TWI327068B - L-methionine as a stabilizer for nesp/epo in hsa-free formulations - Google Patents

L-methionine as a stabilizer for nesp/epo in hsa-free formulations Download PDF

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TWI327068B
TWI327068B TW091119907A TW91119907A TWI327068B TW I327068 B TWI327068 B TW I327068B TW 091119907 A TW091119907 A TW 091119907A TW 91119907 A TW91119907 A TW 91119907A TW I327068 B TWI327068 B TW I327068B
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TW
Taiwan
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nesp
composition
methionine
formulation
epo
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TW091119907A
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Li Tiansheng
S Chang Byeong
Sloey Christopher
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Kirin Amgen Inc
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Description

1327068 * Γ Α7 Β7 五、發明説明（i ) 發明背景 由於遺傳及細胞工程技術近來的進展，已知於活體内具 不同藥理作用之蛋白質可被大量製造以用於醫藥上。此等 蛋白質包含紅血球生成素(EPO)，粒性血球群落刺激素（G-CSF) ，干擾素（a，/3，r，複合），腫瘤壞死素結合蛋白（TNFbp)， 介白素-1受體拮抗劑（IL-lra)，大腦生成趨神經素（BDNF)，角 化細胞生長素（KGF)，幹細胞素（SCF)，巨核細胞生長分化素 (MGDF)，骨原素（osteoprotegerin, OPG)，神經膠原細胞株生成 趨神經素（GDNF)，肥胖蛋白（OB蛋白），及新穎的紅血球生成 素刺激蛋白（NESP)。 EPO為一種紅血球前趨細胞成熟為紅血球所需之糖蛋白荷 爾蒙，其於腎臟中產生且為調節血液循環中紅血球量所必 需。組織中氧濃度過低時引起EP0生成增加，並進而刺激紅 血球生成；失去腎臟功能時，如慢性腎衰竭（CRF)，通常造成 EP0減少且同時紅血球細胞減少。人類尿液中EP0經Miyake等 -J. Biol. Chem., 252:5558 (1977)由患有再生障礙性貧血病患體 内純化，然而，經由此來源而得之純化的EPO蛋白質量不足 以用於治療用途。編碼人類EP0之基因之確認及選殖及重組 蛋白之表現由Lin於美國專利4,703,008號揭示，該揭示已併入 本文以供參考。一種由細胞培養液中純化重組人類紅血球 生成素已揭示在Lai等人的美國專利4,667,016號，該揭示已併 入本文以供參考。其係第一次可由哺乳類母細胞產生具生 物活性之EPO，且EPO量足以用於治療。此外，基因序列之了 解及可用之純化蛋白增加使得本蛋白質作用模式更被了解。 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂 線 1327068 A7 B7 五、發明説明（2 ) 人類尿液中EPO (Miyake等）及表現於哺乳類細胞中之重組 人類EPO皆含3個N-連結及1個0-連結之寡醣鏈，其一起構成 此糖蛋白共約40%的分子量，N-連結之糖化發生於24, 38及83 位之天冬醯胺酸殘基而0-連結之糖化發生於126位之絲胺酸 殘基（見 Lai 等，J_ Biol. Chem·，261:3116 (1986)) Broudy 等，Arch· Biochem. Biophys, 265:329 (1988))。寡醋鏈通常改變為尾端唾液酸 (sialic acid)殘基，N-連結鏈通常具有每鏈高達4個唾液酸且0-連結鏈通常具有高達2個唾液酸，一個EP0多胜肽可包含高 達共14個唾液酸。 各種研究顯示改變EP0碳水化合物鏈可影響生物活性，然 而一研究顯示藉由糖化位置之天冬醯胺酸或絲胺酸殘基突 變而單獨或一起去除N-連結或0-連結之寡醋鏈，造成哺乳細 胞中產生之改變的EP0活體外中活性巨幅降低，Dube等，J. Biol. Chem·，263:17516 (1988);但 DeLorme等，Biochemistry，31:9871-9876 (1992)報告去除ΕΡ0中N-連結糖化位置降低活體内（而非活 體外）生物活性。 EP0中唾液酸成份及活體内生物活性之關係藉由測定分 離出之等型EP0而揭示，藉由測定正常小鼠等莫耳濃度之分 離出之等型EP0使血球容積器增加之能力，發現每EP0分子 中逐漸增加唾液酸成份造成相對活體内生物活性逐漸增加 ，Egrie等，Glycoconjugate J., 10:263 (1993)。此等含較高唾液酸 成份之等型EP0亦具有較長血清半衰期但對於EP0受體有較 低之親和性，顯示血清半衰期為活體内生物活性之重要指 標。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（ 在美國，EPO用於治療以透析及前透析維持之慢性腎衰竭 ，及治療癌症化療引起之貧血’以及以基木夫定（zidovudine) 治療HIV感染引起之貧血。在全世界，EPO用於治療早熟造成 之貧血，鐮刀型細胞貧血，風溼性關結炎’及骨隨移植， Markham等，Drugs, 49:232-254 (1995) ° NESP為一高度糖化之紅血·球生成素類似物，其rHuEPO之胺 基酸序列具5個改變，而該rHuEPO提供2條額外的碳水化合物 鏈，更詳細地說，NESP於胺基酸殘基30及88(數字代表人類 EPO序列）多含2個N-連結碳水化合物鏈（見PCT申請案US 94/02957號，其完整内容併入本文以供參考），其生化上不同 於EPO，具較長血清半衰期及較高活體内生物活性，Egrie等 ，ASH 97, Blood, %:56a (1997) » NESP在小鼠、大氣、狗及人類 中的血清半衰期已顯示會增高約3倍。在小鼠中，因其具較 長血清半衰期及較高活體内生物活性，因此，可使用比 rHuEPO較少之用藥頻率（每週一次或隔週一次）以獲得相同的 生物反應。 一藥物動力研究顯示，與動物試驗結果一致，NESP在慢性 腎衰竭病患中，較rHuEPO明顯具有較長血清半衰期，此表示 人類可用較低頻率之用藥計劃，MacDougall等，j American Society of Nephrology, :268A (1997)。較低頻率之用藥計劃對醫師 及病患較為方便，且對自行用藥之病患特別有幫助，其他較 低頻率用藥之優點包括病患用藥較少，則會減少投藥rHuEP〇 所造成之少數副作用之本質或嚴重性，以及増加服藥順從 性。 -6 - 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1327068 A7 B7 五、發明説明（4 ) 雖然市面上可見之EPO及NESP配方通常耐受性佳且穩定， 但必需考慮此等蛋白質在製造、處理及儲存過程於極端狀 況下可能不穩定且進行各種不需要之物化裂解，此等裂解 包括聚集，去活化，及甲硫胺酸殘基之氧化，且此等裂解可 藉由外在因素如熱或光，或於不含人類血液產物（如白蛋白） 之配方中，或於含防腐劑（如苯甲醇）之多劑配方中加速。 抑制含甲硫胺酸之多胜肽氧化之方法已描述於Takmri等， 美國專利5,272,135號（Dec. 21，1993)，更詳細地說，Takruri描述 於液體或半液體製劑中抑制甲硫胺酸殘基氧化之方法，該 製劑包括具有包括至少一個甲硫胺酸殘基之胺基酸序列之 多胜肽。其描述藉由添加足夠抑制甲硫胺酸殘基氧化之量 之自由L-甲硫胺酸至製劑中以達成預防甲硫胺酸氧化。甲硫 胺酸殘基氧化與儲存之塑膠容器（如聚丙烯或低密度聚乙烯 (LDPE))有關，該塑膠容器易被氧氣穿透。Takmri所使用之多 胜肽係生長因子，而所測試的製劑是以眼藥水為基質的表 皮生長因子（EGF)製劑。含有EPO或NESP，或任何其他糖化蛋 白質之製劑並未討論，而不含HSA，多劑量，或不含HSA多劑 量之配方亦未討論。 發明摘要 本發明提供一種EPO及/或NESP之醫藥調配物，其中併入甲 硫胺酸及其他安定劑至該調配物中可得到較穩定之調配物 (即使其是在其中光、熱、添加物中的雜質、預先填充注射器 之濾出物、製造過程、儲存、運送及處理誘發之危急裂解可 能發生之極端狀況下）。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（ 更重要地，此調配物為含有防腐劑之不含HSA調配物及不 含HSA多劑量之調配物（其中危急裂解可能發生），也顯示具 改良之穩定性。 圖式簡單說明 圖1為說明曝露於光時，自由曱硫胺酸對NESP聚集之影響 之圖。磷酸緩衝食鹽水中之NESP於室溫曝露於紫外光4小時。 圖2為說明儲存於2-8°C於苯甲醇存在時，自由甲硫胺酸對 NESP聚集之影響之圖。含500 pg/mL NESP之樣本儲存13個月。 圖3為說明培育於37°C之90天期間，各種添加劑及處理對 於NESP中甲硫胺酸54殘基氧化之影響之圖，藉由胰蛋白酶圖 譜接續反相HPLC及質譜以決定氧化。/〇。 圖4為說明儲存於含1%苯甲醇之防腐劑配方内，自由甲硫 胺酸對NESP氧化之影響。測試0-20 mM自由甲硫胺酸之樣本 且培育於4°C 56天。 圖5為說明儲存於含1%苯甲醇之防腐劑配方内，自由甲硫 胺酸對NESP氧化之影響。測試0-20 mM自由甲硫胺酸之樣本 且培育於29°C 56天。 圖6比較於pH 7.0土苯甲醇及土自由L-甲硫胺酸溶液中EPO之 騰蛋白酶圖譜。 圖7為比較有或無以氮排除（10分鐘）時NESP甲硫胺酸氧化 率之圖，％甲硫胺酸氧化相對苯甲醛濃度作圖。測試0.1 mg/ml NESP。 圖8比較過度氧化之NESP樣本之胰蛋白酶圖譜，示於圖内 所有樣本Met-54經完全氧化，圖上說明之數字代表加入樣本 -8- 本纸張尺度適用中酉國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）
装 訂 1327068 A7 _B7_·_；__ 五、發明説明（6 ) 内之甲硫胺酸濃度。 發明詳述 ‘‘賦形劑”於此定義為加入醫藥組成物内以提供所欲之效 果（如安定，等張)之非治療劑。 “多胜肚”於此定義為天然’合成’及重組蛋白質或具超過 約10個胺基酸之胜肽，且具所欲之生物活性。 如此文使用，生物活性劑意指重組及天然產生（不論人類 或動物），能用於預防’治療及診斷之多胜肚。生物活性劑可 為天然，合成，半合成或其衍生物。預期之活性劑包含胜肽 ，小分子’碳水化合物’核酸’脂質’蛋白質’及其類比物’ 熟習此技術者極易採用一所欲之生物活性劑至本發明之組 成份。 預期使用之蛋白質包括但不受限於複合干擾素（見美國專 利 5,372,808、5,541，293、4,897,471 及 4,695,623號’其包含圖示併入 本文以供參考）’粒性血球集落刺激素（見美國專利4,810,643、 4,999,291、5,581，476、5,582,823 號及 PCT公開案 94/17185 號，其包 含圖示併入本文以供參考），介白素（見美國專利5,075,222，其 包含圖示併入本文以供參考）紅血球生成素（見美國專利 4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933及 5,621，080號’其包含圖 示併入本文以供參考），幹細胞素(PCT公開案91/05795、92/17505 及95/17206號，其包含圖示併入本文以供參考），骨原素（PCT 公開案97/23614號，其包含圖示併入本文以供參考），新穎的 紅血球生成素刺激蛋白（NESP) (PCT公開案94/09257號，其包含 圖示併入本文以供參考），立普定（leptin)(OB蛋白）（見PCT公開 -9· ^纸張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1327068 A7 _B7_ 五、發明説明（7 ) 案 96/40912、96/05309、97/00128、97/01010 及 97/06816號，其包含 圖示併入本文以供參考），巨核細胞生長分化素（見PCT公開 案95/26746號，其包含圖示併入本文以供參考），腫瘤壞死素 結合蛋白（TNF-bp)，介白素-1受體拮抗劑（IL-lra)，大腦生成趨 神經素（BDNF)，神經膠原細胞生成趨神經素（GDNF)，角化細 胞生長素（KGF)，血检生成素（thrombopoietin)。如此處使用之 蛋白質一詞包括胜肽，多胜肽，複合分予，類比物，衍生物 或其組合物。 通常，本發明中使用之EPO具有人類紅血球生成素，或其 極為相關之類比物之序列。EP0可由體外哺乳細胞產生，或 可由天然來源中分離，EPO較好為如美國專利4,703,008號Lin 所述之人類重組EPO (rHuEPO)，本揭示已併入本文以供參考 ，EPO之胺基酸序列說明於SEQ ID ΝΟ:1中。較好的母細胞為 描述於實例10中Lin專利之中國大頰鼠卵巢（CHO)細胞，其他 本技術所熟知之母細胞，例如小大頰鼠腎細胞，亦可用於產 生本發明中可用之EPO ;於Lin專利中實例10之程序為產生 rEPO較好的方法，可以本技術已知之方法對該程序做修改或 變化。較好的 EP0 濃度為 50 IU/mL-500,000 IU/mL & 750 IU/mL-48,000 IU/mL。 本發明之NESP為超糖化之EPO類比物，其包括多2個糖化 點，且每點各連接多1碳水化合物鏈。NESP係用定點突變（site-directed mutagenesis)建構且表現於哺乳動物母細胞中，產生 NESP之細節提供於共同擁有之PCT申請案US 94/02957號；藉由 改變DNA中編碼Asn-X-Ser/Thr胺基酸之序列而引入新N-連結糖 -10 - 本纸張足度適用中國S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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線 1327068 A7 B7 五、發明説明（8 ) 化點，編碼NESP之DNA經轉移入中國大頰鼠卵巢（CHO)母細 胞，以分析表現之多胜肽有無多餘碳水化合物鏈。較好的實 例中，NESP於30及88殘基多具2條N-連結碳水化合物鏈，胺基 酸序列之號碼為人類紅血球生成素（EPO)之號碼，NESP胺基 酸序列說明於SEQ ID NO:2中，已知NESP除多餘新糖化位點 外具正常N-連結及0-連結糖化位點，較好的NESP濃度為1 pg/mL-5000 pg/mL，而更佳是 10 pg/mL-500 pg/mL。 本發明中之EPO及NESP亦可包含於SEQ ID ΝΟ:1及2中一或 更多殘基之保留性胺基酸改變，此等改變不造成多餘碳水 化合物鏈且對類比物生物活性有極小影響，此等列於表1， 見 generally, Creighton, Proteins, passim (W.H. Freeman 公司，N.Y., 1984) ; Ford等，蛋白質表現及純化2:95-107 (1991)，其併入本文 以供參考。 表1 保留性胺基酸之取代 鹼性類： 精胺酸 離胺酸 組胺酸 酸性類： 麩胺酸 天冬胺酸 極性類： 麩醯胺酸 天冬si胺酸 恐水類： 白胺酸 異白胺酸 绳胺酸 芳香類： 苯丙胺酸 色胺酸 路胺酸 -11 - 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1327068 A7 B7 五、發明説明（9 ) 小類： 甘胺酸 丙胺酸 絲胺酸 酥胺酸 甲硫胺酸 本發明組成物之治療用途取決於使用之生物活性劑’熟 習此技術者將可使用所欲之生物活性劑於所欲之治療用途 至本發明中，此等製劑之治療用途更詳述於下列公開案中’ 其包含圖示已併入本文以供參考。治療用途包含但不受限 於以下蛋白質，如複合干擾素（見美國專利5,372,808、5,541，293 號，其包含圖示併入本文以供參考）’介白素（見美國專利 5,075,222號，其包含圖示併入本文以供參考），紅血球生成素 (見美國專利 4,703,008、5,441,868、5,618,698、5,547,933、5,621,080 、5,756,349及5,955,422號，其包含圖示併入本文以供參考），粒 性血球群落刺激素（見美國專利4,999,291、5,581,476、5,582,823 ' 4,810,643號及PCT公開案94/17185號，其包含圖示併入本文以供 參考），巨核細胞生長分化素（見PCT公開案95/26746號），幹細 胞素(PCT公開案91/05795、92/17505及95/17206號，其包含圖示併 入本文以供參考），OB蛋白（見PCT公開案96/40912、96/05309、 97/00128 ' 97/01010及97/06816號，其包含圖示併入本文以供參 考），及新穎的紅血球生成素刺激蛋白（NESP)(PCT公開案 94/09257號，其包含圖示併入本文以供參考），本組成物亦可 用於製造一或更多醫藥品以治療或改善生物活性劑所欲治 療之症狀β 更特別相關於NESP者，本發明提供一種提高及維持哺乳 •12- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1327068 A7 B7 五、發明説明（10 ) 類血球容積率之方法，包括以本發明之醫藥組成物投藥治 療有效量之NESP，其中NESP比相等莫耳量之rHuEPO較少頻率 投藥以獲得可比較之標的血球容積率。為達病患最佳血球 容積率範圍，本發明之用藥頻率為少於每週三次，用藥頻率 可為每週2次，每週1次，或少於每週1次，如隔週1次，每月1 次或每隔月1次；維持病患標的血球容積率所需之用藥頻率 為少於每週三次，用藥頻率可為每週2次，每週1次，或少於 每週1次，如隔週1次，每月1次或每隔月1次。 本發明可用於任何造成紅血球濃度降低之症狀，如腎功 能減低或喪失伴隨之貧血，（慢性腎衰竭）脊髓抑制性治療， 腫瘤，病毒感染，慢性病及手術過程失血過多。 本發明之調配物將可額外含一緩衝劑，如驗鹽（硫酸鋼或 鉀或其氫或二氫鹽），檸檬酸鈉/檸檬酸，乙酸鈉/乙酸，及其 他此技術中已知醫藥上可接受之pH緩衝劑，以維持溶液之 pH值於所欲之範圍内。亦可使用此等緩衝劑之混合物。用於 組成物中之緩衝劑的量多取決於所用之特定緩衝劑及溶液 之pH值。例如，乙酸鹽於pH 5時較pH 6時為較有效之緩衝劑， 所以溶液pH 5時較pH 6時可使用較少乙酸。較好調配物之較 好pH值位於5.0至7.0之範圍内，且亦可包含pH調整劑如氫氯 酸，檸檬酸，氫氧化納，或其鹽以得所欲之pH值。 此配方亦含單-9-十八烯酸聚（氧基-1，2-乙烷二基）山梨聚糖 (sorbitan mono-9-octadecenoate poly (oxy-l,2-ethanediyl))衍生物，包 含但不受限於聚山梨酸酯80或聚山梨酸酯20，其他衍生物於 此技術中已熟知，使用聚山梨酸酯20或80之量為0.001%至0.1% -13 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327068 A7 ___ B7 五、發明説明（u ) (w/v)範圍，單次使用及多劑量調配物較好量為0.005% (w/v)。 為提供極穩定之EPO及/或NESP醫藥調配物，調配物中包含 自由L-甲硫胺酸，自由L-甲硫胺酸含量範圍0.05 mM至50 mM。 於含HSA配方中，單次使用調配物較好量為0.05 mM至5 mM， 且多劑量調配物較好量為1 mM至10 mM。於不含HSA配方中， 單次使用調配物較好量為0.05 mM至5 mM，且多劑量調配物 較好量為1 mM至10 mM。 本發明多劑量之調配物欲使用之防腐劑包括苯甲醇，氯 化节炫按，氯丁醇，甲齡·，S分，及對氧苯甲酸醋（parabens)。防 腐劑含量範圍0%至2% (w/v)且調配物中較好量為1% (w/v)。 本發明之調配物可進而包含等張調整劑以使溶液等張且 更適合注射，典型等張劑為此技術中所熟知者，其包括但不 受限於氯化鈉，甘露醇，甘胺酸及山梨糖醇》較好之等漲調 整劑為氣化鈉，較好為濃度範圍0 mM至200 mM内。 本發明之調配物亦可包含其他抗氧化劑，製備此調配物 欲使用之抗氧化劑包含胺基酸如甘胺酸及離胺酸，螯合劑 如EDTA及DTPA，及自由基清除劑如山梨糖醇及甘露醇。 本發明欲使用之NESP調配物較好含1-5000 pg/mL NESP,10 mM 至 30 mM磷酸鹽緩衝液，100 mM至 200 mM NaCl，0.001%至 0.1% (w/v)聚山梨酸酯80，及0.5 mM至50 mM L-甲硫胺酸，pH 5.0-7.0 :且更好為10-500 pg/mL NESP，20 mM磷酸鹽緩衝液，140 mM NaCl，0.005% (w/v)聚山梨酸酯 80，及 1 mM L-甲硫胺酸，pH 6.2。 本發明欲使用之EPO配方較好含50-500,000 IU/mL EPO，0.01 mM至5 mM磷酸鹽緩衝液，0.01 mM至150 mM NaCl，5 mM至50 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（12 ) mM L-精胺酸或L-组胺酸或其鹽，0.001%至0.1% (w/v)聚山梨酸 酯80，及0.5 mM至50 mM L-甲硫胺酸，pH 5.0-7.0 ;且更好為750-48,000 IU/mL EPO ’ 2 mM磷酸鹽緩衝液，110 mM NaCl，43.1 mM L-精胺酸HQ，0.006% (w/v)聚山梨酸酯80，及0.5，1，2，3或5 mM L-甲硫胺酸，pH 6.0 ;或2 mM磷酸鹽緩衝液，142 mM NaCl ，9_54 mM L-組胺酸 HC1，0.006。/。（w/v)聚山梨酸醋 80，及 0_5，1， 2，3或5 mM L-甲硫胺酸，pH 6.0。 亦包含欲用於抑制甲硫胺酸氧化者為覆蓋氮氣，氮氣覆 蓋可藉於填充過程中打入氮氣而引入至瓶子或預先填充注 射器之頂端。 提供下列實例以更完整說明本發明，但非解釋為限制其 範圍。 實例1 本實例描述含HSA及不含HSA單次使用及多劑量調配物之 EPO或NESP之製備。EPO及NESP蛋白質製劑如下材料及方法 段落中描述而製備。 含HSA之NESP及/或EPO調配物然後藉由添加0.1-1%白蛋白， 適當之緩衝劑（如，f粦酸麵）及張力變更劑（如，氣化麵）至蛋 白質製劑以得具所欲蛋白質及賦形劑濃度之配方而製備。 不含HSA之NESP及/或EPO調配物藉由以其他重組蛋白質或醫 藥上可接受之界面活性劑（如聚山梨酸酯20或80)取代白蛋白 而製備。藉由加入防腐劑（如苯甲醇）至HSA或不含HSA之調 配物而製備多劑量調配物。 實例2 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（13 ) 本實例描述評估自由L-甲硫胺酸對NESP聚集（以光導入）之 影響之實驗。雖然潛在機制不明，但於極端狀況下光引起 NESP配方顯著聚集，本實驗使用如實例1所描述而製備之單 次使用不含HSA之NESP。 含蛋白質之玻璃瓶置入紫外光盒中且以曝露於連續紫外 光培育整夜（16小時），樣本以SEC-HPLC分析，如圖1中所說明 ，添加10mM自由甲硫胺酸降低聚集率。 實例3 本實例描述評估於苯甲醇存在時自由L-甲硫胺酸對NESP 聚集之影響之實驗。雖然潛在機制不明，但即使儲存2-8°C苯 甲醇引起NESP配方極少聚集，本實驗使用如實例1所描述而 製備之多劑量不含HSA之NESP。 含1%苯甲醇多劑量調配物於2-8 °C培育13個月且以SEC-HPLC方法分析，如圖2中所說明，添加1 mM-20 mM自由甲硫 胺酸顯著降低聚集率。 實例4 本實例描述測試各種添加劑及處理對於不含HSA單次使用 之NESP配方中甲硫胺酸氧化之抑制能力之實驗，本實驗使 用如實例1所描述而製備之不含HSA單次使用之NESP。 首先，藉過氧化氫增強實驗（如下材料及方法段落中描述） 檢測各種抗氧化劑對NESP之保護效果，測試自由胺基酸L-離 胺酸，甘胺酸及L-甲硫胺酸且以如下材料及方法段落中描述 之胰蛋白酶圖譜決定氧化％。顯示自由L-甲硫胺酸於過量過 氧化氫存在下確實預防NESP之Met-54殘基氧化（見表1)。 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
裝
1327068 A7 B7 NESP Met-54氣化 ％ 100 100 37.3 100 35.3 五、發明説明（14 ) 表1 抗氣化劑 甘胺酸 離胺酸 甲硫胺酸 甘胺酸+離胺酸 甘胺酸+甲硫胺酸 離胺酸+甘胺酸+甲硫胺酸 32.9 其次，測試各種添加劑及處理對於NESP之保護效果，使用 不含HSA之NESP調配物作為對照，測試之添加劑為20 mM L-甲硫胺酸，10 mM L-組織胺酸及0.1 mM EDTA。亦評估覆蓋氮 氣於上方空間。確定自由L-甲硫胺酸，EDTA，組胺酸，及/或 覆蓋氮氣可有效抑制不含HSA調配物NESP之Met-54殘基氧化 以對抗各種氧化劑如過氧化物，超氧離子（見圖3)。自由L-甲 硫胺酸與EDTA或組胺酸之組合比個別添加物更有效抑制氧 化（見圖3)，自由L-甲硫胺酸與覆蓋氮氣於上方空間之組合亦 比個別添加物更有效（見圖3)。 實例5 本實例描述測試各種添加劑及處理對於不含HSA多劑量之 EPO及/或NESP配方中甲硫胺酸氧化之抑制能力之實驗，本實 驗使用如實例1所描述而製備之不含HSA多劑量之EPO及/或 NESP。 首先，藉如實例2所描述之過氧化氫增強實驗檢測各種自 由L-曱硫胺酸濃度對不含HSA多劑量之NESP配方之保護效果 -17 - 本纸張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1327068 A7 B7 五、發明説明（15 ) ，測試含1%苯甲醇且自由L-甲硫胺酸濃度範圍為0-20 mM之配 方，樣本於4°C或29°C培育56天。發現於多劑量配方中添加自 由L-甲硫胺酸對於抑制藉由苯甲醇雜質引起之氧化有效（見 圖4及5)。 其次，評估甲硫胺酸對不含HSA之EPO調配物土苯甲醇之 效果。圖6比較於含或不含苯甲醇之溶液中EPO之胰蛋白酶 圖譜，且已知添加特定量苯甲醇可導致pH 7.0溶液中EPO完全 氧化；然而，添加自由L-甲硫胺可完全預防含相同苯甲醇溶 液EPO氧化。 此外，已確知以氮排除緩衝溶液亦可降低NESP之Met-54由 苯甲醛氧化率（見圖7)，此顯示自由L-甲硫胺可抑制溶解的氧 分子對NESP之Met-54之氧化效果。 實例6 本實例描述評估甲硫胺酸54氧化對NESP生物活性之影響 之實驗。首先，NESP調配物以0.01%過氧化氫氧化不同時間， 如此可獲得含不同量之氧化的曱硫胺酸54殘基之樣本，已 測得甲硫胺酸54氧化不會副面影響NESP或EPO之生物活性（見 表2)。 表2 活性（％) 氳化ί%) 活體外 活體内 對照 121 121 15 92 133 39 95 125 57 90 109 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格<210 X 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（16 ) 76 102 100 100 95 106 其次，添加足夠濃度之過氧化氫且樣本培育數曰，如此即 使於添加之自由L-甲硫胺酸存在下NESP溶液中甲硫胺酸54 殘基也會全部氧化，已測得於極端氧化壓力下，NESP失去生 物活性，於不含自由L-甲硫胺酸之樣本則失去顯著生物活性 (見表3)。 表3 樣本 甲硫胺酸氣化（％) 活性ί%) 0 mM Met, 0.25% H2〇2, 6 天 100 37 5 mM Met, 0.25% H2〇2, 6 天 100 85 10 mM Met, 0.25% H2〇2, 6天 100 91 20 mM Met, 0.25% H2〇2, 6 天 100 85 40 mM Met, 0.25% H2〇2, 6天 100 77 NESP之去活化歸因於其他殘基之氧化而非甲硫胺酸。色 胺酸，半胱胺酸，及組胺酸經確認為額外氧化位點（見圖8)， 添加自由甲硫胺酸可藉由保護此等重要胺基酸免於氧化而 預防NESP之氧化性去活化（表3)。 材料及方法 本發明使用之EPO可依上述併入本文以供參考之美國專利 4,703,008號(Lin)製備。 本發明使用之EPO可依上述併入本文以供參考之PCT公開 案94/09257號製備。 NESP或EPO之胰蛋白酶圖譜以商業販售之胰蛋白酶分解而 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
裝 訂
線 1327068 A7 B7 五、發明説明（17 ) 執行，接續反相HPLC分離胜肽，典型之實驗如下進行：分裝 20 μ!^胰蛋白酶分解緩衝液（含20 mM甲硫胺酸，500 mM三羥甲 基胺基甲烷緩衝液（鹼），及5M尿素pH 8.2)，將之加入180 μί樣 本接續添加4 μί之1 mg/mO夷蛋白酶溶液，於室溫分解18小時 後，分解之樣本使用 Phenomenex Jupiter C18 (250 X 4.6, 300 A)柱 以反相HPLC分析。 藉添加少量分裝之過氧化氫至測試樣本中進行過氧化氫 增強實驗，於室溫培育預定時間後，添加100 mM過量自由L-甲硫胺酸藉抑制自由過氧化物而停止反應。 本發明以已知或假設之包括本發明執行之較好模式之特 定具體化方式描述，一般熟習本技術者應知，基於本揭示， 可於特定具體實例中做無數修正及改變而不會偏離本發明 所欲之範疇。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（) A803.ST25.txt 序列表 <110> Li, Tiansheng Chang, Byeong Sloey, Christopher <120> L-甲硫胺酸在不含HSA調配物中作為NESP/EPO之安定劑 <130> A-803 <140> TB0 <141> 2001-08-30 <160> 2 <170> Patentin version 3.0 <210> 1 <211> 165 <212> PRT <213>人類 <400> 1
Ala Pro Pro Arg Leu lie Cys Asp Ser Arg val Leu Glu Arg Tyr Leu IS 10 15
Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn lie Thr Thr Gly Cys Ala Glu His 20 25 30
Cys Ser Leu Asn Glu Asn lie Thr val Pro Asp Thr Lys val Asn Phe 35 40 45
Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu val Gly Gin Gin Ala Val Glu Val rrp 50 55 60
Gin Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala val Leu Arg Gly Gin Ala Leu 65 70 75 80
Leu val Asn ser ser Gin Pro rrp Glu Pro ueu Gin Leu His val Asp 85 90 95
Lys Ala val ser Gly Leu Arg ser Leu Thr Thr Leu ueu Arg Ala Leu 100 105 110
Gly Ala Gin Lys Glu Ala lie Ser Pro Pro asd Ala Ala Ser Ala Ala -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1327068 A7 B7 五、發明説明（19 ) A803.ST25.txt 115 120 125
Pro Leu Arg Thr He Thr Ala Asp Thr Phe Arg lys Leu Phe Arg val 130 135 140
Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala 145 150 155 160
Cys Arg Thr Gly Asp 165 <210> 2 <211> 165 <212> PRT <213> 人類 <400> 2 Ala Pro Pro Arg Leu He Cys Asp ser
Leu Glu Ala Cys Ser Leu 35 Tyr Ala Trp SO Gin Gly Leu 65 Leu val Asn Lys Ala val
Gly Ala Gin 115 Pro Leu Arg 130 Tyr ser Asn 145 Cys Arg thr
Lys Glu 20 Asn Glu Lys Arg Ala Leu Ser ser 85 Ser Gly 100 Lys Glu Thr lie Phe Leu
Ala Glu Asn lie 25 Asn lie Thr val 40 Met Glu val Gly 55 Leu Ser Glu Ala 70 Gin val Asn Glu
Arg val 10 Thr Thr Pro Asp Gin Gin
Leu Glu Gly Cys
Thr Lys 45 Ala Val 60
Arg Tyr Leu 15 Asn Glu Thr 30 val Asn Phe Glu val Trp
Leu Arg Ser Leu 105 Ala lie Ser Pro 120 Thr Ala Asp Thr 135 Arg Gly Lys Leu 150
Arg Gly Gin Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu val Leu 75 Thr Leu 90
Gin Ala Leu 80 His val Asp 95
Pro asd Ala Ala 125 Phe Arg Lys Leu 140 Lys Leu Tyr Thr 155 ίί8 Ser Ala Ala Phe Arg val
Gly Glu Ala 160
Gly Asp 165 -22- 本纸張疋度逋用中a國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐）

Claims (1)

1327068 第091119907號專利申請案 g 中文申請專利範圍替換本(99年1月）$ 六、申請專利範圍 1. 一種包括新穎的紅血球生成素刺激蛋白（Novel Erythropoiesis Stimulating Protein, NESP)及甲 硫胺酸之醫藥組合物，其中該調配物顯示改良之安定性 ，且其中該調配物不含人類血清白蛋白。 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該曱硫胺酸濃度約 為 0.5 mM-50 mM。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該NESP具說明 於SEQ ID NO:2中之胺基酸序列。 4. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進而包括pH緩衝 劑，該缓衝劑提供pH範圍約5至約7。 5. 如申請專利範圍第1或2項之組合物，其進而包括一安定 量之單-9-十八烯酸聚（氧基-1,2-乙烧二基）山梨聚糖（sorbitan mono-9-octadecenoate poly (oxy-l，2-ethanediyl))衍生物，其濃度 約為 0.001 %至 0.1 % (w/v)。 6. 一種具改良安定性之多劑量醫藥組合物，其包括新穎的 紅血球生成素刺激蛋白（NESP)、防腐劑及甲硫胺酸， 其中該組合物顯示改良之安定性，且其中該組合物不含 人類血清白蛋白。 7. 如申請專利範圍第6項之組合物，其中該曱硫胺酸濃度約 為 0.5 mM至 50 mM。 8. 如申請專利範圍第6或7項之組合物，其中該NESP具說明 於SEQ ID NO:2中之胺基酸序列。 9. 如申請專利範圍第6項之組合物，其中該防腐劑為苯曱醇 ，其濃度約為0%至2% (w/v)。 80309_990129.DOC - 1 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1327068 ABCD 六、申請專利範圍 10.如申請專利範圍第6、7及9項中任一項之組合物，其進而 包括pH緩衝劑，該緩衝劑提供pH範圍約5至約7。 11_如申請專利範圍第6、7及9項中任一項之組合物，其進而 包括一安定量之單-9-十八烯酸聚（氧基-1，2-乙烷二基）山 梨聚糖衍生物，其濃度約為0.001%至0.1% (w/v)。 12. —種安定包括新穎的紅血球生成素刺激蛋白（NESP)之 醫藥組合物之方法，其包括添加足夠量之甲硫胺酸至該 組合物中，該足夠量之曱硫胺酸能抑制該NESP之氧化 ，其中該調配物不含人類血清白蛋白。 80309-990129.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI494120B (zh) * 2010-10-26 2015-08-01 Hanmi Science Co Ltd 長效α－型干擾素接合物之液體調配物

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0110914B8 (pt) * 2000-05-15 2021-05-25 Hoffmann La Roche 'composição farmacêutica líquida, processo para preparação da mesma e uso de uma composicão farmacêutica'
US20030104996A1 (en) * 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7141544B2 (en) 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
EP1916997B1 (en) 2005-08-05 2018-04-18 Amgen Inc. Stable aqueous protein pharmaceutical formulations and their preparation
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
TW200806317A (en) * 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2170268A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Amgen, Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
EP2173163A4 (en) * 2007-07-06 2010-12-08 Glaxosmithkline Llc ANTIBODY FORMULATIONS
EP2219602A1 (en) 2007-11-15 2010-08-25 Amgen, Inc Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stablised by antioxidants for parenteral administration
AU2009210741A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Amgen Inc. Stabilized protein compositions
CN102186490B (zh) 2008-08-15 2015-07-29 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
EP2684570A1 (en) * 2008-09-10 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
JP2012533548A (ja) * 2009-07-14 2012-12-27 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 組成物における黄色形成および過酸化物形成を阻害する方法
CA2770077A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
US20110150837A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Flamel Technologies Amphiphilic polymer functionalized by methionine
FR2954325B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-03 Flamel Tech Sa Polymere amphiphile fonctionnalise par la methionine
AU2010338305A1 (en) * 2009-12-29 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
KR101340710B1 (ko) 2010-01-19 2013-12-12 한미사이언스 주식회사 지속형 과립구 콜로니 자극인자 결합체의 액상 제제
EP2364690A1 (en) 2010-02-12 2011-09-14 Centro De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia Orally administrable pharmaceutical pellet of epidermal growth factor
TR201711271T4 (tr) 2010-02-17 2019-02-21 Ironwood Pharmaceuticals Inc Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler
PL2603232T3 (pl) 2010-08-11 2020-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stabilne formulacje linaklotydu
CN104053449B (zh) 2011-08-17 2016-12-07 硬木药品公司 胃肠疾患的治疗
MX352823B (es) 2011-10-28 2017-12-04 Integritybio Inc Formulaciones de proteinas que contienen aminoacidos.
AR092862A1 (es) * 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
CN105142656B (zh) 2013-03-12 2019-05-10 大日本住友制药株式会社 水性液体组合物
EP2968468B1 (en) * 2013-03-13 2021-07-14 Buzzard Pharmaceuticals AB Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
JP6541581B2 (ja) 2013-03-15 2019-07-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ 低濃度抗体製剤
SG11201605640UA (en) * 2014-01-13 2016-08-30 Amgen Inc Regulating ornithine metabolism to manipulate the high mannose glycoform content of recombinant proteins
AR103173A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
RU2599031C1 (ru) * 2015-08-11 2016-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "АйВиФарма" Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
HRP20191966T4 (hr) 2016-09-13 2022-09-16 Allergan, Inc. Stabilizirani neproteinski klostridijalni pripravci toksina
US11338018B2 (en) 2016-12-19 2022-05-24 Harrow Ip, Llc Adrenocorticotropic hormone-based pharmaceutical formulations and methods for fabricating and using thereof
JP6172880B1 (ja) * 2017-02-01 2017-08-02 協和発酵キリン株式会社 ダルベポエチンを含む液体医薬組成物
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
EP3679945A4 (en) 2017-09-07 2021-06-16 JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION
MX2021001479A (es) * 2018-08-07 2021-04-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novedosos procesos y vacunas.
WO2023098844A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 杰科（天津）生物医药有限公司 一种制剂及其制备方法和应用
US11648247B1 (en) 2021-12-16 2023-05-16 Lenz Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of presbyopia

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936694B1 (en) * 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
KR850004274A (ko) * 1983-12-13 1985-07-11 원본미기재 에리트로포이에틴의 제조방법
NZ210501A (en) * 1983-12-13 1991-08-27 Kirin Amgen Inc Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence
US4703008A (en) * 1983-12-13 1987-10-27 Kiren-Amgen, Inc. DNA sequences encoding erythropoietin
US4667016A (en) * 1985-06-20 1987-05-19 Kirin-Amgen, Inc. Erythropoietin purification
US4810643A (en) * 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
JPS63500636A (ja) * 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
JPS6297229A (ja) * 1985-10-21 1987-05-06 Nec Kansai Ltd 螢光膜の形成方法
US4835260A (en) * 1987-03-20 1989-05-30 Genetics Institute, Inc. Erythropoietin composition
US5075222A (en) * 1988-05-27 1991-12-24 Synergen, Inc. Interleukin-1 inhibitors
US5372808A (en) * 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
US5581476A (en) * 1993-01-28 1996-12-03 Amgen Inc. Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs
TW497972B (en) * 1995-06-08 2002-08-11 Kirin Brewery Stable thrombopoietin (TPO)-containing lyophilized compositions
IL122732A0 (en) * 1997-01-15 1998-08-16 Akzo Nobel Nv Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
WO2001030320A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Amgen Inc. Biodegradable microparticles with novel erythropoietin stimulating protein
BRPI0110914B8 (pt) * 2000-05-15 2021-05-25 Hoffmann La Roche 'composição farmacêutica líquida, processo para preparação da mesma e uso de uma composicão farmacêutica'
WO2002011753A1 (fr) * 2000-08-04 2002-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations proteiniques a injecter
US20030104996A1 (en) * 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI494120B (zh) * 2010-10-26 2015-08-01 Hanmi Science Co Ltd 長效α－型干擾素接合物之液體調配物
US9669105B2 (en) 2010-10-26 2017-06-06 Hanmi Science Co., Ltd. Liquid formulations of long-acting interferon alpha conjugates

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