ES2240199T3 - Nueva composicion basada en una tiazolidinadiona y metformina y su uso. - Google Patents
Nueva composicion basada en una tiazolidinadiona y metformina y su uso.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica, que comprende una tiazolidinadiona, tal como 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2, 4-diona (Compuesto (I)), hidrocloruro de metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están cada uno de ellos dispersado dentro de su propio vehículo farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica.
Description
Nueva composición basada en una tiazolidinadiona
y metformina y su uso.
Esta invención se refiere a nuevas composiciones,
en particular a composiciones que contienen más de un ingrediente
activo y a su uso en medicina, especialmente a su uso para el
tratamiento de la diabetes mellitus, preferiblemente la diabetes de
Tipo 2, y las condiciones asociadas con la diabetes mellitus.
Los agentes antihiperglicemiantes del tipo
biguanida son de uso común en el tratamiento de la diabetes mellitus
no dependiente de insulina (NIDDM, o diabetes de Tipo 2). La
1,1-dimetibiguanidina (o metformina) es un ejemplo
de un agente antihiperglicemiante del tipo biguanida.
La solicitud de Patente Europea con el número de
publicación 0 306 228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona de los que se dice que tienen actividad
antihiperglicemiante e hipolipidemiante. Una tiazolidinadiona
particular descrita en el documento EP 0 306 228 es la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(designada aquí en lo sucesivo como "Compuesto (I)"). La
Patente Europea 0 658 161 describe ciertas sales de Compuesto (I),
entre ellas la sal maleato en el Ejemplo 1 de la misma.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes antihiperglicemiantes conocidos como "sensibilizadores de
la insulina". En particular, el Compuesto (I) es un
sensibilizador de la insulina del tipo tiazolidinadiona.
Una consideración importante en la preparación de
formulaciones que contienen una combinación de agentes activos es la
estabilidad de los agentes activos, dado que la interacción mutua
entre los propios agentes o entre los agentes y los excipientes
puede conducir a la inestabilidad de los agentes.
Lo más habitual es administrar la metformina en
forma de su sal de hidrocloruro (o metformina.HCl). Se indica que,
en ciertas formulaciones, el Compuesto (I) tiende a descomponerse,
tanto durante su preparación como durante su almacenamiento, debido
a la presencia de hidrocloruro de metformina. Ahora, se proporcionan
composiciones farmacéuticas que contienen Compuesto (I) e
hidrocloruro de metformina, en las que la inestabilidad del
Compuesto (I) está inhibida o impedida.
Se sabe que el hidrocloruro de metformina tiene
una deficiente capacidad inherente de prensado (Patente de Estados
Unidos número 6117451). Esta falta de capacidad de prensado, cuando
se combina con las necesidades de grandes dosificaciones unitarias
de hidrocloruro de metformina (500 mg - 1.000 mg) da como resultado
importantes problemas de formulación, especialmente en la
formulación de comprimidos. La capacidad de prensado del
hidrocloruro de metformina es mejorada habitualmente por adición de
un agente aglutinante (o aglutinador) que actúa aglutinando las
partículas de hidrocloruro de metformina formando gránulos, teniendo
los gránulos resultantes las propiedades de circulación y capacidad
de prensado necesarias para su formulación.
Los documentos WO 99/03477 y 98/57634 describen
composiciones que contienen el Compuesto (I) y metformina.
Ahora, los autores de la presente invención han
descubierto que la polivinil-pirrolidona (o PVP) es
particularmente eficaz como aglutinante para uso con el hidrocloruro
de metformina, proporcionando unas excelentes propiedades de
circulación y capacidad de prensado. Sin embargo, se indica que el
uso de PVP en las formulaciones que contienen también Compuesto (I),
desestabilizan el Compuesto (I). También se indica que la
metodología particular utilizada para preparar las formulaciones de
PVP/Compuesto (I) tiene cierto impacto sobre la estabilidad del
Compuesto (I).
En respuesta a estos hallazgos, se proporcionan
ahora unas formulaciones de Compuesto (I) que contienen PVP, en las
que el Compuesto (I) goza de buena estabilidad. Además, las
composiciones que contienen metformina gozan de buenas
características de capacidad de prensado.
Se considera que las composiciones mencionadas
anteriormente son particularmente útiles para la formulación de
Compuesto (I), especialmente en combinación con hidrocloruro de
metformina. Se cree que todas las tiazolidinadionas serían objeto de
una descomposición similar debido a la presencia de hidrocloruro de
metformina y/o PVP.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende
una tiazolidinadiona, tal como el Compuesto (I), hidrocloruro de
metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la
tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están cada uno de
ellos dispersado dentro de su propio vehículo farmacéuticamente
aceptable en la composición farmacéutica.
Adecuadamente, el vehículo para la
tiazolidinadiona, tal como Compuesto (I), tiene una composición
diferente a la composición del vehículo para el hidrocloruro de
metformina.
En una realización de la invención, la
tiazolidinadiona y su vehículo están sustancialmente en mezcla con
el hidrocloruro de metformina y su vehículo.
Adecuadamente, la tiazolidinadiona y su vehículo
están sustancialmente en mezcla homogénea con el hidrocloruro de
metformina y su vehículo.
Adecuadamente, la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo se compacta con la mezcla de hidrocloruro
de metformina/vehículo en la composición, adecuadamente para formar
un comprimido. Por ejemplo, el agregado de la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo con la mezcla de hidrocloruro de
metformina/vehículo se compacta para formar un comprimido.
Preferiblemente, la mezcla peviamente formada de
tiazolidinadiona/vehículo se agrega con la mezcla peviamente formada
de hidrocloruro de metformina/vehículo al preparar la composición de
la invención. Por ejemplo, la mezcla de tiazolidinadiona/vehículo se
agrega con la mezcla de hidrocloruro de metformina/vehiculo en forma
de cápsula.
Un vehículo adecuado para la tiazolidinadiona
comprende uno o más componentes seleccionados entre: un agente
aglutinante, preferiblemente distinto de PVP, un material de carga,
un lubricante, un agente deslizante, un disgregante y un agente
humectante.
Los vehículos adecuados para el hidrocloruro de
metformina comprenden uno o más componentes seleccionados entre: un
agente aglutinante, preferiblemente PVP, un material de carga, un
lubricante, un agente deslizante, un disgregante y un agente
humectante.
El vehículo para el hidrocloruro de metformina
es, como se ha indicado, preferiblemente PVP pero opcionalmente
también se utiliza al menos un aglutinante adicional, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa (o HPMC). En un aspecto particular
preferido, cuando se utiliza uno o más agentes aglutinantes
adicionales, entonces la cantidad de PVP es la mínima que se
necesita para proporcionar la capacidad de prensado necesaria para
la metformina.
También se considera que la tiazolidinadiona y el
hidrocloruro de metformina pueden estar localizados en zonas
discretas la una respecto del otro, donde cada zona comprende el
agente activo y opcionalmente un vehículo.
Así, la invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una tiazolidinadiona, tal
como Compuesto (I), hidrocloruro de metformina y, opcionalmente, un
vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, donde la
tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están localizados
en zonas discretas la una respecto del otro.
Una capa proporciona una zona adecuada,
generalmente una capa prensada, del agente activo. Así, la
formulación puede comprender capas, generalmente capas perfiladas de
los agentes activos.
Una formulación adecuada es una formulación de
comprimidos. Así, una formulación particular es un comprimido
multicapa en el que los agentes activos están en capas separadas.
Una formulación particular comprende una forma prensada, por ejemplo
un comprimido, de un agente activo formulada con una forma en polvo
del otro agente activo. El comprimido y el polvo generalmente están
encapsulados.
Preferiblemente, las zonas discretas están
separadas por una capa barrera, preferiblemente una capa barrera
inerte. La capa barrera convenientemente comprende una carga, tal
como lactosa, y lubricante, tal como estearato de magnesio.
Los comprimidos que contienen agentes activos en
zonas discretas cada uno respecto de los otros pueden ser
comprimidos multicapa. Por ejemplo, pueden ser comprimidos bicapa,
en los que se prensa una capa de la forma granular de un agente
activo, después se añade la forma granular del otro agente activo y
se comprime sobre la capa del primer agente activo. También pueden
ser comprimidos tricapa preparados de manera análoga.
Como se ha indicado, las composiciones de esta
clase pueden producirse convenientemente como comprimidos o como
cápsulas. Los comprimidos pueden producirse por agregación de formas
granulares de los agentes activos seguida de prensado.
Pueden obtenerse gránulos de cada agente activo
por combinación del agente activo con excipientes apropiados, por
ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, sal
sódica de glicolato de almidón, lactosa y estearato de magnesio,
seguida por granulación utilizando técnicas convencionales.
Se pueden producir cápsulas por agregación de
formas de pelets de los agentes activos seguida por
encapsulación.
Los pelets de cada agente activo pueden obtenerse
por combinación del agente activo con excipientes apropiados, por
ejemplo celulosa microcristalina y lactosa, seguida por formación de
pelets utilizando técnicas convencionales. La producción de
comprimidos y cápsulas puede efectuarse utilizando técnicas que son
bien conocidas en este campo.
Las dosificaciones adecuadas, preferiblemente
dosificaciones unitarias, de tiazolidinadionas como Compuesto (I) e
hidrocloruro de metformina incluyen las dosis permisibles conocidas
para estos compuestos, como se describe o menciona en los textos de
referencia, tales las Farmacopeas Británica y Estadounidense,
Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Extra Pharmacopeia (Londres, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y las páginas
citadas en ella) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
Las dosificaciones de cada agente activo
particular en cualquier composición dada, si se requiere, pueden
variar dentro de un intervalo de dosis que se sabe que es el
necesario en relación con los regímenes de dosificación aceptados
para ese compuesto.
En un aspecto particular, la composición
comprende 2 a 12 mg de Compuesto (I).
Adecuadamente, la composición comprende 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4,
4 a 8 u 8 a 12 mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 2 a 4
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 4 a 8
mg de Compuesto (I).
Particularmente, la composición comprende 8 a 12
mg de Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 2 mg de
Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 4 mg de
Compuesto (I).
Preferiblemente, la composición comprende 8 mg de
Compuesto (I).
Como se ha indicado anteriormente, las dosis
unitarias de metformina incluyen las encontradas en los textos de
referencia mencionados aquí e incluyen las dosis expuestas a
continuación.
Una dosificación adecuada de hidrocloruro de
metformina está en el intervalo de 100 a 3.000 mg, por ejemplo 250,
500 mg, 850 mg o 1.000 mg.
Las composiciones particulares de la invención
comprenden dosis de Compuesto (I) en el intervalo de 2 a 12 mg e
hidrocloruro de metformina en el intervalo de 100 a 3.000 mg, por
ejemplo 4 mg de Compuesto (I) y 500 mg de hidrocloruro de
metformina. Otras formulaciones comprenden 2 mg de Compuesto (I) y
500 mg u 850 mg de hidrocloruro de metformina o 4 mg de Compuesto
(I) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.
Otras tiazolidinadionas incluyen (+)
-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona
(o troglitazona),
5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o ciglitazona),
5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o pioglitazona) o
5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona
(o englitazona), especialmente
5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o pioglitazona).
Los compuestos mencionados aquí, en particular
tiazolidinadionas tales como el Compuesto (I), pueden existir en una
de varias formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas dentro
de la invención como formas tautómeras individuales o como mezclas
de las mismas. Los compuestos mencionados aquí pueden contener uno o
más átomos de carbono quirales y, por tanto, pueden existir en dos o
más formas estereoisómeras, todas las cuales están abarcadas dentro
de la invención ya sea como isómeros individuales o como mezclas de
isómeros, entre ellos los racematos.
Será evidente que las tiazolidinadionas tales
como el Compuesto (I) y la metformina están en una forma
farmacéuticamente aceptable, que incluye derivados farmacéuticamente
aceptables tales como sales, ésteres y solvatos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, lo más apropiado para el agente
farmacéuticamente activo elegido en cuestión. En ciertos casos, en
esta invención los nombres utilizados para el agente antidiabético
pueden estar relacionados con una forma farmacéutica particular del
agente activo en cuestión. Se entenderá que todas las formas
farmacéuticamente aceptables de los agentes activos propiamente
dichos están abarcadas dentro de esta invención. Las formas
farmacéuticamente aceptables y adecuadas de tiazolidinadionas tales
como Compuesto (I) y metformina incluyen las formas
farmacéuticamente aceptables conocidas. Tales derivados se
encuentran o se mencionan en textos de referencia clásicos tales
como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra
Pharmacopeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase
la 31ª edición, página 341 y las páginas citadas en ella) y las
publicaciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, una forma
particular de metformina es el hidrocloruro de metformina.
Las formas farmacéuticamente aceptables y
adecuadas de Compuesto (I) incluyen las que se describen en los
documentos EP 0 306 228 y WO 04/05659, especialmente las formas de
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Una forma de sal
farmacéuticamente aceptable y preferida de Compuesto (I) es un
maleato. Un forma solvatada farmacéuticamente aceptable y preferida
de Compuesto (I) es un hidrato.
Las metformina y las formas farmacéuticamente
aceptables de metformina se preparan de acuerdo con métodos
conocidos, encontrándose o mencionándose tales métodos en textos de
referencia clásicos tales como las Farmacopeas Británica y
Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing
Co.), Martindale The Extra Pharmacopeia (Londres, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y las páginas
citadas en ella) o como se describe en las publicaciones mencionadas
anteriormente.
El Compuesto (I), una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos farmacéuticamente
aceptables se puede preparar utilizando métodos conocidos, por
ejemplo los descritos en EP 0306 228 y WO 94/05659.
Se entenderá a partir de lo anterior que ciertas
composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo sustancialmente en agregación,
adecuadamente en agregación homogénea, con una mezcla de
hidrocloruro de metformina/vehículo.
Los términos "agregación" y "mezcla" se
utilizan aquí indistintamente. Cuando se utiliza aquí la expresión
"condiciones asociadas con la diabetes", se incluyen las
condiciones asociadas con el estado prediabético, las condiciones
asociadas con la diabetes mellitus misma y las complicaciones
asociadas con la diabetes mellitus.
Cuando se utiliza aquí la expresión
"condiciones asociadas con el estado prediabético" se incluyen
condiciones tales como resistencia a la insulina, incluyendo
resistencia a la insulina de carácter hereditario, tolerancia
disminuida a la glucosa e hiperinsulinemia.
"Condiciones asociadas con la propia diabetes
mellitus" incluyen hiperglicemia, resistencia a la insulina,
resistencia adquirida a la insulina y obesidad. Otras condiciones
asociadas con la propia diabetes mellitus incluyen hipertensión y
cardiopatía vascular, especialmente aterosclerosis y condiciones
asociadas con la resistencia a la insulina. Las condiciones
asociadas con la resistencia a la insulina incluyen el síndrome
ovárico polquístico y la resistencia a la insulina inducida por
esteroides y la diabetes gestacional.
"Complicaciones asociadas con diabetes
mellitus" incluye enfermedad renal, especialmente enfermedad
renal asociada con diabetes de Tipo 2, neuropatía y retinopatía.
Enfermedades renales asociadas con diabetes de
Tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis
glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y
enfermedad de fase terminal.
Tal como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca tanto el uso humano como
el veterinario. Por ejemplo, la expresión "farmacéuticamente
aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable.
Cuando se utiliza aquí "vehículo" significa
"vehículo farmacéuticamente aceptable".
Para evitar dudas, salvo indicación específica en
contrario, cuando se hace referencia aquí a cantidades escalares,
incluyendo cantidades en mg, del compuesto activo tal como el
Compuesto (I), en una forma farmacéuticamente aceptable, la cantidad
escalar está referida al compuesto activo propiamente dicho. Por
ejemplo, 2 mg de Compuesto (I) en la forma de la sal maleato es la
cantidad de sal maleato que proporciona 2 mg de Compuesto (I).
La diabetes mellitus es preferiblemente diabetes
de Tipo 2.
El control glicémico puede caracterizarse
utilizando métodos convencionales, por ejemplo por medición de un
índice típicamente utilizado de control glicémico tal como la
glucosa en plasma o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en ayunas.
Tales índices se determinan utilizando la metodología clásica, por
ejemplo, como describen Tuescher A., Richterich, P., Schweiz. med.
Wschr. 101 (1971), 345 y 390, y Frank P., "Monitoring the Diabetic
Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical
Products 1988.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, pastillas, supositorios o cápsulas. Habitualmente las
composiciones se adaptan para administración oral. Sin embargo,
pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo
administración sublingual o transdérmica.
En otro aspecto, la invención también proporciona
un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que
comprende una tiazolidinadiona, tal como el Compuesto (I),
hidrocloruro de metformina y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en la que cada uno de la tiazolidinadiona y del
hidrocloruro de metformina están dispersados dentro de su propio
vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento
comprende:
(i) mezclar la tiazolidinadiona con un vehículo
farmacéuticamente aceptable;
(ii) mezclar el hidrocloruro de metformina con un
vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(iii) formular la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo farmacéuticamente aceptable con la mezcla
de hidrocloruro de metformina/vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Adecuadamente, el vehículo para la
tiazolidinadiona, tal como Compuesto (I), tiene una composición
diferente de la del vehículo para el hidrocloruro de metformina. En
un aspecto del procedimiento de la invención, la etapa (iii) del
procedimiento incluye sustancialmente mezclar la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo con la mezcla de hidrocloruro de
metformina/vehículo, adecuadamente para proporcionar una mezcla
homogénea de la mezcla de tiazolidinadiona/vehículo con la mezcla de
hidrocloruro de metformina/vehículo.
El procedimiento mencionado anteriormente tiene
la ventaja adicional de que preparando previamente la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo y la mezcla de hidrocloruro de
metformina/vehículo, se permite una mayor exactitud de la
dosificación en la composición final, especialmente en el caso de
las composiciones del Compuesto (I) cuando hay una gran diferencia
entre las dosificaciones de tiazolidinadiona e hidrocloruro de
metformina.
En un aspecto adicional del procedimiento de la
invención para preparar una composición farmacéutica que comprende
una composición de tiazolidinadiona/hidrocloruro de metformina donde
la tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están
localizados en zonas discretas la una respecto del otro, la etapa
(iii) del procedimiento comprende formular la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo y la mezcla de hidrocloruro de
metformina/vehículo en zonas discretas la una respecto de la
otra.
Una zona adecuada se proporciona formando una
capa, generalmente por prensado, del agente activo. Así, la
formulación comprende capas conformadas, generalmente capas
perfiladas de cada agente activo. Alternativamente, la etapa (iii)
del procedimiento comprende formular una forma prensada, por ejemplo
un comprimido, de un agente activo con una forma en polvo del otro
agente activo, proporcionando por ejemplo un comprimido y un polvo
que, después, pueden encapsularse de acuerdo con la práctica
habitual por ejemplo en una cápsula.
Preferiblemente, las zonas discretas están
separadas por una capa de barrera.
Los comprimidos que contienen agentes activos en
zonas discretas los unos respecto de los otros se formulan
adecuadamente en comprimidos multicapa, por ejemplo comprimidos
bicapa. Tales comprimidos se forman convenientemente prensando una
forma granular de un agente activo, la forma granular del otro
agente activo se añade después y luego se comprime sobre la capa del
primer agente activo. Los comprimidos tricapa se preparan de manera
análoga.
Los gránulos de la mezcla de agente
activo/vehículo se preparan utilizando metodología clásica.
Preferiblemente, las composiciones están en forma
de dosificación unitaria. Las formas de presentación en dosificación
unitaria para administración oral pueden ser comprimidos, pastillas
o cápsulas y, si es necesario, pueden contener excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, materiales de carga,
lubricantes, agentes deslizantes, disgregantes y agentes
humectantes.
Ejemplos de agentes aglutinantes incluyen goma
arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica, dextratos, dextrina, dextrosa,
etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de aluminio magnésico,
maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos,
polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, alginato de sodio,
sorbitol, almidón, jarabe y
tragacanto.
tragacanto.
Ejemplos de materiales de carga incluyen
carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio,
carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, azúcar
prensable, azúcar de pastelería, dextratos, dextrina, dextrosa,
fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico dibásico,
fructosa, palmitoestearato de glicerilo, glicina, aceite vegetal
hidrogenado de tipo 1, caolín, lactosa, almidón de maíz, carbonato
de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, celulosa
microcristalina, polimetacrilatos, cloruro de potasio, celulosa en
polvo, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, sorbitol, almidón,
sacarosa, perlas de azúcar, talco, fosfato de calcio tribásico y
xilitol.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de
calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo,
estearato de magnesio, celulosa microcristalina, benzoato de sodio,
cloruro de sodio, lauril-sulfato de sodio, ácido
esteárico, estearil-fumarato de sodio, talco y
estearato de zinc.
Ejemplos de agentes deslizantes incluyen dióxido
de silicio coloidal, celulosa en polvo, trisilicato de magnesio,
dióxido de silicio y talco.
Ejemplos de agentes disgregantes incluyen ácido
algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona,
goma guar, silicato de aluminio y magnesio, celulosa
microcristalina, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona, poliacrilina potásica,
almidón pregelatinizado, alginato de sodio,
lauril-sulfato de sodio y sal sódica de glicolato de
almidón.
Un ejemplo de un agente humectante
farmacéuticamente aceptable es lauril-sulfato de
sodio.
Si se requiere, las composiciones pueden
prepararse por métodos convencionales de mezclamiento, prensado o
encapsulación. Se pueden utilizar repetidas operaciones de
mezclamiento para distribuir uniformemente el agente activo en las
composiciones que emplean grandes cantidades de materiales de carga.
Tales operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en las prácticas farmacéuticas normales.
Las composiciones, si se desea, pueden estar en
forma de un envase acompañado de instrucciones escritas o impresas
para su uso.
Las composiciones se formulan de acuerdo con
métodos convencionales, tales como los descritos en textos de
referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica y
Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing
Co.), Martindale The Extra Pharmacopeia (Londres, The Pharmaceutical
Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y las páginas
citadas en ella) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
La invención proporciona también una composición
de acuerdo con la invención para uso en un método para el
tratamiento de diabetes mellitus, preferiblemente diabetes de Tipo
2, y condiciones asociadas con diabetes
mellitus.
mellitus.
No cabe esperar efectos toxicológicos para las
composiciones de la invención en los intervalos de dosificación
mencionados anteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan de ninguna de las maneras.
Se granula metformina.HCl con
polivinilpirrolidona y los gránulos resultantes se secan y
lubrican.
| Composición de los gránulos de metformina.HCl | mg |
| Metformina.HCl | 500 |
| Polivinil-pirrolidona | 15 ó 20 |
| Estearato de magnesio | 5 |
Se mezcla en seco metformina.HCl con PVP e
hidroxipropilmetilcelulosa. La mezcla resultante se granula en
húmedo con agua purificada en un granulador mezclador de alto
cizallamiento. Después, los gránulos húmedos se tamizan se secan en
un secador de lecho fluidizado y los gránulos secos se hacen pasar a
través de otro tamiz.
| Composición de los gránulos de metformina.HCl | mg |
| Metformina.HCl | 500 |
| Polivinil-pirrolidona | 5-20 |
| HPMC | 20-30 |
Se mezcla en seco metformina.HCl con Syloid,
después se granula por pulverización con una solución de
polivinilpirrolidona acuosa. Los gránulos resultantes se
tamizan.
| Composición de los gránulos de metformina.HCl | mg |
| Metformina.HCl | 500 |
| Polivinil-pirrolidona | 10-25 |
| Syloid | 2,5-25 |
Se mezclan metformina.HCl, celulosa
microcristalina y lactosa, y después se añade agua para humedecer la
mezcla. La masa humedecida se extruye y divide en esferas para dar
pelets. Luego se secan los pelets.
| Composición de pelets de metformina.HCl | mg |
| Metformina.HCl | 500 |
| Celulosa microcristalina | 76 |
| Lactosa | 50 |
Se mezclan Compuesto (I),
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, sal sódica de
glicolato de almidón y lactosa y después se granulan en húmedo. Los
gránulos resultantes de tamizan, se secan y después se vuelven a
tamizar.
| Composición | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 3,7 |
| Celulosa microcristalina | 30,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 7,5 |
| Lactosa | 102 |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
| Composición | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| (p.ej. para 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 3,7 |
| Celulosa microcristalina | 30,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 7,5 |
| Lactosa | 102 |
Se mezclan Compuesto (I),
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, sal sódica de
glicolato de almidón y lactosa, y después se granulan en húmedo. Los
gránulos resultantes se tamizan, se secan y se vuelven a tamizar, y
después se mezclan con estearato de magnesio.
\newpage
| Composición de los gránulos | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| (p.ej. equivalente a 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 7,0 |
| Celulosa microcristalina | 48,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 13,75 |
| Lactosa | 198,20 |
| Estearato de magnesio | 1,38-2,75 |
Preparados como en el Ejemplo 7 anterior.
| Composición de los gránulos | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 7,5 |
| Celulosa microcristalina | 60,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 15,0 |
| Lactosa | 238,9 |
| Estearato de magnesio | 3,3 |
Se prensan gránulos de cada agente activo, que
incluyen aglutinantes, diluyentes, lubricantes y agentes de
deslizamiento convencionales, cuando resulte apropiado, para dar un
comprimido.
| Gránulos concentrados de Compuesto (I) | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 2,0 |
| Celulosa microcristalina | 8,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 2,0 |
| Lactosa | 22,7 |
Se hacen pasar aproximadamente dos tercios de la
cantidad total de monohidrato de lactosa a través de un tamiz
adecuado y se mezcla con la sal maleato del Compuesto (I) molida. Se
hacen pasar la sal de sodio de glicolato de almidón,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y la lactosa
sobrante a través de un tamiz adecuado y se añaden a la mezcla.
Después se continúa el mezclamiento. La mezcla resultante se granula
en húmedo con agua purificada. Después los gránulos húmedos se
tamizan, se secan en un secador de lecho fluidizado y los gránulos
secos se hacen pasar a través de otro tamiz y finalmente se
homogeneizan.
\newpage
| Composición de concentrado granular | |
| Ingrediente | Cantidad (%) |
| Compuesto (I) como sal maleato molida | 13,25 (sal maleato pura) |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 5,00 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 | 5,00 |
| Celulosa microcristalina | 20,0 |
| Monohidrato de lactosa, calidad regular | hasta 100 |
| Agua purificada | * |
| * Separada durante la fabricación |
Se ponen gránulos del Ejemplo 10 en una
mezcladora de tambor. Se tamizan aproximadamente dos tercios de la
cantidad total de lactosa y añaden al mezclador. Se tamizan celulosa
microcristalina, sal sódica de glicolato de almidón, estearato de
magnesio y la lactosa sobrante y se añaden al mezclador y la mezcla
se somete a más mezclamiento.
| Composición | mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 2,5-5,0 |
| Celulosa microcristalina | 20,0 |
| Sal sódica de glicolato de almidón | 5,0 |
| Lactosa | 66,2 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
Una mezcla para prensar producida como en el
Ejemplo 11 se prensa en una prensa rotatoria de comprimidos hasta un
peso diana de 150 mg para los comprimidos de 1,2 y 4 mg y hasta un
peso diana de 300 mg para los comprimidos de 8 mg.
Después, los núcleos de los comprimidos se
transfieren a una máquina de revestimiento de comprimidos, se
calienta previamente con aire caliente (aproximadamente 65ºC) y se
revisten con película hasta que el peso del comprimido ha aumentado
en una cantidad de 2,0% a 3,5%.
El Compuesto (I), la celulosa microcristalina y
la lactosa se mezclan y después se añade agua. La masa húmeda se
extruye y divide en esferas para dar pelets. Los pelets se
secan.
| Composición de los pelets | Mg |
| Compuesto (I) | 5,3 |
| Celulosa microcristalina | 25,0 |
| Lactosa | 19,7 |
Se mezclan gránulos de metformina.HCl y, o bien
gránulos de la sal maleato de Compuesto (I) o mezclas para prensar
de la sal maleato de Compuesto (I), en la relación apropiada para
dar la riqueza en comprimido deseada del comprimido de combinación
con celulosa microcristalina y estearato de magnesio. La mezcla
final para prensar se prensa en comprimidos y se reviste con
película acuosa.
| Fórmula del comprimido | mg/comprimido |
| Gránulos de Compuesto (I) (equivalente a 4 mg blp) | 150 |
| (véase Ejemplo 5) | |
| Gránulos de metformina.HCl, véase Ejemplo 1 | 520 ó 525 |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) |
| Fórmula del comprimido | mg/comprimido |
| Gránulos de Compuesto (I) (equivalente a 4 mg blp) | 40 |
| (véase Ejemplo 9) | |
| Gránulos de metformina.HCl | 525 |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) (véase Ejemplo 1) |
| Fórmula del comprimido | Cantidad % |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2 ó 3) | La necesaria |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Gránulos de sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplos 5, 6, 9, 10, 11) | La necesaria |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Celulosa microcristalina | 4,7% |
| Estearato de magnesio | 0,5% |
| Fórmula del comprimido | Cantidad % |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2 ó 3) | La necesaria |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Gránulos de sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplos 5, 6, 9, 10, 11) | La necesaria |
| (equivalente a 1, 2, ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 4,7% |
| Estearato de magnesio | 0,5% |
Se combinan pelets o gránulos de Compuesto (I) y
metformina.HCl, se lubrican y se introducen en una cápsula de
gelatina dura.
| Composición | mg/cápsula |
| Pelets de Compuesto (I) | 50 |
| (Ejemplo 14, p.ej. equivalente a 4 mg) | |
| Pelets de metformina.HCl | 625 |
| (Ejemplo 4) (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) |
| Composición | mg/cápsula |
| Pelets de Compuesto (I) | 50 |
| (Ejemplo 14, p.ej. equivalente a 4 mg) | |
| Pelets de metformina.HCl | 625 |
| (Ejemplo 4) (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Estearato de magnesio | 3,4 |
| Composición | Cantidad |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2, 3) | La necesaria |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Gránulos de sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplos 5, 6, 9, 10, 11) | La necesaria |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Estearato de magnesio | 0,5% |
Un comprimido de la sal maleato del Compuesto (I)
de la riqueza deseada, Ejemplo 7, se introduce en una cápsula de
tamaño apropiado y se completa el relleno con hidrocloruro de
metformina (mezclado con estearato de magnesio) o con gránulos de
metformina.HCl, véase el Ejemplo 1 ó 2, equivalente a 500 mg).
| Composición | mg/cápsula |
| Comprimido de la sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplo 12) | 150 |
| (equivalente a 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Hidrocloruro de metformina | 500 mg |
| Composición | mg/cápsula |
| Comprimido de sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplo 12, 13) | 1 comprimido |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Hidrocloruro de metformina | 500 mg |
| Estearato de magnesio | 2,5 mg |
| Composición | Cantidad |
| Comprimido de la sal maleato de Compuesto (I) (Ejemplo 12, 13) | 1 comprimido |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2, 3) | La necesaria |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) |
Se prensan gránulos de hidrocloruro de metformina
y Compuesto (I) como capas discretas para formar un comprimido
bicapa. Se prensan gránulos de hidrocloruro de metformina y
Compuesto (I) como capas discretas que están separadas por una capa
barrera para formar un comprimido tricapa.
| Composición del comprimido bicapa | Cantidad (mg) |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2, ó 3) | 520-540 |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Gránulos de sal maleato de Compuesto (I) | 275 |
| (Ejemplos 7 ó 5, 6, 9, 10, 11) | |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) |
| Capa barrera (no activa) | mg |
| Lactosa | 198 |
| Estearato de magnesio | 1-2 |
| Formulación del comprimido tricapa | Cantidad (mg) |
| Gránulos de metformina.HCl (Ejemplos 1, 2 ó 3) | 520-540 |
| (equivalente a 500 mg de metformina.HCl) | |
| Capa barrera | 200 |
| Gránulos de sal maleato de Compuesto (I) | 275 |
| (Ejemplos 8 ó 5, 6, 9, 10, 11) | |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) |
El Compuesto (I) se aplica por un procedimiento
de revestimiento en prensa alrededor de un comprimido previamente
formado de metformina.HCl, o se aplica hidrocloruro de metformina
por un procedimiento de revestimiento en prensa alrededor de un
comprimido previamente formado de Compuesto (I).
Un gránulo de Compuesto (I) equivalente a 1 mg, 2
mg o 4 mg de sal maleato de Compuesto (I) se aplica como un
revestimiento en prensa sobre un comprimido de hidrocloruro de
metformina formado previamente.
(formado mezclando gránulos de hidrocloruro de
metformina preparados como en los Ejemplos 1, 2 ó 3 con estearato de
magnesio, y prensándolos después en comprimidos).
| Fórmula | mg/comprimido |
| Comprimido de metformina.HCl | 520-540 |
| (equivalente a 500 mg de hidrocloruro de metformina) | |
| Revestimiento en prensa de sal maleato de Compuesto (I), Ejemplo 8 | 330 |
| (equivalente a 4 mg de Compuesto (I)) |
Un gránulo de hidrocloruro de metformina,
equivalente a 500 mg, se aplica como revestimiento en prensa sobre
un comprimido previamente formado de sal maleato de Compuesto (I),
véase el Ejemplo 13.
| Fórmula | mg/comprimido |
| Comprimido de sal maleato de Compuesto (I) | 154,5 |
| (equivalente a 1, 2 ó 4 mg de Compuesto (I)) | |
| Gránulos de hidrocloruro de metformina, Ejemplo 1, 2 | 535 |
| (equivalente a 500 mg de metformina) | |
| Estearato de magnesio | 2,7 |
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica, que comprende
una tiazolidinadiona, tal como
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto (I)), hidrocloruro de metformina y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, en la que la tiazolidinadiona y el
hidrocloruro de metformina están cada uno de ellos dispersado dentro
de su propio vehículo farmacéuticamente aceptable en la composición
farmacéutica.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el vehículo para la tiazolidinadiona tiene una composición
diferente de la del vehículo para el hidrocloruro de metformina.
3. Una composición según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que la tiazolidinadiona y su vehículo están
sustancialmente en mezcla con el hidrocloruro de metformina y su
vehículo.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la tiazolidinadiona y su vehículo
están sustancialmente en mezcla homogénea con el hidrocloruro de
metformina y su vehículo.
5. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo se compacta con la mezcla de hidrocloruro
de metformina/vehículo en la composición.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición está en forma de un
comprimido.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el vehículo para la
tiazolidinadiona comprende uno o más componentes seleccionados
entre: un agente aglutinante distinto de PVP, un material de carga,
un lubricante, un agente deslizante, un disgregante y un agente
humectante.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que el vehículo para el hidrocloruro
de metformina comprende uno o más componentes seleccionados entre:
un agente aglutinante que es PVP, un material de carga, un
lubricante, un agente deslizante, un disgregante y un agente
humectante.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que el vehículo para el hidrocloruro de metformina comprende al
menos un agente aglutinante adicional.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que la cantidad de PVP es la mínima requerida para proporcionar
la capacidad de prensado requerida para metformina.
11. Una composición según la reivindicación 1, en
la que la tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están
localizados en zonas discretas la una respecto del otro y en la que
cada zona comprende el agente activo y opcionalmente un
vehículo.
12. Una composición según la reivindicación 11,
en la que cada zona es una capa prensada.
13. Una composición según la reivindicación 11 ó
12, en forma de un comprimido multicapa en el que los agentes
activos están en capas separadas.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en la que las zonas discretas están
separadas por una capa barrera.
15. Una composición según la reivindicación 13,
en la que la capa barrera comprende un material de carga y un
lubricante.
16. Una composición según la reivindicación 11,
en la que una zona es una capa prensada y la otra está en forma de
polvo.
17. Una composición según la reivindicación 16,
en la que la capa prensada es un comprimido y el comprimido y el
polvo están encapsulados en una forma de cápsula.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en la que la tiazolidinadiona se selecciona
entre: Compuesto (I) o incluye (+)
-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona
(o troglitazona),
5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o ciglitazona),
5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o pioglitazona) o
5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona
(o englitazona), especialmente
5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o pioglitazona).
19. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en la que la composición comprende 2 a 12
mg de Compuesto (I).
20. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en la que la composición comprende 100 a
3.000 mg de hidrocloruro de metformina.
21. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende
una tiazolidinadiona e hidrocloruro de metformina, cuyo
procedimiento comprende:
(a) para una composición en la que la
tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están dispersados
cada uno de ellos dentro de su propio vehículo farmacéuticamente
aceptable,
- (i)
- mezclar la tiazolidinadiona y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- mezclar el hidrocloruro de metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (iii)
- formular la mezcla de tiazolidinadiona/vehículo farmacéuticamente aceptable con la mezcla de hidrocloruro de metformina/vehículo farmacéuticamente aceptable o
(b) para una composición en la que la
tiazolidinadiona y el hidrocloruro de metformina están localizados
en zonas discretas la una respecto del otro, la etapa (iii) del
procedimiento anterior comprende formular la mezcla de
tiazolidinadiona/vehículo y la mezcla de hidrocloruro de
metformina/vehículo en zonas discretas la una respecto de la
otra.
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|---|---|---|---|
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