SK286985B6 - Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK286985B6
SK286985B6 SK679-2002A SK6792002A SK286985B6 SK 286985 B6 SK286985 B6 SK 286985B6 SK 6792002 A SK6792002 A SK 6792002A SK 286985 B6 SK286985 B6 SK 286985B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
metformin hydrochloride
thiazolidinedione
composition according
carrier
Prior art date
Application number
SK679-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6792002A3 (en
Inventor
Karen Lewis
Nicola Jayne Lilliott
Donald Colin Mackenzie
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27447849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286985(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9927120.7A external-priority patent/GB9927120D0/en
Priority claimed from GBGB9927119.9A external-priority patent/GB9927119D0/en
Priority claimed from GB0013236A external-priority patent/GB0013236D0/en
Priority claimed from GB0013240A external-priority patent/GB0013240D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK6792002A3 publication Critical patent/SK6792002A3/sk
Publication of SK286985B6 publication Critical patent/SK286985B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Farmaceutický prostriedok obsahujúci tiazolidíndión, ďalej hydrochlorid metformínu a farmaceuticky prípustný nosič, pričom tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu sú vo farmaceutickom prostriedku rozptýlené každý vo vlastnom farmaceuticky prípustnom nosiči. Vynález sa ďalej týka použitia farmaceutického prostriedku v medicíne.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, najmä prostriedku obsahujúceho viac ako jednu účinnú zložku, jeho použitia v medicíne, najmä jeho použitia na liečenie diabetes mellitus, výhodne diabetes typu II a stavov spojených s diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Biguanidínové antihyperglykemické látky sa bežne používajú na liečenie od inzulínu nezávislej diabetes mellitus (NIDDM, diabetes typu II). Príkladom antihyperglykemickej biguanidínovej látky je 1,1-dimetylbiguanidín (v ďalšom texte metformín).
Prihláška európskeho patentu č. 0 306 228 sa týka niektorých tiazolidíndiónových derivátov, u ktorých sa zistilo, že majú antihyperglykemickú a hypolipidemickú účinnosť. V EP 0 306 228 opísaný jeden tiazolidíndión je 5-[4-[2-(V-metyl-V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (ďalej označovaný ako „zlúčenina I“). Európsky patent 0 658 161 opisuje v príklade I niektoré soli zlúčeniny I, vrátane jej soli s kyselinou maleínovou.
Zlúčenina Ije príkladom skupiny antihyperglykemických látok, známych ako „inzulínové senzibilizátory“ (insuline sensiters). Bližšie, zlúčenina Ije tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor.
Uvedené publikácie sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Pri príprave prostriedkov obsahujúcich kombináciu účinných látok je dôležité zohľadňovať stálosť účinných zložiek v ich kombinácii, nakoľko vzájomné ovplyvňovanie účinných zložiek a/alebo ich interakcie s prísadami môžu viesť k nestálosti účinných zložiek.
Metformín sa najčastejšie podáva vo forme jeho soli ako hydrochlorid (metformín HCI). Ukazuje sa, že v prítomnosti hydrochloridu metformínu je zlúčenina I v niektorých formuláciách náchylná na rozklad počas prípravy aj počas skladovania. Predkladajú sa farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu I a hydrochlorid metformínu, v ktorých je nestabilita zlúčeniny I potlačená inhibíciou, alebo v ktorých je nestabilita preventívne odstránená.
O hydrochloride metformínu je známe, že sa vyznačuje nevhodnými vlastnosťami pri lisovaní (patent USA 6 117 451). Nevhodné vlastnosti pri lisovaní v spojitosti s požiadavkami na veľké jednotkové dávky hydrochloridu metformínu (500 mg až 1000 mg) spôsobujú závažné problémy pri formulácii prostriedkov, najmä pri formulácii tabliet. Lisovateľnosť hydrochloridu metformínu sa zvyčajne zlepšuje pridaním spojivových prísad (spojív), ktoré viažu častice hydrochloridu metformínu do granuliek; výsledný granulát má potom vhodné lisovacie vlastnosti, potrebné pre danú formuláciu.
Teraz sa zistilo, že pre hydrochlorid metformínu je ako spojivo mimoriadne účinný polyvinylpyrolidón (PVP) a s jeho použitím sa dosahujú výborné tokové a lisovacie vlastnosti. Ukázalo sa ale, že použitie PVP v prostriedkoch, v ktorých sa súčasne použila zlúčenina I, spôsobuje jej nestálosť. Ukázalo sa tiež, že pri príprave formulácií PVP/zlúčenina I má na stálosť zlúčeniny I vplyv najmä zvolený spôsob prípravy farmaceutického prostriedku.
V odozve na uvedené zistenia, pôvodcovia vynálezu predkladajú farmaceutické prostriedky zlúčeniny I, obsahujúce PVP, v ktorých je zlúčenina I stála. Navyše, ak farmaceutický prostriedok zahŕňa metformín, je napriek tomu dobre lisovateľný.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa považujú za veľmi vhodné na formulovanie zlúčeniny I najmä v kombinácii s hydrochloridom metformínu. Usudzuje sa, že vplyvom hydrochloridu metformínu a/alebo PVP všetky tiazolidíndióny podliehajú podobným rozkladom ako zlúčenina I.
WO 99/03477 a WO 98/57634 opisujú kompozície obsahujúce zlúčeninu I a metformín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci tiazolidíndión, ako je zlúčenina I, ďalej hydrochlorid metformínu a farmaceutický prípustný nosič, pričom tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu sú vo farmaceutickom prostriedku každý dispergovaný vo svojom vlastnom farmaceutický prípustnom nosiči.
Vhodný nosič pre tiazolidíndión, ako je zlúčenina I, je zložením rozdielny od nosiča pre hydrochlorid metformínu.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu je tiazolidíndión a jeho nosič v podstate zmiešaný s hydrochloridom metformínu a jeho nosičom.
Tiazolidíndión a jeho nosič sú výhodne v podstate v homogénnej zmesi s hydrochloridom metformínu a jeho nosičom.
Je výhodné, ak zmes tiazolidíndiónu a jeho nosiča je lisovaná so zmesou hydrochloridu metformínu a jeho nosičom na farmaceutický prostriedok, výhodne do tvaru tablety. Napríklad, zmes tiazolidíndión/nosič sa lisuje spolu so zmesou hydrochlorid metformínu/nosič do tvaru tablety.
Na prípravu farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu je výhodné miešať predvytvorenú zmes tiazolidíndión/nosič s predvytvorenou zmesou hydrochloridu metformínu/nosič. Mieša sa napríklad zmes tiazolidíndión/nosič so zmesou hydrochlorid metformínu/nosič a plní sa do formy kapsuly.
Vhodný nosič pre tiazolidíndión pozostáva z jednej alebo viacerých zložiek zo skupiny, ktorá zahŕňa spojivo, výhodne PVP, plnivo, mazadlo, klznú látku, látku podporujúcu rozpad a zmáčadlo.
Vhodné nosiče pre hydrochlorid metformínu zahŕňajú jednu alebo viac zložiek, vybraných zo skupiny, ktorá zahrnuje spojivo, výhodne PVP, plnivo, mazadlo, klznú látku, látku podporujúcu rozpad a zmáčadlo.
Už bolo uvedené, že výhodný nosič pre hydrochlorid metformínu je PVP, ale tiež možno použiť ešte ďalšie spojivo, napríklad hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC). Vo veľmi výhodnom uskutočnení, ak sa použije aj ďalšie spojivo alebo spojivá, bude potom množstvo PVP jeho minimálne množstvo, postačujúce na zabezpečenie potrebnej lisovateľnosti metformínu.
Je tiež zrejmé, že tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu môžu byť obsiahnuté každý v inej diskrétnej zóne, pričom každá zo zón obsahuje účinnú látku a voliteľne aj nosič.
Vynález potom tiež zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci tiazolidíndión, napríklad zlúčeninu I, ďalej hydrochlorid metforminu a voliteľne farmaceutický prípustný nosič, pričom tiatzolidíndión a hydrochlorid metformínu sú obsiahnuté vo vzájomne rôznych zónach.
Vhodnou zónou je napríklad vrstva účinnej látky, vo všeobecnosti lisovaná vrstva účinnej látky. Potom formulácia môže zahŕňať vrstvy účinných látok, vo všeobecnosti tvarované vrstvy účinných látok.
Vhodnou formuláciou je forma tablety. Potom jednou formuláciou môže byť viacvrstvová tableta, v ktorej sú účinné látky v oddelených vrstvách. Jedna z formulácií zahŕňa lisovaný tvar, napríklad tabletu jednej účinnej látky formulovanej s druhou účinnou látkou vo forme prášku. Tableta a prášok sa vo všeobecností enkapsulujú.
Je výhodné, ak sú diskrétne zóny oddelené bariérovou vrstvou, výhodne inertnou bariérovou vrstvou. Bariérová vrstva zvyčajne obsahuje plnivo, napríklad laktózu a mazadlo, napríklad stearan horečnatý.
Tablety obsahujúce účinné látky vo vzájomne oddelených diskrétnych zónach môžu byť viacvrstvové tablety. Môžu to byť napríklad dvojvrstvové tablety, pričom vrstva granulovanej formy jednej účinnej látky je lisovaná, potom sa pridá granulát druhej účinnej látky a nalisuje sa na vrstvu prvej účinnej látky. Môžu to byť aj trojvrstvové tablety, pripravené obdobným spôsobom ako dvojvrstvové.
Už bolo uvedené, že vhodné farmaceutické prostriedky môžu byť bežne vyrábané ako tablety alebo kapsuly. Tablety možno vyrábať zmiešaním granulovaných foriem účinných látok a následným lisovaním.
Granulát každej účinnej látky možno pripraviť kombináciou účinnej látky s príslušnými pomocnými látkami, napríklad s hydroxypropylmetylcelulózou, mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou glykolátu škrobu, laktózou a steranom horečnatým a následnou granuláciou bežnými spôsobmi.
Kapsuly možno vyrábať zmiešaním peletovaných foriem alebo granulátov účinných látok a následnou enkapsuláciou.
Pelety jednotlivých účinných látok možno pripraviť kombináciou účinnej látky s vhodnými pomocnými látkami, napríklad mikrokryštalickou celulózou a laktózou, následným vytváraním peliet využitím bežných spôsobov peletizácie. Granuláty sa pripravia už opísaným spôsobom. Príprava tabliet a kapsúl sa môže uskutočniť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe.
Vhodné dávky, výhodne jednotkové dávky tiazolidíndiónov, napríklad zlúčeniny I a hydrochloridu metformínu zahŕňajú známe povolené dávky týchto zlúčenín, ako sa opisujú alebo uvádzajú v literatúre, napríklad v britskom alebo americkom liekopise, v Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie stranu 341 a tam citované strany) alebo už v uvedenej literatúre.
Dávky jednotlivých účinných látok v jednotlivých formuláciách farmaceutických prostriedkov sa môžu meniť v rozmedzí dávok, ktoré sú známe vzhľadom na príslušný režim dávkovania príslušnej účinnej zlúčeniny.
V jednom uskutočnení obsahuje farmaceutický prostriedok 2 až 12 mg zlúčeniny I.
Farmaceutický prostriedok vhodne obsahuje 2, 3,4, 5, 6,7, 8,9,10,11 alebo 12 mg zlúčeniny I. Uvedený prostriedok obsahuje najmä 2 až 4,4 až 8 alebo 8 až 12 mg zlúčeniny I.
Uvedený prostriedok obsahuje najmä 2 až 4 mg zlúčeniny I.
Uvedený prostriedok obsahuje najmä 4 až 8 mg zlúčeniny I.
Uvedený prostriedok obsahuje najmä 8 až 12 mg zlúčeniny I.
Uvedený prostriedok výhodne obsahuje 2 mg zlúčeniny I. Uvedený prostriedok výhodne obsahuje 4 mg zlúčeniny I. Uvedený prostriedok výhodne obsahuje 8 mg zlúčeniny I.
Už bolo uvedené, že jednotkové dávky hydrochloridu metformínu zahŕňajú dávky, ktoré sa uvádzajú v citovanej literatúre a zahŕňajú tiež ďalej uvedené dávky.
Vhodná dávka hydrochloridu metformínu je medzi 100 a 3000 mg, napríklad 250 mg, 500 mg, 850 mg alebo 1000 mg.
Jednotlivé farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú dávky zlúčeniny I v rozmedzí 2 až 12 mg a hydrochloridu metformínu v rozmedzí 100 až 3000 mg, napríklad 4 mg zlúčeniny I a 500 mg hydrochloridu metformínu. Iné formulácie obsahujú 2 mg zlúčeniny I a 500 alebo 850 mg hydrochloridu metformínu, alebo 4 mg zlúčeniny I a 850 mg hydrochloridu metformínu.
Ďalšími tiazolidíndiónmi sú: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/f-l-benzopyrán-2-yl)metoxy]-fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (alebo troglitazón), 5-[4-[(l-metylcyklohexyl)metoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo ciglitazón), 5-[4-[2-(5-etylpyridm-2-yl)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión (alebo pioglitazón) alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl))tiazolidín-2,4-dión (alebo englitazón), najmä 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)-etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo pioglitazón).
Uvedené zlúčeniny, najmä tiazolidíndióny, ako je zlúčenina I, môžu jestvovať vo viacerých tautomémych formách; v tomto vynáleze sú zahrnuté všetky tieto formy či ako jednotlivé tautoméme formy, alebo ich zmesi. Uvedené zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viac chirálnych atómov uhlíka a preto môžu jestvovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách; všetky takéto formy sú zahrnuté v tomto vynáleze, či už ako jednotlivé izoméry, alebo ako zmesi izomérov, vrátane racemátov.
Je zrejmé, že tiazolidíndióny, napríklad zlúčenina I a metamorfín, sú vo farmaceutický prípustných formách, vrátane ich farmaceutický prípustných derivátov, napríklad farmaceutický prípustných solí, esterov a solvátov, pokiaľ sú relevantné vybranej, farmaceutický prípustnej, účinnej látke. V niektorých prípadoch tu použité názvy antidiabetických látok sa môžu vzťahovať na jednotlivé farmaceutické formy relevantnej účinnej látky. Je zrejmé, že v tomto vynáleze sú zahrnuté všetky farmaceutický prípustné formy účinných látok per se. Vhodné farmaceutický prípustné formy tiazolidíndiónov, ako sú zlúčenina I a metformín, zahŕňajú známe farmaceutický prípustné formy. Tieto deriváty možno nájsť alebo sú citované napríklad v štandardnej literatúre ako sú US a britský liekopisy, v Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie stranu 341 a tam citované strany). Jednotlivou formou metformínu je napríklad hydrochlorid metformínu.
Vhodné farmaceutický prípustné formy zlúčeniny I zahŕňajú zlúčeniny opísané vEP 0 306 228 aWO 94/05 659, najmä farmaceutický prípustné soľné alebo solvátované formy. Výhodná farmaceutický prípustná forma zlúčeniny I je soľ s kyselinou maleínovou. Výhodnou farmaceutický prípustnou solvátovanou formou zlúčeniny I je hydrát.
Metformín a metformínové farmaceutický prípustné formy sa pripravia známymi spôsobmi; uvedené spôsoby možno nájsť v štandardnej literatúre, ako sú US a britský liekopisy, v Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie stranu 341 a tam citované strany), alebo ako sa opisujú v uvedených publikáciách.
Zlúčeninu I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, alebo jej farmaceutický prípustný solvát možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré sa opisujú v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO 94/05659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Z uvedeného je zrejmé, že niektoré z uvádzaných prostriedkov obsahujú zmes tiazolidindión/nosič v podstate v zmesi, vhodne v homogénnej zmesi so zmesou hydrochloridu metformínu/nosič.
Výrazy zmes a zmiešanie sa v tomto spise používajú zameniteľné.
Kde sa v tomto texte používa výraz „stavy spojené s diabetes“, tento výraz zahŕňa stavy spojené s prediabetickým stavom, stavy spojené s vlastným diabetes mellitus a stavy komplikácií spojené s diabetes mellitus.
Kde sa v tomto spise používa výraz „stavy spojené s pre-diabetickým stavom“, tieto stavy zahŕňajú stavy, ako je inzulínová rezistencia, zvýšená glukózová tolerancia, zvýšená glukóza nalačno a hyperinzulinémiu.
„Stavy spojené s vlastným diabetes mellitus“ zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastným diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu, srdcovo-cievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystický ovariálny syndróm, steroidmi vyvolané stavy inzulínovej rezistencie a tehotenský diabetes.
Výraz „komplikácie spojené s diabetes mellitus“ zahŕňa ochorenia obličiek, najmä obličkové choroby spojené s diabetes mellitus II. typu vrátane neuropatie a retinopatie.
Obličkové choroby spojené s diabtes mellitus II. typu zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefrítídu, glomerulámu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečný stav obličkového ochorenia.
Výraz „farmaceutický prípustný“ sa tu používa tak, že zahŕňa aj humánne aj veterinárne použitie. Napríklad, výraz „farmaceutický prípustný“ zahŕňa veterinárne prípustné zlúčeniny.
Použitý výraz „nosič“ znamená farmaceutický prípustný nosič.
Pokiaľ sa neuvádza inak, ak sú v texte odkazy na skaláme veličiny, vrátane množstiev v mg účinnej látky ako je zlúčenina I farmaceutický prípustnej forme, vzťahuje sa skaláme množstvo vzhľadom na zlúčeninu per se. Napríklad 2 mg zlúčeniny I vo forme soli s kyselinou maleínovou je také množstvo soli s kyselinou maleínovou, ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny I.
Diabetes mellitus je výhodne II, typ diabetes.
Glykémiu možno charakterizovať použitím bežných spôsobov, napríklad meraním typicky používaného glykemického indexu ako je hladina glukózy nalačno alebo glykozylovaný hemoglobín (Hb Ale). Uvedené indexy sa stanovujú štandardnými postupmi, napríklad postupmi opísanými v Tuescher A., Richterich P., Schweiz med. Wschr. 101, 345 a 390 (1971) a Frank P., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín Measurements, Clinical Products 1988.
Uvedené farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme tabliet, dražé, čapíkov alebo kapsúl. Uvedené prostriedky sa zvyčajne prispôsobujú na perorálne podávanie. Možno ich ale prispôsobiť aj na iné spôsoby podávania, napríklad na sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho tiazolidíndión ako je zlúčenina I, hydrochlorid metformínu a farmaceutický prípustný nosič, v ktorom je tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu každý osobitne dispergovaný v jeho vlastnom, farmaceutický prípustnom nosiči; ktorý zahŕňa:
i) zmiešanie tiazolidíndiónu s farmaceutický prípustným nosičom, ii) zmiešanie hydrochloridu metformínu s farmaceutický prípustným nosičom a iii) formulovanie zmesi tiazolidíndión/farmaceuticky prípustný nosič so zmesou hydrochloridu metformínu/farmaceuticky prípustného nosiča.
Je výhodné, ak nosič pre tiazolidindión, ako je zlúčenina I, má iné zloženie ako nosič pre hydrochlorid metformínu. Z jedného hľadiska tohto vynálezu krok iii) uvedeného spôsobu zahŕňa v podstate zmiešanie zmesi tiazolidíndión/nosič so zmesou hydrochlorid metforrnínu/nosič, výhodne za vzniku homogénnej zmesi pozostávajúcej zo zmesi tiazolidíndión/nosič a zmesi hydrochlorid metformínu/nosič.
Uvedený spôsob má ďalšiu výhodu v tom, že pri príprave pred-zmesi tiazolidindión/nosič a pred-zmesi hydrochlorid metformínu/nosič možno dosiahnuť vyššiu presnosť zastúpenia účinných látok v konečnej zmesi, najmä v prípade prostriedkov na báze zlúčeniny I, v ktorých je veľký rozdiel v dávkach medzi množstvami tiazolidíndiónu a hydrochloridu metformínu.
Z ďalšieho hľadiska v spôsobe prípravy farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu, obsahujúceho tiazolidindión/hydrochlorid metformínu, v ktorom tiazolidindión a hydrochlorid metformínu sú obsiahnuté vo vzájomne rozdielnych diskrétnych zónach, výrobný krok iii) spôsobu prípravy zahŕňa formulovanie zmesi tiazolidíndión/nosič a zmesi hydrochlorid metformínu/nosič do vzájomne rozdielnych diskrétnych zón.
Vhodnou zónou je vrstva účinnej látky, vo všeobecnosti vytvorená stlačením. Potom formulácia pozostáva z vytvorených vrstiev, všeobecne v tvare vrstiev každej z účinných látok. Alternatívne krok iii) spôsobu prípravy zahŕňa formulovanie stlačenej vrstvy, napríklad tablety jednej účinnej látky s práškovou formou ďalšej účinnej látky, čím vzniká napríklad tableta a prášok, ktoré môžu byť spolu enkapsulované bežným spôsobom, napríklad do kapsúl. Napríklad tabletovaná forma zlúčeniny I je...
Je výhodné, ak sú diskrétne zóny oddelené bariérovou vrstvou. Tablety obsahujúce účinné látky vo vzájomne rozdielnych diskrétnych zónach sú vhodne formulované ako viacvrstvové tablety, napríklad dvojvrstvové tablety. Také tablety sa bežne vytvárajú lisovaním granulovanej formy jednej účinnej látky, potom sa pridá granulovaná forma druhej účinnej látky a nalisuje na vrstvu prvej účinnej látky. Trojvrstvové tablety sa pripravia podobným spôsobom.
Granulát zmesi účinná látka/nosič sa pripraví v danej oblasti techniky známym spôsobom.
Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkových dávok. Jednotkové dávkové formy na perorálne podávanie môžu byť tablety, dražé alebo kapsuly a môžu, ak sa to vyžaduje, obsahovať bežné pomocné látky, ako sú spojivá, plnivá, mazadlá, klzné látky, látky podporujúce rozpad tabliet a zmáčadlá.
Príklady spojív zahŕňajú akáciu, kyselinu algínovú, vápenatú alebo sodnú soľ karboxymetylcelulózy, dextráty, dextrín, dextrózu, etylcelulózu, želatínu, tekutú glukózu, guarovú gumu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropyl-metylcelulózu, kremičitan hlinitohorečnatý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, polyvinylpyrolidón, predželatinovaný škrob, alginát sodný, sorbitol, škrob, sirup a tragant.
Príklady plnív zahŕňajú uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, lisovateľný cukor, cukrárenský cukor, dextráty, dextrózu, dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého, hydrogénfosforečnan vápenatý, fruktózu, glycerylpalmitostearan, glycín, stužený rastlinný olej typu I, kaolín, laktózu, kukuričný škrob, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, manitol, mikrokryštalickú celulózu, polymetakryláty, chlorid draselný, práškovú celulózu, predželatinovaný škrob, chlorid sodný, sorbitol, škrob, sacharózu, cukrové guľôčky, mastenec, fosforečnan vápenatý a xylitol.
SK 286985 Β6
Príklady mazadiel zahŕňajú stearan vápenatý, glycerylmonostearan, glycerylpalmitostearan, stearan horečnatý, mikrokryštalickú celulózu, benzoan sodný, chlorid sodný, laurylsíran sodný, kyselinu stearová, stearylfumarát sodný, mastenec a stearan zinočnatý.
Príklady klzných látok zahŕňajú koloidný oxid kremičitý, práškovú celulózu, kremičitan horečnatý, oxid kremičitý a mastenec.
Príklady látok podporujúcich rozpadanie zahŕňajú kyselinu algínovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, koloidný oxid kremičitý, zosieťovaný povidón, guarovú gumu, kremičitan hlinitohorečnatý, mikrokryštalickú celulózu, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón, draselnú soľ polakrilínu, predželatinovaný škrob, alginát sodný, laurylsíran sodný, sodnú soľ glykolátu škrobu.
Príkladom farmaceutický prípustného zmáčadla je laurylsíran sodný.
Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežnými spôsobmi miešaním, tabletovaním alebo enkapsuláciou. Dokonalé rozmiešanie účinnej látky vo farmaceutickom prostriedku s veľkým množstvom plnív možno dosiahnuť opakovaním miešacích operácií. Také operácie sú v danej oblasti techniky známe. Tablety možno obaliť spôsobmi, ktoré sú známe v bežnej farmaceutickej praxi.
Ak sa to vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené spolu so sprievodnými písanými alebo tlačenými pokynmi na užívanie.
Farmaceutické prostriedky sa formulujú bežnými spôsobmi, napríklad spôsobmi uvádzanými v štandardných príručkách, napríklad v britskom alebo americkom liekopise, v Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie stranu 341 a tam citované strany) a v Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Vynález zahŕňa tiež farmaceutický prostriedok na použitie v spôsobe liečby diabetes mellitus, výhodne diabetes typu II, a stavov spojených s diabetes mellitus.
V uvedenom rozsahu dávok uvedeného farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké škodlivé účinky.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález, ale nijako ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
a) Príprava granulátu hydrochloridu metformínu
Príklad 1 - Granulát hydrochloridu metformínu
Hydrochlorid metformínu sa granuluje s polyvinylpyrolidínom, výsledný granulát sa suší a lubrikuje.
Zloženie v mi
Hydrochlorid metformínu 500
Polyvinylpyrolidón 15 alebo 20
Stearan horečnatý 5
Príklad 2 - Vysokošmyková granulácia hydrochloridu metformínu
Hydrochlorid meformínu sa mieša za sucha s PVP a hydroxypropylmetylcelulózou. Získaná zmes sa za vlhka granuluje s čistenou vodou v granulátore s vysokým šmykovým namáhaním. Vlhký granulát sa potom preoseje, suší v sušiarni s fluidným lôžkom a sušený granulát sa preoseje ďalším sitom.
Zloženie granulátu hydrochloridu metformínu (v mg)
Hydrochlorid metformínu 500
Polyvinylpyrolidón 5 až 20
HPMC 20 až 30
Príklad 3 - Granulácia hydrochloridu metformínu rozprašovaním
Hydrochlorid metformínu sa zmieša so syloidom a potom sa granuluje v rozprachovej sušiarni pomocou vodného roztoku polyvinylpyrolidónu. Získaný granulát sa preoseje.
Zloženie v
Hydrochlorid metformínu 500
Polyvinylpyrolidón 10 až 25
Syloid 2,5 až 25
b) Príprava peliet hydrochloridu metformínu
Príklad 4 - Pelety hydrochloridu metformínu
Hydrochlorid metformínu, mikrokryštalická celulóza a laktóza sa zmiešajú a potom sa na zvlhčenie pridá voda. Vlhká hmota sa vytláča a sféronizuje za vzniku peliet. Peletky sa potom sušia.
Zloženie peliet metformínu (v mg)
Hydrochlorid metformínu 500
Mikrokryštalická celulóza 75
Laktóza 50
c) Príprava granulátu soli zlúčeniny I a kyseliny maleínovej
Príklad 5 - Granulácia zlúčeniny I
Zlúčenina I, hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu a laktóza sa zmiešajú a potom granulujú za vlhka. Získaný granulát sa suší preosievaním.
Zloženie (v mg)
Zlúčenina I 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 3,7
Mikrokryštalická celulóza 30,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 7,5
Laktóza 102
Stearan horečnatý 1,5
Príklad 6 - Granulát zlúčeniny I
Zloženie (v mg)
Zlúčenina I (napríklad pre 4 mg zlúčeniny I) 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 3,7
Mikrokryštalická celulóza 30,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 7,5
Laktóza 102
Príklad 7 - Granulát soli zlúčeniny I a kyseliny maleínovej (na dvojvrstvové formy)
Zlúčenina I, hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu a laktóza sa zmiešajú a granulujú za vlhka. Získaný granulát sa suší preosievaním a ďalej sa preoseje a potom sa zmieša so stearanom horečnatým.
Zloženie granúl (v m/
Zlúčenina I (napríklad ekvivalent pre 4 mg zlúčeniny I) 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 7,0
Mikrokryštalická celulóza 48,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 13,75
Laktóza 198,20
Stearan horečnatý 1,38 až 2,75
Príklad 8 - Granulát soli zlúčeniny I a kyseliny maleínovej (lisovaný obal)
Príprava je rovnaká ako v príklade 7.
SK 286985 Β6
Zloženie granulátu (v mg)
Zlúčenina I 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 7,5
Mikrokryštalická celulóza 60,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 15,0
Laktóza 238,9
Stearan horečnatý 3,3
Príklad 9 - Granulovaný koncentrát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou
Granuláty každej z účinných látok, ktoré voliteľne obsahujú bežné spojivá, riedidlá, mazadlá a klzná látky sa lisujú do formy tabliet.
Zloženie v mi
Zlúčenina I 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,0
Mikrokryštalická celulóza 8,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 2,0
Laktóza 22,7
Príklad 10 - Granulovaný koncentrát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou
Približne dve tretiny množstva monohydrátu laktózy sa preosejú vhodným sitom a zmiešajú s rozomletou soľou zlúčeniny I a kyseliny maleínovej. Vhodným sitom sa preoseje sodná soľ glykolátu škrobu, hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a ostávajúca laktóza a pridajú sa k prvej zmesi. Pokračuje sa v miešaní. Získaná zmes sa granuluje za vlhka pomocou čistenej vody. Vlhký granulát sa preoseje, suší v sušiarni s fluidným lôžkom a vysušený granulát sa preoseje ďalším sitom a nakoniec homogenizuje.
Zloženie koncentrátu
Zložka Množstvo (%)
Mletá zlúčenina I vo forme maleátu 13,25 (čistá maleátová soľ)
Sodná soľ glykolátu škrobu 5,00
Hydroxypropylmetyl celulóza 2910 5,00
Mikrokryštalická celulóza 20,0
Monohydrát laktózy bežnej čistoty do 100
Čistená voda (odstráni sa počas spracovania)
Príklad 11 - Lisovacia zmes soli zlúčeniny I a kyseliny maleínovej
Granulát z príkladu 10 sa naplní do bubnového miešača. Približne dve tretiny množstva laktózy sa preosejú a pridajú do miešača. Do miešača sa ďalej pridajú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ glykolátu škrobu, stearan horečnatý a zvyšok laktózy a zmes látok sa dokonale rozmieša.
Zloženie lisovacej zmesi
Sila tablety Množstvo látky (mg v dávkovej forme)
1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg
Účinná látka
Koncentrát maleátu zlúčeniny I z príkladu 10 10,00 20,00 40,00
Pomocné látky
Sodná soľ glykolátu škrobu 6,96 6,46 5,46
Mikrokryštalická celulóza 27,85 25,85 21,85
Monohydrát laktózy 104,44 96,94 81,94
Stearan horečnatý 0,75 0,75 0,75
SK 286985 Β6
Príklad 12 - Tablety maleátovej soli zlúčeniny I
Zloženie
Zlúčenina I 5,3
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,5 až 5,0
Mikrokryštalická celulóza 20,0
Sodná soľ glykolátu škrobu 5,0
Laktóza 66,2
Stearan horečnatý 1,0
Príklad 13 - Tablety zlúčeniny I
Lisovacia zmes, pripravená rovnako ako v príklade 11, sa lisuje rotačným tabletovacím lisom na konečnú hmotnosť 150 mg pre 1, 2 a 4 miligramové tablety a na konečnú hmotnosť 300 mg pre 8 miligramové tablety·
Pripravené jadrá tabliet sa prenesú do zariadenia na obaľovanie tabliet, predhrejú sa teplým vzduchom (približne 65 °C) a nanesie sa filmový povlak až do zvýšenia hmotnosti tabliet o 2,0 až 3,5 %.
Zloženie tabliet maleátovej soli zlúčeniny I:
Sila tablety Množstvo látky (mg na tabletu)
1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
Účinná látka:
Granulovaný koncentrát maleátu zlúčeniny I z príkladu 10 10,00 20,00 40,00 80,00
Pomocné látky
Sodná soľ glykolátu škrobu 6,96 6,46 5,46 10,92
Mikrokryštalická celulóza 27,85 25,85 21,85 43,70
Monohydrát laktózy 104,44 96,94 81,94 163,88
Stearan horečnatý 0,75 0,75 0,75 1,50
Celková hmotnosť jadra tablety 150,0 150,0 150,0 300,0
Filmový povlak na báze vodného základu 4,5 4,5 4,5 9,0
Hmotnosť obalenej tablety spolu 154,5 154,5 154,5 309,0
d) Príprava peliet soli zlúčeniny I a kyseliny maleínovej
Zlúčenina I, mikrokryštalická celulóza a laktóza sa zmiešajú a potom sa pridá voda. Z vlhkej hmoty sa extrúziou a sféronizáciou vyrobia peletky. Vyrobené peletky sa sušia.
Príklad 14 - Peletky zlúčeniny I
Zloženie v mi
Zlúčenina I 5,3
Mikrokryštalická celulóza 25,0
Laktóza 19,7
e) Príprava tabliet obsahujúcich soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
i) Priame lisovanie
Granulát metformínu a granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou alebo lisovacia zmes soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou, mikrokryštalická celulóza a stearan horečnatý sa zmiešajú vo vhodnom pomere aby sa dosiahla vyžadovaná sila kombinovaných tabliet. Výsledná lisovacia zmes sa lisuje do formy tabliet a povlečie sa filmom na báze vodného roztoku.
Príklad 15 - Tablety obsahujúce soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Formulácia tabliet (v mg/table
Granulát zlúčeniny I (ekvivalent 4 mg účinnej látky) (pozri príklad 5) 150
Granulát hydrochloridu metformínu, pozri príklad 1 (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu) 520 alebo 525
SK 286985 Β6
Príklad 16 - Tablety obsahujúce soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Formulácia tabliet (v m;
Granulát zlúčeniny I (ekvivalent 4 mg účinnej látky) (pozri príklad 9) 40
Granulát hydrochloridu metformínu, pozri príklad 1 (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu) 525
Príklad 17 - Tablety obsahujúce soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Formulácia tabliet (množstvá v hmotnostných %)
Granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklady 5, 6, 9,10,11) množstvo podľa potreby, (ekvivalent 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I)
Granulát hydrochloridu metformínu (Príklady 1, 2 alebo 3) množstvo podľa potreby (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu)
Mikrokryštalická celulóza 4 až 7 %
Steran horečnatý 0,5 %
Príklad 18 - Tablety obsahujúce soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Formulácia tabliet (množstvá v hmotnostných %)
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1, 2 alebo 3) množstvo podľa potreby (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu)
Granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklady 5, 6, 9, 10,11) množstvo podľa potreby, (ekvivalent 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I)
Hydroxypropylmetylcelulóza 4 až 7 %
Steran horečnatý 0,5 %
ii) Zmes peletiek alebo granulátov v kapsule
Zmiešajú sa peletky alebo granuláty zlúčeniny I a hydrochloridu metformínu, lubrikujú a plnia do kapsúl z tvrdej želatíny.
Príklad 19 - Zmes peletiek
Zloženie (v mg/kapsula)
Peletky zlúčeniny I (príklad 14, napríklad ekvivalentné množstvo 4 mg zlúčeniny I) 50
Peletky hydrochloridu metformínu (príklad 4) (ekvivalentné množstvo 500 mg hydrochloridu metformínu 625
Príklad 20 - Zmes peletiek
Zloženie (v mg na
Peletky zlúčeniny I (príklad 14, napríklad ekvivalentné množstvo 4 mg zlúčeniny I) 50
Peletky hydrochloridu metformínu (príklad 4) (ekvivalentné množstvo 500 mg hydrochloridu metformínu 625
Steran horečnatý 3,4
Príklad 21 - Zmes granulátov
Zloženie a množstvá
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1, 2, 3) množstvo podľa potreby (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu)
Granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklady 5, 6, 9, 10, 11) množstvo podľa potreby (ekvivalent 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I)
SK 286985 Β6 | Steran horečnatý | 0,5 % iii) Enkapsulácia tablety soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou
Tableta soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou s príslušným obsahom účinnej látky, príklad 7, sa naplní do obalu kapsuly vhodnej veľkosti a prevrství hydrochloridom metformínu (zmiešanom so stearanom horečnatým) alebo granulátom hydrochloridu metformínu, pozri príklad 1 alebo 2, v množstve ekvivalentnom 500 mg účinnej látky.
Príklad 22 - Kapsula obsahujúca soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Zloženie a množstvá v mg na
Tableta soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklad 12) (množstvo ekvivalentné 4 mg zlúčeniny I) 150
Hydrochlorid metformínu 500
Príklad 23 - Kapsula obsahujúca soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Zloženie a množstvá v mg na kapsulu
Tableta soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklad 12, 13) (množstvo ekvivalentné 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I) 1 tableta
Hydrochlorid metformínu 500
Stearan horečnatý 2,5
Príklad 24 - Kapsula obsahujúca soľ zlúčeniny I s kyselinou maleínovou a hydrochlorid metformínu
Zloženie a množstvá v mg na
Tableta soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklad 12, 13) (množstvo ekvivalentné 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I) 1 tableta
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1,2, 3) (množstvo ekvivalentné 500 mg hydrochloridu metformínu)
iv) Dvoj- a trojvrstvové tablety
Granuláty hydrochloridu metformínu a zlúčenina I sa lisujú v tvare jednotlivých vrstiev tak, že vytvárajú dvojvrstvovú tabletu. Granuláty hydrochloridu metformínu a zlúčeniny I sa lisujú tak, že jednotlivé vrstvy účinných látok sú oddelené bariérovou vrstvou, čim vzniká trojvrstvová tableta.
Príklad 25 - Dvojvrstvová tableta
Zloženie a množstvá
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1, 2 alebo 3), množstvo podľa potreby (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu) 520 až 540
Granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklad 7 alebo príklady 5, 6, 9,10,11) (množstvo ekvivalentné 1,2 alebo 4 mg zlúčeniny I) 275
Príklad 26 - Trojvrstvová tableta
B ariérová vrstva (neaktívna vrstva) (množstvá v mg) Laktóza_________________________________
Stearan horečnatý
198 až 2
Formulácia v mi
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1, 2 alebo 3), množstvo podľa potreby (ekvivalent 500 mg hydrochloridu metformínu) 520 až 540
B ariérová vrstva 200
Granulát soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou (príklad 7 alebo príklady 5, 6, 9, 10, 11) (množstvo ekvivalentné 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I) 275
SK 286985 Β6
v) Tablety obaľované lisovaním
Zlúčenina I sa nalisuje ako obal na vopred vytvorenú tabletu hydrochloridu metformínu, alebo sa hydrochlorid metformínu nanesie nalisovaním ako obal na tabletu zlúčeniny I.
Príklad 27 - Tablety obaľované lisovaním; nalisovaný obal zo soli zlúčeniny I s kyselinou maleínovou
Granulát zlúčeniny I, v množstve ekvivalentnom 1 mg, 2 mg alebo 4 mg maleátu zlúčeniny I, sa nalisuje na vopred vytvorenú tabletu hydrochloridu metformínu.
Tableta hydrochloridu metformínu 500 mg (Vytvorí sa zmiešaním granulátu hydrochloridu metformínu pripraveného obdobne ako v príkladoch 1,2 alebo 3 so stearanom horečnatým a následným lisovaním do tvaru tabliet).
Zloženie a množstvo (v mg na
Tableta hydrochloridu metformínu (v množstve ekvivalentnom 500 mg hydrochloridu metformínu) 520 až 540
Nalisovaný povlak maleátu zlúčeniny I (príklad 8) (v množstve ekvivalentnom 4 mg zlúčeniny I) 330
Príklad 28 - Tablety obaľované lisovaním; lisovaný obal z hydrochloridu metformínu
Granulát hydrochloridu metformínu v množstve ekvivalentnom 500 mg účinnej látky sa nalisuje na vopred vytvorenú tabletu maleátu zlúčeniny I (pozri príklad 13).
Zloženie a množstvo na tabletu
Tableta maleátu zlúčeniny I (v množstve ekvivalentom 1, 2 alebo 4 mg zlúčeniny I) 154,5 mg
Granulát hydrochloridu metformínu (príklady 1, 2) (v množstve ekvivalentnom 500 mg hydrochloridu metformínu) 535 mg
Stearan horečnatý 2,7 mg

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiazolidíndión, ako je 5-[4-[2-(iV-metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión, ďalej hydrochlorid metformínu a farmaceutický prípustný nosič, pričom tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu sú vo farmaceutickom prostriedku dispergované každý v svojom vlastnom, farmaceutický prípustnom nosiči.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosič pre tiazolidíndión je zložením odlišný od nosiča pre hydrochlorid metformínu.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že tiazolidíndión a jeho nosič sú v podstate zmiešané s hydrochloridom metformínu a jeho nosičom.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že tiazolidíndión a jeho nosič sú v podstate v homogénnej zmesi s hydrochloridom metformínu a jeho nosičom.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že vo farmaceutickom prostriedku je zmes tiazolidíndión/nosič stlačená so zmesou hydrochlorid metformínu/nosič.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým,že je v tvare tablety.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že nosič pre tiazolidíndión obsahuje jednu alebo viac zložiek vybraných zo skupiny zahrnujúcej spojivo iné ako polyvinylpyrolidón, plnivo, mazadlo, klznú látku, látku podporujúcu rozpad a zmácadlo.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že nosič pre hydrochlorid metformínu obsahuje jednu alebo viac zložiek vybraných zo skupiny zahrnujúcej spojivo iné ako polyvinylpyrolidón, plnivo, mazadlo, klznú látku, látku podporujúcu rozpad a zmácadlo.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nosič pre hydrochlorid metformínu obsahuje ešte najmenej jedno ďalšie spojivo.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že množstvo polyvinylpyrolidónu je najmenšie množstvo polyvinylpyrolidónu, postačujúce na dosiahnutie vyžadovanej lisovateľnosti metformínu.
    SK 28698S B6
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu sú prítomné v diskrétnych, vzájomne odlišných zónach a pričom každá zo zón obsahuje účinnú látku a voliteľne nosič.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že každá zóna je lisovaná vrstva.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 alebo 12, vyznačujúci sa t ý m , že je v tvare viac vrstvovej tablety, pričom účinné látky sú prítomné v jednotlivých vrstvách.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 alebo 13, vyznačujúci sa t ý m , že diskrétne zóny sú oddelené bariérovou vrstvou.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že bariérová vrstva pozostáva z plniva a mazadla.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že jedna zóna je lisovaná vrstva a druhá zóna je vo forme prášku.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že lisovaná vrstva je tableta a táto tableta je spolu s práškom enkapsulovaná do kapsuly.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m , že tiazolidíndión sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa:
    zlúčeninu I, (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2//-l-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón, 5-[4-[(l-metylcyklohexyI)-metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-dión-pioglitazón alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl))tiazolidm-2,4-dión-englitazón, najmä 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]-benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny I.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 100 až 3000 mg hydrochloridu metformínu.
  21. 21. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku I, ktorý obsahuje tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) pre farmaceutický prostriedok, v ktorom sú tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu každý dispergovaný vo svojom vlastnom farmaceutický prípustnom nosiči:
    i) zmiešanie tiazolidíndiónu s farmaceutický prípustným nosičom, ii) zmiešanie hydrochloridu metformínu s farmaceutický prípustným nosičom a iii) formulovanie zmesi tiazolidíndiónu/farmaceuticky prípustného nosiča so zmesou hydrochloridu metformínu/farmaceuticky prípustného nosiča, alebo
    b) pre farmaceutický prostriedok, v ktorom sú tiazolidíndión a hydrochlorid metformínu každý prítomný v inej diskrétnej zóne:
    iii) formulovanie zmesi tiazolidin/nosič a zmesi hydrochlorid metformínu/nosič do jednotlivých diskrétnych zón.
SK679-2002A 1999-11-16 2000-11-16 Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy SK286985B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GB0013236A GB0013236D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
GB0013240A GB0013240D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) 1999-11-16 2000-11-16 Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6792002A3 SK6792002A3 (en) 2002-09-10
SK286985B6 true SK286985B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=27447849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK679-2002A SK286985B6 (sk) 1999-11-16 2000-11-16 Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236345B2 (sk)
EP (3) EP1520581A1 (sk)
JP (2) JP4865975B2 (sk)
KR (1) KR100760063B1 (sk)
CN (1) CN1222290C (sk)
AP (1) AP1389A (sk)
AR (2) AR030920A1 (sk)
AT (1) ATE292466T1 (sk)
AU (3) AU775654B2 (sk)
BG (1) BG65616B1 (sk)
BR (1) BR0015605A (sk)
CA (1) CA2388846A1 (sk)
CO (1) CO5300392A1 (sk)
CZ (1) CZ302500B6 (sk)
DE (1) DE60019329T2 (sk)
DK (1) DK1231918T3 (sk)
DZ (1) DZ3251A1 (sk)
EA (1) EA004878B1 (sk)
ES (1) ES2240199T3 (sk)
HK (1) HK1049788B (sk)
HR (1) HRP20020416B1 (sk)
HU (1) HU229960B1 (sk)
IL (3) IL149618A0 (sk)
MA (1) MA25567A1 (sk)
ME (1) ME00318B (sk)
MX (1) MXPA02005005A (sk)
MY (1) MY125516A (sk)
NO (1) NO329926B1 (sk)
NZ (1) NZ518946A (sk)
OA (1) OA12513A (sk)
PE (1) PE20011011A1 (sk)
PL (1) PL200943B1 (sk)
PT (1) PT1231918E (sk)
RS (1) RS51343B (sk)
SI (1) SI1231918T1 (sk)
SK (1) SK286985B6 (sk)
TW (1) TWI240626B (sk)
UA (1) UA73150C2 (sk)
UY (1) UY26439A1 (sk)
WO (1) WO2001035941A2 (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
MXPA04000181A (es) * 2001-07-10 2004-11-22 Kos Life Sciences Inc Formulacion de nucleo que comprende troglitazona y una biguanida.
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8911781B2 (en) * 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
CA2492722A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of coated preparations
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
KR101363679B1 (ko) * 2002-09-20 2014-02-14 안드렉스 랩스 엘엘씨 약제학적 정제
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
AU2004208606B2 (en) 2003-01-29 2009-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
JP4739189B2 (ja) * 2004-04-14 2011-08-03 武田薬品工業株式会社 固形製剤
EP1772149A1 (en) * 2004-07-27 2007-04-11 Kowa Company. Ltd. Drug for prevention or treatment of diabetes
SI1878426T1 (sl) * 2005-04-26 2010-09-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co Granulatni pripravek ki vsebuje bigvanidno spojino
PE20110019A1 (es) * 2005-12-22 2011-01-27 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que contiene un sensibilizante de insulina y un secretagogo de insulina
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
JP4893750B2 (ja) 2006-12-26 2012-03-07 富士通株式会社 データ圧縮装置およびデータ復元装置
ES2354397T3 (es) 2007-02-01 2011-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona.
US9095519B2 (en) 2007-02-09 2015-08-04 Alphapharm Pty Ltd Dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
WO2010019550A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Shiraz Pharmaceuticals, Inc. Method of identifying disease risk factors
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
HUE040486T2 (hu) * 2009-11-13 2019-03-28 Astrazeneca Ab Kétrétegû tabletta készítmények
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
BR112013017411B1 (pt) 2011-01-07 2022-03-22 Anji Pharma (Us) Llc Uso de uma composição compreendendo metformina ou um sal da mesma
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
KR20180050420A (ko) 2011-01-10 2018-05-14 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품
EA033067B1 (ru) 2012-01-06 2019-08-30 Элселикс Терапьютикс, Инк. Способ лечения метаболических расстройств у пациента, имеющего противопоказание к назначению бигуанидного соединения
AU2012363873B2 (en) 2012-01-06 2017-11-23 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN108451923A (zh) * 2018-05-31 2018-08-28 常州兰陵制药有限公司 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4613596Y1 (sk) * 1969-06-02 1971-05-14
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
JPH0553521A (ja) 1991-08-28 1993-03-05 Mitsubishi Electric Corp オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
GB2350319B (en) 1996-06-14 2001-01-10 Rue De Int Ltd Security printed device
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
KR100666591B1 (ko) * 1997-06-18 2007-01-11 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 메트포르민을 사용한 당뇨병의 치료
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP2332522A3 (en) 1998-03-19 2011-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
WO2001035940A2 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride
US6403121B1 (en) * 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6461639B2 (en) * 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6524621B2 (en) * 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
GB0318824D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002505A0 (en) 2002-06-30
MY125516A (en) 2006-08-30
AU1404001A (en) 2001-05-30
AR030920A1 (es) 2003-09-03
DK1231918T3 (da) 2005-08-01
MA25567A1 (fr) 2002-10-01
NO20022334L (no) 2002-07-09
EA004878B1 (ru) 2004-08-26
NZ518946A (en) 2003-10-31
UY26439A1 (es) 2001-07-31
AU775654B2 (en) 2004-08-12
PE20011011A1 (es) 2001-10-28
OA12513A (en) 2006-05-29
ES2240199T3 (es) 2005-10-16
HUP0204122A3 (en) 2006-01-30
SK6792002A3 (en) 2002-09-10
BG106747A (en) 2003-01-31
EP1231918A2 (en) 2002-08-21
IL190220A0 (en) 2008-11-03
YU38802A (sh) 2005-03-15
IL149618A0 (en) 2002-12-01
WO2001035941A8 (en) 2002-08-29
DE60019329T2 (de) 2006-03-09
HK1049788A1 (en) 2003-05-30
EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
WO2001035941A2 (en) 2001-05-25
NO20022334D0 (no) 2002-05-15
JP4865975B2 (ja) 2012-02-01
DZ3251A1 (fr) 2001-05-25
EP1913945A2 (en) 2008-04-23
NO329926B1 (no) 2011-01-24
HUP0204122A2 (hu) 2003-03-28
AU2004226955B2 (en) 2008-08-28
HK1049788B (zh) 2005-11-04
AU2008207375A1 (en) 2008-09-11
CN1414852A (zh) 2003-04-30
ME00318B (me) 2011-05-10
US20070275054A1 (en) 2007-11-29
KR100760063B1 (ko) 2007-09-18
KR20030019300A (ko) 2003-03-06
PL200943B1 (pl) 2009-02-27
BR0015605A (pt) 2002-07-09
CA2388846A1 (en) 2001-05-25
DE60019329D1 (de) 2005-05-12
PL355331A1 (en) 2004-04-19
IL149618A (en) 2008-07-08
CO5300392A1 (es) 2003-07-31
AU2004226955A1 (en) 2004-12-02
HRP20020416B1 (en) 2011-04-30
JP5282130B2 (ja) 2013-09-04
AP1389A (en) 2005-04-14
HU229960B1 (hu) 2015-03-30
MXPA02005005A (es) 2003-10-14
CN1222290C (zh) 2005-10-12
EP1520581A1 (en) 2005-04-06
UA73150C2 (uk) 2005-06-15
SI1231918T1 (en) 2005-08-31
JP2011252007A (ja) 2011-12-15
US8236345B2 (en) 2012-08-07
JP2003514012A (ja) 2003-04-15
RS51343B (sr) 2011-02-28
AR057970A2 (es) 2007-12-26
TWI240626B (en) 2005-10-01
BG65616B1 (bg) 2009-03-31
MEP34008A (en) 2011-02-10
CZ302500B6 (cs) 2011-06-22
ATE292466T1 (de) 2005-04-15
EP1231918B1 (en) 2005-04-06
EP1913945A3 (en) 2008-04-30
HRP20020416A2 (en) 2004-08-31
WO2001035941A3 (en) 2002-05-23
PT1231918E (pt) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286985B6 (sk) Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy
SK6442001A3 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
KR100732599B1 (ko) 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물
JP2003514011A (ja) チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物
ZA200203865B (en) Novel composition and use.
AU2757202A (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AU2008203540A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
ZA200103843B (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
AU2005200704A1 (en) Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
CZ9904579A3 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů spojených s diabetes mellitus

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20201116