JP2011252007A - 新規組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】医薬上許容される第一担体に分散させたチアゾリジンジオン、および医薬上許容される第二担体に分散させた塩酸メトホルミンを含む医薬組成物であって、第一担体が、本質的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースのみからなり;および第二担体が、本質的に、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのみからなる、ところの医薬組成物。
【選択図】なし
Description
欧州特許出願公開第0306228号は血糖降下剤活性および脂質低下活性を有するものとして開示される特定のチアゾリジンジオン誘導体に関するものである。EP0306228において開示されるある特定のチアゾリジンジオンは5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(以下、「化合物(I)」という)である。欧州特許第0658161号はその実施例1においてマレイン酸塩を含む化合物(I)の特定の塩を開示している。
化合物(I)は「インスリン感作物質」として知られる一種の血糖降下薬の一例である。特に化合物(I)はチアゾリジンジオン型インスリン感作物質である。
上記の刊行物はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
メトホルミンはその塩酸塩(塩酸メトホルミン)の形態で投与されるのが最も一般的である。特定の処方においては、化合物(I)は、塩酸メトホルミンが存在するため、調製および保存の間に、分解し易いことが示されている。この度、本発明者らは、化合物(I)の不安定性が阻害または予防される、化合物(I)および塩酸メトホルミンを含有する医薬組成物を提供する。
塩酸メトホルミンは本質的に圧縮性が低いことで知られている(米国特許第6117451号)。この圧縮性の欠如は、塩酸メトホルミンで多量の単位投与量(500mg−1000mg)を必要とすることと合わせると、特に錠剤処方において有意な処方問題が生じる。塩酸メトホルミンの圧縮性は、通常、塩酸メトホルミン粒子を顆粒に結合させるように作用する結合物質(結合剤)を加えることによって改善され、得られた顆粒は処方に必要な流動性および圧縮性を有する。
本発明の研究において本発明者らはポリビニルピロリドン(PVP)が塩酸メトホルミンとの使用で優れた流動性および圧縮性を提供する結合剤として特に有効であることを見出した。しかしながら、さらに化合物(I)を含有する処方において、PVPを使用すると化合物(I)が不安定になることが示されている。またPVP/化合物(I)処方を調製するのに使用される特定の方法は化合物(I)の安定性に影響を与えることも示されている。
上記の組成物は化合物(I)の処方に関して特に塩酸メトホルミンとの組み合わせにおいて特に有用であると考えられる。あらゆるチアゾリジンジオンは塩酸メトホルミンおよび/またはPVPの存在で同じような分解に付されると考えられる。
適当には、化合物(I)などのチアゾリジンジオンに適した担体は塩酸メトホルミンに適した担体と組成において異なる。
本発明の一つの具体例において、チアゾリジンジオンおよびその担体を塩酸メトホルミンおよびその担体と実質的に混合する。
適当には、チアゾリジンジオンおよびその担体を塩酸メトホルミンおよびその担体と実質的に均質混合する。
本発明の組成物の調製において、予備成形したチアゾリジンジオン/担体の混合物を予備成形した塩酸メトホルミン/担体の混合物と混合することが好ましい。例えば、チアゾリジンジオン/担体の混合物を塩酸メトホルミン/担体の混合物とカプセル形態にて混合する。
チアゾリジンジオンに適した担体は、結合剤、好ましくはPVP以外の結合剤、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される一つまたはそれ以上の成分を含む。
塩酸メトホルミンに適した担体は、結合剤、好ましくはPVP、充填剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤から選択される一つまたはそれ以上の成分を含む。
塩酸メトホルミンに適する担体は、指摘されるように、PVPが好ましいが、所望により少なくとも1つのさらなる結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)も用いてもよい。特に好ましい態様において、さらなる結合剤(複数でも可)が使用される場合、PVPの量はメトホルミンについて必要とされる圧縮性を付与するのに要求される最小量である。
かくして、本発明は、化合物(I)などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンを含み、それらに適した医薬上許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物であって、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが互いに別々の帯にある組成物を提供する。
一の層が活性物質の適当な帯、一般的には圧縮層を提供する。かくして、処方は層、一般には活性物質の形成層を含んでいてもよい。
適当な処方は錠剤処方である。かくして、一の特定の処方は活性物質が分離した層にある多層型錠剤である。一の特定の処方は、一方の活性物質の圧縮形態、例えば錠剤を他方の活性物質の粉末形態と処方する。錠剤および粉末は一般にカプセル封入される。
互いに別々の帯に活性物質を含む錠剤は多層型錠剤とすることができる。例えばそれらは二層型錠剤であってもよく、一方の活性物質の顆粒形態の層を圧縮し、他方の活性物質の顆粒形態を加えて、最初の活性物質の層上に圧縮する。それらは類似の方法で調製した三層型錠剤とすることもできる。
上記したように、該組成物は、都合よくは、錠剤またはカプセルとして製造することができる。錠剤は顆粒形態の活性物質を混合し、つづいて圧縮することによって製造することができる。
各活性物質の顆粒は、活性物質と、適当な賦形剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムとを組み合わせ、つづいて従来の方法を使用した顆粒化することによって得ることができる。
各活性物質のペレットを、活性物質を適当な賦形剤、例えば微結晶セルロースおよびラクトースと組み合わせ、つづいて従来の方法を使用してペレットに処方することによって得ることができる。顆粒は本明細書の記載に従って調製される。錠剤およびカプセルの製造は当業者に公知の方法を使用して行われるだろう。
所定の組成物中の各特定の活性剤の用量は、必要ならば、該化合物に関して許容される投与方法において必要とされる既知の投与量の範囲内で変えることができる。
適当には、該組成物は2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12mgの化合物(I)を含む。
特に、該化合物は、2ないし4、4ないし8、または8ないし12mgの化合物(I)を含む。
特に、該組成物は2ないし4mgの化合物(I)を含む。
特に、該組成物は4ないし8mgの化合物(I)を含む。
特に、該組成物は8ないし12mgの化合物(I)を含む。
好ましくは、該組成物は2mgの化合物(I)を含む。
好ましくは、該組成物は4mgの化合物(I)を含む。
好ましくは、該組成物は8mgの化合物(I)を含む。
上記したように、メトホルミンの単位用量は本明細書記載の参考書において見られる用量を含み、以下に詳述する用量を含む。
塩酸メトホルミンの適量は100ないし3000mgであって、例えば250、500mg、850mg、または1000mgである。
他のチアゾリジンジオンは(+)−5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオン(トログリタゾンtrogliazone))、5−[4−[(1−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(シグリタゾン(ciglitazone))、5−[4−[2−(5−エチルピリジン−2−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(ピオグリタゾン(pioglitazone))または5−[(2−ベンジル−2,3−ジヒドロベンゾピラン)−5−イルメチル]チアゾリジン−2,4−ジオン(エングリタゾン(englitazone))を含む。
メトホルミンは既知の方法に従って調製され、このような方法は英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London、The Pharmaceutical Press)(例えば第31版341頁およびそこに引用されている頁を参照のこと)または上記の刊行物に記載されるような標準の参考書に記載または明示されている。
化合物(I)またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物は既知の方法、例えばEP0306228およびWO94/05659に開示される方法を使用して調製される。EP0306228およびWO94/05659の開示はその出典を明示することで本明細書の一部とする。
「混合物(mixture)」と「混合物(admixture)」なる語は相互変換的に使用される。
本明細書で用いる「糖尿病に付随する症状」なる語は、前糖尿病状態に付随する症状、真性糖尿病その物に付随する症状および真性糖尿病に付随する合併症を含む。
本明細書で用いる「前糖尿病状態に付随する症状」なる語は、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害および高インスリン血症のような状態を含む。
「真性糖尿病その物に付随する症状」は、高血糖、インスリン抵抗性および肥満を含む。さらに真性糖尿病その物に付随する症状は高血圧および心臓血管病、特にアテローム動脈硬化およびインスリン抵抗性に付随する症状を含む。インスリン抵抗性に付随する症状は多嚢胞性卵巣症候群、ステロイド誘発インスリン抵抗性および妊娠糖尿病を含む。
「真性糖尿病に付随する合併症」は腎臓病、特にII型糖尿病に付随する腎臓病、神経障害および網膜症を含む。
II型糖尿病に付随する腎臓病は腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧腎硬化および末期腎臓病を含む。
本明細書で用いる「担体」なる語は、「医薬上許容される担体」を意味する。
疑念を避けるため、特に言及しない限り、本明細書において医薬上許容される形態の化合物(I)などの活性化合物の、mgの量を含む、スカラー量に言及する場合、その言及したスカラー量は活性化合物それ自体に対して言及されている量である。例えば、2mgのマレイン酸形態の化合物(I)とは、2mgの化合物(I)を提供する、マレイン酸塩の量である。
真性糖尿病はII型糖尿病であるのが好ましい。
血糖コントロールは、従来の方法を使用して、例えば空腹時血漿グルコースまたはグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)などの典型的に使用される血糖コントロールの指標を計測して特徴付けることができる。このような指標は標準的な方法、例えばTuescher A、Richterich P.、Schweiz.med. Wschr.101(1971)、345および390、およびFrank P.、「Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements」、Clinical Products 1988に記載の方法を使用して決定される。
さらなる態様において、本発明は、チアゾリジンジオンが塩酸メトホルミンの表面に処方されている、化合物(I)などのチアゾリジンジオン、塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物の製法であって、
(i)チアゾリジンジオンおよび医薬上許容される担体を混合し;
(ii)塩酸メトホルミンおよび医薬上許容される担体を混合し;および
(iii)チアゾリジンジオン/医薬上許容される担体の混合物を塩酸メトホルミン/医薬上許容される担体の混合物と処方する
ことを含む、方法を提供する。
本発明の方法の一つの態様において、方法の工程(iii)はチアゾリジンジオン/担体の混合物を塩酸メトホルミン/担体の混合物と実質的に混合して、適当にはチアゾリジンジオン/担体の混合物と塩酸メトホルミン/担体の混合物との均質混合物を提供することを含む。
本発明の方法のさらなる態様において、チアゾリジンジオンおよび塩酸メトホルミンが互いに別々の帯にある、チアゾリジンジオン/塩酸メトホルミン組成物を含む医薬組成物を調製する場合に、上記した方法の工程(iii)が、チアゾリジンジオン/担体の混合物および塩酸メトホルミン/担体の混合物を互いに別々の帯に処方することを含む。
適当な帯は、活性物質を、一般には圧縮して層を形成することによって得られる。かくして、処方は層、一般には各活性物質の形成層を形成することを含む。別法として、該方法の工程(iii)は、一の活性物質の圧縮された形態、例えば錠剤と、他方の活性物質の粉末形態とを処方し、従来の方法に従ってカプセルに封入することができる、例えば錠剤および粉末を得ることからなる。例えば、化合物(I)の錠剤化された形態がある。
活性物質/担体の混合物の顆粒は標準的な方法を使用して調製される。
結合剤として、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、麦芽デキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉、シロップおよびトラガカントガムが挙げられる。
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
崩壊剤として、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、微結晶セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、プレゲル化澱粉、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。
医薬上許容される湿潤剤の一例がラウリル硫酸ナトリウムである。
組成物は、所望により、使用のために手書きまたは印刷された説明書を添付したパックの形態とすることができる。
該組成物は、慣用的な方法、例えば標準的な参考書、例えば英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London、The Pharmaceutical Press)(例えば、第31版341頁およびそこに引用される頁を参照のこと)およびHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)に開示される方法に従って処方される。
本発明の組成物を上記した投与量の範囲で使用した場合に、不利な毒物学的効果は何ら考えられない。
以下の実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
a)塩酸メトホルミン顆粒の調製
実施例1:塩酸メトホルミン顆粒
塩酸メトホルミンをポリビニルピロリドンを用いて顆粒化し、得られた顆粒を乾燥させて滑沢化処理する。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 mg
塩酸メトホルミン 500
ポリビニルピロリドン 15または20
ステアリン酸マグネシウム 5
塩酸メトホルミンをPVPおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースで乾燥混合する。得られた混合物を高せん断ミキサー造粒装置において精製水で湿式造粒操作に付す。湿った顆粒をスクリーニングに付し、流動床式乾燥機で乾燥させ、その乾燥顆粒をさらにスクリーンに通す。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 mg
塩酸メトホルミン 500
ポリビニルピロリドン 5−20
HPMC 20−30
塩酸メトホルミンをシロイド(syloid)と一緒に乾燥混合し、ついで水性ポリビニルピロリドンでスプレー造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付す。
塩酸メトホルミン顆粒の組成 mg
塩酸メトホルミン 500
ポリビニルピロリドン 10−25
シロイド 2.5−25
実施例4:塩酸メトホルミンペレット
塩酸メトホルミン、微結晶セルロースおよびラクトースを混合し、ついで湿り状態となるまで水を加える。その湿った塊を押し出し、楕円体にしてペレットを得る。ペレットを乾燥させる。
塩酸メトホルミンペレットの組成 mg
塩酸メトホルミン 500
微結晶セルロース 75
ラクトース 50
実施例5:化合物(I)の顆粒
化合物(I)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースを混合し、ついで湿式造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、さらにスクリーンに付す。
組成) mg
化合物(I) 5.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.7
微結晶セルロース 30.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 7.5
ラクトース 102
ステアリン酸マグネシウム 1.5
組成 mg
化合物(I) 5.3
(例えば、4mgの化合物(I)に相当)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.7
微結晶セルロース 30.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 7.5
ラクトース 102
化合物(I)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースを混合して湿式造粒する。得られた顆粒をスクリーンに付し、乾燥させ、さらにスクリーンに付し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
顆粒の組成 mg
化合物(I) 5.3
(例えば、4mgの化合物Iに相当)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.0
微結晶セルロース 48.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 13.75
ラクトース 198.20
ステアリン酸マグネシウム 1.38−2.75
上記の実施例7と同様に調製する。
顆粒の組成 mg
化合物(I) 5.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5
微結晶セルロース 60.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 15.0
ラクトース 238.9
ステアリン酸マグネシウム 3.3
適すれば、通常の結合剤、希釈剤、滑沢剤および潤滑剤を含む、各活性成分の顆粒を打錠する。
化合物(I)の濃縮顆粒 mg
化合物(I) 5.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.0
微結晶セルロース 8.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 2.0
ラクトース 22.7
ラクトース水和物の約3分の2を適当なスクリーンに通し、粉砕した化合物(I)のマレイン酸塩と混合する。澱粉グリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび残りのラクトースを適当なスクリーンに通し、該混合物に加える。さらに混合を続ける。得られた混合物を精製水で湿式造粒する。ついで、湿った顆粒をスクリーンに付し、、流動床式乾燥機で乾燥させて、乾燥顆粒をさらにスクリーンに通して最後に均質にする。
顆粒濃縮物の組成
成分 量(%)
粉砕した化合物(I) 13.25
(精製マレイン酸塩として)
澱粉グリコール酸ナトリウム 5.00
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5.00
微結晶セルロース 20.0
ラクトース水和物、標準等級 100まで
精製水 *
* 加工処理の間に除去される
実施例10からの顆粒を回転混合機に入れる。ラクトースの約3分の2をスクリーンに付し、混合機に加える。微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのラクトースをスクリーンに付し、混合機に加え、その混合物を一緒に混合する。
圧縮混合物の組成
量(剤形当たりのmg)
錠剤の大きさ 1.0mg 2.0mg 4.0mg
活性成分:
実施例10からの化合物(I) 10.00 20.00 40.00
のマレイン酸塩の濃縮顆粒
他の成分:
澱粉グリコール酸ナトリウム 6.96 6.46 5.46
微結晶セルロース 27.85 25.85 21.85
ラクトース水和物 104.44 96.94 81.94
ステアリン酸マグネシウム 0.75 0.75 0.75
組成 mg
化合物I 5.3
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.5−5.0
微結晶セルロース 20.0
澱粉グリコール酸ナトリウム 5.0
ラクトース 66.2
ステアリン酸マグネシウム 1.0
実施例11に従って生成した圧縮混合物を、回転錠剤圧縮機で、1、2および4mg錠においては目的重量の150mgに、8mg錠においては目的重量の300mgに圧縮する。
ついで錠剤核を錠剤被覆機に移して、温風(約65℃)で予め加温して錠剤重量が2.0%ないし3.5%まで増加するまでフィルムコートする。
量(mg/錠剤)
錠剤の大きさ 1.0 2.0 4.0 8.0
mg mg mg mg
活性成分:
実施例10の化合物 10.00 20.00 40.00 80.0
(I)のマレイン酸塩の
濃縮顆粒
他の成分:
澱粉グリコール酸 6.96 6.46 5.46 10.92
ナトリウム
微結晶セルロース 27.85 25.85 21.85 43.70
ラクトース水和物 104.44 96.94 81.94 163.88
ステアリン酸 0.75 0.75 0.75 1.50
ナトリウム
錠剤核の総重量 150.0 150.0 150.0 300.0
水性フィルム 4.5 4.5 4.5 9.0
コート物質
フィルムコート 154.5 154.5 154.5 309.0
した錠剤の総重量
化合物(I)、微結晶セルロースおよびラクトースを混合し、ついで水を加える。湿った塊を押し出して楕円体にしてペレットを得る。ペレットを乾燥させる。
ペレットの組成 mg
化合物(I) 5.3
微結晶セルロース 25.0
ラクトース 19.7
(i)直接圧縮
塩酸メトホルミン顆粒と、化合物(I)のマレイン酸塩の顆粒または化合物(I)のマレイン酸塩の圧縮混合物のいずれかを適当な割合で混合し、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムとの組み合わせ錠剤である所望の錠剤の大きさを得る。最終の圧縮混合物を打錠して水性フィルムコートする。
錠剤処方 mg/錠剤
化合物(I)の顆粒 150
(4mgpfbに相当)
(実施例5を参照のこと)
塩酸メトホルミンの顆粒、実施例1を参照のこと
(塩酸メトホルミン500mgに相当) 520または525
錠剤処方 mg/錠剤
化合物(I)の顆粒 40
(4mgpfbに相当)
(実施例9を参照のこと)
塩酸メトホルミンの顆粒
(塩酸メトホルミン500mgに相当) 525
(実施例1を参照のこと)
錠剤処方 量%
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2または3) 必要量
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
化合物(I)のマレイン酸塩顆粒(実施例5、6、9、10、11)
(化合物(I)1、2または4mgに相当) 必要量
微結晶セルロース 4−7%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
錠剤処方 量%
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2または3) 必要量
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
化合物(I)のマレイン酸塩顆粒(実施例5、6、9、10、11)
(化合物(I)1、2または4mgに相当) 必要量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4−7%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
化合物(I)および塩酸メトホルミンのペレットまたは顆粒を合わせ、滑沢化処理し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
組成 mg/カプセル
化合物(I)のペレット 50
(実施例14、例えば4mgに相当)
塩酸メトホルミンのペレット(実施例4) 625
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
組成 mg/カプセル
化合物(I)のペレット 50
(実施例14、例えば4mgに相当)
塩酸メトホルミンのペレット(実施例4) 625
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
ステアリン酸マグネシウム 3.4
組成 量
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2、3) 必要量
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
化合物(I)のマレイン酸塩顆粒(実施例5、6、9、10、11)
(化合物(I)1、2または4mgに相当) 必要量
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
所望の大きさの化合物(I)のマレイン酸塩の錠剤(実施例7)を適当な大きさのカプセル殻に封入し、塩酸メトホルミン(ステアリン酸マグネシウムとの混合物)または塩酸メトホルミン顆粒(実施例1または2参照、500mgに相当)を封入する。
組成 mg/カプセル
化合物(I)のマレイン酸塩の錠剤(実施例12) 150
(化合物(I)4mgに相当)
塩酸メトホルミン 500mg
組成 mg/カプセル
化合物(I)のマレイン酸塩の錠剤(実施例12、13) 1錠
(化合物(I)1、2または4mgに相当)
塩酸メトホルミン 500mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
組成 量
化合物(I)のマレイン酸塩の錠剤(実施例12、13) 1錠
(化合物(I)1、2または4mgに相当)
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2、3) 必要量
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
塩酸メトホルミンおよび化合物(I)の顆粒を別個の層として圧縮して二層錠を形成する。塩酸メトホルミンおよび化合物(I)の顆粒を、バリア層により分離されている、別個の層として圧縮し、三層錠を得る。
二層錠剤組成 量(mg)
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2または3) 520−540
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
化合物(I)のマレイン酸塩顆粒(実施例7または5、6、9、10、11)
(化合物(I)1、2または4mgに相当) 275
バリア層(不活性) mg
ラクトース 198
ステアリン酸マグネシウム 1−2
塩酸メトホルミン顆粒(実施例1、2または3) 520−540
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
バリア層 200
化合物(I)のマレイン酸塩顆粒(実施例8または5、6、9、10、11)
(化合物(I)1、2または4mgに相当) 275
化合物(I)を予備成形した塩酸メトホルミン錠剤の回りに圧縮コーティング法に従って塗布するか、または塩酸メトホルミンを予備成形した化合物(I)の錠剤の回りに圧縮コーティング法に従って塗布する。
化合物(I)のマレイン酸塩の1mg、2mgまたは4mgに相当する化合物Iの顆粒を予備成形した塩酸メトホルミン錠の上に圧縮コートする。
(実施例1、2または3に従って調製した塩酸メトホルミン顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、ついで打錠して形成)
塩酸メトホルミン錠 520−540
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
化合物(I)のマレイン酸塩のプレスコート、実施例8 330
(化合物(I)4mgに相当)
500mgに相当する塩酸メトホルミン顆粒を、予備成形した化合物(I)のマレイン酸塩の錠剤(実施例13参照)に圧縮コートする。
処方 mg/錠剤
化合物(I)のマレイン酸塩錠剤 154.5
(化合物Iの1、2または4mgに相当)
塩酸メトホルミン顆粒、実施例1、2 535
(塩酸メトホルミン500mgに相当)
ステアリン酸マグネシウム 2.7
Claims (17)
- 医薬上許容される第一担体に分散させたチアゾリジンジオン、および医薬上許容される第二担体に分散させた塩酸メトホルミンを含む医薬組成物であって、ここで
チアゾリジンジオンが医薬上許容される形態における5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンまたはその互変異性体であり、
第一担体が、本質的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびラクトースのみからなり;および
第二担体が、本質的に、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのみからなる、
ところの医薬組成物。 - 2mgの5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンまたはその互変異性体を医薬上許容される形態にて含む、請求項1記載の組成物。
- 4mgの5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンまたはその互変異性体を医薬上許容される形態にて含む、請求項1記載の組成物。
- 500mgの塩酸メトホルミンを含む、請求項1記載の組成物。
- 1000mgの塩酸メトホルミンを含む、請求項1記載の組成物。
- 医薬上許容される形態がマレイン酸塩である、請求項1記載の組成物。
- 医薬上許容される形態が水和物である、請求項1記載の組成物。
- 医薬上許容される形態がマレイン酸塩の水和物である、請求項1記載の組成物。
- チアゾリジンジオン/第一担体の分散体が塩酸メトホルミン/第二担体の分散体と実質的に均質混合されている、請求項1記載の組成物。
- チアゾリジンジオン/第一担体の分散体が塩酸メトホルミン/第二担体の分散体と共に組成物に圧縮される、請求項1記載の組成物。
- 組成物が錠剤形態である、請求項1記載の組成物。
- チアゾリジンジオン/第一担体の分散体および塩酸メトホルミン/第二担体の分散体が組成物中にて互いに別々の帯にある、請求項1記載の組成物。
- チアゾリジンジオン/第一担体の分散体および塩酸メトホルミン/第二担体の分散体が分離した層中にある多層型錠剤の形態である、請求項12記載の組成物。
- 別々の帯がバリア層によって分離されている、請求項12記載の組成物。
- バリア層が充填剤および滑沢剤を含む、請求項14記載の組成物。
- 一の帯が圧縮層であり、他方が粉末形態である、請求項12記載の組成物。
- 圧縮層が錠剤であり、該錠剤と粉末をカプセル形態としてカプセルに封入する、請求項16記載の組成物。
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