KR102268319B1

KR102268319B1 - 지속성 점안제 조성물

Info

Publication number: KR102268319B1
Application number: KR1020160182360A
Authority: KR
Inventors: 천근; 이재영; 김배영; 임윤진; 고대웅; 조재민
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2016-12-29
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2021-06-23
Also published as: KR20180077719A; WO2018124694A1

Abstract

본 발명은 약효가 지속되면서 점안감이 우수한 점안제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 저점도를 갖는 약효 지속성의 점안제 조성물 및 이의 제조방법의 제공이 가능하다.

Description

지속성 점안제 조성물{SUSTAINED RELEASE EYEDROPS}

본 발명은 트레할로스를 포함하는 점안제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 약물의 작용시간이 연장된 효과 지속성을 가지면서 안구 점안에 적절한 점도를 가지며 제제학적으로 안정성이 우수한 점안제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

눈물은 유성층, 수성층 및 점액질층으로 이뤄지며, 눈물막은 이들의 3층 구조를 나타낸다. 안구건조 내지 건조안구 (이하, '안구건조'라 칭함)의 개념은 광범위하고, 이의 원인은 많은 경우에 있어서 밝혀지지 않았기 때문에, 안구건조는 단일질병 이라기보다는 눈물의 양 내지 질이 감소하거나 변동이 생기고 눈물막이 정상보다 빠르게 소멸되어 눈물막이 불안정한 비정상적인 안구 상태로 정의된다. 상기 정의에 따르면, 안구건조의 범주에는 건조 각막 결막염, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 스티븐스-죤슨 증후군, 안구건조 증후군, 쇼그랜 증후군, 눈물결핍증, 안구충혈, 눈물막 불안정, 또는 안구 부종 등과 같은 질병이 포함된다. 또한, 안구건조의 범주에는 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염, 또는 백내장 수술 후의 안구건조가 포함된다. 또한, 최근 콘택트 렌즈 사용자의 증가, 인공적인 공기-조절된 환경에서 보내는 시간의 증가, TV 및 컴퓨터 등의 폭넓은 사용으로 인해 VDT (시각 전시 단말기)를 볼 기회가 증가함에 따라 안구건조를 촉진하는 인자가 대폭 증가하였고, 결과적으로 안구건조의 범주에는 콘텍트 렌즈 착용-관련 안구건조 또는 VDT 작업-관련 안구건조가 포함된다. 또한, 안구건조를 앓는 경우, 많은 경우에 있어서, 각결막염성 장애를 유발한다. 특히, 점액질층에 눈물이 부족한 경우, 각막 손상이 심각한데, 이는 각결막 상피 장애를 일으키고, 각결막 상피 장애의 범주에는 건성안, 각막상피결손, 결막상피결손, 각막 상피 침식, 각막의 두께 감소, 각막 침윤, 각막 천공 또는 각막 상피 탈락 등이 포함되며, 각결막 상피 장애로부터 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층 각막증, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염, 각막 궤양 및 각결막 상피의 감염성 안질환 등이 유발된다. 각결막 상피 장애는 안구내외상, 미세수술 또는 하드콘텍트렌즈 착용으로 인해 일어나기도 한다. 안구건조는 정상안 외에, 의안에서도 일어날 수 있다. 여러가지 눈의 질환, 산업재해, 혹은 교통사고를 비롯한 눈의 외상으로 인해 안구를 잃게 되는 경우에 안구를 제거하고 의안을 착용하게 되며, 의안을 착용한 환자들도 안구건조 증상을 호소하는 경우가 있기 때문이다.

안구건조 치료의 기초가 되는 것이 점안제 조성물이다. 현재 점안제 조성물에는 매우 다양한 성분과 농도의 제제가 시판되고 있으며, 트레할로스를 포함하는 점안제 조성물도 시판 중(예. 아이톡®) 이다.

트레할로스(Trehalose)는 두개의 글루코오스 분자가 이들의 환원성 잔기에서 함께 결합된 이당이며, α, α-트레할로스, α, β-트레할로스 및 β, β-트레할로스의 세 가지의 광학이성체를 가지고 있다. 자연계에서는 트레할로스가 박테리아, 식물 및 동물에 널리 분포되어 있으며, 식품분야에 있어서 트레할로스는 비교적 낮은 감미도, 전분의 노화방지 및 동결/건조시의 단백질의 변성방지 등의 특성이 우수하기 때문에 널리 사용되고 있다.

그러나 이들 점안제 조성물의 용법-용량은 대부분 필요시 각각의 눈에 1회 1방울 1일 수회 점안하게 되어 있다. 즉, 안구에의 약효 지속 시간이 그만큼 짧다는 것을 의미하고 따라서 유효한 효과를 지속적으로 얻기 위해서는 연속적으로 자주 사용해야 한다는 불편함이 있다. 더욱이, 안구건조가 심한 경우에는 점안제를 자주 점안해야 하므로 불편함은 더욱 극대화된다.

이러한 문제점 해소를 위해, 점도를 높이는 경우에는, 점안감이 불량하거나 또는 점안시 점안액이 잘 드립되지 않으며, 경우에 따라 점안 용기의 선단으로부터 외부를 따라서 떨어지는 현상이 일어나기도 하는 등의 문제가 발생한다.

이에, 약효가 지속되면서 동시에 점안감이 우수한 점안제 조성물 개발에 대한 요구가 제기되어 왔다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약효가 지속되면서 점안감이 우수한 점안제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1 ~ 10 cP, 더욱 바람직하게 1 ~ 5 cP, 가장 바람직하게 1 ~ 1.5 cP의 점도를 가지면서, 약효 지속성의 점안제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 트레할로스 또는 이의 수화물; 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자를 유효성분으로 포함하는 지속성 점안제 조성물 및 이의 제조방법, 이를 이용해 안과 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명자들은 트레할로스 또는 이의 수화물을 포함하는 점안제 조성물의 약효 작용시간이 짧아 연속적으로 반복 투여해야 하는 단점을 개선하고자 예의 노력하였고, 그 결과 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자를 첨가하면, 작용시간이 현저히 향상되고, 나아가 저점도의 점안제 조성물 제조가 가능하여 점안감이 우수한, 점안제 조성물을 수득할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 따른 점안제는, 유효성분으로서, ⅰ. 트레할로스 또는 이의 수화물, 및 ⅱ. 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자를 포함한다.

본 발명에 있어서, "트레할로스", "히알루론산", "카르복시메틸셀룰로오스나트륨", "폴리비닐피롤리돈", 및 "폴리비닐알코올"은 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상, 이들을 제조하는 방법 내지 유래와는 관계없이 사용할 수 있다.

"트레할로스(Trehalose)"는 두개의 글루코오스 분자가 이들의 환원성 잔기에서 함께 결합된 이당이며, 이의 활성성분으로 α, α-트레할로스, α, β-트레할로스 및 β, β-트레할로스의 세 가지의 광학이성체를 포함할 수 있다.

"트레할로스의 수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 트레할로스에 결합된 화학 양론적 또는 비-화학 양론적 양의 물을 추가로 포함하는 것을 의미한다.

"히알루론산(Hyaluronic acid)"은 아미노산과 우론산으로 이루어지는 복잡한 다당류의 하나로, N-아세틸글루코사민과 글루쿠론산으로 이루어진 고분자 화합물이다. 선형 또는 가교 결합 형태로 존재한다. 가교 정도는 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다. 이에 제한되지 않지만, 평균 분자량이 100 ~ 1,200 kDa인 것을 통상적으로 사용할 수 있다.

"히알루론산의 약학적으로 허용가능한 염"에는 예컨대 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 마그네슘 및 히알루론산 칼슘을 포함하는 임의의 히알루론산의 염이 포함된다. 바람직하게, 히알루론산 나트륨이 사용될 수 있다. 상기 히알루론산 나트륨은 고도로 윤활성인 친수성 중합체이며, 문헌 [Merck Index, 11th edition (Merck Index No.: 12, 4793)]에 기술되어 있으며, 문헌 [the European Pharmacopoeia, 3rd Edition, (Supplement 2000, pages 1190-1193, Appendix 3)] 등에 기재되어 있으며, CAS 번호는 CAS 9067-32-7이다. 이에 제한되지 않지만, 평균 분자량은 200 내지 4,000 kDa, 750 내지 2,000 kDa, 800 내지 1,750 kDa, 900 내지 1,500 kDa, 또는 1,000 kDa인 것을 통상적으로 사용할 수 있다.

"카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Sodium Carboxymethyl cellulose, CMC)"은 백∼엷은 황색의 분말, 알맹이 또는 섬유모양의 물질로서 냄새가 없다. 물에는 잘 녹아서 분산되며 콜로이드 용액을 형성한다. 그러나 알콜, 아세톤, 에테르에는 녹지 않는다. 수용액은 점성이 있고, 보호 콜로이드성도 좋은데, pH 7∼9에서 가장 안정한 최대 점도를 나타내고 있으며 pH 5 이하에서는 감소하고, pH 2∼3 이하에서는 침전된다. 또 Na+〈K+〈NH4+의 순으로 점도 저하작용이 커지며 음이온은 Cl-〈Br-〈I-의 순이다. 이 액은 비교적 안정하나 알루미늄, 구리, 철, 납, 아연 등의 금속이온에 의해서는 응고한다. 산도나 알칼리도의 증가, 또는 자외선 및 미생물에 의하여 점도가 떨어진다. 셀룰로오스를 구성하는 포도당에는 3개의 에테르화 할 수 있는 OH기가 있어서 여러 가지 에테르화도로 만들 수 있다. 일반적으로 포도당 1단위 당 1개의 카르복시메틸기가 치환된 것을 에테르화도 1이라 하며 이론적으로는 3까지 가능하다. 그러나 유통제품의 대부분은 에테르화도 0.6∼0.9이다. 물에는 에테르화도가 0.4 이상이면 녹게 되지만 내산성이나 내염성을 가지게 하려면 0.8 이상이 바람직하다. 물에 대한 점도는 용도에 따라 2% 용액에서 10cps 이하인 것에서부터 10,000cps 이상인 것까지 있으나 시판품은 거의 30∼400 CPS이며, 중합도는 200∼500이다. CAS 번호는 CAS 9004-32-4이다.

"폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP)"은 N-비닐-2-피롤리돈의 중합체(폴리머). 흡습성이 있으며, 물, 알코올, 아민 및 기타 여러 유기 용매에 녹고 탄화수소에는 녹지 않는다. CAS 번호는 CAS 9003-39-8이다. 이에 제한되지 않지만, 평균 분자량이 7 ~ 1,500 kDa인 것을 통상적으로 사용할 수 있다.

"폴리비닐알코올((polyvinyl alcohol, PVA)"은 비닐 아세테이트의 중합에 이어서, 폴리비닐 아세테이트 중합체를 가수분해함으로써 생성 가능한 수용성 중합체이다. 단량체인 바이닐 알코올은 불안정하여 호변이성체의 형태인 아세트 알데하이드로 존재한다. 중합화 정도는 분자량 및 용액의 점도를 결정한다. 수용성 고분자이며, 유기용제에는 녹지 않으며, 내용제성이 좋다. 이에 제한되지 않지만, 평균 분자량이 10 ~ 200 kDa인 것을 통상적으로 사용할 수 있다. CAS 번호는 CAS 9002-89-5이다.

또한, 본 발명에 있어서, "트레할로스", "히알루론산", "카르복시메틸셀룰로오스나트륨", "폴리비닐피롤리돈", 및 "폴리비닐알코올"은 상기 구체적으로 정의하지 않았다고 하더라도, 이들의 약학적으로 허용가능한 변형체 내지 유도체를 포괄하여 정의되며, 약학적으로 허용 가능한 변형체 내지 유도체는 이들과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 갖거나 제공하는 것으로 인식될 것이며, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상, 이들의 프로드럭, 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용매화물, 또는 이들의 공결정 (co-crystal)이 포함될 수 있다.

상기 용어, "약학적으로 허용가능한"은 점안제 조성물을 이루는 다른 성분들, 및/또는 이로부터 치료되는 포유동물과 화학적, 물리적, 및/또는 독성학적으로 상용성이 있어야 함을 의미한다.

상기 용어 "프로드럭"이란 투여 후 대사를 거쳐 소정 시간 내에 실험적으로 검출될 수 있는 양의 트레할로스, 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐알코올이 형성되는 것을 의미한다. 예컨대, 히알루론산의 에스테르 또는 아미드 유도체가 포함될 수 있다.

상기 용어 “용매화물”은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학 양론적 또는 비-화학 양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

상기 용어 “공결정”은 결정 격자 안에 하나 이상의 화합물을 포함하는 결정성 형태를 의미한다. 공결정은 비-이온성 상호 작용을 통하여 결정 격자 안에 함께 결합된 두 개 이상의 비-휘발성 화합물의 결정성 분자 복합체를 포함한다. 본 발명에 있어서, 공결정은 이들 화합물, 및 하나 이상의 추가적 비-휘발성 화합물 (하기 카운터-분자로 칭함)을 포함하는 결정성 분자 복합체인 약학적 공결정을 포함한다. 약학적 공결정에서 카운터-분자는 예컨대, 식품 첨가물, 방부제, 의약품 부형제, 또는 다른 APIs와 같은 비-독성 약학적으로 허용 가능한 분자일 수 있다. 일부 실시예들에서, 약학적 공결정은 API의 화학적 구조적 완전성을 저하시키지 않으면서, 의약품의 일부 물리학적 특성 (예컨대, 가용성, 용해속도, 생물학적 이용 가능성/안정성 등)을 향상시킨다.

상기 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 예컨대 유리산으로는 유기산과 무기산 또는 무독성 염류 등을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 예컨대 염산염일 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 상기 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 또는 만델레이트가 있다.

상술한 바와 같은, 약학적으로 허용 가능한 유도체 내지 변형체를 포함한 트레할로스 또는 이의 수화물, 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐알코올은 화학적 또는 효소적으로 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 또는 시판되고 있는 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 트레할로스 또는 이의 수화물은 조성물의 총 중량 대비 1 이상 5 이하 중량%, 더욱 바람직하게 2 이상 4 이하 중량%, 가장 바람직하게 3 이상 4 이하 중량%를 포함한다. 상기 범위 내에서, 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자와 병용하여 가장 우수한 효과를 발휘한다.

본 발명에 있어서, 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자는 조성물의 총 중량 대비 0.0005 이상 0.01 이하 중량%, 더욱 바람직하게 0.0005 이상 0.01 미만 중량%, 가장 바람직하게 0.001 이상 0.005 이하 중량%를 포함한다. 상기 범위 내에서, 트레할로스 또는 이의 수화물과 병용하여 가장 우수한 효과를 발휘한다.

본 발명에 있어서, 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자의 총 중량 비는 300 - 3316:1, 더욱 바람직하게 600 - 3316:1, 가장 바람직하게 2000-3316:1 (트레할로스 또는 이의 수화물: 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자)이다. 상기 범위 내에서, 가장 우수한 효과 지속성 및 점안감을 발휘한다.

본 발명에 따른 조성물에는, 상술한 성분들 외에, 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상 다양한 성분이 추가로 포함될 수 있다.

예컨대, 안용 폴리머가 추가로 포함될 수 있다. 상기 안용 폴리머에는 글리세린(Glycerin), 히드록실프로필메틸셀룰로오즈(Hydroxypropylmethyl cellulose), 히드록실에틸셀룰로오즈(Hydroxyethylcellulose), 콘드로이틴 설페이트 (Chondroitin sulfate), 글루코사민 (Glycosamine), 덱스트란(Dextran), 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80), 폴리에틸렌 글라이콜 400(Polyethylene glycol400) 및 글루코즈(Glucose) 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예컨대, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제 등과 같은 첨가제가 포함될 수 있으며, 부형제에서 고려해야 할 특성에는 조성물에 포함되는 그 외 성분들과의 상용성, 생체친화성, 가공온도 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 점안제 조성물은 액제, 연고 등의 투여형으로 제조될 수 있고, 액제로 제조되는 경우, 안과용 액제로 사용되는 임의 투여 형태, 예컨대, 수성 안과용 액제, 수성 에멀젼 안과용 액제, 점성 안과용 액제 및 용해된 안과용 액제 등 같은 수성 안과용 액제; 또는 비수성 안과용 액제 및 비수성 에멀젼 안과용 액제와 같은 비수성 안과용 액제로 제공될 수 있다.

수성 에멀젼 안과용 액제로 제조되는 경우 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상 당분야에 공지된 다양한 첨가제가 포함될 수 있으며, 예컨대 등장화제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 증점제, 방부제, 킬레이트제, 가용화제 및 용매 등이 포함될 수 있다. 완충제는 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 (예컨대, 아세트산 나트륨), 트로메타민 및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 그에 한정되지 않는다. 바람직하게, 포스페이트 완충제를 사용할 수 있다. 등장화제는 소르비톨, 글루코스 에리스리톨 및 만니톨과 같은 당류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜, 및 염화나트륨과 같은 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 의해 한정되지 않는다. 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트와 같은 알킬 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살, 폴리콰테르늄, 브롬화 벤조도데시늄, 옥시클로로복합체 및 클로로부탄올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 안정화제는 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 폴리 (비닐피롤리돈)와 같은 수용성 중합체, 및 폴리소르베이트 80 (트윈 80^®), 폴리소르베이트 20, 티록사폴과 같은 계면활성제, 트로메타민으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이에 한정되지는 않지만, 바람직하게 트로메타민을 사용할 수 있다. pH 조절제는 염산, 아세트산, 인산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 모노에탄올아민, 암모니아수 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 증점제는 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스, 카보머, 포비돈, 폴록사머, 폴리카르보필 및 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 킬레이팅제는 소듐 에데테이트, 시트르산나트륨 및 응축 인산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 가용화제 또는 용매는 글리세린, DMSO, DMA, N-메틸피롤리돈, 에탄올, 벤질알콜, 이소프로필알콜, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌 글리콜 등이 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 용매 내지 가용화제로 사용할 수 있는 성분들 간에는 일부 중복이 있을 수 있으며, 임의의 성분이 용매 또는 가용화제 중 하나로 사용될 수 있는바, 임의의 성분이 제제 내에서 용매의 역할을 한다면 용매로 보고 용매의 역할을 하지 않는다면 가용화제로 볼 수 있다. 또는, 가용화제는 일부 변형에서 계면활성제일 수 있다. 다양한 종류의 계면활성제를 포함하는 계면활성제의 조합이 상용될 수 있다. 예컨대, 비이온성, 음이온성 (즉, 비누, 술포네이트), 양이온성 (즉, CTAB), 쯔위터이온성, 중합체성, 양쪽성 계면활성제가 사용될 수 있다. 예컨대, 사용될 수 있는 계면활성제는, 이하에 한정되는 것은 아니지만 10, 11, 12, 13, 또는 14 이상의 HLB를 가지는 것을 포함한다. 계면활성제의 예는, 수소화된 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 산물, 폴리에톡시레이티드 피마자유 또는 폴리에톡시레이티드 수소화 피마자유, 폴리옥실 피마자유 또는 이의 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등을 포함하나. 이에 한정되지 않는다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 안과용 조성물은 트레할로스 또는 이의 수화물; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자; 및 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 용제 또는 이들의 혼합물로 이루어질 수 있다.

구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 트레할로스 또는 이의 수화물; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자; 및 등장화제, pH 조절제, 안정화제 및 용제로 이루어질 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량 대비 트레할로스 또는 이의 수화물 3 - 4 중량%; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자 0.001 - 0.005 중량%; 및 안정화제 0.2 - 0.3 중량%을 포함할 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물에 있어서, 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 안정화제의 중량 비(트레할로스 또는 이의 수화물 : 안정화제)는 10 - 12:1, 더욱 바람직하게 11.1:1 일 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 트레할로스 또는 이의 수화물; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자; 및 트로메타민을 포함할 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량 대비 트레할로스 또는 이의 수화물 3 - 4 중량%; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자 0.001 - 0.005 중량%; 및 트로메타민 0.2 - 0.3 중량%을 포함할 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물에 있어서, 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 트로메타민의 중량 비(트레할로스 또는 이의 수화물 : 트로메타민)는 10 - 12:1, 더욱 바람직하게 11.1:1 일 수 있다. 구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 트레할로스 또는 이의 수화물; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자; 및 염화나트륨, 염산, 트로메타민, 및 정제수로 이루어질 수 있다.

구체적 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량 대비 트레할로스 또는 이의 수화물 3 이상 4 이하 중량%; 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자 0.001 - 0.005 중량%; 및 염화나트륨 0.5 - 1.0 중량%, 염산 0.2 - 0.5 중량%, 트로메타민 0.2 - 0.5 중량%, 및 정제수 90 - 98 중량%로 이루어질 수 있다.

수성 에멀젼 안과용 액제는 바람직하게 나노에멀젼 타입으로 제조할 수 있으며, 이 경우 본 발명의 목적을 해하지 않는 이상 당분야에 공지된 다양한 첨가제가 포함될 수 있으며, 예컨대 오일 및 계면활성제 등이 포함될 수 있다. 상기 오일은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (propylene glycol monocaprylate), 프로필렌 글리콜 라우레이트 (propylene glycol laurate), 탄소수 8 내지 10의 미디움 체인 트리글리세라이드 (medium chain (C8～C10) triglycerides), 글리세릴-1,3-디올레이트 (glyceryl-1,3-dioleate), 글리세릴 모노올레이트 (glyceryl monooleate) 및 글리세릴 리놀레이트 (glyceryl linoleate)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 올레오일 마크로골글리세라이드 (oleoyl macrogolglycerides), 리놀레오일 마크로골글리세라이드 (linoleoyl macrogolglycerides), 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드 (caprylocaproyl polyoxylglycerides), 폴리옥실 35 피마자유 (polyoxyl 35 castor oil), 폴리옥실 35 하이드로제네이트 피마자유 (polyoxyl 35 hydrogenated castor oil), 폴리옥실 40 하이드로제네이트 피마자유 (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 폴리옥실 60 하이드로제네이트 피마자유 (polyoxyl 40 hydrogenated castor oil), 에틸렌 옥사이드와 12-히드록시스테린산의 축합 생성물 (condensation product of ethylene oxide with 12-hydroxystearic acid) 및 폴리소르베이트 80 (polysorbate 80, Croda사, 영국)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 점안제 조성물은 지속성 점안제 조성물이다.

상기 용어 "지속성"은 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우, 약물의 방출속도를 늦춘 특성을 말한다. 이러한 특성에 따르면, 연장된 약효 지속(작용) 시간을 나타낸다.

본 발명에 따른 점안제 조성물은 지속성이며, 예컨대, 유효성분으로 트레할로스 또는 이의 수화물 만을 단독으로 포함하는 점안제 조성물과 비교하여 약물방출 속도가 2배 이상이다 (단, 이때 약물방출 속도는 pH 7.4, 37℃의 밸런스 염 용액(balanced salt solution) 중에 지속성 점안제 조성물이 균질화되는데 소요되는 시간을 기준으로 함).

본 발명에 따른 점안제 조성물은 저점도로, 우수한 점안감을 갖는다.

보다 구체적으로, 저점도는 20℃에서 점도가 1 ~ 10 cP인 것을 의미하며, 더욱 바람직하게 1 ~ 5 cP, 가장 바람직하게 1 ~ 1.5 cP인 것을 의미한다.

점도는 당업계 공지된 다양한 방법에 따라 측정될 수 있으며, 예컨대 점도측정기 Brookfield Digital Viscometer, Model DV-1), Spindle 18번을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 조성물은 안과 질환의 개선용, 예방용 내지 치료용으로 사용될 수 있으며, 바람직하게 안구건조에 따른 장애의 개선, 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

상기 "안구건조에 따른 장애"에는 건조 각막 결막염, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 스티븐스-죤슨 증후군, 안구건조 증후군, 쇼그랜 증후군, 눈물결핍증, 안구충혈, 눈물막 불안정, 또는 안구 부종; 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염, 또는 백내장 수술 후의 안구건조; 및 콘텍트 렌즈 착용-관련 안구건조 또는 VDT 작업-관련 안구건조 등이 포함될 수 있다.

또한, 상기 "각결막 상피 장애"에는 건성안, 각막상피결손, 결막상피결손, 각막 상피 침식, 각막의 두께 감소, 각막 침윤, 각막 천공 또는 각막 상피 탈락; 각막궤양, 각막염, 결막염, 점상표층 각막증, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각막염, 각막 궤양 및 각결막 상피의 감염성 안질환; 안구 내 외상, 미세수술 또는 하드콘텍트렌즈 착용 관련 각결막 상피 장애 등이 포함될 수 있다.

포유류 환자, 특히 사람의 치료법 및/또는 예방법에 있어서, 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있을 것이다. 예컨대, 본 발명에 따른 조성물을 성인 안구건조 환자에게 점안액으로 사용하는 경우, 조성물의 바람직한 투여량은, 예컨대 점안액을 1회당 1~4 방울(약 0.025~0.1 mL)의 투여량으로 1일당 1~10회까지 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자는 치료할 환자의 나이, 무게, 성별 및 반응뿐만 아니라, 치료될 상황 등에 따라 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 멸균용기 내 충진하여 제공할 수 있으며, 이의 사용에 관한 지시문을 포함하여 제공될 수 있으며, 상기 지시문은 상기 조성물이 충진된 용기 또는 상기 용기를 포장한 제2의 용기에 물리적으로 부착하거나 또는 제2의 용기 내부에 함께 포장될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 당업계 공지된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 용제에 트레할로스 또는 이의 수화물, 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하고 여과하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따르면, 약효가 지속되면서 점안감이 우수하고, 제제학적으로 안정성이 우수한, 점안제 조성물을 안구건조 등의 치료에 점안 편의성이 개선된 상태로 효과적으로 사용할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 실시예 1 ~ 실시예 12>

실시예 1

멸균 정제수 80mL에 트레할로스수화물, 히알루론산나트륨, 염화나트륨, 트로메타민을 넣어 용해시킨 다음 염산을 넣어 pH 7.0으로 조정하고, 멸균 정제수를 추가 투입하여 총 부피가 100mL가 되도록 한 후 0.2μm의 멤브레인 필터로 여과하였다.

실시예 2 내지 실시예 12

각 성분 및 함량을 하기 표 1과 같이 구성하여, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 점안제 조성물을 제조하였다.

비교예

1mL 당 트레할로스수화물 33.16mg을 함유하는 아이톡 점안액(광동제약, 대한민국)을 구입하였다.

아이톡 점안액에는 히알루론산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올은 전혀 포함되어 있지 않다.

실험예 1. 경시 안정성 시험

상기 실시예 1 내지 8에서 제조된 점안제 조성물을 40℃ 및 RH 75%에서 4주간 보관하면서 침전이 발생하는지 여부를 관찰하고 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다. 침전이 발생하는 경우에는 '0'로 표기하고, 침전이 발생하지 않는 경우에는 'X'로 표기하였다.

그 결과, 표 2에 기재된 바와 같이, 실시예 5 내지 실시예 8을 제외한 모든 점안제에서 경시 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2. 삼투압 및 점도 측정 시험

상기 실시예 1 내지 4, 실시예 9 내지 12에 따라 제조된 점안제의 삼투압 및 점도를 측정하고 그 결과를 표 3에 나타내었다. 대한약전 일반시험법에 따라 시험하였으며 삼투압측정기는 Osmomat 030-D (Gonotec)를 사용하였다. 점도측정은 점도측정기 Brookfield Digital Viscometer, Model DV-1), Spindle 18번을 사용하였고, 20℃에서 점도를 측정하였다.

그 결과, 실시예 1 내지 4, 실시예 9 내지 12와 비교예의 삼투압은 큰 차이가 없었다. 또한, 점도는 비교예와 실시예 1 내지 4 간에는 비슷하였고, 실시예 9 내지 실시예 12의 점도는 비교예 보다 다소 높았지만 모두 10cP 이하를 나타냈다.

실험예 3. 약물방출시험

상기 실시예 1 내지 4, 실시예 9 내지 12에 따라 제조된 점안제 조성물의 약물방출 시간을 확인하기 위해 다음과 같은 방법으로 시험을 진행하였다. 점안제의 약물방출 시험용 용액은 balanced salt solution(pH 7.4)을 사용하였고, 37℃에서 시험하였다. 적색 3호 색소를 5mg/mL 농도로 염색시킨 점안제 조성물 시료를 각각 한방울씩 balanced salt solution 250mL를 함유하는 바닥이 둥근 비이커에 조심스럽게 넣었고, 용기의 온도를 37℃로 유지하면서 붉은색이 용액 중에 균질화 되는데 걸리는 시간을 약물방출 시간으로 하여 각각 점안제 조성물의 약물방출 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

표 4와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 4, 실시예 9 내지 12에 따라 제조된 점안제 조성물의 방출시간은 비교예에 비해 약 2배 이상 연장되는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 4. 드립시험

상기 실시예 1 내지 4와 실시예 9 내지 12에 따라 제조된 점안제 조성물을 BFS 점안 용기에 충전하고, 건강한 사람 5명이 점안시에 행하는 것과 동일한 조작을 5회씩 실시하였다. 조작마다, 드립(점안액이 점안 용기의 선단으로부터 외부를 따라서 떨어지는 현상)이 생겼는지의 여부를 평가하고 그 결과를 표 5에 나타내었다. 드립이 발생하는 횟수를 표기하고, 드립이 발생하지 않는 경우에는 숫자 0으로 표기하였다.

표 5와 같이, 비교예에서는 드립이 있는데 반해, 실시예 1 내지 4와 실시예 9 내지 12에 따라 제조된 점안제 조성물에서는 드립이 전혀 보이지 않았다. 따라서 드립성이 개선된 것을 확인할 수 있었다.

Claims

트레할로스 또는 이의 수화물; 및 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자를 유효성분으로 포함하는, 20℃에서 점도가 1 ~ 5 cP인 지속성 점안제 조성물로서,
상기 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 상기 1이상의 생체고분자의 총 중량 비는 600 - 3316:1인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자는 지속성 점안제 조성물의 총 중량 대비 0.0005 이상 0.01 이하 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 트레할로스 또는 이의 수화물은 지속성 점안제 조성물의 총 중량 대비 1 이상 5 이하 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 생체고분자의 총 중량 비는 2000 - 3316:1인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 지속성 점안제 조성물은 등장화제, pH 조절제 및 안정화제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제5항에 있어서, 상기 안정화제는 트로메타민인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제5항에 있어서, 상기 트레할로스 또는 이의 수화물의 총 중량 대비 안정화제의 총 중량 비는 10 - 12: 1 (트레할로스 또는 이의 수화물: 안정화제)인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 지속성 점안제 조성물의 점도는 1 ~ 1.5 cP인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물.
제1항에 있어서, 상기 지속성 점안제 조성물의 약물방출 속도는 트레할로스 또는 이의 수화물을 단독 유효성분으로 포함하는 점안제 조성물 대비 2배 이상인 것을 특징으로 하는 지속성 점안제 조성물
단, 상기 약물방출 속도는 pH 7.4, 37의 밸런스 염 용액(balanced salt solution) 중에 지속성 점안제 조성물이 균질화되는데 소요되는 시간을 기준으로 함.