TWI304063B - Therapeutic pyrazolo[3,4-b]pyridines and indazoles - Google Patents

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TWI304063B
TWI304063B TW094141562A TW94141562A TWI304063B TW I304063 B TWI304063 B TW I304063B TW 094141562 A TW094141562 A TW 094141562A TW 94141562 A TW94141562 A TW 94141562A TW I304063 B TWI304063 B TW I304063B
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Description

1304063 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療用吡唑並[3，4 - b ]吡啶類和吲唑類化 合物’彼等化合物可用作爲治療中樞神經病症及病況（包 括注意力缺陷過動症、神經病性疼痛、尿失禁、焦慮症、 抑鬱症以及精神分裂症與纖維肌痛）的藥劑。本發明還提 供包含了一或多個彼等化合物的藥學組成物。 【先前技術】 單胺類去甲腎上腺素及血清素具有作爲神經遞質之各 種作用。此等單胺類在釋放至突觸裂隙之後，會被神經元 所吸收。去甲腎上腺素及血清素係藉由彼等分別的去甲腎 上腺素及血清素轉運體，由突觸裂隙被吸收。 抑制去甲腎上腺素及血清素轉運體的藥物可分別延長 去甲腎上腺素及血清素在突觸的作用，而提供各種疾病的 治療效果。例如，血清素再吸收抑制劑百解憂（fluoxetine) 被發現可用於治療抑鬱症以及其他神經系統病症。去甲腎 上腺素再吸收抑制劑阿托莫西汀（atomoxetine)已經證實可 用於治療注意力缺陷過動症（ADHD)，商品名 STRATTERA® 〇此外，去甲腎上腺素及血清素轉運體抑制 劑美那普崙（milnacipran)已被開發出來用於治療纖維肌痛 ，在美國，有大約2 %的成人人口罹患此一疾病。然而， 目前FDA尙未核准任何用於治療纖維肌痛的藥物。因此 ，在技藝上，持續需要作爲去甲腎上腺素轉運體抑制劑、 -4- 1304063 血清素轉運體抑制劑的化合物以及可同時抑制去甲腎上腺 素及血清素轉運體而可用於治療包括纖維肌痛、ADHD、 神經病性疼痛、尿失禁、廣泛性焦慮症、抑鬱症、精神分 裂症之疾病的化合物。 【發明內容】 發明之總論
在本發明之一態樣中，係提供式I所示之化合物或彼 等之藥學上可接受的鹽類：
苯基及該苯基可任意經一至三個獨立選自下列的取代基所 取代··氫、鹵基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、CH2F、 CHF2及CH2OH ; L係不存在或示亞甲基；r3示選自下列 的基團：3 ·吡咯啶基、4 -哌啶基、3 ·哌啶基、以及2 -嗎福 啉基；且R4、R5、R6、及R7示H ;或是R4、R5、R6、及 R7之中有三者示Η且R4、R5、r6、及r7中有一者係選自 下列基團：鹵基、甲氧基及Cl-C3：l：完基。經一至三個獨立 選自氫、鹵基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、CH2F、CHF2 及CH2OH之基團所取代之R2苯基的範例包括（但不侷限於） -5- (3) 1304063 • 3 -氯苯基、2,6 -二溴苯基、2,4,6 -三溴苯基、2，6 -二氯苯 基、4·三氟甲基苯基、3·甲基-苯基、扣甲基-苯基、3,5_二 甲基-苯基、3，4,5-三甲氧基-苯基、3，5_二甲氧基-苯基、 3，4_二甲氧基-苯基、甲氧基_苯基、心甲氧基_苯基、 3,5-一氟苯基、4-氯基_苯基、3_三氟甲基_苯基、3,5_二氯 基-苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、氟基-5-甲基-苯基、4_ 氯基_2-三氟甲基-苯基等等。 在式I之某些體系中，X示C(R4)、R2示苯基、且R4 、r5、 R6及R7示Η ;或是R4、 R5、 r6及r7中有三者爲 Η且R4、R5、R6及R7中有一者係選自下列基團；氯基、 甲氧基、以及C1-C3院基’此乃式η所示的化合物之一。 在式II之某些體系中，R4、R5、R6及R7示Η，且R2任意 經一或二個獨立選自下列的基團所取代：氫及氟基。在式 II之某些體系中，R3示3-吡咯啶基。其中R3示3 _吡咯啶 基之式II化合物的範例包括：（R)_二氟苯基）_3_(吡 略D定·3·基甲氧基）-iH-吲唑；（R)-i_(2,4-:氟苯基(吡 咯D定-3-基甲氧基）-1H-吲唑；（S)-l-(2,4_二氟苯基）_3_(吡 略D定-3-基甲氧基）-iH-吲唑；（S)-l-(2-氟苯基）-3-(吡咯啶-3-基甲氧基）-iH-吲唑；（S)-l-(2,6-二氟苯基）-3_(吡咯啶-3_ 基甲氧基）-1 Η - Π引π坐；（R ) -1 -苯基-3 - ( Π比略U定-3 -基甲氧基）-1 Η - D引Π坐；以及（S ) - (-) -1 - (2 -氟苯基）-3 -(卩比略d定-2 _基氧基）_ 1H-U引唑。在式π之某些體系中，R3示3_或4_哌啶。其中 R3示3-或4-哌啶基之式II化合物的範例包括：（±)β1_ (2,5 -一報苯基）-3-( 定-3-基甲氧基）-1Η-|]引Π坐；1-(3 -氟苯 (4) 1304063 基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑；1-苯基_3-(哌啶-4_基氧 基）-1 Η -卩引嗤；1 - (2，6 -二氟苯基）· 3 -(哌H定-4 -基氧基）-1 Η - B引 唑；1-(2,5-二氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-ΐ_Η-吲唑；以及 (士）-1-(3-氟苯基）-3-(哌啶-3_基甲氧基）-11^-吲唑。其中1^3 不3 -或4 -哌Π定基之其他式11化合物包括：（s )_(_)_〗_(2 _氟 苯基）-3-(哌啶-3-基甲氧基）-lH-吲唑；（S)-l-(2,6-二氟苯 基）-3_(11质!1定-3-基甲氧基）-111-卩引嗤；以及（8)-(-)-1-苯基_3-定-3-基甲氧基）-lH-D引P坐。在式π之某些體系中，R3示 2-嗎福啉基。其中R3示2-嗎福啉基式Π化合物的範例包 括：（S)-( + )-l-(2,5-二氟苯基）-3-(嗎福啉_2_基甲氧基）-1H-吲哇；（S)-l-(2,6_:氟苯基）-3-(嗎福啉-2 -基甲氧基）-iH-D引哩；（S)-( + )-l-(2,4-二氟苯基）-3-(嗎福啉-2-基甲氧基）_ 1 Η -卩引唑；（S ) -1 _ ( 3 5 4 -二氟苯基）-3 -(嗎福啉-2 -基甲氧基）-1Η-吲唑；（S)-( + )-l-(2-氟苯基）-3-(嗎福啉-2-基甲氧基）· ΙΗ-卩引唑；以及（S)_( + )-3-(嗎福啉_2_基甲氧基苯基-1H_ 吲11坐。在某些體系中，式I化合物爲（S)-1-(2,6-:氟苯基 )-3 -(嗎福啉· 2 -基甲氧基）-1 η - D引Π坐或其藥學上可接受的鹽 類。 在某些體系中’本發明係提供1-(2 -氟苯基）_3_(哌啶-4 -基氧基）-1Η -吲唑或其藥學上可接受的鹽類。在另一個體 系中’本發明係提供1 - (2 -氟苯基）-3 -(哌啶-4 -基氧基）-1 Η -吲唑L-酒石酸鹽。 在式I之某些體系中，X示C(R4)、R2示苯基、且R6 係選自下列基團：鹵基、甲氧基以及Cl_c3烷基，此乃式 (5) 1304063 III之化合物。在式III之某些體系中，R2係任意經一或二 個獨立選自下列的基團所取代：氫及氟基。在式III之某 些體系中，R3示3-毗咯啶基。其中R3示吡咯啶基之式III 化合物的一例爲（R)-l-(2,5-二氟苯基）-5-氟基- 3-(吡咯啶-3-基甲氧基）-1Η-吲唑。在式III之某些體系中，R3示4-哌 啶基或3-哌啶基。其中R3爲4-哌啶基或3-哌啶基之式III 化合物的一例爲1-(2,6_ _^氣苯基）-5 -每基- 3- (峨D定-4-基氣 基）_1H-吲唑。在式III之某些體系中，R3示2-嗎福啉基 。其中R3示2-嗎福啉基之式II化合物的範例包括：（S)-1-(2,6_二氟苯基）-5-氟基- 3-(嗎福啉-2-基甲氧基）-1Η-吲唑 ;(S)-l-(2,5·二氟苯基）-5-氟基- 3-(嗎福啉-2-基甲氧基）-1H-吲唑；（S)-( + )-l-(2,4-二氟苯基）-5-氟基-3-(嗎福啉-2-基甲氧基）-1Η-吲唑；以及（S)-( + )-5-氟基_1-(2-氟苯基）-3-( 嗎福啉-2-基甲氧基）-1Η-吲唑。在某些體系中，式I化合 物爲（S)-l-(2,5-二氟苯基）-5-氟基- 3-(嗎福啉_2_基甲氧基）-1H -吲唑或其藥學上可接受的鹽類。在某些體系中，式I 化合物爲（S)-( + )-l-(2,4-二氟苯基）-5-氟基- 3-(嗎福啉-2-基 甲氧基）-1Η-吲唑或其藥學上可接受的鹽類。 在式I之某些體系中，X示C(R4)、R2示苯基，且R7 係示選自下列的基團：鹵基、甲氧基及d-Cg烷基，此乃 式IV所示的化合物。在式IV的某些體系中，R2係任意經 一或二個獨立選自下列的基團所取代：氫及氟基。在式 IV的某些體系中，R3係示3-吡咯啶基。在式iv的某些體 系中，R3示3-或4-哌啶基。其中R3示3-或4-哌啶基之式 -8- (6) 1304063 IV化合物的範例包括：4_氟基-氟苯基）-3-(哌啶_4_基 氧基）-1Η -卩引卩坐，1-(2,5 -二氟苯基）-4 -氟基-3·(哌卩定-4-基氧 基）-lH-D引D坐；i-(2,4 -二氟苯基）-4 -氟基-3-(哌u定-4-基氧基 )-1Η -吲Π坐；（S)-l-(2,5 -二氟苯基）-4 -氟基- 3- (脈啶-3·基甲 氧基）-1Η -卩引坐，以及（S)-4 -氟基-1-(2 -氟苯基）-3-(哌u定-3_ 基甲氧基）-1Η-吲唑。在式IV的某些體系中，R3示2_嗎福 啉基。其中R3不2 -嗎福啉基之式IV化合物的一例爲（s)_ 1-(2，5 -二氟苯基）-4 -氟基- 3- (嗎福啉-2 -基甲氧基）_ih-D引π坐 〇 在式I的某些體系中，X示C(R4)、R2示苯基、且R5 係選自下列基團：鹵基、甲氧基、及Ci-Cs院基，此乃式 V所示之化合物。在式I之某些體系中，X示C(R4)、R2 示苯基、且R4係選自下列基團：鹵基、甲氧基、以及Cl-C3烷基，此乃式VI所示之化合物。在式I之某些體系中 ，X示C(R4)、且R4示2-吡啶基，此乃式VII所示之化合 物。在式I之某些體系中，X示N、且R2示苯基，此乃式 VIII所示的化合物。在式I之某些體系中，X示N、且R2 示2-吡啶基，此乃式IX所示的化合物。在式I之某些體 系中，X示C(R4)、R2示任意經一或二個獨立選自下列之 基團所取代的苯基：氫及氟基（例如，2,6-二氟苯基、2-氟 苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、或是3,4-二氟苯基）。 在式I之某些體系中，R2示任意經一或二個獨立選自 下列之基團所取代的苯基：氫及氟基’且-L-R3示： (7) 1304063
，（其中的波狀線係不與化合物之其他部分連接的連接點） 〇 在式I之某些體系中，χ示C(R4)、R2示任意經〜或 多個獨立選自下列之基團所取代的苯基··氫及氟基，且-L-R3 示：
其中的波狀線係示與化合物之其他部分連接的連接點。 # 在式1之某些體系中，X示C(R4)、R2示任意經一或 二個獨立選自下列之基團所取代的苯基：氫及氟基，且_ L-R3 示： (y-
NH
Q NH 〇 ，或 # Ψ %波狀線係示與化合物之其他部分連接的連接點 在某些體系中，-L-R3示 -10- 1304063
(其中之波狀線係示與化会物, ^㈡物之其他部分連接的連接點）。 在式I之某些體系中，χ 一 C(R)、R不任意經一或 二個獨立選自下列之取代其所你^
K 土所取代的苯基：氫及氟基，
且-L-R3示： 其中之波狀線係示與化合物之其他部分連接的連接點。 在另一態樣中’本發明係提供式XI所示的化合物或 其藥學上可接受的鹽類： R2
其中：X示N或C(R4) ; R2示2-吡啶基或苯基’其中該2、 吡啶基或該苯基可任意經一至三個獨立選自下列的取代基 所取代··氫、鹵基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、CH2F、 -11 - (9) 1304063 CHF2及CH2OH ; L不存在或示亞甲基；R4、R5、R6、及 R7示氫；或是R4、R5、R6及R7中有三者爲氫且R4、R5 、R6、及R7中有一者係示選自下列的基團：鹵基、甲氧 基、及Ci-Cs烷基；R3係選自下列基團·· 3-吡咯啶基、4-哌碇基、3-哌啶基、以及2-嗎福啉基，其中在前述3-吡咯 啶基、4-哌啶基、3-哌啶基或2-嗎福啉基之環上的氮可被 (31<3烷基或-(：(〇)-〇-0：1-€4烷基所取代。在某些體系中， 藉由使用適當的化學藥劑及條件，自該3-吡咯啶基、4-哌 Π定基、3 -峨B定基或2 -嗎福啉基之環上的氮去除該C i - C 3院 基或4(0)-0-^4烷基，可將式XI化合物去保護，而得 到式I化合物。 在另一態樣中，本發明提供了治療罹患由去甲腎上腺 素所介導及/或由血清素所介導之病症的哺乳動物的方法 ，其包含將治療有效量之式I化合物，投予需有如是治療 的哺乳動物。 在另一態樣中，本發明提供了治療注意力缺陷過動症 (ADHD)的方法，其包含將治療有效量之式I化合物，投予 需要如是治療的哺乳動物。 在另一態樣中，本發明提供了治療選自下列病症或病 況的方法：神經病性疼痛、抑壓性尿失禁、抑鬱症、以及 精神分裂症，其包含將治療有效量之式I化合物，投予需 要如是治療的哺乳動物。 在另一態樣中，本發明提供了治療纖維肌痛的方法， #包含將治療有效量之式I化合物，投予需要如是治療的 1304063 . do) - 哺乳動物。在某些體系中，本發明提供了治療纖維肌痛的 . ~方法，其包含將治療有效量之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基 氧基）-1 H-吲唑或其藥學上可接受的鹽，投予需要如是治 療的哺乳動物。在某些體系中，本發明提供了治療纖維肌 痛的方法，其包含將治療有效量之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽，投予需要如是治療的哺 乳動物。 • 在另一態樣中，本發明提供了供治療罹患由去甲腎上 腺素所介導及/或由血清素所介導之病症的哺乳動物的方 法，其包含將（a)式I之化合物或其藥學上可接受的鹽類； (b)作爲抗抑鬱劑或抗焦慮劑之具藥學活性的化合物或其藥 學上可接受的鹽類；以及（c)藥學上可接受的載體，投予需 要如是治療的哺乳動物；其中該活性化合物” a ”及” b ”所出 現的量使得該組成物可有效治療如是病症或病況。 在另一態樣中，本發明提供了藥學組成物，其包含： ® 治療有效量之式I化合物以及藥學上可接受的載體。在某 些體系中，此等組成物可用於治療去甲腎上腺素所介導及 /或血清素所介導的病症。 在另一態樣中，本發明提供了晶狀的1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑或其藥學上可接受的鹽類。在一 體系中，本發明提供了晶狀的1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基 氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽。在某些體系中，晶狀的1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽所具有的 X射線粉末繞射光譜包含下列用CuK α輻射所測得的2- 0 -13- (11) 1304063 値（土0·1) : 22·0、20·9、及18·6。在某些體系中，晶狀的 卜（2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η·吲唑L-酒石酸鹽所具 有的X射線粉末繞射光譜包含下列用CuK α輻射所測得的 2-0 値（士〇·1) : 13.2、11.8、及 18.7。 在某些體系中，晶狀的1-(2-氟苯基）-3-哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包 含下列用CuK α輻射所測得的2 - 0値（±0.1) : 37.8、33.8 、16.8、11.9、13.2、29.0、19.5、27.6、31.9、25.5、 17.9 、 23.8 、 20.1 、 26.0 、 23.2 、 29.6 、 21.4 、 22.0 、 20.9 以及18.6。 在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑1，2_乙烷二磺酸鹽所具有的X射線粉末繞射 光譜包含下列用CuK α輻射所測得的2- 0値（±0·1) : 22·5 、2 0.0及2 1 · 2。在某些體系中，晶狀1 - (2 -氟苯基）-3 ·(哌 啶-4 -基氧基）-1 Η -吲唑1，2 -乙烷二磺酸鹽所具有的X射線 粉末繞射光譜包含下列用CuK α輻射所測得的2 - Θ値 (±0.1): 33.0、15.7、12.4、14.1、28.2、30.1、17.3、27.1 、19.0、 25.5、 24.1、 11.6、 22.5、 20.0 及 21.2° 在某些體系中，晶狀1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基 )-1 H-吲唑反丁烯二酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包 含下列用CuK α輻射所測得的2 - 0値（士〇·1) : 24·6、20·1 、及23.2。在某些體系中，晶狀1-(2 -氟苯基）-3-(哌D定- 4-基氧基）-1 Η _吲唑反丁烯二酸鹽所具有的x射線粉末繞射 光譜包含下列用CuKa輻射所測得的2-0値（±〇·1): 12·7 -14- (12) 1304063 、31·5、11·7、27·8、22.4、26·6、20.9、17·2、15·9、 29.5、 28.4、 25.3、 18.1、 24.6、 20·1 及 23.2。 在某些體系中，晶狀1-(2-氟苯基）-3-哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑氫溴酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包含下列 用CuKa輻射所測得的2-0値（±0.1) : 23.8、16.8及25.1 。在某些體系中，晶狀1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4_基氧基）-1 H-吲唑氫溴酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包含下列 用 CuK α 輻射所測得的 2 - 0 値（土0.1) : 1 8.0、21 ·6、38·0、 15.4、14·1、30·4、26·3、33·5、28·0、25·6、12.6、29.3 、20·1、 24.0、 23.8、 16.8、 25·1 及 20.9。 在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑半L-酒石酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜 包含下列用 CuK α輻射所測得的 2 - 0値（±0.1) : 34.5、 36.2及39.2。在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌 啶-4-基氧基）-1Η-吲唑半L-酒石酸鹽所具有的X射線粉末 繞射光譜包含下列用CuK α輻射所測得的2- 0値（±0.1): 10.3、14.9、15.7、17.0、19.0、20.5、21.6、22.7、23.9 、24.7 、 25.6 、 27.7 、 29.8 、 32.6 、 34.5 、 36.2 及 39·2 。 在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑L-蘋果酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包 含下列用CuK α輻射所測得的2 - 0値（士0.1) : 21.9、21.5 及20.1。在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-蘋果酸鹽所具有的X射線粉末繞射光 譜包含下列用 CuK α輻射所測得的 2- 0値（土0.1) ·· 36.8、 (13) 1304063 24·5、26·3、28·7、12.2、25.2、23·1、18.2、30.4、27·3 、14.7、20·9、11.4、19.2、16.7、21.9、21.5、及 20·1。 在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑磷酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包含下 列用 CuK α輻射所測得的2 - 0値（±0.1) ·· 21.2、24.3及 23·2。在某些體系中，晶狀之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基 氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包含 下列用CuK α輻射所測得的2 - 0値（土〇· 1) : 1 2· 1、34.7、 14.0、30.9、25.6、29·3、33.4、16.9、20·6、15.6、26.9 、22.8、20·0、27.3、17.9、21.1、24·3 及 23.2。 在某些體系中，晶狀之1-(2 -氟苯基）_3-(哌啶-4-基氧 基）-1 Η-吲唑硫酸鹽所具有的X射線粉末繞射光譜包含下 列用CuK α輻射所測得的2 - 0値（士〇· 1) : 24.3、20.2及 1 2.· 1。在某些體系中，晶狀之b (2 -氟苯基）_ 3 -(哌啶-4 -基 氧基）-1 H-吲Π坐硫酸鹽所具有的χ射線粉末繞射光譜包含 下列用C uK α輻射所測得的2 - 0値（± 〇 ·丨）：2 6 · 7、2 7 · 6、 17.2、21.4、25.4、29.7、16.4、15.0、20.0、18.3、23.0 、24.3 、 20.2 及 12·1 。 定義 「院基基團」或「院基」係包括直鏈及支鏈的碳鏈原 子團。「伸烷基」係指經取代或未經取代之烷類的二原子 團。例如，「C1 -C 6烷基」係指具有1至6個碳原子的烷 基。C i - C6直鏈烷基的範例包括（但不侷限於）：甲基、乙 -16- (14) 1304063 基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。支鏈烷基的範例 包括（但不侷限於）：異丙基、第三丁基、異丁基等等。伸 烷基的例子包括（但不侷限於）：-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-CH(CH3)-CH2-、以及-(CHOu。伸烷基可被下文之烷基部 分所述的基團所取代。 「烷基」一詞同時包括「未經取代的烷基」及「經取 代的烷基」’後者係指烴骨架上之一或多個碳上的氫被取 代基所替代的烷基。如是取代基係獨立選自：鹵基、I、 Br、Cl、F、-OH、-COOH、三氟甲基、·ΝΗ2、-OCF3、以 及-0-Ci-C3院基。 因此，典型之經取代的烷基爲2,3-二氯戊基、3_羥基-5 -殘基己基、2 -胺基丙基、五氯丁基、三氟甲基、甲氧基 乙基、3-羥基戊基、4-氯基丁基、1,2-二甲基丙基、以及 五氟乙基。 「鹵基」包括氟基、氯基、溴基、以及碘基。 本發明之某些化合物可以立體異構物的形式存在，包 括鏡像異構物、非鏡像異構物、以及幾何異構物。幾何異 構物包括具有烯基基團之本發明化合物，其可以異邊（E) 或同邊（Z)構型存在，在該情況下，其所有幾何形式，異 邊及同邊、順式及反式、以及彼等之混合物皆在本發明之 範圍內。本發明之某些化合物具有環烷基，其可在一個以 上的碳原子上被取代，在該情況下，其所有幾何形式，順 式及反式、以及彼等之混合物皆屬本發明之範圍。所有此 等形式，包括（R)、（S)、表異構物、非鏡像異構物、順式 (15) 1304063 、反式、同側、反側、（E)、（z)、溶劑化物（包括水合物） •、互變異構物、以及彼等的混合物皆係由本發明之化合物 可預期的。 發明之詳細說明 化合物的製備 本發明之化合物（例如，式I之化合物）可藉由技藝上 已知的合成方法以及下文所列流程中所槪述的合成方法， 製備而得。 流程1
令在適當溶劑內（例如，乙醇或四氫呋喃（THF))之已 @或未經鹼（諸如，N，N-二異丙基乙胺或三乙胺）處理的苯 基拼b(例如，2_氟基苯基肼）或吡啶基肼（例如，2-肼基吡 -18- (16) 1304063 啶）與酐a(例如，N-羧基鄰胺基苯甲酸酐）反應，而得到醯 肼c(例如，2-胺基苯甲酸N’-(2-氟苯基）-醯肼）。然後，將 c酸化並且令其先後與亞硝酸鹽及乙醇反應，而產生吲唑 d(例如，1-(2_氟苯基）-1Η·吲唑-3-醇）。 令在無水二甲基甲醯胺中之1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑- 3-醇d、化合物e(LG-0-L-R3-PG)及鹼（諸如，氫化物鹼，例 如，氫化鈉、氫化鉀）、載於聚苯乙烯上的2-第三丁基-2_ 二乙胺基-1,3-二甲基-過氫1，3,2-二氮雜磷雜苯（8£1^)， (PS-BEMP 樹脂）、Na2C03、K2C03 或 Cs2C03 的混合物進 行反應，而得到f(例如，4-[1-(2-氟苯基）-1Η·吲唑-3-基氧 基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯）。e的LG乃適當的離去基，諸 如，甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、甲苯-4-磺醯氧基、以及 三氟基甲烷磺醯氧基。E的PG乃適當的胺保護基，諸如 ，第三丁酯（BOC)。習於此藝之士可認知到，除了 BOC之 外，有種類廣泛的保護基可作爲R3之適當的胺保護基（參 見，Greene and Wu t s 5 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 3rd edition (1999))。因此 ，e的範例之一爲4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯 。接著，可將f的PG取代基去除，而得到g(例如，1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑）。可在酸性條件下， 將諸如B0C之基團水解。 1304063
流程2係描述酸酐a的合成。藉令2-胺基苯甲酸j(例 如’ 2-胺基-5-氟基苯甲酸）與鹼（諸如，碳酸鈉）於水中反 應及接著添加在甲苯中的光氣，可合成得a(例如，6-氟 基-1H-苯並[dHl，3]氧氮雜環己烯-2,4-二酮）。 流程3
HOBt, NMM -^ EDAC 或 DCC
在流程3中，係記述了 c之另一合成途徑。2-胺基苯 甲酸j(例如，2-胺基-5-氯基苯甲酸）係在偶合劑（諸如，1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺（EDCI)、二環己基 碳化二亞胺（DCC)、1，1’-羰基二咪唑（CDI))以及鹼（諸如， 二甲胺基吡啶（DMAP)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)或三乙 胺）存在下，與肼b(例如，2,5-二氟苯基-肼）反應，而得到 c(例如，2_胺基-5-氯基苯甲酸N’-(2,5-二氟苯基醯肼）。 另外，j亦可與b及HOB T(l-羥基苯並三唑水合物），在溶 劑（諸如，無水THF(四氫呋喃））中反應。然後，先後添加 N-Me-嗎福啉（ΝΜΜ)及 EDAC-HCl(l-[3-(二甲胺基）丙基]- -20- (18) 1304063 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽），而得到化合物c。 流程4
流程4係描述1 Η -吡唑並[3，4 ]吡啶q的合成。菸鹼醯 氯k(例如，2-氯基菸鹼醯氯）係於溶劑中（諸如，無水二氯 甲烷），與肼m(例如，苯基肼）反應，而得到0(例如，^苯 基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-醇）。然後，藉由在17yc^ 加熱，將該化合物〇環化，而得到P。P如流程1所示之d 至g的轉換，進行反應，而得到q。 化合物的評估 可就本發明之化合物（例如，式I化合物及其藥學上可 接受的鹽類）抑制去甲腎上腺素運載體及/ 體的能力，進行評估。 可採用習用的放射性配體受體運載分析法，來測定本 發明化合物抑制去甲腎上腺素運載體及/或血胃^ g g || 的能力。此等受體可於由表現去甲腎上腺/或 -21 - (19) 1304063 血清素運載體的細胞系所得到之細胞膜製劑中所進行的實 驗及細胞系中，異種地表現。 在某些體系中，可在大鼠體內，對式I化合物減輕辣 椒素所誘發之機械性觸感痛的能力，進行分析（例如， Sluka，KA，(2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693) 。例如，辣椒素所誘發之機械性觸感痛的大鼠模型可如下 所述地進行： 在第〇天，將黑暗週期的雄性Sprague-Dawley大鼠 置於一懸吊在空中的網底籠內並且令其在黑且安靜的房間 內適應0.5小時。使用Dixon上下法（Dixon up and down method)，藉由Von Frey毛評估，在左後掌上進行第〇天 之足掌縮回閥（P W T)。在評估後，於右後足掌的躕肌上， 注射 100 // 1 辣椒素（0.25%，於 10%乙醇、10% Tween 80 、無菌鹽水中）。在第6天，對各動物進行左後掌（注射位 置的對側）的PWT測定。第6天起之粗讀PWT<1 1 7.9 g的 動物被視爲觸感痛的反應者且被重新分組，以使得各籠的 平均PWT數値相似。在第7天時，將1 〇 ml / kg賦形劑 (0.5%1^]^(：(羥丙基甲基纖維素/0.2%丁〜66111^8 0)，或是 賦形劑加上化合物，投予（例如，經口、經腹膜內、及經 皮下等等）反應者。於單一投藥後2小時的時點，在硏究 人員不知道投藥計劃的情況下，測定對側p W T値。習於 此藝之士能夠決定出測定對側PTW値的適當時間（例如， 1小時、2小時等等）。 由各動物之2小時PWT値扣除第6天的PWT値，而 1304063 (20) 得到APWT値，其代表因2小時的治療所產生的PWT差 ’値。此外，由第〇天PWT値扣除第6天PWT値，可得到 各動物之觸感痛的基線視窗（baseline window)。使用下列 方程式來決定相對於賦形劑對照組數値調整化之各動物的 觸感痛抑制％ : 觸感痛抑制％ =100x(APWT(藥物)-平均APWT(賦形劑）/ (基線-平均APWT(賦形劑)）。 藥學上可接受之鹽類及溶劑化物 用於本發明之化合物可以未溶劑化的形式存在’亦可 以溶劑化的形式（包括水合形式）存在。一般而言’溶劑化 形式（包括水合形式）意欲涵蓋在本發明的範圍內。 本發明之化合物（例如，式I化合物）能夠進一步形成 二大類藥學上可接受的鹽類，包括（但不侷限於）酸加成及 /或鹼鹽。式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類包括其酸加 成及鹼鹽類（包括二鹽類）。適當鹽類的範例可見於’例如 ，Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002);以及 B e r g e e t a 1 ·， ，’P h a r m a c e u t i c a 1
Salts”，J. o/尸Λα厂macewizca/ zence，1977 ; 66:1-19。 式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽類包括衍生自 無機酸類（諸如，氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、 氫碘酸、磷等等）的無毒性鹽類，還有衍生自有機酸類（諸 -23- (21) 1304063 如，脂族單-及二羧酸類、經苯基取代的烷酸類、羥基烷 ’酸類、烷二酸類、芳族酸類、脂族及芳族磺酸類等等）的 鹽類。因此，如是鹽類包括式I化合物之乙酸鹽、天冬胺 酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、重硫酸 鹽、辛酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、1，2-乙烷二磺酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、乙烷磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖 醛酸鹽、2-(4-羥基苄醯基）苄酸鹽、氫氯酸鹽/氯化物、 氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、異丁酸鹽、單氫 磷酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、D-乳酸鹽、L-乳酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽 、偏磷酸鹽、甲基苯甲酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、苯 基乙酸鹽、磷酸鹽、酞酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸 鹽、葡萄糖二酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、 甲苯磺酸鹽、以及羥基-2-萘酸鹽等等。胺基酸的鹽類，諸 如，精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等等亦在預期 之中。 鹼性化合物的酸加成鹽類可藉令自由鹼形式與足量之 所要的酸接觸，而製備得。該自由鹼形式可藉令該鹽形式 與鹼接觸並且單離出自由鹼形式，而獲得再生。在某些物 理性質上，諸如，在極性溶劑內的溶解度，自由鹼形式與 彼等之各別鹽形式係有些許差異的。 -24- 1304063 . (22) . 藥學上可接受的鹼加成鹽可以金屬或胺類（諸如，鹼 ^ '金屬及鹼土金屬氫氧化物或有機胺類）形成。可用作陽離 子之金屬的範例有：鋁、鈣、鎂、鉀、鈉等等。適當胺類 的範例包括：精氨酸、膽汁素、氯基普魯卡因 (chloroprocaine)、Ν，Ν’-二节基乙二胺、二乙胺、二乙醇 胺、二醇胺、乙二胺（乙烷-1，2-二胺）、甘胺酸、賴胺酸、 Ν-甲基葡萄糖胺、乙醇胺、普魯卡因（苯乙二胺）以及三（羥 φ 甲基）胺基甲烷。 酸性化合物的鹼加成鹽可藉令自由酸形式與足量之所 要的鹼接觸，而製備得。該自由酸形式可藉令該鹽形式與 酸接觸並且單離出自由酸形式，而獲得再生。在某些物理 性質上，諸如，在極性溶劑內的溶解度，該自由酸形式係 與彼等之各別鹽形式有些許差異的。 藥學組成物及投藥方法 Φ 本發明亦提供了藥學組成物，其包含治療有效量之式 I化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類連同藥學上可接 受的載體、稀釋劑或賦形劑。「藥學組成物」一詞係指適 用於醫學上或獸醫上投藥的組成物。「治療有效量」一詞 係指單獨投藥或與另一藥劑或療法倂用於特定病患或病患 族群時，足以抑制、遏止或改善所治療疾病之化合物或其 藥學上可接受之鹽的量。例如，對人類或其他哺乳動物而 言，針對於特定疾病及受治療之病患的治療有效量可在實 驗室內或臨床的環境內，實驗測定得。 -25- 1304063 (23) 適當劑量形式、劑量、以及投藥途徑想當然地係屬藥 學及醫藥技藝上的普通技藝程度，且記載於下文。 本發明之化合物可調內爲呈下列形式的藥學組成物： 糖漿、酏劑、懸浮液、粉劑、粒劑、片劑、囊劑、菱形錠 劑、錠劑、水溶液、乳油、軟膏、外用藥水、凝膠、乳液 等等。較佳的是，本發明之化合物會使與去甲腎上腺素所 介導及/或血清素所介導之病症有關的疾病症狀或疾病指 檫減少，如定量或定性地所測量得的。 在製備本發明化合物之藥學組成物時，藥學上可接受 的載體可爲固體或液體。固體形式的製劑包括：粉劑、片 劑、九劑、囊劑、包藥片、栓劑、以及可分散的粒劑。固 體載體可爲單一或多種物質，其亦可作爲稀釋劑、調味劑 、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或膠囊化物質。 在粉劑中，該載體係細粒的固體，其係與細粒的活性 成分形成混合物的形式。在片劑中，該活性成分係與成適 當比例之具有必須黏合性質的載體混合在一起且緊密呈所 要的形狀及大小。 該粉劑及片劑含有1%至95%(w/w)活性化合物。在某 些體系中，該活性化合物係在5%至70%(w/w)的範圍內。 適當的載體爲碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠 、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉、低熔點的蠟、可可豆脂等等）。「製劑」一詞意欲 包括活性化合物與作爲載體之膠囊化物質的調配物，其提 供了一膠囊，其中活性成分（連同或未連同其他載體）係被 -26- (24) 1304063 一載體所包圍且因而與該載體聯合在一起。同樣地，包藥 片及菱形片劑亦被包括在內。錠劑、粉劑、囊劑、九劑、 包藥片及菱形片劑可用作爲適於口服的固體劑量形式。 在製備栓劑時，先將低熔點的蠟（諸如，脂肪酸甘油 酯類與可可豆脂的混合物）溶化並且藉由攪拌，將活性成 分均勻地分散於其中。然後，將該熔融的均勻混合物倒入 合宜之大小已定的模具內，令其冷卻及固化。 液體形式的製劑包括：溶液、懸浮液、以及乳液，例 如，水或水/丙二醇溶液。就非經腸注射而言，液體製劑 可調配呈在聚乙二醇水溶液內的溶液形式。 適用於口服的水溶液可藉由將活性成分溶解於水中並 且視需要添加適當的色料、調味劑、安定劑、及增稠劑， 而製備得。適用於口服的含水懸浮液可藉由將細粒的活性 成分分散於水及黏稠物質（諸如，天然或合成膠、樹脂、 甲基纖維素、羧甲基纖維素、以及其他熟知的懸浮劑）中 ，而製備得。 預定在使用前不久轉化爲液體形式之製劑以供口服的 固體型製劑亦包括在內。該液體形式包括溶液、懸浮液、 以及乳液。除了活性成分之外’此等製劑還可含有色料、 調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然的增甜劑、分散劑 、增稠劑、溶解劑等等。 藥學製劑宜呈單位劑量形式。在如是形式中，該製劑 係再細分爲含有適量之活性成份的單位劑量。該單位劑量 形式可爲包裝好的製劑’在該包裝內含有分開量的製劑’ -27- (25) 1304063 諸如，小包的錠劑 '囊劑、以及在管瓶或安瓿內的粉劑。 此外，該單位劑量還可爲囊劑、錠劑、包藥片、或菱形片 劑本身，或是可爲呈包裝形式之適當數量的任何此等劑型 〇 視特定的應用及活性成份的效力而定，單位劑量製劑 內的活性成分量可調整在0.1 m g至1 0 0 0 m g之間或在該 範圍內變動（宜爲1·0 mg至100 mg)，或爲單位劑量的1% 至95%(w/w)。例如，單位劑量可含有1 〇、1 5、20、25、 30、40或50 mg之本發明化合物。視需要，組成物亦可含 有其他相容的治療藥劑。 藥學上可接受的載體部分係由進行投藥之特定組成物 而定’同時亦取決於用於投用該組成物的特定方法。因此 ，本發明之藥學組成物的適當調配物的種類繁多（參見， 仿口 ， Remington: The Science and Practice of Pharmacy, t h 20 ed·，Gennaro e t al. Eds·，Lippincott Williams and Wilkins, 2000) 〇 本發明化合物可單獨或是與其他適當成分合倂製成氣 溶膠調配物（亦即，彼等可被「霧化」），以供經由吸入法 來投藥。氣溶膠調配物可置於加壓之可接受的氣霧劑基質 內（諸如，二氯基二氟甲烷、丙烷氮等等）。 適用於非經腸投藥的調配物（諸如，例如，經由靜脈 內、肌內、皮內、以及皮下途徑）包括水性及非水性、等 滲無菌注射液（其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、以 及使等該調配物與預定接受者的血液等滲的溶質）、水性 -28- (26) 1304063 以及非水性的無菌懸浮液（其可包括有懸浮劑、增溶劑、 增稠劑、安定劑、以及防腐劑）。在實施本發明時，組成 物可經由，例如，靜脈內灌注、口服、局部、腹膜內、膀 胱內或鞘內等途徑來投藥。該化合物的調配物可存在於單 位劑量或多劑量密封容器內，諸如，安瓿或管形瓶。注射 溶液及懸浮液可由前文所述種類的粉劑、粒劑及錠劑製備 而得。 本發明之內容中，投予病患的劑量隨著時間的經過， 應足以在病患體內產生有利的治療反應。「病患」一詞係 指哺乳類的成員。哺乳類的例子包括（但不侷限於）：人類 、靈長類、黑猩猩類、囑齒類、老鼠、大鼠、兔子、馬、 家禽、犬、貓、羊及牛。在某些體系中，該「病患」係指 人類。 劑量係取決於所採用之特定化合物的效力以及病患的 狀況，還有接受治療之病患的體重或表面積。劑量的大小 亦取決於伴隨特定化合物的投藥在特定病患內所產生之有 害副作用的存在與否、性質及程度。在決定所投用之化合 物在所欲治療之疾病的治療或預防上的有效量時，醫師會 評估各種因素，諸如，化合物的循環血濃度、化合物毒性 、及/或疾病的進展等等。一般而言，典型病患之化合物 的劑量當量係約Mg/kg至100 mg/kg。許多各式各樣 的投藥方法乃習於此藝之士所熟知的。 在投藥時，可以根據諸多因素（包括，但不侷限於： 化合物的藥物動力學曲線圖、禁忌的藥物、以及各種濃度 -29- (27) 1304063 之化合物的副作用以及病患的整體健康）所決定的速率來 投藥。可經由單一或攤分劑量來進行投藥。 典型錠劑範例包括下列： 錠劑調配物實施例1 __ __ 片劑調配物 成分 胃 式I化合物 5 0 mg 乳糖 8 0 mg 玉米澱粉（供混合物用） 10 mg 玉米澱粉（供漿狀物用） 8 mg 硬脂酸鎂（1%) 2 mg 15 0 mg
本發明之化合物（例如，式I化合物或其藥學上可接受 的鹽類）可與乳糖及玉米澱粉（供混合物用）混合在一起並且 予以摻和至均勻，而得到一粉末。將玉米澱粉（供漿狀物 用）懸浮於6 mL水中並且予以邊攪拌邊加熱，而得到一漿 狀物。將該漿狀物加入該混合的粉末中，並且將所得到的 混合物粒化。令該濕的顆粒通過8號的硬篩網並且在5 0 °C 下乾燥。用1 %硬脂酸鎂，將該混合物潤滑並且予以壓縮 爲錠劑。該錠劑係以每天1至4錠的投藥速率，投予病患 ，以供治療去甲腎上腺素所介導及/或血清素所介導的病 症。 -30- (28) 1304063 治療去甲腎上腺素所介導及/或血清素所介導之病症 的方法 本發明之化合物及包含本發明之化合物的藥學組成物 ，可投藥給患有由甲腎上腺素所介導及/或血清素所介導 且可藉由抑制去甲腎上腺素轉運體及/或血清素轉運體而 獲得減輕之病症（包括中樞神經病症）的病患，予以治療。 視病症的性質而定，藉由使用本發明之化合物，可預 防地、急性、及慢性地治療去甲腎上腺素所介導及/或血 清素所介導之病症。一般而言，在各此等方法中的宿主或 病患爲人類，雖然其他哺乳動物亦可因投服本發明之化合 物而受益。 在治療上的應用時，本發明的化合物可製成種類廣泛 的口服及非經腸劑量形式且以彼等形式來投藥。「投藥」 一詞係指令化合物與病患接觸的方法。因此，本發明之化 合物可藉由注射（亦即，經靜脈內、肌內、皮內、皮下、 十一^ ί曰知內、非經腸或腹0吴內投藥）。同樣地，本文所記 述的化合物可藉由吸入法來投藥，例如，經鼻投藥。此外 ’本發明之化合物還可透過皮膚、局部地及經由植入法來 投藥。在某些體系中，本發明之化合物可經口來遞送。本 發明之化合物亦可經由直腸、頰、陰道、眼部或是經由吹 入法來投藥。 本發明之藥學方法所利用的化合物可以約0.0 〇 J mg/kg至約1〇〇 mg/kg的起始劑量來投藥。在某些體系中 1304063 (29) ，每日劑量係在約0.1 mg/kg至約10 mg/kg。然而，劑量 •可根據病患的需要、受治療之疾病的嚴重程度、以及所使 用之化合物，來變動。特定情況下之適當劑量的決定係屬 開業醫師的技藝範圍。一般而言，治療係以較少的劑量（ 小於化合物的最佳劑量）開始進行。然後，以小的增加幅 度，增加劑量，直到達到最佳效果爲止。爲了方便起見， 視需要，總每日劑量可分成多份並且於一天中投藥。「治 療」一詞包括急性、慢性、或預防性消除或減輕與所治療 之疾病有關或由其所造成之至少一個症狀或特性徵。例如 ，治療可包括疾病之多個症狀的消除、疾病之病理學進展 的抑制、或疾病之完全根絶。 本發明亦關於去甲腎上腺素所介導及/或血清素所介 導之病症的治療方法，其包含將治療有效量的式I化合物 投予需要如是治療的哺乳動物。去甲腎上腺素所介導及/ 或血清素所介導之病症的例子包括：纖維肌痛；單一事件 型或再發性重度抑鬱症；心境惡劣病症；抑鬱性神經病及 神經官能病性抑鬱症；憂鬱病性抑鬱症，包括厭食、重量 減輕、失眠、清晨早醒或精神運動性阻礙；非常型抑鬱症 (或反應性抑鬱症），包括食慾增加、嗜眠、精神運動性激 昂或應激、季節性情感障礙以及兒科抑鬱症；雙極性病症 或躁狂性抑鬱症，例如，第I型雙極病症、第II型雙極病 症以及循環精神病；行爲異常；注意力缺陷過動症（ADHD) ;分裂行爲病症；與精神遲鈍有關的行爲障礙、孤獨癖病 症、以及行爲病症；焦慮病症，諸如，有或無空室恐怖症 -32- (30) 1304063 的疼痛病、無疼痛病史的空室恐怖症、特定的恐懼症，例 如’特定動物恐懼症、社交焦慮症、社交恐懼症、強迫觀 念及強迫行爲病症、抑壓病症（包括創傷後抑壓病症及急 性抑壓病症）、以及全身性焦慮病症；邊緣型人格障礙； 精神分裂病及其他精神病症，例如，精神分裂病樣疾患、 情感性精神分裂病症、妄想症、短期精神疾患、共有型精 神疾患、帶有妄想或幻覺的精神病、焦慮症的精神偶發事 件、與精神病有關的焦慮症、精神病性心情疾患（諸如， 嚴重的重度抑鬱症）；與精神病有關的心情疾患（諸如，急 性躁狂以及與雙極性病症有關的抑鬱症）；與精神分裂症 有關的心情疾患；譫妄、痴呆、以及健忘及其他認知或神 經變性疾患，諸如，巴金生氏症（PD)、亨丁頓氏舞蹈症 (HD)、阿耳滋海默氏症、老年癡呆症、阿耳滋海默氏症類 型的痴呆、記憶疾患、執行功能的喪失、血管性痴呆以及 其他痴呆’例如，導因於HIV疾病、頭部創傷、巴金生氏 症、亨丁頓氏舞蹈症、畢克氏症、庫賈氏症、或因多重病 因所造成者；運動病症，諸如，運動不能、動時感痛（包 括家族性陣發性動時感痛）、痙攣狀態、杜萊德氏症候群 、史考特症候群（Scott syndrome)、麻痺（例如，面神經麻 痺、大腦性麻痺、分娩癱瘓、臂麻痒、消瘦性麻痺、絕血 性麻痺、進行性延髓麻痺以及其他麻痺）、以及運動不能 的僵硬症候群；錐體外運動病症，諸如，藥物所引起的運 動病症，例如，致類神經病症狀所引起的巴金生氏症、致 類神經病症狀所引起的惡性症候群、致類神經病症狀所引 -33- 1304063 . (31) ^ 起的急性肌緊張不足、致類神經病症狀所引起的急性靜坐 - ’不能、致類神經病症狀所引起的遲延動時感痛以及藥物所 ^ 引起的姿勢震顚；化學藥物依賴性以及上癮（例如，對於 酒精、海洛因、古柯鹼、苯並二氮雜環庚烯類類 (benzodiazepines)、尼古 丁或苯巴比妥（phenobarbitol)的 依賴性或上瘾）、以及行爲上的上癮，諸如，對於賭博的 上癮；以及眼部疾患，諸如，青光眼以及絶血性視網膜病 在一特定體系中，罹患纖維肌痛的病患係投服治療有 效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類。罹患纖維肌 痛的病患通常呈現出蔓延性疼痛的病史，且在觸診時，有 11至18個疼痛點出現（參見，例如，Wolfe et al. (1990) Arthritis Rheum. 3 3:1 6- 1 72)。纖維肌痛病患通常同時以觸 感痛（由無害刺激所產生的疼痛）及痛覺過敏（對於疼痛刺激 的反應性增加）的形式，呈現出知覺異常。 • 纖維肌痛病患一般亦會呈現出一大堆其他症狀，包括 睡眠障礙及疲勞。雖然與疼痛、疲勞及睡眠問題相較之下 較不普遍，還有各種其他症狀亦會發生。此等症狀包括了 頭痛、清晨僵硬、無法專心、會影響皮膚小血管的循環問 題（雷諾氏現象）、以及腸激躁症。與許多會造成慢性疼痛 之病況相同地，焦慮症及抑鬱症亦常見於纖維肌痛病患且 會使症狀惡化。症狀有來來去去傾向。有可能在一段時間 內，症狀繼續不斷（發病），接著在一段時間內，症狀消失 了（緩解）。在某些纖維肌痛病患身上可發現到’濕冷的天 -34- (32) 1304063 氣、情緒上的抑壓、過度努力以及其他因素會使他們的症 狀惡化。 本發明之一更佳特定的體系係關於前述方法，其中該 受治療的病症或病況係選自：重度抑鬱症、單一事件型抑 鬱症、再發型抑鬱症、孩童虐待所引起的一欲症、生產抑 鬱症、心境惡劣、循環精神病及雙極性病症。 本發明之另一更特定的體系係關於前述方法，其中該 受治療的病症或病況係選自：精神分裂症、情感性精神分 裂症、妄想症、物質所引起的精神疾患、短期精神疾患、 共有型精神疾患、因一般醫療狀況所引起的精神疾患、以 及精神分裂病樣疾患。 本發明之另一更特定的體系係關於前述方法，其中該 受治療的病症或病況係選自：孤獨癖、廣泛性發展障礙、 以及注意力缺陷過動症。 本發明之另一更特定的體系係關於前述方法，其中該 受治療的病症或病況係選自：廣泛性焦慮症、疼痛病症、 強迫觀念及強迫行爲病症、創傷後抑壓病症、以及恐懼症 (包括社交恐懼症、空室恐怖症、以及特定的恐懼症）。 本發明之另一更特定的體系係關於前述方法，其中該 又tin療的病症或病況係選自：運動不能、動時感痛（包括 家族性陣發動時感痛）' 痙攣狀態、杜萊德氏症候群、史 考特症候群（Scott syndrome)、麻痺（例如，面神經麻痺、 大腦性麻痺、分娩癱瘓、臂麻痺、消瘦性麻痺、絕血性麻 痺、進行性延髓麻痺以及其他麻痺）、以及運動不能的僵 -35- (33) 1304063 硬症ίι矢群；錐體外運動病症，諸如，藥物所引起的運動病 症，例如，致類神經病症狀所引起的巴金生氏症、致類神 經病症狀所引起的惡性症候群、致類神經病症狀所引起的 急性肌緊張不足、致類神經病症狀所引起的急性靜坐不能 、致類神經病症狀所引起的遲延動時感痛以及藥物所引起 的姿勢震顚。 本發明之另一更特定的體系係關於前述方法，其中該 受治療的病症或病況係疼痛。疼痛係指急性及慢性疼痛。 急性疼痛通常係短暫的且與交感神經系統的活動過度有關 。範例有手術後疼痛及觸感痛。慢性疼痛通常係定義爲持 綸了 3至6個月的疼痛且包括軀體性疼痛及精神性疼痛。 其他的疼痛係感受傷害的。 可用本發明之式I化合物及彼等之藥學上可接受之鹽 類來治療之疼痛種類的例子包括··由軟組織及末梢損傷所 造成的疼痛，諸如，急性創傷、與骨關節炎及風濕性關節 炎有關的疼痛、肌與骨骼的疼痛（諸如，創傷後所歷經的 疼痛）；脊痛、牙痛、肌筋膜炎疼痛症候群、女陰切開疼 痛、以及燒傷所造成的疼痛；深部及內臟疼痛，諸如，心 臟疼痛、肌肉痛、眼痛、口顏疼痛（例如，牙痛）、腹痛、 婦科疼痛（例如，痛經、分娩痛及與子宮內膜炎有關的疼 痛），與神經及根損傷有關的疼痛，諸如，與末梢神經疾 患有關的疼痛，例如，神經壓迫及臂神經叢撕除、截斷、 末梢神經變性病、痛性抽搐、非常型面肌痛、神經根損傷 、三叉神經痛、神經變性病的下背部疼痛、與HIV有關的 -36- (34) 1304063 神經變性病的疼痛、與癌症有關的神經變性病的疼痛、糖 尿病性神經變性病的疼痛、以及蜘蛛膜炎；與癌瘤有關之 神經變性病及非神經變性病的疼痛（通常稱作爲癌症疼痛） ;中樞神經系統疼痛，諸如，因骨髓或腦幹損傷所造成的 疼痛；下背部疼痛；坐骨神經痛、想像肢疼痛、頭痛，包 括偏頭痛及其他血管性頭痛、急性或慢性緊張性疼痛、叢 發性頭痛、顳骨與下頷的疼痛以及上頷竇疼痛；由關節黏 連的骨髓炎所造成的疼痛以及痛風；由膀胱收縮增加所造 成的疼痛；手術後疼痛；疤痛；以及慢性非神經變性病的 疼痛’諸如，與纖維肌痛、HIV風濕性關節炎及骨關節炎 、關節痛及肌痛、扭傷、過勞及創傷（諸如骨折）有關的疼 痛；以及手術後疼痛。 還有因末梢感覺神經受傷或感染所造成的疼痛。其包 括（但不侷限於）：來自末梢神經創傷、疱疹病毒感染、糖 尿病、纖維肌痛、灼狀神經痛、神經叢撕除、神經瘤、四 肢截斷、以及脈管炎的疼痛。來自慢性酒精中毒、人類免 疫不全病毒感染、甲狀腺機能不足病、尿毒症、或維生素 缺乏的神經損傷亦會造成神經變性病的疼痛。神經變性病 的疼痛包括（但不侷限於）神經損傷所造成的疼痛，諸如， 例如’糖尿病病患所遭遇的疼痛。 精神性疼痛係在無器官來源的情況下發生的，諸如， 下背部疼痛、非常型面肌痛、以及慢性頭痛。 其他類型的疼痛有：炎性疼痛、骨關節炎疼痛、三叉 神經痛、癌症疼痛、糖尿病性神經變性病、忙腿症候群、 -37- (35) 1304063 急性疱疹以及疱瘓後神經痛、灼狀神經痛、臂神經叢撕除 、枕骨神經痛、痛風、想像肢疼痛、灼傷、以及其他形式 的神經痛、神經變性病的以及自發的疼痛症候群。 本發明之另一更特定體系係關於前述方法，其中該受 治療的病症或病況係選自：譫妄、癡呆、及健忘以及其 他認知或神經變性疾患，諸如，巴金生氏症（P D )、亨丁頓 氏舞蹈症（HD) '阿耳滋海默氏症、老年癡呆症、阿耳滋海 默氏症類型的癡呆、§5憶病症、執行功能喪失、血管性癡 呆、以及其他癡呆症，例如，因HIV疾病、頭部創傷、巴 金生氏症、·? 丁頓氏舞蹈症、畢克氏症、庫賈氏症、或因 多種病因所引起者。 本發明之化合物可以合倂投藥的方式，投予病患。Γ 合倂投藥」一詞係指將二或多種不同的藥劑或療法（例如 ，放射療法）以倂合於相同藥學組成物或各別藥學組成物 的方式，投予病患。因此，合倂投藥涉及在相同的時間， 將包含二或多個藥劑的單一藥學組成物投予病患，或是在 相同或不同的時間，將二或多種不同的組成物投予相同的 病患。例如，在早上8點時，先將包含本發明化合物之第 一個劑量，投予病患，然後在1 -12小時之後，例如，當 天的下午6點時，投予第二個治療藥劑，因而，該病患合 倂投服了本發明之化合物以及第二個治療藥劑。另一可行 的方式是，例如，病患可在早上8點投用包含本發明之化 合物以及第二個治療劑的單一劑量，而合倂投用了本發明 之化合物及第二個治療藥劑。 -38- (36) 1304063
本發明之化合物可進一步與一或多種可用於治療一或 多種纖維肌痛之變形（indicia)的藥劑合倂投藥，用以治療 纖維肌痛，彼等藥劑係選自：非類固醇的抗炎劑（下文稱 作爲NSAID’s)，諸如，匹若西卡（piroxicam);羅索普洛 芬（loxoprofen);二克氯吩（diclofenac);丙酸類[諸如，奈 普生（naproxen)、氟比普洛芬（flubiprofen)、苯氧普洛芬 (fenoprofen)、酮基普洛芬（ketoprofen)以及布洛芬 (ibuprofen)];克多炎（ketorolac);尼美舒定（nimesulide) ;乙醯基胺基苯（acetominophen);芬那酸類（fenamates)[ 諸如，邁菲那密酸（mefenamic acid)]； 消炎痛 (indomethacin);速樂定（sulindac);阿札丙宗（apazone); 吡哩啉酮類 （pyrazolones)[諸如，苯 丁哗酮 (phenylbutazone)];水楊酸類（諸如，阿斯匹靈）；COX-2 抑制劑（諸如，希樂葆（CELEBREX®，celecoxib)、凡地昔 布（BEXTRA®，valdecoxib)、以及萬克適（etoricoxib));類 固醇；（17 -經基-1-脫氫）皮質酮（cortisone);潑尼松 (prednisone)； 肌肉鬆弛劑，包括：瑪舒可 (cy clobenzaprine)以及痙汰（tizanidine); 氫可酮 (hydrocodone);右丙氧芬（dexopropoxyphene);利多卡因 (lidocaine);類鴉片類；嗎啡；吩坦尼（Fentanyl);曲馬染 (tramadol);可待因（codeine);帕羅西汀（Proxetine， PAXIL⑧）；丹祈屏（Diazepam);費蒙西汀（Femoxetine);如 癲通（Carbamazepine);米那普倫（Milnacipran，IXEL®); 文斯措（Vestra®);萬拉法新（Venlafaxine，EFFEXOR®); -39- (37) 1304063
度洛西汀（Duloxetine，CYMBALTA⑧）；投西創（Topsietron ，NAVOBAN®);干擾素 a (Veldona)；瑪舒可 (Cyclobenzaprine); CPE-215;奧斯貝酸鈉（Sodium oxbate ，XYREM®);西酞普蘭（CelexaTM， citalopram HBr);舍曲 林氫氯酸鹽（ZOLOFT⑧，sertraline HC1);抗抑鬱劑；三環 抗抑鬱劑；阿米替林（Amitryptyline);氟西汀（Fluoxetine ，PROZAC®);托啦酯（topiramate);草酸依地普倫 (escitalopram);苯並二氮雜環庚烯類（benzodiazepenes)[ 包括：丹祈屏（diazepam)、布馬平（bromazepam)以及四氧 二氮平（tetrazepam)];米安色林（mianserin);氯米帕明 (clomipramine);丙咪（imipramine);托卩比酯（topiramate); 以及去甲替林（nortriptyline)。本發明之化合物亦可與α -2- 5配體合倂投藥。可用於本發明之α -2- 5配體的範例係 全般性地或特定地揭示於係下列文獻的化合物：美國專利 第 4,024,175 號，尤指加巴噴丁 （gabapentin ， NEURONTIN⑧）；EP 64 1 3 3 0，尤指普瑞巴林（pregabalin， LYRICA⑧）：美國專利第 5563175 ; WO 9733858 ; WO 973 3 8 5 9 ； WO 9931057; WO 993 1 074 ； WO 9 7 2 9 1 0 1 ； WO 02085839，尤指[(lR，5R，6S)-6-(胺甲基）雙環[3·2·0]庚-6-基]乙酸；WO 9931075，尤指3-(1-胺甲基-環己基甲基）-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮以及C-[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚 基]-甲基胺；WO 992 1 824，尤指（3S，4S)-(1-胺甲基-3,4-二 甲基-環戊基）-乙酸；WO 0190052; WO 0128978，尤指（1 “，3〇：，5〇〇(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸；£? -40- (38) 1304063 064 1 330 ； WO 98 1 7627 ; WO 007695 8，尤指（3S,5R)-3-胺 甲基-5-甲基-辛禮；PCT/IB03/00976，尤指（3S，5R)-3-胺 基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3 -胺基-5 -甲基-壬酸以及 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸；EP 1 1 7 8 0 3 4 ； EP 1 20 1 240 ； WO 993 1 074 ； WO 03 000642 ； WO 02225 6 8 ； WO 02 3 0 8 7 1
；WO 023 08 8 1 ； WO 02 1 003 92 ； WO 02 1 00347 ； WO 0242414; WO 023276以及WO 0228881，以及彼等之藥學 上可接受的鹽類及溶劑化物，所有彼等文獻皆並入本文作 爲參考。 就前述有關本發明之方法及藥學組成物的說明部分所 提到之抑鬱症、焦慮症、精神分裂症或任何其他的病症及 病況的治療而言，本發明之化合物可與一或多種其他抗抑 鬱劑或抗焦慮症倂用。可與本發明之化合物組合使用之抗 抑鬱症種類的例子包括：去甲腎上腺素再吸收抑制劑、選 擇性血清素再吸收抑制劑（SRIs)、NK-1受體拮抗劑、單胺 氧化酶抑制劑（Μ Α ΟI s )、單胺氧化酶的可逆抑制劑（RIM A s ) 、血清素及左旋去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、促 腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體掊 抗劑、α -2- 5 -配體（A2D)[例如，加巴噴丁（NEUROTIN®) 以及普瑞巴林（LYRICA®)、[(lR，5R，6S)-6-(胺甲基）雙環 [3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺甲基-環己基甲基）-411-[1，2,4] 噁二唑-5-酮以及 CN[1-(1H-四唑-5-基甲基）-環庚基]-甲基 胺、（38,43)-(1-胺甲基-3,4-二甲基環戊基）-乙酸、（1以，3 α，5α)(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸、（3S，5R)- -41 - (39) 1304063
3-胺甲基-5-甲基-辛酸、（3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、 (3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸以及（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸等等]、以及非典型的抗抑鬱劑。適當的去甲腎上腺 素再吸收抑制劑包括：二級胺三環素（tertiary amine tricyclics)以及二級胺三環素。適當的三級胺三環素及二 級胺三環素包括：阿米替林（amitriptyline)、氯米帕明 (clomipramine)、多塞平（doxepin)、米帕明（imipramine)、 三甲丙咪曝（trimipramine)、多希平（dothiepin)、布翠匹林 (butripyline)、伊普引朵（iprindole)、洛夫帕明 (lofepramine)、去甲替林（nortriptyline)、普羅替林 (protriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、地昔帕明 (despiramine)以及馬普替林（maprotiline)。適當的選擇性 血清素再吸收抑制劑包括：氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、西駄普蘭 (citalopram)、以及舍曲林（sertraline)。單胺氧化酶抑制劑 的例子包括··異卡波肼（isocarboxazid)、苯乙肼 (pheneizine)以及翠尼環普明（tranylcyclopramine)。適當單 胺氧化酶之可逆抑制劑包括嗎氯貝胺（m 〇 c 1 〇 b e m i d e)。適用 於本發明之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括：萬 拉法新（venlafaxine)及度洛西汀（duloxetine)。適當的 CRF 拮抗劑包括揭示於下列國際專利申請案的化合物：國際專 利申請案號 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、 WO 94/13676以及WO 94/13677。適當的非典型抗抑鬱劑 包括：安非他酮（bupropion)、鋰、內發 g_(nefazoedone) -42- (40) 1304063
、曲唑酮（trazodone)及維洛沙秦（viloxazine)。適當的NK-1受體拮抗劑包括世界專利公開案WO 0 1 /77 1 00中所提及 者。適當的A2D配體包括世界專利公開案WO 99/2 1 824、 WO 0 1/90052 、 WO 0 1 /28 97 8 、 WO 98/ 1 7627 、 WO 00/76958、以及WO 03/0 828 07所提及者，尤指加巴噴丁 (NEURO TIN®)以及普瑞巴林（LYRIC A®)。
可與本發明之活性化合物組合使用的適當抗焦慮劑種 類包括：苯並二氮雜環庚稀類（benzodiazepines)以及血清 素IA(5-HT1a)作用劑或拮抗劑（尤指5-HT1A部分作用劑）， 以及促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)拮抗劑。適當的苯並 二氮平類包括：阿普唑侖（alprazolam)、氯地波西 (chlordizepoxide)、氯硝西屏（clonazepam)、二紳氯氮卓 (chlorazepate)、丹祈屏（diazepam)、三氟氮平（halazepam) 、樂必寧（lorazepam)、去甲經氮平（oxazepam)及環丙氮平 (prazepam)。適當的5-HTia受體作用劑或拮抗劑包括：布 匹隆（buspirone)、氟辛克生（flesinoxan)、吉匹隆（gepirone) 及伊莎匹隆（ipsapirone)。 適當的抗精神病劑同時包括傳統及非典型的抗精神病 劑、傳統的抗精神病劑係多巴胺（D2)受體的拮抗劑。非典 型的抗精神病劑亦具有D2拮抗性質，但是對於此等受體 具有不同的結合動力且對於其他的受體（尤指，5_HT1a、5-HT2C 及 5-HT2D)具有不同的活性（Schmidt B α/，S〇c. Neurosci. Abstr. 24 ： 2 177，1 99 8)。 非典型抗精神病劑的種類包括有：可致律 -43- (41) 1304063 (CLOZARIL®)，8-氯基-11-(4 -甲基-1-六氫吡嗪基）-5Η·二 苯並[b，e；l[l，4]二氮雜環庚烯（美國專利第3,5 3 9,5 73號）； 瑞普瑞酮（risperidone)，3-[2-[4-(6-氟基-1，2-苯並異噁唑-3-基）哌啶基]乙基]-2·甲基- 6,7,8,9-四氫- 4H-吡啶並[l，2-a] 嘧啶-4-酮（美國專利第 4,804,663);奧氮平（olanzapine， ZYPREXA⑧），2-甲基-4-(4-甲基-1-六氫吡嗪基）-10H-噻吩 並[2,3-b][l，5]苯並二氮雜環庚烯（美國專利第5,229,3 82號） ；心樂康（quetiapine，SEROQUEL®)，5·[2-(4-二苯並 [b，f][l，4]硫雜環庚烯-11-基-六氫吡嗪基）乙氧基]乙醇（美 國專利第 4,8 79,2 8 8 號）；阿立哌唑（aripiprazole， ABILIFY®)，7-{4· [4-(2,3-二氯苯基）-1-六氫吡嗪基]-丁氧 基}-3,4-二氫喹喏酮（（carbostyril)以及 7_{4-[4-(2,3-二氯 苯基）-1·六氫吡嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫喹啉酮（美國專利 第 4,734,416 號及第 5,006,528 號）；瑟引朵（sertindole)， l-[2-[4-[5-氯基-1-(4-氟苯基）-1Η-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙 基]咪唑啶-2_酮（美國專利第 4,7 1 0,5 00號）；首利安 (amisulpride)(美國專利第 4,4 1 0,822號）；以及齊拉西酮 (ziprasidone，GEODON®)，5-[2-[4-(1，2-苯並異噻唑-3-基） 六氫毗嗪-3-基]乙基]-6-氯基吲哚-2-酮氫氯酸鹽水合物（美 國專利第4,831，031號）。 【實施方式】 實施例 實施例1 : 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑 -44 - (42) 1304063 氫氯酸鹽 先後將二異丙基乙胺（47.27 ml，271.4 mmol)及固體 的N-羧基鄰胺基苯甲酸酐（40.0 g，246.7 mmol)，添加至 2-氟苯基肼氫氯酸鹽（40.1 g，246.7 mmol)於411 ml乙醇 所形成的漿狀物中。將該漿狀物加熱至回流。在回流時’ 所有的固體會變成溶液，並且持續回流1 .5小時。令該反 應混合物冷卻至室溫並且令其靜置一整夜。過濾出沉澱析 出的固體並且用乙醇予以清洗。將濾液濃縮至乾並且將剩 餘的物質納入乙酸乙酯中，用水予以清洗並且令其經硫酸 鈉乾燥。將乙酸乙酯溶液濃縮並且將剩餘的油狀物納入最 少量的乙醚中。然後，用庚烷硏製該乙醚溶液。將回收得 的固體與前面所得到的固體倂合，而得到34.89 g醯肼。 令該醯肼化合物於3 07 ml之1M HC1溶液中漿化。將該漿 狀物冷卻至〇°C並且添加在1〇〇 ml水中的亞硝酸鈉（19.62 g，284.2 mmol)。接著添加5 82 ml乙醇並且將該漿狀物回 流2小時，然後，令其於室溫下靜置一整夜。將所得到的 漿狀物過濾並且用乙醇予以清洗。將該濾液濃縮，而得到 更多的固體。在與第一批的固體合倂後，令該物質於95 : 5乙醇：異丙醇中再結晶析出，而得到23.45 g之1-(2-氟 苯基）-lH-D引唑-3-醇（中間物 1)。MS(APCI) : 229(M+1， 100%) 〇 將三乙胺（0.71 ml，5.09 mmol)添加至4-羥基-1-哌啶 羧酸第三丁酯（0.94 g，4.66 mmol)及甲烷磺醯氯（0.43 ml ，5.56 mmol)於1〇 ml無水二氯甲烷所形成的〇°c溶液中 (43) 1304063 。該無色的溶液會變成白色懸浮液。在〇 〇c下，將該反應 混合物攪拌2小時。將乙醚（50 mi)添加至該白色懸浮液中 並且利用過濾法，移出沉澱物。用1 0 m 1水，將殘留物清 洗二次。在旋轉式蒸發器上，將合倂的濾液及洗液濃縮。 於矽膠上’對殘留的油狀物進行色層分析（5 0%乙酸乙酯/ 己烷）’而得到1.06 g呈白色固體的中間物2(4-甲烷磺醯 氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯）。MS (APCI) : 224( 1 00%)， 1 80(3 2%)° 在1〇〇 °C下，將中間物1(0.41 g，1.80 mmol)、中間 物2(0.53 g，1·90 mmol)及氫化鈉（60%，於礦油中的分散 液，0.099 g，2.48 mmol)於 13 ml 無水 DMF(二甲基甲醯 胺）所形成的混合物攪拌7小時。在冷卻至室溫後，添加 飽和的氯化銨溶液（40 ml)及水（15 ml)，以驟熄反應液。用 5 0 ml乙醚萃取該混合物三次。令合倂的萃出物經硫酸鎂 乾燥，然後，於旋轉式蒸發器上予以濃縮。在矽膠上，對 殘留的油狀物進行層析（使用20%乙酸乙酯/己烷），可得 到0.52 g呈淡黃色油狀物的中間物3(4-[1·(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基]_哌啶-卜羧酸第三丁酯）。MS(APCI): 412(M+1，62%)，3 5 6(46%)，312(100%) 〇 將4 ml之氫氯酸溶液（於二噁烷中），添加至中間 物3(0.52 g，I·26 mmo1)於4 ml乙酸乙酯所形成之室溫下 的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌3小時。於旋 轉式蒸發器上’將該反應混合物濃縮。添加乙酸乙醋（3 0 mL)，以溶解油狀殘留物°在旋轉式蒸發器上’將該溶液 -46- (44) 1304063 再次濃縮，以去除最後的微量二B惡垸。添加甲醇（3 mL)’ 藉以再溶解油狀殘留物。將乙醚（3〇 ml)緩慢地添加至該溶 液中。於旋轉式蒸發器上’將該朦朧的溶液濃縮’而得到 固體物質。用5 ml之1:1乙酸乙酯/乙醚’將該固體硏製 1 5分鐘。添加另外的2 0 m 1乙醚並且利用過濾法’來收集 沉澱物。用5 m 1乙醚清洗二次後’在真空、9 5 °C下’將 該固體乾燥一整夜，而得到0 ·3 6 §呈白色粉末的標題化合 物。 實施例2: (S)-( + )- l- (2 -氯苯基）-3-(嗎福琳-2 -基甲氧 基）-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 根據 J. Md. Chm· 1 98 8，47，1 93 4- 1 942 所述的程序 ，製備（S )-3-羥甲基嗎福啉。在標準的條件下（NaOH，二 碳酸二第三丁酯，H20 / THF，0°C )，製備得中間物5((S)· 2-羥甲基嗎福啉-4-羧酸第三丁酯）。MP = 67-68°C。 φ 根據前述中間物2之製備中所述的程序，使用中間物 5作爲起始物，而製備得中間物6(2-甲烷磺醯氧甲基-嗎福 啉-4-羧酸第三丁酯）。[a ]D24 = +18.4° (CHC13，c = 8.9)， MS(APCI) ： 240(95%)，1 96( 1 00%)。 根據前述中間物3的製備中所述的程序，使用中間物 6作爲起始物並且在100 °C下攪拌3.5小時，可製備得中 間物7((S)-2-[l-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基甲基]-嗎福 啉-4-羧酸第三丁酯）。[a]D24 =+16.0° (CHC13，c = 5.0)， MS(APCI) : 410(M + H，80%)，310(100%) 0 -47- (45) 1304063 在室溫下，將6 ml之4M氫氯酸溶液（於二噁烷中）， 添加至中間物7(0.86 g，2.00 mmol)於6 ml乙酸乙酯所形 成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2.5小時。 於旋轉式蒸發器上，將該反應混合物濃縮。將所得到的殘 留物裝塡至事先已用5 %乙酸溶液（於甲醇中）清洗過的 Varian Mega Bond Elut SCX層柱。用50 ml甲醇清洗該層 柱四次，以去除HC1。用IN NH3溶液（於甲醇中）（3 X 40 ml)洗提出胺，可得到0.52 g呈無色油狀物的自由鹼。然 後，令該油狀物溶於7 5 ml乙醚中。在室溫下，將順丁烯 二酸（0.187 g，1.6 1 mmol)於2 ml甲醇所形成的溶液緩慢 地添加至該胺溶液中。會有白色沉澱物形成並且在室溫下 ，將所形成的懸浮液攪拌1 0分鐘。利用過濾法收集白色 固體。用10 ml乙醚清洗該固體二次，然後，於真空中、 100°C下，予以乾燥一整夜，而得到0.661 g呈白色固體的 標題產物。 實施例3: (S)-( + )-l-(2,4-二氟苯基）-3气嗎福啉-2-基 甲氧基）-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 將15.64 ml之二異丙基乙基胺，添加至2,4-二氟苯基 肼氫氯酸鹽（15.2 g)於140 ml乙醇所形成之在室溫下的漿 狀物中。將該混合物攪拌20分鐘，直至其幾乎全部都呈 溶液爲止，然後，添加N-羧基鄰胺基苯甲酸酐（14.0 g)。 將該混合物加熱至回流，在該時點時會形成溶液。在1.5 小時後，令該反應液冷卻室溫並且令其靜置一整夜。過濾 -48- (46) 1304063 出沉澱析出的固體，用乙醇予以清洗’並且予以乾燥’而 得到9.36 g(產率44%)之2-胺基苯甲酸N’-(2,4-二氟苯基 )-醯胼（中間物 17): MS(APCI): (M+l) = 264，（M-l) = 262。 將中間物 17(9.80 g，37·3 mmol)置於 82 ml HC1(含水） 中攪拌，予以冷卻至〇 °C並且經由滴管，小心地添加亞硝 酸鈉（5 .1 g，7 4 m m ο 1)於1 8 m 1水所形成的溶液。會有濃厚 的懸浮液形成。添加1 〇6 ml乙醇並且將該反應液加熱至 回流。會有濃厚、不活躍的泡沬狀物形成。將該反應液冷 卻至室溫，用100 ml之1 : 1乙醇：水予以稀釋，重新適 當地攪拌，並且將該混合物加熱至回流2小時。將該反應 液冷卻至室溫一整夜，過濾出沉澱物，用水予以清洗並且 於平底漏斗內，予以乾燥，而得到7.55 g呈油灰色固體的 產物，1 - (2，4 -二氟苯基）-1 Η -吲唑-3 -醇（中間物 18): MS(APCI) : (M+l) = 247。 根據前述中間物3的製備中所述的程序，使用中間物 6及中間物1 8作爲起始物並且在1 0 0 °C下攪拌3小時，製 備得中間物19(2-[1-(2,4-二氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基甲 基]-嗎福啉-4-羧酸第三丁酯）。[a ]D24 = +19.4° (CHC13， c = 5.4)，MS(APCI) ： 446(M + H，100%)，346(90%) 〇 根據前述實施例2之製備中所述的程序，由中間物i 9 製備得標題產物。 實施例4-13係依照與實施例1所述者類似的方式合 成得的。 -49- (47) 1304063 實施例14: (R)-1·苯基_3_(吡略11 定基甲氧基吲 唑氫氯酸鹽 將苯基肼（3 0.3 3 nU，3 08.3 mmol)添加至N-竣基鄰胺 基苯甲酸酉干（50.0 g，3 08.3 mmol)於5 14 ml乙醇所形成的 漿狀物中，並且將該漿狀物加熱至回流。在回流時’所有 的固體都會變成溶液，並且令回流持續1 ·5小時。令該反 應溶液冷卻至室溫並且令其靜置一整夜。過濾出沉澱析出 的固體並且用乙醇予以清洗，而得到4 6.5 5 § (產率6 6 %)呈 白色固體之所要的醯肼。令該醯肼（46·55 g’ 204·8 mmo1) 於442.3 ml 1M氫氯酸中漿化。將該漿狀物冷卻至〇°C並 且添加在1 〇 〇 m 1水中的亞硝酸鈉（2 8 · 2 6 g，4 0 9 · 6 m m ο 1)。 接著添加5 82 ml乙醇並且將該漿狀物加熱回流2小時’ 然後，予以冷卻至室溫並且令其靜置一整夜。將所得到的 漿狀物過濾，可得到1 5 g黃色固體。將濾液的體積減少 且回收得更多的固體。將固體合倂在一起並且令其自95 : 5乙醇：異丙醇再結晶析出，而得到26.5 0 g(61%)呈淡黃 色固體的中間物 28(1-苯基-1H-吲唑-3-醇）：ΜΡ = 209·211 〇c。 根據前述中間物3之製備中所述的程序，使用中間物 28(0.250 g，1.19 mmol)及（R)-3-甲烷磺醯氧甲基·吡咯啶-1-殘酸第三丁酯（0.370 g，1.30 mmol，根據 /. Me c/. 1 999，42，677製備而得）作爲起始物並且添加1.70 mmol 之95%氫化鈉、在100°C下加熱18小時，然後添加1.70 mmol之60%氫化鈉且在l〇(TC下加熱20小時，而製備得 -50- (48) 1304063 中間物29((尺）-3-(1-苯基_111-吲唑-3-基氧基甲基）-吡咯啶-1 -羧酸第三丁酯）。在矽膠上，對所得到的殘留油狀物進行 層析（10%丙酮/己烷），可得到0.275 g呈澄清油狀物的中 間物 29。MS(M+ 1 ) = 3 94，294(M-BOC)。 將中間物29(0.275 g，0.699 mmol)溶解於2.3 ml乙酸 乙酯中並且在室溫下，添加2.3 ml氫氯酸（4M，於二噁烷 中）。在攪拌一整夜後，將溶劑蒸發。用〜3 0 ml乙酸乙酯 處理所得到的殘留物，然後，予以濃縮。反覆進行該步驟 ，以去除所有的二噁烷及氫氯酸。用〜20 ml之1 ·· 2乙酸 乙酯：乙醚來硏製所得到的白色固體，予以過濾，用5 ml 乙醚清洗二次並且於60 °C、真空烘箱中，予以乾燥一整夜 ，而得到呈淡黃褐色粉末的標題產物（0.192 g，產率83%) 〇 實施例15-26係依照與實施例14所述者類似的方式 合成得的。 實施例27: 1-(2,5-二氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 根據前述中間物28之製備的程序，使用2,5-二氟苯 基肼（15.1 g，105 mmol)及N-羧酸鄰胺基苯甲酸酐（17.0 g ，101 mmol)作爲起始物並且將反應液加熱回流3.5小時， 製備得中間物33(1-(2,5-二氟苯基）-1Η-吲唑-3-醇）。可單 離出呈淡沙色固體的醯肼（15.6 g，產率59%): MS(APCI) :(M+1 ) = 264，（Μ- 1 ) = 2 62。依照相同的程序，可將該醯肼 (49) 1304063 (15.6 g，59·3 mmol)轉化爲呈油灰色固體的中間物 33(12·89%，產率 88%) : MS(APCI) ： (M+l) = 247，（M- 1)=245 。 先後將碳酸絶及中間物2(0.3 70 g，1.30 mmol)，添加 至中間物3 3 (0.3 00 g，1.22 mmol)於12 ml DMF所形成的 溶液中。將該混合物加熱至80°C，歷時24小時’然後， 令其冷卻至室溫。用飽和的NH4C1及一些額外的水，將反 應液驟熄，然後，用乙醚予以萃取三次。用水清洗萃出物 一次，然後，用鹽水清洗一次，令其經硫酸鎂乾燥並且進 行濃縮，而得到0.515 g黃色油狀物。利用快速層析法Ο-ΐ 0%乙 酸乙酯 / 己烷， 90 g 氧化矽 ）， 將該產 物純化 ，而單 離出呈黃色油狀物的中間物34(4-[1-(2,5-二氟苯基）-1Η-吲 唑-3-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯）（0.340 g，產率 65%) :MS(M+ 1 ) = 430(少數的），3 3 0(M-BOC)。 根據中間物3 0的程序，用氫氯酸（於二噁烷/乙酸乙 酯）處理中間物3 4(0.3 34 g，0.778 mmol)，同時在室溫下 攪拌3小時。在進行了一般的處理程序後，用20 ml之1 :1乙酸乙酯：乙醚硏製該固體，予以過濾，用5 ml乙醚 清洗二次並且在60 °C、真空烘箱中，予以乾燥，而得到呈 白色粉末的標題產物（0·240 g，產率 84%) ·· MS(APCI): (M+l) = 3 3 0。 實施例28-40係依照與實施例27所述者類似的方式 來合成的。 •52- (50) 1304063 實施例4 1 : 1 - (4 ·氯苯基）-3 -(哌啶-4 -基氧基）-1 Η -吲唑 氫氯酸鹽 將4-氯苯基肼氫氯酸鹽（2.105 g，14.76 mmol)懸浮於 乙醇（25 ml)，用二異丙基乙胺（2.25 3 ml，12.93 mmol)予 以處理並且攪拌3 0分鐘。添加N-羧基鄰胺基苯甲酸酐 (1 . 9 1 8 g，1 1 . 7 6 m m ο 1)並且將該混合物加熱回流3小時。 將該反應混合物冷卻至室溫並且予以攪拌一整夜。將該物 質濃縮至乾並且令所得到的殘留物分溶於乙酸乙酯（〜25 m 1)及5 0 %飽和的氯化鈉（3 X 3 0 m 1)之中。令有機層（亦含 有少量之歷經三次萃取都無法消散的乳液）經硫酸鎂乾燥 並且予以濃縮，而得到一橘色固體。用乙酸乙酯萃取該物 質，進行過濾並且用額外的乙酸乙酯漂洗。將濾液濃縮至 乾並且用DCM(二氯甲烷）予以處理。將該混合物攪拌一整 夜。將該混合物過濾，用DCM予以漂洗並且將固體乾燥 。而得到1 · 5 3 8 g (5 0 %)呈淡紫色固體之2 -胺基苯甲酸N ’ -(4-氯苯基）·醯肼（中間物 40)。MS(APCI) : (Μ+1) = 262·1， (Μ-1) = 260·0 〇 將中間物 4 0 (1 · 5 3 8 g，5 · 8 7 7 m m ο 1)懸浮於 1 Μ H C1 (1 2 ml)中，予以冷卻至0°C並且逐滴地添加亞硝酸鈉（8 11 mg ，1 1 . 7 5 m m ο 1)於水（5 m 1)所形成的溶液。在〇 °C下，將該 混合物攪拌1 〇分鐘，用1 : 1乙醇/水（2 5 m 1)予以稀釋， 予以加熱回流3小時，然後冷卻至室溫並且予以攪拌約1 小時。將該混合物過濾並且用水漂洗。用乙醚及乙酸乙酯 處理單離出的固體。將該混合物倒入分液漏斗中並且令其 -53- (51) Ι3Ό4063 分離。所有的固體皆分溶至有機層，因此將水層排出（稱 作爲水層1)。然後，用額外的1 N氫氧化鈉處理有機層。 然後，令該固體分溶於水層中且同樣地將該水層排出（與 固體一起，稱作爲水層2)。用濃HC1處理該二水層，直至 大約呈中性爲止。水層1形成了 一漂亮的固體，將其過濾 出，用水漂洗並且予以乾燥。在5 (TC、真空烘箱中，將該 固體乾燥二天，而得到141 mg(9.8%)呈黃褐色固體的1-(4-氯苯基）-1Η-吲唑-3-醇（中間物41)。然而，水層2卻形 成幾大團之似乳液的固體。令該物質在室溫下靜置2天， 然後予以激烈地攪拌，直到所有的團塊皆消散爲止。然後 ，添加乙酸乙酯，用IN NaOH將該混合物鹼化，並且過 濾出固體，用乙酸乙酯予以清洗。於5 0 °C、真空烘箱中， 將該固體乾燥三天，可得到522 mg(36%)呈白色固體的中 間物 41。MS(APCI) : (Μ + 1) = 245·1，（Μ-1) = 243·0。 將中間物 41(300 mg，1.226 mmol)與無水 DMF(10 ml) 倂合在一起，用PS-BEMP樹脂（載於聚苯乙烯上的2-第三 丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基-過氫1，3,2-二氮雜磷 雜苯）（1.1 15 g)予以處理，並且攬拌30分鐘。緩慢地逐滴 添加中間物2(377 mg，1.349 mmol)於無水DMF(5 ml)所形 成的溶液，並且將該混合物加熱至7 0 °C，歷時一整夜。將 該混合物過濾，以去除樹脂，並且用熱DMF清洗該樹脂 。於真空中，將濾液濃縮。在20 g矽膠上，對粗製物進 行層析（用8%乙酸乙酯/己烷洗提）。將適當的級份合倂並 且予以濃縮，而得到212 mg(40%)呈無色玻璃狀物的4-[1- -54- (52) 1304063 (4-氯苯基）-1 Η-吲唑-3-基氧基卜哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間 物 42卜 MS(APCI) : (Μ- 1 ) = 426·2 〇 將中間物42(212 mg，0.495 mmol)溶解於乙酸乙酯（2 ml·)，用 4M HC1(於二噁烷中，1 .61 ml，6.44 mmol)予以處 理，並且於室溫下，予以攪拌一整夜。於真空中，將該混 合物濃縮，用乙酸乙酯予以處理並且再次予以濃縮。將該 程序重複5次。用乙醚硏製所得到的白色固體，予以過濾 ，用乙醚漂洗並且於50°C、真空烘箱中，予以乾燥’而得 到155 mg(86°/〇)呈白色固體之標題產物，1-(4-氯苯基）·3-( 哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽。 依照與實施例41所述者類似的方式，來合成實施例 42-43，但是用三乙胺取代二異丙基乙胺並且用四氫呋喃 (THF)取代乙醇。 實施例44: (S)-(-)-3-(P底H定-3-基甲氧基）-1·Ρ比Π疋-2- 基-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 將Ν_羧基鄰胺基苯甲酸酐（3.51 g，2·15 mmol)及2-肼 基D比卩定（2 · 4 0 g，2 · 2 0 m m ο 1)於3 5 m 1乙醇所形成的混合物 回流1 7小時。在回流1 5分鐘後，該懸浮液會變成棕色的 溶液且可觀察到有氣體放出。在該1 7小時期間結束後’ 將該反應混合物冷卻至室溫並且於旋轉式蒸發器上’將該 棕色溶液濃縮。於矽膠上，對所得到的殘留物進行層析 (6 5 %乙酸乙酯/己烷）。收集含有產物的級份並且予以濃 縮。用乙醚（100 ml)硏製所得到的固體15分鐘並且利用過 • 55- (53) 1304063 濾法來收集固體。將該固體風乾，而得到2.68 g呈白色固 _體的 2 -胺基苯甲酸 N5 -吡啶-2 -基醯肼（中間物 9)。 MS(APCI) : 229(M+1，100%)。 將亞硝酸鈉（0.90 g，1 .3 1 mmol)於5 ml水所形成的溶 液’添加至中間物9( 1 · 3 8 g，6 · 04 mmol)於2 1 ml氫氯酸 溶液所形成的溶液中。在添加該亞硝酸鈉溶液時，會得到 白色沉澱物。然後，添加乙醇（30 ml)並且將該混合物回流 2小時。在回流過程中，該白色懸浮液會變成黃色溶液。2 小時後，將該混合物冷卻至室溫。橘色溶液變成橘色懸浮 液。在旋轉式蒸發器上，將該混合物濃縮。將所得到的固 體殘留物溶於乙酸乙酯（70 ml)、THF(30 ml)、飽和碳酸氫 鈉溶液（80 ml)及水（40 ml)的混合物。在室溫下，將該混合 物攪拌15分鐘。收集有機層並且用70 ml乙酸乙酯萃取 水層二次。令合倂的有機層經硫酸鎂並且予以濃縮，可得 到1.05 g呈淡黃色固體的1-吡啶-2-基-1H-吲唑-3-醇（中間 物 10)。MS(APCI) : 212(M+1，100%)。 根據前述中間物2之製備所述的程序，使用（S)-3-羥 甲基_l-N-Boc-哌啶（Astatech)作爲起始物，製備得中間物 1 l((S)-3 -甲烷磺醯氧基甲基-哌啶-1_羧酸第三丁酯）。 (Boc=第三丁 氧羰基）。[a]D24 = +18.8。（CHC13，c = 4.9)， MS(APCI) : 23 8( 1 00%)，1 94(73%)。 根據前述中間物3之製備所述的程序，使用中間物1 1 及中間物1 0作爲起始物並且在1 00 °C下攬拌1 . 5小時，製 備得中間物12((S)-3-(l-吡啶-2-基-1H-吲唑-3-基氧基甲基 1304063 (54) ' )-哌啶-1-羧酸第三丁酯）。[a ]D24 = + 21.8° (CHC13，c = 5.5) ， ，MS(APCI) : 409(M + H，100%)，3 09( 1 00%) 0 . 根據前述實施例2之製備所述的程序，由中間物12 製備得標題化合物。 實施例45: (S)-(-)-5-氟基-1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-3-基 甲氧基）-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 • 在激烈攪拌的條件下，將1.93 Μ光氣溶液（於甲苯中 ，63 ml，121.6 mmol)緩慢地添加至2-胺基-5-氟基苯甲酸 (15.34 g，9 8.8 6 mmol)及碳酸鈉（10.66 g，100.6 mmol)於 2 60 ml水所形成的溶液中。在添加的過程中，會有黃色的 沉澱物形成。在光氣的添加完成後，於室溫下，將該混合 物攪拌30分鐘。利用過濾法，來收集沉澱物並且用100 ml水予以清洗四次。將所得到的固體風乾3 0分鐘，然後 ，用1 : 1乙醚於己烷的混合物予以清洗（3 X 40 ml)。再 # 次將固體風乾，而得到17.36 g呈黃色固體的中間物21(6-氟基-1H-苯並[d][l，3]氧氮雜環己烯-2,4·二酮）。4 NMR(400 MHz，DMSO-心）δ ppm 7.16(dd，*7=8.78，3·90Ηζ ，1Η)，7.62(dd5 J=8.66，3·29Ηζ，1Η)，7.66(m，1Η)， 1 1.75(s, 1H)。 將中間物21(8.42 g，46.48 mmol)及2-氟苯基肼（6.00 g，47.5 7 mmol)於1 〇 〇 m 1無水T H F所形成的混合物回流4 小時。該反應混合物會逐漸地由黃色懸浮液轉變爲橘色溶 液。在該4小時期間結束後，將該反應混合物冷卻至室溫 -57- (55) 1304063 並且在旋轉式蒸發器上，將該混合物濃縮。用1 : 1乙醚 於己烷的混合物（2 X 15 ml)硏製所得到的殘留物丨5分鐘 ，並且藉由過濾法來收集固體。將該固體風乾，而得到 7.62 g呈白色固體的中間物22(2-胺基-5-氟基苯甲酸N’-(2-氟苯基）-醯肼。MS(APCI): 264(M+1，1〇〇°/。）。 將亞硝酸鈉（4.2 0 g，6 0.9 3 m m ο 1)於1 7 m 1水所形成的 溶液，添加至中間物22(7.61 g，28.92 mmol)於65 ml 1M HC1溶液所形成之0°C的懸浮液中。接著，添加乙醇（95 ml)並且將該漿狀物回流2小時。將該反應混合物冷卻至 室溫，然後，於旋轉式蒸發器上，予以濃縮。添加飽和的 氯化鈉溶液（40 ml)、水（30 ml)、乙酸乙酯（150 ml)及 THF( 100 ml)，以溶解固體物質。收集有機層並且用乙酸 乙酯（100 ml)萃取水層。令合倂的有機層經硫酸鎂乾燥， 然後，於旋轉式蒸發器上，予以濃縮。用乙醚（40 ml)硏製 所得到的殘留物並且藉由過濾法來收集固體。用1 : 1乙 醚於己烷的混合物（2 X 10 ml)清洗該固體且予以風乾，而 得到5.66 g呈非純白色粉末的中間物23 (5-氟基-1-(2-氟苯 基）-1Η-卩弓I 唑-3-醇）。MS(APCI) : 247(M+1 ，10 0%)， 248(27%) ° 根據前述中間物3之製備所述的程序，使用中間物1 1 及中間物23作爲起始物並且於1〇〇 °C下攪拌4小時，製備 得中間物24((S)-3-[5-氟基-1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3_基氧 基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯）。 根據前述實施例2之製備所述的程序，由中間物24 -58- (56) 1304063 製備得標題產物。 實施例46: (S)-( + )- 5-氟基-1-(2 -氟苯基）-3-(嗎福啉-2-基甲氧基）-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 根據前述中間物3之製備所述的程序，使用中間物6 及中間物23作爲起始物並且在l〇〇°C下攬拌3小時，製備 得中間物26((S)-2-[5-氟基-1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧 • 基甲基]-嗎福啉-4-羧酸第三丁酯）。[a ]d24 = +18.2° (CHC13 ，c = 5.1)，MS(APCI) : 446(M + H，86%)，447(22%)， 3 9 0(2 1 %)，346( 1 00%)，347(20%)° 根據前述實施例2之製備所述的程序，由中間物26 製備得標題產物。 實施例47-49係依照與實施例45所述者類似的方式 合成得的。實施例5 0係依照與實施例4 5所述者類似但是 用CDI(1，1’_羰基二咪唑）取代光氣的方式，合成而得。 參 實施例51 : 5-氟基-1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4·基氧基）- 1 Η -吲唑氫氯酸鹽 將中間物 23 ( 1.00 g，4.10 mmol)溶解於 41 ml CH3CN 及10 ml DMF中。將2.0 g碳酸鉋（6.10 mmol)添加至該在 5 0 °C下的溶液中。1 〇分鐘後，添加中間物2 (1 · 1 4 g，4 · 0 6 mmol)並且將該混合物加熱至80 °C。22小時後，將該反應 液冷卻至室溫，用飽和的NH4C1以及一些額外的水予以驟 熄，然後，用乙醚予以萃取三次。用水清洗萃出物一次， -59- (57) 1304063 然後’用鹽水清洗一次，令其經硫酸鎂乾燥並且予以濃縮 爲2.61 g的黃色油狀物。利用快速層析法（lxl0-20%乙酸 乙酯/己烷，1 X 1 0%乙酸乙酯/己烷），對粗製的產物進行 純化’可單離出呈黃色油狀物的中間物31(4-[5-氟基-1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 )(1.13 g，65%) : MS(APCI) : (M+l) = 43 0，3 3 0(M-BOC)。 根據實施例14的程序，用HC1 (於二噁烷/乙酸乙酯 中）處理中間物31(1.13 g，2.63 mmol)，且同時在室溫下 ，予以攪拌一整夜。在經過一般的處理程序後，用40 ml 乙醚硏製所得到的固體，進行過濾，並且用另外二份乙醚 予以清洗，可得到呈白色固體的標題產物（0.721 g，產率 7 5%) ： MS(M+ 1 ) = 3 3 0。 依照與實施例51所述者類似的的方式，合成得實施 例 56-57 。 實施例52: 5-氟基-1-(2-氟苯基）-3-(1-甲基-哌啶-3-基 甲氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽 將14.18 ml(三甲基矽烷基）二偶氮基甲烷（2.0 M， 2 8.3 5 mmol)逐滴地添加至哌啶-1，3-二羧酸1-第三丁酯 (5.00 g，21.81 mmol)於 20 %甲醇 / 甲苯（100 ml)所形成之 室溫下的溶液中，並且用TLC來追蹤該反應’直至反應完 成爲止，然後’在減壓下進行濃縮’可得到4·44 g(83.7%) 之卩派卩定-1，3-二羧酸1-第三丁酯-3-甲酯（中間物53)。4 NMR(4〇〇 MHz，CDCI3)占 ppm 1.4(s，9H) ’ 1.6(d，J=3.4Hz (58) 1304063 ，1H)，1.6(m, 1H)，l.7(m，1H)，2.0(m，1H)，2.4(m，1H) ，2.8(m，1H)，3.0(s，ih)，3.7(s，3H)，3,9(d，J=13.2Hz5 1H)，4.1(s，1H)。 將NaHMDS(雙（三甲基矽烷基）胺鈉）（1.〇 M，於thF 中，10.03 mmol)逐滴地添加至中間物5 3 (2.22 g，913 mmol)於無水THF(30 ml)所形成之在-78它下之已攬拌過的 溶液中。在該溫度下，將該反應液攪拌3 〇分鐘，然後， 逐_地添加碘基甲院（0.682 ml，10.95 mmol)。令該反應 液溫熱至室溫一整夜，且同時予以充分地攪拌。將該反應 液冷卻且用飽和的氯化銨予以驟熄。分離出各層並且用2 0 ml乙酸乙酯萃取水層三次，並且將有機萃出物合倂。令 有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮。 利用氧化矽層析法（使用己烷/乙酸乙酯（〇-> 15%))，將所 得到的油狀物純化，而產生2.25 g(95.8%)之3-甲基-哌啶-1,3-二羧酸 1-第三丁酯-3-甲酯（中間物 54)。4 NMR(400 MHz，CDC13)(5 ppm 1.0(s，3H)，1.3(s，9H)，1.4(m，2H)， 1.9(m，2H)，3.0(d，·7=13·2Ηζ，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m, 1H)，3.5(s，3H)，3.7(d，7=13.4 Hz，1H)。 將 LiAlH4(l.〇 M，於 THF 中，9.11 ml，9.11 mmol)逐 滴地添加至中間物54(1.17 g，4.56 mmol)於無水THF(20 ml)所形成之在〇°C下的已攪拌過的溶液中，並且令該反應 液溫熱至室溫。在TLC顯示反應完成後，用飽和的氯化銨 ，小心地驟熄該反應液並且添加乙酸乙酯。分離出各層’ 用乙酸乙醋（3 X 1 5 m 1)萃取水層，並且將有機卒出物合併 -61 - (59) 1304063 。令該有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾並且在減壓下進行 濃縮，可得到0.844 g(42.1%)之3-羥甲基-3-甲基-哌啶-卜 羧酸第三丁酯（中間物 55)。4 NMR(400 MHz，CDC13)5 ppm 0.9(s，3H)，1.3(m，2H)，1.5(s，9H)，1.5(m，3H)， 2.9(s，1H)，3.1(s，1H)，3.5 (d，J=11.5Hz，1H)，3.8(m5 2H)。 將三乙基胺（0.513 ml，3.682 mmol)添加至中間物 55(0.844 g，3.68 mmol)於無水二氯甲院（25 ml)所形成之 在〇°C下的已攪拌過溶液中，並且將該反應液攪拌1 5分鐘 。逐滴地添加甲烷磺醯氯（0.2 8 5 ml，3.6 82 mmol)，並且 令該反應液溫熱至室溫一整夜，並且予以充分地攪拌。在 TLC顯示反應完成後，添加乙醚（100 ml)。將該混合物過 濾並且用另外的乙醚來清洗濾餅。然後，在減壓下，將濾 液濃縮。對殘留物進行層析（使用己烷/乙酸乙酯（〇->15%))，可得到1.05 g(93.1%)之3·甲烷磺醯甲基-3-甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間物 56)。1H NMR(400 MHz， C D C13) (5 p p m 1 · 0 (s，3 Η)，1 · 4 (m，1 Η)，1 · 4 (s，9 Η)，1 · 6 (m, 3H)，3.0(s，3H)，3.2(s，1H)，3.5(s，2H)，4.0(d，J=2.4Hz， 2H)。 將碳酸鉋（0.596 g，1 .83 mmol)添加至中間物23 (0.3 00 g，1.22 mmol，於無水 DMF( 10 ml)中），並且將該混合物 攪拌30分鐘。添加中間物56(0.412 g，1.34 mmol)並且將 該反應液加熱至80 °C —整夜，並且同時予以充分地攪拌。 雖然TLC顯示反應並未完成（81 %轉化率），但是停止加熱 (60) 1304063 並且令該反應液冷卻至室溫。用飽和的氯化銨，將該反應 液驟熄，接著添加少量水，然後，倒入乙醚中。分離出各 層並且用乙醚（3 X 1 5 m 1)萃取水相。將有機萃出物合倂， 令莫經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。利用矽 膠層析法（使用己烷/乙酸乙酯（〇_> 15%))，將所得到的油 狀物純化，可得到0.127 g之3-[5-氟基-1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基甲基]-3-甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間物 57)。MS(APCI) : (M+l) = 45 8。】H NMR(400 MHz，CDC13) 5 ppm l.l(s，3H)，1.4(s，9H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)， 1.7(m, 1H)，3.3(s，1H)，3.5(m，3H)，4.2(d，J=30.0Hz5 2H) ，7,2(m，2H)，7.3(s，1H)，7.3(s，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m， 1H)。 將0.902 ml之4.0M氫氯酸溶液（於二噁烷中）添加至 中間物 57(0· 127 g，0.278 mmol)於乙酸乙酯（0.925 ml)所 形成之在室溫下的已攪拌過溶液中。在室溫下，將該反應 液攪拌一整夜。在HP LC顯示反應已完成後，在減壓下， 將該反應液濃縮。將乙酸乙酯添加至所得到的固體，然後 在減壓下濃縮。將此程序反覆五次。用乙酸乙酯/乙醚（2 :1)硏製該固體，過濾出該固體並且用乙醚（2 X 15 ml)予 以清洗。將該固體置於減壓下的乾燥用烘箱內，可得到 0.089 g(81.7%)標題產物。 實施例53: 1-(2-氟苯基）-3-(3-甲基-哌啶-3-基甲氧基 )-1Η-吲唑氫氯酸鹽 -63- (61) Ι3Ό4063 依照與實施例5 2類似的方式，由中間物1來合成標 題產物，可得到0.121 g(76.1%)的產物。 實施例54: 5-氟基-1-(2-氟苯基）-3_(4-甲基-哌陡-4-基 甲氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽 依照與實施例52類似的方式，由5-氟基1-(2-氟苯基 )-1Η-吲唑-3-醇（中間物23)以及4-甲烷磺醯氧基甲基_4·甲 基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（依照與中間物56類似的方式， 由哌啶-1，4-二羧酸單第三丁酯合成得），來合成標題化合 物，可得到0.068 g(50.3%)標題產物。 實施例55: (R)-5-氟基-1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基甲 氧基）-1Η-吲唑順丁烯二酸鹽 根據中間物57的製備程序，由中間物23 (0.5 00 g， 2.03 mmol)及（R)-3-甲烷磺醯氧基甲基-哌啶-1-羧酸第三丁 酯（0.65 5 g，2.23 mmol)，來製備 3-[5-氟基-1-(2-氟苯基）-1H-吲唑-3-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯。用 5.30 ml之4.0M氫氯酸溶液（於二噁烷中）來處理胺甲酸酯於乙 酸乙酯之室溫溶液（5.43 ml)。在室溫下，將該反應液攪拌 一整夜，並且於減壓下進行濃縮，用乙酸乙酯予以硏製， 並且再次於減壓下濃縮。將該程序反覆三次。企圖令所得 到的泡沫狀物自己烷/乙酸乙酯以及丙酮/己烷再結晶烯 出，但未成功。藉由將Dowex 5 5 0A(OH)陰離子交換樹脂 添加至該鹽類於甲醇所形成之已攪拌過的溶液（1 0 ml)，以 -64 - (62) 1304063 形成自由鹼。將該混合物攪拌3〇分鐘，予以過濾並且用 2 0 ml甲醇清洗樹脂粒三次。於減壓下，將有機相濃縮， 而得到〇 · 3 6 2 8 g呈黃色油狀物的自由鹼。將順丁烯一酸 (o.iii g，1.〇當量）添加至該油狀物於乙酸乙酯（1〇 ml)所 形成之已攪拌過的溶液中。有固體丨几澱析出’並且^減壓 下，將該混合物濃縮。用己烷/乙醚硏製所得到的固體， 進行過濾並且用乙醚予以清洗。在烘箱內’於減壓、80 °C 下，將所得到的白色固體乾燥一整夜’而得到0 ·3 90 g (6 9.9 %)之標題的順丁烯二酸鹽。 實施例58 : 5 -氯基-1-(2,5 -二氟苯基）-3_(哌啶基氧 基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽 用 ΗΟΒΤ(1-羥基苯並三唑水合物）（5.4 g，35.0 mmol) 來處理2-胺基-5-氯基-苯甲酸（3.0 g，17·〇 mmol)以及（2，5-二氟苯基）-肼氫氯酸鹽（3.2 g，17.5 mmol)於無水THF(四 氫呋喃）（2 〇 m 1)所形成的溶液。將所得到的混合物冷卻至 約-12°C。添加N-甲基嗎福啉（3.7 g，36.7 mmol)並且將該 混合物攪拌5分鐘，然後，添加EDAC-HCl(l-[3-(二甲胺 基）丙基]_3_乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽）（3.4 g，17.5 mmol)。在-12°C下，將該混合物攪拌1小時，然後，令其 溫熱至室溫並且予以攪拌一整夜。令該反應液分溶於乙酸 乙酯（5 0 ml)及水（5 0 ml)中。分離出各層，並且用飽和的氯 化鈉，將有機層清洗四次，經硫酸鎂乾燥並且於真空中濃 縮。用乙醚硏製所得到的固體，進行過濾並且於70 °C及 -65- (63) 1304063 1 5 mmHg的真空烘箱中，予以乾燥一整夜’而得到呈淺黃 色固體的中間物36(2-胺基-5-氯基-苯甲酸N’-(2,5-二氟苯 基）-醯肼）（4.0 g，產率 77%)·· MS (APCI): (Μ+1) = 298·0。 將NaN02於1 0 ml水所形成的溶液緩慢地添加至中間 物 3 6(3.9 g，13·0 mmol)於 1M HC1(35 ml)所形成之在 〇°c 下的溶液中。將所得到的混合物攪拌1 0分鐘，然後’用1 :1乙醇/水（5 0 ml)予以稀釋。將該混合物加熱回流3小 時，令其冷卻至室溫並且予以攪拌1小時。過濾出固體， 用20 ml水予以清洗二次，並且於70°C (15 mmHg)真空烘 箱內，進行乾燥，而得到呈棕色固體的中間物37(5-氯基-1-(2,5-二氟苯基）-1Η-吲唑-3_ 醇）（3.7 g，產率 95%): MS(APCI) : (Μ+1) = 281·0。 根據前述中間物3 4的製備中所述程序，使用中間物 3 7:(0.5 g，1.8 mmol)及中間物2作爲起始物，來製備中間 物38，可得到所要的產物，中間物38(4-[5-氯基-1-(2,5-二氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯）（0.48 g，產率 58%) : MS(APCI) : (Μ+1 ) = 464·0。 根據前述實施例1 4的程序，使用中間物3 8 (0 · 4 5 g， 0· 97 mmol)作爲起始物，來製備中間物39，可得到標題產 物，5-氯基-3-環己氧基二氟苯基）-1Η-吲唑氫氯酸 鹽（0.35 g，產率 90%)。 實施例5 9-95係依照與實施例58所述者類似的方式 ’使用適當的2 -胺基-苯甲酸合成而得的。實施例9 6 _ 9 7 係依照實施例58所述者類似的方式，但是在吲唑醇與 -66- (64) Ι3Ό4063
Cs2C03的反應中，用CH3CN / DMF取代DMF，而合成得 的。實施例98係依照與實施例58所述者類似的方式，但 是用NaH取代CsiCO3，而合成得的。實施例99係依照與 實施例58所述者類似的方式，但是用吡啶基肼取代苯基 肼，而合成得的。 實施例100: 4-氟基-1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）_ 1 Η -吲π坐氫氯酸鹽 在無水THF(75 ml)中，將2 -胺基-6-氟基苯甲酸（2.00 g，12·89 mmol)與2-氟苯基肼氫氯酸鹽（2.096 g，12.89 mmol)及 HOBt(3.949 g，25.79 mmol)倂合在一起，並且予 以冷卻至約-12C。添加 N -甲基嗎福琳（2.835 ml，25.79 mmol)，將該混合物攪拌5分鐘，然後，添力[(EDC氫氯酸 鹽（2.66 g，13.88 mmol)。將該混合物保持在-14至- l〇t： 之間的溫度下1小時，然後，令其緩慢地溫熱至室溫並且 予以攪拌1 8小時。將該混合物冷卻至0°C，然後，令其過 濾通過CELITE®(矽藻土）。用乙酸乙酯稀釋濾液，用飽和 的碳酸氫鈉予以處理，並且分離出各層。用50%飽和的碳 酸氫鈉清洗有機層二次，然後，令其經硫酸鎂乾燥並且予 以濃縮。用二氯甲烷硏製所得到的固體，進行過濾’用非 常少量的二氯甲烷予以漂洗並且予以乾燥。用少量二氯甲 烷，將硏製步驟所得到的濾液再硏製，進行過濾’用微量 二氯甲烷予以漂洗並且乾燥。將瀘液濃縮至乾，用少量乙 醚於予以硏製，進行過濾，用微量乙醚漂洗並且乾燥。將 -67- (65) 1304063 三批固體倂合，而得到2.182 g(64%)呈非純白色固體的2-胺基-6-氟基-苯甲酸Ν’-(2-氟苯基）-醯肼（中間物44) ° MS(APCI) : (Μ- 1 ) = 262·0。 將中間物 4 4 (2 · 1 8 2 g，8 · 2 8 9 m m ο 1)懸浮於 1 Μ H C 1 ( 2 0 ml)中，予以冷卻至〇Ό並且逐滴地添加亞硝酸鈉（1.144 g ，16.58 mmol)於水（7 ml)所形成的溶液。在〇°C下’將該 混合物攪拌1〇分鐘，用1 : 1乙醇/水（30 ml)予以稀釋並 且予以加熱回流3小時，然後，在室溫下’予以攬拌1 8 小時。過濾出固體，用水予以漂洗並且乾燥’可得到 1.939 g(95%)呈黃褐色固體的4 -氟基-1-(2_贏苯基）-1Η -口引 唑-3-醇（中間物 45)。MS(APCI) : (Μ+1) = 247·1，（M- 1)=245.0 。 如前述中間物 42之製備中所述地，使用中間物 45(300 mg，1.218 mmol)、PS-BEMP 樹脂（1.108 g)、以及 4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間物2)(347 mg ，1.34 mmol)(於 10 ml DMF 中），來製備 4-[4 -氟基-1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-基氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（中間物 46)，可得到 265 mg(51%)呈黃色油狀物的中間物 46。 MS(M+1 ) = 430.2。 如前文之實施例41中所述地，使用中間物46(265 mg ，0.617 mmol)及 4M HC1(於二噁烷中，2.00 ml)，於乙酸 乙酯（2 ml)中，可製備得202 mg(89%)呈白色固體的標題 產物。 實施例1 (H -1 03係依照與實施例1 00所述者類似的方 -68- (66) 1304063 式合成得的。 實施例104: (S)-(-)-l-苯基-3-(哌啶-3-基甲氧基）·1Η-吡嗤並[3，4 - b ]吡Β定氫氯酸鹽 先後將三乙胺（4.5 ml，3.23 mmol)及苯基肼（2.9 ml， 2.95 mmol)，添加至 2-氯基菸鹼醯氯（5.05 g，2.87 mmol) 於5 0 ml無水二氯甲烷所形成之〇 溶液中。在旋轉式蒸 發器上，將該反應混合物濃縮。添加水（40 ml)並且用80 ml乙酸乙酯萃取該混合物三次。令合倂的有機層經硫酸 鎂乾燥，然後，予以濃縮。用1 : 1乙酸乙酯與己烷的混 合物（6 0 ml)硏製所得到的固體殘留物。利用過濾法來收集 固體，然後，在用1 〇 ml乙醚清洗二次後，予以風乾。然 後，將該不含水的固體加熱至1 75 °C，歷時約1 5分鐘。該 固體在175 t：下先熔化爲橘色的液體，然後固化，而得到 1.84 g呈棕色固體的中間物14(1-苯基-1H-吡唑並[3,4-b] 吡啶-3-醇）。MS(APCI) : 2 12 (M+1，10 0%)。 根據前述中間物3之製備中所述的程序，使用中間物 1 1及中間物14作爲起始物並且在100 °C下攪拌1 .5小時 ，製備得中間物15(3-(1-苯基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基 氧基甲基）-哌啶-卜羧酸第三丁酯）。[a]D24 = +17.4° (CHC13 ，c = 10.8” MS(APCI) : 409(M + H，60%)，309(1 00%)。 將4M HC1溶液（於二噁烷中，5 ml，20·0 mmol)添加 至中間物1 5 (〇 . 7 2 g，1 · 7 5 m m ο 1)於7 m 1乙酸乙酯所形成 之在室溫下的溶液中。該淡黃色溶液會變成亮黃色溶液’ -69- (67) 1304063 並且在攪拌15分鐘後，會有沉澱產生。在室溫下’將該 '混合物攪拌2小時。利用過濾法來收集固體’並且用乙醚 (5 X 10 ml)予以清洗。於真空、90 °C下，將該黃色固體乾 燥一·整夜，而得到〇·52 g呈白色固體的標題氫氯酸鹽。 實施例1 〇 5係依照實施例1 〇 4所述者類似的方式合成 得的。 實施例106: 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲 唑L-酒石酸鹽 在22-2 3 °C下，於1〇分鐘期間，以成流的方式，將三 乙胺（68.4 g，0.68 moles)添加至2 -氟苯基肼氫氯酸鹽（100 g，0.614 moles)於乙醇（1.0 L)所形成之已攬拌過的懸浮液 中。將該懸浮液攪拌5分鐘’然後，添加N-羧基鄰胺基 苯甲酸酐（1 〇 〇 g，〇 · 6 1 4 m ο 1 e s)。在達到回流的溫度下（7 8 °C )，攪拌如是所得到的懸浮液，在下一個小時期間’會 形成溶液。在回流下，將該溶液攪拌2 · 5小時。然後’在-1 下，予以攬拌2小時並且進行過濾。用乙酸乙酯（1 〇 〇 ml)漂洗所得到的固體並且在抽氣的條件下，予以壓乾。 將該固體懸浮於水（400 ml)中並且在室溫下，予以攪拌〇.5 小時。過濾出固體，用水（5 X 30 ml)予以清洗並且在抽氣 的條件下，予以壓乾。在3 3 t下，進一步乾燥1 7小時’ 而得到63.3 g(42%)之中間物48(2-胺基-苯甲酸N’-(2-氟苯 基）-醯肼）。於真空中，將有機濾液濃縮至乾。用水（500 ml，然後3 X 200 ml)硏製所得到的殘留物，並且令其懸浮 -70- (68) 1304063 於乙醇：乙酸乙酯（1 : 1，15 0 m i)。過濾出固體’用乙酸 胃乙酯（50 ml)予以漂洗並且在抽氣的條件下’予以壓乾。在 3 2。(3下，進一步乾燥6小時’可得到另外1 3 · 7 g (9 %)的產 物。總產量=77·0 g(51〇/o)。lH NMR(DMS〇-心）5 : 10·1(^， 1H)，7.6(m，1H)，7.2(t，1H)，7.1(m，1H)，6.95(m，1H)， 6.8(t，1H)，6.7(m，2H)，6.5(t，1H)，6_4(s，2H)。 在40分鐘期間，將亞硝酸鈉（35.5 g，0.514 moles)於 水（175 ml)所形成的溶液逐滴地添加至中間物4 8 ( 1 5 0 g， 0.25 7 moles)於 1 N H C1 (5 6 0 m L)所形成之在-3 °C 至-2 °C 的 已攪拌過懸浮液中。可觀察到有氣體冒出。在0 °C至-5 °C 下，將該起泡沬的懸浮液攪拌〇·5小時。添加乙醇（1.05 L) 並且將溶液加熱回流45分鐘期間。在回流的情況下，將 懸浮液攪拌1.5小時。於大氣壓下，在下一個45分鐘期 間，將乙醇（〜250 ml)蒸除。在攪拌的同時，令該懸浮液 在〇. 5小時期間冷卻至-1 0 °C，並且進行過濾。用3 0 ml異 丙醇，將所得到的固體漂洗四次並且在抽氣的條件下，予 以壓乾。在5 8 °C下，進一步乾燥7小時，可得到 5 2 · 5 g(89.5%)中間物 1(1-(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-醇）。4 NMR(DMSO_心）5 7.7(d，1H)，7.6(t，1H)，7.3-7.5(m，4H) ，7.2(m, 1H)，7.1(t，1H)。 在攪拌條件下，將碳酸鉋（111.5 g，0.342 moles)添加 至在二甲基甲醯胺（480 ml)內的中間物 1(52 g，0.228 moles)中。在室溫下，將該混合物攪拌0.5小時。添加中 間物2，4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（70 g， (69) 1304063 0·251 moles)，並且在8〇-85t：下，將該混合物攪拌18小 時。用冰-水浴，將如此所得到的懸浮液冷卻至10。(：。在 20分鐘期間，以成流的方式，添加飽和的含水氯化銨（2 50 ml·》。將該混合物倒入已攪拌過的冰-水（2L)中。用乙醚（1L ’ 5 00 ml)萃取該混合物。令萃出物經硫酸鎂乾燥並且於真 空中濃縮’可得到一橘色-琥珀色油狀物（1 24 g)。將該油 狀物溶於己烷：乙酸乙酯（1 : 8，1 5 0 ml)的混合物中。將 矽膠（23 0-400篩目）添加至該混濁溶液中。將如此所得到 的漿狀物倒至矽膠（230-400篩目，8 5 0 g)濾墊。用乙酸乙 酯/己烷（5 %- 8%)洗提該濾墊。所用之溶劑的總體積爲 21L。於真空中，將合倂的洗出液濃縮，可得到88 g( 94%) 呈淡黃色膠狀物的中間物3(4-[ 1-(2-氟苯基）-1 Η-吲唑-3-基 氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯）。4 NMR(CDC13)5 : 7.7(d， 1H)，7.6(t，1H)，7.4(t，1H)，7.2 - 7.4(m，4H)，7.15(t，1H) ，5.1(m，1H)，3.8(m，2H)，3.4(m，2H)，2.1(m，2H)， 2.05(s，3H)，1.9(m，2H)，1.5(s，9H)。 在35分鐘期間，將4M HC1溶液（於二噁烷中，600 ml)，以細流的方式，添加至中間物3(85 g，0.207 moles) 於乙酸乙酯（600 ml)所形成之在21°C的已攪拌溶液中。在 2 2-23 °C下，將該溶液攪拌3小時。於真空中，將該溶液 濃縮爲濃厚的油狀物’該油狀物已開始固化。添加乙酸乙 酯（200 ml)並且在〇°C下’將如此所得到的濃厚懸浮液攪 拌1小時。過濾出固體，用3 0 ml乙酸乙酯予以漂洗二次 ，並且在抽氣的條件下’將該固體壓乾。在3 5 °C下’進一 (70) Ι3Ό4063 步乾燥16小時，可得到66·5 g(93%)之1-(2-氟苯基）-3-( 哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽。1H NMR(CD3OD)5 : 7.7(d，1H)，7.6(t，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.3-7.5(m，2H) ，7.25(m，1H)，7.2(t，1H)，5.2(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)， 3.2-3.3(m9 2H) ，2.3-2.4(m， 2H) ，2.2-2.3(m， 2H)。 MS(APCI) : (M+l) = 3 1 1。 在室溫下，將1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲 13坐氫氯酸鹽（9.0 g，〇·〇26 moles)於四氫咲喃（20 ml)及水 (100 ml)所形成的混合物攪拌0.5小時，而形成溶液。在5 分鐘期間，逐份地添加碳酸鈉（1 5 g ’ 0 · 1 4 2 m 01 e s)，然後 添加乙醚（150 ml)。搖晃該混合物並且分離出各層。用乙 醚（100 ml)萃取水層。令合倂的有機層經硫酸鎂乾燥並且 於真空中濃縮爲一膠狀物。將L-酒石酸（4.0 g，0.0267 mol)於水（80 ml)所形成的溶液一次全部添加至該膠狀物中 。將該混合物攪拌〜2分鐘，此時會有一完全溶液形成。 持續攪拌，而在〜2分鐘後，開始有固體沉澱析出。在〇 °C下，將該懸浮液攪拌3小時並且予以過濾。用水（1 5 ml) 清洗所得到的固體並且在抽氣的條件下，予以壓乾。在5 0 °C下，進一步乾燥16小時，可得到10.2 g(8 5.5%)的L-酒 石酸鹽 一 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒 石酸鹽。 實施例107: (S)-5-氟基-1-(2-氟苯基）-3·(哌啶-3-基甲 氧基）-1Η_吲唑L_酒石酸鹽 -73- (71) 1304063 將2 -胺基-5-氟基-苯甲酸（20.0 g，129 mmol)溶解於無 水THF(390 ml)中。添加一整份 1，1’-羰基二咪唑（CDI， 22.0 g，135 mmol)。可觀察到有一些氣體冒出且有非常濃 厚釣米黃色固體沉澱析出。在室溫下，將該懸浮液攪拌1 小時20分鐘。最後，該沉澱物會變得稀少。添加N，N-二 異丙基乙胺（DIPEA，27 ml，155 mmol)，其會使該沉澱物 完全溶解，接著添加（2-氟苯基）-肼氫氯酸鹽（23.1 g，142 mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌18小時。用水（1L)小 心地驟熄該反應液並且添加乙酸乙酯（5 00 ml)。將所形成 的二層分離並且用200 ml水清洗水層二次，然後，用1 00 ml飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗二次，最後，用水清洗， 並且令其經硫酸鎂乾燥。將溶劑去除，而得到32.21 g(產 率95%)呈棕紅色固體的中間物（2-胺基-5-氟基苯甲酸N’-(2-氟苯基）-醯肼。MS(APCI) : (M+l) = 264。4 及19F NMR 光譜與結構吻合。此固體可直接用於下一個步驟，無需純 化。 將中間物 22( 1 0.00 g，38 mmol)於 IN HC1(130 ml)及 乙醇（130 ml)所形成的懸浮液，裝塡入裝配有磁性攪拌子 、添加漏斗以及溫度計的5 00 ml三頸圓底燒瓶中。將該 懸浮液加熱至7 6 °C，這會讓固體完全溶解。在1 5分鐘期 間，逐滴地添加NaN02(5.24 g，76 mmol)於水（12 ml)所形 成的溶液中。可觀察到氣體冒出，且在幾分鐘後，有米黃 色固體自溶液沉澱析出。當NaN02溶液的添加完成時，將 該混合物回流1小時。令該混合物冷卻至室溫並且過濾出 -74- (72) 1304063 固體，用水（3 x 50 ml)予以清洗並且在17托（torr)真空烘 箱內，於50°C下乾燥24小時，可得到4·18 g(92°/〇)呈米黃 色固體的中間物23 (5-氟基-1-(2-氟苯基）-1 Η-吲唑-3-醇）。 MS(APCI) : (M+l) = 247。4 及 19F NMR 光譜與結構吻合 。此固體無需進一步純化，即可用於下一個步驟。 將中間物 23(9.86 g，40 mmol)溶於 DMF(100 ml)中。 添加K2CO3(8.30 g’ 60 mmol)並且在室溫下，將該混合物 攪拌10分鐘。然後，一次添加一整份的（S)-3-甲烷磺醯氧 基-甲基-哌啶-1 -羧酸第三丁酯中間物 1 1 ( 1 1 · 7 5 g，4 0 mmol)於10 ml DMF所形成的溶液，並且在80-85 °C下， 將如此所得到的混合物攪拌1 8小時。添加飽和的氯化銨 水溶液（200 ml)及水（1L)，並且用MTBE(甲基第三丁基醚 )(3 X 200 ml)萃取水相。先後用100 ml水及飽和的鹽水清 洗合倂的有機萃出物二次，且令其經硫酸鎂乾燥。於真空 下去除溶液，而得到一棕色固體，並且令其通過矽膠充塡 物（以己烷/乙酸乙酯3 / 1作爲移動相）’可得到16.37 g( 產率92%)呈非常濃稠之黃色油狀物的中間物24((S)-3-[5-氟基4 _(2-氟苯基）-1 Η-吲唑-3-基氧基甲基]-哌啶-1-羧酸第 三丁酯）。MS(APCI): (M+l) = 444。4 及19F NMR 光譜與 結構吻合。 將中間物2 4 (2 0 · 6 g，4 6 m m ο 1)溶解於乙酸乙酯（1 5 0 m 1)中並且於冰浴中，將該溶液冷卻。一次添加一整份的 4 Μ H C L溶液（於二嚼垸中，1 5 0 m 1)，並且r u ;該混合物 溫熱至室溫。1小時後，於真空中’將溶劑去除’而得到 -75- (73) 1304063 一非常濃稠的淡黃色油狀物。添加乙酸乙酯，以再溶解該 油狀物並且於真空中，去除溶劑，而得到一起泡的黃色固 體。將乙醚（3 00 ml)添加至該油狀物中並且在室溫下，將 所得到的懸浮液攪拌18小時。過濾出所得到的固體’用 5 0 ml乙醚予以清洗二次並且在5 0 °C真空烘箱內，予以乾 燥24小時，而得到15.39 g(8 7%)呈淡黃色固體的（S)-5-氟 基-1-(2-氟苯基）-3_(哌啶-3-基甲氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽。 MS(APCI) : (M+l) = 344。及 19F NMR 光譜與結構吻合 〇 將（S)-5_氟基-1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-3-基甲氧基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽（14.0 g，37 mmol)懸浮於乙酸乙酯（100 ml) 中，並且添加K2C03於水中所形成的1M溶液（100 ml)。 將如是所得到的混合物激烈攬拌，而使得固體完全溶解。 1小時後，將所形成的二層分離，並且用5 0 ml乙酸乙酯 萃取水層二次。用鹽水清洗合倂的有機萃出物，並且令其 經硫酸鎂乾燥。於真空下去除溶劑，而得到11.9 g(94%) 呈非常濃稠之黃色油狀物的自由鹼（S)-5-氟基-1-(2-氟苯基 )-3-(哌啶-3-基甲氧基）-1Η-吲唑。4及19F NMR光譜與結 構吻合。 將該自由鹼（20.9 g，61 mmol)溶解於甲醇（200 ml)。 一次添加一整份的L-酒石酸（9.1 g，61 mmol)，並且在室 溫下，將該混合物攪拌1 〇分鐘，而得到一澄清的溶液。 於真空下，將溶劑移除，可得到一淡黃色固體，令其於乙 醚（5 0 ml)中漿化2小時。過濾出固體，用乙醚（50 ml)予以 •76- (74) 1304063 清洗並且於5 0 °c、1 7托的真空烘箱中，予以 ，然後，在室溫下乾燥4 8小時，可得到2 7 · 5 色固體的L·酒石酸鹽 一（S)-5-氟基 啶-3-基甲氧基）-1Η-吲唑L·酒石酸鹽。1Η及] 與結構吻合。HPLC :化學純度：98.7% a/a ; ee。燃燒（CHN)分析：通過。 實施例1 0 8 -1 1 1係如實施例1 〇 7所述者3 但是用Cs2C03取代K2CO3並且將HC1用於： 形成，而合成得的。 乾燥2小時 g(93%)呈白 :苯基）-3-(哌 9F NMR光譜 對掌：1 0 0 % 眞似的方式， 会保護及鹽的
-77- (75)1304063
實 施 例# 名稱 MS MP(°〇 CHN NMR 及[a]D24 1 1·(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吲唑氫 氯酸鹽 210-211〇C C18H18FN30 · HC1 · 0·25Η2Ο，實測値 :C，61.32 ; Η，5·59 ; N，11.71 ; F，5.39 ;Cl，10.09 4 NMR(400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 2.06(m， 2H) ， 2.28(ddd， J=10.31， 7.02, 3.42Hz，2H) ，3.11(ddd，J=12.63, 8.60, 3.66Hz, 2H)，3.26(m, 2H)，5.11(ddd， J=11.35, 7.56, 3.54Hz? 1H) ， 7.19(t? J=7.44Hz，1H)，7.27(dd，J=8.54, 3·42Ηζ，1H) ，7.37(dt，J=8.48, 4·18Ηζ，1H)，7.46(dd5 J=8.30, 0.98Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.62(m, 1H)，7.75(d, J=8.05Hz, 1H)，9.09(s, 2H)。 2 (S)-(+)-l-(2-氟苯基)-3-1 (嗎福啉-2-基甲氧基)-1H-吲唑順丁烯二酸鹽 MS(APCI) M+l=328 158-160〇C C18H18FN302 · C4H404，實測値：c， 59.71 ; Η，4·84 ; N，9.44 ; F，4.44 JH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 3.03(td，J=12.20，3.42Hz，2H)，3.21(d， J=13.18Hz，1H)，3.39(d，J=11.96Hz，1H)， 3.74(td，J=12.38, 2.56Hz，1H)，4.03(dd， J=12.57, 3.05Hz，1H)，4.15(m, 1H)， 4.45(ddd，J=14.76，11.47，4·76Ηζ，2H)， 5.99(m，2H)，7.21(m，1H)，7.28(dd，J=8.54, 3.66Hz，1H)，7.38(m, 1H)，7.49(m, 3H)， 7.61(m，1H)，7.73(d, J=8.05Hz，1H)，8.82(s， 2H) [61：]024=+2.9°(甲醇，（^6.5) 3 (S)-(+)-l-(2,4-二氟苯 基)-3-(嗎福琳-2-基甲 氧基)·1Η-吲唑順丁烯 二酸鹽 MS(APCI) M+l=346 150-151〇C C18H17F2N3〇2 · C4H404，實測値：c， 57.09 ; H，4.42 ; N，8.99 ; F，8.02 [“]1)24=+1.6°(甲醇，〇=5.1) 4 1-(2-氟苯基)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=326 131-133〇C C19H20FN3O · Ηα · 0·42Η2Ο，實測値 :C，61.87 ; Η，6.16 ; N，11.37 ; F，5·08 ；Cl ^ 9.61 -78- (76)Ι3Ό4063
5 (R)-(-)-l -(2-¾ 苯基)-3- (嗎福啉-2-基甲氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=328 C18H18FN302 · HC1 · 0·15Η2Ο，實測値 :C，59.00 ; Η，5·32 ; Ν，11.12 ; F，5.42 ;Cl，9·55 [a]D24=-4°(甲醇，c=5.0) 6 (S)-(-)· 1-(2-氣苯基)-3- (哌啶-3-基甲氧基)-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=326 196-197〇C C19H2〇FN30 · HC1 · 0·2Η2Ο，實測値： C，62.45 ; Η，5.96 ; Ν，11.22 ; F，5·19 ; α，9·69 [a]D24=-15.7°(甲醇，c=5.1) 7 (S)·㈠·1-(2-藏苯基)-3- (D比略Π定-3 -基甲氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=312 100-101〇C C18H18FN30 · HC1 · 0·45Η2Ο，實測値 :C，60.78 ; Η，5·70 ; Ν，11.97 ; F，5·43 ;α，9·96 [a]D24=-l°(甲醇，c=5.0) 8 (S)-l-(2,4-二氟苯基)- 3-(吡咯啶-3-基甲氧基 )-lH-D引D坐氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=330·1 C18H17F2N30HC1 · 0·47Η2Ο，實測値： C，57.38 ; Η，4·91 ; Ν，10.99 ; F，9.78 ; Cl，9.68 ιΗ NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.8(m，1Η)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)， 3.1(dd，J=11·7，7·1Ηζ，1H)，3.2(m, 1H)， 3.3(m，1H)，3.4(dd，J=11.8，8·2Ηζ，1H)， 4.4(m，2H)，7.2(t，J=7.4Hz，1H)，7.3(m，2H) ，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(td, J=8.9, 5·9Ηζ，1H)，7.8(d，J=8.1Hz，1H)，9.1(bs, 2H)。 9 (R)-l-(2?4- —^ 寂苯基)- 3-(吡咯啶-3-基甲氧基 )-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 C18H17F2N30HC1 · 0.38H2O，實測値： C，57.64 ; Η，4·94 ; N，11.16 ; F，9.80 ; Cl，9.61 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 1.8(m，2H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)， 3.1(dd，J=11.7，7.1Hz，1H)，3.2(m，1H)， 3.3(m，1H)，3.4(dd，J=11.6, 7.9Hz)，4.4(m, 2H)，7.2(m, 1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)， 7.6(m，1H)，7.7(td，J=8.9, 6·1Ηζ, 1H)，7.8(d， J=8.1Hz，1H)，9.1(bs，2H)。 -79- (77) 1304063 10 1·(2,4-二氟苯基)-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 C18H17F2N301.2HC1，實測値·· C， 58.32 ; Η，4·88 ; N，11.22 ; F，9.61 ; α， 11.37 !Η NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m, 2H) ’ 3.3(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，2H)， 7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(td，J=8.9， 6·1Ηζ，1H)，7.8(d，J=9.0Hz，1H)，9.0(bs， 2H)。 11 (R)-l-(2-氟苯基)-3-(吡 咯D定-3-基甲氧基)-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=312.1 Ci8Hi8FiN3O1.05HC1 · 0.46H2〇 ? MM 値：C，60.33 ; H，5.59 ; N，11.61 ; F， 5.40 ; Cl，10.77 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(m， 1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(dd， J=11.5，8.1Hz，1H)，4.4(m，2H)，7.2(t， J=7.6Hz，1H)，7.3(dd, J=8.5, 3.7Hz，1H)， 7.4(m，1H)，7.5(m，3H)，7.6(t, J=7.8Hz5 1H) ，7.8(d，J=7.8Hz，1H)，9.2(bs，2H)。 12 (S)-(-)-l-(2-氟苯基)-3- (口比略卩定-2-基氧基)-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=298 130-131〇C C17H16FN30 · 1·05Ηα · 0.3H2O，實測 値：C，59·98 ; Η，5·27 ; N，12.26 ; F， 5.53 ； Cl ^ 10.76 [a]D24=-10.5°(甲醇，c=6.1) 13 (R)-(+)-l-(2-氟苯基）- 3-(吡咯啶-2-基氧基)-1H-D引哩順丁烯二酸鹽 MS(APCI) M+l=298 116-117〇C C17H16FN30 · C4H404，實測値：c， 60.97 ; H，4.81 ; N，10.13 ; F，4.67 [以]〇24=+1〇.1°(甲醇，。=7.3) 14 (R)-l-苯基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=294.1 C18H19N30 · 1.0HC1 · 0.23H2O，實測値 :C，64.35 ; H，6.17 ; N，12.21 ; C卜 10.52 ]H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.9(m, 1H)，2.2(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(m5 1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(dd， J=11.7, 8·1Ηζ，1H)，4.5(m，2H)，7.2(m，1H) ，7.3(t，J=7.9Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.7(d, J=8.8Hz, 2H)，7.8(dd, J=15.7, 8.9Hz，2H)， 9.2(bs，2H)。 -80- (78)
1304063 15 (士)小苯基-3-(哌啶-3- 基氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 MS(APCI) M+l=294 C18H19N30 · Ηα，實測値：C，65.31 ; Η，6·15 ; N，12.66 ; α，1072 16 (士 )小苯基-3-(哌啶-3- 基甲氧基)-1Η-吲唑氫 氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=308 215-216〇C C19H21N30 · Ηα，實測値：C，66·41 ; Η，6.43 ; N，12.05 ; Cl，10.40 17 (土 )-1-苯基-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1Η-吲唑氫 氯酸鹽 MS(APCI) M+l=308 218-219〇C C19H21N30 · HQ，實測値：C，66.22 ; Η，6_56 ; N，12.01 ; Q，10.32 18 (R)-(+)-l-苯基-3-(哌 啶-3-基曱氧基)-1Η-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=308 163-164〇C C】9H21N30 · Ha，實測値：C，66.04 ; H，6.50 ; N，12.13 ; C卜 10·35 [“]1324=+14.4°(甲醇，（：=5.0) 19 (S)-(-)小苯基-3-(哌啶-3-基甲氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=308 165-165〇C C19H21N30 · Ha，實測値：C，66.02 ; H，6.49 ; N，12.04 ; C卜 10.11 [a]D24=-17.1°(甲醇，c=4.9) 20 1-苯基-3-(哌啶-4-基氧 基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=294 154-156〇C C18H19N30 · Ha，實測値：C，65.28 ; H，6.05 ; N，12.58 ; Cl，10.90 21 (S)-(+)-3-(嗎福琳-2-基 甲氧基)-1-苯基-1H-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=310 165-166〇C C18H19N302 · HC1，實測値：C，62.22 ;Η，5·79 ; N，12.00 ; C卜 10.54 [^]!)24=+3.3°(甲醇，（^10.2) 22 (S)-l-苯基-3-(吡咯啶-3-基甲氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=294.1 C18H19N30 · 1.05HC1 · 0.39H2O，實測 値：C，63.79 ; H，5.96 ; N，12.12 ; 11.16 lR NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(m， 1H)，3_2(m, 1H)，3.3(m, 1H)，3.4(dd， J=11.6, 7.9Hz，1H)，4.5(m，2H)，7.2(m，1H) ，7.3(t, J=7.4Hz, 1H)，7.5(m, 3H)，7.7(d， J=7.6Hz, 2H)，7.8(dd，J=14.9, 8·3Ηζ5 2H)， 9.3(bs，2H)。 23 (S)-l-(3,4·二氟苯基-3· (嗎福琳-2-基甲氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 177-179〇C C18H17F2N302 · 1.05ΗΠ· 0.15H2O，實 測値：c，55.67 ; Η，4·43 ; N，10.67 ; Cl ，9.38 ; F，10.00 -81 - (79) 1304063 (79)
24 (S)-l-(2,6-二氟苯基)- 3-(嗎福琳-2-基甲氧基 )-lH-D引哩氫氯酸鹽 217-218〇C C19H19F2N301 · 1.0HC1，實測J値：C， 56.45 ; Η，4.55 ; N，10.95 ; C1，9.26 [a]D24=+2.2°(曱醇，c=7.2) 25 (S)-l-(2,6- —•赢苯基)- 3-(哌啶-3-基甲氧基)-1H·吲唑順丁烯二酸鹽 139-141〇C C19H19F2N301 · 1.0C4H4O4，實測値：c ，59.76 ; Η，5.02 ; N，8.99 ; F，8·27 [a]D24=-8.9°(甲醇，c=7.2) 26 (S)-l-(2,5-二氟苯基)-5-氯基-3-(嗎福琳-2-基 甲氧基)-1Η-吲唑順丁 烯二酸鹽 169-170〇C C18H16F3N302 · C4H404，實測値：c， 55.10 ; H，4.14 ; N，8.67 ; F，11.91 [以]!)24=+4.2°(甲醇，（：=8.8) 27 1-(2,5-二氟苯基)-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.1 C18H17F2N30 · 1.0HC1，實測Jf直：C， 58.78 ; Η，4·79 ; N，11.35 ; F，10.24 ; Cl ，9.92 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.1(m5 2H)，2.3(m5 2H)，3.1(m，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.2(t，J=7.9Hz，1H)， 7.4(m，2H)，7.5(m，3H)，7.8(d，J=8.1Hz, 1H) ，8.8(bs，2H)。 28 (SH+)-l-(2,5-二氟苯 基)-3-(嗎福啉-2-基甲 氧基)-1Η-吲唑順丁烯 二酸鹽 MS(APCI) M+卜346 156-157〇C c18h17f2n302 · C4H404，實測値：c， 57.44 ; Η，4·64 ; N，9.08 ; F，8.26 [“]〇24=+3.8°(甲醇，（：=5.5) 29 1-(3,5-二氯苯基)-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=362.1 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.2(ddd，J=12.6, 8.6, 3.7Hz，2H)，3.3(m，2H)，5.2(ddd, J=7.6, 4.1，3·9Ηζ5 1H)，7.3(m, lH)57.5(t, J=1.8Hz， 1H)，7.6(ddd，J=8.5, 7.1，1.0Hz, 1H)，7.8(m， 3H)，7.9(d，J=8.5Hz，1H)，8.8(s，2H)。 30 (R)-l-(2,5-二氟苯基)_ 3-(Π比略D定-3-基甲氧基 )-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 !H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.8(m，1H)，2.1(m, 1H)，2.9(m, 1H)， 3.1(dd，J=11.7，7.1Hz，1H)，3.2(m, 1H)， 3.3(m，1H)，3.4(dd，J=11.6, 7.9Hz，1H)， 4.4(m，2H)，7.2(t，J=7.2Hz，1H)，7.4(m，2H) ，7.6(m，3H)，7.8(d，J=8.1Hz)，9.1(bs，2H) o -82- (80)
1304063 31 (士)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(喊H定-3-基甲氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 c19h19f2n3o · l.OHQ · 0·03Η20，實測 値：C，59.72 ; Η，5·36 ; Ν，10.78 ; F， 9.59 ； Cl » 9.38 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(d，J=11.5Hz，1H)， 3.4(d，J=11.5Hz，1H)，4.3(dd，J=10.4, 7.2Hz， 1H)，4.4(m，1H)，7.2(t，J=7.4Hz，1H)， 7.4(m，2H)，7.6(m，3H)，7.8(d，J=8.1Hz，1H) ，9.0(m，1H)，9.1(m，1H)。 32 (S)-l-(2,5-二氟苯基)-3-(Π比略II疋-3-基甲氧基 )-1Η，丨唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 Ci8Hi7F2N30 · 1.0HC1 · 0.40H20，實測 値：C，58.30 ; H，4.96 ; N，11.12 ; F， 9.79 ; Q，9.81 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3_l(m5 1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(m，1H)， 4.4(m，2H)，7.2(t，J=7.4Hz，1H)，7.4(m，2H) ，7.6(m，3H)，7.8(d，J=8.1Hz，1H)，9.3(bs， 2H)。 33 (S)-l-(3,4-二氟苯基)-3-(脈D定-3-基甲氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.36(m，1H)，1.77(m，3H)，2.38(m, 2H)， 2.77(m, 2H)，3.20(d，J=12.45Hz，1H)， 3.36(d9 J=11.96Hz，1H)，4.33(m, 2H)， 7.20(t，J=7.45Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.75(m, 3H)，9.06(s，2H)。 34 1-(3,4-二氟苯基)-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 j)pm 2.04(m，2H)，2.27(m，2H)，3.10(m，2H)， 3.24(dd，J=7.32, 4.15Hz，2H)，5.14(m，1H)， 7.20(t，J=7.20Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.76(m， 3H)，9.05(bs，2H)。 35 (S)-l-(3,4-二氟苯基)-3-(卩比略D定-3-基甲氧基 )-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.2 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.79(m，1H)，2.11(m，1H)，2.85(m, 1H)， 3.06(dd，J=11.47, 7·08Ηζ，1H)，3.14(m, 1H) ，3.24(m，1H)，3.35(dd，J=11.60，7.93Hz, 1H)，4.43(m，2H)，7.20(t，J=7.20Hz，1H)， 7.54(m，3H)，7.76(m，3H)，9.15(bs，2H)。 -83- (81)1304063
36 1-(2,6·二氟苯基)-3-(哌 啶·4-基氧基)-m-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.2 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.00(m，2H)，2.23(m，2H)，3.07(m，2H)， 3.24(m，2H)，5.04(m，1H)，7.17(m5 2H)， 7.36(t，J=8.42Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.73(d, J=8.06Hz，1H)，9.01(bs，2H)。 37 (S)-l-(2,6-二氟苯基)- 3-(吡咯啶-3-基甲氧基 )-lH-D引嗤氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.2 ]H NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.78(m，1H)，2.08(m，1H)，2.81(m，1H)， 3.19(m，4H)，4.34(m, 2H)，7.17(m，2H)， 7.36(t，J=8.30Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.60(m， 1H)，7.73(m，J=8.06Hz，1H)，9.32(bs，2H)。 38 (S)-l-(2,5-二氟苯基）-3-(哌啶-3-基甲氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 ]H NMR(400 MHz » DMSO-d6) δ ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(d，J=12.7Hz，1H)， 3.4(m，J=12.6，2·6Ηζ，1H)，4.3(m，2H)， 7.2(t, J=7.4Hz5 1H)，7.4(m，2H)，7.6(m，3H) ，7.8(d，J=7.8Hz，1H)，8.9(bs, 2H)。 39 1-(2,5-二氟苯基)-5-氟 基-3-(峨D疋-4-基氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=348.2 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(dd，J=7.4, 3.7Hz，1H)，7.4(m，3H) ，7.6(m，3H)，9.1(s，1H)。 40 (R)-；K2,5-二氟苯基)_ 5-鎮基-3-(卩]:[：略11疋-3-基 甲氧基)-m-吲唑氫氯 酸鹽 MS(APCI)M+1=348.2 lH NMR(400 MHz » DMSO-d6) 5 ppm 1.8(m, 1H)，2.1(td，J=13.2，7·8Ηζ，1H)， 2.9(dt，J=14.3，7·1Ηζ，1H)，3.1(dd，J=11.6, 7·0Ηζ, 1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)， 4.4(ddd，10.4，6.7Hz，2H)，7.4(m， 3H)，7.5(m，3H)，9.3(s，1H)。 41 H4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)·1Η-吲唑氫 氯酸鹽 MS(APCI)M+1=328.1 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(ddd，J=12.6, 8.5, 3.8Hz5 2H)，3.3(m5 2H)，5.2(ddd, J=7.5, 4.0，3.8Hz， 1H)，7.2(t，J=7.4Hz， 1H)， 7.5(ddd，J=8.5, 7.1，1·2Ηζ，1H)，7.6(m，2H) ，7.8(m，4H)，8.9(s，2H)。 42 1-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吲唑氫 氯酸鹽 MS(APCI)M+1=312.2 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(ddd，J=12.7, 8.6, 3·5Ηζ，2H)，3.3(m，2H)，5.1(dt，J=7.6, 3·9Ηζ，1H)，7.2(t，J=7.2Hz，1H)，7.4(m, 2H) ，7.5(ddd，J=8.4，7.1，1.1Hz，1H)，7.7(m5 4H)，8.8(s，2H)。 -84- (82) Ι3Ό4063 (82)
43 1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吲唑氫 氯酸鹽 MS(APCI)M+1=312.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m5 2H)，5.2(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)， 7.6(m，4H)，7.8(d，J=7.8Hz，1H)，7.9(d， J=8.5Hz，1H)，8.7(s，2H)。 44 (S)-(-)-3-(哌啶-3-基甲 氧基)-1 -啦卩疋-2-基-1H- 吲唑順丁烯二酸鹽 MS(APCI)M+1=309 181-183〇C C18H2GN40 · C4H404，實測値：c， 62.24 ; H，5.38 ; N，13.12 [^]〇24=-12.1°(甲醇，〇=6.6) 45 (S)-(-)-5•裁基 _1·(2-截 苯基)-3-(哌啶-3·基甲 氧基)-1Η-吲唑順丁烯 二酸鹽 MS(APCI)M+1=344 141-142〇C C19H19F2N30 · c4h4o4，實測値：c， 59.76 ; H，5.04 ; N，9.10 ; F，8.10 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.39(m，1H)，1.63(m，1H)，1.84(m，2H)， 2.31(m? 1H) ，2.81(m, 2H) ，3.25(d， J=13.8Hz，1H)，3.43(dd, J=12.20，3.66Hz， 1H)，4.26(dd，J=10.49, 7·08Ηζ，1H)，4.35(m， 1H)，5.99(s，2H)，7.35(m，3H)，7.51(m，3H) ，7.61(m，1H)，8.45(s，2H) [a]D24=-11.0°(甲醇，c=5.8) 46 (S)-(+)-5-氟基-1-(2-氟 苯基)-3-(嗎福啉-2-基 甲氧基)-1Η-吲唑順丁 烯二酸鹽 MS(APCI)M+1=346 155-156〇C C18H17F2N302 · C4H404，實測値：c， 57.35 ; H，4.55 ; N，9.04 ; F，8.10 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 3.03(m，2H)，3.21(d，J=12.69Hz， 1H)， 3.38(d，J=11.47Hz，1H)，3.73(td，J=12.44, 2·44Ηζ，1H)，4.02(dd，J=12.81，3.05Hz，1H) ，4.14(ddd，J=11.35，6.83，4.76Hz, 1H)， 4.44(ddd，J=13.97，11.41，4.64Hz, 2H)， 5.99(s，2H)，7.37(m，3H)，7.51(m，3H)， 7.62(m，1H)，8.82(s，2H) [叫〇24=+3.8°(甲醇，（^6.1) 47 (S)-(-)-5-氟基-1-(2-氟 苯基)-3-(峨卩疋-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI)M+1=326 205-207〇C C19H2〇FN30 · Ha，實測値：C，62.75 ;Η，5·62 ; N，11.49 ; F，5·39 ; Ο, 9.96 [a]D24=-13.1°(甲醇，c=7.0) 48 (S)-(+)-l-(2,4-二氟苯 基)-5-銳基-3-(嗎福琳-2-基甲氧基)-1Η-吲唑 順丁烯二酸鹽 MS(APCI)M+1=364 151-152°C C18H16F3N302 · C4H404，實測値：c， 54.88 ; H，4.14 ; N，8.72 ; F，12.29 |>]〇24=+3.2°(甲醇，（：=7.4) -85- (83) Ι3Ό4063 (83)
49 (S)-㈠-l-(2,4-二氟苯基 )-5 -截基-3-(峨D疋·3-基 甲氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 MS(APCI)M+1=362 201-203〇C C19H18F3N30 · HC1，實測値：C，57.20 ;Η，4·75 ; N，10.48 ; F，14.37 ; α，8·99 [a]D24=-11.8°(甲醇，c=5.6) 50 (S)-l-(2,6-二氟苯基)-5-截基-3 ·(嗎福琳-2-基 甲氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 247-249〇C C18H16F3N302 · 1.0HC1，實 Ιϋ値：c， 54.06 ; Η，4·19 ; N，10.44 ; F，14·41 ; Cl ，8·84 [a]D24=+2.1°(甲醇，c=7.1) 51 5-截基-1-(2-赢苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=330.1 C18H17F2N301 · l.OHa · 0.85H2O，實 測値：C，56.34 ; H，5_30 ; N，10.87 ; F， 9.99 ; a，9.41 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.1(m, 2H)，2.3(m, 2H)，3.1(m5 2H)，3.3(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.4(m，3H)，7.4(m，3H)， 7.5(m，2H)，7.6(dd，J=8.4, 2.3Hz，1H)，7.6(t, J=7.8Hz，1H)，9.1(bd，J=21.0Hz，1H)。 52 5_氣基-1 -(2-每苯基)-3_ (1-甲基-哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=358 !Η NMR(400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.3(s，3H)，1.6(m，1H)，1.9(m，3H)，3.2(m， 4H)，3.3(s，1H)，4.3(m，2H)，7.3(m，2H)， 7.4(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(m，1H)。 53 1-(2- Μ 苯基）-3-(3-甲 基-峨D定-3-基甲氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=340 4 NMR(400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.3(s，3H)，1.7(m, 1H)，1.9(m，3H)，3.2(m， 3H)，3.3(s，1H)，4.4(m，2H)，7.2(m，2H)， 7.4(m，2H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.7(d， J=8.1Hz，1H)。 54 5-每基-1 -(2-每苯基)-3_ (4-甲基哌啶-4-甲氧基 )-lH-D引哇氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=358 4 NMR(400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 1.3(s，3H)，1.8(m，2H)，2.0(m, 2H)，3.2(m， 3H)，3.3(m，2H)，4.3(s，2H)，7.3(m，2H)， 7.4(m，3H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)。 55 (R)-5-氟基-1-(2-氟苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)·1Η-吲唑順丁烯二 酸鹽 MS(APCI) M+l=344 4 NMR(400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 1.5(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(d，J=12.2Hz， 2H)，2.4(m，1H)，3.0(m，2H)，3.4(d， J=12.9Hz，1H)，3.6(d，J=15.9Hz，1H)， 4.3(m，1H)，4.5(m，1H)，6.2(s，2H)，7.3(m， 2H)，7.4(m，J=25.4Hz，3H)，7.5(m，1H)， 7.6(m, 1H)。 -86- (84)1304063
56 卜(2,4-二氟苯基)-5-氟 基-3-(哌啶-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸酸鹽 MS(APCI) M+l=348.1 C18H16F3N301 · 1.0HC1 · 0·12Η2Ο，實 測値：c，55.62 ; Η，4·31 ; Ν，10.61 ; F， 14.57 ； Cl ^ 9.11 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.1(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(td，J=9.0, 2.4Hz, 1H)，7.6(m，2H)，7.7(td，J=8.8, 6·0Ηζ，1H)，8.9(bs，2H)。 57 (士)-5-氟基-1-(2-氟苯 基)-3-(哌D定-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.1 C19H19F2N301 · 1.0HC1 · 0.29H2O，實 測値：C，58.87 ; H，5.23 ; N，10.87 ; F， 9.62 ; Q，9.49 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m, 1H)，1.8(m，3H)，2.4(m，1H)，2.8(m， 2H)，3.2(d，J=12.2Hz，1H)，3.4(dd，J=12.3, 3·0Ηζ，1H)，4.3(dd，J=10.4，7.0Hz，1H)， 4.4(m? 1H)，7.4(m, 3H)，7.5(m，2H)， 7.6(dd，J=8.4，2·1Ηζ，1H)，7.6(m，1H)， 9.1(bs，2H)。 58 5-氯基-1-(2,5-二氟苯 基)-3-(哌啶-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=364.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) ό ppm 2.1(m5 2H)，2.2(m，2H)，2.3(d, J=3.9Hz, 1H) ，3.1(ddd，J=12.4，8.1，3.9Hz，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(ddd，J=7.2, 3.8, 3·7Ηζ，1H)，7.4(m， 2H)，7.5(m，3H)，7.9(d，J=1.5Hz，1H)， 9.1(s，2H) 〇 59 7-甲基-1-苯基-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=308.2 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，5H)，2.2(m，2H)，3.1(td，J=8.7, 4.4Hz，2H)，3.2(m，2H)，5.0(ddd，J=7.7, 4.0, 3.9Hz，1H)，7.0(m, 1H)，7.2(d，J=7.1Hz，1H) ，7.5(m，5H)，7.5(d，J=7.8Hz，1H)，8.7(s， 2H)。 60 7-甲氧基-1-苯基-3-(哌 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=324.2 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.0(m，2H)，2.2(ddd，J=10.4, 7·1，3·5Ηζ，2H) ，3.1(ddd，J=12.7, 8.7, 3·5Ηζ)，3.2(m，2H)， 3.7(s，3H)，5.0(m，1H)，7.0(d，J=7.1Hz，1H) ，7.1(t，J=7.8Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m， 4H)，8.9(s, 2H)。 -87- (85)1304063
61 7-氯基-1-苯基-3-(脈 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=328.1 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m” 2H)， 3.3(m，2H)，5.1(dt，J=7.6，3.9Hz，1H)， 7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)， 7.7(dd，J=8.1，1.0Hz，1H)，8.8(s，2H)。 62 4-甲基-1-本基-3-(暧 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=308.2 !H NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.6(s, 3H)，3.2(m， 4H)，5.2(dt，J=6.65 3.4Hz, 1H)，6.9(d， J=7.1Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，3H)， 7.7(dt, J=8.6, 1·7Ηζ，2H)，9.0(s，2H)。 63 6-赢基-1-(2-赢本基)·3_ (脈卩定-4-基氧基)·1Η-口引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.2(ddd，J=10.3, 7.1，3·7Ηζ，2H) ，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，5.1(ddd, J=7.7, 4.0, 3.9Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，1H)， 7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.8(dd, J=8.85 5·4Ηζ，1H)，9.0(s，2H)。 64 6·氯基-1-本基-3-(岐 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=328.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m, J=14.25 7.3, 3·7, 3·5Ηζ，2H)，2.2(m， 2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，5.1(dt，J=7.3, 3.6Hz5 1H)，7.3(m, 1H)，7.5(m，3H)，7.7(dt， J=8.7，1.6Hz，2H)，7.8(d，J=9.8Hz，1H)， 7.8(d，J=1.5Hz，1H)，8.9(s，2H)。 65 1-(2-氣苯基)-3-(脈(1定-4-基氧基)-7-(二赢甲基 )-lH-U引哩氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=380.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m, 2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m5 2H)，5.0(ddd, J=7.8, 4.2, 4·0Ηζ，1H)，7.3(m， 3H)，7.6(m，J=7.7，7·7, 5.7, 1·8Ηζ，2H)， 7.8(d，J=7.3Hz，1H)，8.1(d，J=7.8Hz，1H)， 8.9(s5 2H)。 66 ㈤-1-(3-銳苯基)-3-(峨 Π疋-3-基甲氧基)-lH-D引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=326.2 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m， 1H)，3.4(dd， J=12.2，3.4Hz，1H)，4.3(dd，J=10.5，7.1Hz， 1H)，4.4(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)， 7.6(m，4H)，7.8(d，J=7.8Hz，1H)，7.9(d， J=8.8Hz，1H)，8.7(s，1H)。
-88- (86)Ι3Ό4063
67 (土)-1-(4-氟苯基)-3-哌 Π定-3-基甲氧基)-1Η-卩引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+卜3262 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.4(m，1Η)，1.7(m5 1Η)，1.8(m，2Η)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(dd， J=12.2, 4.1Hz，1H)，4.3(dd，J=10.5，7.1Hz， 1H)，4.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.4(m, 2H)， 7.5(ddd，J=8.5, 7.1，1.2Hz，1H)，7.7(m5 4H) ，8.7(s，2H)。 68 (士 )-1-(4-氯苯基)-3-哌 D定-3-基甲氧基)-lH-D引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=342.2 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(qd, J=12.3，3·8Ηζ，1H)，1.7(m，1H)， 1.8(m，2H)，2.4(m，1H)，2.8(m，2H)，3.2(d5 J=12.2Hz，1H)，3.4(dd, J=12.5, 3.4Hz, 1H)， 4.3(dd，J=10.5，7.1Hz，1H)，4·4(ηι，1H)， 7.2(m，1H)，7.5(m，3H)，7.7(m，3H)，7.8(d， J=8.5Hz，1H)，8.8(s，2H)。 69 (士 )-5-氯基-1-本基-3-( 哌啶-3-基甲氧基)-1Η- 吲1:1坐氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=342.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m, 2H)，2.3(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m， 1H)，3.4(dd， J=12.2，3.7Hz，1H)，4.3(dd，J=10.5，7·1Ηζ， 1H)，4.4(m，1H)，7.3(m5 1H)，7.5(m，3H)， 7.7(ddd，J=8.7, 1.7, 1·6Ηζ5 2H)，7.8(m，2H) ，8.7(s，2H)。 70 (士)-6-氣基-1-(2- _•每 苯基)-3-(哌啶-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI) Μ+1=344·1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(td，J=12.2, 8·5Ηζ，1H)，1.7-1.8(m，3H)， 2.4(d，J=9.8Hz，1H)，2.8(m, 2H)，3.2(d， J=12.0Hz，1H)，3.3(s，1H)，3.4(m，1H)， 4.3(dd，J=10.5，7.1Hz，1H)，4.3(m，1H)， 7.1(m, 2H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H)，7.6(t， J=7.9Hz，1H)，7.8(dd, J=8.8，5·1Ηζ，1H)， 9.0(s, 2H)。 71 6-甲基-1-本基-3-(脈 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=308·2 ]H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(s，3H)， 3.1(ddd，J=12.7, 8.7, 3.8Hz，2H)，3.3(m，2H) ，5.1(ddd，J=7.4，3.9，3.8Hz，1H)，7.0(d， J=8.3Hz，1H)，7.3(m, 1H)，7.5(m，2H)， 7.6(s, 1H)，7.6(d, J=8.3Hz，1H)，7.7(dt， J=8.6, 1·7Ηζ，2H)，8.8(s，2H)。 -89- (87)1304063
72 1-(2·氣苯基)-6-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=326.2 !H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.0(m，2H)，2.3(ddd，J=10.4, 7.1，3.3Hz, 2H) ，2.4(s，3H)，3.1(ddd，J=12.6，8.7，3·7Ηζ， 2H)，3.3(dd，J=7.7, 4·5Ηζ，2H)，5.1(ddd， J=7.7, 4.0, 3.9Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.4(ddd, J=8.4, 5·4, 3·1Ηζ, 1H)，7.5(m, 2H)，7.6(m， 2H)，8.8(s, 2H)。 73 5·氯基小(2-氟苯基)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 C19H19C1FN30 · 0.6Ηα，實測値·· C，54.94 ;Η，4·54 ; N，9.92 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(m，1H)， 4.3(m，1H)，4.4(m, 1H)，7.4(m5 2H)，7.5(m， 3H)，7.8(s，1H)，8.9(s，2H)。 74 1-(2-截苯基)-6-甲基-3-(哌啶-3-基甲氧基)-1Η- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=340·2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.4(s，3H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)， 3.4(m，1H)，4.2(dd，J=10.5，7.1Hz, 1H)， 4.3(m，1H)，7.0(dd，J=8.3，0.7Hz，1H)， 7.0(d, J=3.4Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H) ，7.6(t，J=7.9Hz，2H)，8.8(s，2H)。 75 5,6- _^氣基-1-(2-氣本 基)各(哌啶-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.1 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，5.1(m， 1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，3H)，7.6(m, 1H)， 7.9(m, 1H)，8.8(m，2H)。 76 5,6- 一* Μ 基·1-(2-截本 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=362.1 lR NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.8(s， 2H)，3.4(s，1H)，4.3(m，2H)，7.36-7.52(m， 5H)，7.60-7.64(m，1H)，7.81-7.64(m，1H)， 8.7(s，2H)。 77 5-氯基-l-(3-每苯基)_3-(哌啶-4-基氧基)-lH·吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 lR NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) ά ppm 2.1(m, 2H) ’ 2.3(m，2H) ’ 3.1(m，2H) ’ 3.3(m， 2H)，5.2(dt, J=7.4, 3.8Hz，1H)，7.1(m，1H) ，7.4(td, J=9.25 2·7Ηζ，1H)，7.6(m，4H)， 7.9(dd，J=9.3, 3.9Hz，1H)，8.8(s，2H)。 -90- (88)1304063
78 (S)-5-截基-1-(3-每苯 基)-3-(哌啶·3_基甲氧 基)-1Η·吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.1 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(dd， J=12.4, 3·2Ηζ5 1H)，4.3(dd, J=10.5，7.1Hz， 1H)，4.4(m，1H)，7.1(m，1H)，7.4(td，J=9.2, 2·4Ηζ，1H)，7.6(m，4H)，7.9(dd，J=9.3, 3.9Hz，1H)，8.9(s，2H)。 79 5-銳基-1-(4-每苯基)-3_ (哌啶-4·基氧基)-1Η·吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m, 2H)，3.3(m， 2H)，5.1(ddd, J=7.4, 3.9, 3.8Hz，1H)，7.4(m, 3H)，7.6(dd, J=8.4, 2·1Ηζ5 1H)，7.7(m，3H) ，8_7(s，2H)。 80 (S)-5-裁基-1-(4-赢苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=344·1 lU NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.8(q，J=11.5Hz，2H)，3.2(d，J=12.5Hz， 1H)，3.4(m，1H)，4.3(dd，J=10.5, 7.1Hz，1H) ，4.4(m，1H)，7.4(m，3H)，7.5(dd，J=8.3, 2·4Ηζ, 1H)，7.7(m, 3H)，8.8(s, 2H)。 81 4-藏基-l-(3-截苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-lH-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=330·1 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.0(m, 2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m， 2H)，5.2(ddd，J=7.7, 4.0，3·9Ηζ，1H)， 7.0(dd，J=10.4，7.7Hz，1H)，7.2(m，1H)， 7.5(m，2H)，7.6(dt, J=6.9, 1·7Ηζ, 2H)，7.6(d， J=8.5Hz，1H)，8.9(s, 2H)。 82 (S)-4-氟基-1·(3·氟苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.1 ]H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m, 1H)，1.8(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(d，J=12.5Hz，1H)， 3.4(m，1H)，4.3(m，2H)，7.0(dd，J=10.3, 7·8Ηζ，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，4H)，7.6(d， J=8.5Hz，1H)，9.0(s，2H)。 83 4-銳基-1-(4-截苯基)-3_ (_啶-4-基氧基)-1Η-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=330·2 NMR(400 MHz » DMSO-d6) δ ppm 2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m， 2H)，5.1(m，1H)，6.9(m，1H)，7.4(m，2H)， 7.4(m，2H)，7.7(m，2H)，8.8(s，2H)。 -91 - (89)1304063
84 (S)-4-氟基-1-(4-氟苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 1.3(m，1H)，1.6(m，1H)，1.8(m, 2H)，2.3(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)， 4.3(dd，J=10.5，7·3Ηζ，1H)，4.3(m，1H)， 6.9(m, 1H)，7.4(m，2H)，7.4(m, 2H)，7.7(m， 2H)，8.7(s5 1H)。 85 (S)-4-每基-1-(2-氛苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 NMR(400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.7(m，2H)，3.2(d，J=12.5 Hz，1H)， 3.3(m，1H)，4.2(dd，J=10.5，7.3Hz，1H)， 4.3(m5 1H)，6.9(dd，J=10.5，7.8Hz，1H)， 7.0(dd，J=8.4，3.3Hz，1H)，7.4(m，2H)， 7.5(m，2H)，7.6(td，J=7.9, 1·5Ηζ，1H)，8.8(s, 1H)。 86 5,6-二氟基-1-苯基-3-( 哌啶-3-基甲氧基HH- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=344.2 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H) ’ 1.8(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(m, 1H)， 4.3(m，1H)，4.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m, 2H)，7.7(m, 2H)，7.9(m，2H)，8.9(brs，2H) o 87 5,6-一·氯基-1-苯基·3-( 脈D定-4-基氧基)-lH-D引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=330·2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m, 2H)，5.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)， 7.7(m，2H)，7.9(m，2H)，9.0(brs，2H)。 88 1-(2,4-二氟苯基)-4-氟 基-3-(喊Π定-4-基氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 2.0(m，2H)，2.2(m, 2H)，3.1(m，2H)，3.2(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.0(dd, J=10.5, 7.8Hz，1H) ，7.1(dd，J=8.5，2·7Ηζ，1H)，7.3(m，1H)， 7.4(td，J=8.2，5.1Hz，1H)，7.6(ddd，J=11.2, 8.8, 2·9Ηζ，1H)，7.7(td，J=8.8, 6·0Ηζ，1H)， 8.7(s，1H)。 89 (S)-l-(2,4-二氟苯基)-4-氟基-3-(哌啶-3-基甲 氧基)-m-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI) M+l=362.2 lH NMR(400 MHz » DMSO-d6) δ ppm 1.4(m，1H)，1.6(m，1H) ’ 1.8(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.8(t，J=12.1Hz，2H)，3.2(m，1H)， 3.4(m，lH)，4.3(dd，J=10.5，7·3Ηζ，1H)， 4.3(m，1H)，7.0(dd，J=10.6，7·4Ηζ，1H)， 7.1(dd，J=8.4，2·8Ηζ，1H)，7.3(m，1H)， 7.4(td? J=8.25 5.1Hz，1H)，7.6(m，1H)， 7.7(td，J=8.9, 5.9Hz，1H)，8.5(s，1H)。 -92- (90) 1304063 (90)
90 1-(2,5·二氟苯基)-4-氟 基-3-(峨卩疋-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.0(dd，J=10.5, 7·6Ηζ，1H) ，7.2(dd，J=8.4，3·5Ηζ, 1H)，7.4(m，1H)， 7.5(td, J=8.2, 5·1Ηζ，1H)，7.6(m，2H)，8.6(s， 1H)。 91 (8)·1·(2,5-二氟苯基)-4-赢基-3-(峨卩定-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 ^8 MS(APCI) M+l=362.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.3(m，1H)，1.6(m, 1H)，1·8(ιη，2H)，2.3(m5 1H)，2.7(t, J=11.7Hz，2H)，3.2(m，1H)， 3.4(m，1H)，4.3(m，2H)，7.0(dd，J=10.5, 7·6Ηζ，1H)，7.1(dd，J=8.5，3.4Hz，1H)， 7.4(m，1H)，7.4(td，J=8.2，5·1Ηζ，1H)， 7.5(m，2H)，8.5(s，1H)。 92 (R)-l-(2,4-二氟苯基)-4-氣基-3-(卩比略U定-3-基 甲氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.8(ddd，J=14.5, 7.2, 7·1Ηζ，1H)，3.0(dd，J=11.7, 7.1Hz，1H) ，3.2(m，1H)，3.2(m，2H)，4.4(ddd，J=17.6, 10.4, 7·0Ηζ，2H)，6.9(dd，J=10.4, 7.7Hz5 1H) ，7.1(dd，J=8.5, 2.7Hz，1H)，7.3(m, 1H)， 7.4(td，J=8.2，5·1Ηζ, 1H)，7.6(ddd5 J=ll.l5 8.8, 2·8Ηζ，1H)，7.7(td，J=8.9, 6·1Ηζ5 1H)， 9.2(s，1H)。 93 (R)-l-(2,5-二氟苯基)-4-赢基-3-(卩比略卩定-3-基 甲氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 1.8(m，1H)，2.1(m5 1H)，2.9(m，1H)， 3.0(dd，J=11.6，7·2Ηζ，1H)，3.2(m，1H)， 3.3(m，2H)，4.4(ddd，J=17.2，10·3，7·0Ηζ， 2H)，7.0(dd，J=10.5，7·8Ηζ，1H)，7.1(dd， J=8.5, 3·7Ηζ，1H)，7.4(m，1H)，7.5(td， J=8.25 5·1Ηζ，1H)，7.6(m，2H)，9.2(s，1H) o 94 (S)-l-(2,4-二氟苯基)-4-氣基-3-(嗎福琳-2-基 甲氧基)-m-吲唑氫氯 酸鹽 172-174〇C C18H16F3N302 · 1.0HC卜實測値：C， 53.94 ; H，4.08 ; N，10.31 ; F，14.03 ; Cl ，8.76 [以]〇24=+18°(甲醇1=8.4) 95 (S)-l-(2,5-二氟苯基)-4-氣基-3-(嗎福琳-2-基 甲氧基)-1Η-吲唑氫氯 酸鹽 190-192〇C C18H16F3N302 · 1.0HC1，實測値：C， 54.04 ; H，3.98 ; N，10.31 ; F，14.08 ; Cl ，8.84 [^]〇24=+3.7°(曱醇，〇=8.4) -93- (91)1304063
96 (士)-1-(3,4-二氟苯基)-5-裁基-3-(喊卩疋-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI) M+l=362.2 C19H18F3N301 · 1.0HC1，實測J値：C ’ 57.19 ; Η，4.79 ; N，10.42 ; F，13.95 ; Cl ，8.95 lU NMR(400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.9(m，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)， 4.3(m，1H)，4.4(m，1H)，7.3(td，J=9.2, 2·6Ηζ5 1H)，7.4(m，3H)，7.6(m, 1H)，7.7(td， J=9.3, 3·9Ηζ，1H)。 97 1-(3,4-二氟苯基)-5-氟 基-3-(哌啶-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.1 C18H16F3N301 · 1.1HC卜 0.35H2O，實 測値：C，54.58 ; H，4.17 ; N，10.51 ; F， 14.08 ; Cl，9.15 NMR(400 MHz, DMSO-d6) o ppm 2.1(m，2H)，2.3(m5 2H)，3.1(m，2H)，3.3(m, 2H) ^ 5.2(m? 1H) ^ 7.4(td, J=9.2? 2.4Hz, 1H) ，7.6(m，3H)，7.8(m，1H)，7.9(dd，J=9.0, 3.9Hz，1H)，9.0(bs，2H)。 98 (S)-(+)-4-氟基-1-(2-氟 本基)-3-(嗎福琳-2-基 甲氧基)-1Η-吲唑順丁 烯二酸鹽 139-140〇C c18h17f2n3o2 · C4H404，實測値：c， 57.54 ; H，4.51 ; N，9.04 ; F，8.60 [0]1324=+3.2°(甲醇，〇=7.6) 99 5-氟基-3-(哌啶-3-基甲 氧基)-1 - B比卩定-2-基-1H- 吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=327.2 !H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(m, 1H)，3.4(m，1H)， 4.3(dd，J=10.5，7·1Ηζ，1H)，4.4(m，1H)， 7.2(ddd，J=6.7, 5.6, 10Hz，1H)，7.5(td，J=9.2, 2.6Hz，1H)，7.6(dd，J=8.2，2.6Hz，1H)， 7.8(d, J=8.3Hz，1H)，7.9(m，1H)，8.5(m，1H) ，8.7(dd，J=9.2, 4·5Ηζ，1H)，8.8(m5 1H)， 9.0(m? 1H) ° 100 4-氯基-1-(2-裁苯基)-3-(哌啶-4-基氧基)-m-吲 唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=330.1 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.0(m，2H)，2.3(d，J=13.7Hz，2H)，3.1(ddd， J=12.8, 8.7, 3·7Ηζ5 2H)，3.2(m5 2H)，5.1(dt, J=7.9，4.0Hz，1H)，6.9(dd，J=10.5，7·8Ηζ， 1H)，7.1(dd，J=8.4, 3·1Ηζ5 1H)，7.4(m，2H) ，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，8.9(s，2H)。 -94- (92) Ι3Ό4063 (92)
101 5-氯基-1-本基-3-(峨 啶-4-基氧基)-m-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=328.1 lU NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.1(m5 2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(dt，J=7.1，3.5Hz，1H)，7.3(t, J=7.3Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)， 7.8(d，J=9.0Hz，1H)，7.9(d，J=1.5Hz，1H)， 8.9(s，2H)。 102 5-氯基-1-(2-氣苯基)-3· (喊卩定-·4-基氣基)-1Η-卩引 唑氫氯酸鹽 MS(APCI)M+1=346.1 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.0(m, 2H)，2.2(m，2H)，3.1(ddd，J=12.4, 8.0, 3·8Ηζ5 2H)，3.3(dd，J=8.1，3.9Hz，2H)， 5.1(m，1H)，7.3(dd, J=9.0，3.4Hz，1H)， 7.4(ddd，J=8.3, 5.3, 3.3Hz, 1H)，7.5(m，3H) ，7.6(t，J=7.8Hz，1H)，7.9(d，J=2.2Hz，1H)， 9.0(s，2H)。 103 4-赢基-1-本基-3-(峨 啶-4-基氧基)-1Η-吲唑 氫氯酸鹽 MS(APCI) Μ+1=312·1 JH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) δ ppm 2.1(m，2H)，2.3(m, 2H)，3.1(ddd，J=12.7, 8.7, 3·5Ηζ，2H)，3.2(m，2H)，5.1(ddd，J=7.4, 4·2, 3·8 Hz，1H)，6.9(dd，J=10.5, 7.8Hz，1H) ，7.3(t, J=7.4Hz，1H)，7.4(td，J=8.2, 5·1Ηζ， 1H)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)，8.9(s，2H)。 104 (8)-(-)-1-苯基-3-(峨11定-3-基甲氧基)-1Η-吡唑 並[3,4-b] P比U定氫氯酸 鹽 MS(APCI) M+l=309 247-249〇C C18H2GN40 · HQ，實測値：C，62.41 ; H，5.96 ; N，16.01 ; Cl，10.50 [6^!)24=-14.3°(甲醇〇=5.3) 105 (S)-(+)-3-(嗎福啉-2-基 甲氧基)-1-苯基-1H·吡 唑並[3,4-b]吡啶氫氯 酸鹽 MS(APCI) M+l=311 109-115°C (分解） C17H18N402 · HC1 · 0·25Η2Ο，實測値： C，58.07 ; Η，5·52 ; N，15.86 ; Cl，10.06 [a]D24=+5.7。(甲醇 c=7.2) 106 1-(2-氟苯基)-3-( 哌啶-4-基氧基)-lH-吲唑L· 酒石酸鹽 MS(APCI) M+l=150, 311 lH NMR(DMSO) 5 ppm 7.7(d? 1H) » 7.6(t，1H)，7.4-7.5(m, 3H)，7.3-7.4(m, 1H) ，7.25(m，1H)，7.2(t，1H)，5.1(m，1H)， 3.3(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0(m, 2H)。 107 (S)-5-每基-1-(2-每苯 基)-3-(哌啶-3-基甲氧 基)-1Η-吲唑L-酒石酸 鹽 MS(APCI) M+l=344 181-182°C -95- (93) 1304063 (93)
108 卜(2,6-二氟苯基)-5-氟 基-3-(脈D疋-4-基氧基)- 1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 lH NMR(400 MHz ^ DMSO-d6) (5 ppm 2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m， 2H)，5.1(m, 1H)，7.3(dd，J=9.0, 3·7Ηζ，1H) ，7.4(m，3H)，7.6(m，2H)，8.9(bs，2H)。 109 卜(2,6-二氟苯基)-4·氟 基-3-(卩肢11 定-4-基氧基)-1H-吲唑氫氯酸鹽 MS(APCI) M+l=348.2 lU NMR(400 MHz » DMSO-d6) δ ppm 2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m， 2H)，5.1(m，1H)，7.0(dd，J=10.4, 7·7Ηζ，1H) ，7.5(td, J=8.2，5.1Hz，1H)，7.6(m，3H)， 7.8(ddd，J=11.8, 7.2, 2.2Hz，1H)，8.9(s，1H) o 110 (3)-1-(2,6-二氟苯基)-4-氟基-3-(哌啶-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI) M+l=362.2 NMR(400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(m，2H)，2.4(m， 1H)，2.8(t，J=12.0Hz，2H)，3.2(m，1H)， 3.4(m，1H)，4.3(m，2H)，7.0(dd，J=10.3, 7·6Ηζ，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，3H)， 7.8(ddd，J=11.8, 7.1，2.1Hz，1H)，8.8(s, 1H) o 111 (S)-l-(2,6-二氟苯基)-5-氯基-3-(脈D疋-3-基甲 氧基)-1Η-吲唑氫氯酸 鹽 MS(APCI) M+l=362.2 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，2H)，2.3(m， 1H)，2.8(m，2H)，3.2(d，J=12.9Hz，1H)， 3.4(dd，J=12.6，3.0Hz，1H)，4.3(m，2H)， 7.3(dd，J=9.2，3.8Hz，1H)，7.4(m，3H)， 7.6(m，2H)，9.0(bs，2H)。
實施例112: 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲 唑，L-酒石酸鹽 A.4-甲烷磺醯氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備 將25 0 g(1.24 mole)之4-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯 於2.3 L二氯甲烷所形成之已攪拌的溶液冷卻至- l〇°C。在 20分鐘期間，以持續不斷的細流方式，添加188 g( 1.86 mole)三乙胺。此時並未有明顯的溫度變化。在-i〇°C下， 將如是所得到的溶液攪拌3 0分鐘，然後，在3 0分鐘期間 -96- (94) Ι3Ό4063 ，逐滴地添加1 7 2 g (1 . 5 0 m ο 1 e)甲烷磺醯氯。在添加期間 ，溫度上升至。在接下來的1 8小時期間達到2 PC的 溫度下，攪拌所得到的懸浮液。過濾出固體並且用800 ml 乙酸乙酯清洗該固體。將洗液添加至濾液中，予以濃縮至 大約2L。用1 L乙酸乙酯稀釋剩餘的懸浮液並且進行過濾 。用5 00 ml乙酸乙酯清洗所得到的固體。將洗液添加至 濾液中，令其通過矽膠（23 0-400篩目）濾墊（含有3 5 0 g吸 附劑）。用600 mL乙酸乙酯清洗該濾墊。將洗液添加至濾 液，予以濃縮至大約800 mL並且用400 mL己烷予以稀釋 。在-1 (TC下，攪拌該懸浮液並且進行過濾。用乙酸乙酯 :己烷（2 : 1，3 00 mL)漂洗所得到的固體並且在抽氣的條 件下，予以壓乾。在3 2 °C下，進一步乾燥1 9小時，可得 到 3 07 g(89%)產物。 B.2-胺基-苯甲酸N’-(2-氟苯基）-醯肼 在20分鐘期間，以成流的方式，將5 63 g(5.5 7 mole) 三乙胺添加至845 g(5.03 mole)之97% (2-氟苯基）-肼氫氯 酸鹽於7.6 L乙醇所形成之2卜22°C已攪拌過的懸浮液中 。剛開始時，有發白的氣體形成。在2 1 °C下，將結果所得 到的深色混合物攪拌20分鐘，然後，添加8 54 g(5.03 mole)之96% 1H-苯並[d][l,3]氧氮雜環己烯-2,4-二酮。在 接下來的1小時期間，將如是所得到的混合物加熱至回流 (7 8 °C )。在此期間，可發現到激烈的氣體冒出。持續回流 2小時，然後，在室溫下，將該懸浮液攪拌1 6小時。利用 -97- (95) Ι3Ό4063 ‘過濾法來收集固體，用15 0 ml乙醇漂洗一次，然後，用 • 150 ml乙醇：乙酸乙酯（1 : 1)漂洗一次，並且在抽氣的條 件下，予以壓乾。在3 5 °C下，進一步乾燥7小時，而得到 49 8 g(4 0%)。由母液可獲得第二批51 g(4%)的產物。 C. l-(2-氣苯基）-lH-D引D坐-3-醇的製備 將105 g(0.429 mole)之2-胺基-苯甲酸Ν，·（2_氟苯基）- 醯肼於1 2 50 mL乙醇及1 250 mL 1Ν氫氯酸所形成之已攪 拌過的懸浮液加熱至5 51。在3 0分鐘期間，逐滴地添加 59 g(0.85 8 mole)亞硝酸鈉於200 mL水所形成的溶液。在 添加進行了大約1 0分鐘時，會有固體開始分離出來。持 續外部的加熱，直到反應溫度到達65 °C爲止，然後，停止 加熱。在添加期間，將溫度維持在65 -68 °C之間，並且在 添加進行至大約中途時，氣體的冒出變得激烈了。隨著添 加的結束，氣體的冒出變慢且溫度會降到65 °C以下。再次 供給外部加熱並且在7 0 °C下，將該混合物攪拌3小時。將 該混合物冷卻至-1 (TC並且進行過濾。用5 0 ml乙醇漂洗所 得到的固體一次，然後，用1 00 ml水清洗一次，並且在 抽氣的條件下，予以壓乾。在3 5 °C下，進一步乾燥7小時 ，可得到92 g( 94°/。）產物。 D. 4-[l-(2 -氟苯基）_1H -吲唑-3-基氧基]-哌啶羧酸第 三丁酯 將 371 g(l.l4 mole)碳酸鉋，添加至 173 g(〇.76 mole) -98 - (96) Ι3Ό4063 之1-(2-氟苯基）-1 Η-吲唑-3-醇於1.5 L之N，N-二甲基甲醯 胺所形成之在室溫下的已攪拌溶液中。在室溫下，將如是 所得到的混合物攪拌2小時，然後，添加23 0 g(〇.83 mole) 之4-甲烷環醯氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯。在85_90°C下 ，將所得到的混合物攪拌1 7小時，予以冷卻至室溫，然 後，在真空中濃縮至約1L。藉由逐滴地添加5 00 ml飽和 的氯化銨水溶液，將所得到的殘留物驟熄。在室溫下，將 如此所得到的混合物攪拌1 5分鐘，然後，將其倒入2.5 L 已攪拌過的冰-水中。用1 .5 L二氯甲烷萃取如此所得到混 合物，然後，用一份0.75 L的二氯甲烷予以萃取二次。在 此等萃取過程中，會有一些乳液形成。令合倂的萃出物經 硫酸鎂乾燥並且於真空中予以濃縮爲油狀物。用一真空泵 去除剩餘的N，N-二甲基甲醯胺。將殘留物納入1.2 L乙醚 中。在室溫下，將該混合物攪拌1 0分鐘並且進行過濾。 用乙醚漂洗不溶的固體並且將漂洗液加至濾液中。於3 0 °C 、真空下，將該固體乾燥6小時，可得到U · 6 g再回收得 的1_(2-氟苯基）-1Η-吲唑-3-醇。於真空中，將濾液濃縮， 而得到268 g(8 6%)呈黏稠紅色油狀物的產物。 Ε·1-(2_氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，氫氯酸 鹽 在30分鐘期間，將3 00 mL之4M HC1 (於二噁烷中） 逐滴地添加至187 g(0.45 6 mole)之4-[1-(2-氟苯基）-1Η-吲 唑-3-基氧基]-哌啶-1_羧酸第三丁酯於600 mL乙酸乙酯所 -99- (97) 1304063 形成之已攪拌的溶液中。在添加期間，溫度上升至24 °C。 當添加完成時，可觀察到氣體冒出且溫度上升至28 °C。用 冷水浴將溫度降低至18°C。在攬拌了大約40分鐘後，有 固體開始分離出來。在18-20°C下，持續攪拌3小時，然 後，在- l〇°C (冰-丙酮浴）下，攪拌1小時。過濾收集固體 ，用60 mL乙酸乙酯予以漂洗並且在抽氣的條件下，予以 壓乾。在3 0 °C、真空下，進一步乾燥16小時，而得到 8 7.3 g(5 5%)。於真空下，將合倂的濾液及洗液濃縮至幾乎 乾。將所得到的殘留物納入250 mL乙酸乙酯中，並且在-1 (TC下，將該懸浮液攪拌2小時。過濾收集固體，用3 0 mL乙酸乙酯予以漂洗並且在抽氣的條件下，予以壓乾。 在3 01：、真空下，進一步乾燥1 6小時，可得到另外2 3.2 g(15%)產物。總產量=110.5 g(70%)。4 NMR(CD3OD)5 ppm : 7.7(d，1H)，7.6(t，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.3-7.5(m， 2H)，7.25(m，1H)，7.2(t，1H)，5.2(m，1H)，3.4-3.5(m， 2H)，3.2-3.3(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.2-2.3(m，2H)。 F.l-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，L-酒石 酸鹽 將 276 g(0.794 mole)之 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧 基）-1Η-吲唑氫氯酸鹽於52 5 mL四氫呋喃及3.0 L水所形 成的溶液攪拌，直到大部分（>98%)固體溶解爲止。自溶液 濾除少量不溶的物質。將135 g(1.28 mole)碳酸鈉緩慢地 添加至該已攪拌過的濾液中。將結果所得到的混合物激烈 -100- (98) Ι304Θ63 攪拌5分鐘，然後，用2L乙醚萃取二次，然後，用il乙 醚萃取一次。令合倂的萃出物經硫酸鎂乾燥並且於真空中 濃縮至乾。將剩餘的黏稠油狀物（23 6 g，96%)溶於60 mL 四氫呋喃中。將L-酒石酸於2.4L水所形成的溶液添加至 該已攪拌過的四氫呋喃溶液中。於真空中，將如是所得到 的溶液濃縮’以去除四氫呋喃，而有固體分離出來。在5 °C下’將所得到的懸浮液攪拌1小時並且進行過濾。用3 〇 mL四氫呋喃漂洗所得到的固體，然後，用；[00 mL水漂洗 一次，並且在抽氣的條件下，予以壓乾。在3 5 °C、真空下 ，進一步乾燥 1 6小時，可得到2 3 4.8 g (6 7 %)產物。由母 液可得到第二批 35.5 g(10%)產物。總產量=270.3 g(77%) 。NMR(DMSO) 5 ppm : 7.7(d， 1H)，7.6(t， 1Η)，7··4-7.5(m，3H)，7_3-7.4(m，1H)，7.25(m，1H)，7.2(t，1H)， 5.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.1(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0(m, 2H)。 實施例1 13· 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 H-吲 唑的製備 A· 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸 鹽 將65.9 mg之L-酒石酸添加至1 3 6.68 mg之1-(2-氟 苯基）-3-(哌啶-心基氧基）-1Η-吲唑（澄清油狀物）（於 12.45 ml甲醇中）。將該混合物置於氮氣流下，直至僅剩下大約 1 ml溶液爲止。在此步驟期間，可觀察到鹽的沉澱析出。 -101 - 1304063 . (99) • 添加大約5 m 1丙酮，然後，將如此所得到的溶液短暫地 / •攪拌（〜2分鐘）。使用以膜濾器來進行的真空過濾法，回 . 收得白色固體。在真空乾燥器中，於周溫下（壓力未控制） ，將該固體乾燥。 Β·1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑1，2-乙烷 二磺酸鹽 φ 將3.145 mg 1，2-乙烷二磺酸添加至〇· 56 ml之1-(2-氟 苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃 度=10.3 g/ml)。在未加蓋的試管中，將該溶液加熱及攪拌 ，然後，將其置於氮氣流中。重複此等步驟，直到剩下大 約0.100 ml或0.100 ml以下的溶液爲止。然後，添加大 約0.5 00 ml之MTBE(甲基第三丁基醚）。可觀察到沉澱析 出，將該懸浮液加蓋並且攪拌3小時或3小時以下。然後 ，將試管去蓋並且攪拌1 6小時。剩下白色固體。 C.l-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑反丁烯二 酸鹽 將2.162 g反丁烯二酸添加至i-(2 -氟苯基）-3_(哌啶_ 4-基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度=；[〇.3 mg/ml) 。於未加蓋的試管中，將該溶液及攪拌，然後，將其置於 一股氮氣流下。重複此等步驟，直至大約剩下0.100 ml或 更少的溶液爲止。然後，添加大約0 · 5 0 0 m 1的Μ T B E。可 觀察到有沉澱析出，將該懸浮液加蓋並且予以攪拌3小時 -102- (100) 1304063 I或3小時以下。然後，去除該試管的蓋子，並且予以攪拌 ”大約1 6小時。剩下一白色固體。 D. 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑氫溴酸鹽 將4.840 mg濃氫溴酸添加至0.89 ml之由1-(2-氟苯 基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度 = 10.3 mg/ml)中。將該溶液置於一股氮氣流中，直至已沒 有任何溶劑剩下爲止。添加大約〇·5 ml MTBE並且令該試 樣維持未加蓋並且予以攪拌一整夜。可回收得剩下來的白 色固體。 E. 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η·吲唑半酒石酸 鹽 將9.94 mg L-酒石酸添加至4 ml之由1-(2-氟苯基）- 3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度 = 10.3 mg/ml)中。將該溶液置於一股氮氣流中，直至剩下 大約0.2 ml溶液爲止。然後，添加大約0.75 ml之IPA(異 丙醇），然後，將該溶液放回前述氣流中1分鐘以下。可 觀察到沉澱析出，將該懸浮液加蓋。將該懸浮液攪拌一整 夜，其會變成膠體。添加大約3 ml丙酮，可觀察到沉澱 析出。使用真空過濾法，於膜濾器上回收固體。 F. 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-蘋果酸 -103- (101) Ι3Ό4063 將2.3 8 3 mg L-蘋果酸添加至0.55 ml之由1-(2-氟苯 基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度 = 10.3 mg/ml)。於未加蓋的試管中，將該溶液加熱及攪拌 ，然後，將其置於一股氮氣流中。重複此等步驟，直至大 約剩下0.100 ml或更少的溶液爲止。然後添加大約0.500 ml的MTBE。可觀察到沉澱析出，將該懸浮液加蓋並且予 以攪拌3小時或3小時以下。可觀察到膠狀圓球體，未見 到有固體。然後，將該試管去蓋，並且予以攪拌大約1 6 小時。剩下一白色固體。後來，嘗試以較大規模來重複此 步驟時，未能產生固體物質。 G· 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4_基氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽 將2.09 mg濃磷酸添加至0·58 ml之由1-(2·氟苯基）- 3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度 = 10.3 mg/ml)中。於未加蓋的試管中，將該溶液加熱及攪 拌，然後，將其置於一股氮氣流中。重複此等步驟，直至 剩下大約0.100 ml或更少的溶液爲止。然後，添加大約 0.5 00 ml MTBE。可觀察到沉澱析出，將該懸浮液加蓋並 且予以攪拌3小時或3小時以下。然後，移除該試管的蓋 子，並且予以攪拌大約1 6小時。剩下一白色固體。 Η·1-(2 -氟苯基）-3-(嚒Π定-4-基氧基）-ΐΗ-Π引tl坐硫酸鹽 將1.9 mg濃硫酸添加至0.58 ml之由1-(2 -氟苯基）-3- (哌啶-4 _基氧基）-1Η-吲唑於甲醇所形成的溶液（濃度=1 〇.3 -104- (102) Ι3Ό4063 mg/ml)中。於未加蓋的試管中，將該溶液加熱及攪拌，然 後，將其置於一股氮氣流中。重複此等步驟，直至剩下大 約0.100 ml或更少的溶液。然後，添加大約 0.5 00 ml ΜTBE。可觀察到沉澱析出，將該懸浮液加蓋並且予以攪 拌3小時或3小時以下。然後，去除該試管的蓋子並且予 以攪拌大約1 6小時。剩下一白色固體。 依照於前述方法類似地，將檸檬酸、苯甲酸、樟腦磺 酸、以及甲烷磺酸整分部分添加至等莫耳整分部分的1 -(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑。使用此等條件， 未能產生固體。 實施114· 粉末X射線繞射（PXRD) 利用帶有單一 Goebel鏡構型之GADDS(General Area 馨 Diffraction Detector System)C2 系統的 Bruker D8 X 射線 繞射儀，來測定實施例114之數個1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑鹽類的實驗粉末X射線繞射光譜。利 用1 5 · 0 cm的偵測器來進行掃描。0 1或準直儀係在7。， 且0 2或偵測器在17°。掃描軸係寬度3。的2_ω。各掃描 (9 1的末端係在1 〇。，而各掃描0 2的末端係在1 4。。以 CuKa (λ =1·5419Α)輻射，在 40kV 及 40 mA 下，對試樣 進行運轉（run)60分鐘。統合6.4。至41。2q的掃描。於購 自 Gem Dugout(State College，PA)的 ASC-6 試樣夾具上， •105- (103) 1304063 來運轉（run)試樣。試樣係置於試樣夾具中間的空洞中，並 且用刮勺予以刮平，俾便與夾具的表面同高。所有的分析 皆係在室溫（通常爲 20 t： -30 °C )下進行的。使用 DiffracPlus軟體（2003年發行，Eva 9.0.0.2版），來評估掃 描。PXRD光譜係呈示於第一至8圖：1-(2-氟苯基）-3-(哌 啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽（第1圖）；1_(2-氟苯基 )-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑1，2-乙烷二磺酸鹽（第2圖） ;1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑反丁烯二酸鹽（ 第3圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑氫溴酸 鹽（第4圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑半 L-酒石酸鹽（第 5圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1H-吲唑L-蘋果酸鹽（第6圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基 氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽（第7圖）；以及1-(2-氟苯基）-3-(哌 啶-4-基氧基）-1Η-吲唑硫酸鹽（第8圖）。 角度（2 0 )値及強度値（以相對於最高峰之數値的％表 示）的槪要係紀錄於下面的表1 - 8。 (104)1304063 表1
1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑L-酒石酸鹽 角度 (2 Θ ) 強度 % 角度 (2 Θ ) 強度 % 37.8。 16.7 17.9。 22.2 33.8。 17.5 23.8° 22.6 16.8° 17.5 20.Γ 23.4 11.9° 17.6 26.0° 27.6 13.2° 18.5 23.2。 28.6 29.0° 18.9 29.6° 30 19.5° 20.9 2 1.4° 30.5 27.6° 2 1 22.0° 37.3 3 1.9° 2 1.1 20.9° 49.4 25.5° 2 1.7 18.6。 100 表2 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）_1Η-吲唑1,2·乙烷二磺酸 鹽 角度 (2 Θ ) 強度 % 角度 (2 Θ ) 強度 % 33.0。 26.8 19.0° 56.2 15.7° 27.3 25.5° 57.9 12.4° 21 Λ 24.1° 58.2 14.Γ 34.1 11.6。 79.5 28.2° 35 22.5° 94.8 30. Γ 39 20.0° 97.5 17.3。 46.4 2 1.2° 100 27. Γ 46.7 -107- (105)1304063
表3 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 H-吲吗 全反丁烯二酸鹽 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 12.7° 22 15.9° 36.3 3 1.5。 24.6 29.5° 45.8 11.7° 25.3 28.4。 50.4 27.8° 29.6 25.3° 52.2 22.4° 3 1 18.Γ 67.9 26.6° 3 1 24.6° 70.6 20.9° 35.1 20. Γ 85.8 17.2° 36.1 23.2° 100 表4 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4 -基氧基）-1Η-吲唑氫溴酸鹽 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 18.0。 20.5 25.6° 37.9 21.6° 20.5 12.6° 38.1 38.0。 22.2 29.3° 44.3 15.4。 23.8 20. Γ 57.7 14.Γ 25 24.0° 67.9 30.4° 25.8 23.8。 70.3 26.3° 28.1 16.8° 7 1.2 33.5° 32 25.Γ 92.7 28.0° 34.9 20.9° 100 -108- (106) 1304063 表5 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑半L-酒石酸鹽 角度 (2 Θ ) 強度 % 角度 (2 0) 強度 % 10.3。 24.9 24.7 15.7 14.9。 5 1.3 25.6。 14.4 15.7。 10.2 27.7° 8.6 17.0。 23.8 29.8° 16.7 19.0° 100 32.6° 9.9 20.5° 20.3 34.5。 15.2 2 1.6。 58.9 36.2° 12.5 22.7。 20.7 39.2。 8.7 23.9。 32.7 表6 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4· •基氧基）-lH-D弓 唑L-蘋果酸 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 36.8° 16.9 27.3° 28.9 24.5° 17.7 14.7。 34.7 26.3° 20.7 20.9° 34.8 28.7。 20.8 11.4。 36.1 12.2° 2 1.5 19.2。 39.9 25.2° 22.3 16.7。 50.1 23.Γ 23 2 1.9° 5 1.3 18.2° 24.5 2 1.5° 5 1.5 30.4° 25.1 20. Γ 100 -109- (107) 1304063 1-(2-氟， S基）-3-(暖D疋- 4-基氧基）-1Η- 吲唑磷酸鹽 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 12.Γ 20.2 15.6° 34.9 34.7。 20.3 26.9° 43.1 14.0° 20.Ί 22.8° 46.5 30.9° 21 20.0° 48.1 25.6° 22.2 27.3° 49.3 29.3° 23.5 17.9。 56.3 33.4。 28 21.2° 72.5 16.9° 32.1 24.3° 74.2 20.6° 34.6 23.2。 1 00 1-(2-氟 3 £基）-3-(脈U定- 4 -基氧基)-1 Η - 吲唑硫酸鹽 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 26.7° 14.8 15.0° 32.6 27.6° 16 20.0° 3 5.7 17.2° 19.3 18.3° 37.9 21.4。 20.6 23.0° 44.1 25.4° 2 1.5 24.3° 44.5 29.7° 24.4 20.2° 49.8 16.4° 27.9 12.Γ 100
實施例115 :微差掃描熱量儀（DSC)
於 TA Instrument DSC Q 1 000 V8.1 Build 261(TA
Instruments，New Castle，DE)上，對實施例 113 之 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑的L-酒石酸鹽、1，2- 乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、半L-酒石酸鹽 、L-蘋果酸鹽、磷酸鹽以及硫酸鹽，進行微差掃描熱量分 -110- (108) 1304063 析。藉由稱2-4 mg重的試樣，將其置於鋁盤上，然後， 蓋上有穿孔的鋁蓋（TA Instruments零件編號900786.90 1 ( 底部）以及 900779.90 1 (頂部）），來準備試樣。使用 Universal Analysis 2000 Windows 95/98/2000/NT/Me/XP 3.8B 版，Build 3.8.019，來分析數據。 所有試樣（除了 L-酒石酸鹽）之所有試驗的溫度增加速 率皆相同。實驗係在周溫下開始，並且在氮氣驅氣下（流 速50 ml/min)，在20°C /分鐘下，加熱試樣。L-酒石酸鹽 係在l〇°C /分鐘下加熱。 將1,2-乙烷二磺酸鹽、氫溴酸鹽、半L-酒石酸鹽、以 及硫酸鹽加熱至3 5 0 °C。將反丁烯二酸鹽、L-蘋果酸鹽、 以及磷酸鹽加熱至25 0 °C。L-酒石酸鹽係加熱至300°C。 鹽類的熔點肇端（onset)(°C )呈示於表9 :
-111 - (109) 1304063 表9 名稱 熔化峰肇端（t ) 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲哗L-酒石酸鹽 1 9 9.9 8 °C 1-(2-氟苯基）_3-(哌啶-4-基氧基）-111-吲唑1，2-乙烷二磺酸鹽 不確定 1-(2_氟苯基）_3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑反丁烯二酸鹽 1 8 5.6 8 °C 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑氫溴酸鹽 1 3 4.4 6 °C 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑半L-酒石酸鹽 1 7 8.7 4 °C 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑L-蘋果酸鹽 1 4 5.5 5 °C 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η- 吲唑磷酸鹽 1 9 2.9 7 °C 1-(2-氟苯基）-3·(哌啶-4-基氧基）-1Η· 吲唑硫酸鹽 不確定 實施例116: 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4_基氧基）-1Η-吲
唑L-酒石酸鹽的單晶X射線數據以及計算的PXRD 由如前述實施例1 1 3所述者合成得的物質解析出單晶 結構的1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸 鹽。使用 APEX(Bruker-AXS)繞射儀，在室溫下收集數據 。該結構係結構分析於正交空間群 P2!， Z = 4(a = 9.5 8 5 (3 ))A，b= 1 4.978 (5 ))A，c= 1 4.95 2(5))A。該結 構解析含有在不對稱單元內的二對自由形L-酒石酸鹽平衡 離子對。實驗發現到在雜原子上的氫原子，剩餘的氫原子 則在計算的位置上。晶體結構顯示，每一丨气2-氟苯基）-3- (哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑有一 L-酒石酸鹽平衡離子。 晶體結構（未顯示出）與1-(2-氟苯基）-3_(哌啶-4-基氧 -112- (110) 1304063 基）-1 Η-吲唑L-酒石酸鹽的分子式一致。最終的模式被精 化至配適度爲 1.009，其中 1 = 0.048 1 (1)2 δ (I)且 wR2 = 0.0 8 63 (I>2 δ (I))。由 L -酒石酸鹽平衡離子的已知立 體化學，來決定1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑 的立體化學。使用Reitveld精化法，由Material Studios 軟體組（第16圖），得到計算的PXRD圖形。由計算的光譜 所得到之角度（2 0 )値及強度値（以相對於最高峰的％値表 示）呈示於下面的表10。 表10 角度 強度 角度 強度 (2 Θ ) % (2 Θ ) % 20.Γ 16.0 20.7° 2 1.1 2 1.2° 16〇5 23.4。 2 1.3 29.7° 17.1 20.9° 3 1.9 21.4。 19.2 13.2。 32.7 17.9° 20.0 11.8° 66.1 22. Γ 20.7 18.7。 100.0
生物實施例1 hNET受體結合： 製備經人類去甲腎上腺素運載體cDNA轉染之HEK- 293細胞的細胞漿狀物。使用P〇lytr〇n均質機，在設定 (setting)7下打30秒，將該細胞漿狀物再懸浮於400至
700 ml Krebs-HEPES 分析緩衝液（25 mM HEPES，122 mM
NaCl，3 mM KC1，1.2 mM硫酸鎂，1.3 mM氯化鈣，以及 1 1 mM葡萄糖，pH 7· 4)中。將整分部分的細胞膜（5 mg / -113- 1304063 _ (111) . m 1蛋白質）儲存於液態氮中直到使用爲止。 - β 結合分析實驗係安裝於Beckman深孔聚丙烯平盤，其 總體積爲250 // 1，含有：受試化合物（l〇-5M至1〇·12Μ)、 細胞膜、以及 50 p M[125I]-RTI-55(Perkin Elmer ^ NEX-22 ;比活性2200 Ci / mmol)。藉由在室溫下溫和地攪拌 90分鐘，以培養反應液，並且藉由使用Brandel 96孔平 盤收穫器，過濾通過Whatman GF/C濾器平盤，予以終止 • 。將閃爍液（1〇〇 // 1)添加至各孔中，並且使用 Wallac
Trilux Beta Pate Counter，來測定結合的[125Ι]-ΙΙΤΙ-55。 受試化合物係以雙份來進行實驗，並且比結合（specific binding)係定義爲有或無10//M地昔帕明（desipramine)之 情況下的結合差異。 使用Excel及GraphPad Prism軟體，進行數據的計算 及分析。使用Cheng-Prusoff方程式，將IC5G値轉換爲Ki 値。hNET的Ki値（nM)示於下面的表1 1。 hSERT受體結合 製備經人類血清素運載體cDNA轉染之HEK-293細胞 的細胞漿狀物。使用Polytron均質機，在設定（setting)7 下打30秒，將該細胞漿狀物再懸浮於400至 700 ml Krebs-HEPES 分析緩衝液（25 mM HEPES，122 mM NaCl， 3 mM KC1，1 ·2 mM硫酸鎂，1 .3 mM氯化鈣，以及1 1 mM 葡萄糖，pH 7 · 4)中。將整分部分的細胞膜（〜2.5 mg / ml 蛋白質）儲存於液態氮中直到使用爲止。 -114- (112) 1304063 . 結合分析實驗係安裝於事先塗覆有〇·1% PEI的 -FlashPlates，其總體積爲25 0 // 1，含有：受試化合物（1〇-5M 至 1〇-12Μ)、細胞膜、以及 50 P M[125I]-RTI- 5 5(Perkiii Elmer，NEX-22 ;比活性 2200 Ci / mmol)。藉 由在室溫下溫和地攪拌90分鐘，以培養反應液’並且藉 由移除分析體積，予以終止。回收平盤’並且使用Wallac
Trilux Beta Pate Counter，來測定結合的[125I]-RTI-55。 I 受試化合物係以雙份來進行實驗，並且比結合（sPecific binding)係定義爲有或無1〇//1^西酞普蘭（(^&1〇0“111)之情 況下的結合差異。 使用Excel及GraphPad Prism軟體，進行數據的計算 及分析。使用Cheng-Prusoff方程式，將IC5G値轉換爲Ki 値。hNET的Ki値（nM)示於下面的表1 1。
-115- (113) 表11
Ex. # NET Kj SERT Ki Ex. # NETK 丨 SERT Ki Ex. # NET Kj SERT 1 3.14 51.11 29 4055.00 342.30 57 18.13 52.19 2 9.28 1622.00 30 4.44 64.64 58 55.98 133.60 3 3.40 831.50 31 6.58 133.50 59 69.14 32.72 4 3.00 270.33 32 3.41 33.56 60 221.00 76.75 5 84.00 1607.00 33 19.16 197.90 61 20.43 21.67 6 1.65 191.50 34 30.02 80.95 62 495.00 313.80 7 5.30 54.72 35 24.04 82.60 63 39.54 19.42 δ 5.19 39.03 36 5.16 82.72 64 512.40 271.90 9 5.63 81.57 37 6.05 104.80 65 4327.00 81.22 10 14.30 36.09 38 6.09 199.40 66 16.93 120.50 11 13.96 279.00 39 9.57 34.35 67 19.72 190.50 12 12.50 1010.00 40 5.02 30.75 68 219.50 359.30 13 131.00 5289.00 41 299.00 79.66 69 98.03 339.40 14 13.05 100.37 42 25.86 80.99 70 33.58 199.50 15 329.00 1458.50 43 17.92 137.60 71 95.50 20.51 16 21.50 224.00 44 100.00 365.00 72 27.38 9.76 17 150.50 28.00 45 3.20 47.50 73 29.34 303.80 18 95.50 121.00 46 5.70 413.00 74 60.50 791.70 19 5.43 486.00 47 13.00 47.00 75 36.39 39.77 20 20.17 122.32 48 10.20 297.50 76 40.36 157.80 21 12,50 1120.50 49 98.50 20.50 77 24.81 49.55 22 25.69 68.22 50 5.20 1141.50 78 10.16 39.92 23 11.48 1526.75 51 11.86 53.74 79 32.81 23.72 24 9.65 5427.33 52 35.69 45.35 80 15.04 23.88 25 3.20 670.50 53 54.09 145.70 81 49.80 448.70 26 6.90 346.00 54 274.10 28.46 82 23.23 635.40 27 6.34 42.29 55 71.17 125.60 83 49.26 191.40 28 5.10 640.00 56 6.13 9.99 84 38.13 486.80 -116- (114)1304063
Ex. # NETKj SERT Κι Ex. # NETKj SERT Kj Ex. # NET Kj SERT Ki 85 12.50 1007.00 96 49.53 172.30 107 86 113.90 100.90 97 28.51 39.52 108 5.72 42.97 87 197.30 56.98 98 27.33 3856.50 109 46.17 279.00. 88 16.26 88.08 99 319.20 258.70 110 16.33 422.50 89 22.43 402.80 100 4.63 101.50 90 10.16 142.10 101 607.00 304.00 91 7.88 610.20 102 71.54 129.30 92 28.47 126.30 103 34.15 292.80 93 16.35 224.50 104 89.00 1579.50 94 40.25 2848.75 105 294.25 4239.75 95 5.47 3465.67 106
生物實施例2 可對本發明之化合物，進行彼等在大鼠模式內減輕由 辣椒素所引起之機械性觸感痛的能力（例如，Sluka (2002) J of Neuroscience，22(13): 5687-5693)。例如，辣椒素所 引起之機械性觸感痛的大鼠模式可如下所示者來進行： 在第〇天，將黑暗週期的雄性Sprague-Dawley大鼠 置於一懸吊在空中的網底籠內並且令其在黑且安靜的房間 內適應0.5小時。使用Dixon上下法（Dixon up and down method)，藉由Von Frey毛評估，在左後掌上進行第〇天 之足掌縮回閥（PWT)。在評估後，於右後足掌的蹏肌上， 注射 1〇〇 // 1 辣椒素（0.25%，於 10%乙醇、10% Tween 80 、無菌鹽水中）。在第6天，對各動物進行左後掌（注射位 置的對側）的PWT測定。第6天起之粗讀PWT<1 17.9 g的 -117- (115) 1304063 動物被視爲觸感痛的反應者且被重新分組，以使得各籠的 平均PWT數値相似。 皮下投藥： 在第7天，將30 mg實施例7的化合物/ kg (體重）、 10 mg實施例48的化合物/ kg(體重）、或是僅僅賦形劑， 經皮下投藥給有反應者。該賦形劑係含有2% Cremophor® EL (BASF)之經磷酸鹽緩衝的食鹽水。 經實施例7投藥的動物： 對於經實施例7之化合物投藥的動物，在投用單一劑 量2小時後，於硏究人員不知投藥計劃的情況下，測定對 側PWT値。 就各動物，由30 mg / kg劑量的2小時PWT値扣除 第6天的PWT値，而得到APWT値，其代表因2小時的 治療所產生的PWT差値。此外，由第〇天PWT値扣除第 6天PWT値，可得到各動物之觸感痛的基線視窗（baseline window)。使用下列方程式來決定相對於賦形劑對照組數 値調整化之各動物的觸感痛抑制％ : 觸感痛抑制％ = 100 X (APWT(藥物）-平均APWT(賦形劑） /(基線-平均APWT(賦形劑））。 (八隻實驗動物之）觸感痛値平均抑制百分比提供於表 -118- (116) 1304063 12。在觸感痛分析中，呈現出大於30%抑制率的化合物被 視爲具有活性。 投用實施例4 8的動物： 對於經實施例4 8之化合物投藥的動物，在投用單一 劑量1小時後，於硏究人員不知投藥計劃的情況下，測定 對側PWT値。 就各動物，由10 mg / kg劑量的1小時PWT値扣除 第6天的PWT値，而得到APWT値，其代表因1小時的 治療所產生的PWT差値。此外，由第0天PWT値扣除第 6天PWT値，可得到各動物之觸感痛的基線視窗（baseline window)。使用下列方程式來決定相對於賦形劑對照組數 値調整化之各動物的觸感痛抑制％ : 觸感痛抑制％ = 1〇〇 X (APWIT(藥物）-平均APWIT(賦形 劑）/(基線-平均APWT(賦形劑））。 (八隻實驗動物之）觸感痛値平均抑制百分比+ / -標 準平均誤差（SEM)提供於表12。在觸感痛分析中’呈現出 大於3 0 %抑制率的化合物被視爲具有活性。 -119- (117) 1304063 表12 實施 例# 劑量 (mg(化合物）/ kg(體重)） 觸感痛抑制％+/ -SEM 7 3 0 mg/kg 71.5 ± 4.6 48 10 mg/kg 7 4 · 9 % ± 1 4 · 8 經口投藥： 在第7天，將1〇 mg(化合物）/ kg(體重）、或僅僅賦 形劑，經口投予有反應者。該賦形劑係含有0.5% HPMC( 羥丙基甲基纖維素）及0.2% TWEENtm 80之經磷酸鹽緩衝 的食鹽水。將受試化合物調配於賦形劑，以供投藥。在投 服單一劑量2小時後，於硏究人員不知投藥計劃的情況下 ，測定對側PWT値。 由各動物之2小時PWT値扣除第6天的PWT値，而 得到APWIT値，其代表因2小時的治療所產生的PWT差 値。此外，由第0天PWT値扣除第6天PWT値，可得到 各動物之觸感痛的基線視窗（baseline window)。使用下列 方程式來決定相對於賦形劑對照組數値調整化之各動物的 觸感痛抑制％ : 觸感痛抑制％ = 100 X (APWIT(藥物）-平均APWT(賦形 劑）/ (基線-平均APWT(賦形劑））。 (八隻實驗動物之）觸感痛値平均抑制百分比+ / -標 準平均誤差（SEM)提供於表13。在觸感痛分析中，呈現出 -120- (118) Ι3Ό4063 大於3 0%抑制率的化合物被視爲具有活性。 表13 實施例# 抑制％ + SEM 1 67.7 土 8.3 7 12.2 土 8.3 8 11.5 土 9.0 9 34.1 士 8.7 14 30.8 土 9.7 20 27.5 土 10.4 20 4 1.1 土 9.1 20 27.3 土 6.3 27 27.0 土 3.0 30 68.0 土 13 30 67.7 土 13.5 3 1 47.0 士 13.0 3 1 46.7 土 13.2 32 60.7 土 15.1 42 3 1.7 土 9.9 43 55.4 土 16.7 45 46.2 土 10.7 5 1 26.0 土 7.0 56 11.0 土 10.0 57 26.0 土 23.0 57 25.7 土 22.8 100 8.7 土 9.2
本文所記載的實施例及體系應被瞭解爲係僅作爲例示 之用，且徵諸於彼等所作之各種修正或變化會被提示給習 於此藝之士且包括在本申請案及附屬申請專利範圍的精神 及理解範圍內。本文所引述之所有出版物、專利及專利申 -121 - (119) Ι3Ό4063 請案皆以彼等之整體倂入本文，供所有目的之用。 【圖式簡單說明】 第1至8圖係下列化合物之粉末X射線繞射（PXRD) 光譜：1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η·吲唑L-酒石酸 鹽（第1圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑 1,2-乙烷二磺酸鹽（第2圖）；1-(2 -氟苯基）-3-(哌啶-4 -基氧 基）-1Η-吲唑反丁烯二酸鹽（第3圖）；1-(2_氟苯基）-3-(哌 啶-4-基氧基）-1Η·吲唑氫溴酸鹽（第4圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑半L-酒石酸鹽（第5圖）；1-(2-氟 苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-蘋果酸鹽（第6圖）； 1_(2_氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽（第7圖） ;，以及1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑硫酸鹽（ 第8圖）。 第9至1 6圖係下列化合物之差示掃描熱量法之熱譜 圖：1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4_基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽 (第9圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑1，2-乙烷二磺酸鹽（第10圖）；1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基 )-1Η-吲唑反丁烯二酸鹽（第11圖1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑氫溴酸鹽（第12圖）；1-(2-氟苯基）-3-( 哌啶-4-基氧基）-1Η_吲唑半L-酒石酸鹽（第13圖）；1-(2-氟 苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-蘋果酸鹽（第14圖）； 1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽（第15圖） ;以及1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑硫酸鹽（ -122- (120) Ι3Ό4063 第1 6圖）。 第1 7圖係下列化合物之計算的粉末X射線繞射 (PXRD)光譜：1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L- 酒石酸鹽。
-123-

Claims (1)

  1. .1304063 十、申請專利範圍 附件2 A : 第94 1 4 1 5 62號專利申請霉 中文申請專利範圍替換本 7月17 日修正 97与 1 . 一種如式I所示化合物：
    ί立選自鹵基、甲 和 CH2OH之取 哌啶基和2 -嗎啉 、R6、和R7中之 者係選自鹵基、 其中： R2是苯基，而其任意地經1至3個福 基、乙基、CF3、甲氧基、CH2F、CHF2、 代基所取代； R3係選自3-吡咯烷基、4-哌啶基、3 基；及 R4、R5、R6、和 R7 是 Η ;或 R4、R5 三者是Η，而R4、R5、R6、和R7中之— 甲氧基和C1-C3院基； 或其藥學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R4、R5、R6、和 R7 是 Η ;及 ^1304063 R2是苯基，而其任意地經1或2個氟取代基所取代； 或其藥學上可接受之鹽。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中r 3是3 -哌 啶基或4 -哌啶基；或其藥學上可接受之鹽。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： (S)-(-)-1-(2-氟苯基）-3-(吡咯烷-2-基氧基）_1Η_吲唑； 1-(3-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑； 1 -苯基-3 -(峨H疋-4 -基氧基）-1 Η - B引哇； l-(2,6-二氟-苯基）-3_(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑； 1-(2,5-二氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑； 4 -氯-1-(2 -氣-苯基）-3-(峨D定-4-基氧基）-lH-D引Π坐； 1-(2,5- 一^氯-苯基）-4-贏- 3- (峨卩定-4-基氧基）-1Η -卩引哩； 及 1-(2,4-二氟-苯基）-4-氟- 3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑； 或其藥學上可接受之鹽。 5 . —種用於治療選自纖維肌痛、注意力不足過動症、 神經病性疼痛、抑壓性尿失禁、焦慮症、抑鬱症、和精神 分裂症之疾病或病況的藥學組成物，其包括治療有效量之 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽 ，及藥學上可接受之載體。 6. —種1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）“H-吲唑，或 其藥學上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其是1-(2-氟-苯 基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L·酒石酸鹽。 J304063 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其是選自下列： ’ 1-(2-氟-苯基）-3·(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑乙二磺酸鹽 (edisylate)； 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1 Η-吲唑反丁烯二酸 鹽； 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-111_吲唑氫溴酸鹽； 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑半 L-酒石 ^ 酸鹽； 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-蘋果酸 鹽； 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑磷酸鹽；及 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑硫酸鹽。 9 . 一種用於治療選自纖維肌痛、注意力不足過動症、 神經病性疼痛、抑壓性尿失禁、焦慮症、抑鬱症、和精神 分裂症之疾病或病況的藥學組成物，其包括治療有效量之 φ 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，或其藥學上可 接受之鹽，及藥學上可接受之載體。 1 〇·如申請專利範圍第9項之組成物，其中該藥學上 可接受之鹽疋 1 - (2 -裁-本基）-3 -(峨卩疋-4 -基氧基）-1 Η - II引口坐 L -酒石酸鹽。 1 1 ·如申請專利範圍第9項之組成物，其包括治療有 效量之結晶狀1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑L-酒石酸鹽，及藥學上可接受之載體。 12·—種用於治療纖維肌痛之藥學組成物，其包含治 -3- Ι3Ό4063 療有效量之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，或 其藥學上可接受之鹽。 1 3 . —種用於治療注意力不足過動症之藥學組成物， 其包括治療有效量之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，或其藥學上可接受之鹽。 1 4. 一種用於治療選自纖維肌痛、注意力不足過動症 、神經病性疼痛、抑壓性尿失禁、焦慮症、抑鬱症、和精 φ 神分裂症之疾病或病況的藥學組成物，其包括治療有效量 之1-(2-氟苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，或其藥學上 可接受之鹽。 1 5 · —種使用如申請專利範圍第1項之化合物，或其 藥學上可接受之鹽，於製造供治療選自纖維肌痛、注意力 不足過動症、神經病性疼痛、抑壓性尿失禁、焦慮症、抑 鬱症、和精神分裂症之疾病或病況的藥物之用途。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之用途，其中該化合物是 1-(2-氟-苯基）-3-(哌啶-4-基氧基）-1Η-吲唑，或其藥學上可 接受之鹽。
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