TWI240626B - A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a process for preparing the same - Google Patents

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1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（i 本發明係關於新穎之組成物，特別是包含多於一種 活性原料之組成物；以及其在醫藥上的用途，特別是其 在治療糖尿病上的用途，較佳為第2型之糖尿病以及與 糖尿病相關之健康狀況。 雙胍抗血糖過多試劑通常用來治療非依賴胰島素之 糖尿病（NIDDM或第2型糖尿病）。l，i-二甲基雙胍[或 (吴特弗明）]，是一個雙胍抗血糖過多試劑的實例。 歐洲專利申請書出版號碼〇 306 228係關於某種噻 唑烷二_衍生物，揭示為具有抗血糖過多及低血脂 (hypolipidaemic)活性。在歐洲專利〇 3〇6 228中揭示的 一種特別噻唑烷二酮是5_[4_[2-(N_甲基吡啶基）胺 基）乙氧基苄基]噻唑烷_2,4_二酮[在此後稱為，，化合物 ⑴”]。歐洲專利〇 658 161揭示某種化合物⑴的鹽類， 包括其實例1中之順丁烯二酸鹽。 化合物（I)為抗血糖過多試劑類的實例之一，已知做 為’’胰島素敏感劑，，。特別地，化合物⑴為噻唑烷二_咸 島素敏感劑。 上述的出版品在此併於本文為參考。 在製備包含活性試劑之組合的調配物中，一個重要 的考慮是該活性試劑之穩定性，產生對於試劑自身或與 有輔藥之試劑的互相交互作用會導致該試劑的不穩定 性。 · 〜 美特弗明是最通常以氯化氫鹽的形式被施用（或美 ........ —3 ·" ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 5 10 15 20 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂··. 1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 特弗明HC1)。其指出·為甘^ 曰出·在某些調配物中，化合 備及儲存期間會傾向分解，H + &、， 奶⑴在衣 吴特弗明氯化氫鹽的 存在。現在我們提供包含彳卜人仏/τλ η 匕己化合物（I)及美特弗明氣 之醫藥組成物，其中化人4WT、 a ^ /、中化合物⑴的不穩定性被抑制或避 免。 美特弗明氣化氫鹽已知且右 知具有不良的原有壓縮性（美 國專利號碼61 17451)。各盥士 .口〜…曰 、 田與大早位劑量需求之美特弗明 氯化氫m5〇0毫克毫克）組合時’此壓縮性的缺乏 造成重大的調配物問題’特別是在旋劑的調配物中。美 特弗明氯化氫鹽的壓縮性通常是以結著劑㈣一 agent或binder)的添加來改進’其作用是結著美特弗明 氣化氫鹽顆粒成為微粒，該反應物微粒具有調配物所需 之流動及壓縮性質。 在我們的手中’我們已經發現聚乙稀基四氫峨喀_ (或PVP)是特別有效地做為用來與美特弗明氯化氫鹽的 結著劑，提供優良的流動及壓縮性質。然而，其指出：pv> 在也包含化合物⑴之調配物中的使用，使得化合物⑴ 不穩定。其也指出·.被用來製備PVP/化合物⑴調配物之 特別方法，具有對化合物（I)之穩定性的影響。 對這些發現的反應是：現在我們提供包含PVP之化 合物⑴調配物，其中化合物（I)顯示良好的穩定性。 曹 V 外’包含美特弗明的組成物顯示良好的壓縮特性。 上述之組成物被認為對化合物（I)之調配物特別 一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 15 20 • n an i_i ---—訂、---------線 1240626 A7 B7 五、發明說明（3 ) 用’特別是斑盖jh …特弗明氯化氫鹽的組合。相信:所有的遂 坐况一 g/ij由於美转 特弗明氫鹽及/或pvp的存在，而 加以類似的分解。 5 固觀點，本發明提供一種醫藥組成物， 先 閱 讀 慧 財 產 局 費 社 印 製 包含噻唑烷二酮 禾狀|藥上可接-… 美特弗明氯化氫鹽及醫丨s — 又的載诏，其中在該醫藥組成物中，噻唑烷二 酮及吴特弗明氯化氫鹽係分別分散於其自己之醫荜上 可接受的载劑中。 田地在組成物中用於噻唑烷二酮之如：化合物（I) 的載州疋不同於美特弗明氯化氫鹽的载劑。 在本發明的一個具體實施例中”塞唾垸二酮及其載 劑是實際地在盘美姓也n ^ # " 月亂化虱I及其載劑之混合物 中〇 〃適當地’♦錢二㈣其載劑實際是在與美特弗明 氯化虱鹽及其載劑的均勻混合物中。 適當地，在組絲中”塞哇烧二酮/載劑混合物與^ 特弗明氣化氫鹽/載劑混合物被緊實而適t Μ Μ 劑。例如：屢唾烧二_/載劑混合物與美特弗明氣化氣鹽 /載劑混合物的混合物被緊實而形成錠劑。 較佳地，在本發明之組成物製備時，預先形成之噻 唑烷二酮/載劑混合物與預先形成之美特弗明氣化氫鹽/ 載劑混合物混合。 I 1 用於噻唑烷二酮之適當載劑包含—或多種纽份，是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^ ) 10 15 20 4_ 1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 : 選自··結著劑，較佳為除了 pv 添丨1、、、典叙如 Γ 具充劑、潤滑 y α動劑、分解劑及濕潤劑。 用於美特弗明氣化氫鹽之適當載劑包含 讼，S、段A 4夕種組 自:、、、Q著劑’較佳為pvp;填充劑、潤滑劑、严 動劑、分解劑及濕潤劑。 < 月 用於美特弗明氯化氫鹽之載劑如所指地較佳為 仁可選擇地使用至少一個額外的結著劑，也可 ，用例如：經丙基曱基纖維素（或HpMC)。在_個特佳的 硯點中，當使用額外之結著劑時，然後pvp的份量是+ 要提供美特弗明所需壓縮性之最小量。 也可想像：噻唑烷二酮與美特弗明氣化氫鹽可各位 於對於彼此互有分別的區域，其中各區域包含活性原料 及可選擇之載劑。 因此，本發明也提供一種醫藥組成物，包含噻唑烷 酮如·化a物（1)，美特弗明氯化氫鹽及可選擇之其醫 藥上可接受的載劑，其中噻唑烷二酮及美特弗明氣化氫 鹽各位於對於彼此互有分別的區域。 層提供活性原料之適當區域，通常是一個壓縮層。 因此，該調配物可包含數層，通常是活性試劑的成形 20 層。 適當的調配物為錠劑調配物。因此一個特別的調配 物疋多層錠劑，其中活性^料是在分別的層中。一個特 別的調配物包含一個活性試劑的壓縮形式，例如：錠劑， —:一 一二一 10 15 本紙張尺家鮮（CNS)A4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -itT·. -·線： 1240626 A7 B7 五、發明說明（5 ) 與另一個活性試劑的粉末形式被調配。該錠劑及粉末通 常是被裝入膠囊的。 較佳的是以障礙層-較佳為惰性障礙層-分隔的個別 區域。該障礙層方便地包含填充劑，如：乳糖；及潤滑劑， 5 如：硬脂酸鎂。 在對於彼此互有分別的區域中，包含活性試劑的錠 劑可以是多層錠劑。例如：其可為雙層錠劑，其中活性試 州層之Μ粒形式被壓縮，然後添加另一個活性試劑的微 氺^/式並且壓細成弟一活性試劑層。其也可以是以類 似之方式製備的三層旋劑。 如所述，此組成物可以方便地生產為錠劑或膠囊。 錠背]可以活性试劑之微粒形式的混合物、續以壓縮來產 生。 頁 10 ij 每一個活性試劑的微粒可以活性試劑與適當輔藥的 、且口來侍到，该輔藥例如：羥丙基甲基纖維素、微結晶之 减、准素、殿粉甘醇納、乳糖及硬脂酸錤；接著使用習甫 技術微粒化。 膠囊可以活性試劑之錠劑形式的混合物、續以裝入 膠囊來產生。 母一個活性試劑之㈣丨可以活性試劑與適當辅藥的 、、且合來獲得’該辅藥例如：微結晶之纖維素及乳糖；接著 ::習用技術之錠劑形成·。鏡劑及膠囊的生產可使用此 ☆中已熟知的技術來進行。 L本紙張尺¥適用7¾¾ 15 20 員 1240626 A7 B7 五、發明說明（6 ) 如：化合物（I)之噻唑烷二酮及美特弗明氣化氫鹽的 適當劑量，較佳為單位劑量，包括對這些化合物所述之 已知可允許的劑量，或參照參考文獻_如：英國及美國藥 典（British and US Pharmac〇p〇eias)、雷明頓醫藥科學 (Remington’s Pharmaceutical〜化此以）[美克出版公司 (Mack Publishing Co·)]、瑪、;丁戴爾另外藥典⑽咖址 The Extra Pharmacopoeia)、[倫敦醫藥出版社（L〇nd〇n, The Pharmaceutical Press)](例如：見第 31 版 34ι 頁及其 中所註的頁數）或上述的出版品。 在任何所給之組成物中之每一個特別活性試劑的錠 量，可在對於該化合物已接受劑量攝取方面所需之已知 劑量範圍内如所需地變化。 在一個特別的觀點中，該組成物包含2至12毫克之 化合物（I)。適當地，該組成物包含2、3、4、5、6、7、8、9、 1 〇、11或12毫克之化合物⑴。 ’ 特別地，該組成物包含2至4、4至8、或8至12 毫克之化合物（I)。 特別地，該組成物包含2至4毫克之化合物（1)。 該組成物包含4至8毫克之化合物（1)。 5亥組成物包含8至12毫克之化合物（工） 该組成物包含2毫克之化合物（j)。 该組成物包含4毫克之化合物（j)。 5 頁 10 tr 15 20 特別地 特別地 特別地 特別地 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 !24〇626 B7 五、發明說明（7 ) 特別地，該組成物包含8毫克之化合物（I)。 如上所述’美特弗明的單位劑量包括那些在此提及 之參考文獻中發現的，並且包括下列之劑量。 美特弗明氣化氫鹽的適當劑量是在1〇〇至3〇〇〇毫克 5之間，例如：25〇、500毫克、85〇毫克或1〇〇〇毫克。 本發明之特定組成物包含之化合物⑴劑量範圍是 從2-12毫克，並且美特弗明氣化氩鹽的範圍是從1〇〇 至3000毫克’例如：4毫克之化合物⑴及5〇〇毫克之美 特弗明氯化氫鹽。其他調備物包含2毫克之化合物⑴及 10 500毫克或850毫克之美特弗明氯化氫鹽、或4毫克之 化合物⑴及850毫克之美特弗明氣化氫鹽。 其他噻唑烷二酮包括（+ )_5_[[4_(3,4_二氫基_6_羥基_ 2’5,7,8-四甲基-2H-1-苯並基批喃_2-基）甲氧基]苯基]甲 15 基]_2,4_噻唑烷二酮[或特福特龍（troflitazone)]、5-[4-(1_ 甲基環己基）曱氧基]罕基]D塞唾院_2,4_二嗣[或西格利特 龍（Cigutazone)、5_[4_(2j基批咬基）乙氧基]节基 錢-2,4-二酮[或皮歐格利特龍（pi〇gntaz叫]或5·κ 卞基-2,3-二氫苯並基吡喃）_5_基甲基]噻唑烷·2,心二蜩 (或因格利特龍（englitaz_)，特別是5[4_(2乙基. 20 2-基）乙氧基]辛基]屢錢_2,4_二嗣[或皮歐格利特^

(pioglitazone)] ° C 在此提及之化合物，^別是嗔錢二嗣，如：化 ⑴，可存在-或幾個互變異構形式’其所有被包切本 本紙張尺度用中國國家標準㈣⑽規格⑽心^^’ 1240626 A7 五、發明說明（8 ) α為各別的互變異構物形式或其混合物。在此极 及之化σ物可包含_或多個對掌石炭原子，並且因此可以 兩或多個立體異構形式存在，其所有被包含於本發叫 中U為各別的異構物形式或異構物之混 5旋異構物。 10 ^要了解·如··化合物⑴之噻唑烷二酮及美特弗明是粘 :亡可接受的形式，包括醫藥上可接受之衍生物，如: 醫樂上可接受之鹽類、酯類及其溶劑化物，做為適當之 所選相關的醫藥活性試劑。在此某些實射，用於：抗 糖尿病之名稱係關於相關活性試劑之特定的醫藥形 式。要了解：活性試劑之所有醫藥上可接受形式自身被包 含於本發明中。如化合物（I)之噻唑烷二酮及美特弗明的 適當醫藥上可接受形式包括已知的醫藥上可接受形 式。此類衍生物於標準文獻内容中被發現或參照，例如 15 央國及美國藥典（British and US Pharmacopoeias)、雷叫 頓醫藥科學（Remington，s pharmaceutical ）卜乂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克出版公司（Mack Publishing Co·)]、另外藥典（The Ext|.a Pharmacopoeia)、[倫敦醫藥出版社（L〇nd〇n，丁丨… Pharmaceutical Press)](例如··見第31版341頁及其中所 20 註的頁數）及上述的出版品。例如：美特弗明的特別形式 是美特弗明氣化氫鹽。 化合物（I)之適當的醫β藥上可接受形式包括於畋洲 專利0 306 228及世界專利94/05659中所述的那些·料

1240626 A7 五、發明說明（9 ) 上之鹽類或溶劑化物形式。化合物⑴之 J丰上可接文的鹽類形式為順丁烯二酸鹽。化合物 佳醫藥上可接受的溶劑化物形式為水合物。 美特弗明及美特弗明之# Λ +、 之w +上可接受形式是根據已 知方法來製備’如：於標準 & 、 ，、早文獻内谷中發現或參照的方 法，例如：英國及美國藥典（British and US PharmaC〇P〇eiaS)、雷明頓醫藥科學（Remingt〇n，s 心酿咖⑽Sciences )[美克出版公司（耐 blishing Co.)]、瑪〉丁戴爾另外藥典⑽rUndale The 1〇 Extra Pharmac〇p〇eia)、[儉敦醫藥出版社w PharmaCeutical p職）](例如：見第31版341頁及其中所 註的頁數）或上述的出版品中所述的。 化合物（I)或其醫藥上可接受的鹽類、或其醫藥上可 接受的溶劑化物，可使用已知的方法製備，例如·歐洲專 利〇 306 228及世界專利94/〇5659中所揭示的那些。歐 洲專利〇3〇6 228及世界專利94/〇5659的揭示被併於求 文為參考。 從上述了解到：本組成物的某些包含噻唑烷二酮/載 劑混合物基本上是在與美特弗明氯化氫鹽/載劑混合物 的混合物中，適當地是均勻的混合物。 術語”混合物（admixture及mixture)”是可交換地使 用。當在此所用之術語，，與糖尿病相關之健康狀況，，包括 與前糖尿病狀態相關之健康狀況、與糖尿病本身相關之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 頁 訂 15 20 1240626 A7 五、發明說明（10) 健康狀況及與糖尿病相關之併發症。 當在此使用術語，，盥前+洛 /、則搪尿病狀怨相關之健康狀況，， 包括如對胰島素的抿抗性 一 之健康狀況，包括遺傳性之對 :島素的抵抗性、損傷的葡萄糖忍受度及血騰島素過多 與糖尿病本身相關之健康狀況，，包括高血糖症、對 胰島素的抵抗性、白括曰 斤&仔之對胰島素的抵抗性及肥 、糖尿病本身相關之進-步健康狀況包括高血壓症 官疾病’特別是動脈硬化及與對胰島素之抵抗性 的相關健康狀況。對胰島素之抵抗性的相關健康狀況包 括印巢多囊胞症候群及類固醇引發之對胰島素的抵抗 性及妊娠糖尿。 I糖尿病相關之併發症，，包括腎臟病，特別是與第2 聖糖尿:病相關之腎臟病、神經病變及視網膜病變。 、跃=第2型糖尿病相關之腎臟病包括神經病變、腎小 ，炎月小球硬化、腎病變症候群、高血壓腎炎及丨 期腎臟病。 …在此使用術語，，醫藥上可接受的，，包含人類及獸醫的 用这例如·術浯醫藥上可接受的，，包含獸醫用之醫藥上 可接受的形式。 當在此使用，，載劑”，意指，，醫藥上可接受的載劑，，。 ☆為了避免重覆，除非另述之，當在此以醫藥上可接 I 又形式、參考如化合物⑴之活性化合物的數量時，包括 1 本紙張尺度適財_ii^iTA4規格⑵G x 297\& 頁 10 tr 15 20 1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（u毫克的份量，該數量份量意指對於活性化合物本身而=。例：：以順丁烯二酸鹽形式之2毫克化合物⑴，是 提仏2笔克之化合物⑴的順丁稀二酸鹽份量。 糖尿病較佳為第2型之糖尿病。 控制血糖過多的特徵在於使習用之方法，例如 以一般血糖過多控制之使用指數來測量，如快速血^ 糖或葡萄糖化血紅素（Hb Alc)。使用標準方法所測定之 此指數，例如··在投確（Tuescher) Α·、瑞德潤奇（RichtMd ρ·、舒茲（Schweiz)， Med. Wschr· 101(1971)，345 及 39〇,和法蘭克（Frank)P·，，以葡萄糖化血紅素測量監視輔 尿病病人（Monitoring the Diabetic patent 心】 Glycosolated Hemoglobin Measurements)"， Clinica Products 1998中所述的那些。 組成物可以是錠劑、甘味錠劑、栓劑或膠囊的形式。 通常該組成物可適用於口服施用。然而，其可適用於其 他型悲的施用，例如：舌下或皮下施用。 . 在另一個觀點中，本發明也提供製備包含如化合物 (I)之噻唑烷二酮、美特弗明氣化氫鹽及醫藥上可接受載 劑之醫藥組成物的方法，其中噻唑烷二g同及美特弗明氯 化氫鹽係分別分散於其自身的醫藥上可接受載劑中，該 方法包含： (I) 將癌峻烧一酮與一個醫藥上可接受載劑混合； (II) 將美特弗明氯化氫鹽與一個醫藥上可接受載劑 _____ 13 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^i_(2i〇 X 297公爱） 5 10 15 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------.--訂·---------線 · LI -L» ► I L - 1240626 A7

合，且 (i i i)調配噻唑烷二酮/醫藥上可接受載劑混合物與美特 弗明氯化氫鹽/醫藥上可接受載劑混合物。 、 適田地，用於如化合物⑴之口塞唾烧二嗣的載劑，與 用於美特弗明氣化氫鹽之載劑具有不同的組成物。在： 电明的另—個觀點中，該方法之步驟（iii)包括基本上將 噻唑烷二酮/載劑混合物與美特弗明氯化氫鹽/載劑混合 ，混，’適當地提供。塞錢二_載劑混合物與美特“ 氣化氫鹽/載劑混合物的均勻混合物。 上述之方法具有另一個優點為：其中預先製備禮唾 烷二酮/載劑混合物與美特弗明氣化氫鹽/載劑混合物， 特別是在化合物⑴組成物的情％下，當㈣烧二綱鱼美 特弗明氯化氫鹽劑量之間有大差異時，其容許在最終组 成物中的劑量更大精確度。 15 在本發明之方法的另-個觀點中，用來製備包含噻 唑烷二’與美特弗明氯化氫鹽組成物之醫藥上可接二 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 組成物，其中噻钱二，與美特弗明氯化氫鹽位於對： 彼此互有分別的區域，該方法之步驟⑼包含調配禮唾燒 二_’載劑混合物與美特弗明氣化氫鹽/載劑混合物到： 20 於彼此互有分別的區域。 、 適當區域的限制條件為：通常是經由壓縮形成—層 活性試劑。因此，該調配“含形成層，通常是各活二 試劑的成形層。另外，該，法之步驟⑽包含與另—個 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4 g (27^97~公髮^---------- 1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（U ) 活性試劑的粉末調配成— 錠劑，提4劑的壓縮形式-例如： 鉍剤扠仏例如：然後可根據一般 錠劑及粉末-例如:在膠囊中。“之可裝入膠囊的 κΓΓ，有分別的區域是以障礙層分隔。在對於彼 ,J的旋劑，適當地調配成 夕層鉍d，例如：雙層錠劑。此 气4疋万便地以壓縮活料 試劑之微粒形式而形成，另一 、’ 固活性试劑的微粒形式然 後被加入，並且然後被壓縮成第—活性試劑層。三層錠 劑以類似的方式製備。 活性試劑/載劑混合物之微粒是使用#準的方法製 備0 =佳地，組成物是以單位劑量形式。對於口服之單 位Μ里代表形式可以是錠劑、甘味錠劑、栓劑或膠囊， 並且可必需地包括習用之輔藥，如：結著劑、填充劑、潤 滑劑、滑動劑、分解劑及濕潤劑。 、、、口著W]的貫例包括相思樹膠、藻朊酸、緩基甲基缄 維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、葡聚糖酯（dextrates)、糊 精、右旋糖、乙基纖維素、骨膠、液態葡萄糖、阿古膠、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、矽 酸錤銘、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚 乙稀基四氫峨喀酮、預先結膠之澱粉、藻朊酸酯、山梨 糖醇、澱粉、糖漿及紫雲英樹膠。 填充劑的實例包括··碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、竣基 10 tr 15 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1240626 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) 甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、可壓縮之糖、特級 細砂糖、葡聚糖酯（dextrates)、糊精、右旋糖、二鹼基 磷酸鈣二水合物、二鹼基磷酸鈣、果糖、棕櫚基硬脂酸 甘油酯、甘油、氫化之蔬菜油類、高嶺土、乳糖、玉米 澱粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、·甘露糖醇、微結晶 纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末狀纖維素、預 先成膠之澱粉、氣化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、糖球、 三驗基鱗酸約、及木糖醇。 潤滑劑的實例包括：硬脂酸鈣 四烧基硬脂酸甘油g旨、硬脂酸鎖 酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉 丁稀，一酸納、滑石及硬脂酸辞。 滑動劑的實例包括：膠狀二氧化矽、粉末狀纖維素 三矽酸鎂、二氧化矽及滑石。 分解劑的實例包括··藻朊酸、羧基曱基纖維素約、多 基曱基纖維素鈉、膠狀二氧化矽、克羅斯卡美羅4 (cr〇SCarmellose)鈉、克羅斯普皮酮（cr〇sp〇vid〇ne)、阿： 膠、矽酸鎂鋁、微結晶纖維素、曱基纖維素、聚乙烯」 四氫此嗔酮、派拉規林（p〇lacrilin)鉀、預先結膠之澱粉 藻朊酸鈉、十二烷基硫酸鈉及澱粉甘醇鈉。 醫藥上可接受之濕潤劑的實例為十二烷基硫酸鈉 如所需地，該組成物可以習用之混合、成錠或裝 膠囊的方法製備。可使用重複混合操作、經由使用大 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公3 ) 5 10 15 20 早硬脂酸甘油酯、十 微結晶纖維素、苯甲 硬脂酸、硬脂酸基反 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝------卜—訂*---------線 « 1240626 A7 五、發明說明（ls ) 填充劑來分佈活性試劑 劑可根據在一般 到那歧組# ^ 1 此藝中習用的。錠心中。當'然此操作為 藥實施中已熟知方 法來塗被。 若想要，組成物可以是有書寫 5的包裝形式。 在上述之劑量範圍内，對本發 期沒有負面的毒性影響。實例製備ίο 丄美特弗明HC1微粒 /曰’、特弗月HC1以聚乙稀基四氫吨嗔_成微粒並且所 得之微粒被乾燥並潤滑。 或印刷使用指示伴隨 明之組成物而言，預

請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再f L 寫裝 本衣 頁I 的微粒組成物 杲特弗明HC1 聚乙烯基四氫吡喀酮 硬脂酸鎂 毫克 500 15 或 20 5 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15 美特弗明HC1高剪切成微粒 美特弗明HC1與聚乙烯基四氫吡喀酮及羥丙基甲基 纖維素被乾燥混合。反應混合物在高剪切混合微粒機中 以純水濕潤成微粒。該濕潤微粒然後過篩、在流體床乾 少呆器中乾燥並且乾燥之微粒通過進一步篩網。 20 i紙張尺(CNS)A4規格⑽χ 29；公^ !24〇626 、發明說明 呈~ffCl的微粒組 ^特弗明HC1 ^ 1乙稀基四氫ϋ比嗜酮 HPMc 500 5-20 20-30 美特弗明HC1噴霧成微粒 美特弗明HC1與司羅伊德（syloid)乾燥混合，然後與 化丨生來乙烯基四氫吡喀酮的水溶液噴霧成粒。將所得物 5 微粒過篩。 HC1的微粒組成物 毫克 ^特弗明HC1 500 t乙稀基四氫。比嗔g同 10-25 司羅伊德（Syloid) 2.5-25 月HC1錠劑的事借 [例4丄美特弗明HC1錠劑 美特弗明HC1、微結晶纖維素與乳糖被混合，然後 加入水來濕潤。該濕潤塊被擠壓並球狀化成錠劑。然後 該錠劑被乾燥。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 弗明HC1的錠狀組成物 毫克 美特弗明HC1 500 破結晶纖維素 75 乳糖 50 順丁烯二酸鹽之微粒的jjj： * 15 實..例_ 5:化合物（I)之微粒 —-—___ - 18 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1240626 A7

粉甘醇鈉及丙基甲基纖維素、微結晶纖維素、褒 粒過篩乾燥並進：：二:然後濕潤成微粒。將所得物德 ，。分物⑴、、,一 維 纖素 }基維鈉 (I甲纖醇 以 A物基晶甘 祕 4合丙結粉糖fife 組I化¾微殿乳硬 5 毫克 5.3 3.7 30.0 7.5 102 1.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο -*丄 复化合物⑴之微粒 化合物（I) ^例如：4毫克的化合物（I)) 严丙基甲基纖維素 从結晶纖維素 澱粉甘醇鈉 乳糖 化合物（1)順丁烯二酸鹽之微粒（雙層） 匕a物（I)、羥丙基甲基纖維素、微結晶纖維素、澱 私甘醇納及乳糖被混合，然後濕潤成微粒。將所得物微 粒過篩乾燥並進一步過篩，然後與硬脂酸鎂混合。 邀^粒的組成物 客 化合物（I) * (例如··相當於4毫克的化合物η · 毫克 5.3 3.7 30.0 7.5 102

1240626 A7 五、發明說明（18 ) 每丙基曱基纖維♦ 微結晶纖維素 、 澱粉甘醇鈉 乳糖 硬脂酸鎂 7.0 48.0 13.75 198.20 1.38-2.75 實例8:4匕合物（I) —△ 負丁埽二酸鹽之微粒（壓塗層） 如上述實例7中製備。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 微粒的組 化合物（I) 羥丙基曱基纖維素 微結晶纖維素 激粉甘醇鈉 乳糖 硬脂酸鎂 毫克 5.3 3.7 60.0 15.0 238.9 3.3 宽倒9:化合物（1)順丁烯二酸鹽之微粒濃縮物 每一個活性試劑的微粒，其包括習用之結著劑 釋劑、潤滑劑及滑動劑s，在適當處被壓縮成錠。 稀 Λ t 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 濃縮的微粒組成物m 毫克 化合物（I) 5.3 羥丙基曱基纖維素 2.0 微結晶纖維素 8.0 澱粉甘醇鈉 2.0 乳糖 22.7 實例10:化合物（I)順丁烯i酸籮之微粒濃縮物 約三分之二的乳糖單水合物通過適當的篩網並與研 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l24〇626 B7 五、發明說明（19 ) 磨過之化合物⑴的順丁烯二 而苴田达^ 次| ^合。澱粉甘醇鈉、羥 … 政、、"日纖維素及所餘乳糖通過適卷的 師網並添加到混合物中。 田的 入 …、後纟k績混合。然後將所得混 δ物以純水濕潤成微粒。渴、、η外私从从 5床乾燥器中乾…❹然後過筛、在流體 最後均質Γ "之微粒通過進一步的筛網，並 10 15 1_粒濃縮物之組成物 竹.原料 研磨的化合物（1)為順丁烯 澱粉甘醇鈉 羥丙基甲基纖維素2910 微結晶纖維素 乳糖單水合物，一般級 純水 _ " 『 -*在加工期間被移除 酸鹽 Τ3?2^ (純順丁烯 5.00 5.00 20.0到100 酸鹽） 頁 訂 氺 t例111化合物（1)順丁烯二酸鹽之壓縮混合物 - 來自實例10之微粒被置於滾動混合器中。約三分之 二的乳糖被過篩並添加到混合器中。微結晶纖维素、殿 粉甘醇鈉、硬脂酸鎂及所餘乳糖被過筛並添加到混合器 中’並且將該混合物一起混合。 _ 壓縮混合物之組成物 份量（每錠

本紙張尺度綱+關家鮮（CNS)A4祕（21G l24〇626

10.00 合物（I) ΐ丁烯二酸鹽濃縮物微粒 其他原料： 殿粉甘醇納 微結晶纖維素 乳糖單水合物 硬脂酸鎂 6.96 27.85 104.44 0.75 6.46 25.85 96.94 0.75 5.46 21.85 81.94 0.75 宜JOll化合物（I)順丁烯二酸鹽之錠劑 扭成物 化合物I 羥丙基曱基纖維素 微結晶纖維素 殺粉甘醇鈉 乳糖 硬脂酸鎂 5.32-5^5.〇20.0 5.066.21.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 13··化合物（I)之錠劑 在實例11中所產生之壓縮混合物在轉動錠劑壓縮 機中被壓縮，成為對i、2及4毫克錠劑而言為目標重 昼150毫克以及對8毫克錠劑為目標重量3〇〇毫克。 該旋劑核心然後被轉送到錠劑塗被機械、以溫空氣 (約65°C )預熱並施以薄膜塗被，直到該錠劑重量增加2.c 至 3.5%。 ikJr物（I)順丁烯二醢鹽之•旋劑組成物 份量（每錠毫克） ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 壯衣---------訂---------線 m 1240626 5 A7 B7 五、發明說明（21 ) 旋劑強度 1.0毫克2.0毫克4.0毫克8.0毫克 活性原料厂~ 來自實例10之化合物⑴順 10.00 20.00 40.00 80.00 丁烯二酸鹽之濃縮物微粒 其他原料： 澱粉甘醇納 6.96 6.46 5.46 10.92 微結晶纖維素 27.85 25.85 21.85 43.70 乳糖單水合物 104.44 96.94 81.94 163.88 硬脂酸鎮 0.75 0.75 0.75 1.50 疑核心的總重 150.0 150.0 150.0 300.0 f性薄膜塗層材料 4.5 4.5 4.5 9.0 薄膜塗被旋劑的總重 154.5 154.5 154.5 309.0 这)_ j匕合AlDi嗔丁烯二酸ϋ之旋劑的臀借 化合物（I)、微結晶纖維素及乳糖被混合，然後添加 水。该濕潤塊被擠壓並球狀化成錠劑。然後該錠劑被教 燥。 實」叫i_ll化合物（I)之旋劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 尺 張 紙 本 楚劑組成物 化合物（1) 微結晶纖維素 乳糖 毫克 5.3 25.0 19.7 e)化合物（I);丨盾丁 0)直接壓縮 美特弗日月Hc 1微粒和也合物（Im微粒、或化“ 順丁稀二酸鹽壓縮混合物，與微結晶纖維素及以 明 HC1 之錠劑 6^ I適用中關家標準（CNS)A4規格咖x 297~公^

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五、發明說明（22 ) 鎮以適田的比率混合而產生組合旋劑的所要錠劑強 X最後的[-混合物被壓縮成鍵劑並將水性薄膜塗 被。 5 免例15:化合物（Π】· 了 ％ ^ ^ 貭丁烯二酸鹽/美特弗明HC1之錠劑 丝調配物 (化見合Λ%之微粒(相當於4毫克pfb) SAVm0!微粒’見實例1 (相虽於500笔克的美特弗明Hci) 毫克/錠 150 520 或 525 化合物⑴順丁烯二酸鹽/美特弗明阳之錠 劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0 _錠劑調配物 化合物（I)之微粒（相當於 (見實例9) 4毛見pfb) 美特弗明HC1的微粒!ίΙ5;Γ毫克的美特弗明犯） 毫克/錠 40 525 裝---------訂---------線 0 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物⑴順丁埽二酸鹽/美特弗明⑽之疑 錠劑調配物 美特弗明HC1的微粒（實例 (相當於500毫克的美4;明卜心3) 化合物（I)順丁烯二酸鹽微^ C1) (實例 5、6、9、1〇、U): (相當於1、2或4毫克的化合物⑴） 1本紙張尺度顧+關家群（CNS)A4職（21^^ % 如所需 如所需 ^40626 A7 五、發明說明（23 微結晶纖維素 硬脂酸鎂 B7 4-7% 0.5% _化合物⑴順丁稀二酸鹽/美特“ _之旋劑 1劑調配物 穴特^弗明HC1的微粒（實 。 (相當於500毫多的盖j : σ 2或3)4Λ?丁烯二酸鹽之微粒 (貝例 5、6、9、1 〇、！ π (相當於1、2或4真古aa/l人 經丙基甲基纖^素毛克的化&物⑴） 硬脂酸鎂 份量％ 如所需 如所需 4-7% 0.5% (jj)在膠复土昆合鍵劑或撒t ,、化合物⑴與美特弗明HC1之錠劑或微粒被 潤滑並填充到硬膠囊中。 組合、經 訂 兔例19:混合物（I)之錠劑 10 組成物 化合物（I)之錠劑 (、,貫例14，例如··相當於4毫克） 美特弗明HC1的旋劑（實例4) (相當於500毫克的美特弗明HC1) 產克/膠掌 50 625 1例混合物（I)之鍵劑 組成物 化合物（I)之微粒 毫克/膠嚢 50 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1240626 A7

五、發明說明（24 ) (實例14，例如：相當於4 A券） 美特弗明HC1的錠劑（實例 (相當於500毫克的美特弗 硬脂酸鎂 叩a m J 625 3.4 H21:混合物之微粒 組成物 美特/弗明HC1的微粒（實例工、2、(相萬於500耄克的美特弗明hci) 化合物（I)順丁烯二酸鹽之微粒 (實例 5、6、9、1〇、U)Hi f 1、2或4毫克的化合物（I)) 硬脂酸鎂

如所需 0.5% 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸鹽之錠劑裝入朦t實例7之-旋所要強度的化合物⑴順丁稀二酸鹽 被填入適當尺寸的膠囊殼中，並且以美特弗明氯化：(與硬脂酸鎂混合）或美特弗明HC1微粒-見實例^或2 相當於500毫克來過度填充。 $化合物(I)順丁烯二酸鹽/美特弗明⑽之膠索 化合物（I)順丁烯二酸鹽錠（實例12) (相當於4毫克的化合物（J)) 美特弗明氯化氫鹽 毫克/膠f 150 500毫克 11111 -11111 Γ I --------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 私紙張尺度義家鮮（CNS)A4祕^1() χ ^公f l24〇626

五、發明說明（25 ) 化合物（i)順丁烯二酸鹽/美特 弗明HC1之膠囊 化合物（I)順丁烯二酸赜錠Γ眚 (相當於 1、2 或 4 i 例 12、13) 果特弗明氣化氫鹽 奶⑴） 硬脂酸鎂 產克/谬囊 1錠 500毫克 2.5毫克 10

Jlf1化合物⑴频丁稀二酸鹽/美特弗明HC丨之勝囊 二5 鹽錠（實例 12、13) ff 羔1、2或4毫克的化合物（1)) 果特弗明HC1微粒（實例1、2 ) (相當於500毫克的美特弗明HC1) Ό所需 (ii)雙及三層錄i 美特弗明氯化氫鹽與化合物⑴的微粒被壓縮為分 別層，而形成雙層錠劑。美特弗明氯化氳鹽與化合物（1 的微粒被壓縮為分別層’其以一個障礙層分隔，而形成 —層劑。 ， ---------^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 复農25:雙層錠劑 錠劑組成物 美特弗明HC1微粒（實例1、2或3) (相§於500 ¾克的美特弗明hci) 化合物（I)順丁烯 二酸鹽微粒 (實例 7 或 5、6、9、1〇、1υ (相當於1、2或4毫克的彳•匕合物⑴） 盘量（亳克） 520-540 275 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297"^⑹ !24〇626

五、發明說明（26) 复立三層錠劑 搜^層（非活性的） 乳糖 硬脂酸鎂 A旋劑組成物 毫克 198 1-2 美特弗明HC1微粒（實例1、2式 (m 500毫克的美特弗明HC1) 化合物（I)順丁烯二酸鹽微粒 (實例 8 或 5、6、9、10、11) (相當於1、2或4毫克的化合物⑴） 份量（毫克） 520-540 200 275 請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項ί裝 頁 10 (V)壓塗層錠却丨 化合物（I)被施以壓塗的步驟在預先形成之美特弗 明氯化氫鹽錠上、或將美特弗明氯化氫鹽施以壓塗的步 驟在化合物（I)的預先形成旋上。 f例27·•壓塗旋劑；化合物（I)順丁烯二酸鹽做為壓塗’ 相當於1、2或4毫克的化合物（1)順丁烯二酸鹽之 化合物I微粒被壓塗在預先形成之美特弗明氯化氫鹽錠 上0 15 美特弗明HC1錠劑500毫克 (如在實例1、2或3中製備之美特弗明氣化氫鹽微粒， 與硬脂酸鎂混合混合而形成，然後壓縮成旋劑） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240626 五、發明說明（

美特弗明HC1錠劑 (二當物 (相當於il克席的7匕白;壓塗，實例8 份量（毫克）520-540330 壓塗錠劑· M & & ’美特弗明氣化氫鹽做為壓塗相當於500亳古从&从斗 兄的吴特弗明氯化氫鹽微粒被壓塗在 化合物（I)順丁烯二酸 久现之預先形成錠劑，見實例1 3。 調西 ϋ#; (I)順丁烯二酸鹽錠 I、2或4毫克的化合物 吴特弗明氟化氫鹽，實例i、2 })=酸於鎖500毫克的美特弗明氣化氣幻 份量（亳先1145.55352.7 ------------^------%—tr---------線 l (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 A4 S)

Claims (1)

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專利申請案第89125730號 ROC Patent Appln. N〇.89125730 修正後無劃線之申磧專外範圍中文本—附件(一） Amended Claims in Chinese - Encl.(D (民國94年5月6日送呈） (Submitted on May 6, 2005) h —種用於治療糖尿病及與糖尿病相關的狀況之醫藥組 成物，包含噻唑烷二酮，如5-[4-[2-(N_甲基-队(2^比。定 基）胺基）乙氧基]苯曱基]噻唑烷二酮（化合物(1));美特 弗明（metformin)氣化氫鹽及醫藥上可接受的載劑，其 中喧嗤烷二酮及美特弗明氣化氫鹽係分別分散於該醫 藥組成物之各自醫藥上可接受載劑中。 2·根據申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中用於噻 唾燒二酮之載劑是不同於美特弗明氣化氫鹽的載劑。 3·根據申請專利範圍第丨項或第2項之醫藥組成物，其 中口塞唾烷二酮與其載劑實質上是在與美特弗明氯化氳 鹽及其載劑的混合物中。 4·根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組成物，其中噻 "坐烧二酮與其載劑實質上是在與美特弗明氯化氫鹽及 其載劑的均勻混合物中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組成物，其中在 組成物中，噻唑烷二酮/載劑混合物與美特弗明氯化氫 鹽/載劑混合物被壓縮。 6·根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組成物，其中該 組成物是旋劑的形式。 7·根據申凊專利範圍第1或2項的醫藥組成物，其中用 於嗔唾院二酮的載劑包含一或多種組份，是選自：除了 -30 - 89609b-接 1 本紙張尺度適用中國國豕“準(CNS)A4規格（21〇 X 297公麓） 1240626 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 PVP之外的結著劑、填充劑、潤滑劑、滑動劑、分解 劑及濕潤劑。 8. 根據申請專利範圍第1或2項的醫藥組成物，其中用 於美特弗明氯化氫鹽之載劑包含一或多種組份，是選 自：為PVP的結著劑、填充劑、潤滑劑、滑動劑、分 解劑及濕潤劑。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中用於美 特弗明氣化氫鹽之載劑包含至少一個額外的結著劑。 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中PVP的 份量是需要提供美特弗明所需壓縮性之最小量。 11. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中噻唑烷 二酮與美特弗明氣化氫鹽各位於對於彼此互有分別的 區域，且其中各區域包含活性原料及可選擇之載劑。 12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，各區為壓縮 層。 13. 根據申請專利範圍第11或12項之醫藥組成物，為多 層錠劑的形式，其中活性原料是在分別的層中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該分別 的區域是以一個障礙層分隔。 15. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該障礙 層包含填充劑及潤滑劑。 16. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中一個區 域是壓縮層且另一個是粉末形式。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該壓縮 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240626 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 層是從劑’且該錠劑及粉末被裝入膠囊中，為膠囊的 形式。 18·根據申請專利範圍第i力2項的醫藥組成物，其中嗔 嗤烧二嗣是選自5_[4_[2·(乂甲基-N_(2_吡啶基）胺基）乙 氧基]苯曱基]噻唑烷-2,4·二酮（化合物⑴），（+)-5-[[4-(3,4-二氫基-6-窥基_2,5,7,8•四曱基-2Η-1_苯並基吡喃 基）甲氧基]笨基]甲基]-2,‘噻唑烷二酮（或 tfGflltaZ㈣）' 5_[4仆甲基環己基）曱氧基]苄基]噻唑烧-2,4-二酮（或 Clglitaz〇ne)、5-[4_(2-乙基吼唆-2-基）乙氧基] + 基]嗔嗤烧-2冬二_(或 pi〇gHtaz〇ne^ 5_[2_午基_2,3_ 二氫苯並基吼喃>5-基甲基]噻唑烷_2,4_二酮（或 engUtaZ〇ne)，特別是5-[4·(2-乙基吡啶-2_基）乙氧基]苄 基]塞°坐烧-2,4- —_(或 pioglitazone) 〇 19·根據申請專利範圍第1《2項的醫藥組成物，其中該 組成物包含2至12毫克的化合物⑴。 2〇·根據申請專利範圍第1 & 2項的醫藥組成物，其中該 組成物包含100至3000毫克的美特弗明氣化氫鹽。 21·—種製備根據申請專利範圍第丨項之包含噻唑烷二_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及美特弗明氣化氫鹽的醫藥組成物之方法，該方法 含·· (a)對組成物而言，其中嘍唑烷二酮及美特弗明氣化氫 鹽係分別分散於其醫藥可接受之載劑中， (1)將噻唑烷二酮與一個醫藥上可接受載劑混合·， (^)將美特弗明氣化氫鹽與一個醫藥上可接受栽劑 -32 -

1240626 經濟部智慧財產局員工消費合作社印毅 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 混合；且 (iii)調配噻唑烷二酮/醫藥上可接受載劑混合物與美 特弗明氣化氫鹽/醫藥上可接受載劑混合物；或 (b)對組成物而言，其中噻唑烷二酮及美特弗明氣化氫 鹽各位於對於彼此互有分別的區域，上述方法的步 驟(iii)包含:調配位於對於彼此互有分別之區域中的 嘍唑烷二酮/醫藥上可接受載劑混合物與美特弗明氣 化氫鹽/醫藥上可接受載劑混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）