KR101029207B1 - 소염 활성을 지니는 특정 글루코코르티코스테로이드 화합물 - Google Patents

소염 활성을 지니는 특정 글루코코르티코스테로이드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물에 관한 것이다.

Description

소염 활성을 지니는 특정 글루코코르티코스테로이드 화합물 {SPECIFIC GLUCOCORTICOSTEROID COMPOUND HAVING ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY}
본 발명은 안드로스탄 계열의 글루코코르티코이드 수용체 효능제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 함유하는 약제학적 제형 및 이의 치료적 용도, 특히 염증 및 알레르기 질환을 치료하기 위한 치료적 용도에 관한 것이다.
소염 특성을 지니는 글루코코르티코스테로이드는 공지되어 있고, 천식 및 비염과 같은 염증성 질환 또는 질병을 치료하기 위해 광범하게 사용된다. 그러나, 본 발명자들은 신규한 글루코코르티코스테로이드를 규명하였다.
따라서, 본 발명의 일 측면에 따라, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다:
Figure 112006001883426-pct00001
용매화물의 예로는 수화물이 있다.
이하의 본 발명에 따른 화합물에 대한 언급은 화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물 둘 모두를 포함한다.
본 발명이 화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 그 범위내에 포함하는 것이 이해될 것이다.
바람직하게는, 절대 입체화학은 화학식(I)의 화합물의 표시에서 도시된 바와 같을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르.
화학식(I)의 화합물은 특히 국소 투여시에, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체와 결합하여 이 수용체를 통해 반응을 유도해 내는 이의 능력에 의해 입증된 잠재적으로 이로운 소염 또는 항알레르기 효과를 지닌다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 잠재적으로 염증 및/또는 알레르기 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유용성을 가질 수 있는 질병의 예로는 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증 및 과민반응과 같은 피부병; 천식(알레르겐 유도된 천식 반응 포함), 비염(건초열 포함), 코 폴립(nasal polyps), 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐질환 및 섬유증과 같은 코, 후두 및 폐의 염증성 질환; 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 류머티스 관절염과 같은 자가면역질환이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 결막과 결막염의 치료에 사용될 수 있다.
치료가 확정된 질환의 치료 뿐만 아니라 예방에까지 확장된다는 본원에서의 언급이 당업자에 의해 이해될 것이다.
상기에서 언급된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 사람 또는 수의적 약제, 특히 소염제 및 항알레르기제로서 유용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 추가적 측면으로서 사람 또는 수의적 약제에 사용되는, 특히 염증 및/또는 알레르기 질환에 걸린 환자의 치료에 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 염증 및/또는 알레르기 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도가 제공된다.
추가의 측면 또는 대안적인 측면에 따르면, 염증 및/또는 알레르기 질환에 걸린 사람 또는 동물 피검체에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 인간 또는 동물 피검체를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물들은 임의의 편리한 방법으로 투여되기 위해 제형화될 수 있고, 따라서 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물과 함께, 요망에 따라, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물을 그 범위내에 포함한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 상기 약제 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 구강, 설하, 비경구, 국소 또는 직장 투여, 특히 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본원에서 사용된 국소 투여는 취입 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 다양한 유형의 제조물의 예로는 연고, 로션, 크림, 겔, 포움, 경피 패치에 의해 전달되는 제조물, 파우더, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 인서플레이터에 사용되는 캡슐 또는 카트리지 또는 점적약 (예컨대, 점안약 또는 점비약), 분무를 위한 용액/현탁액, 좌제, 페서리, 정체 관장약 및 씹거나 빨아 먹을 수 있는 정제 또는 펠릿(예컨대, 아프타 궤양 치료용) 또는 리포솜 또는 미소캡슐화 제조물이 있다.
연고, 크림 및 겔은, 예를 들어, 적절한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매가 첨가된 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 상기 기재로는, 예를 들어, 물 및/또는 액체 파라핀과 같은 오일, 또는 아라키스유 또는 피마자유와 같은 식물성 오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매가 있다. 기재의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오스의 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제형될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외용 파우더는 임의의 적절한 파우더 기재, 예를 들어, 탈크, 락토오스 또는 전분으로 형성될 수 있다. 점적약은 하나 이상의 분산제, 용해제, 현탁제 또는 방부제를 포함하는 수성 또는 비수성 기재로 제형화될 수 있다.
스프레이 조성물은, 예를 들어 수성 용액 또는 현탁액으로서 또는 적절한 액화 추진제를 사용하여 계량식 용량 흡입기와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 화학식(I)의 화합물 및 적합한 추진제, 예를 들어 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 구체적으로 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 임의로 계면활성제(예컨대, 올레산 또는 레시틴) 및 보조 용매(예컨대, 에탄올)와 같은 당 분야에 널리 공지된 추가의 제형 부형제를 함유할 수 있다.
유리하게, 본 발명의 제형은 적절한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
흡입기 또는 인서플레이터에 사용되는, 예를 들어 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 흡입을 위해 파우더 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 파우더 기재를 함유시켜 제형화될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10mg의 화학식(I)의 화합물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 락토오스와 같은 부형제 없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물에서 화학식(I)의 활성 화합물의 비율은 제조되는 제형의 정확한 유형에 의존적이나, 일반적으로 0.001 내지 10중량%의 범위일 것이다. 일반적으로 그러나 바람직하게는 제조물의 대부분의 유형에서, 사용되는 비율은 0.005 내지 1중량% 및 바람직하게는 0.01 내지 0.5중량%의 범위일 것이다. 그러나 흡입기 또는 인서플레이터용의 파우더에 사용되는 비율은 0.1 내지 5중량%의 범위일 것이다.
에어로졸 제형은 각각의 계량된 용량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 20 ㎍ 내지 2000 ㎍, 바람직하게는 약 20 ㎍ 내지 500 ㎍의 화학식(I)의 화합물을 함유하도록 조정되는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번일 수 있고, 예를 들어 한 번에 1, 2 또는 3의 용량을 제공하면서 2, 3, 4 또는 8번을 투여할 수 있다. 에어로졸의 전체적인 하루 용량은 100 ㎍ 내지 10 mg, 바람직하게는 200 ㎍ 내지 2000 ㎍일 수 있다. 흡입기 또는 인서플레이터의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체적인 하루 용량 및 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 제형의 2배가 될 것이다.
국소 제조물은 감염된 부위에 매일 1회 이상의 도포에 의해 투여될 것이고; 피부 면상에 밀봉 드레싱을 바람직하게 사용할 수 있다. 접착 저장기 시스템에 의해 연속적이거나 연장된 전달이 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 내복을 위해, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위한 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 적합한 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁제, 에멀젼화제, 방부제, 완충염, 향신료, 착색제 및/또는 감미제와 같은 통상적인 부형제를 전형적으로 함유하는 시럽, 엘릭시르, 파우더, 과립, 정제 및 캡슐을 포함한다. 그러나, 투여 단위 형태는 하기에 기술된 것이 바람직하다.
내복을 위한 제조물의 바람직한 형태는 투여 단위 형태, 즉 정제 및 캡슐이다. 상기 투여 단위 형태는 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 2.5 내지 10 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적인 부신-피질 치료가 지시되는 경우 일반적으로 내복에 의해 제공될 수 있다.
일반적으로 내복을 위한 제조물은 수반되는 제조물의 유형에 따라 0.05 내지 10%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 하루 용량은 치료되는 질환, 및 요망되는 치료 지속기간에 따라 0.1 mg 내지 60 mg, 예컨대 5 내지 30 mg으로 다양할 수 있다.
서방성 또는 장용성의 코팅된 제형이, 특히 염증성 장 질환을 치료하기 위해 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제 제형은, 예를 들어 소염제, 항콜린성 작용제(특히 M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레노수용체 효능제, 항감염제(예컨대, 항생제, 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용되거나 이를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께, 예를 들어 소염제(예를 들어, 또 다른 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린성 작용제, β2-아드레노수용체 효능제, 항감염제(예컨대, 항생제 또는 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 치료적으로 활성인 다른 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이의 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 β2-아드레노수용체 효능제, 및/또는 항콜린성 작용제, 및/또는 PDE-4 억제제를 포함하는 조합물이 바람직하다. 바람직한 조합물은 하나 또는 두개의 다른 치료제를 포함하는 것들이다.
적합한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성(예컨대, 용해성)을 최적화하기 위해 다른 치료 성분(들)을 염(예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염), 또는 전구 약물, 또는 에스테르(예컨대, 저급 알킬 에스테르), 또는 용매화물(예컨대, 수화물)의 형태로 사용할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적합한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 β2-아드레노수용체 효능제를 포함하는 조합물이 특히 바람직하다.
β2-아드레노수용체 효능제의 예로는 살메테롤(예컨대, 라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체), 살부타몰, 포르모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염이 있고, 예를 들어 살메테롤의 시나포에이트 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 있다. 장시간형 β2-아드레노수용체 효능제가 바람직하며, 특히 살메테롤 또는 포르모테롤과 같이 24시간 이상의 치료 효과를 지니는 것들이 바람직하다. 바람직한 장시간형 β2-아드레노수용체 효능제로는 WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 및 WO 03/042160에 기재된 것들이 있다.
특히 바람직한 장시간형 β2-아드레노수용체 효능제는 하기 화학식(XX)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112006001883426-pct00002
상기 식에서, m은 2 내지 8의 정수이고;
n은 3 내지 11의 정수이고,
단, m+n는 5 내지 19이며,
R21은 -XS02NR26R27이고, 여기서 X 는 -(CH2)P- 또는 C2-6알케닐렌이고;
R26 및 R27은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C(O)NR28R29, 페닐, 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 선택되거나, R26 및 R27은 이들이 결합된 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원의 질소 함유 고리를 형성하고, R26 및 R27은 각각 할로, C1-6 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록시 치환된 C1-6알콕시, -C02R28, -S02NR28R29, -CONR28R29, -NR28C(O)R29, 또는 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
R28 및 R29는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 페닐 (C1-4 알킬)-로부터 선택되고;
p는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고;
R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R24 및 R25는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고, 단, R24 및 R25의 전체 탄소 원자 수는 4개 이하이다.
특히 바람직한 장시간형 β2-아드레노수용체 효능제는 하기와 같다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
N-[2-하이드록실-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드, 및
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민.
적절한 소염제로는 코르티코스테로이드가 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드에는 경구로 흡입되는 코르티코스테로이드 및 소염 활성을 지니는 이들의 전구 약물이 있다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소나이드, 플루니솔라이드, 모메타손 에스테르 (예컨대, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드 (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126이 있다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함하고, 더욱 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다.
트랜스활성에 우선하여 트랜스억제에 대한 선택성을 소유할 수 있고 치료 요법에 병용될 수 있는 클루코코르티코이드 효능을 가지는 비스테로이드 화합물로는 하기 특허에 기재된 것들이 있다: WO03/082827, WO01/10143, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277.
적절한 소염제는 비스테로이드 소염 약물(NSAID's)을 포함한다.
적절한 비스테로이드 소염 약물은 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스터라제(PDE)억제제 (예컨대, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제(예컨대, 몬텔루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예컨대, 아데노신 2a 효능제), 시토킨 길항제(예컨대, CCR3 길항제와 같은 케모킨 길항제) 또는 시토킨 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제를 포함한다. 적절한 다른 β2-아드레노수용체 효능제는 살메테롤(예컨대, 시나포에이트), 살부타몰(예컨대, 설페이트 또는 유리 염기), 포르모테롤(예컨대, 푸마레이트), 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염을 포함한다. iNOS(유도가능한 산화질소 신타제 억제제)는 경구 투여에 바람직하다. 적절한 iNOS 억제제는 WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 및 WO99/62875에 기재된 것들을 포함한다. 적절한 CCR3 억제제는 WO02/26722에 기재된 것들을 포함한다.
특히 흡입에 적합한 제형의 경우에, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제와 조합하여 화학식(I)의 화합물을 사용하는 것이 흥미롭다. 본 발명의 이러한 측면에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되었거나, PDE4 억제제로서 작용하는 것이 밝혀졌으며, PDE4 뿐만 아니라 PDE3 및 PDE5와 같은 PDE 패밀리의 다른 일원을 억제하는 화합물이 아닌, 유일한 PDE4 억제제인 임의의 화합물이 될 수 있다.
관심있는 화합물로는 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이 있다. 또한, 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (또한 실로밀라스트로 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 전구 약물 또는 물리적 형태를 포함한다; 1996년 9월 3일에 등록된 미국 특허 5,552,438에 개시되어 있으며, 상기 특허 및 여기에 개시된 화합물은 본원에 참조로서 완전히 포함됨.
Elbion사의 AWD-12-281 (Hofgen, N. 등, 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; Chiroscience 및 Schering-Plough사의 D-4418; CI-1018(PD-168787)로서 확인되고 출처가 Pfizer로 추정되는 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO99/16766에서 Kyowa Hakko에 의해 기술된 벤조디옥솔 유도체; Kyowa Hakko사의 K-34; Napp사의 V-11294A (Landells,L.J. 등, Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl 28): Abst P2393); Byk-Gulden사의 로플루밀라스트 (CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO99/47505, 이의 기재가 본원에서 참조로서 포함됨); Byk-Gulden사에 의해 제조되고 공개된 푸마펜트린, 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드 (현재는 Altana사에 귀속); Almirall-Prodesfarma가 개발 중인 아로필린; Vernalis사로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. 등, J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), 및 T2585.
관심있는 추가의 화합물이 공개된 국제 특허 출원 WO 04/024728(Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 및 PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)에 개시되어 있다.
적절한 항콜린성 작용제는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물이고, 특히 M1 또는 M 3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 의 이중 길항제, M1/M2/M3 수용체의 팬(pan)-길항제인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위해 예시적인 화합물로는 이프라트로피움(예컨대, 브롬화물, 상표명 Atrovent하에 판매되는 CAS 22254-24-6), 옥시트로피움(예컨대, 브롬화물, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움(예컨대, 브롬화물, 상표명 Spiriva하에 판매되는 CAS 136310-93-5)이 있다. 또한 흥미로운 것으로 레바트로페이트(예컨대, 브롬화수소, CAS 262586-79-8) 및 WO01/04118에 개시된 LAS-34273이 있다. 경구 투여를 위해 예시적인 화합물로는 피렌제핀(CAS 28797-61-7), 다리페나신(CAS 133099-04-4, 또는 상표명 Enablex하에 판매되는 브롬화수소로서 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌(상표명 Ditropan하에 판매되는 CAS 5633-20-5), 테로딜린(CAS 15793-40-5), 톨테로딘(CAS 124937-51-5, 또한 상표명 Detrol하에 판매되는 타르트레이트로서 CAS 124937-52-6), 오틸로니움(otilonium)(예컨대, 브롬화물, 상표명 Spasmomen하에 판매되는 CAS 26095-59-0), 트로스피움 클로라이드(CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신(CAS 242478-37-1, 또는 YM-905로서 공지되고 상표명 Vesicare하에 판매되는 숙시네이트로서 CAS 242478-38-2)이 있다.
다른 적절한 항콜린성 작용제는 미국 특허출원 60/487981에 기재된 화학식(XXI)의 화합물을 포함한다.
Figure 112006001883426-pct00003
상기 식에서, 트로판 고리에 부착된 알킬 사슬의 바람직한 배향은 엔도(endo)이고;
R31 및 R32은 바람직하게 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 탄소 원자가 5 내지 6개인 시클로알킬기, 탄소 원자가 6 내지 10개인 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 탄소 원자가 4개를 초과하지 않는 알킬기로 치환된 페닐, 및 탄소 원자가 4개를 초과하지 않는 알콕시기로 치횐된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X-는 질소 원자의 양 전하와 결합된 음이온을 나타내나, X-는 비제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트일 수 있고, 예를 들어 하기를 포함한다;
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
추가로 적합한 항콜린 작용제는 미국 특허 출원 60/511009에 기재된 화학식(XXII) 또는 (XXIII)의 화합물을 포함한다.
Figure 112006001883426-pct00004
상기 식에서, 표시된 H 원자는 엑소(exo) 위치에 있고;
R41은 질소 원자의 양 전하와 결합된 음이온을 나타내나, R41은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 벤젠 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트일 수 있고, 이로 제한되지 않으며,
R42 및 R43은 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기(바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지님), 시클로알킬기(5 내지 6개의 탄소 원자를 지님), 시클로알킬-알킬(6개 내지 10개의 탄소 원자를 지님), 헤테로 원자로서 N 또는 O를 포함하는 헤테로시클로알킬 (5 내지 6개의 탄소 원자를 지님) 및 헤테로 원자로서 N 또는 O를 포함하는 헤테로시클로알킬-알킬 (6개 내지 10개의 탄소 원자를 지님), 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R44는 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴, -OR45, -CH20R45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -C02R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)S02R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)S02(R46), -CH2N(R48)C02(R45), -CH2N(R48)CONH(R47)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R45는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R46은 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R47 및 R48은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴, 및 (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 예를 들어 하기를 포함한다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
본 발명에서 유용한 보다 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로(3.2.1)옥탄 브로마이드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
적합한 항히스타민제 (또한 H1-수용 갈항제로서 언급됨)는 H1-수용체를 억제하고 사람에게 사용하기에 안전한 것으로 공지된 임의의 하나 이상의 수많은 길항제를 포함한다. 제 1세대 길항제로는 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민의 유도체, 예컨대 디페닐히드라민, 피릴아민, 클레마스틴, 클로로페니라민이 있다. 비-진정성(non-sedating)인 제 2세대 길항제로는 로라티딘, 데스로라티딘, 테르페나딘, 아스테미졸, 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보세티리진, 펙소페나딘 및 세티리진이 있다.
바람직한 항히스타민제의 예로는 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진이 있다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 PDE4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 β2-아드레노수용체 효능제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 항콜린성 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 항히스타민제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 PDE4 억제제 및 β2-아드레노수용체 효능제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체와 함께 항콜린성 작용제 및 PDE4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
상기에서 언급된 조합물은 사용을 위해 약제 제형의 형태로 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 정의된 조합물과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 제형은 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다.
상기 조합물의 개별적인 화합물은 분리되거나 조합된 약제 제형으로 연속하여 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 조합물의 개별적인 화합물이 조합된 약제 조합물로 동시에 투여될 수 있다. 적합한 용량의 공지된 치료제는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다.
생리학적으로 허용되지 않는 화학식(I)의 화합물의 용매화물이 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 용매화물은 글루코코르티코이드 수용체에서의 그 효능이 입증된다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 용매화물은 예측가능한 약동학 및 약역학 거동을 지니는 양호한 소염 특성을 입증할 수 있다. 이것은, 예를 들어 프로게스테론 수용체에 우선하여 글루코코르티코이드 수용체에 대한 증가된 선택성 및 트랜스활성에 우선하여 글루코코르티코이드 수용체 매개된 트랜스억제에 대한 증가된 선택성에 의해 입증되는 매력적인 부작용 프로파일을 지닐 수 있고, 사람 환자를 치료하는 편리한 요법에 적합할 것이다.
하기 비제한적인 실시예가 본 발명을 설명한다.
일반
크로마토그래피 정제를 Varian에서 시판되는 미리 패킹된 본드 일루트 실리카 겔 카트리지를 이용하거나 미리 패킹된 바이오티지 실리카 컬럼상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 상기 카트리지는 사용전에 디클로로메탄으로 미리 조건화되었다. LCMS를, 물 중의 0.1% HCO 2 H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 아세토니트릴 중의 0.05% HCO 2 H 5% 물(용매 B)로 용리시키며, 3 ml/분의 유속으로 0-0.7 분 0%B, 0.7-4.2 분 100%B, 4.2-5.3 분 0%B, 5.3-5.5 분 0%B의 용리 구배를 사용하여, Supelcosil LCABZ+PLUS 컬럼 (3.3 cm x 4.6 mm ID)상에서 수행하였다. 질량 스펙트럼이 전기분무 양극 및 음극 모드(ES+ve 및 ES-ve)를 사용하여 Fisons VG 플랫폼 스펙트로미터상에 기록되었다. 1H NMR 스펙트럼을, 내부 표준으로서 7.25 ppm에서 잔류하는 양성자화된 용매로부터의 시그날을 이용하여 400.13 MHz 및 9.4 Tesla에서 작동하는 Bruker DPX400 스펙트로미터상에서 CDCl 3 중에서 수득하였다.
중간체
중간체 1: 2,3-디메틸-1-[(2.2.3.3-테트라메틸시클로프로필)카르보닐]-1 H -이미다졸-3-이움 클로라이드
옥살릴 클로라이드 (360 ml, 4.1 mol)를 디클로로메탄 (3.6 L)중의 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판 카르복실산 (600 g, 4.2 mol)의 교반된 용액에 65분에 걸쳐 34℃에서 첨가하였다. 이후, 용액을 환류에서 30분 동안 가열한 다음 5℃까지 냉각하였다. 디클로로메탄 (1.2 L) 중의 1,2-디메틸이미다졸 (490 g, 5.1 mol)의 용액을 내부 온도를 약 5℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이후 18℃까지 가온하고 아세톤 (4.8 L)을 내부 온도를 약 18℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 30분에 걸쳐 5℃까지 냉각하고, 5℃에서 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤:디클로로메탄 (3:1, 3 x 1.2 L)으로 세척하고, 흡입 건조시킨 다음 진공 오븐에서 25 내지 30℃에서 10시간 동안 건조시켜 백색 고형물로서 중간체 1 (890 g)을 수득하였다. 1H NMR: δH (CDCl3, 400 MHz) 8.45 (d, J 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
실시예
실시예 1: 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
방법 A
브로모아세토니트릴 (0.229 ml, 3.29 mmol)을 DMF (15 ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (WO 2003/3072592호에 개시된 대로 제조됨)(634 mg, 1.22 mmol) 및 탄산나트륨 (1.29 g, 12.2 mmol)의 교반되고 냉각된(얼음) 용액에 질소하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (258 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 2 M의 HCl (20 ml)에 이어 물 (25 ml)을 적가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 연속하여 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 증발건조시켰다. 초기에 시클로헥산 및 마지막에 3:1의 시클로헥산:에틸아세테이트를 이용하여 본드 일루트 카트리지상에서 정제시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (485 mg)을 수득하였다: LCMS 체류 시간 3.79분, m/z 560 MH+.
방법 B
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (G. H. Phillipps 등, (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729)(490 g, 1.2 mol) 및 중간체 1 (790 g, 3.1 mol)을 3-펜타논 (7.3 L)에 현탁시켰다. 교반된 현탁액에 물 (730 ml) 중의 1,2-디메틸이미다졸 (120 g, 1.2 mol)의 용액을 내부 온도를 약 19℃로 유지하면서 10분에 걸쳐 첨 가하였다. 35분 후, 1-메틸피페라진 (230 ml, 2.1 mol)을 내부 온도를 약 19℃로 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 2 M HCl (290 ml) 및 물 (290 ml)로 연속하여 세척하였다. 디이소프로필에틸아민 (430 ml, 2.5 mol) 및 브로모아세토니트릴 (120 ml, 1.7 mol)을 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 53℃까지 가열하였다. 용액을 34℃까지 냉각하고, 1-메틸피페라진 (105 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 약 34℃에서 교반하고, 25℃까지 냉각하고, 2 M HCl (290 ml), 물 (290 ml), 2% 탄산칼륨 용액 (290 ml) 및 물 (290 ml)로 연속하여 세척하였다. 유기 용액을 상압 증류에 의해 3.9 L까지 농축하고, 75℃까지 냉각하고, 실시예 1의 결정으로 시딩하였다. 2,2,4-트리메틸펜탄 (6.83 L)을 3시간에 걸쳐 75℃에서 첨가한 다음 슬러리를 2시간에 걸쳐 10℃까지 냉각하고, 추가로 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 생성물을 3-펜타논:2,2,4-트리메틸펜탄 (1:3, 3 x 1 L)으로 세척하고, 흡입 건조시키고, 최종적으로 진공 오븐에서 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 방법 A를 사용하여 수득된 물질과 동일한 실시예 1 (640 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
약리적 활성
약리적 활성이 글루코코르티코이드 효능제 활성의 기능적인 시험관내 검정으로 평가될 수 있다.
문헌[K.P.Ray 등, Biochem J.(1997), 328, 707-715]에 기술된 것에 기초한 기능적인 검정은 글루코코르티코이드 효능제의 트랜스억제 활성의 측정치를 제공한다. sPAP(분비된 알칼리 포스파타제)에 커플링된 ELAM 유전자 프로모터로부터의 NF-κB 반응성 엘리먼트를 함유하는 리포터 유전자로 안정하게 트랜스펙션된 A549 세포를 적합한 용량의 시험 화합물로 37℃에서 1시간 동안 처리한다. 이후, 세포를 종양 괴사 인자(TNF, 10 ng/ml)로 16시간 동안 자극하고, 이 때 생성되는 알칼리 포스파타제의 양을 표준 비색 검정에 의해 측정한다. 용량 반응 곡선이 그려지고, 이로부터 EC50 값이 산정될 수 있다.
실시예 1에 대하여 0.1 nM 미만의 EC50 값이 관찰되었다.
문헌[R.J.H.Austin 등, Eur Resp J.(2002), 20, 1386-1392]에 기술된 것에 기초한 기능적인 검정으로 유전자 발현을 직접 트랜스활성화하는 화합물의 능력을 측정한다. 레닐라 루시퍼라제(renilla luciferase)에 커플링된 마우스의 유방 종양 바이러스 긴 말단 반복(MMTV-LTR)의 글루코코르티코이드 반응성 영역을 함유하는 리포터 유전자로 안정하게 트랜스펙션된 A549 세포를 적합한 용량의 시험 화합물로 37℃에서 6시간 동안 처리한다. 이후 세포내에 존재하는 루시퍼라제 활성의 정도를 적합한 기질과 인큐베이션한 후 방출되는 빛을 측정함으로서 결정한다. 용량 반응 곡선이 그려지고, 이로부터 EC50 값이 산정되었고 덱사메타손(100%)에 대한 최대 반응이 산출된다.
실시예 1의 화합물은 상기 검정에서 5% 미만의 최대 반응을 나타내었다.
프로게스테론 수용체 활성에 대한 검정
사람 유방암 세포주 T47D는 프로게스틴에 반응하여 내인성 알칼리 포스파타제를 상향조절하는 것으로 보고되었다 [문헌: Di Lorenzo 등, Cancer Research (1991) 51,4470-4475]. T47D 세포를 웰 당 1 x 105개의 세포 밀도로 96웰 플레이트에 시딩하고, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 스테로이드를 DMSO에 용해시키고, 세포에 첨가하고(최종 DMSO 농도 0.7%), 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 PBS로 세척하고, RIPA 완충액(포스페이트 완충된 염수 중의 1% IGEPAL, 0.5% Na 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)을 사용하여 용해시켰다. 알칼리 포스파타제 활성을 1 M 디에탄올아민, 0.28 M NaCl, 0.5 mM MgCl2에 용해된 기질로서 p-니트로페닐포스페이트 (1.5 mg/ml)를 사용하여 분광광도계(405 nm)로 측정하였다. 용량 반응 곡선이 그려지고, 이로부터 EC50 값이 산정되었다.
상기 검정에서 실시예 1의 화합물에 대한 EC50 값은 100 nM을 초과하였다.
명세서 및 첨부된 청구범위를 통털어, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않으면서, 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수의 그룹을 포괄하는 것으로 이해될 것이다.
상기 설명 및 청구범위로 구성된 본 출원은 임의의 후속하는 출원에 대해 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 상기 후속하는 출원의 청구범위는 본원에 기술된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태일 수 있고, 제한이 아닌 예시로서, 하기 청구범위를 포함할 수 있다.
본 출원에 개시된 특허 및 특허 출원은 본원에서 참조로서 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure 112009041850315-pct00005
    .
  2. 제 1항에 있어서, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수의적 약제 또는 사람의 약제로서 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환을 지닌 환자를 치료하는데 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제 4항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증, 과민반응, 천식, 비염, 코 폴립, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐질환, 섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 류머티스 관절염 및 결막염으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제 5항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 알레르기성 피부염인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제 5항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 천식인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제 5항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 비염인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제 5항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 코 폴립인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제 5항에 있어서, 염증 및/또는 알레르기 질환이 결막염인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 염증 및/또는 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 경구, 구강, 설하, 비경구, 국소 또는 직장 투여를 위해 제형화됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 국소 투여를 위해 제형화되고, 여기서 조성물은 연고, 로션, 크림, 겔, 포움, 경피 패치에 의해 전달되는 제조물, 파우더, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 인서플레이터에 사용되는 캡슐 또는 카트리지 또는 점적약, 분무(nebulisation)를 위한 용액/현탁액, 좌제, 페서리, 정체 관장약, 씹을 수 있는 정제, 빨아 먹을 수 있는 정제, 펠릿, 리포솜 제조물 또는 미소캡슐화 제조물로 구성된 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  14. 계면활성제 및/또는 보조 용매와 조합하거나 조합하지 않고 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 추진제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로 카본을 포함하는 약제 에어로졸 제형.
  15. 제 14항에 있어서, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제 에어로졸 제형.
  16. 제 1항 또는 제 2항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 치료적으로 활성인 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 제형.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 다른 작용제가 β2-아드레노수용체 효능제인 약제 제형.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 다른 작용제가 PDE4 억제제인 약제 제형.
  19. 제 16항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 다른 작용제가 항콜린성 제제인 약제 제형.
  20. 제 16항에 있어서, 상기 치료적으로 활성인 다른 작용제가 항히스타민제인 약제 제형.
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