KR101075324B1 - 항염증 활성을 가지는 특이적 글루코코르티코스테로이드화합물 - Google Patents

항염증 활성을 가지는 특이적 글루코코르티코스테로이드화합물 Download PDF

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Abstract

Figure 112006002064989-pct00025
화학식(I)의 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물: 여기서 X는 O 또는 S를 나타낸다; R1은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8 시클로알킬메틸 또는 C3-8 시클로알케닐을 나타낸다. 이 것들중 임의 것은 선택적으로 하나 이상의 메틸기 또는 할로겐 원소에 의해 치환될 수 있다. 또는 R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타낸다; R2는 수소, α 또는 β 배열로 위치하고 있는 메틸 또는 메틸렌을 나타낸다; R3 및 R4는 같거나 다르고 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸기를 나타낸다; 그리고

Description

항염증 활성을 가지는 특이적 글루코코르티코스테로이드 화합물 {SPECIFIC GLUCOCORTICOSTEROID COMPOUND HAVING ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY}
본 발명은 안드로스탄(androstane) 계열의 글루코코르티코이드 수용체 효능제인 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제 제형 및 이들의 치료용 용도, 특히 염증 및 알레르기 질환 치료용 용도에 관한 것이다.
항염증 특성을 지닌 글루코코르티코스테로이드는 천식 및 비염과 같은 염증성 장애 또는 질병의 치료제로 알려져 있고 널리 사용된다. 그러나, 본 발명자들은 글루코코르티코스테로이드의 신규한 계열을 규명하였다.
따라서, 본 발명의 한 양태에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure 112006002064989-pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S를 나타내고;
R1은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬메틸 또는 C3-8 시클로알케닐(이들 중 임의의 것은 하나 이상의 메틸기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환될 수 있음)을 나타내거나, R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
R2는 수소, α 또는 β 배열일 수 있는 메틸, 또는 메틸렌을 나타내고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸기를 나타내고;
Figure 112006002064989-pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
용매화물의 예들로 수화물이 있다.
이하의 본 발명에 따른 화합물에 대한 언급은 화학식(I)의 화합물과 이의 염 및 용매화물 둘 모두를 포함한다.
본 발명은 발명의 범위내에 화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물들을 포함한다는 것이 인식될 것이다.
바람직하게는, 절대 입체화학은 화학식(I)의 화합물의 표시에 도시된 바와 같은 것이다.
바람직하게는, X는 O를 나타낸다.
R1이 나타내는 C1-6 알킬기의 바람직한 예는 2,2-디메틸프로필을 포함한다.
R1이 나타내는 C3-8 시클로알킬기의 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 및 메틸시클로프로필 (예를 들어, 1-메틸시클로프로필), 디클로로디메틸시클로프로필 (예를 들어, 2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필) 및 테트라메틸시클로프로필 (예를 들어, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)과 같은 치환된 유도체를 포함한다.
R1이 나타내는 C3-8 시클로알킬메틸기의 바람직한 예는 시클로펜틸메틸을 포함한다.
R1이 나타내는 C3-8 시클로알케닐기의 바람직한 예는 시클로헥세닐 (예를 들어, 시클로헥스-2,3-에닐)과 같은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알케닐기(방향족기가 아님)를 포함한다.
몇몇 구체예에서, R1은 치환된 아릴기를 나타내는 것이 바람직하다.
R1이 나타내는 치환된 아릴기의 바람직한 예는 4-(디에틸아미노)설포닐페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-디플루오로메틸티오페닐 및 4-시아노페닐을 포함한다.
R1이 나타내는 헤테로아릴기의 바람직한 예는 퀴놀린-2-일을 포함한다.
R1이 나타내는 치환된 헤테로아릴기의 바람직한 예는 5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-일, 2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일, 5-트리플루오로메틸푸란-2-일, 5-메틸설포닐-티오펜-2-일, 5-메틸티오-티오펜-2-일 및 5-에틸-이속사졸-3-일을 포함한다.
본 발명자들은 R1이 하나 이상의 메틸 및/또는 할로겐 기에 의해 치환되거나 비치환된 C3-8 시클로알킬을 나타내는 것을 선호한다. 본 발명자들은 특히 R1이 하나 이상의 메틸 또는 염소 기에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬을 나타내는 것을 선호한다.
R1이 나타내는 가장 바람직한 기는 테트라메틸시클로프로필, 디클로로디메틸시클로프로필, 시클로헥실, 및 시클로펜틸메틸, 특별히 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필 및 2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필, 가장 특별하게는 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필을 포함한다.
본 발명자들은 R2가 메틸, 특히 α배열의 메틸을 나타내는 것을 선호한다.
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각이 수소, 메틸, 플루오르 또는 염소, 특히 수소 또는 플루오르를 나타내는 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. R3 및 R4 둘 모두 플루오르인 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는,
Figure 112006002064989-pct00003
는 이중결합을 나타낸다.
본 발명은 특히 상기에서 언급한 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐]벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(4-시아노벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로펜틸메틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르 ;
6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스트-4-엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르; 및
6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르.
특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로펜틸메틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르; 및
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르.
특별하게 바람직한 것은 하기와 같다:
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르; 및
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르.
가장 바람직한 것은,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르이다.
화학식(I)의 화합물은 특히 국소 투여시에, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체에 결합하고, 수용체를 통해 반응을 유도해 내는 이들의 능력에 의해 증명되는 잠재적으로 이로운 항염증 또는 항알레르기 효과를 가진다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 잠재적으로 염증 및/또는 알레르기 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유용성을 가질 수 있는 질병의 예로는 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증 및 과민반응과 같은 피부병; 천식(알레르겐 유발 천식성 반응 포함), 비염(건초열 포함), 비 폴립(nasal polyps), 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐질환 및 섬유증과 같은 코, 목 및 폐의 염증성 질환; 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 류머티즘성 관절염과 같은 자기면역질환이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 결막과 결막염의 치료에 사용될 수 있다.
치료에 대한 본원의 언급은 확립된 질병의 치료뿐만 아니라 예방에까지 확장되는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 인간 의약 또는 수의약, 특히 항염증제 및 항알레르기 작용제로서 유용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 추가적 양태로서 인간 의약 또는 수의약에서의 사용을 위한, 특히 염증 및/또는 알레르기 질환을 가진 환자의 치료에서의 사용을 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 염증 및/또는 알레르기 질환을 가진 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도가 제공된다.
추가적 또는 대체적인 양태에서, 염증 및/또는 알레르기 질환을 가진 인간 또는 동물 피검체의 치료를 위한 방법이 제공되고, 이 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물을 상기 인간 또는 동물 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물들은 임의의 편리한 방법으로의 투약을 위해 제형화될 수 있고, 따라서 본 발명은 또한 발명의 범위내에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물과 함께, 요망되는 경우, 하나 이상 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약제 조성물을 포함할 수 있다.
더구나, 성분을 혼합하는 것을 포함하는 상기 약제 조성물의 제조를 위한 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 경구, 협측, 설하, 비경구, 국부 또는 직장 투여, 특히 국부 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 것과 같은 국부 투여는 취분기 및 흡입기에 의한 투여를 포함한다. 국부 투여를 위한 조제약의 여러가지 형태의 예들은 연고, 로션, 크림, 겔, 포움(foam), 경피성 패치에 의한 전달용 제제, 분말, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기 또는 점적약 (예를 들어, 점안약 또는 점비약)에 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지, 분무를 위한 용액/현탁액, 좌제, 페서리, 정체 관장약 그리고 씹거나 빨아 먹을 수 있는 정제 또는 펠릿(예를 들어, 아프타성 궤양(aphthous ulcers)) 또는 리포솜 또는 미소캡슐화 조제약이 포함된다.
연고, 크림 및 겔은, 예를 들어 적절한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있다. 상기 기재는, 예를 들어, 물 및/또는 액체 파라핀과 같은 오일, 또는 낙화생유(arachis oil) 또는 피마자유와 같은 식물성 오일, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함할 수 있다. 기재의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 밀랍, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로오즈 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외용약을 위한 분말은 임의의 적절한 분말 기재, 예를 들어, 탤크(talc), 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적약은 하나 이상 분산제, 용해제, 현탁제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 기재로 제형화될 수 있다.
스프레이 조성물은, 예를 들어 수성 용액 또는 현탁액으로서 또는 적절한 액화 추진제를 사용하여 정량식 흡입기와 같은 가압 용기로부터 전달되는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입기에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액이 될 수 있고, 일반적으로 화학식(I)의 화합물 및 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 이들의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 추진체를 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 선택적으로 계면활성제(예를 들어, 올레인산 또는 레시틴) 및 공용매(예를 들어, 에탄올)와 같은 당 분야에서 널리 공지된 추가의 제형화 부형제를 함유할 수 있다.
유리하게, 본 발명의 제형은 적절한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
예를 들어, 젤라틴의 흡입기 또는 취분기용 캡슐과 카트리지는, 본 발명의 화합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10mg의 화학식(I)의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 락토오즈와 같은 부형제 없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국부 조성물 중의 화학식(I)의 활성 화합물의 비율은 제조되는 명확한 제형 형태에 좌우되지만, 일반적으로 0.001 내지 10중량%의 범위내일 것이다. 그러나, 일반적으로 유리한 대부분의 제조 형태를 위해서 사용되는 비율은 0.005 내지 1%의 범위내일 것이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.5%일 것이다. 그러나, 흡입기 또는 취분기를 위한 분말에서의 사용되는 비율은 0.1 내지 5%의 범위내 일 것이다.
에어로졸 제형은 각각 계량 용량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 20㎍-2000㎍, 바람직하게는 약 20㎍-500㎍의 화학식(I)의 화합물을 함유도록 조정된다. 하루에 한번 또는 하루에 여러번, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8번, 각 시간마다, 예를 들어 1, 2 또는 3의 용량을 투여할 수 있다. 에어졸의 전체적인 하루 용량은 100㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍의 범위 내일 것이다. 총 하루 용량 및 흡입기 또는 취분기의 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 계량 용량은 일반적으로 에어로젤의 제형에 비해 2배가 될 것이다.
국부용 제제는 매일 하나 이상의 외용약에 의해 감염부위에 투여될 것이며, 피부 영역 상에 밀봉 붕대가 이롭게 사용될 것이다. 계속적인 또는 지속적인 전달은 접착성 저장 체계에 의해 획득될 것이다.
내복용(internal administration)으로 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위한 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형은 통상적으로 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 보존제, 완충염, 착향제, 안료 및/또는 감미제와 같은 통상적인 부형제를 적절하게 함유하는 시럽, 엘릭시르제, 분말, 과립, 정제 및 캡슐을 포함한다. 그러나, 투여 단위형은 아래에 언급한 것이 바람직하다.
내복용으로 바람직한 조제 형태로는 투여 단위형, 즉 정제 및 캡슐이다. 상기 단위 투여형은 본 발명의 화합물을 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 2.5 내지 10mg을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 전신성 부신-피질 요법이 처방된 경우에 내복용으로 제공될 수 있다.
일반적으로 내복용 제제는 관련 제제의 유형에 따라 0.05 내지 10%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 하루 투여량은 치료되는 질병 및 요구되는 치료의 기간에 따라 0.1mg 내지 60mg, 예를 들어 5 내지 30mg으로 다양하다.
특히 염증성 장질환의 치료를 위해 서방형 또는 장용코팅(enteric-coated)제형이 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제 제형은, 예를 들어 소염제, 항콜린제 (특히, M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가적 양태에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능하는 유도체를, 예를 들어 소염제(예를 들어, 또다른 코스티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린제, β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제) 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상 다른 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능하는 유도체를 β2-아드레날린수용체 효능제, 및/또는 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 조합물이 바람직하다. 바람직한 조합물은 하나 또는 둘의 다른 치료제를 포함하는 조합물이다.
적절한 경우에 다른 치료상의 성분(들)은 염(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염), 또는 프로드러그 형태로, 또는 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르)로서, 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성(예를 들어, 가용성)을 최적화하기 위해 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우에 치료 성분들이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있다는 것 또한 명백할 것이다.
β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 조합물이 특히 바람직하다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예들은 살메테롤(예를 들어, 라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체), 살부타몰, 포모테롤, 살메파몰, 페노테롤 또는 터부탈린 및 이들의 염, 예를 들어 살메테롤 시나포에이트(xinafoate) 염, 살부타몰의 황산염 또는 유리 염기 또는 포모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 지속성 β2-아드레날린수용체 효능제가 바람직하며, 특히 살메테롤 또는 포모테롤과 같이 24시간 이상 치료 효과를 유지하는 것이 바람직하다. 바람직한 지속성 β2-아드레날린수용체 효능제는 WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, W0 01/42193 및 W0 03/042160에서 기재된 것들을 포함한다.
특히 바람직한 지속성 β2-아드레날린수용체 효능제는 화학식(XX)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112006002064989-pct00004
상기 식에서,
m은 2 내지 8의 정수이고,
n은 3 내지 11의 정수이고,
단, m+n은 5 내지 19이고,
R21 은 -XS02NR26R27이고, 여기서 X는 -(CH2)P- 또는 C2-6 알케닐렌이고;
R26 및 R27 은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C(O)NR28R29, 페닐, 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 선택거나, R26 및 R27은 이들에 결합한 질소와 함께, 5, 6, 또는 7원의 질소-함유 고리를 형성하고, R26 및 R27은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록시-치환된 C1-6알콕시, -C02R28, -S02NR28R29, -CONR28R29, -NR28C(O)R29, 또는 5, 6 또는 7원의 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 치환되거나 비치환되고;
R28 및 R29는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 페닐 (C1-4 알킬)-로부터 선택되고; p는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이고,
R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 페닐, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R24 및 R25는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고, 이 경우에 R24 및 R25에서 탄소 원자의 전체 개수가 4이하이다.
특히 바람직한 지속성 β2-아드레날린수용체 효능제는 하기와 같다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
N-[2-하이드록실-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드, 및
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민이 있다.
적절한 소염제는 코르티코스테로이드(corticosteroids)를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입된 코르티코스테로이드 및 소염 활성을 가지는 이들의 프로드러그가 있다. 예에는 메틸 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 프로피온산 플루티카손(fluticasone propionate), 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소나이드(budesonide), 플루니솔라이드(flunisolide), 모메타손(mometasone) 에스테르 (예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 로플레포니드(rofleponide), 시클레소니드(ciclesonide) (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트(butixocort) 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126이 포함된다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함하고, 더욱 바람직하게는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다.
트랜스활성화(transactivation)에 대한 트랜스억제(transrepression)에 대한 선택성을 가질 수 있고 조합 요법으로 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 효능(agonism)을 가지는 비스테로이드성 화합물들은 하기 특허에 포함된 것들을 포함한다: W003/082827, W001/10143, W098/54159, W004/005229, W004/009016, W004/009017, W004/018429, W003/104195, W003/082787, W003/082280, W003/059899, W003/101932, W002/02565, W001/16128, WO00/66590, W003/086294, W004/026248, W003/061651, W003/08277.
적절한 소염제는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)을 포함한다.
적절한 NSAID는 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate), 네도크로밀 소듐(nedocromil sodium), 포스포디에스터라제(phosphodiesterase, PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린 (theophylline), PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonists), 류코트리엔 합성 억제제(예를 들어, 몬텔루카스트(montelukast)), iNOS 억제제, 트립신분해효소(tryptase) 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제(예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 사이토카인 길항제(예를 들어, CCR3 길항제와 같은 케모카인(chemokine) 길항제 또는 사이토카인 합성 억제제 또는 5-리포옥시지나아제(5-lipoxygenase) 억제제를 포함한다. 적절한 다른 β2-아드레날린수용체 효능제는 살메테롤(예를 들어, 시나포에이트), 살부타몰(예를 들어, 황산염 또는 유리염기), 포모테롤(예를 들어, 푸마르산염), 페노테롤(fenoterol) 또는 터부탈린(terbutaline) 및 이들의 염을 포함한다. iNOS(유도성 산화질소 합성효소 억제제)는 경구 투여에 바람직하다. 적절한 iNOS 억제제는 W093/13055, W098/30537, W002/50021, W095/34534 및 W099/62875에서 기재된 것들을 포함한다. 적절한 CCR3 억제제는 W002/26722에서 기재된 것들을 포함한다.
특히 흡입에 적합한 제형의 경우에 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제와 조합된 화학식(I)의 화합물의 사용이 특히 흥미롭다. 본 발명의 이 양태에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 알려진, 또는 PDE4 억제제로서 역할하는 것으로 밝혀진, 그리고 PDE4 뿐만 아니라 PDE3 및 PDE5와 같은 PDE족의 다른 구성원을 억제하는 화합물이 아닌 단지 PDE4 억제제인, 임의의 화합물일 수 있다.
흥미로운 화합물은 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 1996년 9월 3일에 발행된 미국 특허 제5,552,438호에 기재된 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(또한, 실로밀라스트(cilomilast)로도 알려짐) 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 또는 물리적 형태를 포함한다; 이 특허 및 개시된 화합물은 참조로 완전히 본원에서 통합되었다.
엘비온(Elbion)사로부터의 AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613(INSERM)으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; 키로사이언스(Chiroscience)사 및 쉐링-프라우(Schering-Plough)사의 D-4418; CI-1018(PD-168787)라고 확인되고 화이자(Pfizer)사에 기속된 벤조디아제핀(benzodiazepine) PDE4 억제제; W099/16766에서 쿄와 하꼬(Kyowa Hakko)사에 의해 개시된 벤조디옥솔 유도체(benzodioxole derivative); 쿄와 하꼬사의 K-34; Napp(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)의 V-11294A; Byk-굴덴(Byk-Gulden)사의 로플루밀라스트(roflumilast) (CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논(pthalazinone)(W099/47505, 개시 내용이 본원에 참조로 통합됨); Byk-Gulden, 현재 알타나(Altana)사에 의해 제조되고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 푸마펜트린(Pumafentrine), (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; 알미랄-프로테스파마(Almirall-Prodesfarma)사에 의해 개발 중인 아로필린(arofylline); 베르날리스(Vernalis)사의 VM554/UM565; 또는 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), 및 T2585.
흥미로운 추가 화합물는 공개된 국제특허출원 W0 04/024728(Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 및 PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)에 개시되어 있다.
적절한 항콜린제는 무수카린 수용체에서 길항제로 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3의 이중 길항제, M1/M2/M3 수용체의 범-길항제(pan-antagonist)인 화합물이다. 흡입을 통한 투여를 위한 예시적인 화합물은 이프라트로피움(ipratropium)(예를 들어, 브롬화물로서, Atrovent이름으로 판매, CAS 22254-24-6), 옥시트로피움(oxitropium)(예를 들어, 브롬화물로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움(tiotropium)(예를 들어, 브롬화물로서, 스피리바(Spiriva) 이름으로 판매, CAS 136310-93-5)을 포함한다. 또한 흥미로운 것은 레바트로페이트(revatropate)(예를 들어, 브롬화수소, CAS 262586-79-8) 및 WO01/04118에 개시된 LAS-34273이다. 경구 투여를 위한 예시적인 화합물은 피렌제파인(pirenzepine)(CAS 28797-61-7), 다리페나신(darifenacin)(CAS 133099-04-4, 또는 에나블렉스(Enablex) 이름으로 판매되는 브롬화수소에 대한 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌(oxybutynin)(디트로판(Ditropan) 이름으로 판매되는 CAS 5633-20-5), 테로딜린(terodiline)(CAS 15793-40-5), 톨터로딘(tolterodine)(CAS 124937-51-5, 또는 타트레이트(tartrate)에 대한 CAS 124937-52-6 데트롤(Detrol) 이름으로 판매), 오틸로니움(otilonium)(예를 들어, 브롬화물로서, 스파스모멘(Spasmomen) 이름으로 판매되는 CAS 26095-59-0), 트로스피움 클로라이드(CAS 10405-02-4) 및 솔리퍼나신(solifenacin)(CAS 242478-37-1, 또는 YM-905로도 알려지고 베시케어(Vesicare) 이름으로 판매되는 숙신산염에 대한 CAS 242478-38-2)을 포함한다.
다른 적절한 항콜린제는 미국 특허출원 제60/487981호에 기재된 하기 화학식(XXI)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006002064989-pct00005
상기 식에서, 트로판 고리에 부착된 알킬 사슬의 바람직한 배향은 엔도(endo)이고;
R31 및 R32는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기, 6 내지 10개 탄소 원자를 가지는 시클로알킬-알킬, 2-티에닐, 2-피리딜, 페닐, 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 알킬기로 치환된 페닐, 및 4개 이하의 탄소원자를 가지는 알콕시기로 치횐된 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
X- 는 N 원자의 양전하와 결합되는 음이온을 나타낸다. X-는 비제한적으로 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 벤젠 설폰산염, 및 톨루엔 설폰산염일 수 있고, 예를 들어;
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드
를 포함한다.
추가적인 적합한 항콜린제는 미국 특허 출원 제60/511009호에 기재된 하기 화학식(XXII) 또는 (XXIII)의 화합물을 포함한다:
Figure 112006002064989-pct00006
상기 식에서,
표시된 H 원자는 엑소(exo) 위치에 있고;
R41 는 N 원자의 양전하와 결합되는 음이온을 나타낸다. R41는 비제한적으로 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 벤젠 설폰산염, 및 톨루엔 설폰산염일 수 있고;
R42 및 R43 는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기(바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬기(5 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬-알킬(6 내지 10개의 탄소원자를 가짐), 헤테로시클로알킬(5 내지 6개의 탄소 원자를 가짐) 및 헤테로 원자로서 N 또는 O, 헤테로시클로알킬-알킬 (6개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐) 및 헤테로 원자로서 N 또는 O, 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R44는 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴, -OR45, -CH20R45, -CH2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -C02R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)S02R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)S02(R46), -CH2N(R48)C02(R45), -CH2N(R48)CONH(R47)로 구성된 군으로부터 선택되고;
R45는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R46은 (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬-아릴, (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R47 및 R48은, 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C12)시클로알킬, (C1-C6)알킬(C3-C7)헤테로시클로알킬, (C1-C6)알킬-아릴, 및 (C1-C6)알킬-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고,
예를 들어, (엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄브로마이드
를 포함한다.
본 발명에서 유용한 더욱 바람직한 화합물은
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로(3.2.1)옥탄 브로마이드;
(엔도)-3-(2-카바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오다이드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드
를 포함한다.
적합한 항히스타민제(또한 H1-수용체 길항제로도 언급됨)는 H1-수용체를 저해하고 인간에 대한 사용에 안전한 다수의 알려진 길항제의 임의의 하나 이상을 포함한다. 1세대 길항제는 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민의 유도체, 예를 들어 디페닐하이드라아민, 피릴아민, 클레마스틴(clemastine), 클로로페니라민을 포함한다. 비진정성인 2세대 길항제는 로라티딘(loratidine), 데슬로라티딘(desloratidine), 테르페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 아크리바스틴(acrivastine), 아젤라스틴(azelastine), 레보세티리진(levocetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine) 및 세트리진(cetirizine)을 포함한다.
바람직한 항히스타민의 예들은 로라티딘(loratidine), 데스로라티딘(desloratidine), 펙소페나딘(fexofenadine) 및 세티리진(cetirizine)을 포함한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 PDE4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 항콜린제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 항히스타민제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 추가적인 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 함께 항콜린제 및 PDE-4 억제제를 포함하는 조합물을 제공한다.
위에서 언급된 조합들은 약학적 제형의 형태에서의 사용을 위해 편리하게 제시될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체의 조합물을 포함하는 약학적 제형은 본 발명의 추가적인 양태를 나타낸다.
위의 조합에서의 개개의 화합물은 개별적 또는 조합된 약학적 제형으로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는 이러한 조합물의 개개의 화합물은 동시에 배합된 약학적 조합물로 투여될 수 있다. 알려진 치료제의 적정량은 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물은 본 발명의 추가적인 양태를 구성하는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 용매화물은 본 발명의 추가적인 양태를 구성하는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식(II)의 카르복실산 (X=O) 또는 카르보티오산 (X=S)와 화학식 L-CH2-CN(여기서, L은 이탈기이다)의 화합물의 반응을 포함한다:
Figure 112006002064989-pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X 및
Figure 112009041622042-pct00008
는 상기에서 언급된 것과 같다.
이 방법에서 화학식(II)의 화합물은 화학식 L-CH2-CN의 화합물과 반응될 수 있고, 여기서 L은 표준 상태에서 할로겐 원소 또는 토실기 또는 메실기 등과 같은 이탈기를 나타낸다. 예를 들어, 반응은, 예를 들어 탄산칼륨 및 중탄산나트륨인 염기의 존재하에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드인 불활성 극성 유기 용매에서 수행될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 염이 결정형으로 제조될 때 염으로서 또는 용매화물로서 편리하게 사용될 수 있다.
화학식 L-CH2-CN의 화합물은 알려져 있거나 또는 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은, 예를 들어 문헌(G. H. Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729)에 기재된 방법을 사용하여 하기 화학식(III)의 대응하는 17α-히드록실 유도체로부터 제조될 수 있다:
Figure 112006002064989-pct00009
상기 식에서 R2, R3, R4, X 및
Figure 112009041622042-pct00010
는 상기에서 언급된 것과 같다.
단계는 통상적으로 화학식 R1COOH의 화합물 또는 이의 활성화된 유도체, 예를 들어 이의 활성화된 에스테르, 무수물 또는 할로겐화물, 특히 산할로겐화물, 예를 들어 순한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 산염화물과 같은 에스테르로 에스테르화를 실행하기에 적합한 시약의 첨가를 포함한다. 이미다졸리움(Imidazolium) 에스테르는 이 반응에서 산 염화물에 편리한 대안을 제공할 수 있다. 예를 들어, 1,2-디메틸-1H-이미다졸리움 에스테르 (IV)는 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판 카르복실산의 편리한 활성화된 결정성 유도체를 나타낸다:
Figure 112006002064989-pct00011
일반적으로 산염화물 또는 다른 활성화된 카르복실산 유도체는 화학식(III)의 화합물에 대해 최소 2배의 몰량으로 이용될 수 있다. 산염화물의 제 2몰은 화학식 (III)의 화합물에서 카르복실산 / 카르보티오산 잔기와 반응하는 경향이 있고 디에틸아민 또는 1-메틸피페라진과 같은 아민과의 반응에 의해 제거될 필요가 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 하기 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112006002064989-pct00012
여기서, R1은 2,2,3,3-테트라메틸 시클로프로필이고, R2, R3, R4, X 및
Figure 112009041622042-pct00013
은 위에서 정의된 바와 같다. 상기 화학식(II)의 화합물의 제조 방법은 하기의 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판 카르복실산(IV)의 1,2-디메틸-1H-이미다졸리움 에스테르와 하기 화학식(III)의 대응하는 17α-하이드록실 유도체의 반응을 포함한다:
Figure 112006002064989-pct00014
Figure 112006002064989-pct00015
화학식(III)의 화합물은 알려져 있거나 문헌(G. H. Phillipps at al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 화학식(II)의 화합물은 신규하며 한 양태를 이룬다:
17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐)벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산,
6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
17α-(4-시아노벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-l7β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11 β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산,
17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산,
6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산, 및
6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산.
화학식(IV)의 화합물 2,3-디메틸-1-[(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)카르보닐]-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드는 신규하며 본 발명의 한 양태를 이룬다.
화학식(III)의 화합물은 또한 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006002064989-pct00016
단계 (a)는 화학식(V)의 화합물을 함유하는 용액을 산화시켜 카르복실산(III, X=0)을 수득하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계(a)는 메탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르를 포함하는 용매의 존재하에서 수행될 것이다. 예를 들어, 생산량 및 처리량을 높이기 위해, 바람직한 용매는 용매로서의 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란이고, 더욱 바람직하게는 물 또는 테트라하이드로푸란, 특별하게는 물 및 테트라하이드로푸란이다. 디옥산 및 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르는 또한 선택적으로(및 바람직하게) 물과 함께 이용될 수 있는 바람직한 용매이다. 바람직하게는 용매는 출발 물질의 양(1wt.)에 비해 3 내지 10배 부피, 더욱 바람직하게는 4 내지 6배 부피, 특별하게는 5배 부피의 양으로 존재할 것이다. 바람직하게는, 산화제는 출발 물질의 양에 대해 1 내지 9 몰당량의 양에서 존재한다. 예를 들어, 과요오드 산의 50% w/w 수용액이 이용될 때, 산화제는 출발물질의 양(1wt)에 비해 1.1 내지 10wt, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 3wt, 특별하게는 1.3wt의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 산화 단계는 화학적 산화제의 사용을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 요오드산 또는 이들의 염이 될 것이다. 가장 바람직하게는, 산화제는 과요오드산 또는 과요오드산나트륨, 특별히 과요오드산이 될 것이다. 선택적으로 (또는 추가적으로), 또한 산화 단계가 임의의 적절한 산화 반응(예를 들어, 공기 및/또는 산소를 이용하는 반응)을 포함한다는 것이 인식될 것이다. 산화 반응이 공기 및/또는 산소를 이용할 때, 언급된 반응에서 이용되는 용매는 바람직하게는 메탄올이 될 것이다. 바람직하게는, 단계(a)는 실온 또는 약 25℃을 말하는 조금 따뜻한 온도에서 2시간 동안 시약을 인큐베이션하는 것을 포함할 것이다. 화학식(III, X=O)의 화합물은 역용매(anti-solvent)의 첨가에 의해 반응 혼합물로부터 재결정에 의하여 분리될 수 있다. 화학식(III, X=O)의 화합물을 위한 적절한 역용매는 물이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 화학식(III, X=O)의 화합물이 역용매(예를 들어, 물)의 첨가에 의해 침전되는 조건을 조절하는 것이 매우 바람직하다는 것을 발견하였다. 재결정이 냉각된 물(예를 들어, 0-5℃의 온도의 물/얼음 혼합물)의 사용으로 실행될 때, 비록 더 나은 역용매 특성이 기대될 수 있지만, 본 발명자들은 생산된 결정 생성물은 매우 풍부하고, 연한 겔을 닯았고, 매우 여과하기 어렵다는 것을 발견했다. 이론에 의해 제한됨 없이, 본 발명자들은 이 낮은 밀도 생성물이 결정 격자 안에 용해된 용매를 많은 양 포함한고 생각한다. 약 10℃ 또는 그 이상의 조건이 사용될 때(예를 들어, 대략 주위 온도)와는 대조로, 매우 쉽게 여과되는 균일 크기의 모래의 과립상의 생성물이 생산된다. 이러한 조건 하에서, 결정은 통상적으로 약 1시간 후에 개시되고, 통상적으로 몇 시간 이내(예를 들어, 2시간)에 완성된다. 이론에 의해 제한됨 없이, 본 발명자들은 이 과립상의 생산물은 결정 격자안에서 용해된 용매를 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않는다는 것을 믿는다.
단계(b)는 통상적으로, 예를 들어 적절한 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드)의 존재하에서 적절한 커플링 작용제(예를 들어, 카르보닐디이미다졸(CDI))과 함께 황화수소 가스를 사용하여 카르복실산(III, X = 0)이 카르보티오산(III, X = S)으로 전환하기에 적절한 시약의 첨가를 포함할 것이다.
생리학적으로 허용되지 않는 화학식(I)의 화합물의 용매화물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조에 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 염 또는 용매화물은 글루코코르티코이드 수용체에서의 효능을 증명한다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 염 또는 용매화물은 예측가능한 약동학 및 약력학적 거동을 가지는 우수한 항염증 특성을 증명할 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 프로게스테론 수용체에 대한 글루코코르티코이드 수용체의 선택성 및/또는 트랜스활성화에 대한 글루코코르티코이드 수용체 매개 트랜스억제의 선택성의 증가에 의해 증명된 매력적인 부수 효과 양태를 가질 수 있고, 인간 환자의 치료의 편리한 요법으로 사용될 수 있을 것 같다.
하기 비제한적 예들은 본 발명을 예시한다.
실시예
일반
크로마토그래피 정제는 바리안(Varian)사로부터 상업적으로 입수가능한 미리 패킹된 본드 엘럿 실리카 겔 카트리지(Bond Elut silica gel cartridges)를 사용하거나 또는 미리 패킹된 비오티지 실리카 칼럼(Biotage silica columns)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 이 카트리지는 사용전에 디클로로메탄으로 미리 컨디셔닝 되었다. LCMS는 물 중의 0.1% HCO 2 H 및 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 아세트니트릴 중의 0.05% HCO 2 H 5% 물(용매 B)로 용리시키고, 3ml/분의 유속에서 0-0.7분 0%B, 0.7-4.2분 100%B, 4.2-5.3분 0%B, 5.3-5.5분 0%B 의 용리 구배를 이용하여 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼 (3.3 cm x 4.6 mm ID)에서 수행하였다. 질량 스펙트럼을 전기 분무 양극 및 음극 모드 (ES+ve 및 ES-ve)를 이용하여 피손(Fisons) VG 플래포옴 스펙트로미터에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 7.25 ppm인 잔여 수소화된 용매로부터의 시그날을 내부 표준으로 사용하는 400.13 MHz 및 9.4 Tesla에서 작동하는 브룩커(Bruker) DPX400 스펙트로미터에서 CDCl 3 중에서 수득하였다.
중간체
중간체 1: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로필카르보닐 ) 옥시 - 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르보티오산
옥살릴 클로라이드 (3ml, 34.9mmol)를 디에틸포름아미드(2 소적) 함유하는 건조된 디클로로메탄(70ml)중의 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필 카르복실산(2.48g, 17.45mmol)의 교반 및 냉각(빙냉)된 용액에 첨가하였고, 3시간 동안 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발하였고 잔여 산염화물을 디클로로메탄(15ml)에 재용해하였고, 트리에틸아민(2.03ml, 14.5mmol)을 함유하는 디클로로메탄(120ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (3g, 7.27mmol)의 교반 및 냉각(빙냉)된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1.5시간 후에 수성 중탄산나트륨(150ml), 1M 염산(150ml) 및 염수(150ml)로 연속하여 세척하고, 소수성 프릿(frit)을 통해 건조하였고, 증발시켰다. 잔여 고체물을 디옥산(140ml)에 용해하였고, 1-메틸피페라진(3.23ml, 29.1mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 천천히 2M 염산(200ml) 및 물(200ml)의 강하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 추출하였고, 추출물을 물로 세척하였고, 소수성 프릿을 통해 건조시켰고, 증발시켰다. 이 물질을 디옥산(80ml)에서 용해하였고, 20시간 동안 1-메틸피페라진(3.23ml)으로 다시 처리하였다. 혼합물을 2M 염산(200ml) 및 얼음(200ml)의 강하게 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 추출하였고, 추출물을 물로 세척하였고, 소수성 프릿을 통하여 건조시키고, 증발시켰다. 초기에는 시클로헥산으로 종기에는 시클로헥산:에틸 아세테이트(3:1)을 이용하여 90g 비오타지(biotage)카트리지에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.33g)을 수득하였다: LCMS 체류시간 3.99분.
중간체 2: 17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐]벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
4-[(디에틸아미노)설포닐)벤조일 클로라이드(134mg)를 피리딘(8ml)에서 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(200mg)의 교반된 용액에 첨가하였고, 그 혼합물을 2시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 추가 산염화물(134mg)은 추가 2시간 동안 교반된 혼합물이다. 6M HCl(60ml)을 그 다음에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 2M HCl(30ml)로 세척하였고, 소수성 프릿을 통해 건조하였고, 증발시켜 표제화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.: LCMS 체류시간 4.26분
중간체 3: 17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 2에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS 체류시간 4.06분
중간체 4: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 1에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (G. H. Phillipps et at., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729)로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.59분
중간체 5: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.081ml, 0.6mmol)를 피리딘(3ml) 중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (200mg, 0.5mmol)의 교반 및 냉각(빙냉)된 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 다음에 2M HCl에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 그 혼합된 유기 추출물을 2M HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였고, 증발시켜, 표제 화합물(296mg)을 수득하였다.: LCMS 체류시간 3.67분.
중간체 6 : 6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.: LCMS 체류시간 3.45분
중간체 7: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에서 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.38분
중간체 8: 17α-(4- 시아노벤조일 ) 옥시 -6α,9α- 디플루오로 -l1β- 하이드록시 -16α- 메틸 -3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.36분
중간체 9: 17α-( 시클로펜틸메틸카르보닐 ) 옥시 -6α,9α- 디플루오로 -11β- 하이드록시 -16α- 메틸 -3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.65분.
중간체 10: 6α,9α- 디플루오로 -17α-(3,3- 디메틸부타노일 ) 옥시 -11β- 하이드록시 -16α- 메틸 -3-옥소- 안드로스타 -1,4- 디엔 -17β- 카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.46분
중간체 11: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.38분
중간체 12: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.46분
중간체 13: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.61분
중간체 14: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보닐산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.28분.
중간체 15: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.69분.
중간체 16: 6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.45분.
중간체 17: 9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 11β,17α-디하이드록시-9α-플루오로-16β-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 (G. H. Phiilipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) 및 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필 카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다: LCMS 3.75분.
중간체 18: 17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.59분
중간체 19: 17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 3.58분
중간체 20: 17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 4.10, 4.19분
중간체 21: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 4.17분
중간체 22: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 4.10분
중간체 23: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 4.45분
중간체 24: 6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
중간체 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: LCMS 체류시간 4.23분.
중간체 25: 2,3-디메틸-1-[2,2,3,3- 테트라메틸시클로프로필 )카르보닐]-1H- 이미다졸-3-이움 클로라이드
옥살 클로라이드(360ml, 4.1mol)를 34℃에서 디클로로메탄(3.6L) 중의 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로판 카르복실산(600g, 4.2mol)의 교반된 용액에 65분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 다음에 30분 동안 환류로 가열하고, 다음에 5℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(1.2L) 중의 1,2-디메틸이미다졸(490g, 5.1mol)의 용액을 내부온도를 약 5℃로 유지하면서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18℃로 가온시키고, 아세톤(4.8L)을 내부온도를 약 18℃로 유지하면서 45분 동안 첨가하였다. 슬러리를 30분에 걸쳐 5℃로 냉각하였고, 5℃에서 30분 동안 교반하였고, 다음에 여과하였다. 생산물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤:디클로로메탄(3:1, 3x1.2L)으로 세척하였고, 흡입하여 건조하였고, 다음에 25-30℃에서 10시간 동안 진공오븐에서 건조하여 백색 고체(890g)로서 중간체 25를 수득하였다. 1H nmr: δH (CDCl3 400MHz) 8.45 (d, J 2.4Hz, 1H), 8.11 (d, J 2.4Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
실시예
실시예 1: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸에스테르
브로모아세토니트릴(0.042ml, 0.6mmol)을 질소하에서 DMF(3ml) 중의 중간체 1(120mg, 0.22mmol) 및 탄산수소나트륨(21 mg, 0.245mmol)의 교반 및 냉각(빙냉)된 용액에 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸아민(0.03ml, 0.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이때 2M HCl(4ml) 및 물(5ml) 및 디클로로메탄(5ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 연속적으로 수성 탄산수소나트륨(5ml) 및 염수(5ml)로 세척하고, 소수성 프릿을 통하여 건조시켰다. 초기에는 시클로헥산를 사용하고 종기에는 시클로헥산:에틸 아세테이트 3:1을 사용한 본 엘럿 카트리지에서의 정제로 표제화합물(86ml)을 수득하였다: LCMS 체류시간 3.82 분 m/z 576 MH+
실시예 2: 17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐벤조일]옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸에스테르
실시예 2의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 2로부터 제조하였다: LCMS 체류시간 3.62분, m/z. 691 MH+
실시예 3: 17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S 시아노메틸에스테르
실시예 3의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 3으로부터 제조하였다: LCMS 체류시간 3.58분, m/z. 626/628 MH+
실시예 4: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
방법 A
브로모아세토니트릴 (0.229ml, 3.29mmol)을 질소하에서 DMF(15ml)중의 중간체 4(634mg, 1.22mmol) 및 탄산나트륨(1.29g, 12.2mmol)의 교반 및 냉각(얼음)된 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가적인 탄산나트륨(258mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 2M HCl(20ml)을 적가한 후, 물(25ml)을 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 연속적으로 수성 탄산수소나트륨(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 소수성 프릿을 통하여 건조하고, 증발하여 건조시켰다. 초기에는 시클로헥산 및 종기에는 시클로헥산:에틸 아세테이트 3:1을 사용하는 본 엘럿 카트리지에서의 정제로 백색 고체(485mg)인 표제화합물을 수득하였다: LCMS 체류시간 3.79분, m/z 560 MH+
방법 B
6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산(490g, 1.2mol) 및 중간체 25(790g, 3.1 mol)를 3-펜타논 (7.3L) 중에 현탁시켰다. 교반된 현탁액에 10분 이상 내부온도를 약 19℃로 유지하면서 물(730ml)에서 1,2-디메틸이미다졸(120g, 1.2mol)의 용액을 첨가하였다. 35분 후에, 1-메틸피페라진(230ml, 2.1mol)을 내부온도를 약 19℃로 유지하면서 10분 이상 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 다음에 연속적으로 2M HCl(290ml) 및 물(290ml)로 세척하였다. 디이소프로필에틸아민(430ml, 2.5mol) 및 브로모아세토니트릴(120ml, 1.7mol)을 용액에 연속적으로 첨가하였고, 혼합물을 53℃로 13시간 동안 가열하였다. 용액을 34℃로 냉각시켰고, 1-메틸피페라진(105ml)을 첨가하였다. 혼합물을 약 34℃로 추가 1시간 동안 교반하였고, 25℃로 냉각하였고, 연속적으로 2M HCl(290ml), 물(290ml), 2% 탄산칼륨용액(290ml) 및 물(290ml)로 세척하였다. 유기 용액을 대기 증류에 의해 3.9L로 농축하였고, 75℃로 냉각하였고, 실시예 4의 결정으로 시딩(seeding)하였다. 2,2,4-트리메틸펜탄(6.83L)를 75℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하였고, 슬러리를 10℃에서 2시간에 걸쳐 냉각하였고, 추가적인 30분 동안 교반하였고, 다음에 여과하였다. 생산물을 3-펜타논:2,2,4-트리메틸펜탄(1:3, 3x1L)로 세척하였고, 흡입하여 건조시키고, 마지막으로 진공 오븐에서 50℃에서 12시간 동안 건조시킨 후 방법 A를 이용하여 얻어진 물질과 동일한 흰 고체(640g)인 실시예 4의 화합물을 수득하였다.
실시예 5: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 5의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 5로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.65분, m/z 546 MH+
실시예 6: 6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 6의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 6으로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.48분, m/z 576 MH+
실시예 7: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 7의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 7로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.53분, m/z 570 MH+
실시예 8: 17α-(4-시아노벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 8의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 8로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.44분, m/z 565 MH+
실시예 9: 17α-(시클로펜틸메틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 9의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 9로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.69분, m/z 546 MH+
실시예 10: 6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 10의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 10으로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.60분, m/z 534 MH+
실시예 11: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 11의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 11로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.50분, m/z 589 MH+
실시예 12: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 12의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 12로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.61분, m/z 591 MH+
실시예 13: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 13의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 13로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.72분, m/z 598 MH+
실시예 14: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 14의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 14로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.29분, m/z 624 MH+
실시예 l5: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 15의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 15로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.64분, m/z 592 MH+
실시예 16: 6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11 β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 16의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 16로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.44분, m/z 559 MH+
실시예 17: 9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 17의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 17로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.77분, m/z 542 MH+
실시예 18: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-4-엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 4의 용액 (1.8g, 3.2mmol) 및 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물(130ml) 중의 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst) (0.5g, 0.54mmol)를 5일 동안 수소화하였다. 촉매(0.5g)의 추가적인 배치를 1일 후에 첨가하였다. 용액을 증발시켰고, 잔류물을 15분에 걸쳐 시클로헥산:에틸 아세테이트 0-30%의 구배로 그리고 다음에는 10분 동안 시클로헥산:에틸 아세테이트 30%를 이용하여 100g 실리카 카트리지에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합치고, 증발시켜서 흰 고체(400mg)인 표제 화합물을 수득하였다: LCMS 체류시간 3.73 분, m/z 579 MNH 4 + -
실시예 19: 17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 19의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 18로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.57분, m/z 610, 612 MH+
실시예 20: 17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르
실시예 20의 화합물을 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 19로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.62분, m/z 600, 602, 604 MH+
실시예 21: 17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르
실시예 21의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 20으로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.58분, m/z 616, 618, 620 MH+
실시예 22: 17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르
실시예 22의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 21로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.60분, m/z 562 MH+
실시예 23: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르
실시예 23의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 22로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.30분, m/z 640 MH+
실시예 24: 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르
실시예 24의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 23으로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.60분, m/z 614 MH+
실시예 25: 6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르
실시예 25의 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 24로부터 제조하였다. LCMS 체류시간 3.65분, m/z 638 MH+
약리학적 활성
약리학적 활성은 글루코코르티코이드 효능제 활성의 기능성 시험관내 검정으로 평가받을 수 있다.
문헌(K.P.Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715)에 기재된 것을 기초로하는 기능성 검사는 글루코코르티코이드 효능제의 트랜스억제 활성의 척도를 제공한다. sPAP(분비된 알칼리 인산염)에 커플링된 ELAM 유전자 프로모터로부터 NF-kB 반응성 요소를 함유하는 리포터유전자로 안정하게 트랜스펙션된 A549 세포를 1시간 동안 37℃에서 적절한 분량의 시험 화합물로 처리하였다. 세포들을 그 다음에 16시간 동안 종양괴사인자(tumour necrosis factor)(TNF, 10ng/ml)로 자극하였다. 이때 생산된 알칼리 인산염의 양을 표준 비색 검정(colourimetric assay)에 의하여 측정하였다. 용량반응곡선(Dose response curves)은 측정되는 EC50 값으로부터 작성된다. 실시예 1에서 25까지의 화합물에 대한 EC50 값은 10nM 미만이었다.
1nM 미만의 EC50 값이 실시예 1 내지 11, 14 내지 22 및 25에서 관찰되었다.
0.1 nM 이하의 EC50 값이 실시예 4, 8, 15 및 20에서 측정되었다.
문헌(R.J.H. Austin et al., Eur Resp J. (2002), 20, 1386-1392)에 기재된 것을 기초로 하는 기능성 검정은 직접적으로 유전자 발현을 트랜스활성화하는 화합물의 능력을 측정한다. 레닐라(renilla) 루시퍼라아제에 커플링된 마우스 유방암 바이러스 긴 말단 반복부(MMTV-LTR)의 글루코코르티코이드 반응성 영역을 함유하는 리포터 유전자로 안정적으로 트렌스펙션된 A549 세포는 6시간 동안 37℃에서 적절한 복용량으로 시험 화합물에 의해 치료되었다. 세포 안에 존재하는 루시퍼라아제 활성량은 그 다음에 적절한 기질로 인큐베이션시킨 후에 방출된 빛을 측정함에 의해 결정되었다. EC50 값을 평가하고, 덱사메타손(100%)에 대해 반응 최대치를 계산하여, 용량반응곡선(Dose response curves)을 작성하였다.
실시예 1에서 25까지의 화합물은 이 검사에서 35% 미만의 반응 최대치를 보여준다.
실시예 1, 2, 4, 5, 6, 9 내지 11, 13 및 15 내지 25의 화합물은 이 검사에서 20% 미만의 반응 최대치를 보여준다.
실시예 2 및 4의 화합물은 이 검사에서 5% 미만의 반응 최대치를 보여준다.
프로게스테론 수용체 활성 검사
인간 유방암 세포주 T47D는 프로게스틴(progestin)에 반응하여 내인성 알카리 포스파타아제를 상향 조절하는 것으로 보고된 바 있다(Di Lorenzo et al., Cancer Research (1991) 51, 4470-4475). T47D 세포들을 세포당 1×105개의 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩(seeding)하고, 37℃에서 밤새 증식시켰다. 스테로이드를 DMSO 중에 용해시키고, 세포에 첨가하고(마지막 DMSO 농도 0.7%), 24시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 세포를 그 다음에 PBS로 세척하였고, RIPA 완충액 (인산염식염수에서 1% IGEPAL, 0.5% 나트륨 디옥시콜레이트(Na deoxycholate), 0.1% SDS)로 용해하였다. 알카리 포스파타아제 활성을 1M 디에탄올아민, 0.28M NaCl, 0.5mM MgCl2에서 용해된 기질로서 p-니트로페닐포스페이트 (1.5mg/ml)을 이용하는 스펙트로포토미터(405nm)로 측정하였다. 용량반응곡선(Dose response curves)은 측정된 EC50 값으로부터 작성되었다.
실시예 4, 5, 8, 11, 18, 20, 23, 24 및 25의 화합물에 대한 EC50 값은 이 검사에서 100nM 초과였다.
명세서 및 하기 청구범위를 통해, 문맥상 다르게 파악되어야 하지 않는 한, 용어 '포함한다(comprise)' 및 '포함한다(comprises)' 및 '포함하는(comprising)'과 같은 변형 형태는 기술된 정수, 또는 단계, 또는 정수의 군을 내포하는 것을 의미하는 것으로 해석될 것이고, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
상세한 설명 및 청구범위로 구성된 본 출원서는 추후의 출원서에 관한 우선권의 기초로서 이용될 수 있다. 추후의 출원서의 청구범위는 본원에 기재된 특징의 조합 또는 임의의 특징에 적용될 수 있다. 추후의 출원서의 청구항들은 생산물, 조합, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 가질 수 있고, 하기 청구범위를 실시예를 통해 또는 제한없이 포함할 수 있다.
본 출원서에 기재된 특허 및 특허출원은 본원에 참조로 통합된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112009041622042-pct00027
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S를 나타내고;
    R1은 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬메틸 또는 C3-8 시클로알케닐 (이들 중 임의의 것은 하나 이상의 메틸기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환될 수 있음)을 나타내거나, R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타내고;
    R2는 수소, α 또는 β 배열일 수 있는 메틸, 또는 메틸렌을 나타내고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸기를 나타내고;
    Figure 112009041622042-pct00028
    는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X는 O를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 하나 이상의 메틸 또는 염소기에 의해 치환되거나 비치환된 C3-6 시클로알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 α-배열의 메틸을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4 둘 모두가 플루오르임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112009041622042-pct00029
    이 이중결합을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐]벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-1lβ-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(4-시아노벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로펜틸메틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-4-엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르; 또는
    6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르인임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    9α-플루오로-11β-하이드록시-16β-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로펜틸메틸카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    17α-(시클로헥실카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르;
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르; 또는
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르; 또는
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두를 가진 환자의 치료에서의 사용을 위한, 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경성 피부염, 소양증, 과민반응, 천식, 비염, 비 폴립(nasal polyps), 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐질환, 섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 류머티즘성 관절염 및 결막염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 알레르기성 피부염임을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 천식임을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 비염임을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 비 폴립임을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두가 결막염임을 특징으로 하는, 환자의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 삭제
  21. 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두의 치료를 위한 약제 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 경구, 협측, 설하, 비경구, 국부 또는 직장 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 국부 투여용으로 제형화되고, 연고, 로션, 크림, 겔, 포움(foam), 경피성 패치에 의한 전달용 제제, 분말, 스프레이, 에어로졸, 흡입기 또는 취입기 또는 점적약에 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지, 분무를 위한 용액/현탁액, 좌제, 페서리, 정체 관장약, 씹을 수 있는 정제, 빨아 먹을 수 있는 정제, 펠릿, 리포솜 제제 또는 미소캡슐화 제제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제 조성물.
  24. 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추진제로서 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로 탄소와, 임의로 계면활성제, 공용매 또는 계면활성제 및 공용매 둘 모두와 조합하여 포함하는, 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두의 치료를 위한 약학적 에어로졸 제형.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 에어로졸 제형.
  26. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 조합된 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 염증 질환, 알레르기 질환, 또는 염증 질환 및 알레르기 질환 둘 모두의 치료를 위한 약학적 제형.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 또 다른 치료용 활성제가 β2-아드레날린수용제 효능제임을 특징으로 하는 약학적 제형.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 다른 치료적 활성제가 PDE4 억제제임을 특징으로 하는 약학적 제형.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 다른 치료적 활성제가 항콜린제임을 특징으로 하는 약학적 제형.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 다른 치료적 활성제가 항히스타민제임을 특징으로 하는 약학적 제형.
  31. 17α-(4-[(디에틸아미노)설포닐]벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산;
    6α,9α-디플루오로-17α-(2,6-디플루오로벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(4-메톡시벤조일)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    17α-(4-시아노벤조일)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-17α-(3,3-디메틸부타노일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-17α-(2-이소프로필-1,3-티아졸-4-카르보닐)옥시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(퀴놀린-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸티오-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    6α,9α-디플루오로-17α-(5-에틸-이속사졸-3-카르보닐)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    17α-(5-클로로-4-메톡시-티오펜-3-카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산;
    17α-(2,2-디클로로-3,3-디메틸시클로프로필카르보닐)옥시-6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(5-메틸설포닐-티오펜-2-카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산;
    6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(5-트리플루오로메틸-푸란-2-카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산, 또는
    6α,9α-디플루오로-17α-(3-(디플루오로메틸티오)벤조일)옥시-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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