MXPA06000443A - Compuesto glucocorticoesteroide especifico que tiene actividad anti-inflamatoria. - Google Patents

Compuesto glucocorticoesteroide especifico que tiene actividad anti-inflamatoria.

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Abstract

Un compuesto de la formula (l): o un solvato fisiologicamente aceptable del mismo.

Description

COMPUESTO GLUCOCORTICOESTEROIDE ESPECÍFICO QUE TIENE ACTIVIDAD ANTI-I N F LA ATO Rl A Campo del Invento La presente invención se refiere a un compuesto el cual es un agonista del receptor glucocorticoide de la serie de androstano. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto y a los usos terapéuticos del mismo, particularmente para el tratamiento de condiciones inflamatorias y alérgicas. Antecedentes del Invento Los giucocorticoides que tienen propiedades antiinflamatorias son conocidos y son utilizados ampliamente para el tratamiento de padecimientos o enfermedades tales como asma y rinitis. Sin embargo, hemos identificado un glucocorticoesteroide novedoso. Sumario del Invento Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I). o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Las referencias que se harán en lo sucesivo al compuesto de acuerdo con la presente invención, incluyen tanto compuestos de la fórmula (I) como solvatos de los mismos. Se podrá apreciar que la presente invención incluye dentro de su alcance, todos los estéreoisómeros del compuesto de la fórmula (I) y mezclas de los mismos. Preferentemente, la estereoquímica absoluta será tal como se muestra en la representación del compuesto de la fórmula (I). El compuesto de la fórmula (I), es denominado: Ester cianometílico de ácido 6a,9a-Difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tet ra meticiclopro pilca rbonilo)oxi-androsta-1,4-diene-17P-carboxílico. El compuesto de la fórmula (I) tiene efectos antiinflamatorios o anti-alérgicos potencialmente benéficos, particularmente al momento de la administración tópica, demostrados mediante, por ejemplo, su capacidad para enlazar al receptor glucocorticoide y de provocar una respuesta a través de dicho receptor. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I) es potencialmente útil en el tratamiento de padecimientos inflamatorios y/o alérgicos.
Los ejemplos de estados de enfermedad en los cuales el compuesto de la presente invención puede tener utilidad incluyen enfermedades de la piel, eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad ; condiciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma(induyendo reacciones asmáticas inducidas por alergénicos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de pulmón intersticial y fibrosis; condiciones de intestino inflamado tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; y enfermedades auto-inmunes tales como artritis reumatoide.
El compuesto de la presente invención también puede tener uso en el tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis. Los expertos en la técnica podrán apreciar que la referencia que se hace en la presente invención al tratamiento se expande también a la profilaxis así como al tratamiento de condiciones establecidas. Tal como se mencionó anteriormente, el compuesto de la fórmula (I), puede ser útil en medicina humana o veterinaria, en particular en la forma de un agente antiinflamatorio y anti-alérgico. Por lo tanto se proporciona como un aspecto adicional de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para utilizarse en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias y/o alérgicas. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (l) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias y/o alérgicas. En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una condición inflamatoria y/o alérgica, en donde el método comprende administrar al sujeto humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo. El compuesto de acuerdo con la presente invención, puede ser formulado para la administración en cualquier forma conveniente, y por lo tanto la presente invención también incluye dentro de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo juntos, si se desea, en mezcla con adiciones con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Además, se proporciona un proceso para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden el mezclado de los ingredientes.
El compuesto de acuerdo con la presente invención, puede por ejemplo, ser formulado para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración local. La administración local, tal como se utiliza en la presente invención, incluye administración mediante insuflación e inhalación. Los ejemplos de varios tipos de preparación para administración local, incluyen ungüentos, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para administración mediante parches trans-dérmicos, polvos, rocíos, aerosoles, cápsulas o cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflador, o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos o nariz), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, óvulos, enemas de retención y tabletas masticables o que se pueden chupar o pelets (por ejemplo para el tratamiento de úlcera aftosa) o preparaciones en liposomas o micro encapsulacion. Los ungüentos, cremas y geles, por ejemplo, pueden ser formulados con una base acuosa o de aceite con la adición de un agente de engrosamiento y/o gelatinización y/o solventes. Dichas bases, pueden incluir por ejemplo agua y/o un aceite tal como parafina líquida, o un aceite vegetal tal como aceite de "arachis" o aceite de castor, o un solvente tal como polietilén glicol. Los agentes de engrosamiento y los agentes de gelatinización que se pueden utilizar de acuerdo con la naturaleza de la base, incluyen parafina suave, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilénglicoles, cera de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes de emulsificación no iónicos. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o de aceite, y en general también contienen uno o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes de engrosamiento. Se pueden formar polvos para aplicación externa con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden ser formuladas con una base acuosa o no acuosa, que comprende también uno o más agentes de dispersión, agentes de solubilización, agentes o conservadores de suspensión. Por ejemplo las composiciones en rocío pueden ser formuladas como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles suministrados de paquetes presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución y contienen generalmente un compuesto de la fórmula (I) y un propulsor adecuado tal como fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2, 3, 3, 3-heptaf luoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede contener opcionalmente excipientes de la formulación adicionales bien conocidos en la técnica, tales como tensoactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y co-solventes, por ejemplo etanol. En forma conveniente, las formulaciones de la presente invención pueden ser reguladas mediante la adición de agentes de regulación adecuados. Las cápsulas y cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflador, por ejemplo de gelatina, pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo para inhalación de un compuesto de la presente invención, y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 g-10mg del compuesto de la fórmula (I). Como alternativa, el compuesto de la presente invención puede ser presentado sin excipientes, tal como lactosa. La proporción del compuesto activo de la fórmula (I) en las composiciones locales de acuerdo con la presente invención, depende del tipo preciso de la formulación que será preparada, aunque generalmente estará dentro del rango de desde 0.001 hasta 10% en peso. Generalmente, sin embargo para la mayor parte de los tipos de preparaciones, se utilizará la proporción en forma conveniente dentro del rango de 0.005 hasta 1%, y preferentemente desde 0.01 hasta 0.5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación, la proporción utilizada estará dentro del rango de desde 0.1 hasta 5%. Las formulaciones en aerosol se ajustan preferentemente de modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol, contenga 20pg-2000pg, preferentemente aproximadamente 20 g-500pg de un compuesto de la fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La dosis diaria general con un aerosol, está dentro del rango de 100pg-10mg preferentemente, 200 g-2000 g. La dosis diaria general y la dosis medida suministrada mediante las cápsulas y cartuchos en un inhalador insuflador, generalmente será el doble de las formulaciones con aerosol. Las preparaciones tópicas pueden ser administradas a través de una o más aplicaciones por día al área afectada; sobre áreas de la piel, se pueden utilizar de manera conveniente vendajes oclusivos. La administración continua o prolongada puede lograrse a través de un sistema de recipiente de adhesivo. Para administración interna, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados, por ejemplo, en una forma convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elíxires, polvos, granulos, tabletas y cápsulas las cuales normalmente contienen excipientes convencionales tales como agentes de enlace, rellenadores, lubricantes, desintegrantes, agentes de humectación, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, conservadores, saTes de regulación, saborizantes, agentes de coloración y/o edulcorantes, según sea lo adecuado. Sin embargo se prefieren, tal como se describirá más adelante, las formas de unidad de dosificación. Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas de unidad de dosificación, es decir, tabletas y cápsulas. Dichas formas de unidad de dosificación contienen desde 0.1mg hasta 20mg, preferentemente desde 2.5 hasta 10mg de los compuestos de la presente invención. El compuesto de acuerdo con la presente invención puede administrarse en general mediante administración interna en casos en donde se indica la terapia adreno-cortical sistémica. En términos generales, las preparaciones para administración interna, pueden contener desde 0.05 hasta 10%, del ingrediente activo, dependiendo del tipo de preparación involucrada. La dosis diaria puede variar desde 0.1mg hasta 60mg, por ejemplo 5-30mg, dependiendo de la condición que esté siendo tratada, y la duración del tratamiento deseado. Las formulaciones de liberación lenta o con recubrimiento entérico pueden ser convenientes, particularmente para el tratamiento de padecimientos de intestino inflamado. El compuesto y las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, pueden utilizarse en combinación con, o incluir uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de agentes anti-inflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M1/M2/M3), agonistas de ß2-adrenoreceptor, agentes anti-infección (por ejemplo antibióticos, antivirales) o antihistaminas. Por lo tanto la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, en una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, seleccionados de un agente anti-inflamatorio (por ejemplo otro corticoesteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, un agonista p2-adrenoreceptor, un agente anti-infección (por ejemplo un antibiótico o un antiviral), o una antihistamina. Se prefieren combinaciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional de lo mismo, junto con un agonista p2-adrenoreceptor y/o anticolinérgico y/o un inhibidor PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o más de otros agentes terapéuticos. Quedará claro para los expertos en la técnica, que cuando sea adecuado, se puede utilizar el otro ingrediente(s) terapéutico en la forma de sales (por ejemplo, sales de metal álcali o sales de amina o en la forma de sales de adición de ácido) o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También quedará claro, que cuando sea adecuado, los ingredientes terapéuticos pueden ser utilizados en forma ópticamente pura. Se prefiere de manera particular una combinación que comprende el compuesto de la presente invención, junto con un agonista p2-adrenoreceptor. Los ejemplos de agonistas p2-adrenoreceptor incluyen salmeterol (por ejemplo en la forma de racemato o un enantiómero simple, tal como f?-enantiómeros), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato de salmeterol, la sal de sulfato o base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Se prefieren agonistas ß2-• adrenoreceptores de acción prolongada, especialmente aquellos que tienen un efecto terapéutico durante un período de 24 horas, tal como salmeterol o formoterol. Los agonistas 32-adrenoreceptores de acción prolongada preferidos, incluyen aquellos que se describen en las publicaciones WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/037807, WO 04/037773, WO 04/037768, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 01/42193 y WO 03/042160. Los agonistas de p2-adrenoreceptores de acción prolongada especialmente preferidos, incluyen los compuestos de la fórmula (XX): o una sal o solvato del mismo, en donde: m es un entero de 2 a 8; n es un entero de 3 a 11 , siempre que m + n sean de 5 a 19, R21 es -XS02NR26R27 en donde X es -(CH2)P- o C2-6 alquenileno; R26 y R27 son seleccionados independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, C3_7cicloalquilo, C(0)NR28R29, fenilo, y fenilo (Ci-4alquilo)-, 0 R26 y R27, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5-, 6- ó 7-miembros, y R26 y R27 son cada uno opcionalmente substituidos a través de uno o más grupos seleccionados de halo, C-i-6alquilo, Ci-6haloalquilo, C1-6alcoxi, C -6alcox¡ substituido con hidroxi, -C02R28, -S02NR28R29, -CONR28R29, -NR28C(0)R29, ó un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7-miembros; R28 y R29 son seleccionados independientemente de hidrógeno, C -6alquilo, C3-6cicloalquilo, C(0)NR28R29, fenilo, y fenilo (C -4alquilo)-; y p es un entero de 0 a 6, preferentemente de 0 a 4; R22 y R23 son seleccionados independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, halo, fenilo y C-i. shaloalquilo; y R24 y R25 son seleccionados independientemente de hidrógeno y C1-4alquilo, siempre que el número total de átomos de carbono en R24 y R25 no sean más de 4.
Los agonistas p2-adrenoreceptores de acción prolongada especialmente preferidos, son: 3-(4-{[6~({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetilo)fenilo]etilo}amino)hexilo]oxi} butilo)benzenosulfonam¡da; 3- (3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-hidroximetilo)fenilo]etilo}amino)heptílo]oxi} propilo)benzenosulfonamida; 4- {(IR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencilo)oxi]etoxi}hexilo)amino]-1 -hidroxietilo}-2-(hidroximetilo)fenol; 4-{(IR)-2-[(6-{4-[3- (ciclopentilsulfonilo)fenilo]butoxi}hexilo)am¡no]-1-hidroxietilo}-2-(hidroximetilo)fenol; N-[2-hidroxilo-5-[(1 R)-1 -hidroxi^-l^^-l^R^-hidro i^-feniletilo]amino]fenilo]etilo] amino]etilo]fenilo]foramida, y N-2{2-[4-(3-fenilo-4-metoxifenilo)aminofenilo]etilo}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-ilo)etilamina. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticoesteroides. Los corticoesteroides adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, son los corticoesteroides orales e inhalados, y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen prednisolona de metilo, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi- 16a-metilo-17a-[(4-metilo-1,3-tiaEole-5-carbonilo)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-l 7p-carbotióico, éster S-f luorometíli'co de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonilo)oxi]- 1 ß-hidroxi-16a-metilo-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-(2-oxo-tetrah¡dro-furano-3S-ílico) de ácido 6a,9a-difluoro-1 ip-hidroxi-16a-metilo-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17 -carbotióico, ésteres de beclometasona (por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 17,21 -dipropionato) budenosida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo éster de furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, (16a, 17-[[(f?)-cicloexilmetileno]bis(oxi)]-1ip,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541, y ST- 26. Los corticoesteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico de ácido 6ct,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonilo)oxi]-11 -hidroxi-16a-metilo-3-oxo-androsta- ,4-dieno-173-carbotióico, y éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonilo)oxi]- i -hidroxi-16a-metilo-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-173-carbotióico, o más preferentemente éster S-f luorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonilo)oxi]-1i -hidroxi-16a-metilo-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico. Los compuestos no esferoidales que tienen agonismo glucocorticoide que pueden poseer selectividad para transrepresión a través de transactivación y que pueden ser útiles en terapia de combinación, incluyen los descritos en las siguientes publicaciones: WO03/082827 , WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO 04/026248 , WO03/061651 , WO03/08277. Los agentes anti-inflamatorios adecuados, incluyen fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID's). Los (NSAID's) adecuados incluyen cromoglicato de sodio, sodio de nedocromil, inhibidores de fosf odiesterasa (PDE) (por ejemplo te of i 11 i n a , inhibidores PDE4 o inhibidores PDE3/PDE4, mezclado), antagonistas de leucotrino, inhibidores de síntesis de leucotrino (por ejemplo montelukast), inhibidores ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo agonistas adenosina 2a), antagonistas de citosina (por ejemplo antagonistas de quimiosina, tales como un antagonista CCR3) o inhibidores de síntesis de citosina, o inhibidores de 5-lipoxigenasa. Los otros agonistas ß2-adrenoreceptores incluyen salmeterol (por ejemplo, en la forma de xinafoato), salbutamol (por ejemplo en la forma de sulfato o la base libre) formoterol (por ejemplo en la forma de fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos. Se prefiere un iNOS (inhibidor de sintasa de óxido nítrico inducible) para administración oral. Los inhibidores iNOS incluyen los que se describen en las publicaciones WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 y W099/62875. Los inhibidores CCR3 adecuados incluyen los que se describen en la publicación WO02/26722. Es de particular interés el uso del compuesto de la fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), especialmente en el caso de una formulación adaptada para inhalación. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la presente invención, puede ser cualquier compuesto que sea conocido por inhibir la enzima PDE4 ó la cual sea descubierta para actuar como un inhibidor PDE4, y las cuales sean únicamente inhibidores PDE4, no compuestos que inhiben a otros miembros de la familia PDE, tal como PDE3 y PDE5, así como PDE4. Los compuestos de interés incluyen ácido c/s-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenilo)ciclohexano-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropil metoxi-4-difluorometoxifenilo)ciclohexano-1 -ona y c/s-[4-ciano-4-(3-ciclopropil metoxi-4-difluorometoxifenilo)ciclohexano-1-ol]. Asimismo, ácido c/s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo]ciclohexano-1 -carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, los cuales se describen en la Patente Norteamericana No. 5,552,438 presentada el 3 de septiembre de 1996; dicha Patente y los compuestos que se describen están incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N. y asociados 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edimburgh) 1998, Abst P .98; referencia CAS No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina nominado como NCS-613 (INSERM);D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxole descrito por Kyowa Hakko en la publicación W099/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y asociados Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2392); roflumilast (referencias CAS No. 162401-32-3) y una ftalazinona (publicación WO99/47505, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia) de Byk Gulden; Pumafentrina. (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi- ,2,3,4,4a, 10b-hexahid ro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridina-6-ilo]-N,N-diisopropilbenzamida el cual es un inhibidor PDE3/PDE4 mezclado el cual ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo el desarrollo de Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. v asociados J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585. Los compuestos de interés adicionales se describen en la solicitud de patente internacional publicada WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) y PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd). Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarínicos, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de receptoes M-i ó M3, antagonistas duales de los receptores M1 M3 ó M2/M3 ó pan-antagonistas de los receptores M-¡/M2/M3. Los compuestos de ejemplo para la administración a través de inhalación incluyen ipratrpio (por ejemplo en la forma de bromuro, CAS 22254-24-6, vendidos bajo el nombre de Atrovent), oxitropio (por ejemplo en la forma de bromuro, CAS 30286-75-0) y tiotropio (por ejemplo en la forma de bromuro, CAS 136316-93-5, vendido bajo el nombre de Spiriva). También son de interés revatropato (por ejemplo en la forma de bromhidrato, CAS 262586-79-8) y LAS-34273 el cual se describe en la publicación WO01/04118. Los compuestos de ejemplo para administración oral incluyen pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ó CAS 133099-07-7 para el bromhidrato vendido con el nombre de Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido bajo el nombre de Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ó CAS 124937-52-6, para el tartrato vendido bajo el nombre de Detrol), otilonio (por ejemplo en la forma de bromuro, CAS 26095-59-0, vendido bajo el nombre de Spasmomen), cloruro de trospio (CAS 10405-02-4) y solifenacín (CAS 242478-37-1, ó CAS 242478-38-2 para el succinato también conocido como YM-905 y vendido bajo el nombre de Vesicare). Otros agentes anticolinérgicos adecuados incluyen compuestos de la fórmula (XXI), los cuales se describen en la solicitud de Patente Norteamericana No. 60/487981: en donde la orientación preferida de la cadena de alquilo adherida al anillo de tropano, es Endo; R31 y R32 son independientemente, seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferiores de cadena rectoramificada que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienilo, 2-piridilo, fenil, fenil substituido con un grupo alquilo que no tiene un exceso de 4 átomos de carbono y fenilo substituido con un grupo alquilo que no tiene en exceso 4 átomos de carbono; X" representa un anión asociado con la carga positiva del átomo N. X" puede ser, aunque no se limita a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno, Incluyendo, por ejemplo: Bromuro {Z-Endo) -3-(2,2-di-2-tieniletenilo)-8,8-dimetilo-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; Bromuro (3-£rtí/o)-3-(2,2-difeniletenilo)-8,8-d¡metilo-8-azoniabiciclo[3.2.1] octano; (3-£ndo)-3-(2,2-difeniletenilo)-8,8-dimetilo-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 4-metil bencenosulfonato; bromuro (3-£n o)- 8,8-dimetilo-3-[2-fenilo-2-(2-tienilo)etenilo]-8-azon¡abiciclo[3.2.1 ] octano; y/o bromuro (3-£ 7£/o)-8,8-dimetilo-3-[2-fenilo-2-(2-pirid¡nilo)etenilo]-8-azoniabiciclo [3.2.1]octano. Los agentes antiocolinérgicos adecuados adicionales, incluyen compuestos de la fórmula (XXII) o (XXIII), los cuales se describen en la solicitud de Patente Norteamericana No. 60/511009: (XXIII) en donde: el átomo H indicado está en la posición exo; R4 representa un anión asociado con la carga positiva del átomo N. R41 puede ser, pero no se limita a cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno; R42 y R43 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo inferiores de cadena rectoramificada (que tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de carbono) y N o O como el heteroátomo, heterocicloalquilo-alquilo (que tienen de 6 a 10 átomos de carbono) y N o O como el heteroátomo, arilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente substituido; R44 es seleccionado del grupo que consiste en (Ci-C6)alquilo, (C3-Ci2)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C^C^alquilotCs-C^cicloalquilo, (C^CeJalquilo Cs-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (Ci-C6)alquilo-arilo, (C^Ceíalquilo-heteroarilo, -OR45, -CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH20(CO)R46, -C02R47, -CH2NH2) -CH2N(R47)S02R45, -S02N(R 7)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO~(R46), CH2N(R48)S02(R46), -CH2N(R 8)C02(R45), CH2N(R 8)CONH(R47); R45 es seleccionado del grupo que consiste en (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilo(C3-C12)cicloalquilo, (Ci-C6)alquilo(C3-C7)heterocicloaiquilo, (Ci-C6)alquilo-arilo, (C1-C6)alquilo-heteroarilo R46 es seleccionado del grupo que consiste en (C-t-C6)alquilo, (C3-Ci2)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C-,-C6)alquilo(C3-Ci2)cicloalquilo, (Ci-C6)alquilo(C3-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (C1-C6)alquilo-arilo, (C1-C6)alquilo-heteroarilo; R47 y R48, son independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, (Ct-C3)alquilo, (C3-C 2)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C3-Ci2)cicloalquilo, (C -C6)alquilo(C3-C7)heterocicloalqu¡lo, (Ci-C6)aIquilo-arilo y (Ci-Ceíalquilo-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo: yoduro (Endo)-3-(2-metoxi-2,2-ditiofén-2-ilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azoniabiciclo [3.2.1] octano; 3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propionitrilo; (Endo)- 8-metilo-3-(2,2,2-trifenilo-eti[o)-8-azabicicIo[3.2.1] octano; 3-((Endo)-8-metilo-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 loct-S-ilo^^-difenilo-propionamida; ácido 3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propiónico; yoduro (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenilo-etilo)-8,8-dimet¡lo-8-azonia-bic¡clo[3.2.1 ] octano; bromuro (Endo)-3-(2-ciano-2,2-d¡fenilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; 3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propano-1-ol; N-benci lo-3-((Endo)-8-metilo-8-aza-b ¡ciclo [3.2.1 ]oct-3-i lo)-2,2-difenilo-propionamida; yoduro (Endo)-3-(2-carbamoilo-2,2-difenilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano; 1 - bencilo-3-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propilo]-urea; 1 -etilo-3-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iIo)-2,2-difenilo-propilo]-urea; A/-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iIo)-2,2-difenilo-pro il]acetamida; A/-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-bicicio[3.2.1 ]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propil]benzamida; 3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-ilo)-2,2-di- tiofén-2-ilo-propionitriIo; yoduro (Endo)-3-(2-c¡ano-2,2-d¡-tiofén— 2-ilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo [3.2.1] octano; N-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propil]-benzeno sulfonamida; [3-((Endo)-8-metiIo-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-¡lo)-2,2-difenilo-propilo]-urea; N-[3-((Endo)-8-metilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo)-2,2-difenilo-propil]-metano sulfonamida; y/o bromuro (Endo)-3-{2,2-difenilo — 3-[(1 -fenilo-metanoilo)-amino]-propilo}-8,8-dimetilo-8-azonia-bic¡clo[3.2.1] octano; Los compuestos más preferidos que se utilizan en la presente invención incluyen: yoduro (Endo)-3-(2-metoxi-2,2-dit¡ofén-2-ilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; yoduro (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; bromuro (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; yoduro (Endo)-3-(2-carbamoilo-2,2-difen¡lo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-bic¡clo[3.2.1] octano; yoduro (Endo)-3-(2-ciano-2,2-ditiofén-2-ilo-etilo)-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1 ] octano; y/o bromuro (Endo)-3-{2,2-difenilo — 3-[(1 -fenilo-metanoilo)-amino]-propilo}-8,8-dimetilo-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano; Las antihistaminas adecuadas (también referidas como antagonistas receptor-H1) incluyen cualquiera de uno o más numerosos antagonistas conocidos que inhiben los receptores-H 1 , y son seguros para uso humano. Los antagonistas de primera generación, incluyen derivados de etanolaminas, etilenodiaminas y alquilaminas, por ejemplo, difenilhidramina, pirilamina, clemastina, clorofeniramina. Los antagonistas segunda generación, los cuales no son sedantes, incluyen loratidina, desloratidina , terfenadina, astemizole, acrivastina, azelastina, levocetirizina, fexofenadina y cetirizina. Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina. La presente invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor PDE4. Por lo tanto la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un agonista ß2-8?Gß??Gß?ß???G. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un anticolinérgico. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con una antihistamina. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor PDE4 y un agonista 2adreno receptor. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), un solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un anticolinérgico y un inhibidor PDE-4. Las combinaciones referidas anteriormente, pueden presentarse de manera conveniente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica, y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como la que se definió anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la presente invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden ser administradas ya sea en secuencias o en forma simultánea, en formulaciones farmacéuticas combinadas o por separado. Preferentemente los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse en forma simultánea en una combinación farmacéutica combinada. Las dosis adecuadas de agentes terapéuticos conocidos, podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica. Los solvatos del compuesto de la fórmula (I), los cuales no son fisiológicamente aceptables, pueden ser útiles como intermediarios en la preparación del compuesto de la fórmula (I) o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. El compuesto de la fórmula (I) o solvatos del mismo, demuestran agonismo en el receptor glucocorticoide. El compuesto de la fórmula (I) o solvatos del mismo, pueden demostrar buenas propiedades anti-inflamatorias, con comportamiento farmacocinético y farmacodinámico predecible. Pueden tener un perfil de efecto secundario atractivo, demostrado, por ejemplo, mediante selectividad incrementada para el receptor glucocorticoide a través del receptor de progesterona y selectividad incrementada para la transrepresión transmitida por receptor glucocorticoide a través de transactivación, y en forma similar será compatible con un régimen de tratamiento conveniente en pacientes humanos. Los ejemplos sin limitación que se encuentran a continuación, ilustran la presente invención. Ejemplos General Se llevó a cabo purificación cromatográfica utilizando cartuchos de gel de sílice Bond Elut empacados previamente, disponibles comerciaimente en Varían o a través de cromatografía instantánea sobre columnas de sílice Biotage empacadas previamente. Estos cartuchos fueron acondicionados previamente con diclorometano antes de utilizarse. Se llevó a cabo LCMS sobre una columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3.3 cm x 4.6 mm ID) eluyendo con HC02H al 0.1% y acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y HC02H al 0.05%, 5% de agua en acetonitrilo (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elusión 0-0.7 min 0%B, 07-4.2 min 100%B, 4.2-5.3 min 0%B, 5.3-5.5 min 0%B en un rango de flujo de 3 ml/minuto. Se registraron los espectros de masa en un espectrómetro Fisons VG Platform utilizando el modo de electrorocío positivo y negativo (ES+ve y ES-ve). Se obtuvieron espectros 1H-RMN obtenidos en CDCI3 en un espectrómetro Bruker DPX 400 trabajando a 400.13 MHz y 9.4 Tesla utilizando como estándar interno la señal procedente del solvente protonado residual a 7.25 ppm. Intermediarios Intermediario 1: cloruro de 2,3-dimetil-1-f(2,2,3,3-tetrametilciclopropil) carbonilo1-1H-imidazol-3-io Se agregó cloruro de oxalilo (360ml, 4.1mol) durante 65 minutos a una solución agitada de ácido carboxílico de 2,2,3,3-tetrametilciclopropano (600g, 4.2mol) en diclorometano (3.6L) a una temperatura de 34°C. Posteriormente la solución se calentó a reflujo durante 30 minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de 5°C. Se agregó una solución de 1 ,2-dimetilimidazoIe (490g, 5.1mol) en diclorometano (1.2L) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura interna alrededor de 5°C. Posteriormente la suspensión resultante se templó a una temperatura de 18°C, y se agregó acetona (4.8L) durante 45 minutos manteniendo la temperatura interna alrededor de 18°C. La pasta se enfrió a una temperatura de 5°C durante 30 minutos, se agitó a una temperatura de 5°C durante 30 minutos y posteriormente se filtró. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con acetona:diclorometano (3:1, 3x1.2L), se succionó en seco y posteriormente se secó en un horno de vacío a una temperatura de 25 a 30°C durante 10 horas para producir el Intermediario 1 en la forma de un sólido blanco (890g) 1H rmn: d? (CDCI3l 400MHz) 8.45 (d, J 2.4Hz,1H), 8.11 (d, J 2.4Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (s, 6H). Ejemplos Ejemplo 1: éster cianometílico de ácido 6a, 9a-Difluoro-1 ß-h¡drox¡-16a-metilo-3-oxo-17a-(2, 2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonilo)oxi-androsta-1,4-dieno-176-carboxf lico. Método A Se agregó bromoacetonitrilo (0.229ml, 3.29mmOI) a una solución agitada y enfriada (hielo) de ácido 6a, 9a-Difiuoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metilo-3-oxo- 17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonilo)oxi-androsta-1,4-dieno-17 -carboxílico (preparado tal como se describe en WO 2003/3072592)_(634mg, 1.22mmol) y carbonato de sodio (1.29g, 12.2mmol) en D F (15ml) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó más carbonato de sodio (258mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas adicionales. Se agregó 2M HCI (20ml) en forma de gotas seguido de agua (25ml) y la mezcla se extractó con acetato de etilo (2x50ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron en forma sucesiva con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (50ml) y salmuera (50ml) y se secaron a través de un frit hidrofóbico y se evaporaron hasta secarse. La purificación en un cartucho Bond Elut utilizando inicialmente cicloexano y finalmente cicloexano:acetato de etilo 3:1, produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco(485mg): tiempo de retención LC S 3.79 min, m/z 560 MH + . Método B Se suspendieron ácido 6a,9a-Difluoro-11 ß, 17a-dihidroxi-16a-metilo-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 -carboxílico (G. H. Phillips y asociados. (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (490g, 1.2mol) y el Intermediario 1 (790g, 3.1mol), en 3-pentanona (7.3L). A la suspensión agitada se le agregó durante 10 minutos una solución de 1 ,2-dimetilimidazole (120g, 1.2mol) en agua (730ml) manteniendo la temperatura interna alrededor de 19°C. Después de 35 minutos, se agregó 1 , metilpiperazina (230ml, 2.1mol) durante 10 minutos manteniendo la temperatura interna alrededor de 19°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y posteriormente se lavó en secuencias con 2M HCI (290ml) y agua (290ml). Se agregaron diisopropiletilamina (430ml, 2.5mol) y bromoacetonitrilo (120ml, 1.7mol) en secuencias a la solución, y la mezcla se calentó a una temperatura de 53°C durante 13 horas. Se solución se enfrió a una temperatura de 34°C y se agregó 1-metilpiperazina (105ml). La mezcla se agitó a una temperatura de alrededor de 34°C durante una hora adicional, se enfrió a una temperatura de 25°C y se lavó en secuencias con 2M HCI (290ml), agua (290ml), solución de carbonato de potasio al 2% (290ml) y agua (290ml). La solución orgánica se concentró a 3.9L mediante destilación atmosférica, se enfrió a una temperatura de 75°C y se sembró con cristales del Ejemplo 1. Se agregó 2,2,4-trimetilpentano (6.83L) durante 3 horas a una temperatura de 75°C y la pasta posteriormente fue enfriada a una temperatura de 10°C durante 2 horas, se agitó durante 30 minutos adicionales y posteriormente se filtró. El producto se lavó con 3-pentanona:2,2,4-trimetilpentano (1:3, 3x1L), se succionó en seco y finalmente se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50°C durante 12 horas para producir el Ejemplo 1 en la forma de un sólido color blanco (640g) idéntico al material obtenido utilizando el Método A. Actividad Farmacológica Se puede evaluar la actividad farmacológica en ensayos in vitro funcionales de actividad agonista glucocorticoide. El ensayo funcional basado en el descrito por K.P.Ray y asociados, Biochem J: (1997), 328, 707-715 proporciona una medida de actividad de transrepresión de un agonista glucocorticoide. Las células A549 se transfectaron en forma estable con un gen reportero que contiene los elementos de respuesta NF-kB procedentes del promotor de gen ELAM acoplados a sPAP (fosfatasa alcalina segregada) se tratan con los compuestos de prueba en dosis adecuadas durante 1 hora a una temperatura de 37°C. Posteriormente las células se estimulan con factor de necrosis de tumor (TNF, 10ng/ml) durante 16 horas, tiempo en el cual se mide la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico estándar. Los valores EC50 se pueden medir a partir de las curvas de respuesta de dosis que se construyen. Se observó para el Ejemplo 1 un valor EC50 de < 0.1 nM. El ensayo funcional basado en el descrito por R.J.H.
Austin v asociados. Eur Resp J. 820029, 20,1386-1392 , mide la capacidad de los compuestos para transactivar en forma directa la expresión genética. Las células A549 transfectadas en forma estable con un gen reportero que contienen la región de respuesta g lucocorticoide de la repetición terminal larga del virus de tumor mamario de ratón (MMTV-LTR) acoplada a luciferaza renilla, se trataron con compuestos de prueba en dosis adecuadas durante 6 horas a una temperatura de 37°C. La cantidad de actividad de luciferaza presente dentro de las células, se determinó posteriormente midiendo la luz emitida después de la incubación con un substrato adecuado. Se construyeron curvas de respuesta de dosis, de las cuales se estimaron los valores EC50, y de los cuales se calcularon las respuestas máximas relativas con Dexametazona (100%).
El compuesto de Ejemplo 1 mostró una respuesta máxima de <5% en este ensayo. Ensayo para actividad receptora de progesterona La línea celular de cáncer de seno humano T47D, ha sido reportada para activar una fosfotasa alcalina endógena en respuesta a progestinas (Di Lorenzo y asociados. Cáncer Research (1991) 51, 4470-4475. Las células T47D se sembraron en placas de 96 depósitos a una densidad de células 1x105 por depósito y se crecieron durante la noche a una temperatura de 37°C. Se disolvieron esteroides en DMSO, se agregaron a las células (concentración D SO final 0.7%), y se incubaron durante 24 horas a una temperatura de 37°C. Posteriormente las células se lavaron con PBS, y se Usaron con regulador RIPA (1% IGEPAL, 0.5% Na deoxicolato, SDS 0.1% en solución salina regulada por fosfato). Se midió la actividad de fosfatasa alcalina en forma espectrofotométrica (405nm) utilizando p-nitrofenilfosfato (1.5mg/ml) como un substrato disuelto en dietanolamina 1M, 0.28 NaCI, 0.5Mm MgCI2. Se construyeron curvas de respuesta de dosis, de las cuales se estimaron los valores EC50. El valor EC50 para el compuesto del Ejemplo 1 en este ensayo fue de >100nM. A lo largo de la especificación y de las reivindicaciones que se encuentran a continuación, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprende" y las variaciones tales como "que comprende" y "comprendiendo", serán entendidas para implicar la inclusión de un entero manifestado o paso o grupo de enteros, pero no la exclusión de cualquier entero o paso o grupo de enteros o pasos. La solicitud de la cual forma parte esta descripción y las reivindicaciones, se puede utilizar como una base de prioridad con respecto a cualquier solicitud subsecuente. Las reivindicaciones de dicha solicitud subsecuente pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características aquí descritas. Pueden tomar la forma de una reivindicación del producto, composición, proceso o uso y pueden incluir, a manera de ejemplo sin limitación, las siguientes reivindicaciones. Las patentes y solicitudes de patentes descritas en la presente solicitud, están incorporadas a la misma como referencia .

Claims (8)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- Un compuesto de la fórmula (I): o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para utilizarse en medicina veterinaria o para humanos.
  3. 3.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o alérgicas.
  4. 4.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, junto, si se desea mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptable.
  5. 5.- Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un fluorocarbono o carbono de clorofluoro que contiene hidrógeno en la forma de un propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un cosolvente.
  6. 6. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende además otro agente terapéuticamente activo.
  7. 7. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el otro agente terapéuticamente activo es un agonista 2-adenoreceptor.
  8. 8. - Un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una condición inflamatoria y/o alérgica, en donde el método comprende administrar al sujeto humano o animal una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo.
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