TWI291350B - Pharmaceutical composition for ophthalmic use - Google Patents

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經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 1291350 A7 _B7_五、發明説明（彳） 【.發明之技術領域】 本發明係一種有關眼科領域之治療，更詳細而說明之 ，爲一種關於Sjogren式症候群之眼睛的臨床症狀之治療 及/或預防用之眼科用醫藥組成物者。 【先行技術】 Sjogren式症候群係一種出現頻率高之疾病，特別是 一種於高齡者更容易發病之病症，今後，隨者接高齡化社 會的來臨，可預測此數量將會日益增加。其特徵係，伴隨 著對淚腺、唾腺之淋巴球的浸漬與腺細胞之破壞，主要造 成眼睛乾燥與口腔乾燥者。其原因係雖不明，但以其爲自 体免疫疾病之學說較有說服力，故其診斷基準亦大約確立 於此。jogren式症候群之眼睛之臨床症狀係，異物感、灼 熱感、搔癢感等。其治療之方法，主要使用人口淚液點眼 、或戴用隔離鏡、乾眼用保護眼鏡等對症療法。若此些治 療法仍未見改善時，亦配合外科手術或類固醇藥、倂用免 抑制劑等之對症療法，但無論如何任一種情形，仍需要住 院與醫生的指導，或必需使用器具，或爲進行治療等處理 ，而常會產生社會生活受到限制的問題。另一方面，眼科 領域常使用之一般的點眼劑，因容易隨身攜帶，且使用時 簡便，故最近，市面上亦販賣針對於jogren式症候群之 眼睛的臨床症狀之治療用的加入透明質酸鈉之點眼劑者， 但目前仍無法得到令人滿意的治療及/或預防用之眼科用 醫藥組成物。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 1291350 Α7 Β7 經濟部智慧財4^員工消費合作社印製 五、發明説明（2) 【發明所欲解決之課題】 本發明之目的，係以提供一種對優異於Sjogren式症 候群之眼睛的臨床症狀具有優良之治療效果及/或預防效 果，且爲有用而安全之眼科用醫藥組成物，特別是提供點 眼劑、軟膏劑及眼睛洗淨劑。 【用以解決課題之手段】 鑑於此狀況，本發明者們，對於Sjogren式症候群之 眼睛的臨床症狀具有優良治療效果及/或是預防效果，且 長期使用亦爲安全之物質進行硏究檢索的結果，發現可廣 泛用於食品或化妝品之海藻糖，於長期投藥亦無弊害，且 可發揮其臨床症狀之顯著的治療效果及/或預防效果。即 ，本發明，以含有作爲有效成分之海藻糖的眼科用醫藥組 成物之結果而得以解決上記之課題者。 海藻糖，係以2分子之葡萄糖間由還原基間鍵結之二 糖類、且具有α，α —海藻糖、α，沒一海藻糖及/3，/3 -海藻糖之三種類的光學異構物。本發明，在無特定之下 ，此三種類之海藻糖皆由簡稱爲海藻糖。海藻糖，於自然 界中，係廣泛地分布於細菌、植物、動物界中。於食品領 域中，除具有低甜味外，亦具有防止澱粉老化、防止蛋白 質冷凍乾燥時之變性等特性，故其需要性將急速延伸。又 ，化妝品領域中，海藻糖對於皮膚具有優異之保濕性，故 其利用性更加廣泛。再者，海藻糖之經口投與、皮膚投與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- 1291350 Α7 Β7 五、發明説明（3) 亦.確認。然而，海藻糖對生物的生理機能上，可得知對改 善骨質酥鬆症、調節血中脂肪酸之代謝機能，特別在眼科 之領域中，僅知具有可保護於眼科手術時，容易受到損傷 之角膜內皮細胞或角膜上皮細胞之作用的報告者（特開平 9-23 523 3 號公報）。 因此，海藻糖雖爲大眾所知的物質，但海藻糖對 jogren式症候群之眼睛的異物感、灼熱感、搔癢感等之臨 床症狀的治療效果及或預防效果，係始於本發明而開始者 【發明之實施形態】 本發明係有關一種含有作爲有效成分之海藻糖的 jogren式症候群之眼睛的臨床症狀的治療及/或預防之眼 科用醫藥組成物。如上記內容般，海藻糖存在有三種光學 異構物U，α-海藻糖、α，/3-海藻糖及α，海藻糖） ’其任何一種皆具有於jogren式症候群之眼睛的臨床症 狀的治療效果及/或預防效果，故於本發明中，可將此α ，α -海藻糖、α，々-海藻糖及α，a -海藻糖中所選出 一中或是兩種以上適當組合使用。本發明之眼科用醫藥，組 成物中，可特上記三種類之海藻糖個別單獨或將兩種以上 合倂使用，一般只要含有效含量之海藻糖即可，而不論要 求其組合與調製方法。 本發明所使用之海藻糖，在不損害本發明的目的之下 ’其製造方法或來源並無限制。對於α，α -海藻糖，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） —一—^—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T .0 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 -6 - 1291350 A7 B7 五、發明説明（4) 如·特開平7- 143 876號公報、特開平7-298880號公報、特 開平7-3228 83號公報、特開平7-29880號公報、特開平 8-661 87號公報、特開平8-66 1 88號公報、特開平8-3363 88號公報及特開平8-84586號公報，所揭示將非還元 性糖質生成酵素及海藻糖游離酵素於澱粉部分水解物作用 之方法爲合適。此海藻糖，不僅具有有經濟性優異之特點 ，與合成法相比，還有不具使毒性之夾雜物等之混入適合 使用者。經由上記酵素法調製成之市面販賣之產品，例如 食品級海藻糖，(固形分重量單位之海藻糖含量98%以上、 商品名『TREHA註冊商標』、林原貿易股份有限公司）及 試藥級海藻糖（固形分重量單位之海藻糖含量99%以上、 林原生物化學硏究所有限公司販售）。本發明之海藻糖， 在不損害本發明的目的下，可使用不限定於市面販售之海 藻糖。又，a，yS -海藻糖例如，經由特開平4- 179490號 公報中記載之方法，將澱粉水解物與乳糖之混合物經由酵 素作用而調製。又，/3，/5 -海藻糖經由化學合成而可容 易取得。又，本發明之所使用的海藻糖，並不需要爲純品 ，只要不損害本發明的目的於jogren式症候群之眼睛的 臨床症狀的治療及/或預防效果時，亦可使用海藻糖與其 製造時副產物之海藻糖之外的糖質之混合物。又，因點眼 藥係與眼睛之粘膜直接接觸，故例如致熱物等夾雜物以經 由可含使用活性碳、離子交換色層分析法、凝膠過濾色層 分析法、過濾膜等精製方法爲佳。 對於呈現具有jogren式症候群之眼睛的異物感、灼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：---‘·---II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .參 經濟部智慧財4笱員工消費合it社印製 -7- 1291350 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5) 熱.感、搔癢感等之臨床症狀之患者，投與含有本發明之海 藻糖的眼科用醫藥組成物，不僅改善其臨床症狀，對於不 定期反覆發生症狀的患者，經由不發病的時期之投與’亦 可防止症狀之發生。 本發明之醫藥組成物可以使用眼洗淨劑、點眼劑或是 眼軟膏劑形式使用。 本發明之眼科用醫藥組成物係，可依其劑形而使用慣 用之基劑，再混合有效量之海藻糖而調製者。點眼劑及眼 洗淨劑之基劑係，使用一般之點眼劑及眼洗淨劑中之任一 種皆可，一般使用精製水。該醫藥組成物可爲液狀之形態 或凍結乾燥等方法形成固形劑，於使用時再使其溶解使用 皆可。固形劑例如可使用精製水或生理食鹽水等使其溶解 .後，再使用亦可。固形化劑，例如錠劑、顆粒劑、粉劑等 。又、軟化劑之狀態例如可，使用眼科用之凡士林、 propeto(商品名，一種凡士林）等。此製劑係，可依據公 知方法調製，不論於任何等場合都期望利用膜濾器與高壓 滅菌器等之大眾所知的方法滅菌。 本發明之眼科醫藥組成物的海藻糖之含量，其使用範 圍以最終濃度爲每一重量單位爲0.01%以上，或是0.01% 乃至30%之範圍爲佳，於考慮對眼粘膜之影響及jogreη 式症候群之眼睛的治療效果及/或預防效果’以〇·5乃至 20%爲較佳，又以2%至10%爲更佳。上記海藻糖濃度就 液狀之眼洗淨劑及點眼劑之情況係意味重量/容積（w/w ) 百分比，而固狀之眼膏劑的情況係意味重量/重量（w/w ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ' -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1291350 A7 B7 五、發明説明（6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 百.分比。又，本發明之眼科用醫藥組成物係與眼粘膜直接 接觸，由安全性考量，期望pH係中性附近，特別是 ρΗ6·5至7..5爲最佳。浸透壓係， 以調整至1.0至1,5 壓比爲佳，較佳爲調整0.5乃至4·0壓比程度。ph或浸透 壓之調節，可利用大眾所知之方法進行。 經濟部智慧財產笱員工消費合作fi印製 海藻糖係糖類之中，具有極爲安定之性質，且可與具 有胺基之維他命與肽、蛋白質等共存，而不易引起氨羰反 應，具有此成分之安定化的性質。因此，本發明之眼科用 醫藥組成物必要時，可適宜添加調製從海藻之外的糖質、 電解質、氨基酸、維他命、脂質、醫藥品添加物及醫藥品 等中選出一種或是兩種以上之成分者。本發明之眼科用醫 藥組成物所使用之海藻糖之外的成分，具体而言，例如， 葡萄糖、配糖体等之糖類、各種寡糖、甘露醇、山梨醇等 之糖醇類、氯化鈣、磷酸氫鈣、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂 等之電解質、例’如以乙氨酸、丙氨酸爲主之各種氨酸、 鹽酸硫胺素、磷酸核黃素鈉、鹽酸吡哆酸、煙鹼酸醯胺、 葉酸、維生素Η、維他命A、L -抗壞血酸、α-葡萄糖抗 壞血酸之維他命類及此些之衍生物，且必要時，可適宜組 合使用。特別是，本發明之眼科用醫藥組成物，係點眼劑 與一種有效成分之海藻糖共同存在之其他的糖質，特別是 倂用D-葡萄糖、果糖等之單糖類、麥芽糖等之2糖類、 麥芽三糖以上之寡糖中’選出1種或2種以上之糖質時， 具有安定地達成使用海藻糖對jogren式症候群之眼睛的 臨床症狀之醫療效果及/或預防效果之傾向。此時，對於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董） -- -9- 1291350 A7 _B7_ 五、發明説明（7) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藻.糖之海藻糖之外的糖質之配合量係，換算爲無水物時， 對於海藻糖重量，爲0.001至10倍，較佳爲0.5至5倍量 ，更佳爲0 · 0 5至2倍量之範圍。又，以不損害本發明之 範圍，使用一般眼科用之製劑的添加劑，例如可配合對羥 基苯甲酸甲酯、脫氫乙酸鈉、氯化苯烷銨等之保存劑、硼 砂、硼酸、碳酸氫鈉等緩衝劑、甲基纖維素、羥甲基纖維 素、軟骨素硫酸、聚乙烯醇、支鏈澱粉等增粘劑、聚山梨 酸酯80等溶解補助劑、乙胺四醋酸鈉、亞硫酸氫鈉等之 安定化劑等之1種或是2種以上。然而，使用對羥基苯甲 酸甲酯、乙胺四醋酸鈉、氯化苯烷銨等之保存劑、硼砂、 硼酸' 碳酸氫鈉等之緩衝劑、纖維素甲醚、羥甲基纖維素 、軟骨素硫酸、聚乙烯醇、支鏈澱粉等之適合組成之增粘 劑、聚山梨酸酯80等溶解補助劑、乙胺四醋酸鈉、亞硫 酸氫鈉等之安定化劑等之1種或2種以上。再者，使用對 羥基苯安息酸甲酯、乙胺四醋酸鈉、氯化苯銨等保存劑時 ，容易引起惹起過敏反應情況，故於本發明中希望能避免 此情況。 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 本發明之眼科用醫藥組成物之眼軟膏劑，可使用慣用 之軟膏基劑，具体而之，例如眼科用白色凡士林、礦物油 等。添加劑係，使用流動石蠘。又，本發明之眼科用醫藥 組成物必要時，亦可使用對j0gren式症候群之眼睛的臨 床症狀之治療及/或對預防有效之例，如類固醇等之膽甾 類激素與四環素等之抗炎劑、盤尼西林G等之抗生素、 環孢子菌等免抑制劑、免疫調節劑、鎭痛劑、自体血淸、 本紙張尺度適财SS家榡準（CNS ) A術^ ( 21GX297公廣)" -10- 1291350 A7 B7 五、發明説明（8) 透.明質酸等醫藥品。 本發明之眼科用醫藥組成物的用法•用量，可依據患 者之症狀作適量調整。爲點眼劑時一般爲’ 1次1滴至4 滴左右（約0.025ml乃至約0.1ml)’ 1天1次至1〇次左右 。眼洗淨劑之使用情形一般係於眼部周圍貼上密著的專用 容器，加入5ml左右之洗淨劑以押著眼部，將頭向後面仰 使全臉朝上，再以洗淨劑以數次滴入眼內，1天使用1次 至6次左右，之後再以洗瓶，1天使用1次至5次，1次 lml至5ml左右洗淨眼睛。 又，眼軟膏之使用情形一般係使用1次lml至5ml左 右塗佈於結膜囊內。以下係以列舉實例方式說明本發明， 但本發明並無限定於此。 【實施例1】 <點眼劑> 100ml 中 α，α -海藻糖 3.5g 氯化鈉 0.4g 氯化鈣 〇.15g 磷酸二氫鈉 〇.2g 硼砂 〇.15g 滅菌精製水 適量 全量 100ml 使用上記之成分’以公知之方法，調製無菌劑之點眼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 獨裝· 訂 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 -11 - 1291350 A7 B7 五、發明説明（9) 劑.。PH値爲7.3。 【實施例2】 <點眼劑> 100ml 中 α，α —海藻糖 3.7 g 氯化鈉 〇.4g D-葡萄糖 0.04g 滅菌精製水 適量 全量 100ml 使用上記之成分，以公知之方法，調製無菌劑之點眼 劑。PH値爲7.2。 丨—：—：—裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產笱員工消費合作Ti印製 【實施例3】 <點眼劑> 100ml 中 —海藻糖 7.0g D-葡萄糖 0.04g 滅菌精製水 適量 全量 100ml 使用上記之成分，以公知之方法，調製無菌劑之點眼 劑。PH値爲7.3。 【實施例4】 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） -12- 使用上記之成分，以公知之方法，調製無菌劑之點洗 淨劑。PH値爲7.2。 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 1291350 A7 B7 五、發明説明（ 100ml 中 α，α —海藻糖 0.5g 氯化鈉 0.6 g 氯化鈣 〇.15g 磷酸二氫鈉 〇.2g 硼砂 0.15g 烷基二甲基苄基氯化銨 0.05 g 滅菌精製水 適量 全量 100ml 【實施例5】 <眼洗淨劑> 100ml 中 α，α -海藻糖 O.lg D-葡萄糖 0.4g 氯化鈉 0.05g 氯化鈣 O.Olg 硫酸鎂 O.Olg 檸檬酸鈉 0.05g 碳酸氫碳鈉 0.2g 麥芽糖 0.15g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-13- 1291350 A7 _____ B7五、發明説明（ 【發明之效果】 本發明之眼科用醫藥組成物，顯示出對於改善jogren 式症候群之眼睛的臨床症狀之顯著效果，故極適合對於其 治療及/或預防者。此外，海藻糖本身係爲一種安全且安 定之糖質，且不具副作用等問題，爲一可安心而長期連續 使用之糖質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產笱員工消費合作钍印紫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16-

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1291350 六、申請專利範圍 1 第901 2 1026號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國96年7月18日修正 1 . 一種用於Sjogren式症候群中眼睛臨床症狀的治 療之眼科用醫藥組成物，其特徵係含有不含致熱物之海藻 糖爲有效成份者。 2 ·如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 中’ Sjogren式症候群之眼睛之臨床症狀，係爲至少一'種 或兩種以上選自爲眼睛臨床症狀的異物感、灼熱感及搔癢 感者。 3 ·如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 係點眼劑者。 4 .如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 係眼用軟膏劑者。 5 ·如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 係眼用洗淨劑者。 6 ·如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 中使海藻糖至少對每一組成物重量含有〇. 〇 1 %以上者。 7.如申請專利範圍第1項之眼科用醫藥組成物，其 中海藻糖爲純度99%以上者。 8 .如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之眼科 用醫藥組成物，其中除海藻糖以外，尙含有一種或兩種以 上之醫藥容許性之成分者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1291350 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 9 .如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之眼科 用醫藥組成物，其中除海藻糖以外，尙含有選自海藻糖之 外的糖質、電解質、氨基酸、維他命、脂質、醫藥品添加 物及醫藥品中之一種或兩種以上醫藥容許性成分者。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）