PL200943B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu i chlorowodorku metforminy i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu i chlorowodorku metforminy i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL200943B1 PL200943B1 PL355331A PL35533100A PL200943B1 PL 200943 B1 PL200943 B1 PL 200943B1 PL 355331 A PL355331 A PL 355331A PL 35533100 A PL35533100 A PL 35533100A PL 200943 B1 PL200943 B1 PL 200943B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- metformin hydrochloride
- compound
- composition
- carrier
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 124
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 129
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 116
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims abstract description 35
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010409 ironing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 241000571697 Icarus Species 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 121
- -1 Compound (I) Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 70
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 61
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 20
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 20
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 20
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 15
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 15
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N (z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000007945 pressed coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca kombinacj e substancji aktywnych - tiazolidynodionu, którym jest 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy]benzylo]tia- zolidyno-2,4-dion lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, i chlorowodorku metforminy oraz farmaceutycznie dopuszczalny no snik, która charakteryzuje si e tym, ze ka zda z substancji aktywnych - tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy, jest zdyspergowana w swoim w lasnym farmaceutycznie dopuszczalnym no sniku oraz sposób jej wytwarzania. Kompozycj e t e stosuje si e do leczenia cukrzycy i zwi azanych z ni a stanów. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych kompozycji, w szczególności kompozycji zawierających kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu i chlorowodorku metforminy oraz sposobu ich wytwarzania. Kompozycje takie stosuje się do leczenia cukrzycy, korzystnie cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą.
Biguanidynowe środki antyhyperglikemiczne są powszechnie stosowane do leczenia insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM lub cukrzyca typu II). Przykładem biguanidynowego środka antyhiperglikemicznego jest 1,1-dimetylobiguanidyna (lub metformina).
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-0306228 ujawniono pewne pochodne tiazolidynodionu, które mają aktywność przeciwhiperglikemiczną i hipolipidemiczną. Jako konkretny tiazolidynodion w EP 0306228 ujawniono 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (określany dalej jako „związek (I)). W patencie europejskim EP-0658161 ujawniono pewne sole związku (I), w tym maleinian w przykładzie 1.
Związek (I) jest przykładem środków klasy antyhiperglikemicznych znanych jako „czynniki uwrażliwiające na insulinę. W szczególności, związek (I) jest tiazolidynodionem uwrażliwiającym na insulinę.
Ważnym czynnikiem rozważanym przy wytwarzaniu formulacji zawierających kombinacje składników aktywnych jest trwałość składników aktywnych wynikająca z wzajemnych oddziaływań pomiędzy nimi lub pomiędzy składnikami aktywnymi a substancjami pomocniczymi, co może prowadzić do nietrwałości tych składników.
Metformina jest najczęściej podawana w postaci chlorowodorku (metformina HCl). Wiadomo że w pewnych formulacjach związek (I) jest podatny na rozkład, zarówno podczas wytwarzania jak i przy przechowywaniu, z powodu obecności chlorowodorku metforminy. Obecnie wytworzyliśmy kompozycje farmaceutyczne zawierające związek (I) i chlorowodorek metforminy, w których zmniejszono lub zapobieżono nietrwałości związku (I).
Chlorowodorek metforminy jest znany jako związek o słabej prasowalności (patent USA 6117451). Ten brak prasowalności, w połączeniu z wymaganą dużą dawką jednostkową chlorowodorku metforminy (500 mg - 1000 mg) powoduje znaczne problemy w formułowaniu leków, zwłaszcza tabletek. Prasowalność chlorowodorku metforminy zazwyczaj poprawia się przez dodanie środka wiążącego (spoiwa), który wiąże cząstki chlorowodorku metforminy w granulki i tak wytworzone granulki mają sypkość i prasowalność niezbędną do formułowania.
W opisie patentowym WO 98/57643 ujawniono ogólnie sposób leczenia cukrzycy z zastosowaniem kombinacji czynnika uwrażliwiającego na insulinę i biguanidu. Wszystkie ujawnione kompozycje formułowane były w konwencjonalny sposób. W opisie patentowym WO 99/03477 opisano kompozycje podobne do ujawnionych w WO 98/57643, z tą różnicą, że jako trzeci składnik aktywny zawierały środek pobudzający wydzielanie insuliny. Ujawnione kompozycje formułuje się w konwencjonalny sposób w stałe i ciekłe postaci użytkowe.
Stwierdziliśmy że poliwinylopirolidon (PVP) jest szczególnie skuteczny jako środek wiążący do stosowania z chlorowodorkiem metforminy, dając doskonałą sypkość i prasowalność. Jednak wskazuje się, że stosowanie PVP w formulacjach, które zawierają także związek (I) powoduje destabilizację związku (I). Wskazano także, że szczególna metodologia zastosowana do wytwarzania formulacji PVP/związek (I) pogarsza trwałość związku (I).
W związku z tym stwierdzeniem obecnie wytworzyliśmy formulacje związku (I) zawierające PVP, w których związek (I) wykazuje dobrą trwałość. Ponadto te kompozycje zawierające metforminę wykazują dobrą prasowalność.
Wyżej wspomniane kompozycje uważane są za szczególnie użyteczne do formułowania związku (I), zwłaszcza w kombinacji z chlorowodorkiem metforminy. Uważa się że wszystkie tiazolidynodiony byłyby poddane podobnemu rozkładowi wywołanemu obecnością chlorowodorku metforminy i/lub PVP.
A zatem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu, którym jest 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, i chlorowodorku metforminy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która charakteryzuje się tym, że każda z substancji aktywnych - tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy, jest zdyspergowana w swoim własnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
PL 200 943 B1
Korzystnie, 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion jest w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, a zwłaszcza w postaci maleinianu.
Korzystnie, nośnik dla tiazolidynodionu, tj. związku (I), jest inny w kompozycji niż nośnik dla chlorowodorku metforminy.
W jednym z wykonań wynalazku tiazolidynodion i jego nośnik są zasadniczo wymieszane z chlorowodorkiem metforminy i jego nośnikiem.
Korzystnie, tiazolidynodion i jego nośnik są zasadniczo jednorodnie zmieszane z chlorowodorkiem metforminy i jego nośnikiem.
Korzystnie, mieszanina tiazolidynodion/nośnik jest sprasowana z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik w kompozycji, dogodnie w postaci tabletki. Na przykład mieszanina tiazolidynodion/nośnik z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik są sprasowane w postaci tabletki.
Korzystnie, wstępnie uformowana mieszanina tiazolidynodion/nośnik jest wymieszana ze wstępnie uformowaną mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik w celu wytworzenia kompozycji według wynalazku. Na przykład mieszanina tiazolidynodion/nośnik jest zmieszana z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik w kapsułce.
Odpowiednie nośniki dla tiazolidynodionu obejmują jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej: środki wiążące, korzystnie inne niż PVP, wypełniacze, środki smarujące, środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpadanie i środki zwilżające.
Odpowiednie nośniki dla chlorowodorku metforminy obejmują jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej: środki wiążące, korzystnie PVP, wypełniacze, środki smarujące, środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpadanie i środki zwilżające.
Jak wskazano, korzystnie nośnikiem chlorowodorku metforminy jest PVP, ale alternatywnie jest także stosowany co najmniej jeden dodatkowy środek wiążący na przykład hydroksypropylometyloceluloza (lub HPMC). W szczególnie korzystnym wykonaniu, gdy stosowany jest dodatkowy wypełniacz lub środki wypełniające, wówczas stosowana ilość PVP jest ilością minimalną wymaganą dla zapewnienia prasowalności metforminy.
W jednym z wykonań wynalazku przewiduje się, że tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy umieszczone są w odrębnej strefie, przy czym każda strefa zawiera składnik aktywny i ewentualnie nośnik.
Zatem wynalazek dostarcza także postaci farmaceutycznej kompozycji zwierającej tiazolidynodion, jakim jest związek (I), chlorowodorek metforminy, i ewentualnie ich farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy są umieszczone w odrębnych strefach.
Warstwa, na ogół warstwa sprasowana, stanowi odpowiednią strefę, dla aktywnego składnika.
I tak, formulacja może zawierać warstwy, na ogół ukształtowane warstwy aktywnych składników.
Odpowiednią formulacja jest formulacja w postaci tabletki. Szczególną formulacja jest wielowarstwowa tabletka, w której składniki aktywne są umieszczone w odrębnych warstwach. Szczególną formulację stanowi sprasowana postać jednego składnika aktywnego, na przykład tabletka, sformułowanana ze sproszkowaną postacią drugiego składnika aktywnego. Tabletka i proszek są na ogół umieszczone w kapsułce.
Korzystnie, odrębne strefy są oddzielone warstwą barierową, korzystnie obojętną warstwą barierową. Warstwa barierowa dogodnie zawiera wypełniacz, taki jak laktoza i środek smarujący taki jak stearynian magnezu.
Zatem, tabletki mogą być, przykładowo, dwuwarstwowymi tabletkami, w których warstwę w postaci granulatu jednego składnika aktywnego prasuje się, a następnie na warstwie pierwszego aktywnego składnika dodaje się i prasuje granulat drugiego aktywnego składnika. Mogą też być tabletkami trójwarstwowymi wytworzonymi w analogiczny sposób.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, obejmuje następujące etapy:
(i) wymieszanie tiazolidynodionu i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika;
(ii) wymieszanie chlorowodorku metforminy i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika; oraz (iii) formułowanie mieszaniny tiazolldynodion/farmaceutycznie dopuszczalny nośnik z mieszaniną chlorowodorek metforminy/farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, z wytworzeniem żądanego produktu.
Jak wskazano, takie kompozycje mogą być korzystnie wytwarzane jako tabletki lub kapsułki. Tabletki można wytwarzać przez zmieszanie granulowanych postaci składników aktywnych, a następnie prasowanie.
PL 200 943 B1
Granulaty każdego składnika aktywnego można otrzymać przez połączenie składnika aktywnego z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, na przykład hydroksypropylometylocelulozą, mikrokrystaliczną celulozą, solą sodową glikolanu skrobi, laktozą i stearynianem magnezu, a następnie granulowanie konwencjonalnymi technikami.
Kapsułki można wytworzyć przez zmieszanie speletyzowanych lub zgranulowanych postaci składników aktywnych, a następnie zakapsułkowanie.
Peletki każdego składnika aktywnego można wytworzyć przez połączenie składnika aktywnego z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, na przykład mikrokrystaliczną celulozą i laktozą, a następnie formowanie peletek konwencjonalnymi technikami. Granulat wytwarza się tak jak tutaj opisano. Wytwarzanie tabletek i kapsułek można prowadzić z użyciem technik dobrze znanych w tej dziedzinie.
Odpowiednie dawki, korzystnie dawki jednostkowe tiazolidynodionu, tj. związku (I), i chlorowodorku metforminy obejmują znane dopuszczalne dawki tych związków jak opisano lub które powołano w odnośnych publikacjach, takich jak farmakopea brytyjska i USA, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na przykład patrz: wydanie 31, strona 341 i powołane tam strony) albo w wyżej wymienionych publikacjach.
Dawki każdego składnika aktywnego w danej kompozycji można zmieniać w zakresie znanych dawek tak, aby były odpowiednie w odniesieniu do reżimu dawkowania dla takiego związku.
W szczególnym wykonaniu kompozycja zawiera 2 do 12 mg związku (I).
Kompozycja może zawierać 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 lub 12 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 2 do 4, 4 do 8 lub 8 do 12 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 2 do 4 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 4 do 8 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 8 do 12 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 2 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 4 mg związku (I).
Korzystnie kompozycja zawiera 8 mg związku (I).
Jak wskazano powyżej, jednostkowa dawka metforminy obejmuje dawki wymienione w odnośnych tekstach i obejmuje dawki przedstawione poniżej.
Odpowiednia dawka chlorowodorku metforminy wynosi pomiędzy 100 a 3000 mg, na przykład 250, 500 mg, 850 mg lub 1000 mg.
Szczególne kompozycje według wynalazku zawierają dawki związku (I) w zakresie od 2-12 mg i chlorowodorek metforminy w zakresie od 100 do 3000 mg, na przykład 4 mg związku (I) i 500 mg chlorowodorku metforminy. Inne formulacje zawierają 2 mg związku (I) i 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy albo 4 mg związku (I) i 850 mg chlorowodorku metforminy.
Inne tiazolidynodiony obejmują (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)metoksy]fenylo]metylo]-2,4-tiazolidynodion (troglitazon), 5-[4-[(1-metylocykloheksylo)metoksy]-benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylopirydyn-2-ylo)etoksy]-benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (pioglitazon) albo 5-[(2-benzylo-2,3-dihydrobenzopiran)-5-ylometylo)tiazolidyno-2,4-dion (englitazon), a zwłaszcza 5-[4-[2-(5-etylopirydyn-2-ylo)-etoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (pioglitazon).
Wymienione tutaj związki, w szczególności tiazolidynodiony, takie jak związek (I), mogą występować w jednej z kilku postaci tautomerycznych, jak również w postaci ich mieszaniny. Wymienione tu związki mogą zawierać jeden lub więcej chiralnych atomów węgla, a zatem mogą występować w dwóch lub więcej postaciach stereoizomerycznych, zarówno jako pojedyncze izomery jak i mieszaniny izomerów, w tym racematy.
Należy zwrócić uwagę że tiazolidynodiony, takie jak związek (I), i metformina występują w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, w tym jako farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i solwaty, odpowiedniej pod względem farmaceutycznej aktywności wybranego składnika aktywnego. W pewnych przypadkach nazwy używane dla przeciwcukrzycowego składnika mogą dotyczyć szczególnej farmaceutycznej postaci odpowiedniego aktywnego składnika. Należy rozumieć że wszystkie farmaceutycznie dopuszczalne postaci aktywnych składników per se są objęte niniejszym wynalazkiem.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne postaci tiazolidynodionów, tj. związku (I), i metforminy obejmują znane farmaceutycznie dopuszczalne postaci. Takie pochodne występują lub są powoływane w standardowych odnośnych publikacjach, na przykład farmakopeach brytyjskiej i USA, Remington^ Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopeia (LonPL 200 943 B1 don, The Pharmaceutical Press) (na przykład patrz: wydanie 31, strona 341 i strony tam powołane) i w wyżej wspomnianych publikacjach. Na przykład, szczególną postacią metforminy jest chlorowodorek metforminy.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne postaci związku (I) obejmują postaci opisane w EP 0306228 i WO 94/05659, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty. Korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solą związku (I) jest maleinian. Korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solwatowaną postacią związku (I) jest hydrat.
Metforminę i farmaceutycznie dopuszczalne postaci metforminy wytwarza się znanymi metodami, takimi jak występujące lub powoływane w standardowych odnośnych tekstach, na przykład farmakopeach brytyjskiej i USA, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopeia (London, The Pharmaceutical Press) (na przykład patrz wydanie 31, strona 341 i strony tam powołane) oraz jak opisano w wyżej wspomnianych publikacjach.
Związek (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo farmaceutycznie dopuszczalny solwat mogą byś wytwarzane znanymi metodami, na przykład ujawnionymi w EP-0306228 i WO 94/05659.
Należy rozumieć, że pewne przedstawione kompozycje zawierają mieszaninę tiazolidynodion/nośnik zasadniczo wymieszaną, korzystnie jednorodnie wymieszaną z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik.
Określenia „wymieszany i „zmieszany są używane wymiennie.
Stosowane tutaj określenie „stany związane z cukrzycą obejmuje stany związane ze stanem przedcukrzycowym, stany związane z samą cukrzycą i komplikacje wywołane przez cukrzycę.
Stosowane tutaj określenie „stany związane ze stanem przedcukrzycowym obejmują stany takie jak oporność na insulinę, osłabienie tolerancji glukozy, osłabienie odporności na glukozę i hiperinsulinemia.
Określenie „stany związane z samą cukrzycą obejmuje hiperglikemię, oporność na insulinę i otyłość. Dalsze stany związane z samą cukrzycą obejmują nadciśnienie i choroby mięśnia sercowego, zwłaszcza chorobę naczyń wieńcowych i stany związane z opornością na insulinę. Stany związane z opornością na insulinę obejmują zespół policystycznych jajników, oporność na insulinę wywołaną przez steroidy i zatrucie ciążowe.
Określenie „komplikacje związane z cukrzycą obejmuje choroby nerek, zwłaszcza choroby nerek związane z cukrzycą typu II, neuropatię i retinopatię.
Choroby nerek związane z cukrzycą typu II obejmują nefropatię, kłębuszkowe zapalenie nerek, stwardnienie kłębuszków, zespół nerczycowy, nadciśnieniowe stwardnienie nerczycowe i ostatnie stadium choroby nerek.
Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalne obejmuje stosowanie zarówno w medycynie, jak i w weterynarii. Na przykład określenie „farmaceutycznie dopuszczalny obejmuje związki dopuszczalne weterynaryjnie.
Stosowane tutaj określenie „nośnik oznacza „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, gdy w niniejszym opisie występuje odniesienie do ilości skalarnych, w tym ilości w mg aktywnego związku, takiego jak związek (I) w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, skalarna ilość odnosi się do związku aktywnego per se. Na przykład 2 mg związku (I) w postaci maleinianu oznacza ilość maleinianu, która dostarcza 2 mg związku (I).
Cukrzyca korzystnie jest cukrzycą typu II.
Kontrolę glikemiczności można przeprowadzać konwencjonalnymi metodami, na przykład przez pomiar wskaźnika glikemicznego, takiego jak poziom glukozy w osoczu na czczo lub hemoglobina glikozylowana (Hb A1e). Takie wskaźniki określa się standardowymi metodami, na przykład jak opisano w Tuescher A. Pichterich P. Schweiz med. Wschr. 101 (1971) 345 i 390, oraz Frank P. „Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements, Clinical Products, 1988.
Kompozycje mogą mieć postać tabletek, tabletek do ssania, czopków lub kapsułek. Zazwyczaj kompozycje są dostosowane do podawania doustnego. Jednak mogą być zaadaptowane do innych sposobów podawania, na przykład podjęzykowo lub przezskórnie.
Korzystnie, nośnik dla tiazolidynodionu ma inny skład niż nośnik dla chlorowodorku metforminy. W pewnym wykonaniu sposobu według wynalazku etap (iii obejmuje zasadniczo zmieszanie mieszaniny tiazolidynodion/nośnik z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik, odpowiednio do wytworzenia jednorodnej mieszaniny zawierającej mieszaninę tiazolidynodion/nośnik i mieszaninę chlorowodorek metforminy/nośnik.
PL 200 943 B1
Wyżej wspomniany sposób ma dalszą korzystną cechę polegającą na tym, że przez wstępne przygotowanie mieszaniny tiazolidynodion/nośnik i mieszaniny chlorowodorek metforminy/nośnik umożliwia się większą dokładność dozowania w końcowej kompozycji, zwłaszcza w przypadku takich kompozycji związku (I), w których jest duża różnica pomiędzy dawką tiazolidynodionu a chlorowodorku metforminy. W innym wykonaniu sposobu według wynalazku dla wytworzenia farmaceutycznej kompozycji zawierającej kompozycję tiazolidynodion/chlorowodorek metforminy, w której tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy są umieszczone w odrębnych strefach, etap (iii) procesu obejmuje formułowanie mieszaniny tiazolidynodion/nośnik i mieszaniny chlorowodorek metforminy/nośnik w odrębnych strefach.
Odpowiednią strefę wytwarza się przez formułowanie warstwy, na ogół przez prasowanie, składnika aktywnego.
Formułowanie obejmuje tworzenie warstw, na ogół ukształtowanych warstw każdego składnika aktywnego. Alternatywnie etap (iii) sposobu obejmuje formułowanie sprasowanej postaci, na przykład tabletki jednego składnika aktywnego, ze sproszkowaną postacią drugiego składnika aktywnego, z wytworzeniem na przykład tabletki i proszku które mogą być następnie zakapsułkowane, zgodnie ze zwykłą praktyką, na przykład w kapsułki. Na przykład tabletkowana postać związku (I)
Korzystnie odrębne strefy rozdziela się warstwą barierową.
Tabletki zawierające składniki aktywne w odrębnych strefach, zazwyczaj formułuje się w wielowarstwowe tabletki, na przykład tabletki dwuwarstwowe. Takie tabletki korzystnie formułuje się przez prasowanie granulowanej postaci jednego składnika aktywnego, a następnie dodaje się granulowaną postać drugiego składnika aktywnego i prasuje na warstwie pierwszego składnika aktywnego. Trójwarstwowe tabletki wytwarza się w analogiczny sposób.
Granulaty mieszaniny składnik aktywny/nośnik wytwarza się stosując standardową metodologię.
Korzystnie, kompozycje są w postaci jednostkowej dawki, postaci jednostkowych dawek do podawania doustnego mogą stanowić tabletki, pastylki do ssania lub pastylki i mogą jako niezbędne zawierać konwencjonalne substancje pomocnicze takie jak środki wiążące, wypełniacz, środki smarujące, środki poślizgowe, ułatwiające rozpadanie i zwilżające.
Przykłady środków wiążących obejmują: gumę arabską, kwas alginowy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy, dekstrany, dekstrynę, dekstrozę, etylocelulozę, żelatynę, ciekłą glukozę, gumę guar, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksylpropylometylocelulozę, glinokrzemian magnezu, maltodekstrynę, metylocelulozę, polimetakrylany, poliwinylipirolidon, preżelatylizowaną skrobię, alginian sodu, sorbitol, skrobię, syrop, tragakantę.
Przykłady wypełniaczy obejmują: węglan wapnia, fosforan wapnia, siarczan wapnia, sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy, prasowalny cukier, cukier konfekcjonowany, dekstrany, dektrynę, dekstrozę, dihydrat fosforanu diwapnia, fosforan diwapnia, fruktozę, palmitostearynian glicerylu, glicynę, uwodorniany olej roślinny typ 1, kaolin, laktozę, skrobię kukurydzianą, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstrynę, mannitol, mikrokrystaliczną celulozę, polimetakrylany, chlorek potasu, sproszkowaną celulozę, preżelatynizowaną skrobię, chlorek sodu, sorbitol, skrobię, sacharozę, cukier w postaci kulek, talk, fosforan triwapnia i ksylitol.
Przykłady środków smarujących obejmują stearynian wapnia, monostearynian glicerylu, palmitostearynian glicerylu, stearynian magnezu, mikrokrystaliczną celulozę, benzoesan sodu, chlorek sodu, laurylosiarczan sodu, kwas stearynowy, stearylofumaran sodu, talk i stearynian cynku.
Przykłady środków poślizgowych obejmują kolidalny ditlenek krzemu, sproszkowaną celulozę, trikrzemian magnezu, ditlenek krzemu i talk.
Przykłady środków ułatwiających rozpadanie obejmują kwas alginowy sól wapniową karboksymetylocelulozy, sól sodową karboksymetylocelulozy, koloidalny ditlenek krzemu, sól sodową kroskarmelozy, krospovidon, gumę guar, glinokrzemian magnezu, mikrokrystaliczną celulozę, metylocelulozę, poliwinylopirolidon, poliakrylan potasu, preżelatynizowaną skrobię, alginian sodu, laurylosiarczan sodu i sól sodową glikolanu skrobi.
Przykładem farmaceutycznie dopuszczalnego środka zwilżającego jest laurylosiarczan sodu.
Jak podano kompozycje mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami mieszania, tabletkowania lub kapsułkowania. Powtarzanie operacji mieszania może być stosowane do rozprowadzania środka aktywnego w kompozycjach zawierających dużą ilość wypełniacza. Takie operacje są oczywiście konwencjonalne w stanie techniki. Tabletki mogą być powlekane zgodnie z metodami dobrze znanymi w zwykłej praktyce farmaceutycznej.
PL 200 943 B1
Kompozycje mogą być, jeśli jest to pożądane, w postaci opakowania zaopatrzonego w pisemną instrukcję użycia.
Kompozycje są formułowane zgodnie z konwencjonalnymi metodami, takimi jak ujawnione w standardowych odnośnych publikacjach, na przykład farmakopeach brytyjskiej i USA, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopeia (London, The Pharmaceutical Press) (na przykład patrz: wydanie 31, strona 341 i strony tam powołane) i Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Wynalazek dostarcza także kompozycji według wynalazku do stosowania w metodzie leczenia cukrzycy, korzystnie cukrzycy typu II i stanów związanych z cukrzycą.
Nie oczekuje się szkodliwych toksykologicznie efektów dla kompozycji według wynalazku w wyżej podanych zakresach dawek.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d y
a) Wytwarzanie granulatu chlorowodorku metforminy
P r z y k ł a d 1
Granulat chlorowodorku metforminy
Chlorowodorek metforminy granuluje się z poliwinylopirolidonem, a otrzymane granule suszy i dodaje się środki smarujące.
Skład granulatu chlorowodorku metforminy mg
Chlorowodorek metforminy 500
Poliwinylopirolidon 15 lub 20
Stearynian magnezu 5
P r z y k ł a d 2
Granulowanie chlorowodorku metforminy w szybkoobrotowym granulatorze
Chlorowodorek metforminy miesza się na sucho z PVP i hydroksypropylometylocelulozą.
Otrzymaną mieszaninę granuluje się na mokro z oczyszczoną wodą w szybkoobrotowym mieszającym granulatorze (ze ścinaniem). Następnie, mokre granule przesiewa się, suszy w suszarce ze złożem fluidalnym i wysuszone granule przesiewa przez kolejne sito.
Skład granulatu chlorowodorku metforminy mg
Chlorowodorek metforminy 500
Poliwinylopirolidon 5-20
HPMC 20-30
P r z y k ł a d 3
Granulowanie chlorowodorku metforminy metodą rozpryskiwania
Chlorowodorek metforminy miesza się na sucho z syloidem, a następnie granuluje z wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Otrzymane granule przesiewa się.
Skład granulatu chlorowodorku metforminy mg
Chlorowodorek metforminy 500
Poliwinylopirolidon 10-25
Syloid 2,5-25
b) wytwarzanie peletek chlorowodorku metforminy
P r z y k ł a d 4
Peletki chlorowodorku metforminy
Chlorowodorek metforminy, mikrokrystaliczną celulozę i laktozę miesza się, a następnie dodaje wodę do zwilżenia. Wilgotną masę wytłacza się i poddaje sferonizacji w celu otrzymania peletek. Następnie peletki suszy się.
Skład peletek chlorowodorku metforminy mg
Chlorowodorek metforminy 500
Mikrokrystaliczna celuloza 75
Laktoza 50
c) Wytwarzanie granulatu maleinianu związku (I)
P r z y k ł a d 5
Granulat związku (I)
Związek (I), hydroksypropylometylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową glikolanu skrobi i laktozę miesza się, a następnie granuluje na mokro. Otrzymane granule przesiewa się na sucho, a następnie dalej przesiewa.
PL 200 943 B1
| Skład | mg |
| Związek (I) | 5,3 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 3,7 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 30,0 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 7,5 |
| Laktoza | 102 |
| Stearynian magnezu | 1,5 |
| P r z y k ł a d 6 | |
| Granulat związku (I) | |
| Skład | mg |
| Związek (I) | 5,3 |
| (na przykład 4 mg związku (I)) | |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 3,7 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 30,0 |
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 7,5 |
| Laktoza | 102 |
P r z y k ł a d 7
Granulat maleinianu związku (I) (dwuwarstwowy)
Związek (I), hydroksypropylometylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową glikolanu skrobi i laktozę miesza się, a następnie granuluje na mokro. Otrzymane granule przesiewa się na sucho, a następnie dalej przesiewa, następnie miesza ze stearynianem magnezu.
Skład granulatu mg
Związek (I) 5,3 (na przykład odpowiednim 4 mg związku (D) Hydroksypropylometyloceluloza 7,0
Mikrokrystaliczna celuloza 48,0
Sól sodowa glikolanu skrobi 13,75
Laktoza 198,20
Stearynian magnezu 1,38-2,75
P r z y k ł a d 8
Granulat maleinianu związku (I) (powlekany przez prasowanie)
Przygotowano jak w powyższym przykładzie 7.
Skład granulatu mg
Związek (I) 5,3
Hydroksypropylometyloceluloza 7,5
Mikrokrystaliczna celuloza 60,0
Sól sodowa glikolanu skrobi 15,0
Laktoza 238,9
Stearynian magnezu 3,3
P r z y k ł a d 9
Skoncentrowany granulat maleinianu związku (I)
Granule każdego składnika aktywnego zawierające konwencjonalne środki wiążące, rozcieńczalniki, środki smarujące i poślizgowe, prasuje się w tabletki.
Skoncentrowny granulat związku (I) mg
Związek (I) 5,3
Hydroksypropylometyloceluloza 2,0
Mikrokrystaliczna celuloza 8,0
Sól sodowa glikolanu skrobi 2,0
Laktoza 22,7
P r z y k ł a d 10
Skoncentrowany granulat maleinianu związku (I)
W przybliżeniu dwie trzecie monohydratu laktozy przepuszcza się przez odpowiednie sito i miesza ze zmielonym maleinianem związku (I). Sól sodową glikolanu skrobi, hydroksypropylometylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę i resztę laktozy przepuszcza się przez odpowiednie sito i dodaje do mieszaniny. Kontynuuje się mieszanie. Następnie otrzymaną mieszaninę granuluje się na mokro
PL 200 943 B1 z oczyszczoną wodą. Mokre granule przesiewa się, suszy w suszarce ze złożem fluidalnym, a następnie wysuszone granule przepuszcza przez kolejne sito i na końcu homogenizuje.
Skład skoncentrowanego granulatu
Składnik llość (
13,25 (czysty
Zmielony maleinian związku (I) (jako maleinian) maleinian)
Sól sodowa glikolanu skrobi Hydroksypropylometyloceluloza 2910 Mikrokrystaliczna celuloza Monohydrat laktozy gatunek typowy
Oczyszczana woda ** ** usuwana podczas obróbki P r z y k ł a d 11
Mieszanka do prasowania z maleinianem związku (I)
5,00 5,00 20,0 do 100
Granulat z przykładu 10 umieszcza się w bębnowym mieszalniku. W przybliżeniu dwie trzecie laktozy przesiewa się i dodaje do mieszalnika. Mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową glikolanu skrobi, stearynian magnezu i pozostałą część laktozy przesiewa się i dodaje do mieszalnika i miesza razem.
Skład mieszanki do prasowania
Ilość (mg na postać dawkowania)
| Ilość składnika aktywnego w tabletce | 1,0 mg | 2,0 mg | 4,0 mg |
| Składnik aktywny: | |||
| Skoncentrowany granulat maleinianu związku (I) z przykładu 10 | 10,00 | 20,00 | 40,00 |
| Inne składniki: | |||
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 6,96 | 6,46 | 5,46 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 27,85 | 25,85 | 21,85 |
| Monohydrat laktozy | 104,44 | 96,94 | 81,94 |
| Stearynian magnezu | 0,75 | 0,75 | 0,75 |
P r z y k ł a d 12
Tabletki maleinianu związku (I)
Skład mg
Związek (I) 5,3
Hydroksypropylometyloceluloza 2,5-5,0
Mikrokrystaliczna celuloza 20,0
Sól sodowa glikolanu skrobi 5,0
Laktoza 66,2
Stearynian magnezu 1,0
P r z y k ł a d 13
Tabletki związku (I)
Mieszankę do prasowania wytworzoną jak w przykładzie 11 prasuje się w obrotowej prasie do wytwarzania tabletek do docelowej wagi 150 mg dla 1, 2 i 4 mg tabletek i do docelowej wagi 300 mg dla 8 mg tabletki.
Rdzenie tabletek następnie przenosi się do urządzenia do powlekania tabletek, wstępnie ogrzanego ciepłym powietrzem (w przybliżeniu 65°C) i nakłada się powłoczkę aż waga tabletki wzrośnie o 2,0% do 3,5%.
Skład tabletek maleinianu związku (I)
Ilość (mg na tabletkę)
Ilość składnika aktywnego w tabletce
1,0 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
Składnik aktywny:
Skoncentrowany granulat maleinianu związku (I) z przykładu 10
10,00
20,00
40,00
80,00
PL 200 943 B1
Inne składniki:
| Sól sodowa glikolanu skrobi | 6,96 | 6,46 | 5,46 | 10,92 |
| Mikrokrsytaliczna celuloza | 27,85 | 25,85 | 21,85 | 45,70 |
| Monohydrat laktozy | 104,44 | 96,94 | 81,94 | 165,88 |
| Stearynian magnezu | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 1,50 |
| Całkowita waga rdzenia | 150,00 | 150,0 | 150,00 | 500,00 |
| Tabletki | ||||
| Materiał wodnej powłoki | 4,50 | 4,50 | 4,50 | 9,00 |
| Całkowita waga tabletek powleczonych | 154,50 | 154,50 | 154,50 | 509,00 |
d) Wytwarzanie peletek maleinanu związku (I)
Związek (I), mikrokrystaliczną celulozę i laktozę miesza się, a następnie dodaje wodę. Wilgotną masę wytłacza się i poddaje sferonizacji, z wytworzeniem peletek. Peletki suszy się.
P r z y k ł a d 14
Peletki związku (I)
Skład peletek mg
Związek (I) 5,3
Mikrokrystaliczna celuloza 25 ,0
Laktoza 19,7
e) Wytwarzanie tabletek maleinian związku (I) / chlorowodorek metforminy (i) bezpośrednie prasowanie
Granulat chlorowodorku metforminy i albo granulat maleinianu związku (I) albo mieszankę do prasowania maleinianu związku (I) miesza się w odpowiednim stosunku otrzymując kombinowaną tabletkę o pożądanej zawartości składnika aktywnego w tabletce z mikrokrystaliczną celulozą i stearynianem magnezu. Końcową mieszankę prasowania prasuje się w tabletki i powleka wodną powłoką.
P r z y k ł a d 15
Tabletki maleinian związku (I) /chlorowodorek metforminy
Skład tabletki mg/tabletkę
Granulat związku (I) (równoważnik 4 mg pfb) (patrz przykład 5)
Granulat chlorowodorku metforminy (patrz przykład 1) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
P r z y k ł a d 16
Tabletki maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy
Skład tabletki
150
520 lub 525 mg/tabletkę
Granulat związku (I) 40 (równoważnik 4 mg pfb) (patrz przykład 9)
Granulat chlorowodorku metforminy 525 (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy) (patrz przykład 1)
P r z y k ł a d 17
Tabletki maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy
Skład tabletki Ilość %
Granulat chlorowodorku metforminy (przykłady 1,2 lub 5) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy) Granulat maleinianu związku (I) (przykłady 5, 6, 9, 10, 11) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
Mikrokrystaliczna celuloza
Stearynian magnezu według potrzeby według potrzeby
- 7%
0,5%
PL 200 943 B1
P r z y k ł a d 18
Tabletki maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy
Skład tabletki lkść%
Granulat chlorowodorku metforminy wddługootrebyy (przykłady 1,2 lub 3) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Granulat maleinianu związku (I) wddługootzebyy (przykłady 5, 6, 9, 10, 11) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
Hydroksypropylometyloceluloza 4-7%
Stearynian magnezu 0,5% (ii) Mieszane peletki lub granulki w kapsułce
Peletki lub granulki związku (I) i chlorowodorku metforminy łączy się, dodaje środek smarujący i napełnia nimi twarde żelatynowe kapsułki.
P r z y k ł a d 19
Mieszanka peletek
Skład mg/kapsułkę
Peletki związku (I) 50 (przykład 14, równoważnik 4 mg pfb)
Peletki chlorowodorku metforminy 625 (przykład 4) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
P r z y k ł a d 20 Mieszanka peletek
Skład mg/laapsułkę
Peletki związku (I) 50 (przykład 14, równoważnik 4 mg)
Peletki chlorowodorku metforminy 625 (przykład 4) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Stearynian magnezu 3,4
P r z y k ł a d 21
Mieszanka granulatów
Skład llość
Granulat chlorowodorku metforminy według ootzebyy (przykłady 1,2, 3) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Granulat maleinianu związku (I) wddług ootzebyy (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I)) (przykłady 5, 6, 9, 10, 11)
Stearynian magnezu 0,5% (iii) kkapsłkowaaietaaietee maleiniaan uwiązZo(l(
Tabletkę maleinianu związku (I) o żądanej zawartości składnika aktywnego w tabletce, przykład 7, wprowadza się do odpowiedniej wielkości kapsułkowej otoczki którą wypełnia się chlorowodorkiem metforminy (zmieszanym ze stearynianem magnezu) lub granulatem chlorowodorku metforminy, patrz przykład 1 lub 2, równoważnik 500 mg.
P r z y k ł a d 22
Kapsułka maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy Skład mg/kppsułke
Tabletka maleinianu związku (I) 150 (przykład 12, równoważnik 4 mg związku (I))
Chlorowodorek metforminy
500
PL 200 943 B1
P r z y k ł a d 23
Kapsułka maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy
Skład mg/apsuułkę
Tabletka maleinianu związku (I) 1 taNekka (przykład 12,13) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
Chlorowodorek metforminy 500
Stearynian magnezu 2,5
P r z y k ł a d 24
Kapsułka maleinian związku (I)/chlorowodorek metforminy
Skład Ilość
Tabletka maleinianu związku (I) 1 (przykład 12, 13) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
Granulat chlorowodorku metforminy wedługpotrzeby (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy) (patrz przykłady 1,2, 3) (iv) dwu- i trójwarstwowe tabletki
Granule chlorowodorku metforminy i związku (I) prasuje się w odrębne warstwy dla utworzenia dwuwarstwowej tabletki. Granule chlorowodorku metforminy i związku (I) prasuje się w odrębne strefy które są rozdzielone warstwą barierową dla utworzenia trójwarstwowe j tabletki.
P r z y k ł a d 25 Dwuwarstwowa tabletka
Skład tabletki dwuwarstwowej Ilość (mg)
Granulat chlorowodorku metforminy 520 - 440 (przykłady 1,2 lub 3) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Granulat maleinianu związku (I) 255 (przykłady 2 lub 5, 6, 9, 10, 11) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
P r z y k ł a d 26
Trójwarstwowa tabletka
Warstwa barierowa (nie aktywna) (mg)
Laktoza 198
Stearynian magnezu 1-2
Skład tabletki trójwarstwowej Ilość (mg)
Granulat chlorowodorku metforminy 520 - 440 (przykłady 1,2 lub 3) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy) Warstwa barierowa 000
Granulat maleinianu związku (I) 255 (przykłady 8 lub 5, 6, 9, 10, 11) (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I)) (v) prasowane powlekane tabletki
Związek (I) jest nakładany przez prasowanie powłoki wokół wstępnie uformowanej tabletki chlorowodorku metforminy lub chlorowodorek metforminy jest nakładany przez prasowanie powłoki wokół wstępnie uformowanej tabletki związku (I).
P r z y k ł a d 22
Prasowana powlekana tabletka, maleinian związku (I) jako prasowana powłoka
Granulat związku (I), równoważnik 1 mg, 2 mg lub 4 mg maleinianu związku (I) prasuje się wokół wstępnie uformowanej tabletki chlorowodorku metforminy.
Tabletka chlorowodorku metforminy 500 mg (utworzona przez zmieszanie granulatu chlorowodorku metforminy przygotowanego jak w przykładach 1,2 lub 3 ze stearynianem magnezu, a następnie prasowanie w tabletki).
Skład n^g/a^łahs/^e
520 - 540
Tabletka chlorowodorku metforminy
PL 200 943 B1 (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Prasowana powłoka maleinianu związku (I) 330 (przykład 8) (równoważnik 4 mg związku (I))
P r z y k ł a d 28
Prasowana powlekana tabletka; chlorowodorek metforminy jako prasowana powłoka
Granulat chlorowodorku metforminy, równoważnik 500 mg prasuje się jako powłokę wokół wstępnie uformowanej tabletki maleinianu związku (I), patrz przykład 13.
Skład mg/tbbletęę
Tabletka maleinianu związku (I) 154,5 (równoważnik 1,2 lub 4 mg związku (I))
Granulat chlorowodorku metforminy 535 (przykłady 1,2) (równoważnik 500 mg chlorowodorku metforminy)
Stearynian magnezu 2,7
Claims (22)
1. Kompoozyja farmaacuttycna zawieraaącc kombinację subbtencji a^kt^v^r^n<Cici - tiaaollddnodionu, którym jest 5-[4-[2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy]benzylo]tiazolidyno-2,4-dion lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, i chlorowodorku metforminy oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że każda z substancji aktywnych - tiazolidynodion i chlorowodorek metforminy, jest zdyspergowana w swoim własnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
2. Komppoz^jaweeługzzstrz. 1, z znmieenntym. żż naśśikdlatiaazliddvaOionnt eet ί nnn niż nośnik dla chlorowodorku metforminy.
3. Kon^p^c^ozyća weeług msU-z. 1 albb 2, z znmieenntym. żż t iaazliddva0ion ί j eegnnśśik są zasadniczo wymieszane z chlorowodorkiem metforminy i jego nośnikiem.
4. Komppozyjeweeług zzasz^, z znmieenntym. żż u i aazliddva0ioni jeegn nośik s s zzsąaniczo jednorodnie wymieszane z chlorowodorkiem metforminy i jego nośnikiem.
5. Komppnz^je we^U^^u zzstea. 1 albo 2, zznmieenn tym, żż mieuązsina 1iaazliddva0ion/naśnik jest sprasowana z mieszaniną chlorowodorek metforminy/nośnik.
6. Kompozycja według zastrz, 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać tabletki.
7. Komppozyjaweeług znstrz. lal^zzna^^^ennaym^. żż naśśikdla fi aazliddvaOionnzzwier ra jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej: środek wiążący inny niż poliwinylopirolidon, wypełniacz, środek smarujący, środek poślizgowy, środek ułatwiający rozpadanie i środek zwilżający.
8. Komppozyjeweeług zzstrz. 1 albb 22 zznmieenntym. żż nnośik dlachlo-oweOdrkumetfif-miny zawiera jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej: środek wiążący, którym jest poliwinylopirolidon, wypełniacz, środek smarujący, środek poślizgowy, środek ułatwiający rozpadanie i środek zwilżający.
9. Komapozyje weeług zzstea. 8, zznmieenn ttym żż ηί^ή^Γ^Π^ dla chlo-awe0o-au zawiera co najmniej jeden dodatkowy środek wiążący.
10. Komppozcjeweeług azstrz. 2, zznanieennltm. żż zzwiera i Ι^ό 2olhnenalośiιjalidośa, Ikara jest ilością minimalną wymaganą dla zapewnienia odpowiedniej zdolności prasowania metforminy.
11. Kompozzcje weetuu zastez. 1, znamienna tym, że ma pcj^s^ć^, w tiazolldynodion i chlorowodorek metforminy są umieszczone w odrębnych strefach, przy czym każda strefa zawiera składnik aktywny i ewentualnie nośnik.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że każda strefa stanowi sprasowaną warstwę.
13. Komppozyjeweeług ζ^Ις^ 1 albbl 22 zznmieenntym. żż ma ppśtaawielowerstwewertat bletki, w której składniki są zawarte w oddzielnych warstwach.
14. Komapozyje weeług 2zstra. 11 atoo H, zznmieenn tt^n^, 2ż lo^nn as-rty as 20ddielona warstwą barierową.
15. Komapozyjeweeługzzstrz.12, zznmieenntym. żż werstwe borierc>wezzwieraweyprniaac i środek smarujący.
16. Komapozyje weeług zzstra. 11 1ż j jUra ztasawi ząrasąwesa weratwe, 1 mm postać proszku.
PL 200 943 B1
17. Kompozycjawedługzastrz. 16,znamienaatym. że sprasowanawarstwa stanowitabletkę, a tabldtka i orzoadk oą aaęaoogłęzwaad w ozotsci kapsułki.
18. Kompozycjawadługdowalnadoz zasoli albb2, z namiennatym. że zawieta2 doi 6mp 5-[4-[2-(N-mdtclz-N-(2-oircdclz)amiaz)dtzęoc]bdaaclz]tiaazlidcaz-2,4-dizag lub jdoz farmacdgtccaoid Ozogoacaalodj ozotaci.
19. Kompozacjawadług ζ.ιΤζ. 1 albb2, z namiennatym. że zawietaoZ 1 60do 3000 mp chlorzwzOzrkg mdtfzrmiac.
20. Kompozacjawadług zasOtz. 1 albb 2, znamienaa tym, że zawiera 5-[^-[^-((J-rp^^l·^-^^--2^-|^rΓydclo)bmiao)dtoęoc]-bdaaclo]tibaolidcao-2,4-dioa w ozotaci fbrmbcdgtccaaid dzogoacaaladj ozli.
21. Kon^p^ozaccawadOjg ζ.ι^ζ^,^namienaatym. że zawiera Z-[4-[2--N-mptylo-N--2-piryColz)bmiaz)dtzęoc]bdaaclz]-tibazliOcaz-2,4-Oiza w ozotaci mbldiaibag.
22. Sponpbwetwaraania Zęmpozacji 1armpbcutyccyot znraślonotw ζ.ιΤζ. 1, znamienaa tym, ed zbdjmgjd aaotęogjącd dtaoc:
(i) wcmidoabaid tiaazliOcazOizag i fbrmbcdgtccaaid Ozogoacaaladoz azśaięa;
(ii) wcmidoabaid chlzrzwzOzręg mdtfzrmiac i fbrmbcdgtccaaid Ozogoacaaladoz azśaięa; zraa (iii) 1Ό-mułon/anie miespanino 1iabalidonc>Zion/farmPbcutyccyie dozrιgpacalno nańśik z miespaniną chlzrzwzOzrdę mdtfzrmiac/fbrmbcdgtccaaid Ozogoacaalac azśaik, a wytwzrydaidm eąOaadoz orzOgktg.
20. Sponpbwadług zastrz. 22^ namienaatym. że w przacobOę,gOo watwarzasiękęmpozacja zkrdślzaą w aaotra. 11, w dtaoid (iii) midoabaiaę tiaazliOcazOiza/ fbrmbcdgtccaaid Ozogoacaalac azśaik i midoabaiaę chlzrzwzOzrdę mdtfzrmiac/ fbrmbcdgtccaaid Ozogoacaalac azśaik fzrmgłgjd oię w zOrębacch otrdfach.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GB0013236A GB0013236D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| GB0013240A GB0013240D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355331A1 PL355331A1 (pl) | 2004-04-19 |
| PL200943B1 true PL200943B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=27447849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355331A PL200943B1 (pl) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu i chlorowodorku metforminy i sposób jej wytwarzania |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8236345B2 (pl) |
| EP (3) | EP1520581A1 (pl) |
| JP (2) | JP4865975B2 (pl) |
| KR (1) | KR100760063B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222290C (pl) |
| AP (1) | AP1389A (pl) |
| AR (2) | AR030920A1 (pl) |
| AT (1) | ATE292466T1 (pl) |
| AU (3) | AU775654B2 (pl) |
| BG (1) | BG65616B1 (pl) |
| BR (1) | BR0015605A (pl) |
| CA (1) | CA2388846A1 (pl) |
| CO (1) | CO5300392A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302500B6 (pl) |
| DE (1) | DE60019329T2 (pl) |
| DK (1) | DK1231918T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3251A1 (pl) |
| EA (1) | EA004878B1 (pl) |
| ES (1) | ES2240199T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049788B (pl) |
| HR (1) | HRP20020416B1 (pl) |
| HU (1) | HU229960B1 (pl) |
| IL (3) | IL149618A0 (pl) |
| MA (1) | MA25567A1 (pl) |
| ME (1) | ME00318B (pl) |
| MX (1) | MXPA02005005A (pl) |
| MY (1) | MY125516A (pl) |
| NO (1) | NO329926B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518946A (pl) |
| OA (1) | OA12513A (pl) |
| PE (1) | PE20011011A1 (pl) |
| PL (1) | PL200943B1 (pl) |
| PT (1) | PT1231918E (pl) |
| RS (1) | RS51343B (pl) |
| SI (1) | SI1231918T1 (pl) |
| SK (1) | SK286985B6 (pl) |
| TW (1) | TWI240626B (pl) |
| UA (1) | UA73150C2 (pl) |
| UY (1) | UY26439A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001035941A2 (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1278513B1 (en) * | 2000-05-01 | 2007-07-18 | Aeropharm Technology, LLC | A core formulation |
| MXPA04000181A (es) * | 2001-07-10 | 2004-11-22 | Kos Life Sciences Inc | Formulacion de nucleo que comprende troglitazona y una biguanida. |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| US8911781B2 (en) * | 2002-06-17 | 2014-12-16 | Inventia Healthcare Private Limited | Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides |
| CA2492722A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Production method of coated preparations |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| KR101363679B1 (ko) * | 2002-09-20 | 2014-02-14 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| UA80991C2 (en) * | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
| AU2004208606B2 (en) | 2003-01-29 | 2009-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
| FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
| JP4739189B2 (ja) * | 2004-04-14 | 2011-08-03 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
| EP1772149A1 (en) * | 2004-07-27 | 2007-04-11 | Kowa Company. Ltd. | Drug for prevention or treatment of diabetes |
| SI1878426T1 (sl) * | 2005-04-26 | 2010-09-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Granulatni pripravek ki vsebuje bigvanidno spojino |
| PE20110019A1 (es) * | 2005-12-22 | 2011-01-27 | Takeda Pharmaceutical | Composicion farmaceutica que contiene un sensibilizante de insulina y un secretagogo de insulina |
| FR2896159B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
| JP4893750B2 (ja) | 2006-12-26 | 2012-03-07 | 富士通株式会社 | データ圧縮装置およびデータ復元装置 |
| ES2354397T3 (es) | 2007-02-01 | 2011-03-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona. |
| US9095519B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-08-04 | Alphapharm Pty Ltd | Dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| TR200803177A2 (tr) * | 2008-05-06 | 2009-11-23 | Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. | Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu. |
| WO2010019550A2 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Shiraz Pharmaceuticals, Inc. | Method of identifying disease risk factors |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| FR2951945B1 (fr) * | 2009-11-05 | 2013-08-09 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique |
| HUE040486T2 (hu) * | 2009-11-13 | 2019-03-28 | Astrazeneca Ab | Kétrétegû tabletta készítmények |
| EP2441442A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione |
| US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| BR112013017411B1 (pt) | 2011-01-07 | 2022-03-22 | Anji Pharma (Us) Llc | Uso de uma composição compreendendo metformina ou um sal da mesma |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| KR20180050420A (ko) | 2011-01-10 | 2018-05-14 | 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품 |
| EA033067B1 (ru) | 2012-01-06 | 2019-08-30 | Элселикс Терапьютикс, Инк. | Способ лечения метаболических расстройств у пациента, имеющего противопоказание к назначению бигуанидного соединения |
| AU2012363873B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-11-23 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CN108451923A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-08-28 | 常州兰陵制药有限公司 | 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4613596Y1 (pl) * | 1969-06-02 | 1971-05-14 | ||
| DE2347531A1 (de) * | 1973-09-21 | 1975-04-30 | Hoechst Ag | Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung |
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US4999226A (en) * | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| JPH0553521A (ja) | 1991-08-28 | 1993-03-05 | Mitsubishi Electric Corp | オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| US6183778B1 (en) * | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| DE19539361A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
| GB2350319B (en) | 1996-06-14 | 2001-01-10 | Rue De Int Ltd | Security printed device |
| TW522014B (en) | 1997-02-07 | 2003-03-01 | Sepracor Inc | Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| KR100666591B1 (ko) * | 1997-06-18 | 2007-01-11 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 및 메트포르민을 사용한 당뇨병의 치료 |
| GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| EP2332522A3 (en) | 1998-03-19 | 2011-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6117451A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-12 | Pharmalogix, Inc. | Direct compression metformin hydrochloride tablets |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| AR023699A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| GB9824893D0 (en) | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| DE69939485D1 (de) | 1998-11-12 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Plc | Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin |
| WO2001035940A2 (en) | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride |
| US6403121B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-06-11 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation |
| US6461639B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6780432B1 (en) * | 2000-05-01 | 2004-08-24 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6451342B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-17 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide |
| US6524621B2 (en) * | 2000-05-01 | 2003-02-25 | Aeropharm Technology Inc. | Core formulation |
| US6296874B1 (en) * | 2000-05-01 | 2001-10-02 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprising troglitazone and abiguanide |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
-
2000
- 2000-11-15 MY MYPI20005360A patent/MY125516A/en unknown
- 2000-11-15 AR ARP000106019A patent/AR030920A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 CN CNB008178224A patent/CN1222290C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 SK SK679-2002A patent/SK286985B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 DZ DZ003251A patent/DZ3251A1/fr active
- 2000-11-16 DK DK00976156T patent/DK1231918T3/da active
- 2000-11-16 IL IL14961800A patent/IL149618A0/xx unknown
- 2000-11-16 ES ES00976156T patent/ES2240199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 JP JP2001537934A patent/JP4865975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 PL PL355331A patent/PL200943B1/pl unknown
- 2000-11-16 SI SI200030697T patent/SI1231918T1/xx unknown
- 2000-11-16 ME MEP-2008-340A patent/ME00318B/me unknown
- 2000-11-16 MX MXPA02005005A patent/MXPA02005005A/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 EP EP04078538A patent/EP1520581A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 CZ CZ20021679A patent/CZ302500B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 OA OA1200200145A patent/OA12513A/en unknown
- 2000-11-16 CA CA002388846A patent/CA2388846A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 DE DE60019329T patent/DE60019329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 PT PT00976156T patent/PT1231918E/pt unknown
- 2000-11-16 UA UA2002064826A patent/UA73150C2/uk unknown
- 2000-11-16 AT AT00976156T patent/ATE292466T1/de active
- 2000-11-16 KR KR1020027006271A patent/KR100760063B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-16 WO PCT/GB2000/004368 patent/WO2001035941A2/en active Application Filing
- 2000-11-16 RS YUP-388/02A patent/RS51343B/sr unknown
- 2000-11-16 AU AU14040/01A patent/AU775654B2/en not_active Expired
- 2000-11-16 EA EA200200571A patent/EA004878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 HU HU0204122A patent/HU229960B1/hu unknown
- 2000-11-16 EP EP00976156A patent/EP1231918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 PE PE2000001226A patent/PE20011011A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 BR BR0015605-1A patent/BR0015605A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 UY UY26439A patent/UY26439A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 AP APAP/P/2002/002505A patent/AP1389A/en active
- 2000-11-16 EP EP07120386A patent/EP1913945A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 NZ NZ518946A patent/NZ518946A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-20 CO CO00088045A patent/CO5300392A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 TW TW089125730A patent/TWI240626B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149618A patent/IL149618A/en unknown
- 2002-05-14 HR HR20020416A patent/HRP20020416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 MA MA26640A patent/MA25567A1/fr unknown
- 2002-05-15 NO NO20022334A patent/NO329926B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 BG BG106747A patent/BG65616B1/bg unknown
-
2003
- 2003-01-29 HK HK03100745.5A patent/HK1049788B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-04 AU AU2004226955A patent/AU2004226955B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-12-05 AR ARP060105370A patent/AR057970A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-18 US US11/779,546 patent/US8236345B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-17 IL IL190220A patent/IL190220A0/en unknown
- 2008-08-18 AU AU2008207375A patent/AU2008207375A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-11 JP JP2011175883A patent/JP5282130B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200943B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację substancji aktywnych - tiazolidynodionu i chlorowodorku metforminy i sposób jej wytwarzania | |
| JP2022190168A (ja) | グルコキナーゼ活性化剤およびｐｐａｒ受容体活性化剤を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用 | |
| KR101302883B1 (ko) | 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2003514011A (ja) | チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物 | |
| KR100732599B1 (ko) | 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물 | |
| KR101512386B1 (ko) | 미티글리나이드 및 메트포르민 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| EP3856162A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof | |
| EP2468267B1 (en) | Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide | |
| ZA200203865B (en) | Novel composition and use. | |
| AU2757202A (en) | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |