KR20070094747A - 치료용 피라졸로［３,４-ｂ］피리딘 및 인다졸 - Google Patents

치료용 피라졸로［３,４-ｂ］피리딘 및 인다졸 Download PDF

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KR20070094747A
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로버트 엠. 쉘쿤
포-와이 위엔
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 중추 신경계 질환, 및 과활동성 주의력 결핍 장애, 신경병증성 통증, 요실금, 불안증, 우울증, 정신분열증 및 섬유근육통을 비롯한 증상의 치료제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용된 염을 제공한다. 본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007047180797-PCT00053
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 L은 명세서에 정의된 임의의 값을 갖는다.
노르에피네프린, 세로토닌, 섬유근육통, 과활동성 주의력 결핍 장애

Description

치료용 피라졸로［３,４-ｂ］피리딘 및 인다졸{THERAPEUTIC PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINES AND INDAZOLES}
모노아민 노르에피네프린 및 세로토닌은 신경전달물질로서 다양한 효과를 갖는다. 이들 모노아민은 시냅스 틈으로 방출된 후 뉴런에 의해 흡수된다. 노르에피네프린 및 세로토닌은 각 노르에피네프린 및 세로토닌 트랜스포터에 의해 시냅스 틈으로부터 흡수된다.
노르에피네프린 및 세로토닌 트랜스포터를 억제하는 약물은 각각 시냅스에서 노르에피네프린 및 세로토닌의 효과를 연장시킬 수 있으며, 수많은 질병의 치료를 제공한다. 예를 들어, 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴은 우울증 및 다른 신경계 질환의 치료에 유용하다. 노르에피네프린 재흡수 억제제 아토목세틴은 스트라테라(STRATTERA®)로서 과활동성 주의력 결핍 장애 (ADHD)의 치료를 위해 승인되었다. 또한, 노르에피네프린 및 세로토닌 트랜스포터 억제제 밀나시프란은 미국 성인의 약 2％가 앓고 있는 질환인 섬유근육통의 치료를 위해 개발되었다. 그러나, 현재 FDA는 섬유근육통의 치료를 위한 어떠한 약물도 승인하지 않았다. 따라서, 섬유근육통, ADHD, 신경병증성 통증, 요실금, 범불안 장애, 우울증, 정신분열증을 비롯한 질환의 치료를 위한 노르에피네프린 트랜스포터 억제제, 세로토닌 트랜스포 터 억제제, 및 노르에피네프린 및 세로토닌 트랜스포터 둘다를 억제하는 화합물이 여전히 요구되고 있다.
<발명의 요약>
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007047180797-PCT00001
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R4)이고;
R2는 2-피리디닐 또는 페닐이고, 상기 2-피리디닐 또는 상기 페닐은 수소, 할로, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, CH2F, CHF2 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
L은 부재하거나 메틸렌이고;
R3은 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 H이거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 3개는 H이고 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
수소, 할로, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, CH2F, CHF2 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 R2 페닐기의 예로는 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 페닐이고, R4, R5, R6 및 R7은 H이거나, R4, R5, R6 및 R7 중 3개는 H이고 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다 (화학식 II의 화합물). 화학식 II의 특정 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 H이고, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 3-피롤리디닐이다. R3이 3-피롤리디닐인 화학식 II의 화합물의 예로는 (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (R)-1-페닐-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및 (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-2-일옥시)-1H-인다졸이 있다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 3- 또는 4-피페리디닐이다. R3이 3- 또는 4-피페리디닐인 화학식 II의 화합물의 예로는 (±)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 1-(3-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 1-페닐-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 및 (±)-1-(3-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸이 있다. R3이 3- 또는 4-피페리디닐인 추가의 화학식 II의 화합물의 예로는 (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및 (S)-(-)-1-페닐-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸이 있다. 화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 2-모르폴리닐이다. R3이 2-모르폴리닐인 화학식 II의 화합물의 예로는 (S)-(+)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-(+)-1-(2-플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; 및 (S)-(+)-3-(모르 폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-인다졸이 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트를 제공한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 페닐이고, R6은 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다 (화학식 III의 화합물). 화학식 III의 특정 실시양태에서, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, R3은 3-피롤리디닐이다. R3이 3-피롤리디닐인 화학식 III의 화합물의 예로는 (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸이 있다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, R3은 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐이다. R3이 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐인 화학식 III의 화합물의 예로는 1-(2,6-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸이 있다. 화학식 III의 특정 실시양태에서, R3은 2-모르폴리닐이다. R3이 2-모르폴리닐인 화학 식 II의 화합물의 예로는 (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; 및 (S)-(+)-5-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸이 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 페닐이고, R7은 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다 (화학식 IV의 화합물). 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3은 3-피롤리디닐이다. 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3은 3- 또는 4-피페리디닐이다. R3이 3- 또는 4-피페리디닐인 화학식 IV의 화합물의 예로는 4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; 1-(2,4-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸; (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루 오로-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및 (S)-4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸이 있다. 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3은 2-모르폴리닐이다. R3이 2-모르폴리닐인 화학식 IV의 화합물의 예로는 (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸이 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 페닐이고, R5는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다 (화학식 V의 화합물). 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 페닐이고, R4는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다 (화학식 VI의 화합물). 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 2-피리디닐이다 (화학식 VII의 화합물). 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 N이고, R2는 페닐이다 (화학식 VIII의 화합물). 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 N이고, R2는 2-피리디닐이다 (화학식 IX의 화합물). 화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 2,6-디플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 또는 3,4-디플루오로-페닐)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 수소 및 플루오로로 이 루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, -L-R3은
Figure 112007047180797-PCT00002
(여기서, 파선은 상기 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타냄)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, -L-R3은
Figure 112007047180797-PCT00003
(여기서, 파선은 상기 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타냄)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, -L-R3은
Figure 112007047180797-PCT00004
(여기서, 파선은 상기 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타냄)이다. 특정 실시양태에서, -L-R3은
Figure 112007047180797-PCT00005
(여기서, 파선은 상기 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타냄)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 C(R4)이고, R2는 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, -L-R3은
Figure 112007047180797-PCT00006
(여기서, 파선은 상기 화합물의 나머지에 대한 부착점을 나타냄)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007047180797-PCT00007
상기 식에서,
X는 N 또는 C(R4)이고;
R2는 2-피리디닐 또는 페닐이고, 상기 2-피리디닐 또는 상기 페닐은 수소, 할로, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, CH2F, CHF2 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
L은 부재하거나 메틸렌이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H이거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 3개는 H이고 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 2-모르폴리닐 고리의 질소는 C1-C3 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물을 적합한 시약 및 조건을 이용하여 상기 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 2-모르폴리닐 고리의 질소로부터 상기 C1-C3 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬을 제거하여 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화 학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과활동성 주의력 결핍 장애 (ADHD)의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증, 복압성 요실금, 우울증 및 정신분열증으로부터 선택된 질병 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (b) 항우울제 또는 항불안증제인 또다른 제약 활성 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (c) 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하며, 상기 활성 화합물 "a" 및 "b"는 조성물이 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병의 치료에 효과적이도록 하는 양으로 존재하는, 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병의 치료에 유용하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 22.0, 20.9 및 18.6 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 13.2, 11.8 및 18.7 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 37.8, 33.8, 16.8, 11.9, 13.2, 29.0, 19.5, 27.6, 31.9, 25.5, 17.9, 23.8, 20.1, 26.0, 23.2, 29.6, 21.4, 22.0, 20.9 및 18.6 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 22.5, 20.0 및 21.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시 양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 33.0, 15.7, 12.4, 14.1, 28.2, 30.1, 17.3, 27.1, 19.0, 25.5, 24.1, 11.6, 22.5, 20.0 및 21.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 푸마레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 24.6, 20.1 및 23.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 푸마레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 12.7, 31.5, 11.7, 27.8, 22.4, 26.6, 20.9, 17.2, 15.9, 29.5, 28.4, 25.3, 18.1, 24.6, 20.1 및 23.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 23.8, 16.8 및 25.1 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 18.0, 21.6, 38.0, 15.4, 14.1, 30.4, 26.3, 33.5, 28.0, 25.6, 12.6, 29.3, 20.1, 24.0, 23.8, 16.8, 25.1 및 20.9 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 34.5, 36.2 및 39.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 10.3, 14.9, 15.7, 17.0, 19.0, 20.5, 21.6, 22.7, 23.9, 24.7, 25.6, 27.7, 29.8, 32.6, 34.5, 36.2 및 39.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 포함한다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 21.9, 21.5 및 20.1 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 36.8, 24.5, 26.3, 28.7, 12.2, 25.2, 23.1, 18.2, 30.4, 27.3, 14.7, 20.9, 11.4, 19.2, 16.7, 21.9, 21.5 및 20.1 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 21.2, 24.3 및 23.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 12.1, 34.7, 14.0, 30.9, 25.6, 29.3, 33.4, 16.9, 20.6, 15.6, 26.9, 22.8, 20.0, 27.3, 17.9, 21.2, 24.3 및 23.2 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H- 인다졸 술페이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 24.3, 20.2 및 12.1 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다. 특정 실시양태에서, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 술페이트는 CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 26.7, 27.6, 17.2, 21.4, 25.4, 29.7, 16.4, 15.0, 20.0, 18.3, 23.0, 24.3, 20.2 및 12.1 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는다.
정의
용어 "알킬기" 또는 "알킬"은 선형 및 분지형 탄소쇄 라디칼을 포함한다. 용어 "알킬렌"은 비치환 또는 치환된 알칸의 디라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. C1-C6 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 분지쇄 알킬기의 예로는 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 알킬렌기의 예로는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, 및 -(CH2)3-이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 알킬렌기는 알킬에 대해 하기 설명되는 바와 같이 기로 치환될 수 있다.
용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하고, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 교체한 치환기를 갖는 알킬 잔기를 나타낸다. 이러한 치환기는 할로, I, Br, Cl, F, -OH, -COOH, 트리플루오로메틸, -NH2, -OCF3 및 0-C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 전형적인 치환된 알킬기는 2,3-디클로로펜틸, 3-히드록시-5-카르복시헥실, 2-아미노프로필, 펜타클로로부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 3-히드록시펜틸, 4-클로로부틸, 1,2-디메틸-프로필 및 펜타플루오로에틸이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 비롯한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 기하 이성질체는 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) 형태로 존재할 수 있는 알킬렌기를 갖는 본 발명의 화합물을 포함하며, 이 경우, 모든 기하 형태, E 및 Z, 시스 및 트랜스, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 일부 화합물은 1개 이상의 탄소 원자가 치환될 수 있는 시클로알킬기를 가지며, 이 경우, 모든 기하 형태, 시스 및 트랜스, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다. (R), (S), 에피머, 부분입체 이성질체, 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), (E), (Z), 용매화물 (예컨대, 수화물), 호변 이성질체, 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 형태는 본 발명의 화합물로서 고려된다.
도 1 내지 8은 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트 (도 1); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트 (도 2); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 푸마레이트 (도 3); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드 (도 4); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트 (도 5); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트 (도 6); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트 (도 7); 및 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 술페이트 (도 8)의 분말 X-선 회절 (PXRD) 스펙트럼이다.
도 9 내지 16은 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트 (도 9); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트 (도 10); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 푸마레이트 (도 11); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드 (도 12); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트 (도 13); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트 (도 14); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트 (도 15); 및 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 술페이트 (도 16)의 시차 주사 열량분석의 열 프로파일이다.
도 17은 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트의 계산된 분말 X-선 회절 (PXRD) 스펙트럼이다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 당업계에 공지된 합성 방법 및 하기 설명된 반응식에 도시된 합성 방법을 적용하여 제조될 수 있다.
Figure 112007047180797-PCT00008
적합한 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 (THF)) 중에서 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민으로 처리되거나 되지 않은 페닐히드라진 b (예를 들어, 2-플루오로페닐히드라진) 또는 피리디닐히드라진 (예를 들어, 2-히드라지노피리딘)을 무수물 a (예를 들어, 이사토산 무수물)와 반응시켜, 히드라지드 c (예를 들어, 2-아미노-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드)를 수득한다. 그 후, 화합물 c를 산성화하고, 아질산나트륨에 이어 에탄올과 반응시켜, 인다졸 d (예를 들어, 1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올)를 수득한다.
무수 DMF (디메틸포름아미드) 중 1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 d, 화합물 e (LG-O-L-R3-PG) 및 염기, 예컨대 수소화물 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨), 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (BEMP), 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 (PS-BEMP 수지), Na2CO3, K2CO3, 또는 Cs2CO3의 혼합물을 화합물 f (예를 들어, 4-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)와 반응시킨다. 화합물 e의 LG는 적합한 이탈기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 톨루엔-4-술포닐옥시, 및 트리플루오로메탄술포닐옥시이다. 화합물 e의 PG는 적합한 아민 보호기, 예컨대 t-부틸-에스테르 (BOC)이다. 당업자라면, R3을 위한 적합한 아민 보호기로서 BOC 이외에도 광범위한 보호기를 사용할 수 있다는 것을 잘 알 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience; 3rd edition (1999)]참조). 따라서, 화합물 e의 예는 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르이다. 그 후, 화합물 f의 PG 치환기를 제거하여, 화합물 g (예를 들어, 1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸)을 수득한다. BOC와 같은 기는 산성 조건하에 가수분해할 수 있다.
Figure 112007047180797-PCT00009
반응식 2는 무수물 a의 합성을 도시한다. 화합물 a (예를 들어, 6-플루오로 -1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온)은 2-아미노벤조산 j (예를 들어, 2-아미노-5-플루오로벤조산)과 염기, 예컨대 물 중 탄산나트륨과 반응시킨 후, 톨루엔 중 포스겐 용액을 첨가함으로써 합성할 수 있다.
Figure 112007047180797-PCT00010
반응식 3에서, 화합물 c에 대한 대안적인 합성 경로를 도시한다. 커플링 시약, 예컨대 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 염기, 예컨대 디메틸아미노피리딘 (DMAP), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민의 존재하에 2-아미노-벤조산 j (예를 들어, 2-아미노-5-클로로-벤조산)을 히드라진 b (예를 들어, 2,5-디플루오로-페닐)-히드라진)과 반응시켜, 화합물 c (예를 들어, 2-아미노-5-클로로-벤조산 N'-(2,5-디플루오로-페닐)-히드라지드)를 수득한다. 대안적으로, 용매, 예컨대 건조 THF (테트라히드로푸란) 중에서 화합물 j를 화합물 b 및 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸 수화물)와 반응시킬 수 있다. 그 후, N-Me-모르폴린 (NMM)을 첨가한 다음, EDAC-HCl (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)를 첨가하여 화합물 c를 수득한다.
Figure 112007047180797-PCT00011
반응식 4는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 q의 합성을 도시한다. 용매, 예컨대 무수 메틸렌 클로라이드 중에서 니코티노일클로라이드 k (예를 들어, 2-클로로니코티노일 클로라이드)를 히드라진 m (예를 들어, 페닐히드라진) 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시켜, 화합물 o (예를 들어, 1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올)을 수득한다. 그 후, 화합물 o를 175℃에서 가열하여 환형화시킴으로써, 화합물 p를 수득한다. 반응식 1에서 화합물 d를 g로 변형시킨 것과 같이 화합물 p를 반응시켜 화합물 q를 수득한다.
화합물의 평가
노르에피네프린 트랜스포터 및/또는 세로토닌 트랜스포터를 억제하는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염)의 능력에 대해 검정하였다.
노르에피네프린 트랜스포터 및/또는 세로토닌 트랜스포터를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 전형적인 방사성 리간드 수용체 전달 검정을 이용하여 결정 할 수 있다. 상기 수용체는 세포주에서 이종 발현될 수 있고, 실험은 노르에피네프린 트랜스포터 및/또는 세로토닌 트랜스포터를 발현하는 세포주로부터의 막 제조물에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 캡사이신-유도된 기계적 이질통을 경감시키는 화학식 I의 화합물의 능력을 래트에서 검정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sluka (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693]). 예를 들어, 캡사이신-유도된 기계적 이질통의 래트 모델은 다음과 같이 수행한다:
0일 째에, 수컷 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (대략 150 g)를 매달린 와이어 바닥 우리에서 암기에 두고, 어두운 조용한 방에서 0.5 시간 동안 순응시킨다. 0일 째의 발 제거 역치 (PWT)를 딕손 업 앤 다운(Dixon up and down) 방법을 이용하는 본 프레이 헤어(Von Frey hair) 평가에 의해 왼쪽 뒷발에 대해 측정한다. 평가 후, 오른쪽 뒷발의 족저근에 100 ㎕ 캡사이신 (10％ 에탄올, 10％ 트윈 80, 멸균 식염수 중 0.25％ (w/v))을 주사한다. 6일 째에, 각 동물에 대해 왼쪽 뒷발 (주사 부위로부터 반대측)의 PWT를 측정한다. 6일 전부터 PWT가 11.7 g 이하인 동물은 이질통 반응자로 고려하고, 각 우리가 유사한 평균 PWT 값을 갖도록 재편성한다. 7일 째에, 반응자들에게 10 ml/kg 비히클 (0.5％ HPMC(히드록시-프로필메틸셀룰로스)/0.2％ 트윈TM 80), 또는 비히클 + 화합물을 (예를 들어, 경구, 복강내 및 피하 등으로) 투여한다. 단일 투여 2 시간 (또는 대략 추정된 Cmax에 상응하는 시간) 후 조사자들은 투여 방식을 모르도록 하여 반대측 PWT 값을 측정한다. 당업자 는 적절한 시간 (예를 들어, 1 시간, 2 시간 등)을 결정하여 반대측 PWT 값을 측정할 수 있다.
각 동물의 경우, 2 시간 후의 PWT 값으로부터 6일 째 PWT 값을 차감하여, 2 시간 약물 처치로 인한 PWT 변화를 나타내는 델타 PWT 값을 제공한다. 또한, 0일 째 PWT로부터 6일 째 PWT를 차감하여, 각 동물에서 존재하는 이질통의 기준선 윈도우를 제공한다. 비히클 대조군에 대해 정규화된 각 동물의 이질통 억제율％을 측정하기 위해, 하기 식을 사용한다:
이질통 억제율％ = 100 x [(델타 PWT(약물) - 평균 델타 PWT(비히클))/(기준선 - 평균 델타 PWT(비히클))].
제약상 허용되는 염 및 용매화물
본 발명에 사용되는 화합물은 수화물 형태를 비롯한 용매화 형태뿐 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화물 형태를 비롯한 용매화 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 또한 제약상 허용되는 염, 비제한적인 예로 산 부가 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 그의 산 부가 염 및 염기 염 (2염 포함)이 있다. 적합한 염의 예는 예를 들어 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]; 및 [Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19]에서 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염으로는 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 무독성 염, 뿐만 아니라 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 염이 있다. 따라서, 이러한 염으로는 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트 (벤젠술포네이트), 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트, 카프릴레이트, 캄실레이트 (캄포르 술포네이트), 클로로벤조에이트, 시트레이트, 에디실레이트 (1,2-에탄 디술포네이트), 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 에실레이트 (에탄 술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이소부티레이트, 모노히드로겐 포스페이트, 이세티오네이트, D-락테이트, L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트 (메탄술포네이트), 메타포스페이트, 메틸벤조에이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트 (2-나프탈렌 술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 피로술페이트, 사카레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트 술페이트, 술파이트, D-타르트레이트, L-타르트레이트, 토실레이트 (톨루엔 술포네이트), 및 크시나포에이트 염 등이 있다. 아미노산, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등의 염 또한 고려된다.
염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기를 충분량의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 유리 염기 형태는 상기 염을 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 일부 물리학적 특성, 예컨대 극성 용매에 대한 가용성의 면에서 그들의 개별 염과는 다소 상이하다.
제약상 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 아민을 이용하여 형성될 수 있다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 아르기네이트, 콜린, 클로로프로카인, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디올아민, 에틸렌디아민 (에탄-1,2-디아민), 글리신, 리신, 메글루민, N-메틸글루카민, 올라민, 프로카인 (벤자틴), 및 트로메타민이 있다.
산성 화합물의 염기 부가 염은 그의 유리 형태를 충분량의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 유리 산은 상기 염 형태를 산과 반응시키고, 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 일부 물리학적 특성, 예컨대 극성 용매에 대한 가용성의 면에서 그들의 개별 염과는 다소 상이할 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방법
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 문구 "제약 조성물"은 의학적 또는 수의학적 용도에서 투 여에 적합한 조성물을 나타낸다. 문구 "치료 유효량"은 특정 대상체 또는 대상체 집단에서 단독으로 또는 또다른 약제 또는 치료요법과 함께 투여되었을 때 치료하고자 하는 질환을 억제, 중지 또는 개선시키는데 충분한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 나타낸다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유동물에서, 치료 유효량은 치료하고자 하는 특정 질환 및 대상체에 대해 실험실에서 또는 임상적 설정에서 실험에 의해 결정될 수 있다.
적절한 투여 형태, 투여량 및 투여 경로의 결정은 제약 및 의학 분야의 숙련가의 수준 내에 있음을 이해해야 하며, 이하에 기재될 것이다.
본 발명의 화합물은 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 수용액, 크림, 연고, 로션, 겔, 에멀젼 등의 형태의 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 정량적으로 또는 정성적으로 측정된 바와 같이 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병과 관련된 증후 또는 질병 징후를 감소시킬 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카쉐, 좌약, 및 분산성 과립이 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물 중의 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 1％ 내지 95％ (w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물의 범위는 5％ 내지 70％ (w/w)이다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분이 담체로 둘러싸여 담체와 회합되어 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약 제조의 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 사이징된 금형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
액체 형태의 제제로는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 있다. 비경구 주사의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 제제화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁화제 와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
사용하기 직전에 경구 투여를 위해 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도된 고체 형태 또한 포함된다. 이러한 액체로는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 있다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산화제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 제제 형태는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나누어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 구별된 양의 제제를 함유하는 팩키지, 예컨대 바이알 또는 앰플 중의 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이들을 적절한 개수로 포장한 형태일 수 있다.
단위 투여 제제 중 활성 성분의 양은 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1.0 mg 내지 100 mg, 또는 1％ 내지 95％ (w/w)의 단위 투여량으로 달라지거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 10, 15, 20, 25, 30, 40 또는 50 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 조성물은 필요에 따라 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 투여될 특정 조성물뿐 아니라, 조성물의 투여에 이용되는 특정 방법에 따라 부분적으로 결정된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물에 적합한 광범위한 제형이 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro et al. Eds., Lippincott Williams and Wilkins, 2000] 참조).
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합되어 흡입을 통해 투여되도록 에어로졸 제형으로 제조될 수 있다 (즉, "분무화"될 수 있다). 에어로졸 제형은 가압화에 허용되는 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판 질소 등으로 제제화될 수 있다.
비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피내 및 피하 경로에 의한 투여에 적합한 제형은 수성 및 비수성, 등장성 멸균 주사 용액 (이는 항산화제, 완충액, 살박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 만드는 용질을 함유할 수 있음), 및 수성 및 비수성 멸균 현탁액 (이는 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있음)을 포함한다. 본 발명을 실시할 경우, 조성물은 예를 들어 정맥내 주입, 경구, 국소, 복강내, 방광내 또는 수막강내로 투여될 수 있다. 화합물의 제제는 앰플 및 바이알과 같은 용기내에 밀봉된 단위 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 문맥상 대상체에 투여되는 양은 시간에 걸쳐 대상체에서 유익한 치료 반응을 달성하는데 충분해야 한다. 용어 "대상체"는 포유동물 부류를 나타낸다. 포유동물의 예로는 인간, 영장류, 침팬지, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 말, 가축류, 개, 고양이, 양 및 소가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, "대상체"는 인간이다.
투여량은 사용되는 특정 화합물의 효능 및 대상체의 상태뿐 아니라, 치료할 대상체의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 것이다. 투여 크기는 특정 대상체에서 특정 화합물의 투여에 수반되는 어떠한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 치료할 질병의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 화합물의 유효량을 결정하는데 있어서, 의사는 화합물의 순환 혈장 수준, 화합물 독성 및/또는 질병의 진행 등과 같은 인자를 평가할 수 있다. 일반적으로, 화합물의 투여 당량은 전형적인 대상체의 경우 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg이다. 당업자에게는 여러 상이한 투여 방법이 공지되어 있다.
투여를 위해, 본 발명의 화합물은 비제한적인 예로서 대상체의 체중 및 전체 건강에 적용되는 바와 같이, 화합물의 약력학적 프로파일, 금기된 약물, 및 다양한 농도에서 화합물의 부작용과 같은 인자에 의해 결정된 속도로 투여될 수 있다. 단일 투여량 또는 나뉘어진 투여량으로 투여될 수 있다. 전형적인 정제의 예는 다음과 같다.
정제 제형의 예 1
정제 제형
성분 양
화학식 I의 화합물 50 mg
락토스 80 mg
옥수수전분 (혼합용) 10 mg
옥수수전분 (페이스트용) 8 mg
스테아르산마그네슘 (1％) 2 mg
150 mg
본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 락토스 및 옥수수전분 (혼합용)과 혼합하고, 분말로 균일 블렌딩할 수 있다. 옥수수전분 (페이스트용)을 물 6 ml에 현탁하고, 교반하면서 가열하여, 페이스트를 형성한다. 페이스트를 혼합된 분말에 첨가하고, 혼합물을 과립화한다. 습 윤 과립을 제8호 경질 체에 통과시키고, 50℃에서 건조한다. 혼합물을 1％ 스테아르산마그네슘을 이용하여 윤활화하고, 정제로 압축한다. 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병의 치료를 위해 정제를 하루에 1 내지 4회로 환자에게 투여한다.
노르에피네프린- 매개된 및/또는 세로토닌- 매개된 질병의 치료 방법
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 노르에피네프린 트랜스포터 및/또는 세로토닌 트랜스포터의 억제에 의해 경갑되는, 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병, 예컨대 중추 신경계 질병을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병은 질병의 성질에 따라 본 발명의 화합물을 사용하여 예방적으로, 급성적으로 및 만성적으로 치료될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법 각각에서 숙주 또는 대상체는 인간이지만, 다른 포유동물 또한 본 발명의 화합물의 투여에 유익할 수 있다.
치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 화합물과 대상체를 접촉시키는 방법을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물을 주사에 의해, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피, 국소 및 이식에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 전달된다. 화합물은 또한 직장, 협측, 질내, 안구내로 또는 통기법에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 제약학적 방법에 사용되는 화합물은 하루에 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 개시 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 그러나, 투여량은 대상체의 요건, 치료할 질병의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여량의 결정은 숙련가의 기술내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 적정 투여량보다 적은 소량으로 개시한다. 그 후, 해당 환경하에 적정 효과에 달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 편의를 위해, 하루 동안에 총 1일 투여량을 필요에 따라 일부씩 나누어서 투여할 수 있다. 용어 "치료"는 치료할 질병과 관련 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증후 또는 특징을 급성, 만성 또는 예방적으로 감소 또는 경감시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 질병의 여러 증후의 감소, 질병의 병리학적 진행의 억제, 또는 질병의 완전한 박멸을 포함한다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병의 치료 방법을 제공한다. 노르에피네프린-매개된 및/또는 세로토닌-매개된 질병의 예로는 섬유근육통, 일회성 또는 재발성 주요 우울증, 기분 변조성 장애, 우울성 신경증 및 신경증적 우울증, 우울성 우울증, 예컨대 식욕 부진, 체중 감소, 불면증, 조조 기상 또는 정신운동 지연; 비전형적인 우울증 (또는 반응성 우울증), 예컨대 식욕 증가, 과다 수면, 정신운동 초조 또는 흥분증, 계절성 정동 장애 및 소아 우울증; 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장 애 및 감정순환성 장애; 행실 장애; 과활동성 주의력 결핍 장애 (ADHD); 파탄 행동 장애; 정신 지체, 자폐증 및 행실 장애와 관련된 행동 장애; 불안증, 예컨대 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장 공포증, 특정 공포증, 예를 들어, 특정 동물 공포증, 사회 불안증, 사회 공포증, 강박 장애, 스트레스 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애, 및 범불안 장애; 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신병, 예를 들어 정신분열병형 장애, 분열정동성 장애, 망상성 장애, 단기 정신병, 공유 정신병, 망상 또는 환각이 있는 정신병, 불안증의 정신병 에피소드, 정신병과 관련된 불안증, 정신병적 기분 장애, 예컨대 중증 주요 우울증; 정신병과 관련된 기분 장애, 예컨대 양극성 장애와 관련된 급성 조증 및 우울증; 정신분열증과 관련된 기분 장애; 정신착란, 치매, 및 건망증 및 다른 인지 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅통병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 실행성 기능 손실, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어, HIV 질병으로 인한 치매, 두부 손상, 파킨슨병, 헌팅통병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-쟈콥(Creutzfeldt-Jakob)병, 또는 다양한 병인에 따른 질병; 운동 장애, 예컨대 무운동증, 운동 이상, 예컨대 가족성 발작성 운동 이상, 경직, 투렛(Tourette) 증후군, 스콧(Scott) 증후군, 마비 (예를 들어, 벨(Bell) 마비, 뇌성 마비, 분만성 마비, 상완성 마비, 소모성 마비, 허혈성 마비, 진행성 연수 마비 및 다른 마비), 및 무동성 증후군; 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물-유도된 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유도된 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도된 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도된 급 성 정좌 불능, 신경이완제-유도된 만발성 운동 장애 및 약물-유도된 체위성 진전; 화학약물 의존증 및 중독증 (예를 들어, 알콜, 헤로인, 코카인, 벤조디아제핀, 니코틴 또는 페노바르비톨에 대한 의존증 또는 중독증) 및 행동성 중독증, 예컨대 도박 중독증; 및 안구 질병, 예컨대 녹내장 및 허혈성 망막병증이 있다.
한 특별한 실시양태에서, 섬유근육통을 앓는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한다. 섬유근육통을 앓는 환자는 전형적으로 광범위하게 퍼진 통증의 병력 및 심계항진증시 18 중 11점에서의 통증의 존재를 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Wolfe et al. (1990) Arthritis Rheum. 33:160-172] 참조). 섬유근육통 환자는 일반적으로 이질통 (무해한 자극으로부터의 통증) 및 통각과민 (통증성 자극에 대한 증가된 민감성) 둘 다의 형태에서 통증 인식 이상을 나타낸다.
전형적으로, 섬유근육통 환자는 또한 광범위한 다른 징후, 예컨대 수면 장애 및 피로를 나타낸다. 통증, 피로 및 수면 문제보다는 덜 흔하지만, 다양한 다른 징후 또한 나타날 수 있다. 그러한 예로는 두통, 조조 경직, 집중 곤란, 피부의 소혈관에 영향을 미치는 순환 문제 (레이노(Raynaud) 현상), 및 과민성 대장 증후군이 있다. 만성 통증과 관련된 여러 증상 때문에, 불안증 및 우울증이 섬유근육통 환자에서 흔하고, 징후를 더욱 악화시킬 수 있다. 징후는 좋아졌다 나빠졌다 하는 경향이 있을 수 있다. 징후가 일정한 기간 (발적기)이 있을 수 있고, 그 후 징후가 부재하는 기간 (경감기)이 있을 수 있다. 일부 섬유근육통 환자는 춥고 습한 기후, 감정적 스트레스, 과로, 및 다른 인자가 징후를 악화시킨다는 것을 발견 한다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 주요 우울증, 일회성 우울증, 재발성 우울증, 아동 학대 유도된 우울증, 산후 우울증, 기분저하증, 순환 기분 장애 및 양극성 장애로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 정신분열증, 분열정동성 장애, 망상성 장애, 물질-유도된 정신병, 단기 정신병, 공유 정신병, 일반적인 의학적 증상으로 인한 정신병 및 정신분열병형 질병으로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 자폐증, 전반 발달 장애 및 과활동성 주의력 결핍 장애로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 공포증, 예컨대 사회 공포증, 광장 공포증 및 특정 공포증으로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 운동 장애, 예컨대 무운동증, 운동 이상, 예를 들어 가족성 발작성 운동 이상, 경직, 투렛 증후군, 스콧 증후군, 마비 (예를 들어, 벨 마비, 뇌성 마비, 분만성 마비, 상완성 마비, 소모성 마비, 허혈성 마비, 진행성 연수 마비 및 다른 마비), 및 무동성증후군; 및 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물-유도된 운동 장애, 예를 들어, 신경이완제-유도된 파킨슨병, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도된 급성 근긴장이상, 신경이완제-유도된 급성 정좌 불능, 신경이완제-유도된 만발성 운동 장애 및 약물-유도된 체위성 진전으로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 통증인 상기 방법에 관한 것이다. 통증은 급성뿐 아니라 만성 통증을 나타낸다. 급성 통증은 보통 단기간이고, 교감 신경계의 과다활동과 관련이 있다. 그 예로는 수술후 통증 및 이질통이 있다. 만성 통증은 보통 3 내지 6개월 동안 지속되는 것으로 정의되며, 체인성 통증 및 심인성 통증이 있다. 다른 통증은 침해수용성이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 치료될 수 있는 유형의 통증의 예로는 연질 조직 및 말초 손상, 예컨대 급성 외상으로 인한 통증, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 관련된 통증, 근골격계 통증, 예컨대 외상후 경험하는 통증; 척추통, 치통, 근막통 증후군, 외음절개술 통증, 및 화상으로 인한 통증; 심부 내장통, 예컨대 심장통, 근육통, 안통, 구강통, 예를 들어 치통, 복통, 부인과 통증, 예를 들어 월경통, 산통, 및 자궁내막증과 관련된 통증; 신경근통과 관련된 통증, 예컨대 말초 신경 장애와 관련된 통증, 예를 들어 신경 압박 및 상완 신경총 적출, 절단, 말초 신경병증, 삼차 신경통, 비전형적인 안면 통증, 신경근 손상, 삼차 신경통, 신경병증성 하배부 통증, HIV 관련 신경병증성 통증, 암 관련 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 및 지주막염; 암종과 관련된 신경병증성 및 비-신경병증성 통증 (흔히 암 통증과 관련 있음); 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌 줄기 손상으로 인한 통증; 하배부 통증; 좌골신경통; 환상지 통증, 두통, 예컨대 편두통 및 다른 혈관성 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통, 측두하악 통증 및 상악동 통증; 강직 척추염 및 통풍으로 인한 통증; 증가된 방광 수축에 의한 통증; 수술후 통증; 흉터 통증; 및 만성 비-신경병증성 통증, 예컨대 섬유근육통, HIV, 류마티스 및 골관절염과 관련된 통증, 관절통 및 근육통, 염좌, 긴장 및 외상, 예컨대 골절; 및 수술후 통증이 있다.
또다른 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 야기된다. 그 예로는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 진성 당뇨병, 섬유근육통, 작열통, 신경총 적출, 신경종, 사지 절단 및 혈관염으로 인한 통증이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알콜증후군, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 비타민 결핍에 의한 신경 손상에 의해 야기된다. 신경병증성 통증으로는 신경 손상으로 인한 통증, 예컨대 당뇨병성 통증이 있으나, 이로 한정되지 않는다
심인성 통증은 하배부 통증, 비전형적인 안면 통증 및 만성 두통과 같이 기관적인 기원이 없이 일어날 수 있다.
다른 유형의 통증은 염증성 통증, 골관절염 통증, 삼차 신경통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 하지 불편 증후군, 급성 헤르페스성 및 대상포진후 신경통, 작열통, 상완성 신경총 적출, 후두 신경통, 통풍, 환상지, 화상, 및 다른 형태의 신경 통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군이다.
본 발명의 또다른 더욱 특정한 실시양태는 치료하고자 하는 질병 또는 증상이 정신착란, 치매, 및 건망증 및 다른 인지 또는 신경퇴행성 질병, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅통병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 기억 장애, 실행성 기능 손실, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어 HIV 질병으로 인한 치매, 두부 손상, 파킨슨병, 헌팅통병, 피크병, 크로이츠펠트-쟈콥병, 또는 다양한 병인에 따른 질병으로부터 선택된 것인 상기 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 대상체에게 공동-투여될 수 있다. 용어 "공동-투여"는 동일한 제약 조성물로 또는 별개의 제약 조성물로 조합되어 대상체에 투여되는 2종 이상의 상이한 약제 또는 치료요법 (예를 들어, 방사선 치료요법)의 투여를 의미한다. 따라서, 공동-투여는 2종 이상의 약제를 포함하는 단일 제약 조성물을 동시에 투여하는 것과, 2종 이상의 상이한 조성물을 동일한 대상체에게 상이한 시점에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 오전 8 시에 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여량을 대상체에게 투여한 후, 1 내지 12 시간 후에, 예를 들어 같은 날 오후 6 시에 제2 약제를 투여함으로써, 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 공동-투여하였다. 대안적으로, 예를 들어, 오전 8 시에 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 단일 투여량을 대상체에게 투여함으로써, 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 공동-투여하였다.
본 발명의 화합물은 또한 섬유근육통의 치료를 위해 비스테로이드성 항염증제 (이후, NSAID), 예컨대 피록시캄, 록소프로펜, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 케토롤락, 니메술라이드, 아세토미노펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 세레브렉스(CELEBREX®, 셀레콕시브), 벡스트라(BEXTRA®, 발데콕시브) 및 에토리콕시브: 스테로이드, 코르티손, 프레드니손, 근육 이완제, 예컨대 시클로벤즈아제핀 및 티자니딘; 히드로코돈, 덱스트로프로폭시펜, 리도카인, 오피오이드, 모르폴린, 펜타닐, 트라마돌, 코데인, 파록세틴 (팍실(PAXIL®)), 디아제팜, 페목세틴, 카르밤아제핀, 밀나시프란 (익셀(IXEL®)), 베스트라(Vestra®), 벨라팍신 (에펙소르(EFFEXOR®)), 둘록세틴 (심발타(CYMBALTA®)), 노피세트론 (나보반(NAVOBAN®)), 인터페론 알파 (벨도나(Veldona)), 시클로벤자프린, CPE-215, 나트륨 옥스베이트 (크시렘(XYREM®)), 셀렉사(CelexaTM) (시탈로프람 HBr), 졸로프트(ZOLOFT®, 세르트랄린 HCl), 항우울제, 삼환성 항우울제, 아미트립틸린, 플루옥세틴 (프로작(PROZAC®)), 토피라메이트, 에스시탈로프람, 벤조디아제펜, 예컨대 디아제팜, 브로마제팜 및 테트라제팜, 미안세린, 클로미프라민, 이미프라민, 토피라메이트 및 노르트립틸린으로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유근육통의 한가지 이상의 징후를 치료하는데 유용한 1개 이상의 제제와 함께 공동-투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 알파-2-델타 리간드와 함께 공동-투여될 수 있다. 본 발명에 사용되는 알파-2- 델타 리간드는 미국 특허 제4,024,175호에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물, 특히 가바펜틴 (뉴론틴(NEURONTIN®)), EP641330호에 기재된 것, 특히 프레가발린 (리리카(LYRICA®)), 미국 특허 제5563175호, WO 9733858호, WO 9733859호, WO 9931057호, WO 9931074호, WO 9729101호, WO 02085839호에 기재된 것, 특히 [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, WO 9931075호에 기재된 것, 특히 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, WO 9921824호에 기재된 것, 특히 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, WO 0190052호, WO 0128978호에 기재된 것, 특히 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, EP 0641330호, WO 9817627호, WO 0076958호에 기재된 것, 특히 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, PCT/IB03/00976호에 기재된 것, 특히 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, EP 1178034호, EP 1201240호, WO 9931074호, WO 03000642호, WO 0222568호, WO 0230871호, WO 0230881호, WO 02100392호, WO 02100347호, WO 0242414호, WO 0232736호 및 WO 0228881호에 기재된 것, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 있으며, 상기 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
우울증, 불안증, 정신분열증, 또는 본 발명의 방법 및 제약 조성물의 기재에서 언급한 임의의 다른 질병 및 증상의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 항우울제 또는 항불안증제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 화 합물과 함께 사용될 수 있는 부류의 항우울제의 예로는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI), NK-1 수용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역성 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레노수용체 길항제, 알파-2-델타 리간드 (A2D) (예를 들어, 뉴론틴® 및 리리카®, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸-시클로헵틸-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-[델타]-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 등)), 및 비전형적인 항우울제가 있다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭이 있다. 적합한 3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭으로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 도티에핀, 부트리필린, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린이 있다. 적합한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람 및 세르트랄린이 있다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예로는 이소카르복사지드, 페넬진 및 트라닐시클로프라민이 있다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역성 억제제로는 모클로베미드가 있다. 본 발 명에 사용하기에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로는 벤라팍신 및 둘록세틴이 있다. 적합한 CRF 길항제로는 국제 특허 출원 WO 94/13643호, WO 94/13644호, WO 94/13661호, WO 94/13676호 및 WO 94/13677호에 기재된 화합물이 있다. 적합한 비전형적인 항우울제로는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌옥사진이 있다. 적합한 NK-1 수용체 길항제로는 국제 특허 출원 WO 01/77100호에 언급된 것들이 있다. 적합한 A2D 리간드로는 국제 특허 출원 WO 99/21824호, WO 01/90052호, WO 01/28978호, WO 98/17627호, WO 00/76958호 및 WO 03/082807호에 기재된 것, 구체적으로 뉴론틴® 및 리리카®가 있다.
본 발명의 활성 화합물과 함께 사용되기에 적합한 부류의 항불안증제로는 벤조디아제핀 및 세로토닌 IA (5-HTIA) 작용제 또는 길항제, 구체적으로 5-HTIA 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제가 있다. 적합한 벤조디아제핀으로는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜이 있다. 적합한 5-HTIA 수용체 작용제 또는 길항제로는 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 이프사피론이 있다.
적합한 항정신병제로는 통상적인 및 비전형적인 항정신병제 둘 다가 포함된다.
통상적인 항정신병제는 도파민 (D2) 수용체의 길항제이다. 비전형적인 항정신병제 단독은 D2 길항 특성을 갖지만, 이들 수용체에 대해 상이한 결합 속도론 및 다른 수용체, 특히 5-HT2A, 5-HT2C 및 5-HT2D에서의 활성을 갖는다 (문헌 [Schmidt B et al, Soc. Neurosci. Abstr. 24:2177, 1998]).
비전형적인 부류의 항정신병제로는 클로자핀 (클로자릴(CLOZARIL®)), 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀 (미국 특허 제3,539,573호); 리스페리돈 (리스페르달(RISPERDAL®)), 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온 (미국 특허 제4,804,663호); 올란자핀 (지프렉사(ZYPREXA®)), 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 (미국 특허 제5,229,382호); 쿠에티아핀 (세로쿠엘(SEROQUEL®)), 5-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올 (미국 특허 제4,879,288호); 아리피프라졸 (아빌리피(ABILIFY®)), 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로 카르보스티릴 및 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 (미국 특허 제4,734,416호 및 제5,006,528호); 세르틴돌, 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]]에틸]이미다졸리딘-2-온 (미국 특허 제4,710,500호); 아미술프리드 (미국 특허 제4,410,822호); 및 지프라시돈 (제오돈(GEODON®)), 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진-3-일]에틸]-6-클로로인돌린-2-온 히드로클로라이드 수화물 (미국 특허 제 4,831,031호)이 있다.
실시예 1: 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 히드로클로라이드 .
EtOH 411 ml 중 2-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (40.1 g, 246.7 mmol)의 슬러리에 디이소프로필에틸아민 (47.27 ml, 271.4 mmol)에 이어 고체 이사토산 무수물 (40.0 g, 246.7 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 환류 가열하였다. 환류 후, 고체는 모두 용액으로 되었고, 1.5 시간 동안 계속 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 정치하였다. 침전된 고체를 여과하고, EtOH (에탄올)로 세척하였다. 여액을 농축 건조하고, 잔류 물질을 EtOAc (에틸 아세테이트)에 녹이고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. EtOAc 용액을 농축하고, 잔류 오일을 소량의 에테르에 녹였다. 그 후, 에테르 용액을 헵탄으로 연화처리하였다. 회수된 고체를 상기와 합하여, 히드라지드 34.89 g을 수득하였다. 히드라지드를 1M HCl 용액 307 ml에 슬러리화하였다. 상기 슬러리를 0℃로 냉각하고, 물 100 ml 중 아질산나트륨 (19.62 g, 284.4 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, EtOH 582 ml를 첨가하고, 슬러리를 2 시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 정치하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여액을 농축하여 고체를 더 수득하였다. 제1 배치의 고체와 합한 후, 물질을 95:5 EtOH:i-PrOH (이소프로판올) 중에서 재결정화하여, 1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 (중간체 1) 23.45 g을 수 득하였다. MS (APCI): 229 (M+1, 100％).
0℃의 무수 CH2Cl2 10 ml 중 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (0.94 g, 4.66 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.43 ml, 5.56 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.71 ml, 5.09 mmol)을 첨가하였다. 무색 용액이 백색 현탁액으로 변했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 (50 ml)를 백색 현탁액에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르 10 ml로 2회 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류 오일을 헥산 중 50％ EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 중간체 2 (4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 백색 고체로서 1.06 g 수득하였다. MS (APCI): 224 (100％), 180 (32％).
무수 DMF (디메틸포름아미드) 13 ml 중 중간체 1 (0.41 g, 1.80 mmol), 중간체 2 (0.53 g, 1.90 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.099 g, 2.48 mmol)의 혼합물을 100℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 NH4Cl 용액 (40 ml) 및 물 (15 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류 오일을 헥산 중 20％ EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 중간체 3 (4-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 담황색 오일로서 0.52 g 수득하였다. MS (APCI): 412 (M+1, 62％), 356 (46％), 312 (100％).
실온의 EtOAc 4 ml 중 중간체 3 (0.52 g, 1.26 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 4 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. EtOAc (30 ml)를 적가하여 유성 잔류물을 용해시켰다. 용액을 회전식 증발기 상에서 다시 농축하여, 잔량의 디옥산을 제거하였다. 메탄올 (3 ml)을 첨가하여 유성 잔류물을 재용해하였다. 에테르 (30 ml)를 용액에 천천히 첨가하였다. 흐린 용액을 회전식 증발기 상에서 농축하여 고체 물질을 수득하였다. 고체를 1:1 EtOAc:에테르 5 ml으로 15 분 동안 연화처리하였다. 추가의 에테르 20 ml를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 에테르 5 ml로 2회 세척한 후, 고체를 95℃에서 밤새 진공 건조하여, 표제 생성물을 백색 분말로서 0.36 g 수득하였다.
실시예 2: (S)-(+)-1-(2- 플루오로페닐 )-3-(모르폴린-2- 일메톡시 )-1H- 인다졸 말레에이트.
(S)-3-히드록시메틸모르폴린을 문헌 [J. Med. Chem. 1998, 41, 1934-1942]의 절차에 따라 제조하였다. 중간체 5 ((S)-2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 표준 조건 (NaOH, 디-tert-부틸 디카르보네이트, H2O/THF, 0℃)하에 제조하였다. MP=67-68℃.
중간체 6 (2-메탄술포닐옥시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르)을 출발 물질로서 중간체 5를 이용하여 중간체 2의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다. [α]D 24 = +18.4° (CHCl3, c=8.9), MS (APCI): 240 (95％), 196 (100％).
중간체 7 ((S)-2-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르)을 출발 물질로서 중간체 6을 이용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. [α]D 24 = +16.0° (CHCl3, c=5.0), MS (APCI): 410 (M+H, 80％), 310 (100％).
EtOAc 6 ml 중 중간체 7 (0.86 g, 2.00 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 4M 용액 6 ml을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 예비 세척된 배리언 메가 본드 일루트(Varian Mega Bond Elut) SCX 컬럼의 MeOH 용액 중 5％ HOAc 상에 로딩하였다. 상기 컬럼을 MeOH 50 ml로 4회 세척하여 HCl을 제거하였다. 아민을 MeOH 용액 (3x40 ml) 중 1N NH3으로 용출하여, 유리 염기를 무색 오일로서 0.52 g 수득하였다. 그 후, 상기 오일을 에테르 75 ml에 용해하였다. MeOH 2 ml 중 말레산 (0.187 g, 1.61 mmol)의 용액을 실온에서 상기 아민에 천천히 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이를 에테르 10 ml로 2회 세척한 다음, 100℃에서 밤새 진공 건조하여, 표제 생성물을 백색 분말로서 0.661 g 수득하였다.
실시예 3: (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸 말레에이트 .
EtOH 140 ml 중 2,4-디플루오로페닐 히드라진 히드로클로라이드 (15.2 g)의 슬러리에 실온에서 디이소프로필에틸아민 15.64 ml을 첨가하였다. 혼합물을 거의 모두 용액으로 될 때까지 20 분 동안 교반한 다음, 이사토산 무수물 (14.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였고, 이 때 용액이 형성되었다. 1.5 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 침전된 고체를 여과해 내고, EtOH로 세척하고 건조하여, 2-아미노-벤조산 N'-(2,4-디플루오로-페닐)-히드라지드 (중간체 17) 9.36 g (44 ％ 수율)을 수득하였다: MS (APCI): (M+1)=264, (M-1)=262.
중간체 17 (9.80 g, 37.3 mmol)을 1M HCl (aq) 82 ml 중에서 교반하고, 0℃로 냉각하고, 물 18 ml 중 아질산나트륨 (5.1 g, 74 mmol)의 용액을 피펫을 통해 연속해서 첨가하였다. 점성 현탁액이 형성되었다. EtOH 106 ml을 첨가하고, 반응을 환류 가열하였다. 점성 발포체가 형성되었고, 이를 교반하지 않았다. 반응을 실온으로 냉각하고, 1:1 EtOH:H2O 100 ml로 희석하고, 다시 양호하게 교반하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 밤새 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과해 내고, H2O로 세척하고, 부흐너(Buchner) 로에서 건조하여, 생성물로서 황회색 고체, 1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 (중간체 18)을 7.55 g 수득하였다: MS (APCI): (M+1)=247.
중간체 19 (2-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 6 및 중간체 18을 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 3 시 간 동안 교반하였다. [α]D 24 = +19.4° (CHCl3, c=5.4), MS (APCI): 446 (M+H, 100％), 346 (90％).
표제 생성물을 실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 중간체 19를 제조하였다.
실시예 4 내지 13을 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 14: (R)-1- 페닐 -3-( 피롤리딘 -3- 일메톡시 )-1H- 인다졸 히드로클로라이드.
EtOH 514 ml 중 이사토산 무수물 (50.0 g, 308.3 mmol)의 슬러리에 페닐히드라진 (30.33 ml, 308.3 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 환류 가열하였다. 환류 후, 고체 모두가 용액으로 되었고, 1.5 시간 동안 계속 환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 밤새 정치하였다. 침전된 고체를 여과해 내고, EtOH로 세척하여, 목적하는 히드라지드로서 백색 고체 46.55 g (66％ 수율)을 수득하였다. 히드라지드 (46.55 g, 204.8 mmol)를 1M HCl 용액 442.3 ml에서 슬러리화하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 물 100 ml 중 아질산나트륨 (28.26 g, 409.6 mmol)을 첨가하였다. 다음, EtOH 582 ml을 첨가하고, 슬러리를 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 밤새 정치하였다. 생성된 슬러리를 여과하여, 황색 고체 15 g을 수득하였다. 여액 부피를 감소시키고, 고체를 더 회수하였다. 고체들을 합하고, 95:5 EtOH:iPrOH로부터 재결정화하여, 중간체 28 (1-페닐-1H-인다졸-3-올)을 밝은 황색 고체로서 26.50 g (61 ％) 수득하였다: MP=209-211℃.
중간체 29 ((R)-3-(1-페닐-1H-인다졸-3-일옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 28 (0.250 g, 1.19 mmol) 및 (R)-3-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.370 g, 1.30 mmol, 문헌 [J. Med. Chem. 1999, 42,677]에 따라 제조됨)를 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하고, 95％ NaH 1.70 mmol을 첨가하고, 100℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 60％ NaH 1.70 mmol을 첨가하고, 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 잔류 오일을 헥산 중 10％ 아세톤을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 중간체 29를 투명한 오일로서 0.275 g 수득하였다. MS(M+1)=394, 294 (M-BOC).
중간체 29 (0.275 g, 0.699 mmol)를 EtOAc 2.3 ml 및 HCl (디옥산 중 4M) 2.3 ml을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 대략 30 ml로 처리한 다음 농축시켰다. 이를 반복하여 모든 디옥산 및 HCl을 제거하였다. 생성된 백색 고체를 1:2 EtOAc:에테르 대략 20 ml로 처리하고 여과하고, 에테르 5 ml로 2회 세척하고, 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 표제 생성물을 밝은 황갈색 분말 (0.192 g, 83％ 수율)로서 수득하였다.
실시예 15 내지 26을 실시예 14에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 27: 1-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 히드로클로라이드 .
중간체 33 (1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올)을 출발 물질로서 2,5-디플루오로페닐 히드라진 (15.1 g, 105 mmol) 및 이사토산 무수물 (17.0 g, 101 mmol)을 사용하여 중간체 28에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조하고, 반응을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 히드라지드를 밝은 모랫빛 고체 (15.6 g, 59％ 수율)로서 단리하였다: MS (APCI): (M+1)=264, (M-1)=262. 동일한 절차에 따라, 히드라지드 (15.6 g, 59.3 mmol)를 황회색 고체로서 중간체 33 (12.89 g, 88％ 수율)으로 전환하였다: MS (APCI): (M+1)=247, (M-1)=245.
DMF 12 ml 중 중간체 33 (0.300 g, 1.22 mmol)의 용액에 탄산세슘 0.600 g (1.80 mmol)에 이어 중간체 2 (0.370 g, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 포화된 NH4Cl 및 일부 여분의 H2O로 켄칭한 다음, Et2O로 3회 추출하였다. 추출물을 H2O로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 황색 오일 0.515 g로 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (5-10％ EtOAc/헥산, 90 g 실리카)에 의해 정제하여, 중간체 34 (4-[1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 황색 오일 (0.340 g, 65％ 수율)로서 수득하였다: MS (M+1)=430 (마이너), 330 (M-BOC).
중간체 34 (0.334 g, 0.778 mmol)를 중간체 30에 대한 절차에 따라 디옥산/EtOAc 중 HCl로 처리하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 일반적인 후처리 후, 고체를 1:1 EtOAc:에테르 20 ml로 연화처리하고 여과하고, 에테르 5 ml로 2회 세척하고, 60℃의 진공 오븐에서 건조하여, 표제 생성물을 백색 분말 (0.240 g, 84％ 수율)로서 수득하였다: MS (APCI): (M+1)=330.
실시예 28 내지 40을 실시예 27에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 41: 1-(4- 클로로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 히드로클로라이드.
4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.105 g, 14.76 mmol)를 EtOH (25 ml)에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (2.253 ml, 12.93 mmol)으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 이사토산 무수물 (1.918 g, 11.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 물질을 농축 건조하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (대략 25 ml) 및 50％ 포화된 NaCl (3x30 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 층 (소량의 에멀젼도 함유하며, 이는 3회의 추출에 걸쳐 분해됨)을 MgSO4 상에서 건조하고, 오렌지색 고체로 농축하였다. 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 추가의 EtOAc로 세정하였다. 여액을 농축 건조하고, DCM (디클로로메탄)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세정하고, 고체를 건조하여, 2-아미노-벤조산 N'-(4-클로로-페닐)-히드라지드 (중간체 40)를 담자색 고체로서 1.538 g (50％) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)=262.1, (M-1)=260.0.
중간체 40 (1.538 g, 5.877 mmol)을 1M HCl (12 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉 각하고, 물 (5 ml) 중 아질산나트륨 (811 mg, 11.75 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 1:1 EtOH/H2O (25 ml)로 희석하고, 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 약 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물로 세정하였다. 단리된 고체를 Et2O 및 EtOAc로 처리한 다음, 1N NaOH로 처리하였다. 잔류하는 다량의 고체는 용해되지 않았을 것이다. 혼합물을 분리로를 통해 부어서 분리시켰다. 모든 고체를 유기 층으로 분배시켜서, 수성 층을 배수하였다 (수성 층 1로 지칭함). 그 다음, 유기 층을 추가의 1N NaOH로 처리하였다. 그 다음, 고체를 수성 층으로 분배시키고, 이 또한 배수하였다 (고체와 함께 - 수성 층 2로 지칭함). 상기 수성 층 둘다를 대략 중성이 될 때까지 진한 HCl로 처리하였다. 수성 층 1에서 미세한 고체가 형성되었고, 이를 여과하고, 물로 세정하고 건조하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 2 일 동안 건조하여, 1-(4-클로로-페닐)-1H-인다졸-3-올 (중간체 41)을 황갈색 고체로서 141 mg (9.8 ％) 수득하였다. 그러나, 수성 층 2에서는 에멀젼처럼 보이는 큰 덩어리의 고체가 형성되었다. 이 물질을 실온에서 2 일 동안 정치시킨 후, 상기 덩어리가 모두 분쇄될 때까지 강력 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1N NaOH로 염기성으로 만들고, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐에서 3 일에 걸쳐 건조시켜, 중간체 41을 백색 고체로서 522 mg (36％) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)=245.1, (M-1)=243.0.
중간체 41 (300 mg, 1.226 mmol)을 건조 DMF (10 ml)와 합하고, PS-BEMP 수 지 (폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로 1,3,2-디아자포스포린) (1.115 g)로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 건조 DMF (5 ml) 중 중간체 2 (377 mg, 1.349 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하여 수지를 제거하고, 수지를 고온의 DMF로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 8％ EtOAc/헥산으로 용출시키는 20 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획들을 합하고 농축하여, 4-[1-(4-클로로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 42)를 무색 유리로서 212 mg (40％) 수득하였다. MS (APCI): (M-1)=426.2.
중간체 42 (212 mg, 0.495 mmol)를 EtOAc (2 ml)에 용해하고, 디옥산 (1.61 ml, 6.44 mmol) 중 4M HCl으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc로 처리하고 다시 농축하였다. 이 과정을 5회 반복하였다. 생성된 백색 고체를 Et2O로 연화처리하고 여과하고, Et2O로 세정하고, 50℃의 진공 오븐에거 건조하여, 표제 생성물 1-(4-클로로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 백색 고체로서 155 mg (86％) 수득하였다.
디이소프로필에틸아민을 트리에틸아민으로 교체하고, 에탄올을 테트라히드로푸란 (THF)으로 교체한 것을 제외하고는, 실시예 42 내지 43을 실시예 41에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 44: (S)-(-)-3-(피페리딘-3- 일메톡시 )-1-피리딘-2-일-1H- 인다졸 말레 에이트 .
EtOH 35 ml 중 이사토산 무수물 (3.51 g, 2.15 mmol) 및 2-히드라지노피리딘 (2.40 g, 2.20 mmol)의 혼합물을 17 시간 동안 환류하였다. 15 분 동안 환류한 후, 현탁액이 갈색 용액으로 변했고, 가스 방출이 관찰되었다. 17 시간이 지난 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 갈색 용액을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 65％ EtOAc를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축하였다. 고체를 에테르 (100 ml)로 15 분 동안 연화처리하고, 여과에 의해 수집하였다. 이를 공기 건조하여, 2-아미노-벤조산 N'-피리딘-2-일-히드라지드 (중간체 9)를 백색 고체로서 2.68 g 수득하였다. MS (APCI): 229 (M+1, 100％).
0℃의 1M HCl 용액 21 ml 중 중간체 9 (1.38 g, 6.04 mmol)의 용액에 물 5 ml 중 아질산나트륨 (0.90 g, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아질산나트륨 용액을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 그 후, EtOH (30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 환류하는 동안 백색 현탁액이 황색 용액으로 변했다. 2 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 오렌지색 용액이 오렌지색 현탁액으로 변했다. 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 고체 잔류물을 EtOAc (70 ml), THF (30 ml), 포화된 NaHCO3 용액 (80 ml) 및 물 (40 ml)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc 70 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여, 1-피리딘-2-일-1H-인다졸-3-올 (중간체 10)을 담황색 고체로서 1.05 g 수득하였다. MS (APCI): 212 (M+1, 100％).
중간체 11 ((S)-3-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)을 출발 물질로서 (S)-3-히드록시메틸-1-N-Boc-피페리딘 (아스타테크(Astatech))을 사용하여 중간체 2의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하였다 (Boc = tert-부틸옥시카르보닐). [α]D 24 = +18.8° (CHCl3, c=4.9), MS (APCI): 238 (100％), 194 (73％).
중간체 12 ((S)-3-(1-피리딘-2-일-1H-인다졸-3-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 11 및 중간체 10을 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. [α]D 24= +21.8° (CHCl3 , c=5.5), MS (APCI): 409 (M+H, 100％), 309 (100％).
표제 생성물을 실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 중간체 12로부터 제조하였다.
실시예 45: (S)-(-)-5-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸 말레에이트 .
실온의 물 260 ml 중 2-아미노-5-플루오로벤조산 (15.34 g, 98.86 mmol) 및 탄산나트륨 (10.66 g, 100.6 mmol)의 용액에 톨루엔 (63 ml, 121.6 mmol) 중 1.93 M 포스겐 용액을 강력 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안 황색 침전물이 형성되었다. 포스겐 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 100 ml로 4회 세척하였다. 고체를 30 분 동안 공기 건조한 다음, 헥산 중 에테르의 1:1 혼합물 (3x40 ml)로 세척하였다. 고체를 다시 공기 건조하여, 중간체 21 (6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온)을 황색 고체로서 17.36 g 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00012
무수 THF 100 ml 중 중간체 21 (8.42 g, 46.48 mmol) 및 2-플루오로페닐히드라진 (6.00 g, 47.57 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물이 점차적으로 황색 현탁액에서 오렌지색 용액으로 변했다. 4 시간이 지난 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 에테르의 1:1 혼합물 (2x15 ml)로 15 분 동안 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이를 공기 건조하여, 중간체 22 (2-아미노-5-플루오로-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드)를 백색 고체로서 7.62 g 수득하였다. MS (APCI): 264 (M+1, 100％).
0℃의 1M HCl 용액 65 ml 중 중간체 22 (7.61 g, 28.92 mmol)의 현탁액에 물 17 ml 중 아질산나트륨 (4.20 g, 60.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 다음, EtOH (95 ml)를 첨가하고, 슬러리를 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 포화된 NaCl 용액 (40 ml), 물 (30 ml), EtOAc (150 ml) 및 THF (100 ml)를 첨가하여 고체 물질을 용해하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 에테르 (40 ml)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헥산 중 에테르의 1:1 혼합물 (2x10 ml)로 다시 세척하고, 공기 건조하여, 중간체 23 (5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올)을 회백색 분말로서 5.66 g 수득하였다. MS (APCI): 247 (M+1, 100％), 248 (27％).
중간체 24 ((S)-3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 11 및 중간체 23을 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다.
표제 생성물을 실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 중간체 24로부터 제조하였다.
실시예 46: (S)-(+)-5-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸 말레에이트 .
중간체 26 ((S)-2-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 6 및 중간체 23을 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. [α]D 24= +18.2°(CHCl3, c=5.1), MS (APCI): 446 (M+H, 86％), 447 (22％), 390 (21％), 346 (100％), 347 (20％).
표제 생성물을 실시예 2의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 중간체 26으로부터 제조하였다.
실시예 47 내지 49을 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
포스겐 대신에 CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 50을 합성하였다.
실시예 51: 5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 .
중간체 23 (1.00 g, 4.10 mmol)을 CH3CN 41 ml 및 DMF 10 ml에 용해하였다. 50℃의 상기 용액에 탄산세슘 2.0 g (6.10 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 중간체 2 (1.14 g, 4.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 22 시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 포화된 NH4Cl 및 일부 여분의 H2O로 켄칭한 다음, Et2O로 3회 추출하였다. 추출물을 H2O로 1회에 이어 염수로 1회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여, 황색 오일 2.61 g을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (1x10-20％ EtOAc/헥산, 1x10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 중간체 31 (4-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 황색 오일 (1.13 g, 65％)로서 단리하였다: MS (APCI): (M+1)=430, 330 (M-BOC).
중간체 31 (1.13 g, 2.63 mmol)을 실시예 14의 절차에 따라 실온에서 밤새 교반하면서 디옥산/EtOAc 중 HCl로 처리하였다. 일반적인 후처리 후, 고체를 Et2O 40 ml로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 2회 세척하여, 표제 생성물을 백색 고체 (0.721 g, 75％ 수율)로서 수득하였다: MS(M+1)=330.
실시예 56 내지 57을 실시예 51에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 52: 5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-(1- 메틸 -피페리딘-3- 일메톡시 )-1H-인다졸 염화수소.
20％ MeOH/톨루엔 (100 ml) 중 피페리딘-1,3-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르 (5.00 g, 21.81 mmol)의 실온 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 14.18 ml (2.0M, 28.35 mmol)을 적가하고, 반응이 완료될 때까지 TLC에 의해 모니터링한 다음, 감압 농축하여, 피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르-3-메틸 에스테르 (중간체 53)를 4.44 g (83.7％) 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00013
건조 THF (30 ml) 중 중간체 53 (2.22 g, 9.13 mmol)의 -78℃의 교반된 용액에 NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라잔) (THF 중 1.0M, 10.03 mmol)을 적가하였다. 반응을 이 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (0.682 ml, 10.95 mmol)을 적가하였다. 반응을 적당히 교반하면서 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응을 냉각한 다음, 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 20 ml로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여 과하고, 감압 농축하였다. 오일을 헥산/EtOAc (0->15％)을 이용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 (중간체 54)를 2.25 g (95.8％) 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00014
건조 THF (20 ml) 중 중간체 54 (1.17 g, 4.56 mmol)의 0℃의 교반된 용액에 LiAlH4 (THF 중 1.0M, 9.11 ml, 9.11 mmol)을 적가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. TLC에 의해 확인하여 반응을 완료한 후, 반응을 포화된 NH4Cl로 주의해서 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x15 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여, 3-히드록시메틸-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 55)를 0.844 g (42.1 ％) 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00015
건조 CH2Cl2 (25 ml) 중 중간체 55 (0.844 g, 3.68 mmol)의 0℃의 교반된 용액에 Et3N (0.513 ml, 3.682 mmol)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.285 ml, 3.682 mmol)를 적가하고, 적당히 교반하면서 반응을 밤새 실온으로 가온하였다. TLC에 의해 확인하여 반응을 완료하고, Et2O (100 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 추가의 Et2O로 세척하였다. 그 후, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (0->25％)를 이용하여 크로마토그래피하여, 3-메탄술포닐메틸-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 56)를 1.05 g (93.1％) 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00016
건조 DMF (10 ml) 중 중간체 23 (0.300 g, 1.22 mmol)에 Cs2CO3 (0.596 g, 1.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중간체 56 (0.412 g, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 적당히 교반하면서 80℃로 가열하였다. HPLC (81％ 전환율)에 의해 확인한 결과 반응이 완료되지 않았지만, 가열을 중단하고, 반응을 실온으로 냉각하였다. 반응을 포화된 NH4Cl로 켄칭한 후, 소량의 H2O를 첨가하고, Et2O에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 Et2O (3x15 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 오일을 헥산/EtOAc (0->10％)을 이용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 57)를 0.127 g (22.8％)을 수득하였다. MS(APCI): (M+1)=458.
Figure 112007047180797-PCT00017
EtOAc (0.925 ml) 중 중간체 57 (0.127 g, 0.278 mmol)의 실온의 교반된 용액에 디옥산 중 4.0M HCl 용액 0.902 ml을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC에 의해 확인하여 반응을 완료한 후, 반응을 감압 농축하였다. EtOAc를 상기 고체에 첨가한 다음, 감압 농축하였다. 이 과정을 5회 반복하였다. 고체를 EtOAc/Et2O (2:1)로 연화처리하고, 고체를 여과한 다음, Et2O (2x15 ml)로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조 오븐에 두어서, 표제 생성물을 0.089 g (81.7％) 수득하였다.
실시예 53: 1-(2-플루오로-페닐)-3-(3-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다 졸 염화수소.
표제 생성물을 실시예 52와 동일한 방식으로 중간체 1로부터 합성하여, 생성물 0.121 g (76.1％)을 수득하였다.
실시예 54: 5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(4-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-인다졸 염화수소.
상기 화합물을 실시예 52와 동일한 방식으로 5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 (중간체 23) 및 4-메탄술포닐옥시메틸-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 56과 동일한 방식으로 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르로 부터 제조됨)으로부터 합성하여, 표제 생성물 0.068 g (50.3％)을 수득하였다.
실시예 55: (R)-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-(피페리딘-3- 일메톡시 )-1H-인다졸 말레에이트 .
3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 중간체 57에 대한 절차에 따라 중간체 23 (0.500 g, 2.03 mmol) 및 (R)-3-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.655 g, 2.23 mmol)로부터 제조하였다. EtOAc (5.43 ml)중 카르바메이트의 실온의 교반된 용액을 디옥산 중 4.0M HCl 용액 5.30 ml으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 농축하고, EtOAc로 연화처리하고, 다시 감압 농축하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 발포체를 헥산/EtOAc 및 아세톤/헥산으로부터 비연속적으로 재결정화하였다. MeOH (10 ml) 중 염의 교반된 용액에 도웩스 (Dowex) 550A (OH) 음이온 교환 수지를 첨가하여 유리 염기를 형성하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 비드를 메탄올 20 ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 감압 농축하여, 유리 염기를 황색 오일로서 0.3628 g 수득하였다. EtOAc (10 ml) 중 상기 오일의 교반된 용액에 말레산 (0.111 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 혼합물을 감압 농축하였다. 고체를 헥산/Et2O로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하였다. 백색 고체를 감압하에 80℃의 오븐에서 밤새 건조하여, 표제 말레에이트 염 0.390 g (69.6％)을 수득하였다.
실시예 58: 5-클로로-1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 .
건조 THF (테트라히드로푸란) (20 ml) 중 2-아미노-5-클로로-벤조산 (3.0 g, 17.0 mmol) 및 (2,5-디플루오로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (3.2 g, 17.5 mmol)의 용액을 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸 수화물) (5.4 g, 35.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 약 -12℃로 냉각하였다. N-Me-모르폴린 (3.7 g, 36.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, EDAC-HCl (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) (3.4 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -12℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc (50 ml) 및 물 (50 ml) 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화된 수성 NaCl로 4회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 건조하였다. 생성된 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 70℃ 및 15 mm Hg의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 중간체 36 (2-아미노-5-클로로-벤조산 N'-(2,5-디플루오로-페닐)-히드라지드) (4.0 g, 77％ 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: MS (APCI): (M+1)=298.0.
1M HCl (35 ml) 중 중간체 36 (3.9 g, 13.0 mmol)의 0℃의 용액에 물 10 ml 중 NaNO2의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 1:1 EtOH/H2O (50 ml)로 희석하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고, 1 시간 동안 정치하였다. 고체를 여과해 내고, 물 20 ml로 2회 세척하고, 70℃ (15 mm Hg)의 진공 오븐에서 밤새 건조하여, 중간체 37 (5-클로로-1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올) (3.7 g, 95％ 수율)을 갈색 고체로서 수득 하였다: MS (APCI): (M+1)=281.0.
중간체 38을 상기 기재된 중간체 34에 대한 절차에 따라 출발 물질로서 중간체 37 (0.5 g, 1.8 mmol) 및 중간체 2로부터 제조하여, 목적하는 생성물인 중간체 38 (4-[5-클로로-1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) (0.48 g, 58％ 수율)를 수득하였다: MS (APCI): (M+1)=464.0.
중간체 39를 상기 기재된 실시예 14의 절차에 따라 출발 물질로서 중간체 38 (0.45 g, 0.97 mmol)을 사용하여, 목적하는 표제 생성물 5-클로로-S-시클로헥실옥시-1-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-인다졸 히드로클로라이드 (0.35 g, 90％ 수율)를 수득하였다.
실시예 59 내지 95를 실시예 58과 유사한 방식으로 적절한 2-아미노-벤조산을 이용하여 합성하였다. 인다졸-3-올과 Cs2CO3의 반응에서 DMF 대신에 CH3CN/DMF를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 96 내지 97을 합성하였다. NaH를 Cs2CO3로 교체한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 98을 합성하였다. 페닐히드라진 대신에 피리딜히드라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 99를 합성하였다.
실시예 100: 4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 .
2-아미노-6-플루오로벤조산 (2.00 g, 12.89 mmol)을 건조 THF (75 ml) 중 2-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.096 g, 12.89 mmol) 및 HOBt (3.949 g, 25.79 mmol)과 합하고, 약 -12℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린 (2.835 ml, 25.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, EDC 히드로클로라이드 (2.66 g, 13.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -14 내지 -10℃의 온도에서 1 시간 동안 유지한 다음, 실온으로 천천히 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 셀라이트(CELITE®) (규조토)를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 포화된 NaHCO3로 처리하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 50％ 포화된 NaHCO3로 2회 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하고, 매우 소량의 디클로로메탄으로 세정하고 건조하였다. 연화처리된 여액을 소량의 디클로로메탄으로 다시 연화처리하고, 여과하고, 미량의 디클로로메탄으로 세정하고 건조하였다. 여액을 농축 건조하고, 소량의 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, 미량의 에테르로 세정하고 건조하였다. 상기 세 가지 고체를 합하여, 총 2.182 g (64％)의 2-아미노-6-플루오로-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드 (중간체 44)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (APCI): (M-1)=262.0.
중간체 44 (2.182 g, 8.289 mmol)를 1M HCl (20 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 물 (7 ml) 중 아질산나트륨 (1.144 g, 16.58 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 1:1 EtOH/H2O (30 ml)로 희석하 고, 3 시간 동안 환류 가열한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고 건조하여, 4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 (중간체 45)를 황갈색 고체로서 1.939 g (95％) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)= 247.1, (M-1)=245.0.
4-[4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 46)를 DMF (10 ml) 중 중간체 45 (300 mg, 1.218 mmol), PS-BEMP 수지 (1.108 g) 및 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 2) (374 mg, 1.34 mmol)를 사용하여 중간체 42에 대해 상기 기재한 것과 같이 제조하여, 중간체 46을 황색 오일로서 265 mg (51％) 수득하였다. MS (M+1)=430.2.
표제 생성물을 EtOAc (2 ml) 중 디옥산 (2.00 ml) 중 중간체 46 (265 mg, 0.617 mmol) 및 4M HCl을 사용하여 실시예 41에 대해 상기 기재한 것과 같이 제조하여, 백색 고체 202 mg (89％)을 수득하였다.
실시예 101 내지 103을 실시예 100에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 104: (S)-(-)-1-페닐-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 히드로클로라이드 .
0℃의 무수 메틸렌 클로라이드 50 ml 중 2-클로로니코티노일 클로라이드 (5.05 g, 2.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.5 ml, 3.23 mmol)에 이어 페닐히드라진 (2.9 ml, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농 축하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 80 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 농축시켰다. 고체 잔류물을 EtOAc 및 헥산의 1:1 혼합물 (60 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음 공기 건조한 후, 에테르 10 ml로 2회 세척하였다. 그 후, 순수한 고체를 대략 15 분 동안 175℃로 가열하였다. 고체를 175℃에서 용융하여, 처음에는 오렌지색 액체이다가 고체화되어, 갈색 고체로서 중간체 14 (1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올) 1.84 g을 수득하였다. MS (APCI): 212 (M+1, 100％).
중간체 15 (3-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 출발 물질로서 중간체 11 및 중간체 14를 사용하여 중간체 3의 제조에 대해 상기 기재한 절차에 따라 제조하고, 100℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. [α]D 24 = +17.4° (CHCl3, c=10.8), MS (APCI): 409 (M+H, 60％), 309 (100％).
실온의 EtOAc 7 ml 중 중간체 15 (0.72 g, 1.75 mmol)의 용액에 디옥산 (5 ml, 20.0 mmol) 중 4M HCl 용액을 첨가하였다. 담황색 용액이 밝은 황색 용액으로 변했고, 5 분 동안 교반한 후 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (5x10 ml)로 세척하였다. 황색 고체를 밤새 90℃에서 진공 건조하여, 표제 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 0.52 g 수득하였다.
실시예 105를 실시예 104에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 106: 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 L- 타르트레이트 .
에탄올 (1.0 L) 중 2-플루오로페닐히드라진, 히드로클로라이드 (100 g, 0.614 몰)의 교반된 현탁액에 22℃ 내지 23℃에서 10 분에 걸쳐 트리에틸아민 (68.4g, 0.68 몰)의 스트림을 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 교반한 다음, 이사토산 무수물 (100g, 0.614 몰)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류에 도달하는 온도 (78℃)에서 용액이 형성될 때까지 1시간 더 교반하였다. 용액을 환류하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, -10℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 고체를 물 (400 ml)에 현탁시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 물 (5x30 ml)로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 33℃에서 17 시간 동안 더 건조하여, 중간체 48 (2-아미노-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드) 63.3 g (42％)을 수득하였다. 유기 여액을 진공에서 농축 건조하였다. 잔류물을 물 (500 ml, 그 후 3x200 ml)로 연화처리하고, 에탄올:에틸 아세테이트 (1:1, 150 ml)에 현탁시켰다. 고체를 여과해 내고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 32℃에서 6 시간 동안 더 건조하여, 추가의 생성물 13.7g (9％)을 수득하였다. 총 수율 = 77.0 g (51％).
Figure 112007047180797-PCT00018
-3℃ 내지 -2℃의 1N HCl (560 ml) 중 중간체 48 (150 g, 0.257 몰)의 교반 된 현탁액에 40 분에 걸쳐 물 (175 ml) 중 아질산나트륨 (35.5 g, 0.514 몰)의 용액을 적가하였다. 가스 방출이 확인되었다. 발포성 현탁액을 0℃ 내지 -5℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (1.05 L)을 첨가하고, 용액을 45 분에 걸쳐 환류 가열하였다. 현탁액을 환류하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 에탄올 (대략 250 ml)을 대기압하에 그 다음 45 분 동안 증류해 냈다. 현탁액을 교반하면서 0.5 시간 동안 -10℃로 냉각하고, 여과하였다. 고체를 이소프로판올 30 ml로 4회 세척하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 58℃에서 7 시간 동안 더 건조하여, 중간체 1 (1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올) 52.5 g (89.5％)을 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00019
디메틸포름아미드 (480 ml) 중 중간체 1 (52 g, 0.228 몰)에 교반하면서 탄산세슘 (111.5 g, 0.342 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 중간체 2 (70 g, 0.251 몰)를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 내지 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 빙수 조를 이용하여 10℃로 냉각하였다. 포화된 수성 염화암모늄 (250 ml)을 20 분에 걸쳐 스트림으로 첨가하였다. 혼합물을 교반된 빙수 (2 L)에 부었다. 혼합물을 에테르 (1 L, 500 ml)로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 오렌지-호박색 오일 (124 g)을 수득하였다. 이 오일을 헥산:에틸 아세테이트 (1:8, 150 ml)의 혼합물에 용해하였다. 실리카 겔 (230-400 메쉬, 150 g)을 상기 탁한 용액에 첨가하였다. 슬러리를 실리 카 겔 (230-400 메쉬, 85O g) 패드 상에 부었다. 상기 패드를 헥산 중 에틸 아세테이트 (5％ -> 8％)로 용출시켰다. 사용된 용매의 총 부피는 21 L이었다. 합한 용출액을 진공에서 농축하여, 중간체 3 (4-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 담황색 검으로서 88 g (94％) 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00020
21℃의 에틸 아세테이트 (600 ml) 중 중간체 3 (85 g, 0.207 몰)의 교반된 용액에 디옥산 중 4M HCl (600 ml)을 35 분에 걸쳐 좁은 스트림으로 첨가하였고, 이로써 온도가 24℃로 상승하였다. 용액을 22℃ 내지 23℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여, 점성 오일을 수득하였고, 이는 고체화되기 시작하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고, 생성된 점성 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 세척하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 35℃에서 16 시간 동안 더 건조하여, 1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 66.5 g (93％)을 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00021
테트라히드로푸란 (20 ml) 및 물 (100 ml) 중 1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페 리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 (9.0 g, 0.026 몰)의 혼합물을 실온에서 용액이 형성될 때까지 0.5 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨 (15 g, 0.142 몰)을 5 분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가한 다음, 에테르 (150 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 에테르 (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 검 (8.0 g, 99％ 조 생성물)을 수득하였다. 상기 검에 물 (80 ml) 중 L-타르타르산 (4.0 g, 0.0267 mol)의 용액을 모두 한번에 첨가하였다. 혼합물을 완전한 용액이 형성될 때까지 대략 2 분 동안 계속 교반하였다. 계속 교반하고, 대략 2 분 후에 고체가 침전되기 시작하였다. 현탁액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (15 ml)로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 50℃에서 16 시간 동안 더 교반하여, L-타르트레이트 염 - 1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트 10.2 g (85.5％)을 수득하였다.
실시예 107: (S)-5- 플루오로 -1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-3- 일메톡시 )-1H-인다졸 L- 타르트레이트 .
2-아미노-5-플루오로-벤조산 (20.0 g, 129 mmol)을 건조 THF (390 ml)에 용해하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 22.0 g, 135 mmol)을 한번에 첨가하였다. 일부 가스 방출이 관찰되었고, 매우 점성인 베이지색 고체가 침전되었다. 현탁액을 1 시간 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 마침내, 침전물이 묽어졌다. N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 27 ml, 155 mmol)을 첨가하였고, 이로써 침전물이 완전히 용해되었으며, 그 후, (2-플루오로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (23.1 g, 142 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (1 L)로 주의해서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 ml)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 물 200 ml로 2회에 이어 포화된 수성 NaHCO3 용액 100 ml로 2회, 그 다음 포화된 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여, 중간체 22 (2-아미노-5-플루오로-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드)를 적갈색 고체로서 32.21 g (95％ 수율) 수득하였다. MS (APCI): (M+1) = 264. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다. 상기 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
자석 교반기, 첨가로 및 온도계를 구비한 500 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크를 1N HCl (130 ml) 및 에탄올 (130 ml) 중 중간체 22 (10.00 g, 38 mmol)의 현탁액으로 충전하였다. 현탁액을 76℃로 가열하였고, 이로써 고체가 완전히 용해되었다. 물 (12 ml) 중 NaNO2 (5.24 g, 76 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 가스 방출이 관찰되었고, 5 분 후 베이지색 고체가 용액으로부터 부서져 나왔다. NaNO2 용액의 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, 50℃에서 24 시간 동안 17 torr의 진공 오븐에서 건조하여, 중간체 23 (5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올)을 베이지색 고체로서 4.18 g (92％) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)=247. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다. 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 23 (9.86 g, 40 mmol)을 DMF (100 ml)에 용해하였다. K2CO3 (8.30 g, 60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, DMF 10 ml 중 (S)-3-메탄술포닐옥시-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 중간체 11 (11.75 g, 40 mmol)의 용액을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 내지 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl 용액 (200 ml) 및 물 (1 L)을 첨가하고, 수성 상을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) (3x200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 100 ml로 2회에 이어 포화된 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카 겔의 플러그 (이동상으로서 헥산/에틸 아세테이트 3/1)를 통해 통과시켜, 중간체 24 ((S)-3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 매우 점성의 황색 오일로서 16.37 g (92％ 수율) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)= 444. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
중간체 24 (20.6 g, 46 mmol)를 에틸 아세테이트 (150 ml)에 용해하고, 용액을 빙수 조에서 냉각하였다. 디옥산 중 4M HCl (150 ml)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 제거하여, 매우 점성의 담황색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트에 상기 오일을 재용해하고, 진공하에 제거하여, 발포성 황색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르 (300 ml)를 상기 오일 에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 50 ml로 2회 세척하고, 50℃의 진공 오븐 24 시간 동안 건조하여, (S)-5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 담황색 고체로서 15.39 g (87％) 수득하였다. MS (APCI): (M+1)=344. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
(S)-5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸 히드로클로라이드 (14.0 g, 37 mmol)를 에틸 아세테이트 (100 ml)에 현탁하고, 물 중 K2CO3의 1M 용액 (100 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물 강력 교반하였고, 이로써 고체가 완전히 용해되었다. 1 시간 후, 두 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 유리 염기 (S)-5-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸을 매우 점성의 황색 오일로서 11.9 g (94％) 수득하였다. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
유리 염기 (20.9 g, 61 mmol)를 메탄올 (200 ml)에 용해하였다. L-타르타르산 (9.1 g, 61 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하여, 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 담황색 고체를 수득하였고, 이를 2 시간 동안 디에틸 에테르 (500 ml)에 슬러리화하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (50 ml)로 세척하고, 50℃ 및 17 torr의 진공 오븐에서 2 시간 동안 건조한 다음, 실온에서 48 시간 동안 건조하여, L-타르트레이트 염 (S)-5-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸 L-타르트레이트를 백색 고체로서 27.8 g (93％) 수득하였다. 1H 및 19F NMR 스펙트럼으로 구조를 확인하였다. HPLC: 화학적 순도: 98.7％ a/a; 키랄: 100％ ee. 연소 (CHN) 분석: 통과.
K2CO3 대신에 Cs2CO3를 사용하고, 탈보호 및 염 형성을 위해 HCl을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 107에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 108 내지 111을 합성하였다.
Figure 112007047180797-PCT00022
Figure 112007047180797-PCT00023
Figure 112007047180797-PCT00024
Figure 112007047180797-PCT00025
Figure 112007047180797-PCT00026
Figure 112007047180797-PCT00027
Figure 112007047180797-PCT00028
Figure 112007047180797-PCT00029
Figure 112007047180797-PCT00030
Figure 112007047180797-PCT00031
Figure 112007047180797-PCT00032
Figure 112007047180797-PCT00033
Figure 112007047180797-PCT00034
실시예 112: 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 , L- 타르트레이트 .
A. 4- 메탄술포닐옥시 -피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조.
디클로로메탄 2.3 L 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테 르 250 g (1.24 몰)의 교반된 용액을 -10℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 188 g (1.86 몰)을 20 분에 걸쳐 좁은 스트림으로 첨가하였다. 유의한 온도 변화는 없었다. 생성된 용액을 -10℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 172 g (1.50 몰)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 온도가 0℃로 상승하였다. 생성된 현탁액을 다음 18 시간에 걸쳐 21℃에 달하는 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 800 mL로 세척하였다. 세척액을 여액에 첨가하고, 이를 대략 2 L로 농축하였다. 잔류 현탁액을 에틸 아세테이트 1 L에 용해하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 500 mL로 세척하였다. 세척액을 여액에 첨가하고, 이를 흡착제 350 g을 함유하는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 패드에 통과시켰다. 상기 패드르 에틸 아세테이트 600 mL로 세척하였다. 세척액을 여액에 첨가하고, 이를 대략 800 mL로 농축하고, 헥산 400 mL로 희석하였다. 현탁액을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트:헥산 (2:1, 300 mL)로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 32℃에서 19 시간 동안 더 건조하여, 생성물 307 g (89％)을 수득하였다.
B. 2-아미노-벤조산 N'-(2- 플루오로 - 페닐 )- 히드라지드의 제조.
21℃ 내지 22℃의 에탄올 7.6 L 중 97％ (2-플루오로-페닐)-히드라진, 히드로클로라이드 845 g (5.03 몰)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 563 g (5.57 몰)을 20 분에 걸쳐 스트림으로 첨가하였다. 처음에 약간 흰 가스가 형성되었다. 생성된 어두운 색 혼합물을 21℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 96％ 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 854 g (5.03 몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다음 1 시간에 걸 쳐 환류될 때까지 (78℃) 가열하였다. 이 시간 동안, 강력한 가스 방출이 확인되었다. 2 시간 동안 환류를 유지한 다음, 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 150 mL에 이어 에탄올:에틸 아세테이트 (1:1) 150 mL로 1회 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 35℃에서 7 시간 동안 더 건조하여, 생성물 498 g (40 ％)을 수득하였다. 제2 수확물인 51 g (4％)의 물질을 모액으로부터 수득하였다.
C. 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-1H- 인다졸 -3-올의 제조.
에탄올 1250 mL 및 1N 염산 1250 mL 중 2-아미노-벤조산 N'-(2-플루오로-페닐)-히드라지드 105 g (0.429 몰)의 교반된 현탁액을 55℃로 가열하였다. 물 200 mL 중 아질산나트륨 59 g (0.858 몰)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한지 대략 10 분 후, 고체가 분리되기 시작하였다. 반응 온도가 65℃에 도달할 때까지 계속해서 외부 가열한 다음, 중단하였다. 첨가하는 동안 온도를 65℃ 내지 68℃로 유지하였고, 절반쯤 첨가한 후 가스가 강력하게 방출되기 시작하였다. 첨가가 종료되어 갈 때, 가스 방출이 줄어들었고, 온도는 65℃ 미만으로 내려갔다. 외부 가열을 다시 적용하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 에탄올 50 mL로 1회, 그 다음 물 100 mL로 1회 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 35℃에서 7 시간 동안 더 건조하여, 생성물 92 g (94％)을 수득하였다.
D. 4-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-1H- 인다졸 -3- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
실온의 N,N-디메틸포름아미드 1.5 L 중 1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 173 g (0.76 몰)의 교반된 용액에 탄산세슘 371 g (1.14 몰)을 첨가하었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 230 g (0.83 몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 17 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 진공에서 대략 1 L로 농축하였다. 포화된 수성 염화암모늄 500 mL을 적가하여 잔류물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 교반된 빙수 2.5 L에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 1.5 L로 1회, 그 다음 디클로로메탄 0.75 L 부분으로 2회 추출하였다. 이렇게 추출하는 동안 일부 에멀젼 형성이 관찰되었다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 오일로 농축하였다. 진공 펌프를 사용하여 잔류 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에테르 1.2 L에 녹였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 여과하였다. 불용성 고체를 에테르로 세정하고, 세정액을 여액에 첨가하였다. 고체를 30℃에서 6 시간 동안 진공 건조하여, 회수된 1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-올 11.6 g을 수득하였다. 여액을 진공에서 농축하여, 생성물 268 g (86％)을 점성의 적색 오일로서 수득하였다.
E. 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 , 히드로클로라이드의 제조.
에틸 아세테이트 600 mL 중 4-[1-(2-플루오로-페닐)-1H-인다졸-3-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 187 g (0.456 몰)의 교반된 용액에 디옥 산 중 4M 염화수소 300 mL을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 온도가 21℃에서 24℃로 상승하였다. 첨가가 완료되었을 때, 가스 방출이 관찰되었고, 온도가 28℃로 상승하였다. 저온의 수조를 사용하여 온도를 18℃로 강하시켰다. 대략 40 분 동안 교반한 후, 고체가 분리되기 시작하였다. 18℃ 내지 20℃에서 3 시간 동안 계속 교반한 다음, -10℃ (빙온의 아세톤 조)에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 60 mL로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 30℃에서 16 시간 동안 더 건조하여, 생성물 87.3 g (55％)을 수득하였다. 합한 여액 및 세척액을 진공에서 거의 건조물로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 250 mL에 녹이고, 현탁액을 -10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 30 mL로 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 30℃에서 16 시간 동안 더 건조하여, 추가의 생성물 23.2 g (15％)을 수득하였다. 총 수득량 = 110.5 g
Figure 112007047180797-PCT00035
F. 1-(2- 플루오로 - 페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 , L-타르트레이트의 제조.
테트라히드로푸란 525 mL 및 물 3.0 L 중 1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸, 히드로클로라이드 276 g (0.794 몰)의 혼합물을 대부분의 고체 (98％ 초과)가 용해될 때까지 교반하였다. 소량의 불용성 물질로부터 용액을 여과하였다. 교반된 여액에 탄산나트륨 135 g (1.28 몰)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 강력 교반한 다음, 에테르 2 L로 2회, 그 다음 에테르 1 L로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축 건조하였다. 잔류 점성 오일 (236 g, 96％)을 테트라히드로푸란 600 mL에 용해하였다. 물 2.4 L 중 L-타르타르산의 용액을 교반된 테트라히드로푸란 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여, 분리된 고체로서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 생성된 현탁액을 5℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 테트라히드로푸란 30 mL로 1회, 그 다음 물 100 mL로 1회 세정하고, 흡인하에 압축 건조하였다. 진공하에 35℃에서 16 시간 동안 더 건조하여, 생성물 234.8 g (67％)을 수득하였다. 모액으로부터 제2 수확물 35.5 g (10％)을 수득하였다.
Figure 112007047180797-PCT00036
실시예 113: 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 염의 합성.
A. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 L- 타르트레이트.
L-타르타르산 65.9 mg을 메탄올 12.45 ml 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 (투명한 오일) 136.68 mg에 첨가하였다. 혼합물을 대략 1 ml의 용액만이 잔류할 때까지 N2 가스 스트림하에 두었다. 이 단계에서 염의 침전이 관찰되었다. 아세톤 대략 5 ml을 첨가한 다음, 용액을 신속히 (대락 2 분) 교반하였다. 백색 고체를 막 여과기를 이용하여 진공 여과하여 회수하였다. 고체를 주위 온도하에 (압력은 조절하지 않음) 진공 데시케이터에서 건조하였다.
B. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 에디실레이트 .
에탄디술폰산 3.145 mg을 MeOH (메탄올) 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.56 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고, 뚜껑이 열린 바이알에서 교반한 다음, N2 가스 스트림하에 교반하였다. 이들 단계를 대략 0.100 ml 미만의 용액이 남을 때까지 반복하였다. 그 후, 대략 0.500 ml의 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르)를 첨가하였다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮고 3 시간 미만 동안 교반하였다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 열고, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 건조 백색 고체가 잔류하였다.
C. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 푸마레이트 .
푸마르산 2.162 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.58 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고, 뚜껑이 열린 바이알에서 교반한 다음, N2 가스 스트림하에 교반하였다. 이들 단계를 대략 0.100 ml 미만의 용액이 남을 때까지 반복하였다. 그 후, 대략 0.500 ml의 MTBE를 첨가하였다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮고 3 시간 미만 동안 교반하였다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 열고, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 건조 백색 고체가 잔류하였다.
D. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 히드로브로마이드 .
진한 히드로브롬산 4.840 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4- 일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.89 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용매가 더이상 잔류하지 않을 때까지 용액을 N2 가스 스트림하에 두었다. 대략 0.5 ml의 MTBE를 첨가하고, 샘플을 개방한 채 방치하고, 밤새 교반하였다. 회수시에 백색 고체가 잔류하였다.
E. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 헤미 L-타르트레이 트 .
L-타르타르산 9.94 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 4 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 대략 0.2 ml의 용액이 남을 때까지 상기 용액을 N2 가스 스트림하에 두었다. 그 후, 대략 0.75 ml의 IPA (이소프로필 알콜)을 첨가하고, 용액을 다시 상기 가스 스트림하에 1 분 미만 동안 두었다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮었다. 현탁액을 밤새 교반하였고, 용액에서 겔로 되기 시작하였다. 대략 3 ml의 아세톤을 첨가하였고, 침전이 관찰되었다. 고체를 진공 여과를 이용하여 막 여과기 상에서 회수하였다.
F. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 L- 말레이트 .
L-말산 2.383 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.55 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고, 뚜껑이 열린 바이알에서 교반한 다음, N2 가스 스트림하에 두었다. 이들 단계를 대략 0.100 ml 미만의 용액이 남을 때까지 반복하였다. 그 후, 대략 0.500 ml의 MTBE를 첨가하였다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮고 3 시간 미만 동안 교반하 였다. 구형의 겔이 관찰되었고, 고체는 확인되지 않았다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 열고, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 건조 백색 고체가 잔류하였다. 그 후, 보다 큰 규모로 상기 절차를 반복하였고, 고체 물질은 생성되지 않았다.
G. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 포스페이트 .
진한 인산 2.09 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.58 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고, 뚜껑이 열린 바이알에서 교반한 다음, N2 가스 스트림하에 두었다. 이들 단계를 대략 0.100 ml 미만의 용액이 남을 때까지 반복하였다. 그 후, 대략 0.500 ml의 MTBE를 첨가하였다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮고 3 시간 미만 동안 교반하였다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 열고, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 건조 백색 고체가 잔류하였다.
H. 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 술페이트 .
진한 황산 1.9 mg을 MeOH 중 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 용액 0.58 ml (농도 = 10.3 mg/ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고, 뚜껑이 열린 바이알에서 교반한 다음, N2 가스 스트림하에 두었다. 이들 단계를 대략 0.100 ml 미만의 용액이 남을 때까지 반복하였다. 그 후, 대략 0.500 ml의 MTBE를 첨가하였다. 침전이 관찰되었고, 현탁액을 뚜껑을 덮고 3 시간 미만 동안 교반하였다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 열고, 대략 16 시간 동안 교반하였다. 건조 백색 고체가 잔류하였다.
I. 시트르산, 벤젠산, 캄포르술폰산, 및 메탄 술폰산 분취액을 상기 언급한 방법과 유사하게 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 동몰량의 분취액에 첨가하였다. 이들 조건에서 고체는 생성되지 않았다.
실시예 114: 분말 X-선 회절 ( PXRD )
실시예 113으로부터의 여러 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 염의 실험적 분말 X-선 회절 스펙트럼을 단일 괴벨(Goebel) 미러 원심분리를 이용하는 GADDS (일반적인 면적 회절 검출 시스템) C2 시스템을 갖춘 브루커(Bruker) D8 X-선 분말 회절계를 이용하여 측정하였다. 15.0 cm의 검출기를 이용하여 스캔을 작동시켰다. θ1 또는 시준기는 7°이고, θ2 또는 검출기는 17°이었다. 스캔 축은 3°의 폭을 갖는 2-오메가이었다. 각 스캔의 종료시, θ1은 10°이고, θ2는 14°이었다. 샘플은 CuKα (λ = 1.5419 Å) 방사선을 이용하여 40 kV 및 40 mA에서 60 초 동안 작동되었다. 6.4°내지 41 °2q의 스캔을 통합하였다. 샘플은 겜 더고우트(Gem Dugout, 펜실바니아주 스테이트 콜리지)로부터 구입한 ASC-6 샘플 홀더에서 작동되었다. 샘플 홀더 중앙의 공동에 샘풀을 두고, 홀더의 표면과 같아지도록 스패츌라를 이용하여 편평하게 만들었다. 모든 분석은 실온에서 (일반적으로 20℃ 내지 30℃) 수행하였다. 디프랙플러스(DiffracPlus) 소프트웨어 (2003년판, 에바(Eva) 버젼 9.0.0.2)를 이용하여 스캔을 평가하였다. PXRD 스펙트럼을 도 1 내지 8에 기록하였다: 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트 (도 1); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트 (도 2); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인 다졸 푸마레이트 (도 3); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드 (도 4); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트 (도 5); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트 (도 6); 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트 (도 7); 및 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 술페이트 (도 8).
각 (2θ) 값 및 강도 값 (가장 긴 피크 값의 ％로서)을 하기 표 1 내지 8에 기록하였다.
Figure 112007047180797-PCT00037
Figure 112007047180797-PCT00038
Figure 112007047180797-PCT00039
Figure 112007047180797-PCT00040
Figure 112007047180797-PCT00041
Figure 112007047180797-PCT00042
Figure 112007047180797-PCT00043
Figure 112007047180797-PCT00044
실시예 115: 시차 주사 열량분석 ( DSC )
실시예 113의 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 L-타르트레이트, 에디실레이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 헤미 L-타르트레이트, L-말레이트, 포스페이트 및 술페이트 염에 대해 TA 장치 DSC Q1000 V8.1 빌드 261 (티에이 인스트루먼츠(TA Instruments), 델라웨어주 뉴 캐슬) 상에서 시차 주사 열량분석 (DSC)을 수행하였다. 알루미늄 팬으로 샘플 2 내지 4 mg을 칭량하여 샘플을 제조한 다음, 구멍이 뚫린 알루미늄 뚜껑 (티에이 인스트루먼츠의 부품 번호 900786.901 (바닥) 및 900779.901 (상단))으로 덮었다. 유니버셜 분석 2000 (윈도우 95/98/2000/NT/Me/XP 버젼 3.8B, 빌드 3.8.019)을 이용하여 데이타를 분석하였다.
모든 장치의 온도 상승률은 L-타르트레이트 염을 제외하고는 모든 샘플에서 동일하였다. 주위 온도에서 장치를 가동하여, 질소 가스 퍼지 (유속 50 ml/분)하에 20℃/분으로 샘플을 가열하였다. L-타르트레이트 염을 10℃/분으로 가열하였다.
에디실레이트, 히드로브로마이드, 헤미 L-타르트레이트 및 술페이트 염을 350℃로 가열하였다. 푸마레이트, L-말레이트 및 포스페이트 염을 250℃로 가열하였다. L-타르트레이트 염을 300℃로 가열하였다. 상기 염들에 대한 융점 개시 온도 (℃)를 표 9에 기록하였다.
명칭 융점 피크 개시 온도
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트 199.98℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 에디실레이트 결정되지 않음
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 푸마레이트 185.68℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 히드로브로마이드 134.46℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 헤미 L-타르트레이트 178.74℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-말레이트 145.55℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 포스페이트 192.97℃
1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 술페이트 결정되지 않음
실시예 116: 1-(2- 플루오로페닐 )-3-(피페리딘-4- 일옥시 )-1H- 인다졸 L- 타르트 레이트에 대한 단결정 X-선 데이타 및 계산된 PXRD .
실시예 113에서 상기 기재한 바와 같이 합성한 물질로부터 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트의 단결정 구조체를 용해하였다. APEX (브루커-AXS) 회절계를 이용하여 실온에서 데이타를 수집하였다. 상기 구조체를 Z=4 (a =9.585(3)) Å, b = 14.978(5)) Å, c = 14.952(5)) Å의 사방정계 공간군 P21에서 용해하였다. 구조체 용액은 비대칭 단위에서 두가지 유리 형태의 L-타르트레이트 반대이온쌍을 함유한다. 헤테로원자 상에 위치하는 수소 원자가 실험에 의해 확인되었고, 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 있었다. 결정 구조체는 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 당 하나의 L-타르트레이트 반대이온이 있는 것으로 나타났다.
결정 구조체 (도시하지 않음)는 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트의 분자 구조와 일치하였다. 최종 모델은 R1=0.0481 (I>2sigma(I)) 및 wR2=0.0863(I>2sigma(I))를 갖는 1.009의 양호한 피트로 정련되었다. 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸의 입체화학을 L-타르트레이트 반대이온의 공지된 입체화학으로부터 결정하였다. 계산된 PXRD 패턴을 라이트벨트(Reitveld) 정련을 이용하여 머티리얼 스튜디오 소프트위에 스위트(Material Studios software suite, 도 16)로부터 결정하였다. 계산된 스펙트럼으로부터의 각 (2θ) 값 및 강도 값 (가장 긴 피크 값의 ％로서)을 하기 표 10에 기록하였다.
Figure 112007047180797-PCT00045
생물학적 실시예 1
hNET 수용체 결합
인간 노르에피네프린 트랜스포터 cDNA로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 제조하였다. 세포 페이스트를 설정 7에서 30 초 동안 폴리트론(Polytron) 균질화기를 이용하여 크렙스-헤페스(Krebs-HEPES) 검정 완충액 (25 mM 헤페스, 122 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2 및 11 mM 글루코스, pH 7.4) 400 내지 700 ml에 재현탁시켰다. 막 분취액 (5 mg/ml 단백질)을 사용할 때까지 액체 질소에 보관하였다.
결합 검정을 시험 화합물 (10-5M 내지 10-12M), 세포 막, 및 50 pM [125I]-RTI-55 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), NEX-272; 특이적 활성 2200 Ci/mmol)을 함유하는 총 부피 250 ㎕에서 베크만(Beckman) 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 실온에서 90 분 동안 부드럽게 교반하여 반응을 인큐베이션하고, 브란델(Brandel) 96-웰 플레이트 수확기를 이용하여 와트만(Whatman) GF/C 여과 플레이트를 통해 여과함으로써 반응을 종료하였다. 섬광액 (100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 결합된 [125I]-RTI-55를 왈락 트리룩스 베타(Wallac Trilux Beta) 플레이트 계수기를 이용하여 측정하였다. 시험 화합물은 2벌로 사용하였고, 특이적 결합은 10 μM 데시프라민의 존재 및 부재시의 결합차로서 정의하였다.
데이타 계산 및 분석을 위해 엑셀(Excel) 및 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 이용하여 IC50 값을 Ki 값으로 변환하였다. hNET에 대한 Ki 값 (nM)을 하기 표 11에 기록하였다.
hSERT 수용체 결합
인간 세로토닌 트랜스포터 cDNA로 트랜스펙션된 HEK-293 세포의 세포 페이스트를 제조하였다. 세포 페이스트를 설정 7에서 30 초 동안 폴리트론 균질화기를 이용하여 크렙스-헤페스 검정 완충액 (25 mM 헤페스, 122 mM NaCl, 3 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 및 11 mM 글루코스, pH 7.4) 400 내지 700 ml에 재현탁시켰다. 막 분취액 (대략 2.5 mg/ml 단백질)을 사용할 때까지 액체 질소에 보관하였다.
시험 화합물 (10-5M 내지 10-12M), 세포 막, 및 50 pM [125I]-RTI-55 (퍼킨 엘머, NEX-272; 특이적 활성 2200 Ci/mmol)을 함유하는 총 부피 250 ㎕에서 0.1 ％ PEI로 미리 코팅된 플래쉬플레이트(FlashPlate)에서 검정을 수행하였다. 반응을 인큐베이션하고, 실온에서 90 분 동안 부드럽게 교반하고, 검정 부피를 제거하여 반응을 종료하였다. 플레이트를 덮고, 결합된 [125I]-RTI-55를 왈락 트리룩스 베타 플레이트 계수기를 이용하여 측정하였다. 시험 화합물은 2벌로 사용하였고, 특이적 결합은 10 μM 시탈로프람의 존재 및 부재시의 결합차로서 정의하였다.
데이타 계산 및 분석을 위해 엑셀 및 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하였다. 쳉-프루소프 식을 이용하여 IC50 값을 Ki 값으로 변환하였다. hSERT에 대한 Ki 값 (nM)을 하기 표 11에 기록하였다.
Figure 112007047180797-PCT00046
Figure 112007047180797-PCT00047
생물학적 실시예 2
캡사이신-유도된 기계적 이질통을 경감시키는 본 발명의 화합물의 능력을 래트 모델에서 검정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sluka (2002) J of Neuroscience, 22(13): 5687-5693]). 예를 들어, 캡사이신-유도된 기계적 이질통의 래트 모델은 다음과 같이 수행하였다:
0일 째에, 수컷 스프라구-돌리 래트 (대략 150 g)를 매달린 와이어 바닥 우리에서 암기에 두고, 어두운 조용한 방에서 0.5 시간 동안 순응시켰다. 0일 째의 발 제거 역치 (PWT)를 딕손 업 앤 다운 방법을 이용하는 본 프레이 헤어 평가에 의해 왼쪽 뒷발에 대해 측정하였다. 평가 후, 오른쪽 뒷발의 족저근에 100 ㎕ 캡사이신 (10％ 에탄올, 10％ 트윈 80, 멸균 식염수 중 0.25％ (w/v))을 주사하였다. 6일 째에, 각 동물에 대해 왼쪽 뒷발 (주사 부위로부터 반대측)의 PWT를 측정하였다. 6일 전부터 PWT가 11.7 g 이하인 동물은 이질통 반응자로 고려하였고, 각 우리가 유사한 평균 PWT 값을 갖도록 재편성하였다.
피하 투여:
7일 째에, 반응자들에게 체중 1 kg 당 실시예 7의 화합물 30 mg, 체중 1 kg 당 실시예 48의 화합물 10 mg, 또는 비히클 단독을 피하 주사하였다. 비히클은 2％ 크레모포어® EL (BASF)을 함유하는 포스페이트 완충된 식염수이었다.
실시예 7을 투여한 동물:
실시예 7의 화합물을 투여한 동물에 대해 단일 투여 2 시간 후 조사자들은 투여 방식을 모르도록 하여 반대측 PWT 값을 측정하였다.
각 동물의 경우, 10 mg/kg 투여량에 대해 상기 2 시간 후의 PWT 값으로부터 6일 째 PWT 값을 차감하여, 2 시간 약물 처치로 인한 PWT 변화를 나타내는 델타 PWT 값을 제공하였다. 또한, 0일 째 PWT로부터 6일 째 PWT를 차감하여, 각 동물에서 존재하는 이질통의 기준선 윈도우를 제공하였다. 비히클 대조군에 대해 정규화된 각 동물의 이질통 억제율％을 측정하기 위해, 하기 식을 사용하였다: 이질통 억제율％ = 100 x [(델타 PWT(약물) - 평균 델타 PWT(비히클))/(기준선 - 평균 델타 PWT(비히클))].
이질통 평균 억제율 값 (검정된 8마리의 동물에 대해)을 표 12에 나타내었다. 이질통 검정에서 30％ 초과의 억제율을 나타내는 화합물은 활성인 것으로 고려하였다.
실시예 48을 투여한 동물:
실시예 48의 화합물을 투여한 동물에 대해 단일 투여 1 시간 후 조사자들은 투여 방식을 모르도록 하여 반대측 PWT 값을 측정하였다.
각 동물의 경우, 10 mg/kg 투여량에 대해 상기 1 시간 후의 PWT 값으로부터 6일 째 PWT 값을 차감하여, 1 시간 약물 처치로 인한 PWT 변화를 나타내는 델타 PWT 값을 제공하였다. 또한, 0일 째 PWT로부터 6일 째 PWT를 차감하여, 각 동물에서 존재하는 이질통의 기준선 윈도우를 제공하였다. 비히클 대조군에 대해 정규화된 각 동물의 이질통 억제율％을 측정하기 위해, 하기 식을 사용하였다: 이질통 억제율％ = 100 x [(델타 PWT(약물) - 평균 델타 PWT(비히클))/(기준선 - 평균 델타 PWT(비히클))].
이질통 평균 억제율 값 (검정된 8마리의 동물에 대해)을 표 12에 나타내었다 (+/-는 평균의 표준편차 (SEM)임). 이질통 검정에서 30％ 초과의 억제율을 나타내는 화합물은 활성인 것으로 고려하였다.
Figure 112007047180797-PCT00048
경구 투여:
7일 째, 반응자들에게 체중 1 kg 당 화합물 10 mg, 또는 비히클 단독을 경구 투여하였다. 비히클은 0.5％ HPMC (히드록시-프로필메틸셀룰로스) 및 0.2％ 트윈TM 80을 함유하는 포스페이트 완충된 식염수이었다. 시험 화합물을 투여를 위해 비히클 중에서 제제화하였다. 단일 투여 2 시간 후 조사자들은 투여 방식을 모르도록 하여 반대측 PWT 값을 측정하였다.
각 동물의 경우, 2 시간 후의 PWT 값으로부터 6일 째 PWT 값을 차감하여, 2 시간 약물 처치로 인한 PWT 변화를 나타내는 델타 PWT 값을 제공하였다. 또한, 0일 째 PWT로부터 6일 째 PWT를 차감하여, 각 동물에서 존재하는 이질통의 기준선 윈도우를 제공하였다. 비히클 대조군에 대해 정규화된 각 동물의 이질통 억제율％을 측정하기 위해, 하기 식을 사용하였다: 이질통 억제율％ = 100 x [(델타 PWT(약물) - 평균 델타 PWT(비히클))/(기준선 - 평균 델타 PWT(비히클))].
이질통 평균 억제율 값 (검정된 8마리의 동물에 대해)을 표 12에 나타내었다 (+/-는 평균의 표준편차 (SEM)임). 이질통 검정에서 30％ 초과의 억제율을 나타내는 화합물은 활성인 것으로 고려하였다.
Figure 112007047180797-PCT00049
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 설명의 목적으로 기재한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 개념 및 범위와 첨부된 청구항의 범위 내에 있을 것이다. 본원에 인용된 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그의 전문이 참고문헌으로 포함된다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007047180797-PCT00050
    상기 식에서,
    X는 N 또는 C(R4)이고;
    R2는 2-피리디닐 또는 페닐이고, 상기 2-피리디닐 또는 상기 페닐은 수소, 할로, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, CH2F, CHF2 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    L은 부재하거나 메틸렌이고;
    R3은 3-피롤리디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 2-모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R5, R6 및 R7은 H이거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 3개는 H이고 R4, R5, R6 및 R7 중 하나는 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 C(R4)이고, R2가 페닐이고, R4, R5, R6 및 R7이 H이거나, 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 3개가 H이고 R4, R5, R6 및 R7 중 하나가 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7이 H이고, R2가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 3-피롤리디닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (R)-1-페닐-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피롤리딘-2-일옥시)-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R3이 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    (±)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    1-(3-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-페닐-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    (±)-1-(3-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-(-)-1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    (S)-(-)-1-페닐-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, R3이 2-모르폴리닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, -L-R3이
    Figure 112007047180797-PCT00051
    인 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    (S)-(+)-1-(2,5-디플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-(+)-1-(2-플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    (S)-(+)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1-페닐-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제2항에 있어서, R6이 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 3-피롤리디닐인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, (R)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(피롤리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, R3이 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 1-(2,6-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제11항에 있어서, R3이 2-모르폴리닐인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, -L-R3이
    Figure 112007047180797-PCT00052
    인 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    (S)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다 졸;
    (S)-(+)-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    (S)-(+)-5-플루오로-1-(2-플루오로페닐)-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제2항에 있어서, R7이 할로, 메톡시 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  20. 제17항에 있어서, R3이 4-피페리디닐 또는 3-피페리디닐인 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸; 및
    (S)-4-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-(피페리딘-3-일메톡시)-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제17항에 있어서, R3이 2-모르폴리닐인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, (S)-1-(2,5-디플루오로-페닐)-4-플루오로-3-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트.
  26. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 과활동성 주의력 결핍 장애 (ADHD)의 치료 방법.
  27. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증, 복압성 요실금, 불안증, 우울증 및 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 증상의 치료 방법.
  28. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 방법.
  29. 치료 유효량의 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 방법.
  30. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  31. 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트.
  32. 제31항에 있어서, CuKα 방사선을 이용하여 측정하였을 때 13.2, 11.8 및 18.7 ± 0.1의 2-θ 값을 포함하는 X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, 결정형 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 L-타르트레이트.
  33. 과활동성 주의력 결핍 장애 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. 신경병증성 통증, 복압성 요실금, 불안증, 우울증 및 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  35. 섬유근육통 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 화합물이 1-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
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