NO333263B1 - Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO333263B1
NO333263B1 NO20060111A NO20060111A NO333263B1 NO 333263 B1 NO333263 B1 NO 333263B1 NO 20060111 A NO20060111 A NO 20060111A NO 20060111 A NO20060111 A NO 20060111A NO 333263 B1 NO333263 B1 NO 333263B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
androsta
difluoro
Prior art date
Application number
NO20060111A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20060111L (no
Inventor
Keith Biggadike
Deborah Needham
Matthew Peter John
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20060111L publication Critical patent/NO20060111L/no
Publication of NO333263B1 publication Critical patent/NO333263B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Forbindelse med formel (I): X representerer O eller S; RI representerer C1-6 alkyl, C3_8 cykloalkyl, C3_8 cykloalkylmetyl eller C3.8 cykloalkenyl idet hvilken som helst eventuelt kan være substituert med en eller flere metylgrupper eller halogenatomer eller RI representerer aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl; R2 representerer hydrogen, metyl, som kan være i enten a eller B konfigurasjoneller metylen; R3 og R4 er like eller forskjellige og hver representerer uavhengig hydrogen, halogen eller en metylgruppe; og......... representerer en enkel eller en dobbeltbinding; eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er glukokortikoidreseptor-agonister fra androstanserien og fremgangsmåter for fremstilling av dem. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsene og terapeutiske anvendelser derav, spesielt for behandling av inflammatoriske og allergiske lidelser.
Glukokortikosteroider som har anti-inflammatoriske egenskaper er kjente og blir utstrakt anvendt for behandling av inflammatoriske lidelser eller sykdommer så som astma og rhinitt. Vi har imidlertid identifisert en ny serie av glukokortikosteroider.
Således, i henhold til ett aspekt ifølge oppfinnelsen, tilveiebringes en forbindelse med formel (I)
hvor
X representerer O eller S;
Ri representerer C1-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkylmetyl eller C3-8 cykloalkenyl idet hvilken som helst eventuelt kan være substituert med én eller flere metylgrupper eller halogenatomer eller Ri representerer 4-(dietylamino)-sulfonylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-difluormetyltiofenyl, 4-cyanofenyl, 5-klor-4-metoksy-tiofen-3-yl, 2-isopropyl-1,3-tiazol-4-yl, 5-trifluormetylfuran-2-yl, 5-metylsulfonyl-tiofen-2-yl, 5-metyltio-tiofen-2-yl eller 5-etyl-isoksazol-3-yl;
R2 representerer hydrogen, metyl, som kan være i enten a eller p konfigurasjon eller metylen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og hver representerer uavhengig hydrogen, halogen eller en metylgruppe;
og <zzzzz> representerer en enkel- eller en dobbeltbinding;
eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Eksempler på solvater omfatter hydrater.
Referanser nedenfor til en forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter både forbindelser med formel (I) og salter og solvater derav.
Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter innenfor sitt omfang alle stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav.
Fortrinnsvis vil den absolutte stereokjemi være som vist i representasjonen av forbindelser med formel (I).
Fortrinnsvis representerer X O.
Foretrukne eksempler på C1-6 alkylgrupper som Ri kan representere omfatter 2,2-dimetylpropyl.
Foretrukne eksempler på C3.8 cykloalkylgrupper som Ri kan representere omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl og substituerte derivater så som metylcyklopropyl (f.eks. 1 -metylcyklopropyl), diklordimetylcyklopropyl (f.eks. 2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropyl) og tetrametylcyklopropyl (f.eks. 2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl).
Foretrukne eksempler på C3-8 cykloalkylmetylgrupper som Ri kan representere omfatter cyklopentylmetyl.
Foretrukne eksempler på C3-8 cykloalkenylgrupper som Ri kan representere omfatter alkenylgrupper inneholdende 1 eller mer dobbeltbindinger (ikke aromatiske grupper) så som cykloheksenyl f.eks. cykloheks-2,3-enyl.
Foretrukne substituerte arylgrupper som Ri kan representere omfatter 4- (dietylamino)sulfonylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-difluormetyltiofenyl og 4-cyanofenyl.
Foretrukne substituerte heteroarylgrupper som Ri kan representere omfatter 5- klor-4-metoksy-tiofen-3-yl, 2-isopropyl-1,3-tiazol-4-yl,
5-trifluormetylfuran-2-yl, 5-metylsulfonyl-tiofen-2-yl,
5-metyltio-tiofen-2-yl og 5-etyl-isoksazol-3-yl.
Det er foretrukket at Ri representerer C3-8 cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere metyl og/eller halogen grupper. Det er spesielt foretrukket at Ri representerer C3-6 cykloalkyl eventuelt substituert med én eller flere metyl eller klor grupper.
Mest foretrukne grupper som Ri kan representere omfatter tetrametylcyklopropyl, diklordimetylcyklopropyl, cykloheksyl og cyklopentylmetyl, spesielt 2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl og 2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropyl, mest spesielt 2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl.
Det er foretrukket at R2 representerer metyl, spesielt metyl i a konfigurasjon.
Forbindelser med formel (I) hvor R3og R4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, metyl, fluor eller klor, spesielt hydrogen eller fluor er foretrukket. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor R3og R4 er begge fluor.
Fortrinnsvis representerer en dobbeltbinding.
Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse dekker alle kombinasjoner av spesielt og foretrukne grupper referert til ovenfor.
Foretrukne forbindelser med formel (I) omfatter:
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester;
17a-(4-[(dietylamino)sulfonyl]benzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(5-klor-4-metoksy-tiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-17a-(2,6-difluorbenzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(4-metoksybenzoyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
17a-(4-cyanobenzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
17a-(cyklopentylmetylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(kinolin-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester. 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androst-4-en-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(5-klor-4-metoksytiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; og 6a,9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
17a-(cyklopentylmetylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester;
6a,9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester;
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; og 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester.
Spesielt foretrukket er
17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; og
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester.
Mest foretrukket er
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester.
Forbindelsene med formel (I) har potensielt fordelaktige anti-inflammatoriske eller anti-allergiske effekter, spesielt ved topisk administrering, demonstrert ved, for eksempel deres evne til å bindes til glukokortikoidreseptoren og utløse en respons via den reseptoren. Således er forbindelsene med formel (I) potensielt anvendelige ved behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
Eksempler på sykdomstilstander hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha nytte omfatter hudsykdommer så som eksem, psoriasis, allergisk dermatitt neurodermatitt, pruritus og hypersensitivitetsreaksjoner; inflammatoriske tilstander i nese, hals eller lunger så som astma (omfattende allergen-fremkalte astmatiske reaksjoner), rhinitt (omfattende høyfeber), nasale polypper, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og fibrose; inflammatoriske tarmtilstander så som ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; og auto-immune sykdommer så som reumatoid artritt.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også ha anvendelse ved behandling av konjunktiva og konjunktivitt.
Det vil forstås av fagfolk på området at referanse her til behandling omfatter forebygging så vel som behandling av etablerte tilstander.
Som nevnt ovenfor kan forbindelser med formel (I) være anvendelige i human eller veterinær-medisin, spesielt som anti-inflammatoriske og anti-allergiske midler.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen, tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter med inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering ved hvilken som helst hensiktsmessig måte og oppfinnelsen omfatter derfor også innenfor sitt omfang farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) eller fysiologisk akseptabelt solvat derav sammen, hvis ønskelig, i blanding med én eller flere fysiologiske akseptable fortynningsmidler eller bærere.
Slike farmasøytiske preparater kan fremstilles ved blanding av bestanddelene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel formuleres for oral, buckal, sublingual, parenteral, lokal eller rektal administrering, spesielt lokal administrering.
Lokal administrering som anvendt her, omfatter administrering ved insufflasjon og inhalering. Eksempler på forskjellige typer av fremstilling for lokal administrering omfatter salver, losjoner, kremer, geler, skum, preparater for levering ved transdermale plastere, pulvere, spray-preparater, aerosol-preparater, kapsler eller patroner for anvendelse i en inhalator eller insufflator eller dråper (f.eks. øye eller nesedråper), løsninger/suspensjoner for forstøvning, suppositorier, pessarer, retensjonsklystér og tyggbare eller sugbare tabletter eller pellet (f.eks. for behandling av aftøse sår) eller liposome eller mikroinnkapslingspreparater.
Salver, kremer og geler, kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnet fortykningsmiddel og/eller geldannende middel og/eller løsningsmidler. Slike baser kan således, for eksempel omfatte vann og/eller en olje så som flytende paraffin eller en vegetabilsk olje så som jordnøttolje eller ricinusolje eller et løsningsmiddel så som polyetylenglykol. Fortykningsmidler og geldannende midler som kan anvendes i henhold til typen av base omfatter myk paraffin, aluminiumstearat, cetostearylalkohol, polyetylenglykoler, ullfett, bivoks, karboksypolymetylen og cellulosederivater og/eller glyceryl-monostearat og/eller ikke-ioniske emulgeringsmidler.
Lotion kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler eller fortykningsmidler.
Pulvere for utvortes anvendelse kan dannes ved hjelp av hvilken som helst egnet pulverbase for eksempel talk, laktose eller stivelse. Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base som også omfatter én eller flere dispergeringsmidler, solubiliseringsmidler, suspenderingsmidler eller konserveringsmidler.
Spraypreparater kan for eksempel formuleres som vandige løsninger eller suspensjoner eller som aerosol-preparater levert fra trykkbelastede pakker, så som en oppmålt dose inhalator, med anvendelse av et egnet flytende drivmiddel. Aerosolpreparater egnet for inhalering kan være enten en suspensjon eller en løsning og inneholder generelt en forbindelse med formel (I) og et egnet drivmiddel så som et fluorkarbon eller hydrogen-inneholdende klorfluorkarbon eller blandinger derav, spesielt hydrofluoralkaner, spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan eller en blanding derav. Aerosolenpreparatet kan eventuelt inneholde ytterligere formulerings tilsetningsmidler velkjent på området så som overflateaktive midler f.eks. oleinsyre eller lecitin og medløsningsmidler f.eks. etanol.
Fordelaktig kan formuleringer være bufret ved tilsetning av egnete buffermidler.
Kapsler og patroner for anvendelse i en inhalator eller insufflator, av for eksempel gelatin, kan formuleres inneholdende en pulverblanding for inhalering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse. Hver kapsel eller patron kan generelt inneholde mellom 20^g-10 mg av forbindelsen med formel (I). Alternativt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen presenteres uten tilsetningsmidler så som laktose.
Andelen av den aktive forbindelse med formel (I) i lokale preparater ifølge oppfinnelsen avhenger av den nøyaktige typen av formulering som skal fremstilles men vil generelt være innen området på fra 0,001 til 10 vekt%. Generelt vil imidlertid for de fleste typer av preparater anvendte andeler være innen området på fra 0,005 til 1% og fortrinnsvis 0,01 til 0,5%. Imidlertid, i pulvere for inhalering eller insufflasjon vil andelen anvendt være innen området på fra 0,1 til 5%.
Aerosolformuleringer blir fortrinnsvis arrangert slik at hver oppmålte dose eller "puff" av aerosol inneholder 20^g-2000^g, fortrinnsvis ca. 20^g-500^g av en forbindelse med formel (I). Administreringen kan være én gang daglig eller mange ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, hvilket gir for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver time. Den totale daglige dosen med en aerosol vil være innen området 100^g-10 mg fortrinnsvis, 200^g-2000^g. Den totale daglige dosen og oppmålte dose levert som kapsler og patroner i en inhalator eller insufflator vil generelt være dobbelt av de med aerosolformuleringer.
Topiske preparater kan administreres ved én eller flere applikasjoner pr. dag til det berørte område; over hudområder kan okklusive bandasjer fordelaktig anvendes. Kontinuerlig eller forlenget levering kan oppnås ved et adhesiv reservoir system.
For indre administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen for eksempel formuleres på konvensjonell måte for oral, parenteral eller rektal administrering. Formuleringer for oral administrering omfatter siruper, eliksirer, pulvere, granuler, tabletter og kapsler som inneholder typiske konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, smøremidler, desintegreringsmidler, fuktemidler, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, buffersalter, smaksmidler, fargemidler og/eller søtningsmidler etter behov. Doseenhetsformer er imidlertid foretrukket som beskrevet nedenfor.
Foretrukner former av preparater for indre administrering er doseenhetsformer dvs. tabletter og kapsler. Slike doseenhetsformer inneholder fra 0,1 mg til 20 mg fortrinnsvis fra 2,5 til 10 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan generelt bli gitt ved indre administrering i tilfeller hvor systemisk adreno-kortikal terapi er indikert.
I generelle tillfeller kan preparater, for indre administrering inneholde fra 0,05 til 10% av den aktive bestanddel avhengig av typen preparat involvert. Den daglige dosen kan variere fra 0,1 mg til 60 mg, f.eks. 5-30 mg, avhengig av lidelsen som behandles og varigheten av ønsket behandling.
Langsom frigjøring eller enteriske belagt formuleringer kan være fordelaktig, spesielt for behandling av inflammatoriske tarm lidelser.
Forbindelsen og farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med eller omfatter ett eller flere andre terapeutiske midler, for eksempel valgt fra anti-inflammatoriske midler, anticholinerge midler (spesielt en M1/M2/M3 reseptorantagonist), P2-adrenoreseptor-agonister, antiinfektive midler (f.eks. antibiotika, antiviraler) eller antihistaminer. Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med én eller flere andre terapeutiske aktive midler, for eksempel valgt fra et anti-inflammatorisk middel (for eksempel et annet kortikosteroid eller en NSAID), et anticholinergisk middel, en p2-adrenoreseptor-agonist, et antiinfektivt middel (f.eks. et antibiotika eller et antiviralt middel) eller et antihistamin. Foretrukket er kombinasjoner omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en p2-adrenoreseptor-agonist og/eller en anticholinerg og/eller en PDE-4 inhibitor. Foretrukne kombinasjoner er de omfattende én eller to andre terapeutiske midler.
Det vil være klart for fagfolk på området at, hvor passende, kan en eller flere andre terapeutiske bestanddeler anvendes i form av salter, (f.eks. som alkalimetall eller aminsalter eller som syreaddisjonssalter) eller prodrug eller som estere (f.eks. lavere alkylestere) eller som solvater (f.eks. hydrater) for å optimalisere aktiviteten og/eller stabilitet og/eller fysiske karakteristika (f.eks. oppløselighet) av den terapeutiske bestanddelen. Det vil også være klart at hvor passende kan terapeutiske bestanddeler anvendes i optisk ren form.
En kombinasjon omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med en P2-adrenoreseptor-agonist er spesielt foretrukket.
Eksempler på p2-adrenoreseptor-agonister omfatter salmeterol (f.eks. som racemat eller en enkel enantiomer så som R-enantiomeren), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol eller terbutalin og salter derav, for eksempel xinafoat salt av salmeterol, sulfatsaltet eller fri base av salbutamol eller fumaratsaltet av formoterol. Lenge virkende p2-adrenoreseptor-agonister er foretrukket, spesielt de som har en terapeutisk effekt over en 24 timer period så som salmeterol eller formoterol.
Foretrukne lenge virkende p2-adrenoreseptor-agonister omfatter de beskrevet i WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807,
WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 og WO03/042160.
Spesielt foretrukne lenge virkende p2-adrenoreseptor-agonister omfatter forbindelser med formel (XX):
eller et salt eller solvat derav, hvor:
m er et helt tall fra 2 til 8;
n er et helt tall f ra 3 til 11,
med det forbehold at m + n er 5 til 19,
R<21> er -XS02NR<26>R<27> hvor X er -(CH2)P- eller C2-6 alkenylen;
R26 og R2<7> er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.6alkyl, C3-7cykloalkyl, C(0)NR28R2<9>, fenyl og fenyl (Ci^alkyl)-,
eller R<2>6 og R27, sammen med nitrogenet som de er bundet til, danner en 5-, 6-eller 7- leddet nitrogen inneholdende ring og R<26> og R2<7> er hver eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra halogen, Ci-ealkyl, C1-6 halogenalkyl, Ci.6alkoksy, hydroksy-substituert Ci^alkoksy, -C02R28, -S02NR28R29, - CONR<28>R29, -NR2<8>C(0)R<29> eller en 5-, 6- eller 7-leddet heterocylisk ring;
R 28 og R 29 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl,
C3-6cykloalkyl, fenyl og fenyl (Ci^alkyl)-; og
p er et helt tall fra 0 til 6, fortrinnsvis fra 0 til 4;
R22 og R<23> er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, halogen, fenyl og C1-6 timeralogenalkyl; og
R<2>4 og R2<5> er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci^alkyl med det forbehold at det totale antallet karbonatomer i R<24> og R25 ikke er mer enn 4.
Spesielt foretrukne lenge virkende P2-adrenoreseptor-agonister er: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino) heksyl]oksy}butyl)benzensulfonamid;
3- (3-{[7-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenyl]etyl}-amino)heptyl]oksy}propyl)benzensulfonamid;
4- {(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]etoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(cyklopentylsulfonyl)fenyl]butoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol;
N-[2-hydroksyl-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[2-4-[[(2R)-2-hydroksy-2-fenyletyl]amino]fenyl]etyl]amino]etyl]fenyl]foramid og
N-2{2-[4-(3-fenyl-4-metoksyfenyl)aminofenyl]etyl}-2-hydroksy-2-(8-hydroksy-2(1H)-kinoliikke-5-yl)etylamin.
Egnete anti-inflammatoriske midler omfatter kortikosteroider. Egnete kortikosteroider som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de orale og inhalerte kortikosteroider og deres prodroge-forbindelser som har anti-inflammatorisk aktivitet. Eksempler omfatter metylprednisolon, prednisolon, dexamethason, fluticasonpropionat, 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyl)oksy]-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-fluormetylester, 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-fluormetylester, 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-propionyloksy- androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-(2-okso-tetrahydro-furan-3S-yl) ester, beclomethasonestere (f.eks.. 17-propionatester eller 17,21-dipropionatester), budesonid, flunisolid, mometasonestere (f.eks.. furoatester), triamcinolonacetonid, rofleponid, ciclesonid (16a,17-[[(R)-cykloheksylmetylen]bis(oksy)]-11 P,21-dihydroksy-pregna-1,4-dien-3,20-dion), butixocort propionat, RPR-106541 og ST-126. Foretrukne kortikosteroider omfatter fluticasonpropionat, 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyl)oksy]-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-fluormetylester og 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-fluormetylester, mer foretrukket 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-fluormetylester.
Ikke-steroide forbindelser som har glukokortikoid agonisme som kan inneha selektivitet for transrepresjon over transaktivering og som kan være anvendelige i kombinasjonsterapi omfatter de dekket i de følgende patenter: WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277.
Egnete anti-inflammatoriske midler omfatter ikke-steroide anti-inflammatorisk medikamenter (NSAID's).
Egnet NSAID's omfatter natriumcromoglycat, nedocromilatrium, fosfodiesterase (PDE) inhibitorer (f.eks. teofyllin, PDE4 inhibitorer eller blandete PDE3/PDE4 inhibitorer), leukotrien antagonister, inhibitorer av leukotrien syntese (f.eks.. montelukast), iNOS inhibitorer, tryptase og elastase inhibitorer, beta-2 integrin antagonister og adenosin reseptor-agonister eller antagonister (f.eks. adenosin 2a agonister), cytokin antagonister (f.eks. kjemokin antagonister, så som en CCR3 antagonist) eller inhibitorer av cytokin syntese eller 5-lipoksygenase inhibitorer. Egnete andre P2-adrenoreseptor-agonister omfatter salmeterol (f.eks. som xinafoat), salbutamol (f.eks. som sulfatet eller den frie basen), formoterol (f.eks. som fumaratet), fenoterol eller terbutalin og salter derav. En iNOS (induserbar nitrogenoksyd syntase inhibitor) er fortrinnsvis for oral administrering. Egnete iNOS inhibitorer omfatter de beskrevet i WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 og W099/62875. Egnete CCR3 inhibitorer omfatter de beskrevet i WO02/26722.
Av spesiell interesse er anvendelse av forbindelsene med formel (I) i kombinasjon med en fosfodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, spesielt i tilfellet av en formulering tilpasset for inhalering. PDE4-spesifikk inhibitor som er anvendelig kan være hvilken som helst forbindelse som er kjent for å hemme PDE4 enzymet eller som er oppdaget å virke som en PDE4 inhibitor og som bare er PDE4 inhibitorer, ikke forbindelser som hemmer andre medlemmer av PDE familien, så som PDE3 og PDE5, så vel som PDE4.
Forbindelser av interesse omfatter c/s-4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-on og c/'s-[4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-ol]. Også, c/s-4-cyano-4-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cykloheksan-1 -karboksylsyre (også kjent som cilomilast) og dens salter, estere, prodroge-forbindelser eller fysisk former, som er beskrevet i U.S. patent 5,552,438 utstedt 03 September, 1996.
AWD-12-281 fra Elbion (Hofgen, N. et_aL 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P,98; CAS referanse nr. 247584020-9); et 9-benzyladeninderivat betegnet NCS-613 (INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin PDE4 inhibitor identifisert som CI-1018 (PD-168787) og tilskrives Pfizer; et benzodioksolderivat beskrevet av Kyowa Hakko i W099/16766; K-34 fra Kyowa Hakko; V-11294Afra Napp (Landells, L.J. etaL Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referanse No 162401-32-3) og et pthalazinon (WO99/47505) fra Byk-Gulden; Pumafentrin, (-)-p-[(4aR<*>,106S<*>)-9-etoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-8-metoksy-2-metylbenzo[c][1,6]naftyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid som er en blandet PDE3/PDE4 inhibitor som er fremstilt og publisert av Byk-Gulden, nå Altana; arofyllin under utvikling av Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 fra Vernalis; eller T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162) og T2585.
Ytterligere forbindelser av interesse er beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad WO04/024728 (Glaxo Gruppe Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Gruppe Ltd) og PCT/EP2004/005494 (Glaxo Gruppe Ltd).
Egnete anticholinerge midler er de forbindelser som virker som antagonister på muskarin reseptorer, spesielt de forbindelser som er antagonister av M-i eller M3 reseptorer, dobbel antagonister av M1/M3 eller M2/M3, reseptorer eller pan-antagonister av M1/M2/M3 reseptorer. Eksempler på forbindelser for administrering via inhalering omfatter ipratropium (f.eks. som bromidet, CAS 22254-24-6, solgt under navnet Atrovent), oxitropium (f.eks. som bromidet, CAS 30286-75-0) og tiotropium (f.eks. som bromidet, CAS 136310-93-5, solgt under navnet Spiriva). Også av interesse er revatropat (f.eks. som hydrobromidet, CAS 262586-79-8) og LAS-34273 som er beskrevet i WO01/04118. Eksempler på forbindelser for oral administrering omfatter pirenzepin (CAS 28797-61-7), darifenacin (CAS 133099-04-4 eller CAS 133099-07-7 for hydrobromidet solgt under navnet Enablex), oksybutynin (CAS 5633-20-5, solgt under navnet Ditropan), terodilin (CAS 15793-40-5), tolterodin (CAS 124937-51-5 eller CAS 124937-52-6 for tartrat, solgt under navnet Detrol), otilonium (f.eks. som bromidet, CAS 26095-59-0, solgt under navnet Spasmomen), trospiumklorid (CAS 10405-02-4) og solifenacin (CAS 242478-37-1 eller CAS 242478-38-2 for succinat også kjent som YM-905 og solgt under navnet Vesicare).
Andre egnete anticholinerge midler omfatter forbindelser med formel (XXI), som er beskrevet i US patentsøknad 60/487981:
hvor den foretrukne orientering av alkylkjeden bundet til tropan ring er endo;
R<3>1 og R3<2> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av lineære eller forgrenede lavere alkylgrupper som har fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer, cykloalkylgrupper som har fra 5 til 6 karbonatomer, cykloalkyl-alkyl som har 6 til 10 karbonatomer, 2-tienyl, 2-pyridyl, fenyl, fenyl substituert med en alkylgruppe som ikke har overskudd av 4 karbonatomer og fenyl substituert med en alkoksygruppe som ikke har overskudd av 4 karbonatomer;
X" representerer et anion forbundet med den positive ladningen av N atomet. X" kan være, men er ikke begrenset til klorid, bromid, jodid, sulfat, benzensulfonat og toluensulfonat,
omfattende for eksempel: (3-enc/o)-3-(2,2-di-2-tienylethenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanbromid; (3-enc/o)-3-(2,2-difenylethenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanbromid; (3-enc/o)-3-(2,2-difenylethenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktan-4-metylbenzensulfonat;
(3-en(<y>o)-8,8-dimetyl-3-[2-fenyl-2-(2-tienyl)etenyl]-8-azoniabicyklo[3,2,1]oktanbromid; og/eller
(3-enc/o)-8,8-dimetyl-3-[2-fenyl-2-(2-pyridinyl)etenyl]-8-azoniabicyklo-[3,2,1]oktanbromid.
Ytterligere egnete anticholinerge midler omfatter forbindelser med formel (XXII) eller (XXIII), som er beskrevet i US patentsøknad 60/511009:
hvor:
H atom angitt er i ekso stilling;
R4<1> representerer et anion forbundet med positiv ladning av N atomet. R<41> kan være, men er ikke begrenset til klorid, bromid, jodid, sulfat, benzen sulfonat og toluensulfonat;
R42 og R<43> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av lineære eller forgrenede lavere alkylgrupper (som har fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer), cykloalkylgrupper (som har fra 5 til 6 karbonatomer), cykloalkyl-alkyl (som har 6 til 10 karbonatomer), heterocykloalkyl (som har 5 til 6 karbonatomer) og N eller O som heteroatom, heterocykloalkyl-alkyl (som har 6 til 10 karbonatomer) og N eller O som heteroatom, aryl, eventuelt substituert aryl, heteroaryl og eventuelt substituert heteroaryl;
R<44> er valgt fra gruppen bestående av (CrC6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, (Ci-C6)alkyl-aryl, (Ci-C6)alkyl-heteroaryl, - OR<45>, -CH2OR<45>, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20(CO)R<46>, -C02R<47>, -CH2NH2, - CH2N(R<47>)S02R<45>, -S02N(R<47>)(R48), -CON(R<47>)(R<48>), -CH2N(R<48>)CO(R<46>), - CH2N(R<48>)S02(R<46>), -CH2N(R<48>)C02(R<45>), -CH2N(R<48>)CONH(R<47>);
R<45> er valgt fra gruppen bestående av (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl-aryl, (Ci-C6)alkyl-heteroaryl;
R<46> er valgt fra gruppen bestående av (CrC6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, (Ci-C6)alkyl-aryl, (Ci-C6)alkyl-heteroaryl; R<4>7 og R4<8> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, (CrC6)alkyl, (C3-Ci2)cykloalkyl, (C3-C7)heterocykloalkyl, (Ci-C6)alkyl(C3-Ci2)cykloalkyl, (d-C6)alkyl(C3-C7)heterocykloalkyl, (CrC6)alkyl-aryl og (CrC6)alkyl-heteroaryl, omfattende for eksempel: (Endo)-3-(2-metoksy-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1]oktan jodid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionitril; (Endo)-8-metyl-3-(2,2,2-trifenyl-etyl)-8-aza-bicyklo[3,2,1]oktan; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionamid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionsyre; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1]oktanjodid; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1 joktanbromid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propan-1 -ol; A/-benzyl-3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propionamid; (Endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1 Joktanjodid; 1 -benzyl-3-[3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff; 1 -etyl-3-[3-((endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3>2,1 ]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff;
/V-[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-acetamid; ^-^-((EndoJ-S-metyl-S-aza-bicykloIS^.Ilokt-S-yO^^-difenyl-propyll-benzamid; 3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2>2-di-tiofen-2-yl-propionitril; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8>8-dimetyl-8-azonia-
bicyklo[3,2,1 ]oktanjodid;
^-^-((EndoJ-S-metyl-S-aza-bicykloIS^.Ilokt-S-yl^^-difenyl-propyl]-benzensulfonamid;
[3-((Endo)-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2,2-difenyl-propyl]-urinstoff; ^-^-((EndoJ-S-metyl-S-aza-bicykloIS^.Ilokt-S-yO^^-difenyl-propyl]-metansulfonamid; og/eller
(Endo)-3-{2,2-difenyl-3-[(1-fenyl-metanoyl)-amino]-propyl}-83-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1 ]oktanbromid.
Mer foretrukne forbindelser anvendelige i oppfinnelse omfatter:
(Endo)-3-(2-metoksy-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-
bicyklo[3,2,1 Joktanjodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1]oktanjodid; (Endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3>2>1]oktanbromid;
(Endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3>2>1]oktanjodid;
(Endo)-3-(2-cyano-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8>8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2>1]oktanjodid; og/eller
(Endo)-3-{2,2-difenyl-3-[(1-fenyl-metanoyl)-amino]-propyl}-8,8-dimetyl-8-azonia-bicyklo[3,2,1 ]oktanbromid.
Egnete antihistaminer (også referert til som H1-reseptorantagonister) omfatter hvilken som helst én eller flere av en rekke kjente antagonister som hemmer H1-reseptorer og er sikker for human anvendelse. Første generasjon antagonister, omfatter derivater av etanolaminer, etylendiaminer og alkylaminer, f.eks difenylhydramin, pyrilamin, clemastin, klorfeniramin. Annen generasjon antagonister, som er ikke-beroligende, omfatter loratidin, desloratidin, terfenadin, astemizol, acrivastin, azelastin, levocetirizin, fexofenadin og cetirizin.
Eksempler på foretrukne anti-histaminer omfatter loratidin, desloratidin, fexofenadin og cetirizin.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en PDE4 inhibitor.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en fø-adrenoreseptor agonist.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en anticholinerg forbindelse.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med et antihistamin.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en PDE4 inhibitor og en p2-adrenoreseptor-agonist.
Det tilveiebringes således en kombinasjon omfattende en forbindelse med formel (I) et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav sammen med en anticholinerg forbindelse og en PDE-4 inhibitor. Kombinasjonene referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering og således representere farmasøytiske formuleringer omfattende en kombinasjon som definert ovenfor sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
De individuelle forbindelser av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer. Fortrinnsvis kan de individuelle forbindelser av slike kombinasjoner administreres samtidig i en kombinert farmasøytiske kombinasjon. Passende doser av kjente terapeutiske midler vil lett forstås av fagfolk på området.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) omfatter omsetning av en karboksylsyre (X=0) eller karbotiosyre (X=S) med formel (II)
hvor Ri, R2, R3, R4, X og zzzz: er som definert ovenfor,
med en forbindelse med formelen L-CH2-CN hvor L representerer en utgående gruppe.
I denne prosessen kan forbindelsen med formel (II) omsettes med en forbindelse med formelen L-CH2-CN hvor L representerer en utgående gruppe så som halogenatom eller en tosyl eller mesylgruppe eller lignende, under standard betingelser. For eksempel kan reaksjonen utføres i et inert polart organisk løsningsmiddel f.eks. N,N-dimetylformamid i nærvær av en base f.eks. kaliumkarbonat, natriumbikarbonat.
Forbindelser med formel (II) kan hensiktsmessig anvendes som salter når slike salter kan fremstilles i krystallinsk form eller som solvater.
Forbindelser med formel L-CH2-CN er enten kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles fra det tilsvarende 17a-hydroksyl-derivat med formel (III):
hvor R2, R3, R4, X og er som definert ovenfor,
ved anvendelse av for eksempel metodologien beskrevet av G. H. Phillipps et al., Journal av Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729. Trinnet omfatter typisk tilsetning av et reagens egnet for utføring av forestring til esteren så som en forbindelse med formelen R1COOH eller et aktivert derivat derav f.eks. en aktivert ester, anhydrid eller halogenid derav spesielt et syrehalogenid f.eks. syrekloridet i nærvær av en svak base f.eks. trietylamin. Imidazoliumestere kan gi hensiktsmessige alternativer til syrekloridet i denne reaksjonen. For eksempel representerer 1,2-dimetyl-1/-/-imidazoliumester (IV) et hensiktsmessig krystallinsk aktivert derivat av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropankarboksylsyre.
Generelt vil syrekloridet eller annet aktivert karboksylsyrederivat anvendes i minst 2 ganger molar mengde i forhold til forbindelsen med formel (III). Det andre molet av syrekloridet har en tendens til å reagere med karboksylsyren / karbotiosyregruppe i forbindelsen med formel (III) og vil bli nødt å bli fjernet ved omsetning med et amin så som dietylamin eller 1-metylpiperazin.
I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II)
hvor Ri representerer 2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl og R2, R3, R4, X og er som definert ovenfor, som omfatter omsetning av 1,2-dimetyl-1/-/-imidazoliumester av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropan karboksylsyre (IV): med det tilsvarende 17a-hydroksyl-derivat med formel (III)
Forbindelser med formel (III) er enten kjente eller kan fremstilles i henhold til prosedyrer beskrevet av G. H. Phillipps et al., Journal av Medicinal Chemistry,
(1994), 37, 3717-3729.
De følgende forbindelser med formel (II) er nye og danner et aspekt ifølge oppfinnelsen: 17a-(4-[(Dietylamino)sulfonyl]benzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karbotionsyre,
6a,9a-difluor-17a-(2,6-difluorbenzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(4-metoksybenzoyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
17a-(4-cyanobenzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(kinolin-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre ,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
6a,9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
17a-(5-klor-4-metoksy-tiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre,
17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotionsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotionsyre,
6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre, og
6a,9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotionsyre.
Forbindelsen med formel (IV), 3-dimetyl-1-[(2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl)karbonyl]-1/-/-imidazol-3-iumklorid er en ny forbindelse.
Forbindelser med formel (III) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende de følgende trinn:
Trinn (a) omfatter oksydasjon av en løsning inneholdende forbindelsen med formel (V), hvilket gir karboksylsyren (III, X = O);
Fortrinnsvis, vil trinn (a) utføres i nærvær av et løsningsmiddel omfattende metanol, vann, tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglygoldimetyleter. For eksempel for å forbedre utbytte og gjennomkjøringen, foretrukne løsningsmidler er metanol, vann eller tetrahydrofuran og mer foretrukket er vann eller tetrahydrofuran, spesielt vann og tetrahydrofuran som løsningsmiddel. Dioksan og dietylenglygoldimetyleter er også foretrukne løsningsmidler som eventuelt kan (og fortrinnsvis) anvendes sammen med vann. Fortrinnsvis, vil løsningsmidlet være til stede i en mengde på mellom 3 og 10 volumdeler i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1 vektdel), mer foretrukket mellom 4 og 6 volumdeler, spesielt 5 volumdeler. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet til stede i en mengde på 1-9 molekvivalenter i forhold til mengden av utgangsmaterialet. For eksempel når en 50% vekt/vekt vandig løsning av perjodsyre blir anvendt, kan oksydasjonsmidlet være til stede i en mengde på mellom 1,1 og 10 vektdeler i forhold til mengden av utgangsmaterialet (1 vektdel), mer foretrukket mellom 1,1 og 3 vektdeler, spesielt
1,3 vektdeler. Fortrinnsvis vil oksydasjonstrinnet omfatte anvendelse av et kjemisk oksydasjonsmiddel. Mer foretrukket, vil oksydasjonsmidlet være perjodsyre eller jodsyre eller et salt derav. Mest foretrukket, vil oksydasjonsmidlet være perjodsyre eller natriumperiodat, spesielt perjodsyre. Alternativt (eller i tillegg), vil det også forstås at oksydasjonstrinnet kan omfatte hvilken som helst egnet oksydasjonsreaksjon, f.eks. én som anvender luft og/eller oksygen. Når oksydasjonsreaksjonen anvender luft og/eller oksygen, vil løsningsmidlet anvendt i nevnte reaksjon fortrinnsvis være metanol. Fortrinnsvis vil trinn (a) involvere inkubering av reagensene ved romtemperatur eller litt varmere, det vil si rundt 25 °C f.eks. i 2 timer. Forbindelsen med formel (III, X=0) kan isoleres ved omkrystallisering fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av et anti-løsningsmiddel. Et egnet anti-løsningsmiddel for forbindelse med formel (III, X=0) er vann. Overraskende har vi oppdaget at det er svært ønskelig å kontrollere betingelsene under hvilke forbindelsen med formel (III, X=0) blir utfelt ved tilsetning av anti-løsningsmiddel f.eks. vann. Når omkrystallisering blir utført ved anvendelse av avkjølt vann (f.eks. vann/is blanding ved en temperatur på 0-5 °C) selv om bedre anti-løsningsmiddel egenskaper kan forventes har vi funnet at det krystallinske produktet produsert er meget voluminøst, ligner en myk gel og er meget vanskelig å filtrere. Uten å være begrenset av noen teori antar vi at dette lav densitet produktet inneholder en stor mengde av solvatert løsningsmiddel innen krystallgitteret I kontrast til dette, når tilstander på rundt 10 °C eller høyere blir anvendt (f.eks. rundt omgivelsestemperatur) blir et granulært produkt med en sand lignende konsistens som er meget lett å filtrere produsert. Under disse betingelsene begynner krystallisasjonen typisk etter rundt 1 time og blir typisk fullført innen noen få timer (f.eks. 2 timer). Uten å være begrenset av noen teori antar vi at dette granulære produktet inneholder lite eller intet av solvatert løsningsmiddel innen krystallgitteret.
Trinn (b) vil typisk omfatte tilsetning av et reagens egnet for omdannelse av karboksylsyren (III, X = O) til karbotiosyre (III, X = S) f.eks. ved anvendelse av hydrogensulfidgass sammen med et egnet koblingsmiddel f.eks. karbonyldiimidazol (CDI) i nærvær av et egnet løsningsmiddel f.eks. dimetylformamid.
Solvater av forbindelser med formel (I) som ikke er fysiologisk akseptable kan være anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) eller fysiologisk akseptable solvater derav.
Forbindelser med formel (I) og/eller salter eller solvater derav demonstrerer agonisme ved glukokortikoidreseptoren.
Forbindelser med formel (I) og/eller salter eller solvater derav kan demonstrere gode anti-inflammatoriske egenskaper, med forutsigbar farmakokinetisk og farmakodynamisk adferd. De også kan ha en attraktiv bivirkningsprofil, demonstrert, for eksempel ved øket selektivitet for glukokortikoidreseptoren over progesteronreseptoren og/eller øket selektivitet for glukokortikoid reseptor mediert transrepresjon over transaktivering og er sannsynligvis kompatibel med et hensiktsmessig behandlingsregime i humane pasienter.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
EKSEMPLER
Generelt
Kromatografisk rensning ble utført ved anvendelse av forhåndspakket Binding Elut silikagel patroner tilgjengelig kommersielt fra Varian eller ved "flash" kromatografi på forhåndspakket Biotage silika kolonner. Disse patroner ble pre-kondisjonert med diklormetan før anvendelse. LCMS ble utført på en Supelcosil LCABZ+PLUSS kolonne (3,3 cm x 4,6 mm ID) under eluering med 0,1% HC02H og 0,01 M ammoniumacetat i vann (løsningsmiddel A) og 0,05% HCO2H 5% vann i acetonitril (løsningsmiddel B), ved anvendelse av den følgende elueringsgradienten 0-0,7 min 0%B, 0,7-4,2 min 100%B, 4,2-5,3 min 0%B, 5,3-5,5 min 0%B ved en strømningshastighet på 3 ml/min. Massespektre ble registrert på et Fisons VG Platform spektrometer ved anvendelse av elektrospray positiv og negativ modus (ES+ve og ES-ve). <1>H NMR spektra ble oppnådd i CDCI3 på et Bruker DPX 400 spektrometer drevet ved 400,13 MHz og 9,4 Tesla ved anvendelse som indre standard signalet fra det gjenværende protonerte løsningsmiddel ved 7,25 ppm.
Mellomprodukter
Mellomprodukt 1: 6a, 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 2, 2, 3, 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre Oksalylklorid (3 ml, 34,9 mmol) ble satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropylkarboksylsyre (2,48 g, 17,45 mmol) i tørr diklormetan (70 ml) inneholdende dietylformamid (2dråper) og blandingen ble omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og gjenværende syreklorid ble gjenoppløst i diklormetan (15 ml) og satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av 6a,9a-difluor-1 ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karbotiosyre (G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (3 g, 7,27 mmol) i diklormetan (120 ml) inneholdende trietylamin (2,03 ml, 14,5 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og etter 1,5 timer ble den vasket suksessivt med vandig natriumbikarbonat (150 ml), 1M saltsyre (150 ml) og saltvann (150 ml) og tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet. Det gjenværende faste stoff ble oppløst i dioksan (140 ml) og 1-metylpiperazin (3,23 ml, 29,1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer. Blandingen ble deretter tilsatt langsomt til en kraftig omrørt blanding av 2M saltsyre (200 ml) og is (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml) og ekstrakten vasket med vann og tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet. Dette materialet ble oppløst i dioksan (80 ml) og igjen behandlet med 1-metylpiperazin (3,23 ml) i 20 timer. Blandingen ble langsomt satt til en kraftig omrørt blanding av 2M saltsyre (200 ml) og is (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml) og ekstrakten vasket med vann og tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet. Rensning ved kromatografi på en 90 g biotage patron ved anvendelse av først cykloheksan og til slutt cykloheksan:etylacetat (3:1) ga tittelforbindelsen (1,33 g): LCMS retensjonstid 3,99 min.
Mellomprodukt 2: 17a-( 4- f( Dietvlamino) sulfonvnbenzovl) oksv- 6a, 9a- difluor- 113-hydroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 173- karbotiosyre 4-[(Dietylamino)sulfonyl]benzoylklorid (134 mg) ble satt til en omrørt løsning av 6a,9a-difluor-11 p,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre (200 mg) i pyridin (8 ml) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 2 timer. Mer syreklorid (134 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. 6M HCI (60 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (3x30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 2M HCI (30 ml), tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt skum: LCMS retensjonstid 4,26 min.
Mellomprodukt 3: 17a-( 5- klor- 4- metoksv- tiofen- 3- karbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11B-hvdroksv- 16a- metvl - 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 2. LCMS retensjonstid 4,06 min.
Mellomprodukt 4: 6a. 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 2. 2. 3. 3-tetrametylcyklopropvlkarbonyl) oksy- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre Fremstilt fra 6a,9a-difluor-11 (3,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 3,59 min.
Mellomprodukt 5: 17a-( Cvkloheksvlkarbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Cykloheksankarbonylklorid (0,081 ml, 0,6 mmol) ble satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av 6a,9a-difluor-1ip,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (200 mg, 0,5 mmol) i pyridin (3 ml) og blandingen omrørt i 2 timer og deretter hellet i 2M HCI. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med 2M HCI og saltvann og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen (296 mg): LCMS retensjonstid 3,67 min.
Mellomprodukt 6: 6a, 9a- difluor- 17a-( 2, 6- difluorbenzovl) oksv- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,45 min.
Mellomprodukt 7: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 17a-( 4- metoksvbenzovl) oksv- 16a-metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,38 min.
Mellomprodukt 8: 17a-( 4- cvanobenzovl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 p- hydroksy- 16a-metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,36 min.
Mellomprodukt 9: 17a-( Cvklopentvlmetvlkarbonvl) oksv- 6a. 9a- difluor- 11B-hydroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,65 min.
Mellomprodukt 10: 6a, 9a- difluor- 17a-( 3, 3- dimetvlbutanovl) oksv- 11B- hvdroksv-16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,46 min.
Mellomprodukt 11: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 17a-( 2- isopropyl- 1, 3- tiazol- 4-karbonvl) oksy- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,38 min.
Mellomprodukt 12: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( kinolin- 2-karbonvl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,46 min.
Mellomprodukt 13: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- 17a-(5-trifluormetvl- furan- 2- karbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,61 min.
Mellomprodukt 14: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl - 17a-( 5- metylsulfonyl-tiofen- 2- karbonvl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,28 min.
Mellomprodukt 15: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl - 17a-( 5- metvltio- tiofen-2- karbonvl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsvre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,69 min.
Mellomprodukt 16: 6a, 9a- difluor- 17a-( 5- etvl- isoksazol- 3- karbonvl) oksv- 11B-hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,45 min.
Mellomprodukt 17: 9a- fluor- 11 B- hvdroksv- 16B- metvl- 3- okso- 17a-( 2. 2. 3. 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre Fremstilt fra 11 B,17a-dih<y>droksy-9a-fluor-16p-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre (G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) og 2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl karbonylklorid ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5 . LCMS retensjonstid 3,75 min.
Mellomprodukt 18:17a-( 5- klor- 4- metoksy- tiofen- 3- karbonvl) oksy- 6a, 9a- difluor-
11 B- hvdroksv- 16a- metvl - 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 5. LCMS retensjonstid 3,59 min.
Mellomprodukt 19: 17a-( 2, 2- diklor- 3, 3- dimetvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- 6a, 9a-difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 3,58 min.
Mellomprodukt 20: 17a-( 2, 2- diklor- 3, 3- dimetvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- 6a, 9a-difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 4,10, 4,19 min.
Mellomprodukt 21: 17a-( Cvkloheksvlkarbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv-16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 4,17min.
Mellomprodukt 22: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl - 17a-( 5- metvlsulfonvl-tiofen- 2- karbonvl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 4,10 min.
Mellomprodukt 23: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- 17a-(5-trifluormetvl- furan- 2- karbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 4,45 min.
Mellomprodukt 24: 6a, 9a- difluor- 17a-( 3-( difluormetvltio) benzoyl) oksv- 11B-hydroksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre
Fremstilt ved anvendelse av metoder lignende den beskrevet for Mellomprodukt 1. LCMS retensjonstid 4,23 min.
Mellomprodukt 25: 2, 3- dimetvl- 1 - r( 2, 2, 3, 3- tetrametvlcvklopropyl) karbonvll- 1 H - imidazol- 3- iumklorid
Oksalylklorid (360 ml, 4,1 mol) ble tilsatt over 65min til en omrørt løsning av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropan karboksylsyre (600 g, 4,2 mol) i diklormetan (3,6L) ved 34°C. Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 30 min og deretter avkjølt til 5°C. En løsning av 1,2-dimetylimidazol (490 g, 5,1 mol) i diklormetan (1,2L) ble tilsatt over 45min som opprettholder den indre temperatur rundt 5°C. Den resulterende suspensjonen ble deretter oppvarmet til 18°C og aceton (4,8L) ble tilsatt over 45 minutter som opprettholder den indre temperatur rundt 18°C. Oppslemningen ble avkjølt til 5°C over 30 minutter, omrørt ved 5°C i 30 minutter og deretter filtrert. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med aceton:diklormetan (3:1, 3x1,2L), sugd tørr og deretter tørket i en vakuumovn ved 25-30X i 10 timer, hvilket gir Mellomprodukt 25 som et hvitt, fast stoff (890 g) 1H nmr: 5H (CDCI3, 400MHz) 8,45 (d, J 2,4Hz, 1H), 8,11 (d, J 2,4Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Eksempler
Eksempel 1: 6a. 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 2. 2. 3. 3-tetrametylcyklopropvlkarbonyl) oksy- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S-cvanometvlester
Bromacetonitril (0,042 ml, 0,6 mmol) ble satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av Mellomprodukt 1 (120 mg, 0,22 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (21 mg, 0,245 mmol) i DM F (3 ml) under nitrogen og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Dietylamin (0,03 ml, 0,29 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 15min når 2M HCI (4 ml) og deretter vann (5 ml) og diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Den organiske fasen ble separert, vasket suksessivt med vandig
natriumhydrogenkarbonat (5 ml) og saltvann (5 ml) og tørket gjennom en hydrofob
fritte og inndampet til tørrhet. Rensning på en Bon Elut patron ved anvendelse av først cykloheksan og til slutt cykloheksan:etylacetat 3:1 ga tittelforbindelsen (86 mg): LCMS retensjonstid 3,82 min, m/z 576 MH<+>
Eksempel 2: 17a-( 4- r( Dietvlamino) sulfonvllbenzovl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11B-hydroksy- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S-cvanomet<y>lester
Eksempel 2 ble fremstilt fra Mellomprodukt 2 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,62 min, m/ z 691
MH<+>
Eksempel 3: 17a-( 5- klor- 4- metoksv- tiofen- 3- karbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11B-hydroksy- 16a- metyl - 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S-cvanomet<y>lester
Eksempel 3 ble fremstilt fra Mellomprodukt 3 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,58 min, m/ z 626/628 MH<+>
Eksempel 4: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 2, 2, 3, 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonvl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre c<y>anomet<y>lester
Metode A
Bromacetonitril (0,229 ml, 3,29 mmol) ble satt til en omrørt og avkjølt (is) løsning av Mellomprodukt 4 (634 mg, 1,22 mmol) og natriumkarbonat (1,29 g, 12,2 mmol) i DMF (15 ml) under nitrogen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Mer natriumkarbonat (258 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 18 timer. 2M HCI (20 ml) ble tilsatt dråpevis etterfulgt av vann (25 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket gjennom en hydrofob fritte og inndampet til tørrhet. Rensning på en Bon Elut patron ved anvendelse av først cykloheksan og til slutt cykloheksan:etylacetat 3:1 ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (485 mg): LCMS retensjonstid 3,79 min, m/ z 560 MH<+>
Metode B
6a,9a-difluor-11 B,17a-dihydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17B-karboksylsyre (490 g, 1,2 mol) og Mellom<p>rodukt 25 (790 g, 3,1 mol) ble suspendert i 3-pentanon (7,3L). Til den omrørte suspensjonen ble det tilsatt over 10 min en løsning av 1,2-dimetylimidazol (120 g, 1,2 mol) i vann (730 ml) som opprettholder den indre temperatur rundt 19°C. Etter 35 min, ble 1-metylpiperazin (230 ml, 2,1 mol) tilsatt over 10 min ved opprettholdelse av den indre temperatur rundt 19°C. Blandingen ble omrørt i 30 min og deretter vasket sekvensielt med 2M HCI (290 ml) og vann (290 ml). Diisopropyletylamin (430 ml, 2,5 mol) og bromacetonitril (120 ml, 1,7 mol) ble tilsatt sekvensielt til løsningen og blandingen ble oppvarmet til 53°C i 13 timer. Løsningen ble avkjølt til 34°C og 1-metylpiperazin (105 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt rundt 34°C i en ytterligere time, avkjølt til 25°C og vasket sekvensielt med 2M HCI (290 ml), vann (290 ml), 2% kaliumkarbonat-løsning (290 ml) og vann (290 ml). Den organiske løsningen ble konsentrert til 3,9L ved atmosfærisk destillering, avkjølt til 75°C og podet med krystaller fra Eksempel 4. 2,2,4-Trimetylpentan (6.83L) ble tilsatt over 3 timer ved 75°C og oppslemningen ble deretter avkjølt til 10°C over 2 timer, omrørt i ytterligere 30min og deretter filtrert. Produktet ble vasket med 3-pentanon:2,2,4-trimetylpentan (1:3, 3x1 L), sugd tørr og tilslutt tørket i en vakuumovn ved 50°C i 12 timer, hvilket gir Eksempel 4 som et hvitt, fast stoff (640
g) identisk med materiale oppnådd ved anvendelse av Metode A.
Eksempel 5: 17a-( Cvkloheksvlkarbonyl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre c<y>anomet<y>lester Eksempel 5 ble fremstilt fra Mellomprodukt 5 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,65 min, m/ z 546
MH<+>
Eksempel 6: 6a, 9a- difluor- 17a-( 2, 6- difluorbenzoyl) oksv- 11 B- hydroksy- 16a- metyl-3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsyre cyanometylester
Eksempel 6 ble fremstilt fra Mellomprodukt 6 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,48 min, m/ z 576
MH<+>
Eksempel 7: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 17a-( 4- metoksvbenzoyl) oksv- 16a- metvl-3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre cyanometylester Eksempel 7 ble fremstilt fra Mellomprodukt 7 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4 . LCMS retensjonstid 3,53 min, m/ z 570
MH<+>
Eksempel 8: 17a-( 4- cvanobenzoyl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 p- hydroksy- 16a- metyl- 3-okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre cyanometylester Eksempel 8 ble fremstilt fra Mellomprodukt 8 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,44 min, m/ z 565
MH<+>
Eksempel 9: 17a-( Cvklopentvlmetvlkarbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 1 1B- hvdroksv-16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester Eksempel 9 ble fremstilt fra Mellomprodukt 9 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,69 min, m/ z 546
MH<+>
Eksempel 10: 6a, 9a- difluor- 17a-( 3, 3- dimetvlbutanovl) oksv- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre c<y>anomet<y>lester Eksempel 10 ble fremstilt fra Mellomprodukt 10 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,60 min, m/ z 534
MH<+>
Eksempel 11: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 17a-( 2- isopropyl- 1, 3- tiazol- 4-karbonvl) oksv- 16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre c<y>anomet<y>lester
Eksempel 11 ble fremstilt fra Mellomprodukt 11 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,50 min, m/ z 589
MH<+>
Eksempel 12: 6a, 9a- difluor- 11B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- 17a-( kinolin- 2-karbonvl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester Eksempel 12 ble fremstilt fra Mellomprodukt 12 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,61 min, m/ z 591
MH<+>
Eksempel 13: 6a. 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- 17a-( 5- trifluormetvl-furan- 2- karbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester Eksempel 13 ble fremstilt fra Mellomprodukt 13 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,72 min, m/ z 598
MH<+>
Eksempel 14: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl - 17a-( 5- metvlsulfonyl- tiofen-2- karbonvl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester Eksempel 14 ble fremstilt fra Mellomprodukt 14 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,29 min, m/ z 624
MH<+>
Eksempel15: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl - 17a-( 5- metyltio- tiofen- 2-karbonyl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester Eksempel 15 ble fremstilt fra Mellomprodukt 15 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,64 min, m/ z 592
MH<+>
Eksempel 16: 6a. 9a- difluor- 17a-( 5- etvl- isoksazol- 3- karbonvl) oksv- 11B- hvdroksv-16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre c<y>anomet<y>lester Eksempel 16 ble fremstilt fra Mellomprodukt 16 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,44 min, m/ z 559
MH<+>
Eksempel 17: 9a- fluor- 11 B- hvdroksv- 16B- metvl- 3- okso- 17a-( 2, 2, 3, 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsvre cyanometylester
Eksempel 17 ble fremstilt fra Mellomprodukt 17 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,77 min, m/z 542
MH<+>
Eksempel 18: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- 17a-( 2, 2, 3, 3-tetrametvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- androst- 4- en- 17B- karboksvlsvre cyanometylester
En løsning av Eksempel 4 (1,8 g, 3,2 mmol) og Wilkinson's katalysator (0,5 g, 0,54 mmol) i en 2:1 blanding av toluen og etylacetat (130 ml) ble hydrogenert i 5 dager. En ytterligere batch av katalysator (0,5 g) ble tilsatt etter 1 dag. Løsningen ble inndampet og residuet ble kromatografert på en 100 g silicia patron ved anvendelse av først en cykloheksan:etylacetat 0-30% gradient over 15min og deretter cykloheksan:etylacetat 30% i 10min. Passende fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket gir tittelforbindelse som et hvitt, fast stoff (400 mg): LCMS retensjonstid 3,73 min, m/z 579 MNH/"
Eksempel 19:17a-( 5- klor- 4- metoksv- tiofen- 3- karbonyl) oksv- 6a, 9a- dif luor- 11B-hydroksv- 16a- metyl - 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksvlsyre cyanometylester
Eksempel 19 ble fremstilt fra Mellomprodukt 18 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,57 min, m/z 610, 612 MH<+>
Eksempel 20: 17a-( 2, 2- diklor- 3, 3- dimetvlclopropvlkarbonyl) oksv- 6a, 9a- difluor-
11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karboksylsyre cyanometylester
Eksempel 20 ble fremstilt fra Mellomprodukt 19 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 4. LCMS retensjonstid 3,62 min, m/ z 600,602,604 MH<+>
Eksempel 21: 17a-( 2, 2- diklor- 3, 3- dimetvlcvklopropvlkarbonyl) oksv- 6a, 9a- difluor-11 B- hvdroksv- 16a- metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S-cvanomet<y>lester
Eksempel 21 ble fremstilt fra Mellomprodukt 20 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,58 min, m/ z 616, 618, 620 MH<+>
Eksempel 22: 17a-( Cvkloheksvlkarbonvl) oksv- 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a-metvl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S- cyanometylester
Eksempel 22 ble fremstilt fra Mellomprodukt 21 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,60 min, m/ z 562
MH<+>
Eksempel 23: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl - 17a-( 5- metvlsulfonyl- tiofen-2- karbonyl) oksv- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosyre S- cyanometylester
Eksempel 23 ble fremstilt fra Mellomprodukt 22 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,30 min, m/ z 640
MH<+>
Eksempel 24: 6a, 9a- difluor- 11 B- hvdroksv- 16a- metyl- 3- okso- 17a-( 5- trifluormetyl-furan- 2- karbonvl) oksv- androsta- 1, 4- dien- 17B- karbotiosvre S- cvanometvlester
Eksempel 24 ble fremstilt fra Mellomprodukt 23 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,60 min, m/ z 614
MH<+>
Eksempel 25: 6a, 9a- difluor- 17a-( 3-( difluormetvltio) benzovl) oksv- 11 P- hvdroksv-16a- metyl- 3- okso- androsta- 1, 4- dien- 173- karbotiosyre S- cyanometylester
Eksempel 25 ble fremstilt fra Mellomprodukt 24 ved anvendelse av en metode lignende den beskrevet for Eksempel 1. LCMS retensjonstid 3,65 min, m/ z 638
MH<+>
Farmakologisk Aktivitet
Farmakologisk aktivitet kan bedømmes i funksjonelt in vitro forsøk av glukokortikoid agonist aktivitet.
Det funksjonelle forsøket er basert på det som er beskrevet av K.P.Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715 og tilveiebringer et mål på transrepressiv aktivitet til en glukokortikoid agonist. A549 celler stabilt transfektert med et rapportørgen inneholdende NF-kB mottagelige elementer fra ELAM gen promoter koblet til sPAP (utskilt alkalisk fosfatase) behandles med testforbindelser i passende doser i 1 time ved 37°C. Cellene blir deretter stimulert med tumornekrosefaktor (TNF, 10ng/ml) i 16 timer, hvorpå mengden av alkalisk fosfatase produsert blir målt ved et standard kolorimetrisk forsøk. Dose-respons kurver blir konstruert hvor i fra EC50 verdier kan beregnes.
EC50 verdier for forbindelser i Eksemplene 1 til 25 var < 10nM.
EC50 verdier på <1 nM ble observert i Eksemplene 1 til 11, 14 til 22 og 25
EC50 verdier på < 0,1 nM ble observert i Eksem<p>lene 4, 8,15 og 20
Det funksjonelle forsøket basert på det som er beskrevet av R.J.H. Austin et al., Eur Resp J. (2002), 20,1386-1392 måler evnen som forbindelser har til direkte transaktivere genekspresjonen. A549 celler stabilt transfektert med et rapportørgen inneholdende glukokortikoid mottagelig region av mus bryst- tumor virus long terminal repeat (MMTV-LTR) koblet til renilla luciferase ble behandlet med testforbindelser ved passende doser i 6 time ved 37°C. Mengden av luciferase aktivitet til stede i cellene blir deretter bestemt ved å måle avgitt lys etter inkubering med et egnet substrat. Dose respons kurver ble konstruert hvor i fra EC50 verdier ble beregnet og hvor i fra maksimale responser blir beregnet i forhold til Dexamethason (100%).
Forbindelsene i Eksemplene 1 til 25 viste maksimale responser på <35% i dette forsøket.
Forbindelsene i Eksemplene 1, 2, 4, 5, 6, 9 til 11, 13 og 15 til 25 viste maksimale responser på <20 % i dette forsøket.
Forbindelsene i Eksemplene 2 og 4 viste maksimale responser på <5% i dette forsøket.
Forsøk for progesteronreseptor aktivitet
Den humane brystkreftcellelinje T47D er rapportert å oppregulere en endogen alkalisk fosfatase som respons på progestiner (Di Lorenzo et al., Cancer Research (1991) 51, 4470-4475. T47D celler ble podet i 96 brønn plater med en densitet på 1x10<5> celler pr. brønn og dyrket natten over ved 37°C. Steroider ble oppløst i DMSO, satt til cellene (endelig DMSO konsentrasjon 0,7%) og inkubert i 24 timer ved 37°C. Cellene ble deretter vasket med PBS og lysert med RIPA buffer (1% IGEPAL, 0,5% Na deoksycholat, 0,1% SDS i fosfatbufret saltløsning). Alkalisk fosfatase aktivitet ble målt spektrofotometrisk (405nm) ved anvendelse av p-nitrofenylfosfat (1,5 mg/ml) som et substrat oppløst i 1M dietanolamin, 0.28M NaCI, 0,5mM MgCb. Dose-respons kurver ble konstruert hvor i fra EC50 verdier ble beregnet.
EC50 verdier for forbindelser i Eksemplene 4, 5, 8, 11, 18, 20, 23, 24 og 25 i dette forsøket var >100nM
I hele beskrivelsen og kravene som følger, hvis ikke sammenhengen tilsier noe annet, vil ordet 'omfatte' og variasjoner så som 'omfatter' og 'omfattende', være forstått som å implisere inklusjonen av et angitt tall eller trinn eller gruppe med hele tall, men ikke eksklusjon av noe annet tall eller trinn eller gruppe med hele tall eller trinn.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved a t den har formel (I): hvor X representerer O eller S; Ri representerer C1-6 alkyl, C3-8 cykloalkyl, C3-8 cykloalkylmetyl eller C3-8 cykloalkenyl idet hvilken som helst kan eventuelt være substituert med én eller flere metylgrupper eller halogenatomer eller Ri representerer 4-(dietylamino)-sulfonylfenyl, 2,6-difluorfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-difluormetyltiofenyl, 4-cyanofenyl, 5-klor-4-metoksy-tiofen-3-yl, 2-isopropyl-1,3-tiazol-4-yl, 5-trifluormetylfuran-2-yl, 5-metylsulfonyl-tiofen-2-yl, 5-metyltio-tiofen-2-yl eller 5-etyl-isoksazol-3-yl; R2 representerer hydrogen, metyl, som kan være i enten a eller p konfigurasjon eller metylen; R3 og R4 er like eller forskjellige og hver representerer uavhengig hydrogen, halogen eller en metylgruppe; og 3333<7> representerer en enkel eller en dobbeltbinding; eller et fysiologisk aksepterbart salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at X representerer O.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at Ri representerer en C3.6 cykloalkylgruppe eventuelt substituert med én eller flere metyl eller klor grupper.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at Ri representerer2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved a t R2 representerer metyl i a-konfigurasjon.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved atR3ogR4er begge fluor.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved at <rrrrz> representerer en dobbeltbinding.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, karakterisert ved a t den er 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(4-[(dietylamino)sulfonyl]benzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(5-klor-4-metoksy-tiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(2,6-difluorbenzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(4-metoksybenzoyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(4-cyanobenzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(cyklopentylmetylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(kinolin-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androst-4-en-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(5-klor-4-metoksy-tiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylclopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; eller 6a,9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 9a-fluor-11 p-hydroksy-16p-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(cyklopentylmetylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a, 9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester; 17a-(cykloheksylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17 p-karbotiosyre S-cyanometylester; 6a, 9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-andosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a, 9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 6a, 9a-difluor-11 P-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-andorsta, 1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a, 9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17P-karbotiosyre S-cyanometylester; eller 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a, 9a-difluor-11 P-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylcyklopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre cyanometylester; eller 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(2,2,3,3-tetrametyl-cyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre S-cyanometylester.
11. Forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav for behandling av pasienter med eksem, psoriasis, allergerisk dermatitt, neurodermatitt, pruritus, hypersensitivitetsreaksjoner, astma, rhinitt, nasale polypper, kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom, fibrose, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, reumatoid art ritt og konjunktivitt.
12. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav som definert i krav 11 for behandling av pasienter med allergisk dermatitt.
13. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav som definert i krav 11 for behandling av pasienter med astma.
14. Forbindelse med formel (I) eller et fysiolgisk aksepterbart solvat derav som definert i krav 11 for behandling av pasienter med rhinitt.
15. Forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav som definert i krav 11 for behandling av pasienter med nasale polypper.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske og/eller allergiske lidelser.
17. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et fysiologisk aksepterbart solvat derav sammen, hvis ønskelig, i blanding med én eller flere fysiologisk aksepterbare fortynningsmidler eller bærere.
18. Forbindelse, karakterisert ved a t den er 17a-(4-[(dietylamino)sulfonyl]benzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karbotiosyre 6a,9a-difluor-17a-(2,6-difluorbenzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(4-metoksybenzoyl)oksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 17a-(4-cyanobenzoyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimetylbutanoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-17a-(2-isopropyl-1,3-tiazol-4-karbonyl)oksy-16a-metyl-3-okso-and rosta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(kinolin-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metyltio-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 6a,9a-difluor-17a-(5-etyl-isoksazol-3-karbonyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 17a-(5-klor-4-metoksy-tiofen-3-karbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl -3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylclopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karboksylsyre 17a-(2,2-diklor-3,3-dimetylclopropylkarbonyl)oksy-6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-17a-(5-metylsulfonyl-tiofen-2-karbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-17a-(5-trif luormetyl-furan-2-karbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre, eller 6a,9a-difluor-17a-(3-(difluormetyltio)benzoyl)oksy-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17p-karbotiosyre.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) hvor Ri representerer 2,2,3,3-tetrametyl cyklopropyl og R2, R3, R4, X og zzzzz er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den omfatter omsetning av 1,2-dimetyl-1/-/-imidazoliumester av 2,2,3,3-tetrametylcyklopropan karboksylsyre (IV) med det tilsvarende 17a-hydroksyl-derivat med formel (III)
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at X representerer O.
NO20060111A 2003-07-11 2006-01-06 Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat NO333263B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0316290.6A GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel compounds
PCT/EP2004/007819 WO2005005451A1 (en) 2003-07-11 2004-07-09 Specific glucocorticosteroid compound having anti- inflammatory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20060111L NO20060111L (no) 2006-01-24
NO333263B1 true NO333263B1 (no) 2013-04-22

Family

ID=27742019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060111A NO333263B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Spesifikke glukokortikosteroidforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat
NO20060110A NO332041B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20060110A NO332041B1 (no) 2003-07-11 2006-01-06 Glukokortikosteroidforbindelse, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser som medikamenter samt slike forbindelser for behandling av sykdom

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7291609B2 (no)
EP (3) EP1644397B1 (no)
JP (3) JP4709752B2 (no)
KR (2) KR101029207B1 (no)
CN (3) CN1845933B (no)
AR (2) AR045900A1 (no)
AT (1) ATE467638T1 (no)
AU (2) AU2004255855B2 (no)
BR (2) BRPI0412526A (no)
CA (2) CA2531905C (no)
CY (2) CY1110149T1 (no)
DE (1) DE602004027137D1 (no)
DK (2) DK1644397T3 (no)
ES (3) ES2433665T3 (no)
GB (1) GB0316290D0 (no)
HK (2) HK1089186A1 (no)
HR (2) HRP20100359T1 (no)
IL (3) IL172777A (no)
IS (3) IS2909B (no)
MA (2) MA27899A1 (no)
MX (2) MXPA06000443A (no)
MY (2) MY137944A (no)
NO (2) NO333263B1 (no)
NZ (2) NZ544577A (no)
PL (2) PL1644397T3 (no)
PT (2) PT1644397E (no)
RU (3) RU2359973C2 (no)
SI (2) SI1644398T1 (no)
TW (2) TWI367888B (no)
WO (2) WO2005005452A1 (no)
ZA (2) ZA200600226B (no)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
ATE517908T1 (de) * 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
EP1879620A2 (en) * 2005-03-30 2008-01-23 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
EP1921919B1 (en) 2005-07-14 2012-04-04 Lithera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ES2388351T3 (es) 2006-04-20 2012-10-11 Glaxo Group Limited Compuestos novedosos
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
WO2008048770A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Lipothera, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
BRPI1009271A8 (pt) 2009-03-19 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Molécula de ácido nucleico interferente curto de filamento duplo, composição farmacêutica, e, método para tratar um indivíduo humano que sofre de uma condição que é mediada pela ação, ou pela perda de ação, de bach1
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
LT2899191T (lt) 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
KR20120018813A (ko) 2009-05-29 2012-03-05 화이자 리미티드 글루코코티코이드 수용체 작용제
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
GB2477030A (en) * 2010-01-15 2011-07-20 Lithera Inc Lyophilised forms of fluticasone, salmeterol and combinations thereof
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
CN105832681A (zh) 2010-11-24 2016-08-10 纽赛蒂克斯公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
KR20160062178A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
JP2017515840A (ja) 2014-05-12 2017-06-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ 感染症を治療するためのダニリキシンを含む医薬組成物
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US11759472B2 (en) 2017-11-21 2023-09-19 Cs Pharmaceuticals Limited Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
BR112020008046A2 (pt) * 2017-11-21 2020-10-27 Axerovision, Inc. composições e métodos de uso para tratamento de inflamação anormal em glândulas secretoras perioculares ou na superfície ocular
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3686978A (en) 1971-04-09 1972-08-29 Fairfied Mfg Co Inc Plantetary reduction wheel hub
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
US4093721A (en) * 1974-08-30 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof
GB1514476A (en) 1974-08-30 1978-06-14 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates
GB2137206B (en) 1980-02-15 1985-04-03 Glaxo Group Ltd Androstane 17-carbothioc acid derivatives
SE449106B (sv) 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
EP0334853B1 (en) 1987-10-13 1993-06-09 BODOR, Nicholas S. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US5990099A (en) 1988-10-31 1999-11-23 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
EP0765308B1 (en) 1994-06-15 2000-04-05 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
US6172054B1 (en) 1995-06-15 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure
AU1970197A (en) 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Use of steroid compounds to prevent non-cancerous tissue growth
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
CA2306026A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzofuran derivatives as phosphodiesterase iv inhibitors
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
WO1999047505A1 (en) 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
CA2371273A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6263209B1 (en) 1999-07-28 2001-07-17 Motorola, Inc. Method and apparatus in a wireless communication system for creating a learning function
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0015876D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
AR032361A1 (es) * 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
AR035205A1 (es) 2000-09-29 2004-05-05 Glaxo Group Ltd Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proceso para su preparacion, intermediarios y composiciones farmaceuticas
JP2004522711A (ja) 2000-11-16 2004-07-29 アルコン マニュファクチャリング，リミティド 眼内圧の低下および制御のための組み合わせ治療
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
DE60224172T2 (de) 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
JP4446661B2 (ja) * 2001-04-30 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド 抗炎症性の、１７α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの１７β−カルボチオ酸エステル誘導体
NZ531651A (en) 2001-09-14 2006-02-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6960581B2 (en) 2002-01-14 2005-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
WO2003072592A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
US6831093B2 (en) 2002-01-22 2004-12-14 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7282591B2 (en) 2002-04-11 2007-10-16 Merck & Co., Inc. 1h-benzo{f}indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
WO2003091204A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003281355A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7442554B2 (en) 2002-07-18 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods involving glucocorticoid receptor site II
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060089375A1 (en) 2002-09-16 2006-04-27 Allen David G Pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7442839B2 (en) 2002-10-28 2008-10-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20060110L (no) 2006-02-09
MY140987A (en) 2010-02-12
IS8193A (is) 2005-12-22
JP2011093929A (ja) 2011-05-12
JP2009513533A (ja) 2009-04-02
WO2005005452A1 (en) 2005-01-20
JP4709751B2 (ja) 2011-06-22
US20060247219A1 (en) 2006-11-02
ES2343685T3 (es) 2010-08-06
CA2531905C (en) 2012-05-08
EP1644398A1 (en) 2006-04-12
RU2005141064A (ru) 2006-08-10
GB0316290D0 (en) 2003-08-13
IS050094A (is) 2014-10-28
HK1089185A1 (en) 2006-11-24
RU2348645C2 (ru) 2009-03-10
KR20060052807A (ko) 2006-05-19
RU2359973C2 (ru) 2009-06-27
CN1849330A (zh) 2006-10-18
CN102372756A (zh) 2012-03-14
HRP20100359T1 (hr) 2010-07-31
SI1644398T1 (sl) 2013-04-30
IS8194A (is) 2005-12-22
AU2004255854B2 (en) 2009-10-22
MA27899A1 (fr) 2006-05-02
NZ544576A (en) 2009-06-26
CN1849330B (zh) 2011-05-25
NO332041B1 (no) 2012-06-11
NO20060111L (no) 2006-01-24
JP4709752B2 (ja) 2011-06-22
DK1644398T3 (da) 2013-02-04
WO2005005451A1 (en) 2005-01-20
EP2380898A1 (en) 2011-10-26
MY137944A (en) 2009-04-30
CY1110149T1 (el) 2015-01-14
US20080021231A1 (en) 2008-01-24
MA27897A1 (fr) 2006-05-02
US7524970B2 (en) 2009-04-28
EP2380898B1 (en) 2013-08-28
CN1845933A (zh) 2006-10-11
TW200524954A (en) 2005-08-01
US7288536B2 (en) 2007-10-30
IS2928B (is) 2015-09-15
IL210209A0 (en) 2011-03-31
EP1644397B1 (en) 2010-05-12
PL1644398T3 (pl) 2013-05-31
KR101029207B1 (ko) 2011-04-12
PL1644397T3 (pl) 2010-10-29
TW200524953A (en) 2005-08-01
IS2776B (is) 2012-03-15
ES2400821T3 (es) 2013-04-12
US7638508B2 (en) 2009-12-29
RU2009112207A (ru) 2010-10-10
AR045901A1 (es) 2005-11-16
HK1089186A1 (en) 2006-11-24
RU2005141226A (ru) 2006-08-27
AR045900A1 (es) 2005-11-16
CY1113836T1 (el) 2016-07-27
TWI367888B (en) 2012-07-11
PT1644398E (pt) 2013-03-05
CA2531911A1 (en) 2005-01-20
US20100152148A1 (en) 2010-06-17
AU2004255854A1 (en) 2005-01-20
IL172776A0 (en) 2006-04-10
MXPA06000443A (es) 2006-04-07
US20080070880A1 (en) 2008-03-20
KR101075324B1 (ko) 2011-10-19
CA2531905A1 (en) 2005-01-20
ATE467638T1 (de) 2010-05-15
CN1845933B (zh) 2011-10-05
EP1644398B1 (en) 2013-01-09
US20070043007A1 (en) 2007-02-22
IS2909B (is) 2014-11-15
BRPI0412527A (pt) 2006-09-19
US20080015360A1 (en) 2008-01-17
TWI338694B (en) 2011-03-11
PT1644397E (pt) 2010-07-01
MXPA06000442A (es) 2006-04-07
ES2433665T3 (es) 2013-12-12
DK1644397T3 (da) 2010-08-23
JP2009514781A (ja) 2009-04-09
AU2004255855B2 (en) 2009-07-30
IL172777A0 (en) 2006-04-10
KR20060052801A (ko) 2006-05-19
SI1644397T1 (sl) 2010-09-30
HRP20130056T1 (hr) 2013-02-28
IL172777A (en) 2012-05-31
AU2004255855A1 (en) 2005-01-20
US7291609B2 (en) 2007-11-06
DE602004027137D1 (de) 2010-06-24
EP1644397A1 (en) 2006-04-12
CA2531911C (en) 2011-11-01
ZA200600223B (en) 2007-04-25
ZA200600226B (en) 2007-04-25
IL172776A (en) 2015-05-31
BRPI0412526A (pt) 2006-09-19
NZ544577A (en) 2009-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1644398B1 (en) Specific glucocorticosteroid compound having anti- inflammatory activity
EP1836215B1 (en) Androstane 17-alpha-carbonate for use in the treatment of inflammatory and allergic conditions

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees