TWI337086B - Transdermal formulation containing nonsteroidal antiinflammatory drug - Google Patents

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Γ337086 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種含有非類固醇系消炎鎮痛劑之外 用經皮製劑。 【先前技術】 因為酮基布洛芬（Icetoprofen)等非類固醇系消炎鎖痛 劑具有優良的抗炎症作用及鎮痛作用，所以被含有在敷布 (compress)、硬膏劑等貼劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、塗 抹劑（liniment，擦劑）等各種形態之外用經皮製劑作為藥效 成分。但是，有報告揭示，非類固醇系消炎劑之外用經皮 製劑具有光敏感性之物質，而有極少數會顯現光線過敏症 的副作用。 為了試圖抑制光線過敏症，以往，有在含有酮基布洛 芬之外用製劑中調配紫外線吸收劑，藉由防止酮基布洛芬 之光分解來試圖抑制光分解物之生成之例子（參照專利文 獻1)、對含有非類固醇系消炎鎮痛劑之貼劑的支樓體施加 紫外線遮蔽加工之例子（參照專利文獻2)、以及在抗炎症皮 膚外用藥中調配氧化鈦之例子(參照專利文獻3)，然而任一 種對顯現光線過敏症之防止都不能說是充分，而希望在製 劑上能夠有更進一步的改善。 專利文獻1 .曰本專利特開昭60-1 5 5 1 1 1號公報 專利文獻2 :國際公開第01/68061號小冊子 13J7086 專利文獻3 .曰本專利特開平9 169658號公報 專利文獻4 .日本專利特開昭53 993丨6號公報 專利文獻5 .曰本專利特開昭56_227丨i號公報 專利文獻6 :日本專利特開2〇〇〇 136122號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的，係於含有光敏感性之非類固醇系消炎 鎮痛劑之外用經皮製劑中，更確實地防止光線過敏症。 [解決問題之技術手段] 本發明者為了達成上述目的，在專心檢討之中，得知 藥劑性之光線過敏症中，係有著：藥劑受到曰光照射時所 產生之活性氧對組織細胞帶來傷害之藉由非免疫學性機制 產生的光毒性；以及曝露於曰光以致半抗原化之藥劑藉由 免疫學性機制而對組織細胞帶來損害的光過敏，因為前者 與個體因素無關，只要受到充分的紫外線照射，任何人都 有可能出現症狀，而後者係只有對半抗原化之藥劑會發作 過敏性的一部分的人會出現症狀’症狀則與藥劑用量或曰 光照射量並無關係，所以欲確實防止光線過敏症，必須著 眼於如何抑制此兩種機制。 基於如此之著眼點而更進一步地研究，結果發現藉由 在製劑令調配可以阻斷紫外線中、特別是長波長紫外線 (UVA:波長320〜400nm)之UVA阻斷劑，能夠抑制被認為是 藥劑性光線過敏症之原因的光毒性和光過敏二者，而完成 1337086 本發明。 亦即本發明係有關於一種外用經皮製劑，含有光敏感 性之非類固醇系消炎鎮痛劑；以及可以抑制該消炎鎮痛劑 之光毒性和光過敏之雙方之UVA阻斷劑。 又’本發明係有關於前述外用經皮製劑，該非類固醇 系消炎鎮痛劑係選自由··酮基布洛芬（ket〇profen) '噻洛芬 酸（thiaprofenic acid)、舒洛芬（suprofen)、托美丁 (to丨metln)、卡洛芬（carprofen)、笨洛芬（ben〇xaprofen)、 比羅曰康（piroxicam)、消炎靈（benzydamine)、茶普生 (naproxen)、雙氯芬酸（dicl〇fenac)、異布洛芬（ibupr〇fen)、 一氟尼柳（diflunisal)、阿扎丙宗（azapropazone)及其藥學上 可容許之鹽所組成群中。 而且，本發明進而有關於前述外用經皮製劑，該UVA 阻斷劑係無機系UVA阻斷劑及/或有機系UVA阻斷劑。 又，本發明係有關於前述外用經皮製劑，該無機系UVA 阻斷劑係氧化鋅。 又，本發明係有關於前述外用經皮製劑，該有機系UVA 阻斷劑係選自由：二苯甲醯甲烷衍生物、二苯甲酮衍生物、 桂皮酸衍生物、樟腦衍生物、笨并三唑衍生物、胺基酸系 化合物 '笨曱醯基三級丁基乙酮衍生物所組成群中。 又，本發明係有關於前述外用經皮製劑，該有機系UVA 阻斷劑係進而亦選自由，· 4-三級丁基_4，_甲氧基二笨甲醯甲 烷、2-(4-二乙基胺基_2-羥基笨甲醯基）苯甲酸_正己酯、4_ 羥基3甲氧基桂皮酸、4-羥基_3_甲氧基桂皮酸之分枝鍵狀 1337086 烧基醋、對苯二亞甲基_3,3，_二樟腦]〇，1〇•二料、2(2η· 笨并三唑-2-基）-4_甲基冬[2_ f基_Ηι，3,3,3四甲基 小[(三甲基矽烷基）經基]二矽氧烷基]丙基]笨酚二曱氧基 亞节二側氧基咪唑啶丙冑2_己酯、1-(3,4-二甲氧基笨 基）-4,4-二甲基-i，3-戊二鲖所組成群中。 [功效] 本發明之外用經皮製劑，可以顯著地抑制由光敏感性 之非類固酵系消炎鎮痛劑所引起的光線過敏症之顯現。亦 即，本發明係經由藉吸收或是散射等進行阻斷uvA之uva 阻斷劑，而有效.地抑制：被認為係光線過敏症原因，且會 與來自光敏感性藥劑之活性氧或生物蛋白反應帶來不良影 響的自由基之發生；以及該藥劑之半抗原化。 以往，已知有調配紫外線吸收劑之外用藥（參照專利文 獻1、3〜6)，此等均無可以抑制光毒性及光過敏雙方之報 告，本發明首先實現具有如此效果之非類固醇系消炎鎮痛 劑之外用經皮製劑。 含有UVA阻斷劑和非類固醇系消炎鎮痛劑的本發明之 外用經皮製劑，能充分防止起因於光毒性或是光敏感性之 接觸性皮膚炎、光線過敏等皮膚疾病顯現，同時可以達成 消炎鎮痛效果，可以期待應用作為一種安全性極高之醫藥 品 【實施方式】 1337086 « 以下，詳細說明本發明外用製劑之最佳實施例。 本發明之外用經皮製劑，其特徵為：含有光敏感性之 非類固醇系消炎鎮痛劑；以及UVA阻斷劑。 本發明之外用經皮製劑所使用之UVA阻斷劑，可為無 機系UVA阻斷劑’或者亦可以使用二苯曱醯曱烷衍生物、 二笨甲酮衍生物、桂皮酸衍生物、樟腦衍生物、苯并三唑 衍生物、胺基酸系化合物、笨甲醯基,三級丁基乙酮衍生物 等有機系UVA阻斷劑。本發明之外用經皮製劑中，分別以 下述為佳：無機系UVA阻斷劑之氧i化鋅；二笨曱酿曱烧衍 生物之4-三級丁基_4’-甲氧基二笨曱醯曱烷；二苯甲酮衍生 物之2-(4-二乙基胺-2-羥基苯甲醯基）苯甲酸正己酯；桂皮 酸衍生物及其酯之4-羥基-3-甲氧桂皮酸、4-羥基-3-甲氧基 桂皮酸異硬脂酯等4-羥基-3-甲氧基桂皮酸之分枝鏈狀烷 基酯；樟腦衍生物之對苯二亞曱基_3,3,二樟腦_1〇，1〇，二磺 酸；苯并三唑衍生物之2·(2Η_苯并三唑_2基）4曱基-6_[2_ 甲基-3-[1，3,3,3-四曱基小[(三曱基矽烷基）經基]二矽氧烷 基]丙基]苯酚、胺基酸系化合物之二甲氧基亞节二側氧基 米坐啶丙一酸2-己酯；笨甲醯基三級丁基乙酮衍生物之 1-(3,4-—曱氡基笨基）_4,4二曱基^戊二酮。 本發明之外用經皮製劑中’特佳之UVA阻斷劑為4-三級丁基-4’-甲氧^基二苯甲醯曱烷。 本發明之外用經皮製劑中，上述之UVA阻斷劑之調配 特別的限制，以製劑全量為基準時以0.0 1〜20重量％ 為佳UVA阻_劑之調配量若小於前述之下限時，降低光 1337086 毒性及光過敏之效果有無法充分發揮之傾向另一方面， 若大於前述上限時有引起皮膚炎、過敏症之虞。 如前述，本發明在含有非類固醇系消炎鎮痛劑作為藥 效成分之外用經皮製劑中，係可以更確實地防止光毒性及 光過敏所造成之光線過敏症者。作為如此之非類固醇系消 炎鎮痛劑，若為具有顯現光過敏症之可能性者，則沒有特 別的限制，例如可以舉出：網基布洛芬、嘆洛芬酸、舒洛 芬、托美丁、卡洛芬、“芬…比羅昔康消炎靈、萘 普生、雙氣芬酸、異布洛芬、二氟尼#、阿扎丙宗及/或 其藥學上可容許之鹽，纟中以構造中具有類似二笨甲網骨 架之酮基布洛芬、㈣芬酸、舒洛芬托美丁為佳，以具 有二笨甲酮骨架之酮基布洛芬為特^如此之非類固醇= 消炎鎮痛劑可以單獨使用，亦可以組合2種以上使用。 本發明之外用經皮製劑中，上述非類固醇系消炎鎮痛 劑之調配量沒有特別的限制’以製劑全量為基準時以 0.1〜10重量。/。為佳。非類固醇系消炎鎮痛劑之調配量若小 於前述下限時，消炎鎮痛效果有無法充分發揮之傾向。 在本發明之所謂「抑制」，係意味著當與未含有上述 uva阻斷劑的情形比較時，本發明藉由含有㈣阻斷劑， 以光溶血試驗（參照實施例1}、外耳光線照射試驗（參照實 施例2)等進行評價之光#性相關數值，以及以局部淋巴結 忒驗(參照實施例3)、皮膚光敏感性試驗(參照實施例4)等 進行評價之光過敏相關數值，分別都有減少之情形。減少 之程度（抑制率），以3〇%以上為佳，以4〇%以上為較佳， 1337086 ’除了添加上述必要成分（前 述本發明右關之非鉬闵St备.，sk * # + &

明之外用經皮製劑依照各劑型之基劑及處方例。 50。/。以上為更佳，以60%以上為最佳。 本發明之外用經皮製劑中，除了泳‘ 首先，說明敷布。本發明之敷布所使用敷布基劑沒有 特別的限制，可以選自通常使用之物。如此之敷布基劑所 含有之成分，可以舉出的有例如：增黏劑（聚丙烯酸鈉、聚 丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚乙烯 甲基丙烯酸酯等合成水溶性高分子、阿拉伯樹膠、澱粉、 明膠等天然物、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸、海 藻酸鈉、海藻酸銨、羥甲基纖維素鈉等）、濕潤劑（尿素、 甘油、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇）、填充劑（高 嶺土、滑石、膨土、環氧樹脂類、有機酸（檸檬酸、酒石酸、 順丁烯二酸、順丁烯二酸酐、琥珀酸等）、鈣、鎂、鋁等）、 水、助溶劑（碳酸丙烯酯、克羅米通（cr〇tamit〇n) '二異丙基 己二酸酷等）、斑疹防止劑（鹽酸二苯安明、順丁烯二酸氣 苯。比胺、甘草酸、地塞米松（dexamethas〇ne)、倍他米松 (betamethasone)、氟輕松乙醯苯胺（fluocinolone acetanilide)、其他的添加劑（柳酸、柳酸甲酯、柳酸醇、i_ 薄荷腦、樟腦、壬酸香草醯胺、辣椒萃取物、薄荷油、 AZONE(註冊商標）等）等，藉由在混合有選自此等諸成分而 1337086 成的敷布基劑中調配前述必要成分，可以得到本發明之敷 布。 接著，例示敷布之較佳製造例（處方例）。亦即，首先， 在0.5〜8重量份之助溶劑中混合溶解〇〗〜1 〇重量份前述非 類固醇系消炎鎮痛劑、0.01〜20重量份前述UVA阻斷劑， 得到均勻的混合物A。另一方面，在5~40重量份濕潤劑及 1 0〜80重量份水t混合溶解5〜20重量份之增黏劑（1 0〜1 5重 量份為佳），接著添加20重量份以下之填充劑，得到均勻 之捏合物B。接著在捏合物b中加入混合物A，混合得到 均勻之捏合物。使用通常的方法將所得到之捏合物延展塗 布在支撐體上後，在其上面貼上剝離被覆物而得到本發明 之敷布。又’支撐體可使用具伸縮性或非伸縮性之支撐體。 如此的支撑體之具體例’可以舉出：布、不織布、聚胺甲 酸酿、聚酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氣乙烯、聚乙烯、聚 對笨一甲酸乙二酯、鋁片、或是此等之複合材料所組成之 物等。又’剝離被覆物可以舉出由：聚乙烯、聚丙烯、聚 氣乙烯、聚酯、聚偏二氣乙烯、聚矽氧加工紙所組成之物 等。 接著說明硬膏劑。本發明之硬膏劑所使用之硬膏基劑 沒有特別限定，可以選自通常所使用之物。如此之硬膏基 劑所含有之成分’可以舉出例如：高分子基劑（甲基丙稀酸 酯類、丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等與乙烯基單體 之共聚合物亦即丙烯酸系組成物、聚矽氧樹脂、聚異戊二 烯橡膠、天然橡膠、丙烯酸橡膠、笨乙烯_ 丁二烯_苯乙烯 10 1337086 嵌段共聚物、$乙稀m苯乙職段共聚物等）、油 脂或是高級脂肪酸(杏仁油、橄欖油、山茶油桃仁油花 生油、油精油、流動石蠟、聚丁烯等）' 黏著賦予劑（松香、 松香改質順丁烯二酸、氫化松香酯等）、脂肪酸金屬鹽（十 一碳烯酸鋅、硬脂酸鋅'硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、 硬脂酸鈉、棕橺酸鋅、肉豆兹酸鋅'肉豆謹酸鎂、月桂酸 鈉、月桂酸鋅等）、斑疹防止劑、其他添加物（柳酸、柳酸 甲酯、柳酸醇、1-薄荷腦、樟腦、壬酸香草醯胺、辣椒萃 取物、薄荷油、AZONE(註冊商標）等）。藉由在混合選自此 等諸成分而成的硬膏基劑中調配前述必要成分，可以得到 本發明之硬膏劑。 接著，例示硬膏劑之較佳—製造例（處方例）。首先， 藉由熱熔法製造時，首先，使用捏合機、攪拌器等混合機， 在120〜160°C加熱混合5〜40重量份前述高分子基劑、2〇〜7〇 重量份前述油脂或是高級脂肪酸、丨〇〜4〇重量份前述黏著 賦予劑及0.1〜10重量份前述脂肪酸金羼鹽，接著，添加混 合0·1〜10重量份前述非類固醇系消炎鎮痛劑、0 〇1〜2〇重 量份前述UVA阻斷劑。將所得到之混合物可直接延展在支 樓體上’亦可以暫時延展在已施加離型處理之紙、薄膜等 上面後’再覆蓋上所希望之支撐體的狀態來使其壓黏轉 印。另一方面’藉由溶劑法製造時，使用具防爆設計之攪 拌器等混合機，在甲苯、己烷 '二氣甲烷等溶劑令溶解上 述成分，將所得到之溶液延展在已施加離型處理之紙、薄 膜等上面後，使用乾燥機餾去溶劑後，再覆蓋上所希望之 1337086 支撐體的狀態來使其壓黏轉印。藉由在支撐體上之延展塗 布上貼上剝離被覆物’可以得到本發明之硬膏劑。如此的 支撐體，具體上可以舉出：布、不織布、聚胺曱酸酯、聚 酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氣乙烯、聚乙烯、聚對笨二甲 酸乙二醋、祐片、或是由此等複合材料所組成之物等。又， 剝離被覆物可以舉出由：聚乙烯'聚丙烯、聚氣乙烯、聚 酯、聚偏二氣乙烯、聚矽氧加工紙等所組成之物。 接著說明軟膏劑’本發明之軟膏劑所使用之軟膏基劑 沒有特別的限定，可以選自通常所使用之物。此等軟责基 劑所含有之成分’可以舉出例如：高級脂肪酸或是其等之 δ旨類（己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸 酷、肉豆蔻酸酯 '棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酿、 異辛酸十六酯等）、蠟類（鯨蠟、蜜蠟、鯨蠟烯（cetylene)等）、 表面活性劑（聚氡乙烯烷基醚磷酸酯等）' 高級醇（鲸壤醇、 硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等）、聚矽氧油（二甲基聚矽氧烷甲 基笨基聚矽氧烷、乙二醇甲基聚矽氧烷、聚矽氧乙二酵聚 合物等）、煙類（親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、 流動石蠟等）、水、吸收促進劑（碳酸丙烯酯、己二酸二異 丙唣、克羅米通（crotamiton)、AZONE(註冊商標）等）、保濕 =(甘油、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇等）、斑疹防止劑、 其他添加劑（柳酸、柳酸甲酿、柳酸醇、丨_薄荷腦、樟腦、 薄荷油等’藉由在混合選自此等諸成分而成的軟膏基劑 中調配前述必要成分，可以得到本發明之軟膏劑。 接著，例示軟膏劑之較佳一製造例（處方例）。亦即， 12 1337086 首先’於室溫或是加熱下在5〜15重量份高級脂肪酸酯、 1〜10重量份表面活性劑中混合重量份前述非類固 醇系消炎鎮痛劑、0.01〜20重量份前述UVA阻斷劑，添加 4 10重量份蝶類、50〜90重量份煙並加熱，維持在50〜1〇〇 C。在全成分成為透明溶解液後，使用均質攪拌器混合均 句其後’邊授拌所得到之混合物邊降低至室溫，可以得 到本發明之軟膏劑。

接著，說明凝膠劑。本發明之凝膠劑所使用之凝膠基 劑沒有特別的限制’可以選自通常使用之物。#此之凝膠 劑所含有之成分，可以舉出例如：低級醇（乙醇、異丙醇 專）^凝膠化劑（幾基乙稀基聚合物、經乙基纖維素' 經丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖料1甲基纖維素 丙二醇海藻酸醋等）、中和劑（三乙醇胺、二異丙醇胺^ 氧化鈉等）、纟面活性劑(山梨糖醇倍半油酸醋、山梨㈣

三油酸、山梨糖料油酸醋、山梨糖醇單硬脂酸酷、U 梨糖醇單月桂㈣、聚乙二醇單硬脂酸醋、聚氧乙稀壬名 苯基_、聚氧乙稀十㈣、聚氧乙稀月桂⑹、吸收促進资 (碳酸丙烯酯、癸二酸二乙酯、 馱—異丙酯 '克羅米通 AZONE(註冊商標）、丙二醇等）、溶解劑（乙醇、異丙醇等作 級酵、鯨蠟酵、硬脂醇、溪:肝醇、二十二醇、油醇、十力 醇、辛基十二醇等高級醇、肉 一 』五寇自文異丙酯、肉豆蔻酸夺 基十酸__、肉^酸肉豆^旨、癸二齡 二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二 ^ ^ 敗—呉丙酯、油酸油酯、 月 醋、異辛酸_、三甘油中鏈脂肪酸酷、两; 13 1337086 醇脂肪酸酯等脂肪酸酯、N_甲基-2_吡嘻咬酮、甘油三乙酸 酯 '苄醇、月桂醇、甘油_丨-醚等）、二酵類（甘油、丙二 醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、丨，3 丁二酵、二丙二 醇等）、班疹防止劑、其他添加物（柳酸、柳酸甲酯、柳酸 醇、】-薄荷腦、樟腦、薄荷油等）等，藉由在浪合有選自此 等諸成分而成的凝膠基劑中調配前述必要成分’可以得到 本發明之凝膠劑。 接著’例示凝勝劑之較佳一製造例（處方例）。亦即， 首先，在55重量份以下之水中，添加〇.5〜5重量份之凝膠 化劑，使其膨脹而得到膨脹物A。另一方面，將0· 1〜1 〇重 量份前述非類固醇系消炎鎮痛劑、〇.〇 1〜20重量份前述 UVA阻斷劑溶解或是懸浮於nyo重量份溶解劑中，接 著，將此溶解在40重量份以下之二醇類和60重量份以下 之低級醇的混合物中而得到溶解物B 〇接著，添加溶解物B 於膨脹物A中後，藉由添加中和劑以調整p Η值為4〜7，可 以得到本發明之凝勝劑。 接著說明本發明之乳膏劑。，本發明之乳膏劑所使用 之乳膏基劑沒有特別限制，可以選自通常使用之物。如此 之乳膏基劑所含有之成分，可以舉出的有例如：高級脂肪 酸酯類（己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕橺酸酯、癸二酸二乙酯、 月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯等）、低級醇（乙醇、異丙醇等）、 碳氫化合物烴（流動石蠟、鯊烷等）、多元醇（丙二醇、1,3-丁二醇等）、高級醇（2-己基癸十六醇、鯨蠟醇、2-辛基十二 醇等）' 乳化劑（聚氧乙烯烷基醚類、脂肪酸酯類、聚乙二 1337086 醇脂肪酸酯等）、防腐劑（對羥基苯甲酸酯等）、吸收促進劑 (¾酸丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、克羅他米通、 EIAZONE(註冊商標）、丙二醇等）、斑疹防止劑、其他添加 物（柳酸、柳酸甲酯、乙二醇柳酸醇、甘油_丨_酯丨_薄荷 '樟腦、溥荷油等）等。，藉由在混合有選自此等中之諸 成分而成的之乳膏基劑中調配前述之必要成分，可以得到 本發明之乳膏劑。又，為了製造具有乳膏劑與凝膠劑之中 間性質之的凝膠狀乳膏劑，在上述乳膏劑中添加凝膠劑（羧 基乙烯基聚合物、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、甲 基纖維素、乙基纖維素、羥基羧甲基纖維素、丙二醇海藻 酸酯等）及中和劑（三曱乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鈉等）， 藉由調整pH值為4〜8(以5〜6.5為佳），可以得到本發明之 凝膠狀乳膏劑。 接著，例示凝膠狀乳膏劑之較佳一製造例（處方例）。 亦即’在0.1〜10重量份前述非類固醇系消炎鎮痛劑' 0·01〜20重量份前述UVA隔阻斷劑中，溶解25重量份以下 之高級脂肪酸醋與40重量份以下之低級醇之混合物，並且 添加0.5重量份以下之防腐劑、5重量份以下之乳化劑而得 到混合物A »另一方面，在水中添加凝膠化劑使濃度成為 0.5〜5重量份，使其膨脹而得到膨脹物b。接著，添加膨脹 物B於混合物A中，使用均質攪拌器均勻乳化後，藉由對 所得到之乳化物添加中和劑調整pH值為4〜8，可以得到本 發明之凝膠狀乳膏劑。 接著說明塗抹劑β本發明本發明之塗抹劑所使用之塗 15 丄JJ/uou 抹基劑沒有特別限 1、 抹基劑所含有、\ °以選自通常使用之物。如此之塗 量份之醇類(甲之成分可以舉出的有例如：混合10〜70重 丙二醇、丁二龄乙醇、丙醇、異丙醇等單—元醇、聚乙二醇、 二酸、癸二酸、：多：醇等)、60重量份以下之脂肪酸醋(己 面活性劑(聚氧广寇酸等各蝴)、10重量份以下之表 成之物Λ 烷基醚、聚氧乙烯硬氫化蓖篦麻油等而 风之物，可以益丄上t 义、. 在如此之塗抹基劑中調配0_1〜10重量份 之刖述非類固醇系、έ

私系/為炎鎮痛劑、0·01〜20重量份之前述UVA 隔阻斷劑而得到本發明 、 發月之塗抹劑。又，本發明之塗抹劑， °、、必要調配為用以調整pH值之中和劑或是甲基纖 隹素等黏I·生賦予劑 '斑疹防止劑、其他添加物(柳酸、柳酸 :s曰、乙二醇柳酸醇輯、卜薄荷腦、棒腦、薄荷油 '辣椒 萃取物壬馱香蘭醛草醯胺、克羅他米通、EIAZ〇NE(註冊 商標）、碳酸丙酯、己二酸二異丙酯等）等。

上述處方例及製造方法係單一例子，當然可以使用眾 所周知的塗抹劑製造方法來得到本發明之塗抹劑。又，亦 可以藉由在調配組成上使用_基布洛芬等來取代眾所周知 之塗抹劑藥效成分、調配UVA隔阻斷劑，而簡單地可以得 到本發明之塗抹劑。 以上’說明了依照本發明之外用經皮製劑各劑型之基 劑及處方例的較佳實施例’但是劑型及處方例不限定於此 等之物’各成分之調配順序亦沒有特別的限定。例如以往 眾所周知之眼藥處方，或是眾所周知之噴霧劑處方，可以 藉由使用0.1 ~ 1 〇重量份之前述非類固醇系消炎鎮痛劑取代 16 1337086 藥效成分，並且調配〇.〇Uo重晋 里里物刖迷UVA隔阻斷劑 而付到本發明之眼藥或是噴霧劑。 又’本發明之外用經皮製劑，亦可以在上述處方中進 而調配抗氧化劑。如此之抗氧化劑，以三級丁基羥基大菌 香醚、二-三級丁基經基甲$、瑞香草_、間戍嗣沒食子酸 丙S旨等苯㈣生物、生育盼及其_衍生物 '抗壞血酸及其 衍生物等為佳。此等抗氧化劑可以單獨使用β亦可以

組合2種以上使用。其調配量沒有特別的限制，其中以製 劑全量為基準時’以0〜1〇重量％為佳，以〇〜5重量％為更 佳0 [實施例] 以下’以實施例為基礎更具體地說明本發明，但是本 發明不受到以下實施例之任何限定。又，以下之實施例， 若沒有特別排除，則「Q/。」之意思係「重量％」。 實施例1 (生物體外（in vitro)之光毒性試驗） 鲁

以下之貫驗，是依據"Guidelines for basic biological tests of medical materials and device", part VII "Hemolysis Test"進行。亦即使用n，N-二甲基甲醯胺（DMF)溶解各試驗 物質{4-三級丁基_4，-曱氧基二苯甲醯甲烷（BM-DBM)、對苯 二亞甲基-3,3|-二樟腦-10，10，-二磺酸（丁？-〇€8)、2-(4-二乙 基胺基-2-羥基笨曱醯）苯甲酸-正己酯（DHB-BH)}及酮基布 洛芬（KP)後，使用磷酸緩衝生理食鹽水（PBS)稀釋製備成試 驗濃度之2倍濃度《在24孔之多孔盤上分別量取各lmL 17 1337086 上述液體後’每5mL各添加lmL之pBS(添加有4〇〆L肝 素加兔靜脈金（全血））作為反應液。又，κρ之最後濃度為 5〇 // g/mL。又，作為對照組，準備了替代試驗物質溶液而 =添加DMF之孔（weU)e摘下放有反應液之多穴板的外 蓋，在37。(：使用紫外線照射裝置（uvp Lamp Fixture, uvp) 以7.5 J/cm2照射UVA。在紫外線照射時，在光源與反應液 之間放置厚度3mm之玻璃板來隔絕波長32〇nm以下之紫外 線。包含照射時間在内之保溫時間為6〇分鐘。反應結束後 進行遠心分離，將所得到之上清液1〇〇/zL放置在96穴之 分析盤上，測定54〇nm之吸光度（AbS54Q)作為溶血指標。使 用AbsMo來評價各試驗物質對於κρ所引起的光溶血反應 之影響，藉由相對於對照組之溶血抑制率（％)來算出5〇%抑 制給藥量（IDw值）。所得結果如表1所示。 [表1] 試驗物質 ro5〇 值（"g/mL) BM-DBM 2.7 TP-DCS 5.4 DHB-BH 2.1 由表1所示之結果，可以清楚地確認若在含有酮基布 洛芬作為藥效成分之外用經皮製劑中調配UVA阻斷劑時， 光毒性可以明顯地降低。 實施例2(生物體内（in vivo)之光毒性試驗） 以下實驗係參考Gerberick等之方法（F〇〇d Chem. Toxicol·’ 27,8 13-819(1989)，一部分加以改良後進行。亦 即，使用Balb/c鼠（雌性、9〜11週齡）作為試驗動物，在外 18 1337086 耳塗佈使用乙醇溶解製備而成之各試驗物質（4二 '-二級丁基 -4·-曱氧基二苯甲醯曱烷（BM-DBM)、二曱氧美 _ 土 卞—側氧 基咪唑啶丙酸2-己酯（DB-DIH)、對苯二亞甲旯3 _ ·二樟腦 _1〇，1〇，-二磺酸（TP-DCS)、2-(4-二乙基胺基_2 t卷本曱醯） 苯甲酸-正己酯（DHB-BH)}及2%酮基布洛芬（Kp)後 40J/cm2照射UVA。測定照射UVA 24小時德夕甘广 欠〈斗厚，算出 從試驗開始之耳厚增加程度。各試驗物質對 光毒性的抑制效果，係以可以將KP所引起 制至何種程度作為指標，亦即評價對KP組 率（％)。所得到結果如表2及表3所示。

所？丨起之 之耳厚增加抑 之耳浮腫抑制 [表2]

[表3] 試驗物質(濃度:％) 耳浮腫抑制率(％) BM-DBM(O.l) 41 ' BM-DBM(0.3) 81 BM-DBM(0.5) 98 "

從表2及表3所示結果’可以清楚地確認到若在含有 酮基布洛芬作為藥效成分之外用經皮製劑中調配UVA阻斷 劑時，能夠顯著地降低光毒性。 實施例3 (生物體内之光敏感性試驗i) 參考在 The Interagency Coordinating Committee on the

Validation of Alternative Methods (ICCVAM)戶斤提案之 19 1337086

Murine Local Lymph Node Assay (LLNA)，改良後作為 κρ 光過敏檢測試驗。亦即使用Balb/c鼠（雌性、8〜12週齡）作 為試驗動物，在耳翼背部塗布使用丙酮_撖欖油（4:1、v/v) 浴解製備而成之試驗物質（4_三級丁基_4,_甲氧基二苯曱醯 曱烷（BM-DBM)及2%酮基布洛芬（KP)後，以2〇J/cm2照射 UVA。連續3日施行如此之致敏化誘導處置。致敏化開始5 曰後，對每一小鼠尾部靜脈注射2〇μα之3H_甲基胸腺嘧啶 核苷（3H-TdR)/PBS溶液，5小時後取出外耳淋巴結。使用 細胞篩將取出之淋巴結製成單一淋巴細胞懸浮液後，使用 PBS洗淨2次後，在5%三氣乙酸（TCA)溶液中、4°c靜置一 夜，使DNA沈澱。使沈澱物在i mL之5%TCA溶液中懸浮 後’使用液體閃爍計數器測定放射活性。試驗物質對Kp 所引起之光過敏的抑制效果，係以可以將κρ所引起之 3H-TdR吸收增加抑制至何種程度作為指標，亦即評價對 KP組之3H-TdR吸收抑制率（。/❶）。所得到結果如表4所示。 [表4] BM-DBM 濃度(％) 3H-TdR吸收抑制率(％) 〜 0.06 30 0.13 51 ~~ 0.25 24 0.50 94 1.00 99 從表4所示之結果’可以清楚地確認到若在含有酮基 布洛芬作為藥效成分之外用經皮製劑十調配UVA阻斷劑 時’能夠顯著地降低光敏感性。 實施例4 (生物體内之光敏感性試驗2) 20 1337086 參考佐藤等之Adjuvant and Strip法（西曰本皮膚科， 42,831-837(1980)，一部分改良後使用天竺鼠進行皮膚光過 敏試驗。亦即，對Hartley系白色雌天竺鼠（一組8隻）之頸 背部進行除毛’在2x2cm之4角落投予輔劑，在2x2cm部 分開放塗布在乙醇中溶解而成之2%酮基布洛芬（KP)、或 2%ΚΡ + 2%試驗物質{扣三級丁基_4·_甲氧基二苯甲醯甲烧 (BM-DBM)}溶液，！小時後照射UVA(10J/cm2)e如此之致 敏化誘導處置，連續施行5日。致敏化開始3星期後對腰 背部進行除毛，在2x2cm區域開放塗布與致敏化時相同之 溶液’ 1小時後照射UVA(10J/cm2)、進行光刺激。依照上 述佐藤等之基準評價24、48小時後之皮膚反應。BM-DBM 對於KP所引起之光過敏的抑制效果，係藉由對KP組之紅 斑及浮腫之抑制率（％)來評價。所得到之結果如表5所示。 [表5] 試驗物質 紅斑、浮腫之抑制率(％) 24小時後 48小時後 BM-DBM 69 74 從表5所示之結果，可以清楚地確認到若在含有酮基 布洛芬作為藥效成分之外用經皮製劑中調配UVA阻斷劑 時，能夠顯著地降低光敏感性》 接著，例示本發明之外用經皮製劑之處方例，但是本 發明未限定於下述之處方例。 處方例1(硬膏劑） 對16重量份之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS5200P:JSR公司製）、1〇重量份之聚異丁烯（L-100:Exxon 21 1337086 m〇bil公司製）、19重量份之石油樹脂（Ark〇N P-70:荒川化 學工業製）、45重量份之流動石蠟（Crystol j_352:埃索（Ess〇) 石油製）及1.99重量份之合成矽酸鋁，在氮氣氣氛下加熱攪 掉得到溶解物（步驟A)。攪拌時之溫度為11 〇〜2〇〇。(：，攪拌 時間為30〜120分鐘。接著，在上述溶解物攪拌時，於溫度 為110〜200°C之範圍内’添加3重量份克羅米通、〇 〇ι重 量份4-三級丁基-4，-甲氧基二苯曱醯甲烷、2重量份酮基布 洛芬及3重量份之1-薄荷腦’混合5〜3〇分鐘得到均勻溶解 物之硬膏劑用基劑（步驟B)。將該基劑延展在經由聚矽氧處 理過之聚S旨薄膜而呈每70cm2之重量為1 g後，以聚酯織布 覆蓋並進行壓黏轉印’依希望之大小來剪裁，而得到本發 明之硬膏劑。 處方例2〜10(硬膏劑） 以表6所示成分及調配量，和處方例1同樣地進行製 備，得到本發明之硬膏劑。 22 1337086 丨處方例icl | 2.00 I | 5.00 1 26.00 _ 20.00 35.00 a m 8 100.00 1處方例9丨 8 , 15.00 7.00 50.00 | 10.00 8 (N 8 *·Η 8 2.00 8 rn 100.00 處方例81 8 § 15.00 § 50.00 8 寸* 10.00 8 8 (N 8 rn 100.00 |處方例7丨 200 3.00 | 15.00 8.00 50.00 | % > '< 15.00 3.00 1 8 〇 Ο 2 100.00 丨處方例6 | 2.00 3.00 I 15.00 10.00 45.00 | 2.00 13.00 1 2.00 I 8 1 5.00 1 10.00 丨處方例5 , § 15.00 10.00 | 50.00 | 13.00 S | 2.00 I 8 1 < 〇 | 100.00 | 處方例4 2.00 20.00 15.00 8.00 40.0 | I 10.00 I 8 \ < 8 rn 8 100.00 處方例3 2.00 5.00 17.00 9.00 | | 50.00 | I 11.00 I 8 | 3.00 | 2.00 10.00 處方例2 S r^S 15.00 1 50.00 1 14.00 1 8 1 , 100.00 酮基布洛芬* 雙氣芬酸* 4-三級丁基-4·-甲氧基二笨曱醯甲烷* 3 1- 4 5 1 卜 玲 咖 k J 1 t > 氧化辞氺 笨乙烯-異戊二烯-笨乙烯嵌段共聚物* * 聚異丁烯* * 石油樹脂氺氺 流動石螺《氺氺 合成石夕酸銘*氺 順丁烯二酸氫化松香酯酸*氺 硬脂酸鈉*氺 硬脂酸鋅* * 硬脂酸鎂氺氺 硬脂酸鈣* * 氫化松香甘油8旨* * 克羅米通* 1-薄荷腦* 癸二酸二乙酯氺 丙二醇* 己二酸二異丙酯氺 沒食子酸丙酯* 二-三級丁基羥基甲苯氺 二丙二醇氺 全量(wt%) 含 vs·^** *

23 1337086 處方ιι(硬膏劑） 將50重量份丙烯酸2-乙基己酯、25重量份丙烯酸曱 氧基乙酯、14.7重量份乙酸乙烯酯、0.3重量份偶氮雙異丁 腈' 3重量份合成矽酸鋁、以及1 00重量份乙酸乙酯加入 反應容器中，在氮氣氣氛下升溫至65°C使開始聚合，繼續 反應10小時並且在80°C熟成2小時，得到共聚合溶液。 在所得到之共聚合體溶液中添加混合5重量份4-三級丁基 -4' -甲氧基二笨甲醯甲烧、2重量份_基布洛芬，得到均勻 混合溶液之硬膏劑用基劑。將該基劑延展在經由聚矽氧處 理過之聚酯薄膜而呈每70cm2之重量為lg，使用熱風使乙 酸乙酯揮發散去後，以聚酯織布覆蓋並進行壓黏轉印，依 希望之大小來剪裁，而得到本發明之硬膏劑。 處方例12(硬膏劑） 將45重量份丙烯酸2-乙基己酯、25重量份丙烯酸甲 氧基乙酯、12重量份乙烯吡咯烷酮、1重量份過氧化苯甲 酿、3重量份合成矽酸鋁、5重量份4-三級丁基_4'·甲氧基 二笨甲醯甲烷、5重量份二-三級丁基羥基甲苯、以及1〇〇 重量份乙酸乙酯加入反應容器中，在氮氣氣氛下升溫至65 C使開始聚合’繼續反應1 〇小時並且在8(rc熟成2小時， 侍到共聚合溶液。在所得到之共聚合體溶液中添加混合4 重量份酮基布洛芬，得到到均勻混合溶液之硬膏劑用基 劑°將該基劑延展在經由聚矽氧處理過之聚酯薄膜而呈每 7〇Cm之重量為1 g，使用熱風使乙酸乙酯揮發散去後，以 聚酯織布覆蓋並進行壓黏轉印，依希望之大小來剪裁，而 24 1337086 得到本發明之硬膏劑。 處方例13(敷布） 將0.3重量份酮基布洛芬及1重量份4-三級丁基_4, 曱氧基二苯甲醯甲烷混合溶解在〇.5重量份克羅米通中， 得到均勻混合物A。另一方面，將6重量份聚丙烯酸鈉、 重量份聚丙烯酸、2重量份明膠、以及丨重量份聚乙烯醇， 犯合分散溶解在20重量份甘油、5重量份山梨糖醇及59 6 重里伤水中，並且添加〇 5重量份合成桂皮酸鋁、〇 1重量

份胺基乙酸二雜其紅 Λ & 羊工土結、〇·3重量份偏矽暇姑毆娱,入一 里伤酒石酸中，溫壬丨 忖均勻的捏合物Β。接著在捏合物Β 加入混合物A ’混厶俎 ^ 、 D件到均勻之捏合物。將所得到之捏^ 物延展塗布在聚酯 崎布上後，在其上面貼上聚丙烯薄J 而侍到本發明之敷布。 處方14〜16(敷布） 以表7戶斤示#八 ,πο ’、 77及調配量，和處方例13同樣地製備成

本發明之敷布。 25 1337086 [表7] 處方例14 處方例15 (.W1%) 處方例16 雙氣芬k ~ ' 0.5 5.0 吳布洛分 10 0 4-一級丁基-4 -甲氧基二笨甲醢甲烧 3.0 2-(2H-笨并二唑-2-基)-4-甲基-6-[2-甲基 -3-[1，3,3,3-四甲基-1-[(三曱基矽烷基)羥基]二矽 氧院基]丙基]苯紛 10.0 15.0 克羅米通 3.0 5.0 8 0 1-薄荷腦 0.5 0.5 05 聚丙烯酸鈉 6.0 6.0 6 0 聚丙稀酸 3.0 3.0 3 0 明膠 2.0 2.0 20 装乙沐酵 1.0 1.0 10 甘油 20.0 20.0 20 〇 山梨糖醇 5.0 5.0 5 0 合成矽酸鋁 0.5 0.5 〇 5 胺基乙酸二羥基鋁 0.1 0.1 0 1 偏矽酸鋁酸鎂 0.3 0.3 0 3 涵石酸 0.2 0.2 0 2 水 54.9 41.4 28.4 處方例17(軟膏劑） 在4.7重量份癸二酸二乙酯及4 4重量份甘油單油酸酯 中，於室溫或是加熱中混合2重量份酮基布洛芬及〇.4重 量份4-三級丁基_4，·曱氧基二苯甲醯甲烷，添加重量份 蜜蠟、“重量份流動石蠟、及” 6重量份白色凡士林， 加熱、保持在HOW。全成分成為透明溶㈣，使用均 質攪拌器混合均勻。其後，邊捋姓 交透搜拌所得到之混和物邊降溫 至室溫’得到本發明之軟膏劑。 處方例1 8〜22(軟膏劑） 以表8所示成分及調配晋，如老 η 篁，和處方例17同樣地製備成 本發明之軟膏劑》 26 1337086

s 〇 卜 3 〇〇 VO 3 寸 0 8 1 > 〇 寸· 卜· 00 VO S VO P o 8 »~H $ 〇〇 VO S 卜 8 8 »—H 〇\ 1 S 卜 $ 00 vd S oo Ρί o 8 »-h 〇〇 ’喊 Η r-； 00 VO 3 os 8 8 T < 1 ||W ta^ ή〇 bM 喫 •S g Ϊ Ϊ &- 4 ί 1 η, ¢- I 遝 tO ί ®- i4 1 &- 1 S I tO 、1 〇 你 Dm S »4- 和 婪 Μ ¥ i 重 ΊΠ 4+1 27 1337086 處方例2 3 (凝膠劑） 在30,2重量份純水中添加18重量份竣基乙稀基聚合 其膨服’得到膨脹物A。另一方面，將3重量份嘴洛 斗 2.5重里伤4-羥基-3-甲氧基桂皮酸異硬脂酯以及 0_5重$份二丁基羥基〒笨，溶解在137重量份丙二醇和 42 5 番旦 >

•里里份無水乙醇中，得到溶解物b ^接著將溶解物b 添加在膨脹物A中，添加〇·9重量份三乙醇胺，調整pH得 到本發明之凝膠劑。 處方24〜30(凝膠劑） 以表9所示成分及調配量，和處方例23同樣地製備成 本發明之凝膠劑。

28 1337086

8 (Ν n R rn 寸· C5 § o ? ο 8 » ^ a 8 (Ν s R cn 寸· , g ^―Η o o 3 Ο 8 8 ivi cs R rS 1 . ^r § § r^ s o 00 Ο 8 r-^ 8 uS § R rn 七 〇 g s o Ο 8 1 i 8 _ * rn R rn 寸· c> g t-^ 沄 o s Ο 8 ，_ * JQ § S o R <2 七 § g 8 c5 « Ο s 1·· i S 喊 8 cn 穿 od | 〇 § 家 o ο 8 t—^ 1 l· wll^ ύ •Sc s Ί am 溫 s R 盔 ®- i 潜 1 ®- >K Dtn 阳 tO rj 键 m f v^~ 1 B- M I Λ ®- Ί f i ®- M 姓 〇 i 溫 齊 tO S- § 5 1 爱 tO i Cyjf^ f 鮏 tO 、'l 1 1 t〇M 29 1337086 處方31~38 (乳膏劑） 將表1 0所示成分以該表之調配量混合，藉此得到本發 明之乳膏劑。 [表 10] 處方例38 2.00 730 3.50 OS \〇 12.40 〇 3 Ο 53.60 100.00 $ 2.00 % Ψ 4 m $ Os 8 12.40 〇 S 寸 ο 5930 100.00 8 vS 1220 3i0 $ Os 8 ν〇 12.40 〇 3 〇 η ο 45.70 100.00 處方例35 8 5 rn 〇\ 8 VO 12.40 〇 S 〇 η 月 ο 53.70 100.00 處方例34 a _ Η 3.90 rn 9.60 1_ 8 12.40 § ο η ο 58.00 100.00 處方例33 8 0.04 3.50 I S ν〇 12.40 〇 寸 汽 ο 61.86 100.00 處方例32 3.00 g 3.50 9.60 6.80 12.40 030 430 R ο 51.50 100.00 處方例311 3.00 2.50 3.50 9.60 6.80 12.40 430 R ο 57.40 100.00 % 消炎靈 阿札丙宗 對苯二亞甲基-33'·二#»ι〇,ισ-二tfs交 2井二乙基胺基-2-經基笨甲_苯甲酸-正己酯 4·經基-3-甲氧基桂皮酸具哪識 氧輯 癸二^二乙酯 mm 流勤石蠟 白色凡士林 二丁基經基甲笨 聚氧乙 對經基苯甲酸甲酯

30 1337086 處方39〜46 (塗抹劑） 將表11所示成分以該表之調配量混合，藉此得到本發 明之塗抹劑。 [表 11] 處方例46 〇 η 〇〇 〇〇 (Ν S 100.0 處方例45丨 〇 卜 〇〇 〇〇 〇! CN S rs 100.0 處方例44丨 48.8 〇〇 Η <Ν S 255 100.0 處方例43! 48.8 〇〇 (Ν S η (Ν cn 100.0 處方例42 ON cn 48.8 〇〇 CN (Ν S ο 100.0 處方例41 oo 48.8 〇〇 rs (Ν S cn 100.0 處方例40 Ο) m 〇〇 〇〇 rs (Ν S 29.7 100.0 處方例39 卜 48.8 〇〇 (Ν S (Ν 100.0 雙氣雜 萘普生 二乙基胺基·2-經基苯甲_笨甲酸-正己酯 4·三·級丁基·4’-甲氧^笨甲si甲炫 二甲亞苄二側氧基味•坐11定丙酸2-己酯 4·經基-3-甲氧基桂皮酸細諸旨 無水乙醇 丙二6| 癸二^二乙酯 聚氧乙烯氫化_由 二丁基經基甲苯 •ib4(wt%)

31 1337086 [產業上之可利用性] 如以上說明，在含有非類固醇系消炎鎮痛劑作為藥成 分、且該藥效成分有發生光線過敏症之可能性的外用經皮 臬劑中，依照本發明，則能夠在更確實地防止因光毒性及 光過敏所引起的光線過敏症之同時，又能夠達成消炎鎮痛 效果，而可以期待應用作為一種安全性極高之醫藥品。 【圖式簡單說明】 益 «“、 【主要元件符號說明】 益

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Claims (1)

13370, I公告本 -------- 七、申請專利範圍： 1 · 一種外用經皮製劑，其中含有：光敏感性之非類固醇 系消炎鎮痛劑；以及抑制該消炎鎮痛劑之光毒性和光過敏 二者之UVA阻斷劑，其劑型為具有基劑及支撐體之貼劑， 且該UVA阻斷劑係含有於該基劑中。 2 ‘如申请專利範園第1項所述之外用經皮製劑，其中該 非類固醇系消炎鎮痛劑係選自由：酮基布洛芬 (ketoprofen)、嘴洛 > 酸（thiaprofenic acid)、舒洛芬 (suprofen)、托美丁（tolmetin)、卡洛芬（carpr〇fen)、笨洛 芬（benoxaprofen)、。比羅昔康（pjr〇xicam)、消炎靈 (benzydamme) ' 萘普生（napr〇xen)、雙氣芬酸、 異布洛芬（ibuprofen)、二氟尼柳（dif丨unisai)、阿扎丙宗 (aZapr〇PaZ〇ne)及其藥學上可容許之塗所組成群中。 3 · 如申清專利範圍第1 中該UVA阻斷劑係無機系 或2項所述之外用經皮製劑，其 U VA阻斷劑及/或有機系^ VA阻

3項所述之外用經皮製劑，其中該 5.如申請專利範圍第 項所述之外用經皮製劑，其中該 33 Γ337086 有機系UVA阻斷劑係選自由4-三級丁基-4’-甲氧基二苯甲 醯曱烷、2-(4-二乙基胺基_2-羥基苯甲醯基）苯曱酸正己 酯' 4-羥基-3-甲氧基桂皮酸、4-羥基-3-甲氧基桂皮酸之分 枝鏈狀烷基酯、對苯二亞甲基-3,3’-二樟腦-l〇，i〇'_二磺酸、 2-(2H-苯并三唑-2-基）-4-甲基-6-[2-甲基-3-[l，3,3,3-四甲基 -1-[(三曱基矽烷基）羥基]二矽氧烷基]丙基]笨酚、二曱氧基 亞苄二側氧基咪唑啶丙酸2-己酯、丨_(3,4-二甲氧基苯 基）_4,4-二曱基-1，3-戊二酮所組成群中。

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