TWI296927B - Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses - Google Patents

Substituted 3-amino-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses Download PDF

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Description

1296927 玖、發明說明： 技術領域 本發明係關於用作ΙκΒ激酶（IKK)複合物之激酶活性抑制 劑之經取代之3_胺基-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺化合 物。該化合物因此有用於治療以IKK調節之疾病，包括自體 免疫性疾病、發炎性疾病及癌症。本發明也關於製備這些 化合物之方法及含有彼等之醫藥組合物。 先前技術 NF-κΒ或核因子κΒ係謗發大多數初炎性及抗細胞凋零基 因表現之轉錄因子。這些包括細胞激酶（如IL-1、IL-2、TNF-a IL-6)、趨化激酶（包括IL-8及RANTES)與其它初炎性分子，包 括C0X-2及細胞黏著分子（如ICAM-1、VCAM-1及Ε-選擇蛋 白）。NF-κΒ家族包括由Rel家族成員所組成的均-及雜二聚轉 錄因子（參考例如Ρ·A.包爾（Baeurle)及D·巴爾提摩（Baltimore) 之Cell，1996, 87, 13)。在測試條件下，NF-κΒ係以與ΙκΒ之複 合物存在於細胞的溶質中。以蛋白質之ΙκΒ家族當作NF-kB 抑制劑，以其核局域化信號之功能干擾（參考例如U·希班利 斯特（Siebenlist)等人之 Ann· Rev· Cell Biol” 1994, 10, 405)。在 使IkB-NF-kB複合物在細胞活化之後分裂時’則NF-kB會移 位至核及活化基因轉錄作用。以1κΒ降解作用引發 IkB-NF-kB複合物的分裂作用及後續的NF-kB活化作用。 在以各種初炎性刺激物（包括IL-1、TNF-α及LPS (細菌脂多 糖類））活化細胞時’則使1冗6的兩個特異性絲胺酸殘基磷酸 化。在磷酸化時，則以26S蛋白解體使1κΒ經歷p〇1yubiquination 及後續的降解作用（參考例如VJ•帕羅貝拉（Palombella)等人 85808-951113.doc -7- 1296927 之Cell，1994，78，773) ’使NF-κΒ自由移位至核。以ΙκΒ激酶完 成ΙκΒ之磷酸化作用（參考例如Μ.凱瑞（Karin)及Μ.戴亥斯 (Delhase)在 Seminars in Immunology，2000，12, 85之評論）。傳統 的IKK複合物包括至少三種亞單元ΙΚΚα (也稱為IKK-1)、 ΙΚΚβ (或ΙΚΚ-2)及ΙΚΚγ (或NEMO)，雖然可能有其它包含 ΙΚΚα及ΙΚΚβ之相關的複合物存在。ΙΚΚα及ΙΚΚβ兩者係催化 性亞單元，同時咸信ΙΚΚγ係調節亞單元。ΙΚΚα及ΙΚΚβ兩者 可使ΙκΒ磷酸化。就該文件的目的而言，IKK或IKK複合物術 語係指任何具有自ΙΚΚα及/或ΙΚΚβ亞單元衍生之激酶活性 的複合物。 在活體内，IKK活化作用係發生在使其催化性亞單元磷酸 化時。ΙΚΚα及ΙΚΚβ兩者可在絲胺酸殘基上磷酸化，在ΙΚΚβ 的情況中，其係在活化迴路的S177及S181上，以及在ΙΚΚα 的情況中，其係在活化迴路的S176及S180上。以在177及181 上具有以丙胺酸代替絲胺酸之ΙΚΚβ突變體阻礙ΙΚΚβ磷酸化 作用及後續以TNFa、IL-1及其它的上游活化體使IKK複合物 活化的作用。這些結果支持ΙΚΚβ在初炎性刺激作用之後的 ΙκΒ磷酸化作用中的關鍵性角色。 以其中在細胞及動物中的NF_kB途徑受到抑制的研究支 持以抑制ΙκΒ磷酸化的作用係治療發炎性、自體免疫及其它 疾病之生存之道的概念。在這些研究中，以不可降解型之 ΙκΒ蛋白質表現阻礙NF-κΒ的活化作用。以該抑制劑在來自 類風濕性關節炎病患之滑膜細胞中的表現減低TNF-oc、 IL-6、IL-Ιβ及IL-8的表現，但是抗發炎性細胞IL-10、IL-lra 85808-951113.doc 1296927 及IL-11不受影響。基質金屬蛋白酶（MMP1及MMP3)也向下調 節（J·波登森（Bonderson)等人之 proc· Natl· Acad. Sci· U.S.A， 1999，96，5668)。ΙκΒ抑制劑在T細胞中的轉基因表現造成明 顯降低在鼷鼠中的嚴重性及以膠原誘發之關節炎的攻擊（R. 希薩拉曼Seetharaman等人之 J. ImmUnol· 1999，163，1577)。這 些實驗顯示以抑制在患病之關節中的NF-κΒ同時可以減低 RA的嚴重性及進展。在腸上皮初生細胞中，以NF-κΒ抑制 劑阻斷在發炎性腸道疾病期間向上調節之IL-1、IL-8、iNOS 及COX-2調節劑的表現（C.朱賓（Jubin)等人之J. Immunol.，1998, 160, 410)。該抑制劑在特定的腫瘤細胞中的表現有助於以化 療劑殺死這些細胞（A.A.貝格（Beg)及D·巴爾提摩之Science, 1996, 274, 782)。 以具有慢性阻塞性肺部疾病（COPD)之病患的肺部切片分 析發現NF-κΒ的表現增加，其係與疾病嚴重性有相互關連（A· Di史提芬諾（Stefano)等人之 Eur. Resp. J·，2002，1，437)。以 ΙΚΚ-β抑制劑抑制NF-κΒ活化的作用係在所報導之抗發炎性 處理方法之中治療COPD潛在有用的方法（P.U·巴納斯（Barnes) 之 Nature Rev. Drug Disc·，2002，1，437)。同樣已說明以 NF_kB 活性的抑制作用作為氣喘病的治療方法（Α·帕爾（Pahl)及I.史 尚倫冶（Szelenyi)之 Infl· Res·，2002, 51，273)。 最近的評論說明發炎性調節劑在心血管疾病的發生中的 基本角色。報導指出發炎性調節劑及彼等增補的細胞在引 起動脈粥樣硬化症的脂肪條紋及斑的發生中扮演關鍵性角 色。此外，報導指出彼等在後續使在斑上形成的纖維帽降 85808-951113.doc 1296927 解的作用中扮演關鍵性角色，引起破壞及血塊形成作用。 如果血塊長到足夠大時，則其可以引起心肌梗塞或中風。 因此，可以抑制這些調節劑的產生及抑制這些細胞後續的 增補和活化作用的抗發炎性藥物可以有利於這些疾病的治 療（P·利比（Libby)之 Scientific American，2002，46) 〇 許多研究顯示NF-κΒ的活化作用也在癌症的致病原理及 發生時扮演關鍵性角色（參考例如B·海夫納（Haefner)在Drug Disc· Today，2002，7，653 及 Μ.馬瑞（Marin)等人之 Nat· Rev. Cancer，2002, 2, 301之評論）。研究已證明以其中NF_kB具有結 構活性之細胞會抵抗細胞凋零。可以阻礙在經歷染色體變 化或損傷之細胞中的細胞死亡係成為癌化形成的原因。此 外，以具有結構活性之NF-kB的腫瘤細胞會抵抗抗癌症治 療，包括化療法及照射。進一步的研究已將活化之NF-kB 與各種以淋巴-、骨髓-及上皮-衍生之惡性腫瘤連結，包括 白血病、淋巴瘤和乳癌、胃癌、直腸癌、肺癌及胰臟癌。 因此建議或單獨或與其它的抗癌症治療法組合的NF-kB抑 制劑（包括ΙΚΚα及ΙΚΚβ抑制劑）可用於治療癌症。 以上所述的研究共同提供經由IKK抑制作用的NF-κΒ功能 之抑制作用可以係治療自體免疫及發炎性疾病、心血管疾 病和癌症有用的治療方法之支持。 也在ΙΚΚβ基因受到有計劃性破壞之鼷鼠中進行研究。基 因剔除之ΙΚΚβ基因由於肝細胞的細胞凋零而引起胚胎致 死。但是，來自ΙΚΚβ基因剔除之成纖維細胞在以IL-1或TNF α刺激時不會經歷IKK及NF-κΒ活化作用（Q·李（Li)等人之 85808-951113.doc -10· 1296927
Science，1999, 284, 321)，其支持ΙΚΚβ在發炎性刺激物之後的 NF-κΒ活化作用中的關鍵性角色。 以表現以肝特異性可誘發優勢之負ΙαΒα轉基因產生條件 式的基因剔除（L·拉逢（Lavon)等人之Nature Medicine，2000，6， 573)。這些鼷鼠沒有任何肝功能障礙徵候而存活，甚至在1 年之後，但是彼等確實具有受損的免疫功能。該研究支持 ΙΚΚβ之抑制作用可以引起使肝不受損的免疫抑制的理想。 ΙΚΚα基因剔除之鼷鼠會在出生之後立即死亡，並出現各 種骨骼缺陷及皮膚異常。這些醯鼠之成纖維細胞及胸腺細 胞證明正常的IKK活化作用及反應TNFoc、IL-1或LPS之ΙκΒ降 解作用（Υ·胡（Hu)等人之 Science，1999, 284, 316; Κ·武田（Takeda) 等人之Scinece，1999, 284, 313)。最近以基因剔除及基因替換 之鼷鼠的研究顯露ΙΚΚα在發生及細胞信號中具有不同的角 色。相對於以ΙΚΚα基因剔除之鼷鼠的研究，具有激酶失活 型的ΙΚΚα基因替換之鼷鼠具有存活性及繁殖力，顯示在 ΙΚΚα基因剔除之鼷鼠中發現的產期致死及異常不是因為缺 乏激酶活性。但是，這些鼷鼠確實具有Β細胞突變及發生二 級淋巴器官的缺陷（U.山夫特利斑（Senftleben)等人之Science, 2001，293, 1495)。該顯型的出現係由於以NF-KB2/pl00蛋白質 處理成p52 (該轉錄因子之Rel家族成員的DNA結合形式）的 缺陷。其依次引起在B細胞中的NF-κΒ標的基因亞組的活化 缺陷。此外，其它以這些相同的鼷鼠的研究已證明1仏1以激 酶活性係在懷孕期間使乳腺上皮中的NF-κΒ活化所必要（卡 歐（Cao)Y.等人之Cell，2001，107, 763)。特別經由TNF受體家族 85808-951113.doc -11· 1296927 成員RANK使該途徑活化，該途徑要求正規的IKK基底ΙκΒ之 磷酸化作用，並在細胞週期調節基因週期素D1之謗發作用 中達到顛峰。 這些研究顯示ΙΚΚα激酶活性之抑制劑可用於治療與不當 的Β細胞活化作用有關連的疾病，如紅斑性狼瘡（〇·Τ·程 (Chan)等人之 Immunological Rev·，1999，169，107)及類風濕性 關節炎（A·高斯（Gause)及 C.包瑞克（Borek)之 Biodrugs，2001，15, 73)。此外，ΙΚΚα抑制劑可用於治療乳癌，因為NF-κΒ在許 多乳房腫瘤中具有結構活性，以及許多這些腫瘤係依據增 殖之週期素D1而定。 已報導一些ΙΚΚβ抑制劑。WO 01/58890說明作為ΙΚΚβ抑制 劑之雜芳族羧醯胺衍生物。WO 01/68648說明具有ΙΚΚβ抑制 活性之經取代之β-卡林（carboline)。在WO 01/30774中報導具 有ΙΚΚβ抑制活性之經取代之吲哚。WO 01/00610說明具有 NF-κΒ抑制活性之經取代之苯并咪唑。報導指出以阿斯匹靈 (Aspirin)及水楊酸與ΙΚΚβ結合及抑制ΙΚΚβ (M·英（Yin)等人 之 Nature，1998, 396, 77)。 在 US 2001/0020030 A1 及 A.O·史提瓦特（Stewart)等人之 J· Med. Chem_，2001，44, 998中報導具有細胞黏著抑制活性之經 取代之噻吩并吡啶。在U.S. 6,313,301中報導展現促性腺釋放 激素拮抗活性之嘧吩并吡啶。在U.S· 5,656,638中揭示作為微 粒酶抑制劑所說明之經取代之噻吩并吡啶。 已在化學文獻中說明許多經4,6-取代之嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺。實例包括3·胺基-4,6-二甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶 85808-951113.doc -12- 1296927 >故心版·、3-胺基-6-甲基p塞吩并[2,3-b]p比咬·2,4-二卷酸二 、 3★基_4_甲基-6-苯基嘍吩并[2,3_b]吡啶冬羧醯胺、3_ 土 甲基-4-苯基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺、3-胺基 (4 /臭苯基）-4-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺、3_胺基 • ‘溴苯基）_6·甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺、3_胺基 ’ _甲基4吩并[2,3-b]吡啶-2,4·二羧酸2-醯胺4-丁醯胺、3_胺 喃-2-基-4-苯基ρ塞吩并[2,3-b]峨淀-2_羧酸醯胺、3-胺基 /唉喃1基-4-吡啶-3-基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺、3_ '土 4 (4-鼠苯基）_6_苯基p塞吩并[2,3-b]峨淀-2-羧酸酿胺、3_ 膝其 4 产 土 （4_氟苯基）-6-吱喃-2-基p塞吩并[2,3-b] p比咬-2-羧酸酸 、3胺基-4-(4-氯苯基）-6-吱喃_2_基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛 醯胺、3-胺基-4-(4-溴苯基）-6-呋喃-2-基嘧吩并[2,3-b]吡啶 2·幾酸醯胺、3-胺基-4,6·雙（4-氯苯基）-p塞吩并[2,3-b]吡啶-2-竣酸醯胺、3-胺基-6-莕-2-基-4-吡啶-3-基嘧吩并[2,3-b]吡啶 _2_破酸醯胺、3·胺基-6-甲基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二羧酸2-酿胺4·(2-羥乙基）醯胺、3-胺基·6-甲基-4-吡啶-1-基嘧吩并 [2’3-b]吡啶_2_叛醯胺及3-胺基-4·甲基-6·羥基嘧吩并[2,3-b] p比咬-2-羧醯胺，報導以彼等作為成三環系雜環之中間物及 4估彼♦之抗過敏活性（G.瓦格納（Wagner)等人之Pharmazie， 199〇, 45, 1〇2)。 其它實例包括3-胺基-4,6-二苯基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺（A.M·雪斯托帕羅夫（Shestopalov)等人之J. Org. Chem· USSR (英文譯本），1984, 20，1382)、3-胺基-6-甲基-4·被啶-4-基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺及3-胺基-6-甲基·4·吡啶-3- 85808-951113.doc -13- 1296927 基遽吩并[2,3-b] ρ比淀-2-羧酸醯胺（G·瓦格納等人之Pharmazie， 1993, 48, 514)、3-胺基-4-甲氧基甲基-6-甲基嘧吩并[2,3-b]吡 淀-2_羧酸酸胺（E.I.凱勾竇伐（Kaigorodova)等人之Chem· Heterocycl· Compd·(英文譯本），1996, 32, 1234)、3-胺基-6-苯 基-4-嘧吩_2·基嘧吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺、3-胺基-4-呋喃 -2-基-6-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺、3-胺基-4-(4-氯 苯基）-6-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺及3-胺基-4-呋喃 -2-基-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺（F.A·阿塔比 (Attaby)之 Phosphorus，Sulfur，Silicon Relat. Elem·，1998，139, 1)、3-胺基-6-(4-氯苯基）-4-噻吩-2-基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺（Y.薛拉尼（Sharanin)等人之J. Org. Chem. USSR (英文 譯本），1996，32，1207)、3-胺基-6-苯基-4_吡啶-3·基嘧吩并 [2,3-bp比淀-2-叛酸酸胺（Α·克奥茲（Krauze)之 Eur· J· Med· Chem Chim. Ther·，1999，34，301)及3-胺基·6〜塞吩_2_基-4·三氟甲基 嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺（Μ·Ι·阿博戴爾-蒙奈姆 (Abdel-Monem)等人之 Pharmazie，2001，56，41) 〇 這些所述之化合物絕不具有抑制ΙΚΚα或ΙΚΚβ之能力。 發明内容 因此，本發明的目的係提供抑制IKK之根據以下式（I)之新 穎化合物：
85808-951113.doc -14- 1296927 其中有效的心及r2係如本文所述。本發明進一步的目的係 提供治療以IKK惡化之疾病及病理症狀之方法，如（但不限 於此）自體免疫性疾病、發炎性疾病及癌症。本發明還進一 步的目的係提供製備上述新穎化合物之新穎方法。 實施方式 本發明的第一個觀點包含治療發炎性或自體免疫性症 狀之方法，其係以特定新穎及已知的式⑴分子投藥：
其中： 1係 (a) 苯基或選自呋喃基、嘧嗯基、吡碇基、吡咯基、咪唑 基及苯并呋喃基之雜芳基，視需要以丨至2個尺3基取代， (b) 選自1-六氫吡啶基、；μ六氫吡畊基、^吡咯烷基及扣嗎 琳基之雜環基，視需要以1至2個選自Cl-6烷基、 烷基、苯基、苄基、-OH及雜芳基之基取代，其 中雜芳基係選自呋喃基、嘍嗯基、吡啶基及吡咯基， (c) R6(CH2)mO_， (d) R6〇CH2- (e) R6(CH2)mNH- (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-， (g)Cw烷基，視需要邵份或全部鹵化及視需要以丨至^固^ 85808-951113.doc -15- 1296927 取代， (IOC!·8烷氧基，视需要部份或全部自化及視需要以丨至2 個R9取代， (OCu燒基8(0)η-，視需要部份或全部自化及視需要以工至 2個R9取代， (j) -N(R4)(R5)，或 (k) -C(0)NHR’，其中R’係心、吡啶基或_Ch3 ; R2係 (ajCw烷基’視需要部份或全部函化及視需要以1至2個 取代， (bew燒氧基，視需要部份或全部鹵化及視需要以1至2 個化1()取代， (OCw燒胺基，視需要部份或全部鹵化及視需要以1至2 個R1()取代， (d) Ci·6：^硫基’視需要邵份或全部鹵化及視需要以1至2 個R1()取代， (e) 雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自六氫吡啶基、六氫 吡畊基、嗎琳基、氮呼基、吡咯烷基、丨，‘二氮雜環庚 基、氮呼基、2,5_二氮雜雙環[2·21]庚基、氧雜氮呷基 及硫代嗎琳代’並視需要以1或3個r7取代， (f) 雜環基CHA·，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、^ 六氫吡畊基、4-嗎啉基及丨_吡咯烷基，視需要以ci 6烷 基取代， (g) 苯基，視需要以1或3個R3取代， 85808^951113.doc -16- 1296927 (h) _N(R4)(R5)， (i) 選自呋喃基、嘍嗯基、咪唑基、吡啶基及吡咯基之雜 芳基，或 ⑴·Η ; R3係選自Ci-6燒基、Ci-6祝氧基、經基Ci-6燒基、鹵素、-CN、 -C02H、-CC^Cu烷基、-SiCOnCw烷基、-N02、-0H、-CF3、 •N(R4)(R5)、-NHCXCONHCw烷基' -C(0)N(R4)(R5)及視需要以 鹵素、Cu烷基、-CNa Cw烷氧基取代之苯基； R4及R5係獨立選自H、基、-C(0)Ci_6燒基、-SO2C1.6燒基、 苯基、吡啶基、苄基、六氫吡啶基、苯乙基及（CH3)3C0C(0)-; R6係視需要以1或2個選自鹵素、Cu燒基、-CN、_C02Ci.6燒 基、-C(0)NR4R5、-S〇2NH2、-N〇2、-OH、-NH2、-CF3及 Ci-6燒 氧基之基取代之苯基，或R6係C3-6環烷基、-CH2OH、莕撐-2-基、奈撐·1·基或2-ρ塞嗯基， R7係選自·〇Η、-CN、氧基、-(:02(^-6烷基、-C02H、-CON(R4)(R5) 、-n(r4)(r5)、-ch2n(r4)(r5)、-ch2oh、Cw烷基、-C02苄基、 羥基 Cw烷基、烷 N(R4)(R5)、-NHCOzCk烷基、 -NHC(0)N(R4)(R5)、-SiCOnCw烷基、（ch3)3coc(o)-、苯基、 吡啶基、H2NCH(R8)C(0)_、H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-、H0CH(R6) CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-c(o) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎啉基及吡咯烷基，或R7係2-羥乙基胺基、甲基脒基 (methylcarbamimidoyl)、經基亞胺基、肼羰基、胺橫醯基、甲 烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2-羥丙基胺基、2,3-二羥 85808-951113.doc -17- 1296927 丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、胺甲醯基甲基胺基、 苯基胼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基；
Rs係選自Ci_6烷基、、苯基或节基； R9係選自氧基、-OH、-NR4R5、-(：0211及Ci.6烷氧基；
Rio係選自氧基、_〇H、-N(R4)(R5)、Cw烷氧基、-(:(0)(^.6烷 基、-C(〇)N(R4)(R5)、r6及選自呋喃基、嘧嗯基、咪唑基、 外匕淀基、吲哚基及吡咯基之雜芳基； m係0或1 ; η係〇、1或2 ;及 Ρ係 〇、1、2或 3。 在本發明的第二個觀點中，其係提供新穎式⑴化合物··
其中： (a) 苯基或選自呋喃基、嘧嗯基、吡啶基、吡咯基、咪唑 基及苯并呋喃基之雜芳基，视需要以1至2個心基取代， (b) 選自1-六氫吡啶基、1-六氫吡畊基、丨_吡咯烷基及‘嗎 啉基之雜環基，視需要以1至2個選自Ci 6烷基、-C〇2Ci 5 烷基、苯基、苄基、_OH及-C(0)雜芳基之基取代，其 中雜芳基係選自呋喃基、嘧嗯基、吡啶基及吡咯基， (c) R6(CH2)m〇-， 85808-951113 .doc -18 - 1296927 (d) R6OCH2- (e) R6(CH2)mNH- (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-， (g) ^^·6燒基，視需要部份或全部鹵化及視需要以1至2個R9 取代， (WCw燒氧基，視需要部份或全部齒化及視需要以1至2 個R9取代， (UCw燒基s(o)n-，视需要部份或全部鹵化及視需要以1至 2個R9取代， (j) -N(R4)(R5)，或 (k) -C(0)NHR’，其中 R’係 r6、，比淀基或-Ch3 ; R2係 (a) 。^6^基’視需要部份或全部鹵化及視需要以1至2個Rl〇 取代， (b) Ci·6挺氧基，視需要邵份或全部鹵化及視需要以1至2 個111()取代， (c) Ci_6捉胺基’視需要部份或全部_化及視需要以1至2 個尺1()取代， (d) Ci_6燒硫基’視需要部份或全部卣化及視需要以1至2 個R1()取代， (e) 雜環基（CH2)m-，其中該雜環係選自六氫吡啶基、六氫 吡哜基、嗎啉基、氮呼基、吡咯烷基、丨，4_二氮雜環庚 基、氮呼基、2,5-二氮雜雙環[m]庚基、氧雜氮呼基 及硫代嗎啉代，並視需要以1至3個R7取代， 85808-951113.doc 19- 1296927 (f) 雜環基CH2〇_，其中該雜環基係選自六氫吡啶基、 六氫吡畊基、4-嗎啉基及丨_吡咯烷基，視需要以Cw烷 基取代， (g) 苯基，視需要以1至3個R3取代， (h) _N(R4)(R5)， (i) 選自呋喃基、嘧嗯基、咪唑基、吡啶基及吡咯基之雜 芳基，或 R3係選自Cle6烷基、Ci-6烷氧基、羥基c1-6烷基、鹵素、-CN、 -C02H、-CC^Cu烷基、-SCCOnCw烷基、-no2、-0H、-CF3、 -N(R4)(R5)、-NHCXCONHCu烷基、_C(〇)N(R4)(R5)及視需要以 鹵素、Cu烷基、-CN或Ci-6烷氧基取代之苯基； R4及R5係獨立選自H、Cw烷基、-0(0)(^6烷基、-SC^Cw烷基、 苯基、吡啶基、苄基、六氫吡啶基、苯乙基及（ch3)3coc(o)-; R6係視需要以1或2個選自鹵素、Cu烷基、-CN、{(^(:^烷 基、_c(o)nr4r5、_so2nh2、_no2、-OH、_NH2、-CF3&C1_6烷 氧基之基取代之苯基，或R6係C3-6環烷基、-CH2OH、茬撐-2-基、茶撐-1-基或2-p塞嗯基； R7係選自-OH、-CN、氧基、-CC^Cu烷基、-C02H、-CON(R4)(R5) 、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6燒基、-〇〇2爷基、 羥基 Ci-6烷基、-(:(0)(^.6烷基 N(R4)(R5)、-NHCOzCu烷基、 -NHC(0)N(R4)(R5)、-SODhCu烷基、（ch3)3coc(o)-、苯基、 吡啶基、H2NCH(R8)C(0)-、H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-、 hoch(r6)ch2nh'、r6ch2ch(oh)ch2nh-、r6och2ch(oh)ch2nh- 85808-951113.doc -20- 1296927 及-c(o)雜環基’其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫吡 畊基、嗎啉基及峨咯烷基，或尺7係2_羥乙基胺基、甲基脒基、 羥基亞胺基、肼羰基、胺磺醯基、甲烷磺醯基胺基、甲基 磺醯基肼基' 2-羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、胺甲醯基甲基胺基、N，-苯基肼羰基或甲苯-4· 績醯基胺基； R8係選自Cu烷基、-((:¾)MNH2、苯基或苄基； R9係選自氧基、-OH、-NR4R5、-(：0出及Cu烷氧基；
Ru)係選自氧基、_0H、-N(R4)(R5)、Cw烷氧基、烷 基、-C(0)N(R4)(R5)、116及選自吱喃基、p塞嗯基、味吨基、 外匕淀基、啕嗓基及P比洛基之雜芳基； m係0或1 ; η係0、1或2 ; ρ係 0、1、2或 3 ; 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 在另一個具體實施例中，本發明係提供如以上所述之新 穎式（I)化合物及其中： 心係 (a) 苯基或選自呋喃基、違嗯基、吡啶基、吡咯基、咪唑 基及苯并呋喃基之雜芳基，视需要以丨至2個心基取代， (b) R6(CH2)m〇-， (c) R6OCH2- ^ (d) R6(CH2)mNH. 85808-951113.doc -21- 1296927 (e)R6(CH2)p(CH=CH)m·， (OCw烷基，視需要部份或全部鹵化及視需要以1至2個r9 取代， 烷氧基，視需要部份或全部_化及視需要以丨至2 個R9取代， (WCw烷硫基， (i) -N(R4)(R5)，或 (j) -C(0)NHR，，其中 R’係 R6、外 1：咬基或-CH3 ; R2係 (a) Ci-6燒基*視需要以Ri〇取代* (b) Ci-6烷氧基，視需要以R10取代， (οβκ烷胺基，視需要以R10取代， (d) 選自1·六氫吡啶基、1-六氫吡畊基、4-嗎啉基、1-氮砰 基、1-吡咯烷基、1，4·二氮雜環庚-1-基、1-氮呼基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、氧雜氮呼-4-基及4-硫代嗎啉 代之雜環基，並視需要以1至3個R7取代， (e) 雜環基CH20-，其中該雜環基係選自1-六氫吡啶基、ΙΑ 氫峨 畊基、 4-嗎 琳基及 1-吡洛 燒基 ，視 需要以 Ck 燒 基取代，或 (f) "N(R4)(R5)； R3係選自Cw烷基、Cu烷氧基、羥基Cw烷基、鹵素、-CN、 -C02H、-COzCu烷基、-SCCOnCw烷基、-no2、-OH、-CF3、 -N(R4)(R5)、-NHCXCONHCk烷基、-c(o)n(r4)(r5)及視需要以 鹵素、Cw烷基、-CN4 Ci-6烷氧基取代之苯基； 85808-951113.doc -22· 1296927 R4及R5係獨立選自Η、Cw烷基、-(3(0)(^-6烷基、吡啶基、芊 基、六氫p比淀基及苯乙基； R6係視需要以1或2個選自cn、F、Cw烷基、-CN、-(^(^(:“烷 基、-C(0)NR4R5、-S02NH2、-N02、·0H、-NH2、-CF3及Cl.6燒 氧基之基取代之苯基，或R6係C3-6環烷基、-CH20H、蓁撐-2-基、莕撐-1-基或2-嘧嗯基； R7係選自-OH、-CN、氧基、-CC^Cu烷基、-C(0)N(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH20H、Cw烷基、-CXCOCw烷基 N(R4)(R5)、-NHC(0)N(R4)(R5)、-SiCOnCw烷基、H2NCH(R8)C(0)-、 H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)_、HOCH(R6)CH2NH-及-C(0)雜環基， 其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基及 吡咯烷基，或係2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、 月井談基、胺續酸基、甲燒續酿基胺基、甲基續酸基耕基、 2-羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、 胺甲醯基甲基胺基、Ν’-苯基肼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基； R8係選自Cw烷基、、苯基或苄基； R9係-0H ; R10係選自-OH、-N(R4)(R5)、Cw烷氧基及選自呋喃基、噻嗯 基及吡啶基之雜芳基； m係0或1 ; η係0、1或2 ; ρ係 0、1、2或 3 ; 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 85808-951113.doc -23- 1296927 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供如以上 所述之新穎式（I)化合物及其中： 心係 (a) 苯基或選自呋喃基、嘧嗯基及吡啶基之雜芳基，視需 要以1至2個R3基取代， (b) R6(CH2)mO-， (c) R6OCH2-， (d) R6(CH2)mNH- (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-， (DCk烷基， (gWw烷基 OH， (h)-CF3， (OCy烷氧基， CD-OCw烷基 OH， (IOCm烷硫基， (l) -N(R4)(R5)，或 (m) -C(0)NHR’，其中 R’係 R6、吡啶基或-CH3 ; R2係雜環基，其中該雜環係選自1-六氫吡啶基、1-六氫吡畊 基、4-嗎淋基、1-氮吁基、1-峨哈燒基、1，4-二氮雜環庚-1-基、1-氮呼基、2,5-二氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基、氧雜氮呼-4-基及4-硫代嗎啉代，視需要以1至3個R7取代， R3係選自Cw烷基、Cw烷氧基、羥基Cu烷基、_素、-CN、 -C02H、-CC^Cw烷基、-8(0)/^烷基、-N02、-OH、-CF3、 -N(R4)(R5)、-NHCXCONHCu烷基、_c(o)n(r4)(r5)及視需要以 85808-951113.doc -24- 1296927 鹵素、Ck烷基、-匸:^或Ck烷氧基取代之苯基； R4及R5係獨立選自Η、Ci·6燒基、-01(0)(^-6燒基、p比淀基、字 基、六氫吡啶基及苯乙基； R6係視需要以1或2個選自C卜F、Cu烷基、-CN、-CC^Ck烷 基、-C(0)NR4R5、-S02NH2、-N02、-OH、-NH2、-CF3 及 Cu 烷 氧基之基取代之苯基，或R6係C3-6環烷基、-CH2OH、莕撐-2-基、奈撐-1 -基或2 - p塞嗯基； R7係選自 _〇H、-CN、氧基、-(:02(^-6烷基、-C02H、·<：ΟΝ(Ι14)(Ι15)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2〇H、Cw烷基、_(：(0)(^-6烷基 N(R4)(R5)、·ΝΗ(：(0)Ν(Ϊ14)(Κ5)、烷基、苯基、吡啶基、 H2NCH(R8)C(0)-、H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-、HOCH(R6)CH2NH-、r6ch2ch(oh)ch2nh-、r6och2ch(oh)ch2nh·及-c(o)雜環基， 其中該雜環基係選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基及 吡咯烷基，或R7係2-羥乙基胺基、曱基脒基、羥基亞胺基、 肼羰基、胺磺醯基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、 2-羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、 胺甲醯基甲基胺基、Ν’-苯基肼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基； R8係選自Cw烷基、、苯基或芊基； m係0或1 ; η係0、1或2 ; ρ係 0、1、2或 3 ; 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供如以上 85808-951113.doc -25- 1296927 所述之新穎式（i)化合物及其中： 心係 (a) 苯基，視需要以1至2個R3基取代， (b) R6CH=CH-， (OCw烷基， (d) -C2_3烷基 OH， (e) -CF3 ； (DCw烷氧基， (g) -〇C2-3烷基 OH， (h) -Ci_6燒硫基’或 (i) _C(0)NHR，，其中 R，係 R6、吡啶基或-CH3 ; R2係雜環基，其中該雜環係選自1-六氫外b淀基、1-六氫咐p井 基、1_氮呼基、1，4-二氮雜環庚-1-基及1·氮π平基，並視需要 以1至3個R7取代， R3係選自-CH3、-OCH3、F、C卜-C02CH3、-S02CH3及·Ν02 ; R4及R5係獨立選自Η、-CH3及苄基； R6係視需要以1或2個選自C卜F、Ck烷基、-CN、CC^Cw烷 基、C(0)NR4R5、-S02NH2、-N02、_OH、-NH2、-CF3及 Cu烷 氧基之基取代之苯基，或R6係C3.6環烷基、-CH2OH、莕撐-2-基、奈撐-1-基或塞嗯基； R7係選自-OH、-CN、氧基、-(:02(^-6烷基、_CON(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、Ci-6烷基、-CXCOCw烷基 N(R4)(R5)、-NHC(0)N(R4)(R5)、烷基、H2NCH(R8)C(0)-、 H0(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH) 85808-951113.doc -26- 1296927 CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-c(o)雜環基，其中該雜環基 係選自六氫P比淀基、六氫峨p井基、嗎淋基及P比哈燒基，或 R7係2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺 醯基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2-羥丙基胺基、 2,3-二經丙基胺基、2-經基-1-甲乙基胺基、胺甲酸基甲基胺 基、Ν’ -苯基耕魏基或甲苯-4-續酿基胺基； R8係選自Cu烷基、、苯基或苄基； 及其在醫藥上可接受之鹽類、S旨類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 在本發明尚有的具體實施例中，其係提供如以上所述之 新穎式（I)化合物及其中：
Ri係 (a) -CH2CH2CH3， (b) -OCH2CH3， (c) _SCH3， (d) -C(0)NHR，，其中R’係3-吡啶基或在4-位置以-OH、 -C(0)NH2或·802ΝΗ2取代之苯基； R2係雜環基，其中該雜環係選自1-六氫吡啶基及卜六氫吡畊 基，並視需要以1至3個R7取代， R4及R5係獨立選自Η、-CH3及苄基； R6係視需要以1或2個選自C卜F、_CH3、-CN、-C02CH3、 -C(0)NR4R5、-N02、·ΟΗ、-NH2、-CF3及 _CH3之基取代之苯基， 或R6係審撐-2-基、審撐-1-基或2_p塞嗯基， R7係選自-OH、-CN、氧基、-C(0)NH2、-NH2、-CH2NH2、-CH3、 85808-951113.doc -27- 1296927 -nhc(o)nh2、h2nch(r8)c(o)、hoch(r6)ch2nh·、r6ch2ch(oh) CH2NH-及 R6OCH2CH(OH)CH2NH-，或 117係 2_羥乙基胺基、甲 基脒基、曱烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2_羥丙基胺 基、2,3-二羥丙基胺基、胺甲醯基甲基胺基或Ν’-苯基肼羰 基； R8係-(CHDwNHz ; 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物； 其但書係在以上的母一個新痛化合物的具體實施例中，如 果Ri係苯基或雜芳基、Ck烷基、-CF3、-C(0)NR4R54雜環基 時’則R2不是Ck燒基、苯基、雜芳基、-CF3或η。在關於以 式（I)化合物治療發炎性或自體免疫性症狀之方法的本發明 的第一個觀點中，該但書不適用。 在本發明進一步的具體實施例中，其係提供以下的化合 物： 名稱 結 f ^~-- 3-胺基-6-(4-姓基7Τ氣卩比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3_b]p比淀 -2-幾酸酸胺 9^Γ~ 众。 3·胺基-6-(4-胺甲醯基六氫吡 啶-1-基）-4-丙基噏吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 9H, --- v〇 N s 叫 nh2 85808-951113.doc -28 - 1296927 3-胺基-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 9H. 广N入NH, 3·胺基-6-TT風卩比呼-1-基-4-丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 rN^d-i 3-胺基-6-(4-甲烷磺醯基六氫 外匕呼-1 -基）-4 -丙基ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺 9H3 ifc。 广N入NH2 3-胺基-6-(3•輕基六氫峨淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀 -2-羧酸醯胺 ch3 q入N人S NH2 OH 3 -胺基-6 _(4 _胺基六氣卩比淀-1 -基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]^1比淀 -2-羧酸醯胺 ch3 r xfer η2ν^^ 85808-951113.doc -29- 1296927 3·胺基-6-[4-(2-胺基乙酿基）-ττ氯卩比喷-1 -基]-4-丙基卩塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 (Ν^ώ^:Η2 3-胺基-6-(4-氧基7T氯ρ比淀-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-幾酸醯胺 ch3 广 ΝΆδ 0 3-胺基-6_(4-胺甲醯基六氫吡 畊-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 ch3 广 γΑν、门νη2 η2ν 丫 〇 3-胺基-6-((S)-3-胺基峨哈-1-基）-4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 丄N丄S 0 3-胺基-6-((R)-3-胺基ρ比洛健 -1-基）-4-丙基0塞吩并[2,3-1)]外匕 啶-2-羧酸醯胺 λ〇 h2n 85808-951113.doc -30- 1296927 3-胺基-6-(4-胺基-4-孰基ττ氯 口比淀-1-基）-4-丙基ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 xfc η2ν4^ 4-(3-胺基-2-胺甲醯基-4-丙基 嘍吩并[2,3-b]吡啶-6-基）-六氫 吡畊-2-羧酸甲酯 HN^J ?人〇 ch3 3-胺基_6-[4-(4•胺基丁酿基）_ 六氫p比p井-1 -基]-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 9H, 广N入NH2 h2n^^^YNn^ 0 3-胺基-6-[4-((R)-2-胺基丙醯 基）"Ή氯？比啡-1"基]-4-丙基P塞 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 9H3 CH3 f^N^N^S NH2 3-胺基-6-[4-((S)-2-胺基丙醯 基氯17比p井基]-4-丙基p塞 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 9H, CH3广叫 Η2Ν^γΝ-^ 0 85808-951113.doc •31 - 1296927 3-胺基-6-(4-羥基-4-甲基六氫 叶匕淀-1-基）-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 9h3 众。 广、人N人fAlH2 Hh〇P 3·胺基-6-(4-甲基胺基7T氮叶匕 ch3 淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 rVCr 3-胺基-6·(4-胺基7T氯卩比淀-1- 基）_4_(4_甲烷磺醯基苯基）-嘍 Λ 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 人 〇 3-胺基-6-(4-胺基六氫叶b淀-1- 基）-4·甲硫基p塞吩并[2,3-b]外匕 淀-2-叛酸驢胺 ^1nXsH 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1- 〇 基）-4-((E)-苯乙缔基）-嘍吩并 T [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 0 85808-951113.doc -32- 1296927 3-胺基-6-(4•胺基ττ氯卩比淀_1-基）-4-(4-硝苯基）-p塞吩并 [2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺 3 -胺基· 6 ·( 4 -胺基六氯卩比淀-1 _ 基）_4_[(E)-2-(4-氯苯基）-乙婦 基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 3-胺基-6-(4-胺基穴氯卩比淀-1-基）-4-苯乙基嘧吩并[2,3-b]吡 淀-2-叛酸驢胺 3-胺基-6-(4_胺基甲基穴氯外匕 淀-1-基）-4·丙基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 9H3 NH2 3-胺基-6-(4-胺基穴氯卩比淀-1-基）-4-苯基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 85808-951113.doc -33- 1296927 3-胺基-6-(4胺基穴氯卩比淀-1-基）-4-[(Ε)-2·(2-氯苯基）-乙缔 基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶_2-羧酸 醯胺 α 3·胺基-6-(4-胺基7T氯卩比淀_1_ 基）-4-(4-氟苯基）-屬吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 3_胺基-6_(4_胺基7T氯卩比淀-1-基）-4-(4-甲氧基苯基）-p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 3-胺基·6·[1，4]二氮呼-1_基-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛 酸醯胺 PH, Χ-Γ/νη2 广入丄sH0 3-胺基-6·[4-(2,4-二胺基丁醯 基）-六氯批。井*"1-基]丙基p塞 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 PH, NH2 NH2 85808-951113.doc -34- 1296927 3-胺基-6-[4-(1-ττ氣卩比淀-4-基 甲醯基）-六氫吡畊-1-基]-4-丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 3-胺基-6-(4-甲基-[1，4]二氮呼 /3 -1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡 1 1 nh2 啶-2-羧酸醯胺 厂人丄^〇 3-胺基_6-(4-胺基7T氯卩比淀-1- l 基）-4-(3-硝苯基）-p塞吩并 cr°- [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 3 -胺基-6 (4 _胺基穴氯卩比淀· 1 _ 基）-4-[(E)-2-(4-甲氧基苯基）- rX^ 乙缔基]·p塞吩并[2,3-b]p比淀-2- Q 羧酸醯胺 XJT2 nh2 χΤν<ό 85808-951113.doc 35- 1296927
85808-951113.doc -36- 1296927 3-胺基-6-(3-胺基全氫氮寸-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 .广 V nh2 3-胺基-6-(3-胺基甲基六氫吡 淀-1_基）-4·丙基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 NH2 3-胺基-6-(2-胺基甲基7T氯p比 淀-1-基）-4_丙基遠吩并[2,3-b] 吡啶-2_羧酸醯胺 3·胺基-6-(4-胺基7T氯卩比淀-1-基）-4_三氟甲基嘧吩并[2,3-b] p比淀-2-羧酸酸胺 f3 NH2 NH2 HgN 3-胺基-6-TT氯卩比〃井-1-基·4·二 氟甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2- 羧酸醯胺 f3 nh2 人 s^Ah2 85808-951113.doc -37- 1296927 3-胺基-6-(2_經甲基穴氯ρ比淀 -1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b] p比 淀-2-叛酸酸胺 3-胺基-6-[4-((S)-2-胺基-3_經 基丙醯基）-六氫吡畊-1-基]-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2_羧 酸醯胺 3-胺基-6-(4-胺甲醯基-[1，4]二 氮哩-1-基）-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 °Κ νη2 3-胺基-6-(5-氧基-[1，4]二氮呼 -1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺 。1」 85808-951113.doc 38- 1296927
3_胺基-6-[4-((S)_2-胺基-4_羥 基丁醯基）-六氫吡畊-1-基]-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶_2_羧 酸醯胺 ^IH2 nh2 3-胺基-6-(4-胺基7T氣卩比淀-1_ 基）-4-[(E)-2-(4 -氣苯基）-乙錦Γ 基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸 醯胺 3·胺基-6-(4_乙基胺基:鼠口比 淀-1-基）-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 h3c^n^^ 3-胺基-6-(4-胺基六氯p比淀-1-基）-4-(3-氣苯基）-漆吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 prF 85808-951113.doc -39- 1296927 3-胺基-6-[4-(N-甲基脒基）-六 复0比p井-1 -基]-4·丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 〒h3 rS卜（ NH 3-胺基_6-(4-說基亞胺基7T氯 口比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并 人N 丄S 0 ηο、ν^^ [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 3·胺基-6-(4_胺基7T氯卩比淀-1- γ; 基）_4-[(E)-2-(4三氟甲基苯 rf^i 基）-乙缔基]·p塞吩并[2,3-b]口比 γ 啶-2-羧酸醯胺 HjN 3-胺基-6-(4-胺基7T氯卩比淀_1_ Γ， 基）-4-((E)-2_對-甲苯基乙缔 Λ 基）-嘍吩并[2,3-b]吡啶-2·羧酸 醯胺 85808-951113.doc -40- 1296927
3 -胺基-6 - ( 4 -胺基ττ氯p比淀-1 -基）-4-[(E)-2-(2_氟苯基）-乙烯 基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 jC^； 3-胺基-6-[4·(2,3-二巍丙基胺 基）-穴氯卩比淀基]·4_丙基ρ塞 吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺 r」A: ΗΟ々γ^人」 OH 3-胺基-6-(4·肼羰基六氫吡畊 基）-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺 nh2 p n n s o 0 3-胺基-6-[4-(經乙基胺基）-六 氮p比淀-1 -基]-4-丙基p塞吩并 1 nh2 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 ^ixv<NH2 H 85808-951113.doc -41- 1296927 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶·1-基）-4·((Ε)·2-間-甲苯基乙晞 基）-ρ塞吩并[2,3-1)]峨淀-2-幾酸 醯胺 Η8Ό 广入入Μ。 3-胺基-6-[4-((S)-2-經基-1_甲 乙基胺基）-六氫吡啶-1·基]-4- ]r^H2 丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺 ?h, ^ΛΛβΗ H 3-胺基-6-(4-甲續酿基胺基 9H3 氯卩比淀-1-基）-4-丙基卩塞吩并 1 nh2 [2,3-b]#b淀-2-叛酸酸胺 jTxW 广Ϊ N NH2 4_[3-胺基-6_(4-胺基7T氯卩比遠 -1-基）-2-胺甲醯基噻吩并 X、 [2,3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯 人 NH2 85808-951113.doc -42- 1296927 3-胺基-6-[4-(2-經基-2-苯乙基 胺基）-ά氮卩比淀-1-基]_4-丙基 噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯 胺 OH 3-胺基風卩比淀-4-基_4_丙 基p塞吩并[2,3-b] ρ比淀-2-棱酸 醯胺 3-胺基-6-(4-胺基:r?氯卩比淀·1_ 基）-4-[(Ε)-2-(3-氯苯基）-乙烯 基]·嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 pr° 3-胺基-6-(4-胺基7T氯卩比淀·1_ 基）-4-[(Ε)-2-(3-甲氧基苯基）-乙烯基]-嘍吩并[2,3-b]吡啶_2_ 羧酸醯胺 °Ό 85808-951113.doc -43- 1296927
3-胺基-6-(4-胺基ττ氯卩比症-1-基）-4-(2,5-二氟苯基）-嘍吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 h2n,/X^Ss^ 3-胺基-6-[4-(N’-苯基肼羰基）-7T氯卩比p井-1 _基]-4 -丙基卩塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 α:χ° Η 3-胺基-6-[4-((S)-2-羥基-2-苯 乙基胺基）-六氮p比淀_1·基]-4-丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺 OH 3-胺基-6_[4-((R)-2-羥基-2-苯 乙基胺基）-六氣p比淀-1-基]-4-丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶-2-羧 酸醯胺 l η OH 85808-951113.doc 44- Ι29@2)?ιΐ5243號專利申請案 ——_ 中文說明書替換頁(96年5月） 、 4蒼正 丨’…補充 3-胺基-6-{4-[2-控基-2-(4-硝苯 基）_乙基胺基]-六氫吡啶-1-基} - 4 -丙基ρ塞吩并[2，3 - b ] p比淀 -2-羧酸醯胺 ? OH 3-胺基-6-(4-胺基7T氮卩比淀-1· 基）-4-乙氧基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 jn3 3-胺基-6-[4-((R)-2-^ 丙基胺 基氯？比淀基]-4 -丙基p塞 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 H〇W^ 3-胺基_6-[4-((S)_2-經丙基胺 基）-六氯？比淀" 1-基]_丙基p塞 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 rxfec H〇 丫、人^ ch3 85808-960517.doc 45- 1296927
3-胺基-6-{4·[2-經基-2-(3-經苯 基）-乙基胺基]-7T氯^1比淀-1-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 OH 3-胺基-6-{4-[2-經基-2-(4-經苯 基）-乙基胺基]-穴氣卩比淀-1_ 基} -4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 H0XVP N s 0 OH 3-胺基-6-(4-每基氮吁-1·基）-4_ 丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺 HO’ 3-胺基-6-(4-胺基氣吁-1-基）-4_ 丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2·羧 酸醯胺 ch3 0 人 nA/^Nh2 h2n 3_胺基-6-(4-胺基-3-經基六氮 外匕症-1 -基）-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 OH 85808-951113.doc -46- 1296927 3-胺基-6-(4-胺基六氫叶b淀-1-基）-4-(2,4-二氟苯基）塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 3·胺基-6-(4_胺基7T氯卩比淀-1-基）-4-(3,4-二氟苯基）塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 H2N 3-胺基-4-丙基-6-(4-橫龜胺基 六氫吡畊-1-基）-嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 ch3 人 ^NH2 h2N 〇 0 0 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比淀-1-基）-4-(4-氰基-3-氟苯基塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 入 NH2 85808-951113.doc -47- 1296927
3-[3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶 _1_基）-2-胺甲酿基Τ»塞吩并 [2,3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯 'ip ΝΗ2 3-胺基-6-( 1，1-二乳硫代嗎11 林 -4-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-13]口比 淀-2-叛酸酸胺 9HS Χτ/- 〇丄N工S t 〇 0 3 -胺基-6 - ( 4 -胺基7T鼠卩比淀-1 _ 基）-4-異丙氧基嘧吩并[2,3-b] 外匕淀-2-叛酸驢胺 CHa HcX〇 H3C Y NH2 广 3-胺基-6-[(1Η·啕哚·3-基甲基） •胺基]-4_丙基噻吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 ch3 H 85808-951113.doc 48 - 1296927
3-胺基-6·(4-羥基六氫吡啶-1-基）-4·三氟甲基ρ塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 十r ίΤΜ° 入 N^S V 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺苯基）-2- 羥乙基胺基]-六氫吡啶-1-基} -4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀 -2_羧酸醯胺 "XVP N 8 ° 3-胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲氧 基苯基）-乙基胺基]-六氫吡啶 -l-基}-4-丙基p塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺 ?Ha XVyO人巩 OH 3-胺基-6-{4-[2-(4-氯苯基）-2- 經乙基胺基]氯外b攻-1-基}-4-丙基噻吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺 XVp n s " OH 4-[3·胺基-6-(4-胺基7T氯卩比淀 -1-基）-2-胺甲醯基噻吩并 [2,3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸乙酯 I 85808-951113.doc -49- 1296927 3-胺基-6-(4-經基ττ氯卩比淀-1-基）-4-(4-甲燒續感基苯基）-π塞 吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺 4_{2-[1·(3-胺基-2·胺甲酿基-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-6-基）_ 氯p比淀-4-基胺基]-1-經乙 基}-苯甲酸甲酯 OH 3-胺基-4-(4-氯基-3-氟苯基）-6-(4-經基六氫p比淀-1-基）-p塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 Γι αΗ 3·胺基-4_乙氧基-6-(4-經基7T 氫叶1：淀-1-基）_p塞吩并[2,3-b]p比 啶-2-羧酸醯胺 J»3 hx/nXH 3-胺基-4-丙基-6-(4-脉基7T氯 外匕淀-1-基）_p塞吩并[2,3-b]p比淀 -2-幾酸酸胺 xfc 0 r^N^N^s nh2 η2νΛν^ 85808-951113.doc -50- 1296927 3 -胺基-6 - (4 -經基ττ氯卩比淀_ 1 -基）-4-異丙氧基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 HjC 0 ι^μι 3·胺基-6·(4-羥甲基六氫吡啶 -1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 广N人N人 HOv^A^ 3·胺基-6-((S)-3,4_二羥基六氫 17比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 ^qnAA/^NH2 L 3-胺基-6-[3-羥基-4-(甲苯-4-磺 酿基胺基氯卩比淀-1-基]-4· 丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛 酸醯胺 _ 0 广 til 人 NH2 QH 3-胺基-6-[1，4]氧雜氮呼-4-基 -4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2- 羧酸醯胺 9H, nh2 85808-951113.doc -51 - 1296927
3-胺基-6-(4-羥基六氬吡啶-1· 基）-4-甲硫基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 s/CH3 3-胺基-6-[4-(胺甲酸基甲基胺 基）-六*氮卩比咬-1-基]-丙基p塞 吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺 X& 邸^〇〇人"人NH2 Η 3-胺基-6-(4-胺基-4-甲基氯 吡啶-1-基）-4-丙基嘧吩并 [2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺 h3c^J h2n 3-胺基-6-(1，1_二乳硫代嗎111 林 _4_基）·4-乙乳基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 / 人As〆\ 3-胺基-6-(4-甲烷磺醯基胺基 六氯p比淀-1-基）-4-甲硫基p塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 HSC 认乃从H H 85808-951113.doc -52- 1296927
3-胺基_6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-4-(3-經丙基塞吩并 [2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺 H0、 Μ,- 3·胺基-6-{4-[2-(4-胺甲醯基苯 基）-2-起乙基胺基]-六氯ρ比淀 -l-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 3 胺基-6 _ (4 -經基7T氣p比淀-1 _ 基）-噻吩并[2,3-b]吡啶_2,4_二 羧酸2-醯胺-4-吡啶-3-基醯胺 9 Η γ° ΝΗ2 3-胺基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺 酸基胺基六氯1(7比淀-1-基）·4-丙 基ρ塞吩并[2,3_b]p比淀-2-竣 醯胺 人 L 3_胺基·6-[4-(2-楚基-2-奈撐-2-基乙基胺基）-ττ氯ρ比淀"·1_ 基]_4·丙基ρ塞吩并[2,3-b] π比淀 -2-羧酸醯胺 ocvP 85808-951113.doc •53- 1296927
3-胺基_6-[4-(N’-甲基磺醯基 肼基）-六氫吡啶-1-基]-4-丙基 嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯 胺 NH2 3·胺基-6-[4-(2•經基-2_奈撐-1-基乙基胺基氮P比淀_1·基] -4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比咬-2_ 羧酸醯胺 《Χ)矣 OH 3-{2·[1-(3-胺基_2-胺甲酿基-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-6-基）· 六氯卩比淀-4-基胺基]_1_經乙 基}-苯甲酸甲酯 Η^γ^γγ1^ 3_胺基-6-(4-胺基_4_曱基7T氯 口比淀- I-基乙氧^基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 Η3°νθ Η,Ν 3-胺基-6-{4-[2-♦莖基-2·(4-甲基 胺甲酸基苯基）-乙基胺基] 氯ρ比淀-1 -基} -4·丙基ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 OH 85808-951113.doc -54- 1296927 3-胺基-6-{4-[2-(4-二甲基胺甲 酸基苯基）-2-經乙基胺基]-六 氫吡啶-l-基}-4-丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 OH 3-胺基-6-{4·[2-(4-苄基胺甲醯 基苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫 p比淀-1 -基} -4-丙基p塞吩并 [2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺 3-胺基-6-{4-[2-(3-胺甲酿基苯 基）-2經乙基胺基]氮卩比淀 -1-基}-4-丙基^1塞吩并[2,3-1)]外匕 啶-2-羧酸醯胺 Zee 0 OH 3-胺基·6-[4-(2-經基-2·ρ塞吩-2-基乙基胺基）-六氯1^比淀基] -4·丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比症-2- 羧酸醯胺 OH 3 -胺基-6 _ ( 4 _控基7T氮卩比淀-1 _ 基Η塞吩并[2,3-b]吡啶_2,4_二 羧酸2-醯胺4-[(4-羥苯基）-醯 胺] |^nXn^s^nh2 85808-951113.doc -55- 1296927 3 -胺基-6 - (4 -控基ττ氮p比咬-1 -基）〜塞吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二 羧酸2-醯胺4_[(4_胺甲醯基苯 基）-醯胺] h2n 丫。 V xfc。 r^N^N^S^NH2 3_胺基-6-(4·經基六氮卩比淀_1_ 基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二 羧酸2-醯胺4-[(4-磺醯胺基苯 基）-醯胺] Η2Ν、0·Ρ ΗΝ^Ο 人 Ν人 S ΝΗ2 3-胺基-6-(4-經基7Τ氯卩比淀-1-基）〜塞吩并[2,3-b]p比淀-2,4-二 叛酸2-酿胺4-甲基酸胺 ΗΝ^Ο xfc。 |^ΝΙ 人 Μ人 S ΝΗ2 3·胺基-6_(4-經基7T氯卩比淀_1_ 基）·ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-2,4-二 羧酸2-醯胺4-吡啶-4-基醯胺 ΗΝ^Ο 广Ν人广S ΝΗ2 85808-951113.doc -56- 1296927
3-胺基-6-[4-(苯基胺甲酿基甲 基胺基）-六氫吡啶-1-基]-4-丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 H i^N^N^S f^H2 σν«° 3-胺基-6-(4-{[(4-胺甲醯基苯 基胺甲醯基）-甲基]-胺基}-六 氯叶b淀-1 -基）-4-丙基P塞吩并 [2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺 H pNAN^S nh2 ,NyaNr^ 0 3-胺基-6-[4-(2-姓基-3-苯氧基 丙基胺基）-穴氯卩比淀-I-基] 丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛 酸醯胺 众。 〇^NJ〇，s NH* OH H 3-胺基-6-[4-(2-經基-3-苯基丙 基胺基）-穴氯卩比淀_1-基]-4_丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 广n 人 nh2 cor«^ 3-胺基-6-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧 基苯氧基）-丙基胺基]-六氫吡 淀-1 -基} -4 -丙基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺 丨 無 XWnO N S ΝΗϊ OH H 85808-951113.doc -57- 1296927 3·胺基-6-{4·[3-(4-胺甲醯基苯 氧基）-2-#呈丙基胺基]-六氫ρ比 啶-l-基}-4·丙基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2_羧酸醯胺 办。°血s 3-胺基-6-[4-(l-亞胺基乙基）-六氫吡畊-1-基]-4·丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 1：° 3·胺基-6-(4-胺基-3,3-二甲基 環己基）-4-丙基噻吩并[2,3-b] 叶匕淀-2-幾酸醯胺 3-胺基_6-(4-幾基·3,3_二甲基 環己基）-4-丙基遠吩并〇b] 外匕淀-2_羧酸醢胺 ------ 及其在醫藥上可接受之鹽類'酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 關於在本申請書所揭示的所有化合物，在命名逝蛀 盾的情況下’則當然應該以結構定義化合物。、、、-構矛 85808-951113.doc -58. 1296927 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供以下的化合 物： 3-胺基-6-(4-氧基六氫p比淀-1-基）-4-丙基遠吩并[2,3-b]p比淀-2- 羧酸酸胺； 3-胺基-6-(4-胺基-4-氰基六氫竹1:咬-1-基）-4-丙基π塞吩并[2,3七] 外匕啶羧酸醯胺； 3-胺基·6_(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-(4-甲烷磺醯基苯基）_遠 吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比淀-1-基）-4-甲硫基p塞吩并[2,3-t)]p比淀 _2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1•基）-4-((E)-苯乙缔基 >嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基·6-(4-胺基六氫p比淀-1-基）-4-(4-硝苯基）-P塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-叛酸醯胺； 3_胺基-6-[1，4]二氮呼-1-基-4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺； 3-胺基-6-[4-(2,4-二胺基丁醯基）-六氫吡畊-1-基卜仁丙基遠吩 并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4·[(Ε)·2-(4-甲氧基苯基）·乙 晞基]塞吩并[2,3-b] ρ比淀-2·幾酸酿胺； 3-胺基-6-(2-胺基甲基六氫p比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫峨咬-1-基）-4-三氟甲基p塞吩并[2,3-b]p比 啶-2-羧酸醯胺； 85808-951113.doc -59- 1296927 3-胺基-6-六氫吡畊-1-基-4-三氟甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧 酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）_4-((e)-2_對-甲苯基乙缔基）_ p塞吩并[2,3-b]峨淀-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6-[4-(2,3-二羥丙基胺基）-六氫吡啶-1-基]-4-丙基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-月i基-6-[4_(2_起乙基胺基）-六氫u比淀-1-基]-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]r比淀-2-複酸酿胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-((E)-2-間-甲苯基乙缔基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3- 胺基-6-(4-甲燒續醯基胺基六氫u比淀_1_基）-4-丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 4- [3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-2·胺甲醯基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-4-基]-苯曱酸甲酯； 3-胺基_6-[4-(2-經基·2-苯乙基胺基）-六氫ρ比淀-1_基]-4-丙基 嘧吩并[2,3-b]吡啶·2_羧酸醯胺； 3-胺基-6_六氫p比淀-4-基-4-丙基Ρ塞吩并[2,3_b]p比淀-2-幾酸醯 胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4_(2,5_二氟苯基）-嘧吩并 [2,3-b]p比淀-2·叛酸酿胺； 3-胺基-6-[4·(Ν’-苯基肼羰基）-六氫吡畊小基]-4·丙基嘍吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-((S)-2-經基-2-苯乙基胺基）-六氫吡啶-1-基]_4_丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-叛酸醯胺； 85808-951113.doc -60- 1296927 3-胺基_6-[4-((R)-2-羥基-2-苯乙基胺基）-六氫吡啶_1_基]-4-丙 基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基_6-{4-[2-無基-2-(4-硝苯基）乙基胺基]-六氯p比咬_1_ 基卜4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6_(4-胺基六氫外b淀-1-基）-4-乙氧基p塞吩并[2,3-b]p比淀 -2-幾酸酿胺； 3_胺基-6_[4_((S)-2-經丙基胺基）-六氫p比淀-1-基]冰丙基p塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-#呈基-2_(3·經苯基）乙基胺基]-六氫被淀-卜 基} -4-丙基ρ塞吩并[2,3-b] ρ比淀-2-叛酸酿胺； 3-胺基-6-{4-[2-#垔基-2-(4_#呈苯基）乙基胺基]-六氫p比咬小 基} -4-丙基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2_叛酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基氮呼-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]u比咬-2-複酸 醯胺； 3_胺基-6_(4-胺基-3·輕基7T鼠p比淀_1-基）-4_丙基p塞吩并[2 3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-(2,4-二氟苯基）〜塞吩并 [2,3-b]p比淀-2-幾酸縫胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-(4-氰基_3-氟苯基卜塞吩 并[2,3-b]!1比淀-2-叛酸酿胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1·基）_4_異丙氧基嘍吩并[2,3-+比 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[(1Η-4丨嗓-3基甲基）·胺基]-4·丙基p塞吩并[2 3_b]叶匕 啶-2-羧酸醯胺； 85808-951113.doc -61 - 1296927 3-胺基·6-(4-巍基六氫p比淀小基）-4-三氟甲基違吩并[2,3_b]p比 咬-2-幾酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺苯基）_2_羥乙基胺基]_六氫吡啶-1_基}_4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基）-乙基胺基]-六氫吡啶 -1-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-氯苯基）-2-經乙基胺基]-六氫p比淀_1_基卜4-丙基喳吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3- 胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）_4-(甲烷磺醯基苯基）_嘍吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 4- {2-[1-(3-胺基-2-胺甲醯基-4_丙基遠吩并[2,3-13]外1;咬-6-基）· 穴鼠p比淀-4-基胺基]-1-輕乙基}•苯甲酸甲酿； 3-胺基-4-(4-氰基-3-氟苯基）-6-(4-經基六氫p比淀小基）-ρ塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-4-乙氧基-6-(4-#至基六氫ρ比淀基）塞吩并[2,3_b] p比 症-2-叛酸酿胺； 3_胺基-4-丙基-6-(4-脉基六氫ρ比喊小基）塞吩并[2,3«^]17比咬 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-((S)-3,4-一·經基穴氮p比淀-1_基）_4_丙基p塞吩并[2 3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-4-甲硫基噻吩并[2,3-b]^淀 -2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-起基六氫外b咬-1-基）-4-(3-羧丙基）_屢吩并[2,3七] 吡啶-2-羧酸醯胺； 85808-951113.doc -62- 1296927 3-胺基-6-{4-[2·(4-胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫吡啶 -l-基}-4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶羧酸醯胺； 3_胺基·6-(4·經基六氫吡啶-1-基）_遠吩并[2,3-b]吡症·2,4-二幾 酸2-醯胺4-吡啶-3-基醯胺； 3·胺基-6-((S)-3-羥基_4_甲烷磺醯基胺基六氫吡啶-1-基）-4-丙 基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2-複酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(2-羥基-2-莕撐-2-基乙基胺基）-六氫吡啶-1-基]-4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(N’-甲基磺醯基肼基）-六氫吡啶_1_基]-4-丙基嘧 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(2-羥基·2·莕撐_1_基乙基胺基）·六氫吡啶-1-基]-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-2·叛酸醯胺； 3-{2-[1_(3·胺基-2·胺甲酿基-4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比咬·6-基）· 六氫吡啶-4-基胺基]-1·經乙基}•苯甲酸甲酯； 3-胺基-6-(4-胺基-4·甲基六氫吡啶-1-基）-4-乙氧基嘧吩并 [2,3-b]吡淀-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲基胺甲醯基苯基）-乙基胺基]-六 氫吡啶-1_基}-4_丙基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2·叛酸醯胺； 3-胺基·6-{4-[2-(4-二甲基胺甲醯基苯基）·2-羥乙基胺基]-六 氫的b淀-l-基}-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]峨淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-苄基胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫 吡啶-l-基}-4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6·{4_[2·(3-胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基]•六氫吡啶 _1_基}-4-丙基p塞吩并[2,3_b]p比淀-2·叛酸醢胺； 85808-951113.doc -63- 1296927 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二羧 酸2-醯胺4-[(4-羥苯基）-醯胺]; 3·胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二幾 酸2-醯胺4-[(4-胺甲醯基苯基）·醯胺]; 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-P塞吩并[2,3-b]吡啶_2,4_二羧 酸2-醯胺4-[(4-磺醯胺基苯基）-醯胺]; 3-胺基-6-(4·羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二羧 酸2-醯胺4_p比淀-4-基Bl胺； 3-胺基_6-[4-(2-喪基_3_苯氧基丙基胺基）_六氫p比遠小基]_4_ 丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(2-羥基-3-苯丙基胺基）-六氫吡啶-i-基]_4_丙基 口塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基）-丙基胺基]-六氫吡 咬-l-基}-4-丙基p塞吩并[2,3-b]吡淀_2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4_[3-(4-胺甲醯基苯氧基）-2-羥丙基胺基]-六氫吡 啶-l-基}-4-丙基遠吩并[2,3-b]吡啶-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基-3,3-二曱基環己基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異構 物及異構物之混合物。 本發明包括式（I)化合物在醫藥上可接受之衍生物。以“在 邊藥上可接受之衍生物”表示本發明化合物的任何在醫藥 上可接受之酸、鹽或酯、或在一經投予病患時能夠（直接或 間接）提供本發明化合物的任何其它化合物、其藥理活性代 85808-951113.doc -64- 1296927 謝物或藥理活性殘基。 本發明的化合物在醫藥上可接受之鹽類包括那些自在醫 藥上可接受之無機及有機酸及鹼衍生的鹽類。適合的酸實 例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、 馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、曱苯_對 -¾酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、 丙二酸、萘撐-2-磺酸及苯磺酸。可在製備作為獲得本發明 的化合物及其在醫藥上可接受之酸加成鹽的中間物的鹽時 使用其它的酸類（如草酸），但是其本身不是在醫藥上可接 文 < 酸。自適當的鹼衍生之鹽類包括鹼金屬（例如，鈉）、 鹼土金屬（例如，鎂）、銨及N_(CVC4烷基）4+鹽類。 此外，本發明的化合物包括式⑴化合物之前體藥物。前 體藥物包括那些在一經簡單的轉變作用時會受到變化的化 合物，以產生本發明的化合物。簡單的化學轉變作用包括 以酵素、代謝及其它方式發生的水解作用、氧化作用及還 原作用。尤其係在將本發明的前體藥物投予病患時，前體 藥物可以轉變成式⑴化合物，因此提供預期的藥理效應。 任何包括一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可2外 消旋物及外消旋混合物、單—對映異構物、非對映異構物 混合物及單獨的非對映異構物出現。本發明特別包括這些 化合物所有㈣些異構物形式。每—個立㈣式的碳可: 具有R或S組態或組態之結合物。 本發明的部份化合物可以一種以上的互變體形式存在。 本發明包括所有的這些互變體。 85808-951113.doc -65- 1296927 本發明的化合物只是那些涵蓋在以熟悉本技藝的人認知 具有“化學穩定性”之化合物。例如，可能具有“懸掛價，，或 陰碳離子”之化合物不是以本發明涵蓋的化合物。 如本文使用以下的縮寫： DMF係二甲基甲醯胺； DMSO係二甲基亞砜；
EtOAc係醋酸乙酯；
EtOH係乙醇； HPLC係高性能液相色層分離法；
MeOH係甲醇； THF係四氫吱喃； TLC係薄層色層分離法。 以熟悉本技藝的人依照揭示文及内容可以提供應該給予 未在本文特別定義之術語意義。例如，“Ci 6烷氧基”係具有 末端氧之Cw烷基，如甲氧基 '乙氧基、丙氧基、戊氧基及 己氧基。所有的烷基、伸烷基或炔基當然會成為支鏈或非 支鏈，除非有其它另外的說明。其它更特殊的定義如下： 以“烷基”術語表示含有從1至10個碳原子之飽和脂肪族 基或含有從2至12個碳原子之單-或多不飽和脂肪族烴基，除 非有其它另外的陳述。單-或多不飽和脂肪族烴基分別包括 至少'~個雙鍵或參鍵。以燒基表不支缝及非支鍵燒基兩 種。“燒基”實例包括含有從1至8個碳原子之直鍵燒基及含 有從3至1〇個碳原子之支鏈烷基。其它實例包括含有從丨至6 個碳原子之直鏈烷基及含有從3至6個碳原子之支鏈烷基的 85808-951113.doc -66 - 1296927 低碳燒基。應瞭解的是使用“燒基（alk)”或“燒基（alkyl)”字首 的任何組合術語表示根據以上的“烷基，，定義的同系物。例 如，如“烷氧基”及“烷硫基，，之類的術語表示經由氧或硫原 子連接至第二個基之烷基。以“烷醯基，，表示連接至羰基 (c=o)之烷基。應瞭解的是可將在本文所述的每一個烷基或 院基同系物視需要部份或完全卣化。 以環燒基”術語表示如以上定義之燒基的環同系物。環 院基實例係含有從3至8個碳原子之飽和或不飽和非芳族環 坑基’以及其它的實例包括具有3至6個碳原子之環燒基。 以雜環燒基”術語表示穩定的4-8員（但是以5或6員較佳） 單環系或8-11員雙環系雜環基，其可以係或飽和或不飽和， 以及係非芳族。每一個雜環係由碳原子及從1至4個選自 氮、氧及硫之雜原子所組成的。可以環的任何原子附著於 雜環，其產生穩定的結構。“雜環烷基，，實例包括如吡咯啉 基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、六氫吡啶基、嗎啉 基、硫代嗎淋基、六氫吡畊基、啕哚滿基、吖丁啶基、四 氮说喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、 六氯缝啡基、二氫噁唑基、u_嘍畊基二氧化物、1，2> 遠一喷基-1，1-二氧化物、異嘍唑烷基义丨·二氧化物及咪唑烷 基-2,4-二酮之類的基。 以函素，術語表示溴、氯、氟或碘。 以“芳基’’術語當然代表6-12員芳族碳環，其可以係單環或 可乂係稠5在一起或以共鍵連結的多環。“芳基，，術語包括 例如冬基及蓁基；其它含有“芳基，，之術語將具有與芳基組 85808_951113.doc -67- 1296927 份相同的定義，這些部份的實例包括：芳烷基、芳氧基或 方硫基。 以雜芳基”術語表示穩定的5-8員（但是以5或6員較佳）單 %系或8-11員雙環系芳族雜環基。每一個雜環係由碳原子及 從1至4個選自氮、氧及硫之雜原子所組成的。可以環的任 何原子附著於雜環，其產生穩定的結構。“雜芳基，，實例包 括如呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、 叶匕唾基、異噁唑基、異嘍唑基、噁二唑基、三唑基、四唑 基、嘧二唑基、吡啶基、噠畊基、嘧啶基、吡畊基 '吲哚 滿基、吲哚基、異呻哚基、苯并呋喃基、苯并嘧嗯基、吲 唑基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、 喹畊基、喹啉基、異喳啉基、噌啉基、酞畊基、喳唑啉基、 喹噁啉基、莕啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩畊基' 吩嘧畊基及吩噁畊基之類的基。 以視綠要的，或“視需要地”術語代表後續說明的事件環 境可能會或可能不會發生，餅以該說明包括發生該事件或 環境之情況或其不會發生之情況。例如，以“視需要取代之 方基”代表可將芳基取代或不被取代，並以該說明包括經取 代之芳基及不具取代作用之芳基兩種。 以“經取代之’’術語代表以選自指定的取代基代替在無論 是否指定的基或部份上的任何一或多個氫，其但書係不超 過原子的正常價及以取代作用得到穩定的化合物。如果與 取代基的鍵展示越過連接在環中的兩個原子的鍵時，則^ 將這種取代基與在環上的任何原子鍵結。當陳列的取代基 85808-951113.doc -68 - 1296927 未顯不這樣的取代基係經由原子與化合物的其餘部份鍵結 時’則這樣的取代基可經由在這樣的取代基中任何的原子 鍵結。例如，當取代基係六氫吡畊基、六氫吡啶基或四唑 基時，則可將這些六氫吡畊基、六氫吡啶基或四唑基經由 在這些虱峨畊基、六氫峨咬基或四峻基中的任何原子鍵 結’除非有其它的說明。通常在任何取代基或基等在任何 成份或化合物中發生超過一次以上時，則其在每一個情況 的定義與其在每一次其它情況的定義無關。因此，例如， 如果將展示的基以〇至2個R取代時，則將這樣的基視需要以 多達2個R基取代，以及在每一個情況的r係獨立選自可能的 R足義名單。然而這些取代基及/或變體的結合物是許可 的’只在如果這些結合物得到穩定的化合物時。 如本文及在整個說明書中所使用的“氮，，和“硫，，包括任何 氮和硫的氧化形式及任何鹼性氮之四級化形式。 治療應用法 根據本發明，其係提供使用式⑴化合物之新穎方法。以 本發明的化合物有效抑制ΙΚΚβ及/或ΙΚΚα活性。這些化合物 特別有用於阻斷以ΙΚΚβ調節之NF-κΒ活化作用及Β細胞活性 或細胞週期調節基因週期素01之ΙΚΚα活化作用惡化之疾病 過程。在阻斷NF-κΒ活化作用時，以本發明的化合物有效阻 斷基因編碼發炎性細胞激素（包括IL-1、IL-2、il-6、IL-8、 TNFa)、趨化激素（包括扎彳及RANTES)與其它初炎性分子（包 括C0X-2)及細胞黏著分子（如ICam-1、VCAM-1及E-選擇素） 之轉錄作用。這些調節劑在發炎性、自體免疫性及心血管 85808-951113.doc -69- 1296927 異常及癌症之致病學中扮演關鍵性角色。預防這些調節劑 的產生係治療這些異常的預期手段。因此，本發明係提供 使用本發明的化合物治療這些症狀的方法。這些發炎性及 自體免疫性症狀包括（但不限於此）骨關節炎、再灌注傷 害、氣喘病、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、多發性硬化症、 居楊-巴賀（Guillain-Barre)徵候群、克隆氏病、潰瘍性結腸 炎、牛皮癣、接枝對宿主疾病、全身性紅斑性狼瘡、類風 濕性關節炎、阿茲海默氏病、毒性休克徵候群、胰島素依 存性糖尿病、急性及慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸性壓迫 徵候群（ARDS)、二級創傷的多重器官傷害、急性腎絲球腎 炎、具有急性發炎組成之皮膚炎、急性化膿性脊髓炎或其 L中樞神經系統異常、格雷氏（Grave’s)疾病、重症肌無力、 硬皮症及異位性皮膚炎。這些心血管異常包括（但不限於此） 動脈粥樣硬化症、心肌梗塞及中風。這些癌症包括（但不限 於此）淋巴-、骨髓-及上皮-衍生之惡性腫瘤，包括白血病、 淋巴瘤和乳癌、胃癌、直腸癌、肺癌及胰臟癌。也可以使 用本發明的化合物治療與在以上所列及在先前技術所討論 的那些異常無關的NF-kB之IKK活化作用有關連的其它異 系。例如’以本發明的化合物也可用於以增強化療劑效應 治療癌症。因此，本發明也提供治療發炎性及自體免疫性 疾病和其它包括癌症之疾病的方法，其包含將根據本發明 的化合物以有效的醫藥劑量投予需要這種治療的病患。 關於治療用途’可將本發明的化合物以任何慣用的劑型 、、二任何彳貝用的方式投藥。投藥途徑包括（但不限於此）經靜 85808-951113.doc -70 - 1296927 脈内、肌肉内、皮下、滑液内、灌注、舌下、皮膚、口服、 局部或吸入。較佳的投藥模式係經口服及靜脈内。熟悉本 技的人將會明白適用於每一種上述投藥路徑的含有本發明 化合物之組合物。本發明也提供醫藥組合物，其包括有效 治療劑量之根據本發明的化合物。這些醫藥組合物將包括 在醫藥上可接受之載體及佐劑，如以下進一步的討論。 可將本發明的化合物單獨或與增強抑制劑的穩定性、加 速含佐劑 < 醫藥組合物在特定的具體實施例中的投藥，提 供增加的落解度或分散性、增加抑制活性、提供輔助療法 及類似效應之佐劑的結合物投藥。這些結合治療法最好使 用劑量較低的慣用的治療劑，因此避免在使用那些試劑作 為單一治療劑時發生的可能毒性及反效應。可將本發明的 化合物與慣用的治療劑或其它佐劑以物理方式結合成單一 醫藥組合物。接著可將化合物最好以單一劑型一起投藥。 在-些具體實施例中，含有這些化合物之結合物的醫藥組 合物包括至少約15% (重量/重量）之本發明化合物或其結合 物，^是以至少約20%更佳。另一選擇係可將化合物分開（或 連續或同時）投藥。以分開給藥允許更大的給藥攝取彈性。 如以上所述，本發明的化合物劑型包括那些一般熟悉本 技藝的人已知的在醫藥上可接受之載體及佐劑。這些載體 及佐劑包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、 血清蛋白、緩衝物質、士、瞒^^ A > ^水鹽類或電解質及以纖維素為主 〈物質。較佳的劑型包括藥片、膠囊、薄膜衣片、液體、 洛視、懸浮液、乳液、錠劑、糖漿、可重組散齊卜顆粒、 85808-951113^ -71- 1296927 栓劑及皮膚貼片。已知製備這些劑型之方法（參考例如H.C. 安色爾（Ansel)及N.G.波波維許（Popovish)之第5版 Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems, Lea and Febiger (1990))。在本技藝完全認知劑量值及必要條件，並 可由那些一般熟悉本技藝的人以適合於特殊病患之有效方 法及技術選擇。在一些具體實施例中，劑量值係以對70公 斤的病患而言從約10-1000毫克/劑量為範圍。雖然以每天給 藥一次可能足夠了，但是可以每天提供多達5次的給藥。關 於口服給藥，可能需要多達2000毫克/天。熟悉本技藝的人 將認知可能需要較少或較多的給藥量，其係依據特殊的因 素而定。例如，特殊的劑型及治療攝取將依據病患的一般 健康狀態、病患異常或異常傾向的嚴重性或過程及治療醫 師的判斷之類的因素而定。 合成方法 本發明另外提供製備式（I)化合物的方法。由以下所提出 之通用方法和實例及那些一般熟悉本技藝的人已知的方法 可以製備本發明的化合物。最適宜的反應條件及方法可依 據所使用的特殊反應物而改變。一般熟悉本技藝的人可輕 易選擇溶劑、溫度、壓力及其它反應條件，除非有其它另 外的說明。在合成實例章節中提供特殊的步驟。可以慣用 的方法監控反應進度，如薄層色層分離法（TLC)。可以本技 藝已知的方法純化中間物及產物，包括以管柱色層分離 法、HPLC或再結晶作用。 如流程1所例證，可以攜帶取代基1及112之1，3-二酮（II)開 85808-951113.doc -72- 1296927 始製備式（I)化合物。以II與氰基硫代乙醯胺（III)在適合的溶 劑中（如EtOH)及在適合的鹼存在下（如三乙胺）的反應提供 經取代之2-巯基煙鹼腈IV。IV與氯基-或溴基乙醯胺（V)在適 合的溶劑中（如DMF、THF或EtOH)及在適合的鹼存在下（如碳 酸鈉、氫氧化鈉或乙醇鈉）的反應提供預期的式（I)化合物。 可以本技藝已知的方法進一步修改取代基心及R2，以產生 本發明另外的化合物。 流程1
例如，如流程II所例證，以二酮基酯VI開始及使用以上陳 述之步驟獲得酯I (R1==C02R，，其中R，係烷基，如甲基或乙 基）。使用本技藝已知的方法，可以修改1製備其它預期的
Ri。例如，以水解作用提供羧酸I (Ri=c〇2H)，並以羧酸與 胺R”NH2在標準的偶合條件下的反應提供醯胺I (ReCCCONHR”）。另一選擇係以適合的還原劑（如氫化鋰鋁） 达原酿’以&供醇I (r1==CH2〇H)。以醇與盼ArOH在Mitsunobu 條件下的反應提供芳基醚I (R1=CH2OAr)。在合成實例章節 中說明這些及其它的修改作用。 85808-951113.doc 73- 1296927
在以上製備VII之步騾的修改作用中，可以2-氯基或2-溴 基-3-氰基異煙鹼酸酯（VIII，流程III)開始。接著可將2-鹵基 以本技藝熟知的方法轉化成2-酿基，例如，與硫脲在適合 的溶劑中（如EtOH)的反應提供酯中間物VII。
流程III
流程IV係例證可以獲得在κ上具有胺之式（I)化合物的步 騾。將2-溴基-4-羥基煙鹼腈（IX)以4-甲氧基芊基氯在適合的 85808-951113.doc -74- 1296927 驗存在下（如氫化鈉）及在適合的溶劑中（如DMF)處理，提供 4_甲氧基苄基醚X。接著可將其轉化成2-鲦基化合物，如以 上的流程III所述。接著可將所得巯基化合物與鹵基乙醯胺 反應，如流程I及II所述，以提供I(Ri=4-甲氧基苄基醚）。另 一選擇係可將X與巯基乙醯胺在適合的鹼存在下（如氫化鈉） 及在適合的溶劑中（如DMF)反應，直接提供I (R1==4-甲氧基 苄基醚）。將醚以三氟醋酸處理，以提供鹽XI。以XI與N-苯 基三氟甲烷磺醯亞胺在適合的鹼存在下(如二異丙基乙胺） 及在適合的溶劑中（如二嗔烷）的反應提供三氟甲烷磺酸酯 XII。以XII與胺R’R”NH在適合的溶劑中（如二噁烷）的反應提 供I (R^NR’R”）。可視需要為反應性較低的胺（如芳基胺）加 熱反應。
流程IV
I (R2 = 4-MeOPhCH2Q) 85808-951113.doc -75- 1296927 CRSO 八
h2 r，r"nh
〇 I (R2 = NR，R") 可以使用以流程V例證之步驟在Ri及親核基上（如在仏上 的胺）引入各種芳基或芳晞基。將梅爾杜姆氏（Meldrum’s)酸 (XIII)以二硫化碳、甲基破及適合的驗（如三乙胺）在適合的 溶劑中（如DMF)處理，以提供雙甲硫基亞甲基二酮XIV。以 2-氰基硫代乙醯胺在適合的鹼性條件下（如在乙醇中的乙醇 鈉）處理XIV，以提供腈（XVa)。以XVa與2_氯基或2-溴墓乙醯 胺在適合的鹼存在下（如氫化鈉）及在適合的溶劑中（如DMF) 的反應提供XVIa。以XVI與N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺在適合 的驗存在下（如氫化鋼）及在適合的溶劑中（如DMF)的反應 可以達到成為三氟甲磺酸酯中間物XVIIa之環化作用。以 XVIIa與預期的芳基硼酸或芳烯基硼酸在適合的鈀觸媒（以 參（二苄叉丙酮）二鈀（〇)-氯仿加成物較佳）、膦配體（以參-2-
I 呋喃膦較佳）及銅鹽（以噻吩-2-羧酸銅（I)較佳）存在下及在 適合的溶劑中（如THF)的反應提供預期的芳基或芳晞基中 間物XVIII。以XVIII與預期的親核基（如所示之胺R’R”NH)在 適合的溶劑中（如二噁烷）的反應提供預期的式（I)化合物。 可以使用在適合的鹼存在下的醇（R’OH)或硫醇（R’SH)代替 胺，以獲得分別在R2上的醚或硫醚。
流程V 85808-951113.doc •76㈣ 1296927
2-溴基乙醯按 嫵
芳基或芳晞基 mik 膦配體 cikd m 在流程VI例證在ι基上提供烷基的以上步騾之修改作 用。將烷炔酯（如所示之甲基酯）與2-氰基硫代乙醯胺在適合 的鹼存在下（如嗎啉）及在適合的溶劑中（如乙醇）反應，以提 供XVb。如以上的流程V所述，以XVa成為XVIa之轉化作用 處理XVb，以提供XVIb。以XVIb與適合的磺酸化試劑（如N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺）在適合的鹼存在下（如二異丙基乙 胺）及在適合的溶劑中（如二噁烷）的反應提供磺醯酯XVIIb (在該情況中的R’ = CF3)。以XVIIb與預期的親核基（如胺）在適 合的鹼存在下（如三乙胺）及視需要同時在約50°C至l〇〇°C下 加熱的反應得到以親核基置換橫酸g旨的作用。以第二種適 合的鹼（如水性碳酸鈉）及接著持續加熱可以當場達成環化 作用，以提供預期的式（I)化合物。 85808-951113.doc -77- 1296^2^115243號專利申請案 ———— •f 肩 s . / .丄—· ί_
中文說明書替換頁(96年5月） 一
流程VI 在流程VII例證另一個在R!上提供芳基或芳晞基及在R2上 提供各種基（如芳基及烷基）之步騾。如流程VII所例證，將 攜帶R2之醯基氯與偏二氯乙烯在路易士酸的存在下（如 A1C13)及在適合的溶劑中（如二氯甲烷）反應，接著以適合的 鹼（如三乙胺）處理，以提供XIX。以XIX與硫代甲醇鈉的反 應提供XX。以2-氰基硫代乙醯胺在適合的鹼存在下（如異丙 醇鈉）處理XX，以提供XXI。以XXI與2-溴基或2_氯基乙醯胺 的反應提供XXII，如流程I所述。以芳基硼酸或芳晞基硼酸 處理XXII，以提供預期的式（I)化合物，如流程V所述。
流程VII 85808-960517.doc -78- 1296927
在流程VIII例證可用於製備式（I)化合物的另外的步騾。將 攜帶Ri之醛與攜帶R2之三苯基磷叉（XXIII)在適合的酸存在 下（如醋酸）及在適合的溶劑中（如甲苯）反應，以提供α，β-不 飽和酮XXIV。以2-氰基硫代乙醯胺在適合的鹼存在下（如第 三丁醇鈉）處理XXIV，以提供IV。將其轉化成I，如流程I所 述。
流程VIII 85808-951113.doc -79- 1296927
联 Na-f-OBu
合成實例 實例1 : 3-胺基-6-六氫吡畊-1-基-4-丙基噻吩并[2,3-b]吡啶·2-羧酸醯胺之合成
將嗎啉（10·5公克，0.120莫耳）在室溫下逐滴加入在EtOH (40毫升）中的2-己炔甲酯（15公克，0.119莫耳）之溶液中。接 85808-951113.doc -80- 1296927 著將溶液在氮氣下溫熱至45°C經4小時。接著以小份量加入 固體 NCCH2C(S)NH2(12.1公克，0·120莫耳）。在 45°C 下攪拌 30 分鐘之後，將混合物在室溫下攪拌隔夜。以過濾收集黃色 沉澱物’得到與1莫耳嗎啉成為複合物的10.9公克預期的巯 基外b攻酮。 將在無水DMF (50毫升）中以上的巯基吡啶酮（5.25公克， 18.68毫莫耳）、2-溴基乙醯胺（2.58公克，18.68毫莫耳）與K2C03 (2·58公克’ 18.68¾莫耳）之混合物在Ar下以70°C加熱4小時。 接著將混合物冷卻至〇°C及以6當量HC1 (〜3毫升）酸化成 pH〜2。將混合物在〇°C下維持2小時，並以過濾收集所得白 色沉澱物。將產物以冷水清洗，得到5·5公克預期的巯基乙 醯胺。 將Ν-苯基三氟甲烷-磺醯亞胺（5·91公克，16.54毫莫耳）以小 份量加入在無水二噁烷（40毫升）中以上的巯基乙醯胺（4.15 公克，16.54毫莫耳）與iPhNEt (4.6毫升，32.82毫莫耳）之混合 物中。將混合物在氮氣下攪拌16小時，濃縮及以5〇-8〇% EtOAc-己说（梯度）沖提之攻膠管柱色層分離法純化，得到4.7 么克預期的2-(3-嚴基_4_正丙基-6-三氟甲燒績酸基p比咬_2_基 巯基）乙醯胺。 將542.4毫克（2.86毫莫耳）i_b〇c-六氫吡畔及379.8毫升（2.72 毫莫耳）三乙胺加入600毫克（ι·57毫莫耳）以上的乙醯胺之溶 液中。將所得混合物在100。(：下攪拌2小時。接著加入2]^碳 酸鈉溶液（4毫升）。在l〇〇°C下持續攪拌隔夜。接著將反應混 合物以EtOAc稀釋，以硫酸鈉乾燥及濃縮。將粗產物經色層 85808-951113.doc -81 - 1296927 分離（在以10% Me0H/二氯甲烷沖提之矽膠上的製備性 TLC rf 〇·75)，以供應408·4毫克（62.2%)預期的n-Boc-六氫吡 畊中間物。 將在MeOH中的6毫升之6M HC1溶液加入在9毫升Et〇Ac$ 的408.4毫克（0.97¾莫耳）以上的N-B〇c中間物之懸浮液中。 將所得混合物在室溫下攪拌4小時。接著在真空中除去溶 劑，將殘餘物懸浮在二氯甲烷中，攪拌1〇分鐘及過濾。將 產物以二氯甲烷清洗兩次。將固體在真空中乾燥，以供應 295笔克標題化合物。 實例2 · 3·胺基·6·二甲基胺基冰甲基p塞吩并[2,3七]吡啶冬羧 酸醯胺之合成
將在壓力試管中的2-(3-氰基-4-甲基_6_三氟甲烷磺醯基吡 啶-2-基巯基）乙醯胺（30·0毫克，0·08毫莫耳）（如實例1所述以 正丙基同系物所製得的，怛是使用2- 丁炔甲酯）與二甲胺 (170.0毫升，〇·34毫莫耳）在1,4-二噁烷（0·5毫升）中混合，並在 80°C下加熱1小時。加入2.0Μ水性碳酸鈉（520微升，ΐ·〇4毫莫 耳），並將反應在l〇〇°C下加熱6小時，接著冷卻至室溫隔夜。 將混合物倒入飽和水性氯化銨中及以EtOAc萃取。將有機萃 取物以食鹽水清洗，乾燥（NazSCU)，過濾及在真空中濃縮， 以供應23·0毫克粗產物。將其經由自動化快速二氧化碎色層 分離法（4公克矽膠管柱，30-100% EtOAc/己烷）純化，以供應 85808-951113.doc 82 - 1296927 9·0毫克（0·02毫莫耳，45〇/❶產量）標題化合物。 也使用以實例2所述之步驟及適當的胺製得以下的化合 物： 3-胺基-4-甲基-6_嗎琳_4-基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-幾酸酸胺
3-胺基-6-(2-羥乙基胺基）-4-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯 胺
3-胺基-4-甲基-6-六氫吡啶-1-基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯 胺
3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1·基）-4-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2- 羧酸醯胺 85808-951113.doc -83 - 1296927
實例3 : 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶小基）冬丙基嘍吩并[2 吡啶-2-幾酸醯胺之合成 ’
將400毫克（1.04毫莫耳）吡淀-三氟甲磺酸酯中間物（參考 實例1)溶解在1，4_二噁烷（10毫升）中，並放入配備磁攪拌棒 及在Ar氣下的乾燥壓力試管中。加入4_；^-3〇(：_胺基吡淀（64〇 毫克，3.13毫莫耳），並將試管密封。將反應攪拌及同時在 80°C下加熱35分鐘。以TLC顯示三氟甲磺酸酯原料已完全消 失。將反應冷卻至室溫，並加入2·〇Μ碳酸鈉水溶液（4 〇毫 升，8.00毫莫耳）。將反應加熱至1〇〇。〇，在此時攪拌2〇小時， 然後將其冷卻至室溫。 85808-951113.doc -84_ 1296927 將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物以丙酮/Me〇H (約50:50)處理。將所得混合物過濾及將過濾物在真空中濃 縮。將物質預吸附在矽藻土上，並先經由自動化快速硬膠 色層分離法（10公克矽膠管柱，30-70% EtOAc/己烷梯度，以 EtOAc沖洗）純化，以供應274毫克不太純的產物。將其經由 在以33%_50% EtOAc/己烷階段梯度沖提及接著以Et〇Ac沖洗 之碎膠上以標準快速色層分離法（4英叶高的3〇毫米直徑管 柱）純化，以供應249.3毫克（55%產量）[1-(3-胺基·2-胺甲醯基 -4-丙基p塞吩并[2,3-b] p比啶-6-基）-六氫ρ比咬-4·基]_胺基甲酸 第三丁酯。 將249.3毫克（0.57毫莫耳）以上的化合物懸浮在10·0毫升 EtOAc中。以加入甲醇（2.0毫升）及二氯甲烷（2·〇毫升）使物質 完全溶解。將在甲醇中的5.0毫升（30.0毫莫耳）之6Μ氫氯酸 溶液加入其中。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時，同時 自溶液緩慢地沉澱出固體。以TLC顯示原料已完全消失，故 將反應在真空中濃縮。以少量的甲醇自燒瓶壁洗出殘餘 物’並接著以錯酸乙酯濕磨。經由抽氣過滤收集黃色固體， 並以醋酸乙酯、二氯甲烷及丙酮連續清洗。將固體在真空 中乾燥，以供應191.3毫克標題化合物（83%產量）。 實例4 : 3-胺基_4_甲基-6-0比淀-4-基甲氧基）-遠吩并[2,3-b]咐 淀-2-叛酸醯胺之合成
IJKzCO,. DMF,70«C 2)Ν*Η·0·Ο 至室 i IX。 85808-951113 .doc -85- 129餘&1115243號專利申請案 -λ ' 中文說明書替換頁(％年5月） 。年月日修正 補充 將4-氯甲基吡啶氫氯酸鹽（57.0毫克，0.34毫莫耳）與在DMF (1 ·0毫升）中的50毫克4-甲基-巯基吡啶酮中間物（以類似於 實例1所製備的）（0.22毫莫耳）及碳酸鉀（95.0毫克，0.68毫莫耳） 在以火談乾燥之壓力試管中及在Ar氣下組合。將試管密封 及在70°C下加熱45分鐘。以TLC顯示原料已完全消失及形成 新的斑點。將反應冷卻至〇°C，並加入氫化納（9_〇毫克，〇·23 毫莫耳）。將反應溫熱至室溫及揽摔3 0分鐘，然後將其在冰 浴中冷卻及以水性碳酸氫鋼（飽和）中止。將所得混合物以 EtOAc萃取兩次。將有機層合併，以食鹽水清洗，乾燥 • (Na2s〇4)，過濾及在真空中濃縮，以供應65.8毫克粗產物， 將其經由自動化快速二氧化矽純化，以供應41·8毫克（〇.13 毫莫耳，59%產量）標題化合物。 實例5 : (3胺基-2-胺甲醯基-4-甲基ρ塞吩并[2,3_b]p比淀-6-氧 基）-醋酸甲酯之合成
將溴基醋酸甲酯（50毫克）加入在DMF (1毫升）中的4-甲基-巯基吡咬酮中間物（以類似於實例i製得的）（62毫克）與 K/O3 (70¾克）之混合物中。將混合物在Ar下以7〇它加熱2 小時。在冷卻至〇 C之後，將混合物以NaH (60%，10毫克） 處理及在室溫下攪拌30分鐘。接著將混合物倒入冰-NH4C1 泛物中，以EtOAc萃取，以Na2S〇4乾燥及濃縮。將殘餘物 85808-960517.doc -86- 1296927 以製備性TLC純化，提供5毫克標題化合物（白色固體）。 實例6: 3-胺基-6·(1-甲基吡咯烷_2_基甲氧基）_4_丙基嘍吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺之合成
將在二噁中的P比淀-三氟甲績酸酯中間物（參考實例 1)(1〇毫克）與N-甲基-L-脯胺醇（40毫克）之混合物在Ar下以9〇 C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，並加入Na2c〇3 (2M， 0.2毫升）。將混合物在Ar下以l〇〇°c加熱10小時，冷卻至室溫 及以水（1毫升）稀釋。將混合物以EtOAc萃取，以Na2S04乾燥 及丨辰縮。將殘餘物以製備性碎膠色層分離法純化，得到成 為白色固體之6毫克標題化合物。 實例7 : 3-胺基_6_咪唑-1-基-4-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2·羧酸 醯胺之合成
毫莫耳）4-甲基吡啶三氟甲磺酸酯中間物原料（參考實例2) 之溶液中。將所得混合物在8〇°C下揽拌2小時。然後加入〇.5 毫升之2M碳酸鈉溶液。在loot下持續攪拌隔夜。接著將反 85808-951113.doc -87- 1296927 應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以硫酸納乾燥及濃 縮。將粗產物經色層分離（在以10% MeOH/二氯甲烷沖提之 矽膠上的製備性TLC，Rf=〇.56)，以供應3.7毫克產物，將其 以HPLC (反相-溶劑系統··等度60〇/〇水/乙腈）進一步純化，提 供2.7毫克（14.7%)標題化合物。 實例8 : 3·胺基_6_異丁基-4_甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶·2_羧酸醯 胺之合成
將三乙胺（0.4毫升）加入在無水EtOH (40毫升）中的氰基硫 代乙醯胺（2·20公克，22毫莫耳）及6-甲基-2,4-庚燒二酮（3.12 公克’ 22毫莫耳）之攪拌溶液中，並將反應在5〇t下加熱1 小時，然後允許其冷卻至室溫。以過濾及以EtOH清洗沉澱 物得到成為黃色固體之6-異丁基-2-豉基冰甲基煙鹼腈（2.8 公克，61%)。 將在DMF (20毫升）中以上的腈（ι·〇〇公克，4.85毫莫耳）、溴 基乙醯胺（0.67公克，4.85毫莫耳）與乙醇鈉（〇·68公克，1〇毫 莫耳）之混合物在70°C下加熱1小時，然後允許其冷卻至室 溫。將所得混合物以水稀釋，過濾及將沉澱物以EtOH清洗， 85808-951113.doc -88 - 1296927 提供標題化合物（0.5公克，39%)。 實例9 : 3-胺基-4-甲基-6-戊基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 之合成 ψ
將三乙胺（〇·5毫升）加入在無水EtOH (40毫升）中的2-氰基 硫代乙醯胺（1.4公克，14毫莫耳）及2,4-壬烷二酮（2.0公克，13 毫莫耳）之攪拌溶液中，並將反應在50°C下加熱1小時，接 著允許其冷卻至室溫。以過濾及以EtOH清洗沉澱物得到成 為黃色固體之6-戊基·2_疏基-4-曱基煙鹼腈（ι·84公克， 62.1%) 〇 將在MeOH(35毫升）中以上的腈（L84公克，6.7毫莫耳）、2-氯基乙醯胺（〇·63公克，6·7毫莫耳）與乙醇鈉（0.91公克，13.4 毫莫耳）之混合物在75 °C下加熱2小時，接著允許其冷卻至 室溫。以過濾及以EtOH清洗沉澱物提供成為固體之標題化 合物（1.31 公克 ’ 71.2%)。 實例10 : 3-胺基-6-甲基嘍吩并[2,3_b]吡啶-2,4-二叛酸-2-醯胺 4-苯基醯胺之合成 85808-951113.doc -89 - 1296927
將三乙胺（0·5毫升）加入在室溫下在無水EtOH (75毫升）中 的2-氰基硫代乙醯胺（3.52公克，35毫莫耳）及2,4-二氧基戊酸 乙酯（5.0公克，32毫莫耳）之攪拌溶液中，並將反應攪拌隔 夜。以過濾及以EtOH清洗沉澱物得到成為黃色固體之3-氰 基-2-巯基-6-甲基異煙酸乙酯（4.54公克，64.5%)。將在MeOH 中的該酯（3.54公克，16毫莫耳）、溴基乙醯胺（2.15公克，16 毫莫耳）與乙醇鈉（2· 18公克，32毫莫耳）之混合物在回流下加 熱隔夜。接著允許其冷卻至室溫。以過濾及以EtOH清洗沉 澱物提供成為固體之3-胺基-2-胺甲醯基-6-甲基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-4-羧酸乙酯（0.94公克，21·1%)。 將在 Me0H/H20 (100毫升，MeOH: H20=3:l)中以上的酯（0.94 公克，3.4毫莫耳）與氫氧化鋰（0.11公克，4.7毫莫耳）之混合 物在室溫下攪拌2小時。將反應以2Μ HC1中和及在真空中濃 縮，以供應成為橘色固體之3-胺基-2-胺甲醯基-6-甲基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-4-羧酸（0.78公克，63·2%)。將在DMF(10毫升） 中的該酸（0.3公克，1.2毫莫耳）、苯胺（0.56公克，6.0毫莫耳） 與PyBop (0.63公克，1.4毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌隔 85808-951113.doc -90- 1296927 夜接著將反應以水稀釋，過濾、，並將所得固體以腕出青 :，提供成為固體之標題化合物(〇·27公克，73 6%)。 貝例11· 3-胺基-6-甲基嗎琳談基卜塞吩并[2,3帅比淀_2 羧酸醯胺之合成
11 將在DMF (10耄升）中的3_胺基-2_胺甲醯基_6_甲基嘧吩并 [2,3-b]吡啶_4_羧酸（參考實例ι〇)(〇_5公克，2 〇毫莫耳）、嗎啉 (〇·87公克，1〇毫莫耳）與PyB〇p(0 88公克，2〇毫莫耳）之混合 物在室溫下攪拌隔夜。將其以水稀釋及以二氯甲烷（5〇毫升） 萃取。以有機相的濃縮作用得到成為橘色固體之標題化合 物（0.45公克，70.3%)。 實例12 : 3-胺基-6-甲基·4·苯氧基甲基嘧吩并[2,3_b]吡啶-2 羧酸醯胺之合成 85808-951113.doc -91 - 1296927
將硫脉（339¾克’ 4.46¾莫耳）加入在室溫下在EtQjj (25毫 升）中的2-氯基-3_氰基-6-甲基煙鹼酸乙酯（5〇〇毫克，2·23毫莫 耳）之溶液中。將混合物加熱至回流經24小時。將混合物冷 卻（在一經冷卻時開始結晶）至室溫。以真空過滤收集固 體’得到成為黃橘色固體之3-氰基-2-巯基-6-甲基異煙酸乙 酯（250毫克，50%)。 將NaH (39¾克，0.95毫莫耳）力口入在室溫下在thf (15毫升） 中以上的酯（210¾克’ 0.95毫莫耳）之溶液中。在擾拌5分鐘 之後，加入α_溴基乙醯胺（134毫克，〇·97毫莫耳）及n_Bu4NI(10 Φ克）。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著加入Napj (39毫 克’ 0.95毫莫耳）’並將混合物再攪拌〇·5小時。以加入飽和 水性ΝΗΚΙ中止反應，以EtOAc稀釋，以食鹽水清洗，經Na2S〇4 乾燥及濃縮’得到橘色固體。將粗殘餘物自Me〇H再結晶， 仔到3-胺基-2·胺甲酸基甲基p塞吩并[2,3_b]p比咬-4-叛酸乙 85808-951113.doc -92- 1296927 酉旨（160¾ 克 ’ 60%)，熔點 2〇5_2〇8〇c。 將LiBH4 (62毫克，2·04毫莫耳）加入在室溫下在1〇:1之 THF: MeOH (15毫升）中的3_胺基胺甲醯基j甲基嗓吩并 [2,3-b]吡啶-4-羧酸乙酯（2〇5毫克，〇·73毫莫耳）之溶液中。在 攪拌2小時之後，以加A1MHC1中止反應。將混合物緩衝至 pH«7，以EtOAc稀釋，以Η"及食鹽水連續清洗，經 乾燥、ί辰縮及以50% EtOAc/己燒濕磨，得到成為黃色固體 之3·胺基-4-羥甲基冬甲基噻吩并[2,3-b]吡啶·2_羧酸醯胺 (123毫克，71%)，炫點>21〇°C。 將偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)(14毫克，〇·〇69毫莫耳）加入 在〇°C下在THF (1.5毫升）中的3-胺基-4-羥甲基-6-甲基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺（15毫克，0.063毫莫耳）、酚（6毫克， 〇·〇69毫莫耳）及PhJ (18毫克，0_069毫莫耳）之溶液中。將混 合物溫熱至室溫及攪捽24小時。將反應混合物濃縮，並以 製備性TLC (10% MeOH/CH2Cl2)餾份，提供成為橘色固體之 標題化合物（12毫克，61%)，熔點194-196°C。 實例13 : 3-胺基-4-(4-胺甲醯基苯氧基甲基）-6·甲基嘍吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺之合成
85808-951113.doc -93- 1296927 將DIAD (23¾克，0.116¾莫耳）力口入在〇°c下在thf (2.5毫 升）中的3-胺基-4-羥甲基-6-甲基噻吩并[2,3_b]吡啶冬羧酸醯 胺（參考實例12)(25毫克，0.105毫莫耳）、4_羥基苯醯胺（15毫 克，〇·116毫莫耳）及PhJ (30毫克，〇·116毫莫耳）之溶液中。 將混合物溫熱至室溫及攪拌24小時。將反應混合物濃縮及 以2:1之EtOAc ·· MeOH濕磨，得到成為橘色固體之標題化合 物（7毫克，19%)，熔點>250°C。 實例14 : 3-胺基-4,6-二甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶·2-羧酸醯胺之 合成
將α-溴基乙醯胺（388毫克，2.81毫莫耳）加入在室溫下在 MeOH (25毫升）中的2_黢基-4,6-二甲基煙鹼腈（420毫克，2.56 毫莫耳）之溶液中。接著加入甲醇鈉（1.76毫升，在MeOH中 的25% NaOMe，7.7毫莫耳）。將反應混合物加熱至回流。持 續在回流下加熱隔夜，然後將反應混合物冷卻及過濾。將 產物經隔夜乾燥，提供450毫克（80%)標題化合物，熔點 238-40°C。 實例15 : 3-胺基-4-(1-羥乙基）-6-甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2·羧 酸酸胺之合成 85808-951113.doc -94- 1296927
π2
將1.8毫升二異丙基乙胺及1·23公克〇-苯并三唑-1-基 ->1^’3’-四甲基脲三氟硼酸鹽加入在〇]^?中的〇.80公克3-胺基-2-胺甲醯基_6_曱基遠吩并[2,3-b] ρ比淀-4_叛酸及0.37公 克N，0-二曱基羥胺氫氯酸鹽之溶液中。將溶液在室溫下攪 掉隔夜。將反應倒入水性NH4CI中，以EtOAc萃取4次，以水 及水性NaWO3清洗4次，乾燥及在真空中濃縮成0.74公克。 將水相以正丁醇再萃取4次，以水性NazCOs清洗，在真空中 濃縮，並與甲苯共沸3次，得到〇·71公克以上的產物。將水 相以Na2C〇3製成驗性，以正丁醇再萃取4次，以水清洗，在 真空中濃縮，並與甲苯共沸3次，得到0.52公克的第三次收 成物。將三次收成物合併，並在以5% MeOH-CH2Cl2沖提之 矽膠上經快速色層分離，提供成為黃色固體之〇·62公克3_胺 基-6-甲基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二羧酸2-醯胺4-(甲氧基甲 基醯胺）。 將〇·68毫升之3M甲基溴化鎂加入在冰浴中在3毫升無水 85808-951113.doc -95- 1296927 THF中的100毫克3_胺基冬甲基嘧吩并[2,3七]毗啶_2,4_二羧 酸1醯胺‘（甲氧基甲基醯胺）中，並將反應在冷卻時攪拌1 小時及在氬氣的室溫下攪拌隔夜。加入水性NH4C1，並將產 物以萃取4次至Et〇Ac*，乾燥及在真空中濃縮。在2毫米矽 膠製備性平板上以5% Me〇H_CH2Cl2之純化作用提供12·2毫 克4-乙酿基_3_胺基_6_甲基嘧吩并[2,3_b]吡啶冬羧酸醯胺。 將一滿茶匙之NaBH4加入在1毫升MeOH中的9.9毫克4-乙醯 基-3-胺基-6_甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺之溶液中。 在0.5小時之後，將反應在真空中濃縮，以水性nh4C1中止， 以萃取4次至EtOAc中，在真空中濃縮，溶解在MeOH-CH2Cl2 中，過濾及在60°C之真空中乾燥，提供成為米黃色固體之 8.1毫克標題化合物。 實例16 · 3-胺基-4-(經苯基甲基）-6-甲基遠吩并[2,3-b] ρ比淀-2_ 羧酸醯胺之合成
將LiAlH4 (〇·31公克）加入在-10°c下在15晕升無水1中的 85808-951113.doc -96 1296927 0.60公克3-胺基-6-甲基噻吩并[2,3_b]吡啶_2,4_二羧酸2_醯胺 4-(甲氧基甲基醯胺）（參考實例15)之懸浮液中，並在Ar下攪 拌1小時。緩慢加入水性NH/l，並將混合物經由矽藻土過 滤’以H2〇及EtOAc清洗。將水相分開，並以Et〇Ac萃取3次 以上，將合併的有機物在真空中濃縮成樹脂，將其經快速 色層分離（以30%丙酮-石油醚沖提），供應成為深色樹脂之 163當克3-胺基-4-甲醯基-6-曱基ρ塞吩并[2,3-b] p比咬-2-羧酸醢 胺。 將0.425毫升之3M苯基溴化鎂加入在_78°C下在3毫升無水 THF中的314愛克CeCh之懸浮液中，並將反應在αγ下攪拌 小時。接著加入50毫克3-胺基-4-甲醯基-6-甲基遠吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺，並將反應在冷卻時攪拌5小時，並接著允 許其經0.5小時溫熱至室溫。加入水性nh4C1，並將反應經由 碎藻土過滤，以EtOAc清洗，將水相分開，並以EtOAc萃取3 次以上。將合併的有機物乾燥及在真空中濃縮，並將產物 在以5% MeOH-C^CU展開之製備性平板上純化。將產物溶 解在具有少量MeOH之EtOAc中及以水性NaHS03清洗3次，以 除去原料雜質。將有機物乾燥，在真空中濃縮，再溶解在 MeOH-CHzCl2中，過滤’濃縮及在60°C之真空中乾燥，提供 成為黃色固體之8.2毫克標題化合物。 實例17 : 3-胺基-4-(1-經基-2-苯乙基）·6-甲基π塞吩并[2,3-b]吡 淀-2-幾酸酿胺之合成 85808-951113.doc -97- 1296927
將〇·70毫升之2M苄基氯化鎂加入在-78°C下在3毫升無水 THF中的344毫克CeCU之懸浮液中，並將反應在Ar下攪拌15 小時。接著加入41毫克3-胺基·4-甲醯基-6·甲基嘍吩并[2,3_b] 吡啶-2-羧酸醯胺（參考實例16)，並將反應在冷卻時攪拌3·5 小時’並接著允許其經0.5小時溫熱至室溫。加入水性 NHHUCl並將反應經由梦漆土過滤’以Et〇Ac清洗，將水相 分開，並以EtOAc萃取3次以上。將合併的有機物乾燥，在 真空中濃縮，並再溶解在具有少量MeOH之EtOAc中及以水 性NaHS〇3清洗3次。將其乾燥，在真空中濃縮，並將產物在 以5% MeOH_CH2Cl2展開之製備性平板上純化。將產物再溶 解在MeOH-CHzCl2中，過濾，濃縮及在6〇°c之真空中乾燥， 提供成為橘色固體之16.3毫克標題化合物。 實例18 : 3-胺基-4·(4-甲氧基窄氧基）·嘍吩并[2,3七]吡啶1羧 酸醯胺之合成 85808-951113.doc -98- 1296927
將在壓力容器中的2-氣基-4-甲氧基煙鹼腈（μ·米它貝曲 (Mittelbach)等人之 Arch. Pharm· (Weinheim Ger·)，1985, GE，318, 6, 481-486)(6.92公克）懸浮在醋酸中的70毫升之30% HBr中， 並在100°C下以攪拌加熱2小時。將反應冷卻至室溫及過 濾，以H20徹底清洗及在50°C之真空中經隔夜乾燥，提供成 為白色固體之4.85公克2-溴基_4·羥基煙鹼腈。以質子NMR (DMSO)顯示產物係69%溴基化合物與31°/〇原料氯基同系物 之混合物。 將在礦物油中的1.52公克之60% NaH以分批加入在30毫升 無水DMF中的5_85公克以上的混合物之溶液中，並將棕色反 應在室溫及Ar下攪拌15分鐘。加入4-甲氧基苄基氯（5.16毫 升），並將反應在60°C下加熱2.5小時，接著以水性NH4C1中 止。萃取至EtOAc中，接著以Ηβ清洗，在分液漏斗中得到 沉澱的白色固體副產物，將其過濾。將過濾物乾燥及汽提 成9.4公克半固體，將其以CH2C12濕磨及過濾，以供應73〇毫 克以上的副產物。將過濾物濃縮及在以CHWh沖提之珍膠上 經快速色層分離，提供4·8〇公克白色蠟狀固體。以質子NMr (DMSO)顯示產物係2:1之2·溴基-4-(4-甲氧基芊氧基煙鹼腈 85808-951113.doc -99- 1296927 與其2-氯基同系物之混合物。 將在MeOH (6.80毫升）中的蔬基乙醯胺溶液在真空中濃 縮，提供928毫克。加入2.75公克以上的2:1之混合物，並溶 解在以&沖洗下的14毫升無水DMF中。加入在礦物油中的 60% NaH懸浮液（723毫克），並在60°C及Ar下攪拌隔夜。加入 水性NH4C卜並將產物過濾，以H20清洗及在50°C之真空中 乾燥，提供1.97公克粗產物，將其自MeOH再結晶，以供應 成為黃色固體之1·25公克標題化合物。 以上述的方式自2-溴基-4_羥基煙鹼腈及適當的烷基鹵製 備以下的化合物。在燒基醚的情況中，使用燒基溴或硤。 在芊基醚的情況中，使用苄基氯或溴： 3-胺基_4_甲氧基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-乙氧基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺
3_胺基-4-丙氧基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 85808-951113.doc -100- 1296927
3-胺基-4-異丙氧基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-竣酸酿胺
3-胺基-4-苄氧基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(3-甲氧基苄氧基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(環己基甲氧基）-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 85808-951113.doc -101- 1296927
實例19 · 3-胺基-4本基胺基p塞吩并[2,3七]峨咬羧酸醯胺之 合成作用
將2.43公克3_胺基-4-(4-甲氧基苄氧基）_嘍吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺（實例18)之溶液在2〇毫升三氟醋酸中以乾燥管 擾拌6小時。將反應在真空中濃縮，接著與甲苯共蒸發3次 及與CHiCl2共蒸發2次，得到黃色樹脂。將其以Et〇Ac濕磨及 過滤’得到成為黃色固體之1.88公克3-胺基-4-氧基-4,7-二氫 嘍吩并[2,3-b]峨啶-2-幾酸醯胺三氟醋酸鹽。 將1.0公克3_胺基-4-氧基-4,7_二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶_2_羧 酸酿胺三氟醋酸鹽及2.76公克N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺與 1.35¾升一異丙基乙胺之混合物在1〇毫升二噁烷中在室溫 及在Ar下攪拌隔夜。加入EtOAc，並將混合物以h2〇清洗， 85808-951113.doc -102- 1296927 以水性NH4C1清洗兩次及以水性Na2C03清洗一次。將EtOAc 溶液乾燥及在真空中濃縮成3.63公克黃色固體。以丙酮-石 油醚沖提之快速色層分離法供應成為黃色固體之1.05公克 三氟甲烷磺酸3-胺基-2-胺甲醯基嘧吩并[2,3-b]吡啶冬基酯。 將在1毫升THF中的20毫克三氟甲烷磺酸3-胺基_2_胺甲醯 基p墓吩并[2,3-b] p比淀-4-基酿及27毫升苯胺之溶液在55°C及 Ar下加熱隔夜。將反應塗在2毫米矽膠製備性平板上，將其 以5% MeOH-CH2Cl2展開兩次。將光譜帶以50% MeOH-CH2Cl2 沖提，得到18毫克。將其溶解在5% MeOH-CH2Cl2中，過濾， 濃縮，並在60°C之真空中經隔夜乾燥，提供成為黃綠色固 體之10.5毫克標題化合物。 實例20 : 3-胺基-4-(4-硝苯基胺基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2·羧酸 醯胺之合成
將在1毫升無水二噁烷中的20毫克三氟甲烷磺酸3_胺基| 胺甲醯基p塞吩并[2,3_b]吡啶-4-基酯（參考實例19)及40.5毫克 4_硝基苯胺之溶液在95°C及Ar下加熱隔夜。將反應濃縮及塗 在2愛米碎膠製備性平板上，將其以7·5〇/❶Me〇H-CH2Cl2展開 兩次。將光譜帶以20% MeOH-CH2Cl2沖提，在真空中濃縮， 再溶解在5% MeOH-CH/l2中，過滤，濃縮，並在6〇t之真 85808-951113 .doc -103- 1296927 空中經隔夜乾燥，得到成為橘色固體之2·2毫克標題化合物。 實例21 : 3-胺基-4-(4-苄基六氫吡畊-1-基）_嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺之合成
將在1毫升無水二噁烷中的20毫克三氟甲烷磺酸3-胺基-2_ 月i甲酿基v塞吩并[2,3-b] p比淀-4-基醋與50愛升N·爷基六氮外匕 p井之混合物以N2沖洗，並封口及在室溫下放置隔夜。將反 應以EtOAc稀釋，以水沖洗四次，乾燥及在真空中灌縮至乾 燥。將產物在2毫米矽膠製備性平板上純化，以MeOH-CH2Cl2 混合物展開及沖提光譜帶，並接著濃縮至乾燥。將產物再 溶解在5-10% MeOH-CHaCl2中，以過濾除去矽膠，濃縮，並 在60°C之真空中經隔夜乾燥，提供成為米黃色固體之7·9毫 克標題化合。 使用與以上實例所述相同的步驟製備以下的化合物。如 果二級胺中間物係固體時，則使用50莫耳當量，而不是5〇 當升。在一些情況中’如果忍為產物在水中具有相當的溶 解度時，則將反應混合物不以萃取濃縮，並將殘餘物以如 以上之製備性TLC純化。加註對特殊的化合物其它些許的修 改0 85808-951113.doc •104- 1296927 3-胺基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 I Μ
3_胺基-4_六氮ρ比淀-1_基ρ塞吩并[2,3-b]p比淀-2-羧fei酸胺
3_胺基-4-嗎啉-4-基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酿胺
3-胺基-4-[甲基-(2-外t啶-2-基乙基）-胺基]塞吩并[2,34]11比淀 -2-羧酸醯胺 85808-951113.doc -105- 1296927
3-胺基-4_[4-(異丙基胺甲醯基甲基）-六氫吡畊-1-基]-嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(4-苯基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶·2·羧酸 醯胺
3-胺基-4-(4-¾基-4-苯基氮ρ比淀-I-基）-ρ塞吩并[2,3-b]p比淀 85808-951113.doc -106- 1296927 -2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(4-苯基六氯ρ比p井-1-基）-p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛酸 醯胺
3-胺基-4-(4·氧基-1-苯基-1，3,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-8-基）-噻吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-[1，4’]聯六氫吡啶-1’-基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 85808-951113.doc -107- 1296927
3-胺基-4-(苄基甲基胺基）-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(甲基苯乙基胺基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
3·胺基-4-(4-苄基六氫吡啶-1-基）·噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺 85808-951113.doc -108- 1296927
3-胺基-4_[(2-罗呈 -2-羧酸醯胺 基-2-苯乙基）-甲基胺基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶
4-(3-胺基-2-胺 羧酸苄基酯 甲Si基p塞吩并[2,3-b]外b淀_4_基）六氫外b _ -1- 85808-951113.doc -109- 1296927
4-(3-胺基-2-胺甲醯基嘧吩并[2,3_b]吡啶-4-基）-六氫^:畊-1- 羧酸第三丁酯
3-胺基-4-[4-(2-氧基-2,3-二氫苯并咪峻-1-基）_六氫峨淀-1· 基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺 85808-951113.doc -110- 1296927
3-胺基_4-[4_(吱喃_2·羰基）-六氫·1·基]-p塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺
3-胺基-4-(4·苯績醯基六氫p比p井_1_基）_p塞吩并[2,3-b] p比咬-2- 羧酸醯胺
85808-951113.doc -111- 1296927 3-胺基-4·(乙基甲基胺基卜塞吩并[2,3帅比淀幾酸墙胺
3-胺基-4-(曱基丙基胺基）_喧吩并[2,3#比淀|幾酸赌胺
3_胺基-4-( 丁基曱基胺基）-嘍吩并[2,3_b]吡啶_2_羧
3_胺基p各奴-1·基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛酸酿胺
3-胺基-4-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶a ^ 醯胺在以製備性平板之後，在以75% H2〇-25%乙腈沖提之C8 85808-951113.doc -112- 1296927 管柱上以HPLC純化將該產物。
3-胺基-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸 醯胺在以製備性平板之後，在以65% H20-35%乙腈沖提之C8 管柱上以HPLC純化將該產物。
3-胺基-4-六氫吡畊_1_基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺
將在1毫升CH2C12+1毫升三氟醋酸中的18毫克4-(3-胺基-2-月^甲酿基p塞吩并[2,3-b]p比淀-4_基）_ττ氯p比啡-I-竣酸第三丁 酯之溶液在室溫下以乾燥管攪拌4小時。將反應在真空中濃 縮，以25% MeOH-CH2Cl2-2% ΝΗ4ΟΗ之製備性平板展開，並 85808-951113.doc -113- 1296927 將光譜帶以50% MeOH-CH2Cl2沖提，得到油，將其再溶解在 10% MeOH_CH2Cl2中，過濾，濃縮及在60°C之真空中乾燥， 提供成為黃色固體之4.6毫克產物。 只例22 · 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比症-1-基）-4-((E)-苯乙缔基）_ 遷吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺之合成
將30毫升無水THF加入可密封之燒瓶中，並將Ar氣流以起 泡流經溶劑5分鐘。加入參（二苄叉丙酮）二鈀（〇)-氯仿加成物 (76.1毫克，73.5微莫耳）、參-2·呋喃膦（121·9毫克，0.5毫莫 耳）、噻吩-2-羧酸銅（1)(541.2毫克，2.7毫莫耳）、反式2-苯基 乙婦基硼酸（621.4毫克，4.2毫莫耳）及3-胺基-4-甲硫基-6-三 氟甲基績醯基嶁吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺（800·0毫克，2.1 毫莫耳），並將密封的燒瓶在40°C下加熱20小時。將溶液以 CHzCl2稀釋，並將有機相以NaHC03飽和溶液萃取。將水相 以CHWl2萃取兩次，並將合併的有機相以食鹽水清洗。將溶 液經MgSCU乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物在使用梯度（以 0-2.5% MeOH/CH2Cl2經5分鐘）之矽膠上經色層分離。將包括 85808-951113.doc -114- 1296927 產物之餾份合併，蒸發及以製備性TLC (10%丙酮/醚）純化， 產生415毫克（45%) 4·(Ε)_苯乙烯基中間物。 將以上的中間物溶解在二噁烷（20毫升）中，加入4-N-Boc-胺基六氫吡啶（382.6毫克，1·9毫莫耳），並將混合物在100°C 下攪拌8小時。將溶液冷卻至室溫及加入NH4C1飽和溶液。 將水相以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相經MgS04乾燥。 將化合物以製備性TLC (5% MeOH/CH2Cl2)進一步純化，產生 220毫克（48%)產物。 將以上的胺基甲酸酯溶解在二噁烷（10毫升）中，並加入4 當量之HC1二噁烷溶液（5毫升）。將懸浮液攪拌3小時，然後 將溶劑蒸發。將殘餘物以製備性TLC (在MeOH中的10%之4 當量NH3/90%CH2C12)純化，產生115毫克（65%)標題化合物。 實例23 : 3-胺基-4-(4-甲烷磺醯基苯基）-6-甲基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺之合成
Λ 2-氰基硫代乙醯胺
85808-951113.doc -115- 1296927 將氯化鋁（4.2公克，32毫莫耳、縣、心士 ^ 笔旲斗）懸斤在二氯甲烷（5毫升） 中’並經30分鐘逐滴加入乙酿惫古 _ ®虱（2.44¾升，34毫莫耳），同 時將内溫維持在30°C以下。梏墙挪祕！ c \ ^ Γ符繽攪拌15分鐘，然後在3(rc下 經10分鐘加人偏二氯乙晞。在室溫下再攪拌齡鐘之後， 將=合物倒入碎冰中。將混合物攪拌2〇分鐘，並將水相以 二氯甲燒萃取兩次。將合併的有機相以水清洗。接著將二 氯甲烷落液冷卻至o°c，並加入三乙胺（4·21毫升，3〇毫莫 耳），同時攪拌溶液。在30分鐘之後，加入10%HC1，並將有 機相以5% HC1、水及食鹽水清洗。將揮發物蒸發，並將殘 餘物經短路徑蒸餾裝置蒸餾，產生3·28公克（78%)預期的二 氯基乙烯酮。 將硫代甲醇鈉（1.40公克，20毫莫耳）懸浮在醚（20毫升） 中，並逐滴加入溶解在酸（10毫升）中以上的二氣基乙缔酮 (10毫莫耳）。將所得溶液回流1小時，過濾及以醚清洗沉澱 物。將合併的過濾物蒸發，產生1.4公克（87%)預期的二甲硫 基乙缔酮。 將鈉（533毫克，23.2毫莫耳）在加熱下溶解在異丙醇（5〇毫 升）中。加入2-氰基硫代乙醯胺（2.1公克，21毫莫耳），並將 溶液在室溫下攪拌5分鐘。將以上的二甲硫基乙烯酮（3_4公 克’ 21毫莫耳）加入反應混合物中，並將溶液回流，直到原 料消失為止（〜30小時）。將溶劑蒸發及將殘餘物溶解在水 中。將水溶液過濾，酸化成pH 3，並過濾沉澱物。將沉澱 物以醚及接著以己烷清洗，得到3.9公克（95%)預期的硫代吡 咬。 85808-951113.doc -116- 1296927 將甲醇鈉（2·16公克，40毫莫耳）溶解在MeOH(60毫升）中， 並加入以上的硫代p比違（3.9公克，20毫莫耳）。在5分鐘之 後，加入2-溴基乙醯胺（2.76公克，20毫莫耳），並將溶液回 流2小時。將MeOH部份蒸發，並將殘餘物以碳酸氫鈉水溶 液稀釋。將水相以10% MeOH/二氯甲烷萃取數次，並將合併 的萃取物經硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發及將殘餘物在碎膠上 以管柱色層分離法純化，得到2.1公克（41%)預期的遠吩并 [2,3-b]吡啶中間物。 將無水THF (3毫升）加入可密封的試管中，並將Ar氣流以 起泡流經溶劑5分鐘。加入以上的嘧吩并[2,3七]吡啶中間物 (50毫克，0.2毫莫耳）、4-甲烷磺醯基苯基硼酸（48毫克，0.24 毫莫耳）、參（二苄叉丙酮）二鈀（〇)_氯仿加成物（4毫克，4微 莫耳）、參_2_呋喃膦（7·5毫克，32微莫耳）及嘧吩_2_羧酸銅 (1)(50毫克，0·26毫莫耳）。將試管密封及接著在65〇c下加熱 24小時。將溶液以Cl^Ch稀釋，並將有機相以碳酸氫鈉水溶 液萃取。將水相以CAC!2萃取兩次，並將合併的有機相以食 鹽水清洗。將溶液經MgS〇4乾燥，過滤及蒸發。將殘餘物以 管柱色層分離法純化。將包括產物的所有餾份合併，蒸發 及以製備性TLC再純化，得到23毫克（32%)標題化合物。 實例24: 3-胺基-6-甲基·4·( 1_甲 p比淀-2-幾酸醯胺之合成 基_1H_吡咯-2-基）_嘧吩并[2,3-b]
85808-951113.doc -117.
I296#2Sn5243號專利申請案 中文說明書替換頁(96年5月）
將1-甲基-2_p比洛甲醛（500毫克，4·58毫莫耳）溶解在10毫升 甲苯中，接著加入1_三苯基磷叉-2-丙酮（1.53公克，4.81毫莫 耳）及10滴醋酸。將反應混合物在密封的試管中加熱至120 °C經16小時。將反應混合物冷卻至室溫及將溶劑蒸發。將 殘餘物溶解在EtOAc中，並將有機相以NaHC03飽和溶液及食 鹽水清洗。將有機相經無水Na2S〇4乾燥，過濾及濃縮。將 殘餘物在矽膠上以管柱色層分離法純化，產生565毫克 (82.7%)乙晞酮。 將在2-丙醇（4毫升）中的2-氰基硫代乙醯胺（70.6毫克，0.71 毫莫耳）及第三丁醇鈉（71毫克，0.74毫莫耳）加入密封的試管 中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著加入以上的乙晞酮 (100毫克，0.67毫莫耳）。將混合物在80°C下加熱16小時。將 溶劑濃縮及將殘餘物溶解在水中。加入稀釋的HC1，將pH 調整成6。將在酸化期間形成的固體過濾及以水清洗。將固 體在高真空下乾燥，供應70毫克（45.5%)預期的硫代吡啶中 間物。 將以上的硫代吡啶中間物（70毫克，〇·31毫莫耳）懸浮在2 ^#MeOH中，接著加入2-溴基乙醯胺（42毫克，0_3毫莫耳） 及在MeOH中的ι·22毫升之0.5當量甲醇鈉。將混合物在密封 的試管中以70°C加熱2小時。將反應混合物濃縮及將殘餘物 85808-960517.doc -118- 1296927 在矽膠上以管柱色層分離法純化，產生36毫克（41%)標題化 合物。 實例25 : 3-胺基-6-(4-{[(2-胺甲醯基苯基胺甲醯基）-甲基]_胺 基卜六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘧吩并〇b]吡啶_2_羧酸醯胺之 合成作用
將溴化乙醯溴（1.33毫升，ΐ5·〇毫莫耳）加入在無水二噁烷 (20毫升）中的2-胺基苯甲醯胺（2·〇〇公克，14·4毫莫耳）及三乙 胺（2.4毫升，17毫莫耳）之溶液中。將該反應混合物在室溫 下攪拌1小時’接著倒入水中。以過濾收集所得固體，並自 MeOH再結晶’得到成為棕色固體之二醯胺中間物（2 〇2公 克）。 將以上的中間物（70毫克，0.21毫莫耳）及3-胺基-6-(4-胺基 六氫吡啶小基）-4-丙基嘧吩并[2,34]吡啶冬羧酸醯胺（65毫 克，0.25毫莫耳）與三乙胺（〇〇5毫升，〇36毫莫耳）一起在^ 升DMF中攪拌2小時。在真空中除去溶劑。將殘餘物以水濕 磨。以過濾收集所得固體，並自乙腈再結晶，得到成為淺 色固體之標題化合物（37毫克）。 實例26 : 3-胺基·6-{4-[3-(4-胺甲醯基苯氧基）_2_經丙基胺基]_ 六氫吡哫小基丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶-2_羧酸醯胺之合 85808-951113.doc -119- 1296927 成
將在7毫升無水DMF中的4_羥基苯醯胺（200毫克，1.458毫 莫耳）、裱氧氯丙烷（135毫克，1.458毫莫耳）及碳酸鉀（403毫 克’ 2.916¾莫耳）加入密封的試管中。將反應混合物在7〇。〇 下授拌18小時。將反應混合物過濾及濃縮。將殘餘物以快 速色層分離法（以在MeOH/CH2Cl2中的0-5%之2M NH3沖提）純 化。收集及濃縮產物餾份，以供應成為白色固體之8〇毫克 4-環氧乙烷基甲氧基苯甲醯胺。 將4-環氧乙烷基甲氧基苯甲醯胺（76毫克，〇.393毫莫耳） 溶解在8毫升無水DMF中，接著加入4-胺基-l-N-boc-六氫吡啶 (178毫克’ 0.889毫莫耳）。將反應混合物在肋^下攪拌48小 時。將反應混合物濃縮及將殘餘物以在MeOH/CH2Cl2中的 0-5%之2M NH3沖提之快速色層分離法純化。收集及濃縮產 物餾份’以供應成為無色油之62毫克4-[3-(4-胺甲醯基苯氧 基）-2-羧丙基胺基]-六氫峨殊；+羧酸第三丁酯。 將在1，4-二噁烷中的5毫升之4.0M HC1及2毫升MeOH中以 85808-951113.doc -120- 1296927 上的酉曰（62毫克’ 〇·ι58毫莫耳）加入圓底燒瓶中。將該反應混 合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以高真空泵濃縮， 以供應成為白色玻璃狀固體產物之57毫克4_[2_羥基-3_(六 氯峨淀-4·基胺基）-丙氧基]_苯甲醯胺，氫氯酸鹽。 將在5毫升無水DMF中的三氟甲烷磺酸6-(2-胺甲醯基乙 基）-5-氰基-4-丙基吡啶-2-基酯（54.2毫克，0.141毫莫耳）加入 被封的試管中，接著加入上述的氫氯酸鹽（57毫克，〇.156毫 莫耳）及N，N_二異丙基乙胺（91.4毫克，0.707毫莫耳）。將反應 混合物在70°C下攪拌2小時。將反應濃縮，並將在MeOH中 的0·5Μ甲醇鈉溶液（1.41毫升，0.707毫莫耳）及2毫升MeOH加 入殘餘物中。將反應混合物在7〇1下攪拌4小時。將反應混 合物濃縮及將殘餘物以在MeOH/CH2Cl2中的0-10%之2M NH3 沖提之快速色層分離法純化。收集及濃縮產物餾份，以供 應成為淺黃色結晶固體之42毫克（56.4%)標題化合物。 實例27 : 3-胺基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺醯胺基六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺之合成 85808-951113.doc 121- 1296927
將在Me〇H (15毫升）中的7-氧雜-3·氮雜雙環[4·1·〇]庚燒-3-羧酸第三丁酯（83〇毫克，4·2毫莫耳）、甲基磺醯胺（ι·2公克， 12.5毫莫耳）、碳酸鉀（829毫克，12.5毫莫耳）與硫酸鎂彳^公 克’ 12.5毫莫耳）之混合物在壓力試管中在^及9〇。〇下加熱 隔夜。接著將混合物冷卻至室溫，以CH2C12( 10毫升）稀釋， 經由矽藻土過濾及濃縮。將粗產物在使用EtOAc作為沖提劑 之矽膠上以管柱色層分離法進一步純化，得到504毫克預期 的羥基六氫吡啶中間物。 將以上的中間物（118毫克，0.4毫莫耳）溶解在MeOH(l毫升） 中。將4M HC1 (在二噁烷中，0.2毫升）逐滴加入該溶液中。 將混合物在室溫下攪拌隔夜及濃縮。將因此獲得的產物溶 解在二p惡燒中，以300毫升三乙胺驗化，並以實例26所述之 步驟，與144毫克（0.376毫莫耳）2-(3-氰基-4-正丙基·6-三氟甲 烷磺醯基吡啶-2-基毓基）乙醯胺反應’提供73毫克標題化合 物。 85808-951113.doc •122- 1296927 實例28 · 3-胺基-6-(4-肼羰基六氫吡畊小基卜4-丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶幾蟀醯胺之合成
將在5毫升CH2C12中的六氫说_ -1-幾酸爷基酿（0.385毫 升，1.996毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.383毫升，4.397毫莫耳） 逐滴加入在0°C下的光氣溶液（在甲苯中的20%溶液）中。將 所得淡黃色混合物在Ar下擺拌2小時，溫熱至室溫。以真空 蒸餾作用除去光氣溶液。加入20毫升無水CH2C12。將反應容 器冷卻至0 °C，並加入一份肼羧酸第三丁酯及二異丙基乙胺 (0.383毫升，4.397毫莫耳）。將反應溫熱至室溫及攪拌1小 時。將反應以10毫升飽和NaH03中止，以30毫升EtOAc稀釋， 接著以2x30毫升NH4C1飽和溶液及30毫升食鹽水清洗。將有 機相經MgS04乾燥，過濾及濃縮，提供成為白色固體之720 毫克4-(N-第三丁氧基魏基肼魏基）·六氫吨〃井·ΐ-叛酸苹基 85808-951113.doc -123· 1296927 將以上的苄基酯（720毫克’ 1.913毫莫耳）溶解在1〇毫升 EtOH中，並放入圓底燒瓶中。加入1〇% pd/c (3〇〇毫克），並 將反應放在1大氣壓之Hz氣球下。允許反應攪拌隔夜，接著 經由碎漆土過滤及濃縮’仔到成為淡白色固體之465毫克 4-(N-第三丁氧基羰基肼羰基）_六氫吡畊。 如以上的實例26所述，自以上的中間物製備n，-[4-(3-胺基 •2-胺甲醯基-4_丙基p塞吩并[2,3_b] ρ比淀·6·基）-六氫峨π井幾 基]•肼羧酸第三丁酯。以溶解在EtOAc/CHWU中及以在二嚼 烷中的4當量HC1處理，以除去t_Boc保護基，提供標題化合 物。 實例29 : 3-胺基-6-[4·( 1-亞胺基乙基）_六氫咐；p井小基]_4_丙基 嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺之合成
將硫代乙醯胺（326.0毫克，4.339毫莫耳）及2-溴甲基莕撐 (959.0毫克，4.337毫莫耳）放入50毫升圓底燒瓶中。加入20 85808-951113.doc -124- 1296927 晕升CHCI3 ’並將混合物回泥3小時，在此時形成白色沉殿 物。將混合物冷卻及收集沉澱物。將沉殿物以2〇毫升ch2C12 清洗，並放在真空下乾燥，得到成為白色細粉末之1〇1公克 硫代乙醯亞胺酸莕撐-2-甲基酯氳溴酸鹽。 將以上的氫溴酸鹽（850.0毫克，2.869毫莫耳）放入25毫升圓 底燒瓶中。將10毫升EtOH加入其中，生成懸浮液。將燒瓶 放在冰浴中，並加入一份六氫吡畊+羧酸第三丁酯（534.4 毫克’ 2.869毫莫耳）。允許反應溫熱至室溫及再攪拌3小時。 將不均勻的溶液以40毫升EtOAc稀釋及以2X30毫升H20清 洗。將水相濃縮至幾乎乾燥，與2X20毫升甲苯共滞，得到 白色固體。將固體懸浮在CI^CU/己烷中及濃縮至乾燥。將 物質放在真空下隔夜，以供應成為白色固體之769毫克4-(1_ 亞胺基乙基）-六氫吡畊-1-基羧酸第三丁酯氫溴酸鹽。 如實例28所述，除去以上的中間物之t-B〇c保護基，並將 所得中間物如實例26所述進一步反應，提供標題化合物。 實例30 : 3-胺基_6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）冰(3-#丙基）塞吩 并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺之合成 85808-951113.doc -125- 1296927
將在己烷中的正丁基鋰溶液（28毫升之1.6M溶液）加入在 THF (100毫升）中的7.98公克（40.2毫莫耳）第三丁基二甲基· 戊-4-炔氧基矽烷（J.A·馬許（Marshall)及B.S.戴荷夫（DeHoff)之 J· Org. Chem·，1986, 51，863)之溶液（冷卻至 _78°C )中。將混合 物在-78°C下攪拌1小時，接著經由管子轉移至包括在THF (100毫升）中的4.5毫升（58毫莫耳）氯基甲酸甲酯之溶液（冷 卻至-78°C )的燒瓶中。將反應在_78°C下攪拌2小時，接著以 加入ΝΗβΙ飽和水溶液消耗過量鹼。將混合物以h2〇稀釋及 以EhO清洗。將合併的有機相經無水Na2S〇4乾燥及在減壓下 濃縮。將粗殘餘物以使用在己烷中的5% Et0Ac溶液作為沖 k劑之快速碎膠色層分離法純化，並在溶劑濃縮之後提供 成為澄清油之6.18公克（60%)預期的酯。 將2.2毫升（25毫莫耳）嗎啉加入在Et〇H (12〇毫升）中618公 85808-951113.doc -126· I29@Mll5243號專利申請案 中文說明書替換頁(96年5月）
鄉？ 5月11
克（24.1¾莫耳）以上的酯之溶液中。將混合物在6〇它下加熱 3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入一份成為固體之 2.5公克（25¾莫耳μ-氰基硫代乙醯胺。接著將反應混合物在 60°C下加熱15分鐘，接著冷卻至室溫及在真空中濃縮。將 殘餘物懸浮在me中及以Ηβ清洗。將合併的水相以Et2〇萃 取回收。將水相冷凍乾燥，提供成為黃色粉末之3·5公克 (3〇·8%) 4_|>(第三丁基二甲基矽烷氧基）_丙基]_3_氯基·6•酉同 基-1,6-一鼠ρ比咬-2-硫醉酸嗎淋鹽。 將一份成為固體之〇·315公克（0.280毫莫耳）2·溴基乙醯胺 加入在THF ( 15毫升）中0.940公克（2.28毫莫耳）以上的嗎啉鹽 之洛液（冷卻至0°C )中。將混合物攪拌及允許其經2小時緩慢 溫熱至室溫’在此期間自溶液沉澱出鹽。將混合物經由矽 蕩土過遽’以除去固體，並將過濾墊以Et〇Ac清洗。將混合 物在減壓下濃縮，提供成為橘色泡沫之〇·385公克（44〇/〇) 2-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_丙基]_3_氰基-6<_氧基 _1，6·二氫吡啶-2-基硫基}•乙醯胺。 將2.2公克（6_2毫莫耳）N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺及1.2毫 升（6.7毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺加入在THF (25毫升）中2.32 公克（6.08毫莫耳）以上的乙醯胺之溶液（冷卻至)中。將混 合物攪拌3小時，在此時其會緩慢溫熱至室溫。將混合物倒 入出0中及以EtOAc清洗。將合併的有機相經無水Na2S04乾 燥及在減壓下濃縮。將殘餘物以使用〇-5〇%梯度A (在CH2C12 中的10% MeOH)至B (CH2C12)之快速矽膠色層分離法純化， 在沖挺劑ί辰縮之後提供成為橘色油之〇·832公克（26%)預期 85808-960517.doc -127- 1296927 的三氟甲烷磺醯酯。 將0· 175公克（1.73毫莫耳）4-羥基六氫吡啶及0.32毫升（1.79 毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺加入在ι，4-二嗔燒（30毫升）中 0.832公克（1.62毫莫耳）以上的三氟甲烷磺醯酯乙醯胺之溶 液中。將混合物加熱至80°C經5小時。將反應冷卻至室溫， 並加入Na2C〇3水溶液（8.0¾升之2.0M溶液）。將混合物加熱至 100°C經3天，接著冷卻至室溫及以h20稀釋。將混合物以 CHW2清洗，並將合併的有機相經無水Na2S04乾燥及在減壓 下濃縮。將殘餘物以使用0-50%梯度A (在CH2C12中的10% MeOH)至B (CH^Cl2)之快速珍膠色層分離法純化，在沖提劑 濃縮之後提供成為黃色粉末之0.232公克（31%) 3-胺基 -4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_丙基]_6_(4_幾基六氫吡啶 -1-基）-p塞吩并[2,3-b]p比淀·2-幾酸酿胺。 將0.50毫升（8.7毫莫耳）冰醋酸加入在1:丨之THF : η2〇之混 合物（1.0毫升）中的0.23公克（〇·49毫莫耳）以上的酸胺之溶液 中。將混合物加熱至50°C經15小時，接著冷卻至室溫及在 減壓下;辰縮’其造成自各液沉殿出固體。以過滤收集物質， 並以H2〇及CH2C12清洗，接著在真空下乾燥，提供成為白色 固體之0.106公克（61%)標題化合物。 實例31 : 3•胺基-6-(4•胺基·3,3_二甲基六氫吡啶+基丙基 邊吩并[2,3-b]p比淀-2-叛酸醯胺（5)之合成
85808-951113.doc -128- 1296927
將〇·1〇公克（0.46毫莫耳）1_苄基-3,3-二甲基吡啶-4_酮、 0.055毫升（0.50毫莫耳）爷基胺與（U9毫升（〇·64毫莫耳）異丙 醇鈦之混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以Et〇H (1毫升） 稀釋，其造成黃色溶液轉成混濁溶液。將〇·〇3ΐ公克（0.49毫 莫耳）氰基硼氫化鈉加入反應中，並將混合物在室溫下攪拌 20小時。將混合物以HbO (1毫升）稀釋，接著經由矽藻土過 滤’除去 >儿殿物。將過滤塾以]V[eOH清洗，並將混合物在減 壓下濃縮。將殘餘物以使用0-40%梯度A (在CH2C12中的10% MeOH)至B (CHzCl2)之快速碎膠色層分離法純化，在沖提劑 濃縮之後提供成為澄清油之〇·〇69公克（44%)預期的爷基胺。 將0.049公克（0.046毫莫耳）鈀-碳及〇·〇5〇毫升（0.60毫莫耳） 濃HC1加入放置在厚壁的壓力容器内在Me〇H (5毫升）中的 0.069公克（0.22毫莫耳）以上的苄基胺之溶液中。將混合物放 置在氫氣下（50磅/平方英吋）及搖動24小時。將混合物經由 矽藻土過濾，並將過濾墊以MeOH清洗。將有機相在減壓下 濃縮，提供成為白色固體之〇·〇41公克（91%)預期的4_胺基 -3,3-二甲基六氫ρ比淀二HC1鹽。 將0.041公克（0.20毫莫耳）以上的二HC1鹽及0.11毫升（0.61 毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺加入在丨，‘二噁烷（5毫升）中的 85808-951113.doc -129- 1296927 〇_〇75公克（0·20毫莫耳）三氟甲烷磺酸6-胺甲醯基甲硫基-5_氰 基-4-丙基吡啶-2-基酯之溶液中。將混合物在6〇。〇下加熱15 小時，接著冷卻至室溫，並加入Na2C03水溶液（0.5毫升之 2·0Μ溶液）。將混合物加熱至i〇〇°c經3天，接著冷卻至室溫， 以HzO稀釋及以CH2C12清洗。將合併的有機相經無水Na2S04 乾燥及在減壓下濃縮。將粗殘餘物以使用0-50%梯度A (在 CH2C12中的10% MeOH)至B (CH2C12)之快速矽膠色層分離法 純化，在沖提劑濃縮之後提供成為黃色固體之0.019公克 (27%)標題化合物。 實例32 : 3-胺基-6- TT氫p比淀-4-基-4-丙基-3a，7a-二氫p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺二氫氯酸鹽之合成
將在草醯氯（50毫升）中的l-Boc_六氫p比淀-4-叛酸（4.4公 85808-951113.doc -130- 1296927 9·21莫耳）在回流下加熱3小時及接者濃縮’並在真空 中乾燥’仔到醯基氯，4_氯羰基六氫p比淀_1_歿酸第三丁酯。 將2-戊酮（4.1毫升，38·4毫莫耳）加入在_50°c下在無水thf (5〇毫升）中的LDA (在Thf/庚烷/乙基苯中的1_8Μ，21·3毫 升’ 38.4¾莫耳）之檀拌溶液中，並在1〇分鐘之後，加入在 撕水THF (50毫升）中以上的醯基氯之溶液中。允許反應溫熱 至室溫及攪拌隔夜。將其以1當量HC1 (500毫升）稀釋，以二 氯甲燒萃取，以飽和碳酸氫鈉及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾 燥及濃縮。將其在矽膠上以色層分離法（EtOAc/二氯甲烷 1 /10)純化’得到預期的二嗣中間物·· 4-(3-氧基己酸基）-六 氫咕啶-1-羧酸第三丁酯（2」公克）。 將在EtOH (30毫升）中的二酮（2.1公克，7.1毫莫耳）與2-氰基 硫代乙醯胺（1.42公克，14.2毫莫耳）之攪拌混合物在70°C下 加熱隔夜。將其濃縮，並在矽膠上以色層分離法（MeOH/二 氯甲烷=1/10)得到1.8公克5_氰基-6-巯基-4-丙基·3，，4，，5，，6，-四氫-2’Η·[2,4’]雙吡啶基·1，·羧酸第三丁酯。 將在無水二噁燒（20毫升）中以上的第三丁酯（0.9公克， 2.49毫莫耳）與溴化乙醯胺（〇·38公克，2.75毫莫耳）之攪拌混 合物在80°C下加熱2小時。加入在水（7毫升）中的碳酸鈉（400 毫克）之溶液，並將反應在回流下加熱隔夜。將其以水（1〇〇 毫升）稀釋，並將沉澱物過濾及乾燥，得到0.85公克4-(3-胺 基-2-胺甲酿基_4_丙基-3a，7a-二氫p塞吩并[2,3-b] p比淀_6_基）-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯。 將HC1/二噁烷（4當量，2毫升）加入在無水二氯甲烷（35毫升） 85808_951113.doc -131- 1296927 中以上的第三丁酿（_毫克’M3亳莫耳）之檀拌溶液中。立 即出現沉澱物。將其濃縮及在真空中乾燥，得到成為二氫 氯酸鹽之標題化合物（570毫克）。 實例33 :固相還原胺基化作用 以下的通用步驟係說;明製備許多3_胺基_6_(經4_取代之胺 基六氫毗哫-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶！羧酸醯胺化 合物之方法：
將在THF中的1.5-3.00當量預期的胺、ι·42當量以固體支撐 之氰基硼氫化物及8-9當量醋酸加入3-胺基-6-(4-氧基六氫吡 啶-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶羧酸醯胺中。將反應混 合物在軌道搖動器上搖動15-72小時。接著將反應過濾，並 將以固體支撐之氰基硼氫化物與MeOH搖動5-15分鐘，接著 過滤。將在MeOH中的5M NH3加入合併的過滤物中，並將所 得混合物在真空中濃縮。純化作用係或經由製備性TLC (以 5-10% (5M NH3/MeOH)/EtOAc作為沖提劑）或經由快速二氧 化矽色層分離法（以2.5-10% (5M NH3/MeOH)/CH2Cl2作為沖提 劑），以供應在以下表中所述之化合物： 85808-951113.doc -132- 1296927
85808-951113.doc -133- 1296927
製 吩 例34 :固相這原般^基化作用
=下的通用步驟係說明製備許多使用以上實例中的 備的3-胺基-6-(經4韻之胺基六氫吡啶+基)_4_丙：噻 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺化合物之中間物的方法：土 P
TM3CN·蒙貺土 K10 缝，0·0
IJBHjTHF.THF.O-C 2) HCI
將預期的芳基醛溶解在醚中，並在下使用作為酸性觸 媒之蒙脫土 K 10 (03-0.2當量）與氰化三甲基矽烷（1-2當量） 85808-951113.doc •134- 1296927 反應。將反應攪拌1-3小時，接著過濾，並將過濾物在真空 中濃縮，以供應對應於三甲基矽烷基醚之化合物。將醚溶 解在THF中，並加入在0°C下的甲硼烷/THF之溶液中。將反 應攪拌17-24小時，同時使冰浴失效。將反應再冷卻至〇°C， 並以MeOH中止，接著在真空中濃縮。將殘餘物以 EtOAc/CH2Cl2及HCl/MeOH處理或加入HC1/二噁烷。將所得白 色固體或以抽氣過濾或在真空中濃縮作用分離，以供應對 應之羥基胺HC1鹽。接著將這些HC1鹽根據實例33所述之方 法反應及純化，提供在以下表中所示之化合物34a-34e :
34a p-MeOPh ' · 34b /^ClPh 17% H : "； ——v ^ : 34c /nMe02CPh 61% 34d 58% 34e 52% ‘ Ή: . ' ， 、 · , 、 · , , / / i Ί k'-e/'S * j ^ -tu >v. -v4 x. , L 實例35 : 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2,4-二羧酸2-醯胺4-吡啶-3-基醯胺之合成 85808-951113.doc -135- 1296927
將4-甲氧基苄醇（11.0公克，79.7毫莫耳）以分批加入在40 °C下在110毫升THF中的6.38公克之60% NaH之懸浮液中，並 將反應在Ar下攪拌30分鐘。在40°C下滴入在40毫升THF中的 10.00公克4-氯基乙醯醋酸甲酯之溶液，並將反應在室溫下 攪拌隔夜。加入水性NHjC卜並將產物萃取至EtOAc中，以 水性ΝΗβΙ及食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及濃縮成18.5 公克油。將其經快速色層分離（以15°/〇丙酮/石油醚沖提）， 85808-951113.doc -136- 1296927 提供2.99公克油的第一個沖提份，以NMR(CDC13)證明其包 括80%純度之4-(4-甲氧基苄氧基）-3-氧基丁酸甲酯。獲得 12.01公克油的第二個沖提份，以NMR證明其包括55%之4-(4-甲氧基苄氧基）-3-氧基丁酸甲酯，其餘大部份係未反應原 料。 由以上實例8及30所述之步驟，將4-(4-甲氧基芊氧基）-3-氧基丁酸甲酉旨轉化成2-[3-戴基-6-三氣甲燒績酸氧基-4-(4-甲 氧基爷氧基甲基）-说淀-2-基硫基]-乙酸胺。 將以上的中間物（9.00公克）溶解在171毫升CH2C12及9毫升 水中。加入2,3-二氯基-5,6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ)(12.47公 克），並將深色懸浮液攪拌6小時，接著再加入4· 16公克 DDQ，並將反應攪拌隔夜。將反應傾析，並將殘餘的膠黏 性紅色沉澱物以2X CH2C12濕磨及傾析。將沉澱物溶解在 EtOAc中，以水（4X)及水性NaHC03清洗，乾燥及濃縮成棕色 固體。將其在CH2C12中濕磨，過濾及乾燥，提供成為黃褐色 固體之4.61公克（68%)預期的羥甲基吡啶中間物。 將第三丁基二甲基矽烷基氯（8.94公克）加入在25毫升DMF 中的5.00公克4-羥甲基六氫冲b攻之溶液中，並將放熱反應放 入冰浴中10分鐘，接著加入10.10公克咪唑，並將反應在室 溫及Ar下攪拌隔夜。以TLC證明係大部份的原料。加入4-二 甲基胺基吡啶（0.60公克）及7·45公克以上的第三丁基二甲基 矽烷基氯，並將反應攪拌隔夜。將其倒入水性Na2C03中， 以EtOAc (3X)萃取，以水（4X)清洗，乾燥及濃縮成15.3公克 黃色油。將其經快速色層分離（以0-10% MeOH/CH2Cl2沖 85808-951113.doc -137- 1296927 提），得到許多不同純度的沖提份。最好的沖提份包括2.9 公克油，以NMR(CDC13)測定其包括55莫耳％之4·(第三丁基 二甲基甲矽烷氧基）-六氫吡啶·· 45莫耳％之第三丁基二甲基 矽烷基氯。 以實例30所述之步騾，將粗4_(第三丁基二甲基矽烷氧基）-六氫吡啶與來自以上的4-羥甲基吡啶中間物偶合，提供3-胺基-6-[4-(第三丁基二甲基梦燒氧基）-六氫u比淀-1-基]-4-羥 甲基噻吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺。 將400毫克以上的醯胺、298毫克KCN、1.59公克Μη02與157 毫升醋酸之混合物懸浮在16毫升MeOH中，並將反應封口及 攪拌2天。將反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮及經快速色 層分離（以5% MeOH/CH2Cl2沖提），提供254毫克（60%)3_胺基 -6-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-六氫吡啶-1-基]-2·胺甲醯 基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯（以NMR(DMDO)所測定 的）。以25% MeOH/CH2Cl2/l% HOAc進一步的沖提作用使對 應之羧酸降低至151毫克（36%)(以NMR(DMDO)所測定的）。 將81毫克1-[二甲基胺基丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯 酸鹽加入在0°C下在0.5毫升無水DMF中的9.5毫克以上的羧 酸之溶液中。在15分鐘之後，加入99毫克3-胺基吡啶，並將 反應在室溫下攪拌隔夜。將其以EtOAc稀釋，以水（4X)及水 性 NH4C1(3X)清洗，乾燥，濃縮及以 7.5% MeOH/CH2Cl2/0.5% NH4OH之製備性TLC純化。將主要的譜帶以50% MeOH/CH2Cl2 沖提，提供12·8毫克油，以NMR(CD3OD)證明其係3-胺基 -6-[4-(第三丁基二甲基矽燒氧基）_六氫吡啶-1_基]塞吩并 85808-951113.doc -138- 1296927 [2,3-b]吡啶-2,4-二羧酸2-醯胺4-吡啶-3-基醯胺與未反應之原 料的混合物。將混合物溶解在0.5毫升CH2C12中，並加入50 毫升HF-吡啶複合物，並將反應攪拌隔夜。以澄清的溶液傾 析出膠黏性沉澱物，將其以CH2C12清洗及傾析（2X以上）。將 沉澱物溶解在10% MeOH/CH2Cl2中，以1滴濃縮的NH4OH中 和，塗在製備性TLC平板上及在10% MeOH/CH2Cl2/ 1% NH4OH中展開兩次。將譜帶以50% MeOH/CH2Cl2沖提，提供 2.0毫克（23%)標題化合物。 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二 羧酸2_醯胺4-甲基醯胺： 自以上的3-胺基-6-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-六氫吡 啶-1-基]-2-胺甲醯基嘧吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯製備該 化合物，其係以在1毫升CH2C12中的10毫克該酯與加在THF 中的0.5毫升之2M甲基胺結合。將反應封口及攪拌2天。將 反應濃縮，得到成為黃色固體之3-胺基-6_[4-(第三丁基二甲 基矽烷氧基）-六氬吡啶-1-基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二羧酸 2-醯胺4-甲基醯胺。將其溶解在0.5毫升之10°/〇 MeOH/CH2Cl2 中，並加入HF-吡啶複合物，將反應封口及攪拌隔夜。以N2 吹入反應中，溶解在EtOAc，以水性NaHC〇3及水性NH4CI清 洗，乾燥，濃縮及以10% MeOH/CH2Cl2沖提之製備性TLC純 化。將光譜帶以25% MeOH/CH2Cl2沖提，得到成為黃色固體 之2·7毫克（35%)標題化合物。 實例36 : 3-胺基-6-(4-經基7Τ氯外b淀-1-基）-4-乙氧基ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺之合成 85808-951113.doc •139- 1296927
將二氣甲燒續敗3-胺基-2-胺甲酿基·4_甲硫基p塞吩并[2,3_b] 外匕淀-6-基酯（500毫克，1.29毫莫耳,）溶解在MeOH (10毫升） 中’驟冷至〇°C，並加入溶解在水（15毫升）中的過氧單硫酸 鉀（950毫克，1.55毫莫耳）。將混合物攪拌18小時，然後將其 過濾，得到86%產量之預期的三氟甲烷磺酸3-胺基-2-胺甲醯 基-4-甲烷亞硫醯基嘧吩并[2,3_b]吡啶·6-基酯。 將以上的酯（100毫克，0.25毫莫耳）溶解在二噁烷（5毫升） 中，加入4-羥基六氫吡啶（1〇〇毫克，ι·〇毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以氯化銨飽和溶液稀釋， 並將水相以二氯甲烷萃取數次。將合併的有機相經MgS04 乾燥及蒸發。最後將產物以管柱色層分離法純化，產生43 耄克3·胺基-6·(4-羧基六氫咐咬-1-基）-4_甲燒亞硫醯基p塞吩 并[2,3-b]吡啶-2·羧酸醯胺（49%)。 將以上的產物溶解在EtOH中，並加入在EtOH中的235毫升 之2.7M乙醇鈉溶液。將溶液在8〇〇c下加熱6小時。將混合物 倒入NHWl水溶液中，並將水相以二氯甲燒萃取3次。將合 85808-951113.doc -140- 1296927 併的相經MgS〇4乾燥，過濾及蒸發。將產物以管柱色層分離 法純化，產生23毫克標題化合物（54%)。 由以上所述的方式製備以下的化合物： 3-胺基-6·(4-胺基六氳吡啶-1-基）_4·乙氧基嘍吩并[2,3七]吡啶 -2-叛酸醯胺：
3-胺基_6-(4_胺基-4-甲基六氫峨淀小基）冰乙氧基ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺：
3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-4-異丙氧基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺：
85808-951113.doc -141- 1296927 3-胺基-6-(4-胺基六氫ρ比淀-1-基）-4-異丙氧基p塞吩并[2,3-b]外匕 啶-2-羧酸醯胺：
3-胺基-6-( 1，1-二氧1基-1-硫代嗎琳-4-基）-4-乙乳基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺：
生物特性的評定 由以下測量各個激酶使ΙκΒα基底磷酸化之檢定測定本發 明的化合物抑制ΙΚΚα及ΙΚΚβ的作用。在檢定時所使用的酵 素係以Ν-末端標識型之人類ΙΚΚβ或ΙΚΚα及基底係具有ΙκΒα 之GST融合蛋白（胺基酸1-54)。 反應混合物（60微升）包括20毫克分子量HEPES pH 7.5、10 毫克分子量MgCl2、2毫克分子量MnCl2、100毫克分子量 NaCn、100微克分子量Na3V04、20毫克分子量β-甘油磷酸鹽、
1毫克分子量DTT、2% DMSO、25毫微克分子量ΑΤΡ、0.4毫 微克分子量[33Ρ]ΑΤΡ(比重，3000 Ci/毫莫耳）、ΙκΒα基底、IKK 85808-951113.doc -142- 1296927 酵素及試驗化合物。反應混合物包括或3·6微克/毫升ΙΚΚα 及245微克/毫升ΙκΒα，或0.9微克/毫升ΙΚΚβ及53微克/毫升 ΙκΒα 〇 以ΙκΒα基底及ΑΤΡ之溶液加入以試驗化合物預培育5分鐘 之包括IKK酵素之聚丙浠平盤中，開始反應。接著將反應混 合物在25°C下培育1小時，放在冰上，並以加入150微升之 10%三氟醋酸及5%焦磷酸二鈉中止。在混合之後，將中止 的反應混合物全部的内容物轉移至預弄濕的Packard UniFilter過滤盤中，送氣及使用 Packard Filtermate Harvester以 250微升ddH20清洗6次。接著將過濾盤以空氣乾燥，補充40 微升Microscint 20閃爍流體，並使用Packard TopCount閃燦計 數器定量以33P-標記之反應產物。 在三倍連續的稀釋液中測試化合物，並自使用SAS軟體 (南卡羅萊納州飢瑞（Cary)之SAS Institute)自給藥反應曲線得 到達成50%之酵素活性抑制作用（即IC5〇)之抑制劑濃度。以 Hill方程式為基準之非線性回歸分析應用於抑制百分比對 濃度數據。在所有的情況中，以HPLC證實化合物濃度。 在ΙΚΚβ抑制作用檢定中評估所有在本發明的詳細說明的 表中的化合物，彼等具有10微克分子量或更低的IC5G。以下 陳列的化合物在該檢定中具有小於1微克分子量之IC50 : 3-胺基-6-(4-經基7^氯7比淀-1-基）-4-甲基0塞吩并[2,3-13]0比咬-2_ 羧酸醯胺； 3-胺基-4-[(E)-2-(4-氯苯基）-乙烯基]-6-甲基嘍吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺； 85808-951113.doc -143- 1296927 3·胺基-6_咪嗤-1-基-4-甲基喧吩并[2,3_b]p比淀_2_羧酸醯胺； 3-胺基_4_甲基_6_六氫吡_ -1-基嘍吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯 胺； 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶-1·基）·4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2- 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺甲醯基六氫吡啶小基）_4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-甲基六氫叶b淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b>比咬-2- 羧酸醯胺； 3-胺基_6_六氫吡畊-1-基-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯 胺； 3-胺基-6-(4-甲烷磺醯基六氫吡畊小基）_4_丙基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6·(3-經基六氫p比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比咬-2- 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比淀-1·基）_4-丙基p塞吩并[2,3-b]外b淀-2- 羧酸醯胺； 3·胺基-6-[4_(3-胺基丙醯基）-六氫吡畊小基]-4-丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-4-(4-幾基-4-苯基六氫ρ比淀-1-基）—塞吩并[2,3-b]^s淀 -2_羧酸醯胺； 3·胺基-6-[4-(2_胺基乙醯基）-六氫吡畊-i-基]_4_丙基嘧吩并 [2,3_b]吡淀-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-氧基六氫吡啶_i_基）-4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2- 85808-951113.doc -144- 1296927 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺曱醯基六氫吡畊-1-基）_4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-((S)-3-胺基吡咯烷-1-基）-4-丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-((R)-3-胺基吡咯烷-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 -2-複酸醯胺； 3-胺基-6-(4-二甲基胺基六氫吡啶小基）_4_丙基嘧吩并[2,3_b] 外匕咬-2-羧酸醯胺； 3- 胺基-6-(4·胺基-4-氰基六氫峨淀-1-基）-4-丙基違吩并[2,3-b] 外I：淀-2-羧酸醯胺； 4- (3-胺基_2_胺甲醯基-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-6-基）-六氫 吡畊-2_羧酸甲酯； 3-胺基-6-[4·(4_胺基丁醯基）-六氫吡畊-1-基]-4-丙基P塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基_6-[4-((R)-2-胺基丙醯基）·六氫吡畊小基]丙基，塞吩 并[2,3_b]p比淀-2-叛酸龜胺； 3-胺基-6-[4-((S)-2-胺基丙醯基）-六氫吡啼小基]-‘丙基，塞吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 6-(4-乙酿基胺基六氮ρ比咬-1·基）-3-胺基-4·丙基p塞吩并[2 3七] 外匕淀-2-叛酸酿胺； 3-胺基-6-(六氯ρ比淀_4_基胺基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b] u比咬_2_ 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-經基-4-甲基ττ氫p比咬-1·基）-4-丙基喧吩并[2 ^ y 85808-951113.doc -145- 1296927 吡啶_2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-甲基胺基六氫P比淀-1-基）-4-丙基屬吩并[2,3-b]峨 淀-2-複酸醯胺； 3·胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-(4-甲烷磺醯基苯基）-嘧 吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基·6-(4·胺基六氫吡啶-1-基）-4-甲硫基噻吩并[2,3-b]吡啶 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-((E)_苯乙婦基）-嘧吩并 [2,3-b]p比淀-2-叛酸酿胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-(4-硝苯基）-嘧吩并[2,3-b] 吡啶_2·羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）_4-[(Ε)_2-(4·氯苯基）_乙烯 基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基·6_(4_胺基六氫p比淀-1-基）·4-苯乙基P塞吩并[2,3-b]p比淀 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基甲基六氫吡啶-1-基）-4·丙基p塞吩并[2,3_b]吡 淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基_6-(4-胺基六氫峨淀-1-基）-4-苯基n塞吩并[2,3-b]峨淀-2- 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4·胺基六氫吡啶-1-基）-4-[(E)-2_(2_氯苯基）-乙烯 基Η塞吩并[2,3_b]吡啶_2·羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫外b淀-1-基）-4-(4-氟苯基）〜塞吩并[2,3-b] 外匕淀-2-幾酸酿胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比咬-1-基）-4-(4-甲氧基苯基）_p塞吩并 85808-951113.doc -146- 1296927 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基冬[1，4]二氮呼-1-基斗丙基噻吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸 醯胺； 3-胺基-6-[4-(2,4-二胺基丁醯基）_六氫吡畊_丨_基]·‘丙基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6_[4-(l-六氫吡啶冬基甲醯基）_六氫吡啩小基]_4_丙 基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-甲基-[M]-二氮呼-i-基）_4•丙基嘧吩并[2,3-b风 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6_(4-胺基六氫吡啶小基）-4_(3_硝苯基）_噻吩并[2,3_b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3-月；基-6-(4-胺基7^氯11比症_1_基）-4-[(幻-2_(4-甲氧基苯基）_乙 晞基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6·(3-胺基丙基胺基）-4-丙基嘍吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸 醯胺； 3-胺基-6-(3-胺甲醯基7^氫咐_-1-基）-4-丙基|1塞吩并[2,3七]冲匕 啶-2·羧酸醯胺； 3·胺基-6-[4-(3-甲脲基）_六氫吡啶-1-基]冬丙基噻吩并[2,3-b] 吡啶_2_羧酸醯胺； 6-(4·乙醯基-[1，4]二氮吁-1-基）-3-胺基-4-丙基p塞吩并[2,3_b] 外1：淀-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(3-胺甲醯基六氫p比淀小基）-4-丙基p塞吩并[2,3_b]叶匕 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(3-胺基全氫氮外_1_基）_4_丙基，塞吩并[2,3_b]P比症-2- -147- 85808-951113.doc 1296927 羧酸驢胺； 3-胺基-6-(3-胺基甲基六氫p比淀-1-基）-4-丙基禮吩并[2,3-b]p比 唆幾酸酸胺； 3-胺基-6-(2•胺基甲基氫ρ比淀-1-基）-4-丙基Ρ塞吩并[2,3-b]p比 啶_2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫外b淀-1-基）-4•三氟甲基喧吩并[2,3-b]p比 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-六氫吡畊-1-基-4_三氟甲基嘧吩并[2,3-b]吡啶_2·羧 酸醯胺；及 3-胺基-6-(2-經甲基六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶 _2_幾酸醯胺。 在ΙΚΚα抑制作用中評估選自在本發明章節的詳細說明 的表中的化合物。以下陳列的化合物在該檢定中具有1〇微 克分子量或更低的IC50 : 3-胺基-4-吱喃-2_基-6-甲基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基-4-異丙氧基達吩并[2,3-b]峨咬-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-甲基-4-(4-硝苯基）-嘍吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6-甲基-4-((E)-苯乙烯基）”塞吩并〇b]吡啶冬羧酸 醯胺； 3-胺基-4-(4-甲烷磺醯基苯基）-6-甲基嘍吩并[2,3七]吡啶士羧 酸醯胺； 3-胺基-4-[(E)-2-(4-氟苯基）-乙晞基]_6_甲基嘍吩并[2,3七]吡 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基·4-[(Ε)-2-(4-氣苯基）·乙埽基]_6_甲基嘍吩并[2,3_b]吡 85808-951113.doc -148- 129傲遍115243號專利申請案 、 中文說明書替換頁(96年5月） 丨96. 5, 17 $
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啶-2-羧酸醯胺； 'J 3-胺基-6-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2- 叛酸醮胺； 3_胺基-6-六氫说p井-1-基-4-丙基p塞吩并[2,3-b]#b淀-2-羧酸酿 胺； 3-胺基-6·(4-胺基氮p比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀-2- 羧酸醯胺； 3-胺基-6-((R)-3-胺基峨哈燒_1·基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]p比淀 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6_(4-胺基-4-氨基穴氯p比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-甲基胺基六氫p比淀-1-基）-4-丙基p塞吩并[2,3-b]叶匕 淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫？比淀-1-基）-4-甲硫基11塞吩并[2,3-13]外1：淀 -2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶_1_基）-4-((E)-苯乙埽基）_噻吩并 [2,3_b]#b淀-2-幾酸醯胺；及 3-胺基-6-(4-胺基六氫p比淀小基）_4_(4-硝苯基）〜塞吩并[2 3_b] 吡啶-2-羧酸醯胺。 85808-960517.doc -149-

Claims (1)

1296^2^115243 ，/，.J ^ 圍替換本“年11月）
^rwi利範園： ι· 一種式（i)化合物，
其中：1係 (a) 苯基或吡咯基，可以1至2個r3基取代或不取代， (b) R6〇CH2-， (c) R6CH=CH-， (c^Cw烷基，可部份或全部鹵化及可以1至2個&取代或 不取代， 烷氧基， (f)_N(R4)(R5)； r2係 烷基， (b)Ci-6烷氧基，可以R1G取代或不取代， (e) Ck烷胺基，可以心。取代或不取代， (d) 雜環基，其係選自卜六氫吡啶基、1-六氫吡畊基、 4·嗎啉基、1-吡咯烷基、1，4-二氮雜環庚-1-基、1-氮 呼基、氧雜氮汗-4-基及4-二氧硫代嗎p林基，並可以1 至3個R7取代或不取代， (e) -N(R4)(R5); 85808-961108.doc 1296927 R3係選自Cw烷基、Ci_6烷氧基、鹵素、-CN、-COWw烷基、 -SCOhCw烷基、-N02 ; R4及R5係獨立選自Η、Cw烷基； R6係可以1或2個選自Cl、F、Cu烷基、COiCw烷基、 C(0)NR4R5、-S02NH2、-N02、·ΟΗ、-NH2、-CF3&C1_6烷氧 基之基取代或不取代之苯基，或R6係C3-6環燒基、茶撐-2-基或2-噻吩基； R7係選自-OH、_CN、氧基、-COzCw烷基、-CON(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、Ci-3 烷基、 -nhc(o)n(r4)(r5)、-SCOhCu烷基、hoch(r6)ch2nh-及-c(o) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基，或R7係2-羥 乙基胺基、甲基脒基、幾基亞胺基、耕羰基、胺續醯基、 甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2-羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、胺甲醯基甲基胺 基、Ν’-苯基肼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基； R9係·ΟΗ ; R10係選自-OH、選自吡啶基之雜芳基； 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異 構物及其異構物之混合物， 其但書係如果心係苯基或吡咯基、Cw烷基、-CF3時，則 R2不是Ci-6燒基。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： 1係 (a)苯基，可以1至2個R3基取代或不取代， 85808-961108.doc -2- 1296927 (b) R6OCH2- ’ (c) R6CH=CH-， (dfw烷基，可部份或全部自化，並可以1至2個心取代 或不取代， (ejCw烷基 0H， (f>CF3， 烷氧基， (h)_N(R4)(R5); R2係雜環基，其中該雜環係選自丨·六氫吡啶基、六氳吡 啡基、4-嗎淋基、：U氮呷基、丨_吡咯烷基、1，4_二氮雜環 庚小基、氧雜氮呼_4_基及4_二氧硫代嗎啉基，可以1至3 個R7取代或不取代， R3係選自Cw烷基、CU6烷氧基、鹵素、_CN、_c〇2Ci 6烷基、 4(0)2(^.3烷基、-N02、； R4及R5係獨立選自Η、C1-6燒基； R6係可以1或2個選自Cl、F、Cl_6烷基、-C〇2Cl_3烷基、 -C(0)NR4R5、-S02NH2、-N〇2、-0H、·ΝΗ2、-CFACu燒氧 基之基取代或不取代之苯基，或以6係C3_6環烷基、莕撐_2_ 基或2-嘍吩基； R?係選自-OH、-CN、氧基、-CC^Cu 烷基、-C02H、 _C(0)N(R4)(R5)、_N(R4)(R5)、_CH2N(R4)(R5)、_CH2OH、Cw 燒基、-NHC(0)N(R4)(R5)、-SCOhCw烷基、hoch(r6)ch2nh- 及-c(0)雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基，或r7 係2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺 85808-961108.doc 1296927 續醯基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2-羥丙基 胺基、2,3·二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、胺甲醯 基甲基胺基、N，-苯基肼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基； 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異 構物及異構物之混合物。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中假如Ri是Cl_6烷 基，其並無被取代。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： 心係 (a) 苯基，可以1至2個r3基取代或不取代， (b) R6CH=CH-， 烷基， (d) -C2_3烷基 OH， (e) -CFs ； (fVCw烷氧基， R2係雜環基，其中該雜環係選自1_六氫吡啶基、六氫吡 ρ井基、1，4_二氮雜環庚_1_基及ι_氮呼基，並可以1至3個r7 取代或不取代； R3係選自-CH3、-0CH3、F、α、-C02CH3、-S02CH3及·Ν02 ; R4及係獨立選自Η、-CH3 ; R6係可以1或2個選自Cl、F、Cw烷基、COKw烷基、 C(0)NR4R5、-S02NH2、-N02、-OH、-NH2、-CFACu烷氧 基之基取代或不取代之苯基，或心係C3-6環烷基、莕撐-2-基或2-噻吩基； 85808-961108.doc 1296927 R7係選自-OH、-CN、氧基、-CC^Cw烷基、-C(0)N(R4)(R5)、 -N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、Cw 烷基、 -NHC(0)N(R4)(R5)、-SCOhCu烷基、HOCH(R6)CH2NH-及-c(o) 雜環基，其中該雜環基係選自六氫吡啶基，或R7係2-羥 乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺醯基、 甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、2-羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲乙基胺基、胺甲醯基甲基胺 基、N’_苯基肼羰基或甲苯-4-磺醯基胺基； 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異 構物及異構物之混合物。 5.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中： Ri# (a) -CH2CH2CH3， (b) -OCH2CH3， (c) _CF3 ; R2係雜環基，其中該雜環係選自丨-六氫吡啶基及1-六氫吡 畊基，並可以1至3個R7取代或不取代， R4及R5係獨立選自Η、-CH3 ; 尺6係可以 1或 2個選自 Cl、F、-CH3、-CO2CH3、-C(0)NR4R5、 -N02、·ΟΗ、·ΝΗ2及-CF3之基取代或不取代之苯基，或R6 係莕撐-2-基或2_嘧吩基； R7係選自 _〇H、-CN、氧基、-C(0)NH2、-NH2、-CH2NH2、 -CH3、_NHC(0)NH2及 HOCH(R6)CH2NH-，或 R7係 2-羥乙基 胺基、甲基脒基、甲烷磺醯基胺基、甲基磺醯基肼基、 85808-961108.doc 1296927 2- 羥丙基胺基、2,3-二羥丙基胺基、胺甲醯基甲基胺基或 N’_苯基肼羰基； 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異 構物及異構物之混合物。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下所組 成的群組： 3- 胺基-6-(4-氧基六氫吡啶小基）-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6·(4-胺基-4-氰基六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶小基）-4-(4-甲烷磺醯基苯基）-嘧吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺； 3_胺基-6-(4-胺基六氫p比淀-1-基）-4-甲硫基p塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-((E)-苯乙缔基）_達吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫峨淀-1-基）-4-(4-硝苯基）_p塞吩并 [2,3-b]p比嗓-2-竣酸酿胺； 3-胺基-6-[1，4]二氮呼-1-基_4_丙基p塞吩并[2,3-b]外b症-2-叛 酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫?比淀-1-基）-4-[(丑)-2-(4-甲氧基苯基）-乙烯基]-嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(2-胺基甲基六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘍吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 85808-961108.doc 1296927 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-三氟甲基嘧吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-六氫吡畊-1-基-4-三氟甲基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2- 叛酸驢胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1_基）-4-(斤)-2_對-甲苯基乙晞 基）-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(2,3-二羥丙基胺基）-六氫吡啶-1-基]-4-丙基嘧 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3_胺基-6-[4-(2-羥乙基胺基）-六氫吡啶-1-基]-4-丙基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-4-((E)-2-間-甲苯基乙晞 基）·嘧吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺； 3- 胺基-6-(4-甲烷磺醯基胺基六氫吡啶-1-基）·4-丙基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 4- [3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-2-胺甲醯基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯； 3-胺基-6-[4-(2-經基-2-苯乙基胺基）-六氯p比淀-1-基]-4-丙 基嘍吩并[2,3-b]吡啶_2_羧酸醯胺； 3-胺基-6-ΤΓ氣p比淀-4-基-4-丙基遠吩并[2,3-b]p比症-2-棱 醯胺； 3-胺基-6·(4·胺基六氫吡啶小基）-4·(2,5-二氟苯基）-嘧吩并 [2,3-b]p比咬-2-叛酸酸胺； 3-胺基-6-[4-(N’-苯基肼羰基）-六氫吡畊-卜基]-4-丙基嘧吩 并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 85808-961108.doc 1296927 3-胺基-6-[4-((S)-2-羥基_2_苯乙基胺基）_六氫吡啶小基]-4-丙基達吩并[2,3-b]吡啶-2-幾酸醯胺； 3-胺基-6-[4_((R)_2_羥基_2_苯乙基胺基）-六氫吡啶小基]-4-丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基_2_(4_硝苯基）乙基胺基]-六氫吡啶-1-基卜4_丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶小基）_4_乙氧基嘧吩并[2,3_b] 峨淀-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-((S)-2-羥丙基胺基）_六氫吡啶-丨-基]_4_丙基嘧 吩并[2,3-b] p比淀-2-叛酸酿胺； 3·胺基-6-{4-[2-羥基-2-(3-羥苯基）乙基胺基卜六氫吡啶」-基} -4-丙基噻吩并[2,3-b]吡啶幾酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-羥苯基）乙基胺基]•六氫吡啶 基} -4-丙基p塞吩并[2,3-b]吡啶-2-幾酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基氮砰-1·基）-4-丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶_2_ 羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基-3-羥基六氫吡啶小基）冰丙基p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺； 3-胺基-6_(4-胺基六氫吡啶小基）·4_(2,4-二氟苯基）_嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶小基）_4-(‘氰基_3_氟苯基）_嘍 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-胺基六氫吡啶小基）-4-異丙氧基P塞吩并[2,3-b] 吡啶-2-羧酸醯胺； 85808-961108.doc 1296927 3-胺基-6-(4-羥基六氫吡啶小基）冬三氟甲基嘍吩并[2,3_b] 叶匕淀-2-叛酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫吡啶一卜 基}-4-丙基違吩并[2,3-b]吡咬-2-叛酸醯胺； 3·胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基乙基胺基]—六氫吡 啶-1_基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-氯苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫吡啶小 基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基_6-(4-羥基六氫吡啶小基）_4_(甲烷磺醯基苯基）_嘧 吩并[2,3-b]峨淀-2-羧酸醯胺； 4_{2-[1-(3_胺基_2_胺甲醯基斗丙基噻吩并[2,3-b]吡啶_6-基）-六氫吡啶-4·基胺基]-1-經乙基}_苯甲酸甲酯； 3-胺基-4-(4-氰基-3-氟苯基）-6-(4-羥基六氫吡啶-1-基）-嘧 吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基_4_乙氧基-6_(4_羥基六氫吡啶-1·基）-噻吩并[2,3-b] 巧匕淀·2·叛酸酿胺； 3-胺基-4-丙基·6-(4·脲基六氫吡啶-1-基）_嘧吩并[2,3-b]吡 啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-((S)-3,4-二羥基六氫吡啶-1-基）-4-丙基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-(4-經基六氫外b淀-1-基呈丙基）-p塞吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(4-胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基]-六氫吡 啶-1-基卜4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 85808-961108.doc 1296927 3-胺基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺醯基胺基六氫吡啶+ 基）-4-丙基ρ塞吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3·胺基-6-[4-(2·羥基-2-萘撐-2-基乙基胺基）-六氫吡啶_；μ 基]-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-[4-(N、甲基磺醯基肼基）_六氫吡啶小基卜‘丙基 遠吩并[2,3-b]P比淀-2_叛酸醯胺； 3-胺基-6-[4·(2-羥基-2-莕撐小基乙基胺基）_六氫吡啶小 基]-4-丙基遠吩并[2,3-b]p比淀-2-羧酸醯胺； 3-{2-[1-(3-胺基-2-胺甲醯基丙基嘧吩并[2,3_b]吡啶_6_ 基）-六氫吡啶-4-基胺基]-1-羥乙基卜苯甲酸甲酯； 3-胺基-6-(4-胺基-4-甲基六氫吡啶-1_基）-4-乙氧基嘧吩并 [2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲基胺甲醯基苯基）-乙基胺基]_ 六氫吡啶-l-基}_4_丙基嘍吩并[2,3-b]吡啶-2_羧酸醯胺； 3-胺基·6-{4-[2·(4-二甲基胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基]_ 六氫吡啶-l-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2·(4-芊基胺甲醯基苯基）-2-羥乙基胺基卜六 氫吡啶-l-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 3-胺基-6-{4-[2-(3-胺甲醯基苯基）-2·羥乙基胺基]-六氫吡 啶-l-基}-4-丙基嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸醯胺； 及其在醫藥上可接受之鹽類、酯類、互變體、單獨的異 構物及異構物之混合物。 7· —種用於抑制ΐΚΚα或ΙΚΚβ活性之醫藥組合物，其包含 有效治療劑量之根據申請專利範圍第1至6項中任一項之 85808-961108.doc -10- Ϊ296927 化.合物。 種申4專利範圍第1至6項中任一項之化合物之用途， 9 備用於治療發炎性或自體免疫性疾病症狀。 根據申請專利範圍第8項之用途，其中發炎性或自體免疫 ^疾病或症狀係選自骨關節炎、再灌注傷害、氣喘病、 ^發性硬化症、居楊-巴贺徵候群、克隆氏病、潰瘍性結 騎泛、牛皮癬、接枝對宿主疾病、全身性紅斑性狼瘡、 碩風濕性關節炎、阿茲海默氏病、毒性休克徵候群、胰 島素依存性糖尿病、急性及慢性疼痛、熱傷害、成人呼 及性壓r迫徵候群（ARDS)、慢性阻塞性肺部疾病（c〇PD)、 一級創傷的多重器官傷害、急性腎絲球腎炎、具有急性 發炎組成之皮膚炎、急性化膿性脊髓炎或其它中樞神經 系統異常、重症肌無力 '硬皮症及異位性皮膚炎。 10·根據申請專利範圍第9項之用途，其中發炎性或自體免疫 性疾病係選自骨關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、 潰瘍性結腸炎、氣喘病、成人呼吸性壓迫徵候群（ARDS) 及慢性阻塞性肺部疾病（COPD)。 11. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物之用途，其 係用於製備用於治療動脈粥樣硬化症、心肌梗塞或中風 之醫藥。 12. —種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物之用途，其 係用於製備用於治療選自以淋巴-、骨髓_及上皮_衍生之 惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、乳癌、胃癌、直腸癌、肺 癌及胰臟癌之癌症的醫藥。 85808-961108.doc -11 - 1296927 13. —種製備式（I)化合物之方法，
其中心及R2係如申請專利範圍第4項之定義，該方法包 含： (a)將式（XVb)化合物與2-氯基或2-溴基乙醯胺在適合的 鹼存在下及在適合的溶劑中反應，以形成式（XVIb)中間
(b)將式（XVIb)中間物與適合的磺酸化試劑（如N-苯基三 氟甲烷磺醯亞胺）在適合的鹼（如二異丙基乙胺）存在下 及在適合的溶劑（如二噁烷）中反應，以形成式（XVIIb)之 石黃醢酉旨 85808-961108.doc •12- 1296927
XV/b
XVII b 二:，晰間物仏在適合的驗存在下(如 第：二要的親核劑，如用於引入〜之胺反應，接著加入) 以# ^適合的鹼（如水性碳酸鈉）及進一步的環化反應， 形成預期的式⑴化合物
85808-961108.doc
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