HU229960B1 - Dioxo-tiazolidint és metformint tartalmazó gyógyszerkészítmény és felhasználása - Google Patents

Dioxo-tiazolidint és metformint tartalmazó gyógyszerkészítmény és felhasználása Download PDF

Info

Publication number
HU229960B1
HU229960B1 HU0204122A HUP0204122A HU229960B1 HU 229960 B1 HU229960 B1 HU 229960B1 HU 0204122 A HU0204122 A HU 0204122A HU P0204122 A HUP0204122 A HU P0204122A HU 229960 B1 HU229960 B1 HU 229960B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
carrier
compound
dioxothiazolidine
metformin hydrochloride
Prior art date
Application number
HU0204122A
Other languages
English (en)
Inventor
Karen dr. Lewis
Nicola Jayne Lilliott
Donald Colin dr. Mackenzie
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27447849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229960(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9927120.7A external-priority patent/GB9927120D0/en
Priority claimed from GBGB9927119.9A external-priority patent/GB9927119D0/en
Priority claimed from GB0013236A external-priority patent/GB0013236D0/en
Priority claimed from GB0013240A external-priority patent/GB0013240D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C filed Critical Smithkline Beecham P.L.C
Publication of HUP0204122A2 publication Critical patent/HUP0204122A2/hu
Publication of HUP0204122A3 publication Critical patent/HUP0204122A3/hu
Publication of HU229960B1 publication Critical patent/HU229960B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DXOkö-TIAÖÖblDIÍiT ÉS METKORKI.NT TARTAIÜ4A26 GYŐGÍÚ2SRKÉS2ÍTMÉKY
A találmány űj kompozíciókra,· közelebbről egynél több hatóanyagot tartalmazó kompozíciókra, valamint a kompozíciók gyógyászati felhasználására, különösen diabstes meliitns, előnyösön XX, típusú diabetes, valamint diabetes mellitússzal kapcsolatos állapotok kezelésére történd alkalmazására vonatkozik,
Az nem inzulinfüggő diabetes meiiirus (NlDDb vagy XI, típusú diabetes) kezelésére -gyakran alkalmaznak biguanidin antibypsrglykaemiás hathanyagokat, A biguanidir; anti-hyperglykaem iás: bafőanyagok egyike az lyi-dimetii -.blguanidlo (más néven eet fór mi re .
A 0 3SS 228, számú európai szabadalmi bejelentés bizonyos dioxo-tiazolidiu-szádcmazékokat ismertet, amelyek a. leírás szerint anti-hypergiykaemiás és hypolipídaemíás hatással rendelkeznek, & 0: 3GS 228, számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik óioxo-tiazolidin az 5-:[4- f2-fáí-metii-íí-(2-píridil)-amino1-etoxi}-benzil]-2,4-dioxo-tiazoiidin (a vegyűletet a továbbiakban (X) vegynietként hivatkosznk] . a® 84/Ö5SSÜ, számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják az (!) vegyület bizonyos sóit, köztük az 1, példa szerinti maleátsöt,
Az (X) vegyület az inzulin szenzibilizátorok”-ként ismert anti-hyperglykaemiás hatóanyagok egyik példája, Közelebbről az (Íj vegyület. egy díoxo-tíazolidin inzulin szenzibílizáfcor,
A katóanyag-kombinációkat tartalmazó készítmények cicái látása során rendkívül fontos szempont a hatóanyagok stabilitása,
X ***» *««» «.* * * * X * * Φ
.. * * φ :$:
* * « « χ «. «.
** * *« «« κ»«« ζ
mivel a hatóanyagok egymás közötti vagy a hatóanyagok és a vivőanyagok közötti kölcsönhatások a hatóanyagok instabilitását okozhatják.
& mátformánt leggyakrabban a bidrekiorldsőja (metformin-•HC1J formájában alkalmazzák. Ismert, hogy bizonyos készítmények esetén aZ előállítás és a tárolás ideje alatt az (1) vegyűlet a mefcformán—hidroklorid jelenléte miatt hajlamos a bomlásra. A jelen találmány olyan, ti) vegyűletet és metformin—hidrokiöridot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyekben az fi): vegyűletet instabiirtását gátoljuk vagy megelőzzék.
ismert, hogy a metformin—hidroklorid gyenge inberons komprés szál hat ósággal rendelkezik (6 117 451. számú amerikai, egyesült államokbeli. szabadalmi leírás} A, kompresszáihatóság hiánya és a matformin-hidroklorid nagy (500-1000 mg) egységdőzásaival szemben támasztott követelmények együtt komoly formálási problémákat okoznak, különösen a tablettáéiöáliltás során. A. metformír-hídzokiorid kompresszáihatóságát általában egy kötőanyag hozzáadásával javítják, ami a metformin—hidroklorid szemesékot olyan granulákká köti össze, amelyek már rendelkeznek a formáláshoz szükséges folyási és kompresszáihatőságí jellemzőkkel .
A korábbiakban azt találtuk, hogy a met forrni n~-hi.dro kloriddal történő; felhasználáshoz különösen hatékony a poiiüvínii-pírrolidőn) (vagy FVPV, ami kiváló folyási és kompresszáIhatósági tulajdonságokat biztosít. Észleltük azonban azt is, hogy az (1) vegyűletet: is tartalmazd készítményekben a PVP alkalmazása destabilizálja az (I) vegyületet. Azt is jeleztük, hogy a PVP/ (!) vegyület készitmények előállítására alkalma zott konkrét módszerek befolyásolják az (I) vegyület stabilitását.
A jelen találmány az (I) vegyületet PVP-t tartalmazó olyan készítményeire vonatkozik, amelyekben az (JJ vegyület jó stabilitást mutat. Ezenkívül a metformint tartalmazó kompozíciók jő kompresszálási jellemzőkkel is rendelkeznek.
Az előbbiekben említett kompozíciók rendkívül alkalmasak az (JJ vegyület formálására, különösen a metformin-bidrokioriddal alkotott kombinációban lévő fi) vegyület formálására. Feltételezhető, hogy a metf ormin—hidrokioríd: és/vagy a PVP jelen léte miatt valamennyi dioxo-tiazolidin hasonló bomlást szenvedne t...
Ennek megfelelően a jelen találmány· első tárgyát egy dioxo-tiazöiidlnt, például (I) vegyületet, metíomin—hldrokloridót es gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó győgyszerkészitmény képezi, amelyre az jellemző, hogy a gyógyszerkészítményben a dioxo-tiazolidin és a metformin—hídroklorid mindegyike a saját gyógyászatilag elfogadható hordozójában van díszpergálva.
Alkalmasan a dioxo-tis zolidin., például (1.5 vegyület hordozójának az összetétele eltér a metformín—hídrokiorid hordozójának az összetételétől.
Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében a díoxo-tiazolidín és hordozója lényegében egy metformin-hídroklóriddal és hordozóiával alkotott keverékben van.
Alkalmasan a dioxo-tíazolldin és hordozója lényegében egy *
»*«♦ φφ φ φ· * φ
X ,* **** ΦΧ
X Φ * φ φ ♦««·».
metförmin-hidrokloriddal és hordozójával alkotott homogén keverékben van.
Alkalmasan a kompozleióban a dioxo-tlazolidin/hordozó keverék össze van préselve a Met'foOTÍn“h..idro-k.l.oríd/hoTid©-zÖ keverékkel, alkalmasan tablettát alkotva. Például a dioxo-tiazolídin/hordoző keveréknek a met.formin--hi.droklorid/hordoző keverékkel alkotott keveréke van tablettává préselve.
A találmány szerinti kompozíció előállítása során előnyösen az előre kialakított diöáö-tiazölidin/hordöző keveréket az előre kialakított metformin—hidrokloríd/hordozó keverékkel keverjük össze. Például a dioso-ziszolrdin/hordozó keveréket egy kapszula formában keverjük össze a metformán—hidroklorid/bordo ző keverékkel.
A díoxo-trazolídin egyik alkalmas hordozója a következő csoportból kiválasztott egy vagy több komponensből áll:: kötőanyag, előnyösen PkP-tői eltérő kötőanyag, töltőanyag, luforikáns, sikositóanyag (giidanti, dezintegráns és nedves!tőszer.
A metformin-hídroklorid egyik alkalmas hordozója a következő csoportból kiválasztott egy vagy több komponensből áll: kötőanyag, előnyösen PVP, töltőanyag, lubrikáns, sikositóanyag,, dezintegráns és nedvesÍrószer.
Amint azt jeleztük, a metf orma. n-hidrokiorid hordozója, előnyösen PVP, adott esetben azonban legalább egy további kötőanyagot, például {hidroxi-propilt-metil-celluiöst (HPMCi is alkalmazhatunk. Sgy vagy több további kötőanyag alkalmazása esetén különösen előnyös, ha a PŐP-t a mettormin kívánt kompreszszáihatőságáh még biztosító legkisebb mennyiségben, használjuk.
φ ♦ ί«4 a Α * ' *
A dioxo-tiazolidin és a metformin—hidrokiorid mindegyikét egymáshoz képest diszkrét zónákban lokalizálhatjuk, amely zónák mindegyike a hatőanyagböl és adott esetben egy hordozóból áll.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy diome-tiazolidínt, például (1) vegyüíetet, metforadn—hidrokloridot és adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyben a dioxo-tiazolídin és a metformin--hldroklorid egymáshoz képest diszkrét zónákban helyezkedik eh
Alkalmas zónát képez a hatóanyagnak egy rétege, általában kompresszált rétege. így a készítmény a hatóanyagok rétegeiből, általában megfelelő alakú rétegeiből áll.
A alkalmas készítmény lehet egy fcabiettakészítmény. Az egyik ilyen konkrét készítmény egy többrétegű tabletta, amelyben a hatóanyagok szeparált rétegekben vannak. Az egyik konkrét készítmény az egyik hatóanyag alpotltott formájával formált másík hatóanyag préseit formjájáből, például tablettájából áll. A tablettát, és a port általában kapszulázzuk.
A diszkrét zónákat előnyösen egy elválasztó réteg, előnyösen egy inért elválasztó réteg szeparálja egymástól. Az elválasztó réteg szokásosan egy töltőanyagból, például íaktózfoői, és egy iubríkánéból, például magnézinm-sztearáthői áll.
A hatóanyagokat egymáshoz képest diszkrét zónákban tartalmazó tabletták többrétegű tabletták lehetnek. Például lehetnek kétrétegű tabletták, amelyekben az egyik hatóanyag szemcsés formája préselve van, amelyhez hozzáadjuk a másik hatóanyag szemcsés formáját, amit rápréselünk az első hatóanyag rétegére.
φφ:
Analóg modor; háromrétegű tablettákat ís előállíthatunk·.
Amint azt a fentiekben már jeleztük, az ilyen kompozíciókat. előnyösen tabletták vagy kapszulák formájában állítjuk elő, A tablettákat például úgy állíthatjuk elé, hogy a hatóanyagok szemcséit összekever jük, majd a: keveréket préseljük,.
Az. egyes hatóanyagok szemcséit ágy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot Megfelelő vivőanyagokkal, például (hióroxi-propii;~ ~Met.il-cellulózzal, mikrokristályos cellulózzal, nátrium-kémén y i t ő - g 1 i ko 1 á 1.1. a 1., .1 a k t ő z z a 1 és m a g né z. .1 um - s z t e a rá 11 a 1 k omb .1. n á 1 ~ juk, majd szokásos módszerekkel granuláljuk.
kapszulákat ágy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagok pellevezeti; formált vagy szemcsés .formáit összekeverjük, majd kapszulázzuk.
Az. egyes hatóanyagok pelletjelt úgy állíthatjuk ele, hogy a hatóanyagot megfelelő vivőanyagokkal, például mikrokristályos cellulózzal és laktatzal kombináljuk, majd szokásos módszerekkel peileteket képezünk. A granulákat a jelen leírásban ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő. á tabletták, és a kapszulák előállítását a szakterületen jól ismert alkalmazásával végezhetjük.
A dioxo-tiazolidinok, például, az iié vegyület, valamint a metforrnia—híőrokiorid alkalmas dózisai, előnyösen egységdózisai az ismert engedélyezett dózisoknak megfelelő: értékűek, amilyeneket az említett vegyületek eseten — egyebek mellett ....... például a fentiekben hivatkozott szabadalmi dokumentumokban, illetve különféle standard kézikönyvekben [lásd például; nagy“britanniaí és amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, $ ***Χ*0ψ . « V , ‘, Ζ ** * ** *<
Remington’s Phamaeeütical Sciences (Msek Pnblishing Co, ) , Mart inda le The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmacsuticai Press) (például a 31. kiadás 341. oldala)] ismertetnek.
Szükséges esetben sz egyedi hatóanyagok dózisai bármely kompozícióban megvál toztathatók azon a dós Istartományon balul, amelyet az adott vegyület eltagadott adagolási szabályai szabnak meg.
Az egyik találmány szerinti megoldás érteimében a kompozíció 3-12 mg (1) vegyületet tartalmaz.
Alkalmasan a kompozíció 2, 3, 4, 5, 0, ?, 8, 0, 10, 11 vagy 12 mg (I) vegyületek tartalmaz.
közelebbről a kompozíció 2-4, 4-8 vagy 8--12 mg (1) vegyü1etet tartaima z.
Közelebbről a kompozíció 2-4 mg fi) vegyöietet tartalmaz.
Közelebbről a kompozíció 4-8 mg (1) vegyöietet tartalmaz.
Közelebbről a kompozíció 8—12 mg (I) vegyöietet tartalmaz.
Előnyösen a kompozíció 2 mg (1) vegyüíetet tartalmaz.
Előnyösen a kompozíció 4 mg (I) vegyüíetet tartalmaz.
Előnyösen a kompozíció 8 mg (l) vegyüíetet tartalmaz..
Amint azt a fentiekben már említettük, a metformín egységdózisai a kézikönyvekben megadott dőzishatárok közé esnek, a dózisok konkrét értékeit az alábbiakban ismertetjük.
A metformín-hidrokioríd alkalmas dózisai 100-3000 mg közötti értékűek, például 250 mg, 500 mg, 850 mg vagy 1000 mg.
A találmány szerinti konkrét kompozíciók az Π) vegyüíetet
2-12 mg dózisban, és a metformin-hidrokloridot 100-3000 mg dózisban tartalmazzák, például 4 mg (I): vegyüíetet és 500 met***» :***♦ ***** ** β ♦ *♦·♦* **· '* ** * * ·;· * *. * * .♦·♦ * «Μ ** <5 — forrnin-hidroklóridét tartalmaznak. Más készítmények 2 mg (i} vegyüíetet és 5GÖ mg vagy /850 mg metformín—hídrokloridot, vagy 4 mg {1} vegyüíetet és 8:50 mg met formán—hídrokloridot tartalmaznak..
További aika l.mas dioxo-ti azolidin-s záxmazékok — egyebek mellett — a következők: (ej-5-/(4-h(3, 4~díhidrö~S~hidroxi~ ~2,S, 7, 8-tetramet.ii--2.P- l-bsnzopirán-2~ii) -metoxi] -benzil} -2, 4-díoxo-tíazolídin (vagy troglitazon} , .5-(4- [ íl-metil-cifciohe-xili~metoxíl~benzilk-2,4-díoxo-tiazoIidin {vagy cigiitazon), 5-i4-(2/- (5-etil-2~plridíI) -etoxi] -benzil }-2, á-dioro-tiazolidin (vagy píoglítazon) f és 5-/[ p-benxil-z, 3~báhídro--S™-benzopír&nál) -metil]-2, 4-di.oxo~tiazol.idin (vagy englitazon) , különösen az /5-{4- (2- (5-et il~2~pirid.il} -etoxi] -benzil} ~2,4~di.oxo~tiazol.i~ din (vagy piog/Iitazon}.
A leírásban említett vegyületek, különösen a dioro-tiaxolidin-százmazékök, például az (1} vegyület, több tantomer forma egyikében lehetnek, amelyek mindegyikét., azaz az egyedi fantomét „formákat, illetve ezek keverékeit is magában foglalja a találmány. A. leírásban hivatkozott vegyülefek egy vagy több kiralis szénatomot tartalmazhatnak, és igy a vegyületek két. vagy több sztersoizoaer formában lehetnek.. A találmány magában foglalja az összes ilyen izomer formát, ezen beiül az egyedi izomereket és az izomerek keverékeit, köztük a racemátokst is.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy mind a dioxo-tiazolidin-származékokat, például az (1) vegyüíetet, mind pedig a met forrni nt: egy győgyászatilag elfogadható formában, ezen belül győgyászatilag elfogadható származékok, például győgyászatilag elfogadΦΦXX * φ * . *
XX ΦΦ
X; Φ
Φ
ható sok, észterek: és szóivá®jaik formájában adjuk be, as. adott győgyászatilag aktív anyagnak megfelelően. Bizonyos esetekben a leírásban as egyéb antidiabetikus szer esetén alkalmazott elnevezés as hatóanyagnak egy konkrét gyógyszerészet 1 formáját jelöli. Hangsúlyozni kívánjak, hogy a hatóanyag valamennyi gyógyás zatílag elfogadható formája a találmány oltalmi körébe tartó zz k.
Λ dioxo-flasoiidin-származékok, például as fi) vegyüiet, valamint, a met.formln alkalmas győgyászatilag elfogadható formái körbe tartoznak a választott konkrét vegyüiet ismert gyógyászatiiag elfogadhatö formái. Az: ilyen származékok leírása megtalálható például különféle standard kézikönyvekben [lásd például:: nagy-britanniai és amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, bemington!s vharmaceutioal Sciences íback Publ.ishi.ng Co.), MartIndale The Extra Pharmacopoeia [bonbon, The Pharmaceutioal Press) (például a dl. kiadás 341. oldala), valamint a fentiekben említett dokumentumok!«. Például a metformin egyik konkrét forrná j a a. met formín—hidroklorid.
Az (1) vegyüiet alkalmas győgyászatilag elfogadható formál közé tartoznak, a 0 .306 220. számú európai szabadalmi bejelentésben és a W ül205659. számon közzétett nemzetközi szabadalmi.
bejelentésben ismertetett formák, különösen a gyógyászatiiag elfogadható sók és szolvatálf formák. Az <I) vegyüiet egyik előnyös győgyászatilag elfogadható sója a maleátső. Az (I) vagyaiét egyik előnyös szolvatálf formája a hidrát.
A metformin® es a mstformin győgyászatilag elfogadható formáit Ismert eljárásokkal állítjuk elő. Az ilyen eljárások ***Φ *«ΦΧ * φ φ * * -Φ. « φ« φ
Φ > ΧΦ Λ , φ φ ♦
»χ * *φ
XL *
** V X leírása megtalálható például különféle standard kézikönyvekben flásd például: nagy-toritenniai és amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, Remington’s Pharmaceuticai Sciences (Msek Publíshing Co. ? ,. .Martin-dalé The Szóra Pharmacopöeía (London, The Pharmaceuticai Press) (például a 31. kiadás 311. oldala), valamint a fentiekben említett dokumentumokj,
Az (I) vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit vagy győgyászatllag elfogadható stolvatjait ismert eljárásokká i, például a 0 306 228. számú európai szabadalmi bejelentésben és a W 91/05009. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A korábbiakból már kiderült, hogy bizonyos találmány szerinti kompozíciók egy dloxp~tiatclid:ln/ho-rdozé keveréknek egy metformin-d-sídroklorid/hordoző keverékkel alkotott keverékéből, alkalmasan homogén keverékéből állnak.
A kiiabetesszel kapcsolatos állapotok” kifejezés kiterjed a predíatoetíkus fázissal kapcsolat állapotokra, magával a diabetes mellítnsszsl kapcsolatos állapotokra, valamint a díabetes bellitússza! kapcsolatos komplikációkra (szövődményekre) is.
A Epredéabetikus fázissal kapcsolatos állapotok” kifejezés olyan állapotokat foglal magában, amilyen például az inzulinrazisztencla, ezen belül a örökletes inzulinrezisztencia, a csökkent giüköztoierancia és a hyperínsulinaemia»
Ά magával a díabetes mellitusszal kapcsolatos állapotok” kifejezés körébe tartozik a hyperglycaemía, az inzuiinreziszfcencía, ezen belül a szerzett inzuünrezisztencia és az obesí* X **♦* χφφφ Φφ φφχχ Φ φ χ φ φ * Φ Φ-ΧΧ X ♦ Φ ♦ » Φ X d .... ” ' '< ·· cas. A magával a diabet.es mel II tússzal kapcsolatos további állapotok körébe tartoznak — egyebek mellett ....... például a következdk: hiperfcenzló, oardiovasoularls betegségek, különösen az utlca •'íun, valamint Inzulinrezlsztehcíával kapcsolatos állapotok, Az inzuilnrezisttenciával kapcsolatos állapotok példái közé tartozik, a polycysticus ovariam szindróma és a szteroid indokait inzulinrezisztencia, valamint a gestatiohalis diabe tes , & ” dia-bet es mel 11 tus szál kapcsolatos szövődmények” kifejezés körébe tarzotnak — egyebek mellett — például a kővetkezők: vesebetegség, különösen a ΓΧ, típusú diabétesszel kapcsolatos vesebetogség, a neuropathia és a retinopsthla,
Δ II» típusú diabétesszel kaposolatos vesebetegségek körébe tartozik a nephropafhia, a glomurülonepbritis, e glomerslsris sclerosi.s, a nephrotieus szindróma, a hypertensiv nephrosoleroeis és a végső állapotú vesebetegség.
A jelen leírásban alkalmazott győgyászatiiag elfogadható” kifejezést humán és állatgyógyászaii vonatkozásban egyaránt alkalmazzuk.» Például a gyógyászatiIag elfogadható” kifejezés kiterjed egy állatgyógyáspátiiag elfogadható vegyüietre is, & félreértések, elkerülése érdekében hangsúlyozzuk, hogy ha egy győgyászatiiag elfogadható formában lévő (I> vegyület” skaláris mennyiségeire, például mg mennyiségekre hivatkozunk, a skaláris mennyiség Önmagában az (I} vegyüietre vonatkozik; például 2 mg maleátsö formájában lévő híj vegyület a maleátsőnak azt a mennyiségét jelenti, amely 2 mg (I) vegynletet tartalmaz,
A dlabetes msliitus előnyösen II, típusa di.abetes melii* ♦
1.2 »♦ ♦ »χ«· « Φ » ♦ XX « tus.
A glykaemiás kontrolIt szokásos: módszerekkei, például egy jellegzetesen alkalmazott glykaemi,ás kontro.ll index alkalmazósávéi, így a koplalás utáni piazmag.lökőz vagy giiközilesett hemoglobin (Hb A le ) mérésével jellemezhetjuk. Az ilyen indexeket .Standard módszerekkel határozhatjuk meg, amilyeneket ........ egyebek mellett — például a következő dokumentumokban ismertetnek;
Toescher, A,, Riók tér lob, P., Setét rz. ?vr, Wscss,, 101, 3X5 und
39Ö (19711; valamint Frank, P., ''Monitoring the fdabetic istent uith élyeoayiated űemoglobin Aeasnremerts'l, Clinieal Products (1288) ) .
A kompozíciók, tabletták, gyógycukorkák., kúpok vagy kapszulák formájában lehetnek. Azonban: alkalmazhatunk más beadási módokat is, például subiingualis vagy transdermai.is beadást.
A találmánynak egy további tárgy eljárás egy dioxo-tiazoli.di.nt:,. például (I) vegyűletet, :mtfo.win^h.ídrek.I.ori.dot és győgyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó győgyszerkészitmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítményben a diozo-tiazolidin és a metformin-hidrokierid mindegyike a saját győgyászatilag elfogadható hordozójában van diszpergáiva, amely eljárás során; (i) a dioxo-tiazolidint Összekeverjük egy győgyászatilag elfogadóé tő hordozőva. 1;
fii) a metformin-hidrokioridot összekeverjak egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval; és (iii) a dioxo-tia;zoiidin/gyógyás;zatilag elfogadható keveréket a mef f o rmi n-h idr ok lórid/ gyógy ás z a t i 1 ag el fogadba tő keverékkel formáljuk.
* » *
♦ * * «0 Φ x® ®χφφ φφ • X 0 «· Φ «0* Φ >
X « « Χ» 0 X ΧΧ'ί*
Alkalmasan a dioxo-tiazolldin, például fid vegyület hordozójának az összetétele eltér a metformin-hidrokiorid hordozójának az összetételétől.
A találmány szerinti eljárás egyik megoldás értelmében az eljárás (ülj lépésében a dioxo-tiazolidín/győgyászatilag -elfogadható keveréket lényegében összekeverjük a met.formin-hidro-·klorid/győgyásaatilag elfogadható keverékkel, alkalmasan ágy, hogy egy dloxo -tiazo11dln/gyógyásza111ag e1fogadbafeó kevere kbő1 és egy metformín.....hidroklorid/győgyászatilag elfogadható keverékből álló homogén keveréket nyerünk.
Az. előbbi eljárás egyik, további előnye az, hogy a díoxo“tiazelidin/gyógyászatitag elfogadható keverék és metformin— hzdrokiotid/gyögyászatilag elfogadható keverék előzetes elkészítésével lehetőség nyilak a végső készítmény pontosabb dozirozására, különösen az (I) általános képletü vegyület esetében, ahol nagy különbség van a dioxo-tíazorídin és a metförmin-bíd··· rokiőrid dőz ísai között..
A találmánynak egy további tárgya eljárás: olyan diozo-tiazoiidin/metformín-hidroklorid kompozíciót tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben díoxo-tíazolídin és a metformín-hidroklorid egymáshoz képest diszkrét zónákban lokalizált, ahol az eljárás kiiij lépésében a. diozo-tiazolidin/hordoző keveréket ás a metformin—hídrokiorid/hordoző keveréket ecjymáshoz képest diszkrét zónákba formáljuk.
Alkalmas zónát biztosít a hatóanyag általában préseléssel kialakított rétege. A formálás során tehát minden egyes hatóanyagot rétegekké, általában megfelelő alakú rétegekké alakiΦ»φφ < ·* * φ φ φ φ
ΦΦ X φφ
X φ φ
*!>♦«
XX »ΦΦ* φ φ *φ« φ ♦ * φ ** «φ tünk. Egy alternatív megoldás értelmében az eljárás (ülj lépésében ez egyik hatóanyagnak egy préselt formáját, például, tablettáját a másik hatóanyag eiporitott formájával formálva egy olyan tablettát es bort nyerünk, amit ezt követően a szokásos gyakorlatnak megfelelően kapszulázhatunk.
A diszkrét zónákat előnyösen egy elválasztó réteg szeparálja egymástól. A hatóanyagokat egymáshoz képest diszkrét zónákban tartalmazó tablettákat alkalmasan többrétegű, tablettákká, például kétrétegű tablettákká formáljuk.
Az ilyen tablettákat általában úgy formáljuk, hogy az egyik hatóanyag szemcsés formája préseljük, ezt követően hozzáadjuk a .másik hatóanyag szemcsés formáját, amit rápréselünk az első hatóanyag rétegére. Analóg módon háromrétegű tablettákat
Is eloái 1 it ha f un k,
A hatóanyag/hordoző keverék granulált standard módszerekkel áliitjuk elő..
A kompozíciók előnyösen egységdózisformában vannak. Az egységdőzlsfe. orális beadásra alkalmas formákban, áliitjuk elő, amilyenek például, a tabletták, a győgyeufcorfcák vagy a kapszulák. Az egységdőzisformák szükséges esetben hagyományos vivőanyagokat, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, lubrifcánso kar, s .1 kos 1. tő anya go ka t, dez in t eg rá n s o ka t és nedve s i t ő s zeneket is tartalmazhatnsfc.A kötőanyagok — egyebek mellett ·— például a következők lehetnek:: akáemézga, alginsav, kalcium- (karhoz!-metélj -cellulóz, nátrium-(karboki-met ii/-cellulóz, ősztrátok, dexfrin, deztröz, etil-cellulóz, zselatin, folyékony glükóz, guargyanta.
ΦΦ
ΦΦφφ ΦΦ «*** « X * 9 φ φ φφ X
Φ * X φφ φ«φφ (hídroxi-etII) -cellulóz, (hidroxi-propii) -cellulóz, (hidroxi-prop.il} -metil-cellulóz, magnézlum-ainmlnium-ssllikát, maltodextrIn, metil-cellulóz, pol imetakr üát ek, poII(vinil-pirrolldón), prezseiatioizáit keményítő, nátrium-alginát, szerbit, keményítő, cukor-szirup, tragakantmézga.
A töltőanyagok — egyebek mellett — például a következők lehetnek; kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, kalcium-szulfát.
kalcium-(korboxi-meti1i-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil):-cellulóz, préselhető cukor, porcukor, dextrátok, dextrin, dextróz, dibáxikus kal.cíum-foszlát-mdfbldrát, •difoáz.i'kos kalcium-foszfát, fruktóz, gIleérII~paImitesztsarát, glicin, 1. typusu hidrogénezett növényi olaj, kaolin, laktőz, kukoricakemény.itö, magnézium-karbonát, magúézium-oxid, maitocextrin, masnit, mikrokristályos cellulóz, polimetakfilátok, kálium-klorid, eiporitott cellulóz, pceaselatinizalt keményítő, nátrium-klorid, szerbit, szacharóz, oukorgömbök, taikum, tribázikus fcsleiumáfossrát, xiA lubrikánsok — egyebek mellett — például a következők lehetnek: haleium-sztearát, glleériI-monosztearát, glieerll-palmltosztestét, magnézium-sztearáf, mikrekristályos collulőz, nátrium-benzoát, nátrium-klorid, nötriom-lauril-szulfát, sztearinsav, nátrlum-sztsarll-furnérét, taikum, clnk-sztearát.
A giidánook — egyebek mellett — például a következők lehetnek: kolloid szilicium-dioxid, elporiiott cellulóz, megnézium-triszilikát, sziiieium-dioxid, taikum.
A decintegrártok — egyebek mellett — például a következők lehetnek; algínsav, kalcium-(karboxi-metilV-cellulöz, nát**** ΦΦΦΦ * φ.
φ « * φ φ
ΧΦ Φ
X
1β ♦ φ ϊ φ •Μ» *
φφ rium- (karboxi-mefeii) -cellulóz, kolloid szíiicium-dioxid, kroszk a rms 1 lóz - ná t r í w, kr o s zp o vl dón , gua r gyanta, magnéz i um™ a 1 umi ni um-szilikát, mikrokristályos: cellulóz, metíi-celiuiőz, poli(viníl-pírrólidőn), polakriiin-káiium, prezseiatinizáit keményítő, ná t r i ura-a lg ina t, ná t r 1 un-1 a ur ii ~ az ni fát, oá fc r 1 to- kemény i t ö-gi 1 ~ kólát.
Gyógyászatiíag elfogadható nedvesltöszer például a nátrium-iaurii-szulfát.
A. kompozíciókat szokásos keverési, tabisttázási vagy kapszolézási eljárásokkal állíthatjuk elő.· Hagy mennyiségű töltőanyagot tartalmazó készítmények esetén a hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosításához kívánt esetben ismételt keverési.
műveleteket végezhetünk. Az ilyen műveletek a szakterületen jói ismertek. A tablettákat a szokásos: gyégyszergyártási gyakorlatban jól ismert eljárások segítségével bevonattal bevonattal is elláthatjuk.
A készítményt kívánt esetben írott vagy a csomagolóanyagra nyomtatott használati utasítással ellátott formákba csomagolhatjuk.
A kompozíciókat szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő és formálhat juk [lásd például: a fentiekben hivatkozott szabadalmi, dokumentumok, nagy-britanníai és amerikai, egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, Remíngton’s Pharmaceutical Sciences (Maok Puhíts h ing Co.), Martindale The Extra Pharmacogoeia (London, The Pharmaceutical Press) (például a 31. kiadás 341. oldala), valamint Harryls Cosmetoiogy (Leenard Hűi books)] .
A találmány tárgyát képezi egy találmány szerinti kompozí* * * « Φ * x *** .» *
X * 9 X ** ΦΦ φφφφ valamint φ
* · ♦· φ η; «J. * * * elé diabetes mellítns, különösen II,. típusú diabetes, diabetes meilitusszsi kapcsolatos állapotok kezelésében történő felhasználásra.
A találmány szerinti komporloidknak a fentiekben említett dózistartományokban. történő ál kaimé zása esetén nem várhatók hátrányos toxikológiái hatások,
A következő példák a találmány illusztrálására szolgáinak,
A példák a találmány oltalmi köret, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
Mgf
500 vagy 20 ö
1, példa: Mefeformin·—hldroklorid gxanulák
Metformin-hidrokloridöt pali (vinil-pirrolídonj-nal grannláinnk, majd az Így nyert granuláfcat ssáritjok és iubrifcáijzsk,
Metfoxm.in—hldxokloxi.d gxanuia oss^ePéfceíe me t f ©rmln~~h Idro klorid poli{vinll-pirrolidon} magnéz 1 mm zt ea rá t
2, példa: Metfomin—hidroklorid nagy ayirasú grannlálás
Betformin-hidrokloriddt pol i tvinil-plrrol.id.on·> -na 1 és (hidroxl-propil)-metil-cellulözzal szárazon keverünk, Az így nyert keveréket egy nagy nyitású keverd granölátörfean desztil*♦**
iáit vízzel nedvesen granuláljuk. A nedves granulátumokat ezt követően szítáljuk, flnídágyas szárítóban szárítjuk, majd a szárított granulálót további szitán juttatjuk keresztül.
metformín-hídxokioxid pol l(vi n i1-pí rt©lidón)
HPMG
500
5-20
20-30
3. példái Metforsaia—hidroklorid póriasthásos granuláld®
Metformin-bldrokloridőt szülőiddel (syloid; szárazon keverünk, majd egy vizes poli(vínil-pirrolidon)-oldattal porlasztva granuláljuk. Ar igy nyert grauulákat szitáljuk.
metforrnin—hidrokiorid ssg
500 poli(vínil-pirroiidorb 10-25 szíioid 2,5-25
b)Metformin—hidroklorid pelletek előállítása
4. példa: Metformin—hidroklorid pelletek hetformin—bídrokioridot, Kiikxokrístál.yos cellulózt és lektort összekeverünk, majd a keveréket vízzel megnedvesitjnk.
A nedves masszát eltrudálva és szferonizálva pe11etekét nyeΙθ **** ΦΦΦ A «4 Αφ»χ χ-φ * Φ Φ Φ * Φ *
Φ * »««. φ φ * * * Φ « φ φ ** * ** ΦΦ Φ*φφ rönk. A peiieteket ezt követően szárítjuk.
Metfoxmíu—hldroklorid pellfefcek összékétele met fötmin—h idr o kiorid mi.krokristá 1 yos cél. 1 ulöz laktóz
500 (I) vegyüíetet, (hidroxi-propil)-metil-ceiiulózt, mikrokristályos cellulózt, nátrlum-kemenyitő-giikolátot és laktózt összekeverünk, majd nedvesen granulálunk. Az igy nyert grsnulákát szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk.
Ősswfcétel ! T 1 t z ;O· ,Ó V n t Λ k C V
(hidroxi-prop.il) -meti1-cellulóz te r '· 3,7
mikrokrlstál.yos cellulóz 30,0
η ά t r ium-kéményitő-g1ikól át 1,5
laktóz 102
magnót í um-sztearát Λ X te
» t.
* »$ ** zö
Összetétel (1) vegyület [4 mg <1> vegyület] (hid roxi~propi1}-metíl-eelluióz mikrokrisiá 1 yos eeiiuiöz né t r í um~ kémé n y i t ő ~ g 11 k ο 1 át .1. XA Cr. «..· ..· ··.·
s,.· / xl , 7
30, 0
7,5 (!) vegyületet, 4 hidroxi~prop.ilϊ -met il-csilulózt, mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményitő-giikolátot és lakkozt összekeverünk, majd nedvesen granulálunk. Az igy nyert graruiákát szítáljuk, szárítjuk, ezt követően ismét szitáljuk, majd magnézium-szteuráttal keverjük össze.
Gr ama. Iák összetétele mg (!} vegyület 5,3
H mg tó vegyület ekvivalens] (hí dr οχ í ~prop.ll} ~me t il -eel.1 u ló z 7,0 mikrokristályos cellulóz 43,0 nátrius-keményito-g1ikólát 13,75
1aktóz 178,20 magnézium·· s ztearát
1,33-2,75 **** ***« φφ **φφ * * * ♦ * * *
21 ** * ** ** ««·#*
8. Példa: (1> végiét <px.se!· áses bevonási
Az előállítást lásd az előbbi 1. példában.
Gbamalák összetétele w
dl vegyüiet 5,3
(h i dr oxi -·· p r opi I) -raé t1I-eellu lő z 7,5
mikro kri s tál yos cg.llul ó z 50, 0
ná t r1nm-keményitő-giikoiát 15, 0
laktóz 238,3
ma gnézi w~ s z t o a rá t 3, 3
9. példa: <Ι> vegyüiet x&aleétsó szemcsés koneentxatema
Az egyes hatóanyagok granulált, amelyek ahol szükséges szokásos kötőanyagokat, hígítókat, Inbrikánsokat és síkosltőanyagokat tartalmaznak, tablettává préseljük.
eg
(I) vegyüiet 5,3
(hidroxi-propi1)-metí1-ce1la1 óz 2,0
mikrokristályos cellulóz 8,0
nat rxarkeményítő-gi1ko1á t 2, 0
laktóz 22, 7
10. példa.: (X) vegyüiet aaalesfesó szemcsés koncentrátuca
A izktóz-monohidrát hozzávetőleg kétharmadát alkalmas szí.
. X. 9,* *** ♦ * * ·* * Φ X * *
Λ Ο *φ * ** «·* ΧΦΦΦ χ2 tán juttatjuk keresztül, majd összekeverjük a megőrölt (1) vegyület maieátsovai. A nátrium-keményitő-glíkolátot, a (hidroxí-propilj-melil-ceiluiozt, a mikrokristályos cellulózt és a laktőt maradékát alkalmas szitán juttatjuk keresztül, majd hozzáadjuk az előbbi, keverékhez. Folytatjuk a keverést, őz igy nyert keveréket desztillált vízzel nedvesen granuláljuk, A nedves granuIákat ezt kővetően szitáljuk, fluidágyas szárítóban szárítjuk, majd a szárított granulákat egy további szitán juttatjuk, végül pedig homogenizáljuk.
ÖSSWfc©W Mennyiség (tömegé)
őrölt (I) vegyület maieátső 13,25 (tiszta maleátsőj
nátr ium- kémén yí t ő-gl íkólát g pn
(hídroxí-propii)-motil-oeilulóz 2910 5, 00
mi k ro kr isi á 1 y o s coliul őz 2 0, 0
iaktóz-monöhidrát, szabályos minőségű löö-ra
desztillált viz £
a feldolgozás során eltávolítva
(X)
A 10.. példában kapott granulákat egy billenő követőbe töltjük, A lakkoz hozzávetőleg kétharmadát szítáljuk, majd bemérjük a keverőbe, Ά mikrokristályos cellulózt, a nátrium-komé23 nyito-glikolátot, a magnétlum-srtéarátöt és a maradék laktóz: szitáljuk és bemérjük a kevero.be, majd a keveréket, összekeverjük»
2,0 tlj vegyüíet. maleát koncentrált orannlák a 10. néIdából
10,00 20,00
40,00
nátrium -kémén yi tő-g1i ko 1át 6, 96 6, 4 6 5, 4 6
rsi kr o k r istáiyos cellulóz 27, 85 25,85 21, 8 5
laktor···· monohidrát 104,44 96, 94 81, 34
magnézi um-sztearát 0, 75 η η n 0,7 5
12. pél da: (X) v^gyiiiet saaXoétsó -hábXi&tták
Össisetéfcel mg
(I) vég vüket 5,3
(hidrox Ι-propi 1) -met i.k ~cs I In. ló z 2, 5-5 ,ö
mi krokit istáiyos cellulóz 20, (.
nátrium - kémén yi t. ő ~ gI ik o Iá t 5,0
Ά 11. példa szerint előállított .kompressziót keveréket ro* taciós tabiettaprésen 1, 2, és 4 mg hatóanyagot tartalmazó 150 mg céltömegű tablettákká és 8 mg hatőanyagöt tartalmazó 300 mg cél.t.őmegű tablettákká: préseljük.
A tablettamagofcat ezt követően átvisszük egy meleg (hozzávetőleg 65 eG~es) levegővel előmelegített tahiéttabévőnő gépbe, majd 2,0-3,5 %-os tabiettatőmeg-növekedés eléréséig fiimbevonást végzünk.
Tabletbaesrösség X10 mg 2,0 mg 4,0 mg 8,0 mg
Hatóanyag:
(1) vegyület maisát koncentrált granulál: a 10. példából lö, 00 20,00 40, 00 80, Ö0
na t r i un- kémé rs y i t ö - g 1 í ko Iá t 6, 96 5,4 6 5,46 1Ö, 92
mi k ro kr 1 s tá 1 yo s ce 11 u 1 6 z u ι, 85 25,8 5 21,85 43, 7ö
1 a k t ő z -m on o h Ϊ d r á t. 104,44 Uh, 94 81,94 163, • 88
ma g né z i um-s z t ea rát 0,7 5 0, 75 0,75 1,( >0
25 - * «*« ΧΦΦΧ « * x ♦ * * *x« * * » t ** »· ΦΦ*Φ ΦΧ * Φ: Λ * « *· χ β ' ΦΦ ΦΦΦΧ
Tablsttaaö&g teljes tömege 150,0 150,0 150,0 300,0
Vizes filmbevonó anyag 4,5 4,5 4,5 9,0
Filmbevonatos tabletta teljes 154,5 1.54» 5 154, 5 300, 0
tömege
d) (X) vegyület. maleátső pelletek előállítása
Az fi) vegyüíetet, a mikrokristályos cellulózt es a laktest összekeverjak, majd vizet adunk hozzá. A nedves masszát extrudáiva és szfsronlzárva peiletsket nyerünk, A perieteket ezt követően szárítjuk.
(X) vegyület pelletek íl) vegyület 5,3 mi k ro fc r is t á 1 y os oe 11 u 1 ó z 2 5, ΟΙ akt őz 19, 7
e) (X) vegyület maleátsó/aetiorein—hidveklorid tabletták esleállítáea (i)Közvetlen préselés
Metformín—hidrokloríd granuiákat és vagy (1) vegyület maleétső granuiákat, vagy pedig (I): vegyület·. meieátso kompreszssiós keverékeket a kívánt tablettaerősségnek megfelelő arányban mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal. keverünk össze, A végső kompresszlós keveréket tablettákká présel« ΦΧ ♦ Φχ Χφφχ χ« * ♦ * Φ X χ χ ♦ X Χφ·« χ. ->
Φ Φ χ X φ ** * 9 9 „ Φ«*χ fők, majd a. tablettákat vizes filmbe vonat fai iáfiuk el.
tabletták.
(I) vegyüiet granulál M mg tiszta szabad bázissal ekvivalens) •lásd: 5. példa) me t forrni n—h1drok1or1d grana1ák,· lásd: I, példa <500 mg met f ormin-~hldrokl oridda I ekvivalens)
150
520 vagy 525 : <X>
tabletták “feidrokloxld (1) vegyüiet granulál (4 mg tiszta szabad bázissal ekvivalens) (lásd: S. példa) me t £ o rmin—h1dro k1©r id gr ann1ák, lásd: 1. példa (500 mg met.£ormin—hidrokloriddal ekvivalens) >25
*. X
metformln—hidrokiorld granulál (1. , 2« vagy 3. példa) {500 mg metformín—hídrokioriddal ekvivalens) dl vegyület maleátse granulál (S . , 6 ., 9L,; lö., 11. példa) (1, 2 vagy 4 mg (I) vegyület tel ek v ivalens :m i kr o k r í s t ál yo s ce llu 1 őz magnézi um~ á 11 earát
ΦΦΦ6 ΦΦΦΧ * »
Φ χ * χ Φ kiránt mennyiségben kívánt mennyiségben
Λ _
Xy --- i
metformin—hídroklorid granulál (1., 2.< vagy 3 , példa) (5uö mg metformin—hidroklóriddal ekvivalens) kívánt mennyiségben (I) vegyület maisátsó granulál (5., 6., 9., 10., 11, példa) [1, 2 vagy 4 mg (1) vegy ület t e1 e kvi valens (hrdroxi-propi 1) -mei.í i-celiuléz kívánt mennyiségben
1-7 % megnéziam-sztearát
0,5 % «Φ:Φ X φφφχ *·<· Φφ φχ Φ Φ * * φ φ
ΦΦΦ φ χ.
Φ χ Φ φ ** 9 9 φχφφ
Αζ (I) vegyület gr a η u 1. ált kornb ί n á 1 j u ba töltjük.
és a metformin—hídrofelor ·, lutri kél juk es kemény id pélietjeit vagy zselatin kapszula-
(Ϊ) vegyület peiietek (4 mg-gal ekvivalens) (lásd: 14. példa) me t formin—érdr oki er Id pe11etek, lásd: 4. példa (5ÖÖ mg metiormin-nidroklórIddal ekvivalens)
Összetétel (I) vegyület peiietek (4 mg-gai ekvivalens) (lásd: 14. példa) me fc forrni n-~b i dro k1ör id peiietek, lásd: 4. példa (500 mg metformin—hidroklóriddal ekvivalens >
ma gnézi um- s z t e a r á!
φφφφ ΦΧ φ φ >
χ»«» ♦ * X * X * φ φ
Φ* X29 * *
X X φ φφφφ
Öeet&tétel met forrni .n.~h id.ro kiorid granulál (1., 2. vagy 3.. példa) (500 mg metiormin-hidroklsriádal. ekvivalens) (I) vegyüiet maleátsó granulák (5., v., 0., 1Ö., 11 > példa) |1, 2 vagy 4 mg (1) v e g y ü1ettel e fe v1va1ens magn é zi«-s zt eará t kívánt m e η n y i s é g be n kívánt mennyiségben
c. : ő (iii) <X> vegyüiet; sa&leáfcsó tabletta kapaaseiáaása
Az (X) vegyüiet maleátsó kívánt erősségű tablettáját (?. példa) megfeleld méretű kapszulákéjba töltjük, majd 500 mg egyenértékű (magnéz±am~sz tearáttal összekevert) met forrni n-'-hidrokioriddal vagy metformín-üidrokiorid grannlákkal (1:. vagy 2a. példa) félűitőltj ük.
(I) vegyüiet. maleátső tabletta 04 mg (I) ISO vegyülettei ekvivalens) (lásd: 12. példa) me t f o na i n—h 1. d ro k i o r í d 5 0 0 ·*-. Α
3S «»♦* Φφ »M« «4ΧΦ ♦ β φ »
X X XXX * * * φ ♦* ♦ Κ».
Özzzetetel
•I) vegyület maieátsö tabletta [1, 2 vagy 4 mg (!'} vegyü lettel ekvi valens -| (lásd.:- 12., 13. példa) ae t £ ö rmi n--hi dr o k 1 o r 1 d tabletta
500 magúé z1um-s z tsarát z,
Összetetel
tabletta (!'.)- vegyület maiestsé tabletta mg (1) vegyülette! ekvivalens) 131 példa) [1, 2 vagy (lásd:: 12.
metformln—nidroklórid granulál (1„, 2,f 3. példa) (5 0Ö mg met f orrni n—hid ro ki or.idda 1 ekvivalens) kívánt mennyiségben (ív) Két™ és háromrétegű tabletták
MetfCvm^a-hidroklorid grannlákat éa (I) vegyület granelskát diszkrét rétegekké préselve kétrétegű tablettát állítunk éld. Metformín-hidroklorid grandiakat és (1) vegyület grandiakat elválasztó réteggel szeparált diszkrét rétegekké préselve háromrétegű tablettát állítunk elé.
*φφ* Φφ Φφχφ * χ Φ 9
ΑχΦ φ
ΧΦΦΦ φ
φ φ φ <ί
mettorriin hidtoklorid granulák (1.., 2., 3. 520-540 példa) (500 mg raetforrain—hidrOkloríddal ekvivalens) (ij vegyölet raaleétsó tabletta [1, 2 vagy 4 275 mg (I) vegyü lettél ekvivalens J (lásd: ?. vagy 5,, 0., 9·., 10., 11. példa} laktóz ma gnézi ura-s z teaxáfc
198
1-2
metfcormin--bidrokiorid granulál (1., 2., 3« 520-54 0 példa) (500 mg raetforraln-didroklórIddai ekvivalens} elválasztó réteg 200 (1} vegyület maieáfcsó tabletta [1, 2 vagy 3 275 mg (1) vegyüiettel ekvivalens) (lásd: 8. vagy 5-, 6b, 9., 10., 11. példa) (v) tréssel fe bevonatú tabletták
Oréseleses bevonási eljárással (I) vegyüíetet viszünk fel. egy előre kialakított raetformin-hidrnkiorid tablettára, vagy φφ
.....* X φ φφ. · Α.
* * Α * «χ φφ . η / ♦ * « )ΑΑ ΦΑΦΦ préseléses bevonási élj árassal metiormin—hidrokíorídot viszünk fel egy előre kialakított (1} vegyölet tablettára.
Préselt bevonatú tabletta; (I) mint préseit bevonat maXeátső
Előre kialakított metformín—hibrokl.oríd tablettákra préseléses bevonással 1 mg, 2 mg vagy 4 mg <X) vegyület maieátsóvai ekvivalens {.!> vegyület grandiét viszünk fel.
Hetformin—bidrokloríd tabletta SOS mg
A tablettát az 1., 21 vagy 3. példában előállított metformin—hídrokiorid granuiák magnézi sm.~sztearáttal végzett összekeverésével, majd tablettává préselésével állítottuk elő.
Összetétel
metformin—hidroklorid tabletta (500 mg 520-540 metfotmin—nidrokioridda 1 e kv í valen s;
(Ij vegyület maleátso (8. példa} Γ4 mg (1) 330 vegy ö1e 11e1 e kv í vaIen s j p réseléses bevéna ta
28. példa: Préselt bevonatú tabletta; aetformán—hidrokloxíd meieáteé szint préselt bevonat
Előre kialakítóit: (1) vegyölet maleátso tablettákra (13.
példa} préseléses bevonással 500 mg-mal ekvivalens mennyiségű metformin-hidroklorid granulákat viszünk fel.
* **** Φ*Μ φχ « φ
Φ % X* ** ** * Φφ:
***
(ΐ) 'vegyüiet maleátsó tabletta 01, 2 vagy 4 154,5 mg (1; vegyüiettel ekvivalens!
metformin—hidroklorid grannla (:1.., 2. 535 példa) (500 mg rnetformin-hidrok lóriddal ekvivaleoe) magnézivm-sztearát 2, 7

Claims (18)

  1. S 2 A8ADALMI X G ÉΜ YP0 MT 0 k
    X, Egy dioxo- ti azol iáint, például &2 5- |2~ (N-metii-b~ {2-pir.id.ii} -amino) -etoxi-] -benzil) -tiazolidin-2 f4-dión (X) vegyuletet, metformin—hidrokloridőt és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkompoziciö, amely gyógyszerkompozícióban, a dioxo-elázoliáin és a metformin-h.idrokloríd mindegyike a saját gyógyászatilag elfogadható hordozójában van di s zpergál va..
  2. 2, Sgy 1:, igénypont szerinti kompozíció, amelyben a dicxo~tiazolidin hordozója más összetételű, mint a metformin-hidroklorid hordozója,
  3. 3, Egy 1. vagy 2, igénypont szerinti kompozíció, amelyben a dioxo-tiazolidin és hordozója lényegében össze van keverve a metformin-hidrokloxíddal és hordozójával.
  4. 4, Sgy 1-3, igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a dioxo-tiazolidin és hordozója lényegében, egy metforrni n~hidrokloriddal és hordozójával alkotott homogén keverékben van,.
  5. 5« Sgy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a dioxo-tiazolidín/leordozó keverék, össze van préselve a metformín-hidroklorid/hordoző keverékkel,
    8« Sgy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a kompozíció egy tabletta formájában van.
  6. 7t Sgy 1-8. igénypontok, bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a dioxo-tiazolidin hordozója a kővetkező csoportból kiválasztott agy vagy több komponensből, áll: egy PVP-tói eltérő kötőanyag, töltőanyag, icbrikáns, sikosi kőanyag,, dez.integráns és nedvesítés zer.
  7. 8, Bgy 1-7, igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a. metfarain--hiárökioríd hordozója a. kővetkező csoportbői kiválasztott egy vagy több komponensből áll; FVP kötőanyag, töltőanyag, luforikáns, síkos1főanyag, dezínfegráns és nedvesífőszer,
  8. 9, Bgy 8. igénypont, szerinti kompozíció, amelyben a metíormín-hídroklorid hordozója legalább egy további kötőanyagot tartalmaz.
  9. 10, Bgy 9. igénypont szerinti kompozíció, amelyben ?71 mennyisége a lehető legkisebb, ami meg biztosítja a metformin kívánt osszenyomhatóságát,
    XX, .Sgy 1. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a diozo-tíazolidin es a metformin-hidroklorid egymáshoz képest diszkrét zónákban helyezkedik el, ahol az egyes zónák a hatóanyagból és adott esetben egy hordozóból állnak,
  10. 12, Egy 11. igénypont szerinti kompozíció, amelyben mindegyik zóna egy préselt réteg.
  11. 13, Bgy XX, vagy 1.2 igénypont szerinti kompozíció egy többrétegű tabletta formájában, ahol a hatóanyagok szeparált rétegekben vannak.
    X4, Bgy IX-13. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció., amelyben a diszkrét zónákat egy elválasztó réteg szepearálja,
  12. 15, Bgy 13. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az elválasztó réteg egy töltőanyagból és egy lubrikánsből áll,
  13. 16. Sgy IX. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az egyik zóna. egy préselt réteg, és a. másik egy por formában van.
  14. 17. Sgy 16. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a préselt réteg egy tabletta, valamint a tabletta és a por egy kapszula formába van kapszulázva,
  15. 18» Egy 1-17. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelyben a dioxo-tiazolidin a következő csoportból kerül kiválasztásra; (I) vegyüíet vagy (Ό-5-(4-Ϊ (3,4-dihidro--<S--hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil2H~l-bensopirán-2-il) -metoxi] - benzi 1} -2,4-dioxo-tiazoiidixi (vagy troglitazon) , 5-{4-í(l-metíl-ciklohexil) -matoxi] -benzii} -2,4-dioxo-tiazolidin (vagy eiglitazon) , 5-(4-[2-(S-etil-í-pirídil)-etoxi]-benziií-2,4-dioxo-tiazolidin (vagy pioglifazon|, és 5-((2-benzil-2:, 3-díhidro-5-benzopiranii;-metil]~2,4-dioxo-tiazolidin (vagy engiitazon), különösen az 5-(4- [2- (5-etil-2~pirid.il) -etoxi] -benzii} -2,4 -dioxo-tlazolídin (vagy pioglifezon).
  16. 19. Egy 1-1.9. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely kompozíció 2-12 mg (I) vegyületet tartalmaz,
  17. 20. Egy 1-19. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely kompozíció 100-3Ö00 mg metíormín~bíd.rokloriöe;t tartalmaz.
  18. 21. Eljárás egy dioxo-tíazolidint és met forrná n~hiő.roklo~ ridot tartalmazó í, igénypont szerinti gyögyszerkompozíciö előállítására, a«jf«2 Jellemezve., hogy az eljárás során;
    (a) egy olyan kompozíció előáll írásához, amelyben a dioxo~tia~ solidin és a metformín-hidroklorid mindegy ike a saját, gyógyászat ilag elfogadbatö hordozójában van diszpergálva, (i) a dioxo-tíazolidint összekeverjük egy gyógyászatilag elf ogadha t ö hordozóvá 1,37 (fo) (iá) a metf ormin-hidroklox'idot összekeverjük egy gr/ógy Ιο zati lag elfogadható hordozóval; és (iií) a díoxo-fciazolidin/győgyászatiiag elfogadható keveréke t a me t formin-hidr ok 1ori d /gyógyászati1ag elfogad~ ható keverékkel formáljak; vagy egy olyan kompozíció előállításához, amelyben a dí©xo~tia~ zolidin és a metformin-hidrohioríd egymáshoz képest diszkrét zónákban lokalizált, as (iii) lépésében a dioxo-tiazolídin/hordoz© keveréket és a metformin-hidrokloríd/hordosó keveréket egymáshoz képest diszkrét zónákba formáljuk.
    A meghatalmazott
HU0204122A 1999-11-16 2000-11-16 Dioxo-tiazolidint és metformint tartalmazó gyógyszerkészítmény és felhasználása HU229960B1 (hu)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GB9927120.7 1999-11-16
GB9927119.9 1999-11-16
GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Novel composition and use
GB0013236A GB0013236D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
GB0013240.7 2000-05-31
GB0013240A GB0013240D0 (en) 2000-05-31 2000-05-31 Novel composition and use
GB0013236.5 2000-05-31
PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) 1999-11-16 2000-11-16 Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204122A2 HUP0204122A2 (hu) 2003-03-28
HUP0204122A3 HUP0204122A3 (en) 2006-01-30
HU229960B1 true HU229960B1 (hu) 2015-03-30

Family

ID=27447849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204122A HU229960B1 (hu) 1999-11-16 2000-11-16 Dioxo-tiazolidint és metformint tartalmazó gyógyszerkészítmény és felhasználása

Country Status (40)

Country Link
US (1) US8236345B2 (hu)
EP (3) EP1520581A1 (hu)
JP (2) JP4865975B2 (hu)
KR (1) KR100760063B1 (hu)
CN (1) CN1222290C (hu)
AP (1) AP1389A (hu)
AR (2) AR030920A1 (hu)
AT (1) ATE292466T1 (hu)
AU (3) AU775654B2 (hu)
BG (1) BG65616B1 (hu)
BR (1) BR0015605A (hu)
CA (1) CA2388846A1 (hu)
CO (1) CO5300392A1 (hu)
CZ (1) CZ302500B6 (hu)
DE (1) DE60019329T2 (hu)
DK (1) DK1231918T3 (hu)
DZ (1) DZ3251A1 (hu)
EA (1) EA004878B1 (hu)
ES (1) ES2240199T3 (hu)
HK (1) HK1049788B (hu)
HR (1) HRP20020416B1 (hu)
HU (1) HU229960B1 (hu)
IL (3) IL149618A0 (hu)
MA (1) MA25567A1 (hu)
ME (1) ME00318B (hu)
MX (1) MXPA02005005A (hu)
MY (1) MY125516A (hu)
NO (1) NO329926B1 (hu)
NZ (1) NZ518946A (hu)
OA (1) OA12513A (hu)
PE (1) PE20011011A1 (hu)
PL (1) PL200943B1 (hu)
PT (1) PT1231918E (hu)
RS (1) RS51343B (hu)
SI (1) SI1231918T1 (hu)
SK (1) SK286985B6 (hu)
TW (1) TWI240626B (hu)
UA (1) UA73150C2 (hu)
UY (1) UY26439A1 (hu)
WO (1) WO2001035941A2 (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1278513B1 (en) * 2000-05-01 2007-07-18 Aeropharm Technology, LLC A core formulation
CA2453782A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising troglitazone and a biguanide
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
WO2003105809A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Themis Laboratories Private Limited Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
AU2003281181A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
EP2604266A1 (en) * 2002-09-20 2013-06-19 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
FR2858556B1 (fr) * 2003-08-06 2006-03-10 Galenix Innovations Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation
CA2562391A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
JPWO2006011397A1 (ja) * 2004-07-27 2008-05-01 興和株式会社 糖尿病の予防または治療のための薬剤
WO2006118137A1 (ja) 2005-04-26 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤
EP1962811B1 (en) 2005-12-22 2016-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
FR2896159B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
JP4893750B2 (ja) 2006-12-26 2012-03-07 富士通株式会社 データ圧縮装置およびデータ復元装置
JP5284968B2 (ja) 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 アログリプチンおよびピオグリタゾンを含有する固形製剤
WO2008095263A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Alphapharm Pty Ltd A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
EP2789695B1 (en) 2008-08-12 2019-10-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Anti-Alzheimer's disease treatment of subjects identified by detecting the presence of a genetic variant in the TOMM40 gene at rs 10524523
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
FR2951945B1 (fr) * 2009-11-05 2013-08-09 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique
PT2498758T (pt) * 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
SI2661266T1 (sl) 2011-01-07 2021-01-29 Anji Pharma (Us) Llc Terapije, na osnovi kemosenzoričnih receptorskih ligandov
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
GEP201706786B (en) 2011-01-10 2017-12-11 Takeda Pharmaceuticals Co Methods and drug products for treating alzheimer's disease
MX2014008190A (es) 2012-01-06 2015-02-04 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones de biguanida y métodos para tratar transtornos metabólicos.
MX2014008189A (es) 2012-01-06 2015-02-12 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar trastornos metabolicos.
CN108451923A (zh) * 2018-05-31 2018-08-28 常州兰陵制药有限公司 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4613596Y1 (hu) * 1969-06-02 1971-05-14
DE2347531A1 (de) * 1973-09-21 1975-04-30 Hoechst Ag Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US4999226A (en) 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
JPH0553521A (ja) 1991-08-28 1993-03-05 Mitsubishi Electric Corp オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
GB9612496D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 De La Rue Thomas & Co Ltd Security device
PE71699A1 (es) 1997-02-07 1999-08-03 Sepracor Inc Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra
US20020004515A1 (en) 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
DE122007000054I1 (de) * 1997-06-18 2007-12-13 Smithkline Beecham Plc Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
GB9824893D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
US20040102486A1 (en) 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
SK287038B6 (sk) 1998-11-12 2009-10-07 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostriedok na postupné uvoľňovanie 5-[4-[2-(N- metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a metformínu a spôsob jeho výroby
US20040081697A1 (en) 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
JP2003514011A (ja) 1999-11-16 2003-04-15 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
GB0318824D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Glaxo Group Ltd Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
SK6792002A3 (en) 2002-09-10
WO2001035941A2 (en) 2001-05-25
ES2240199T3 (es) 2005-10-16
US8236345B2 (en) 2012-08-07
BG65616B1 (bg) 2009-03-31
CA2388846A1 (en) 2001-05-25
IL149618A (en) 2008-07-08
CN1222290C (zh) 2005-10-12
EP1231918B1 (en) 2005-04-06
AP2002002505A0 (en) 2002-06-30
DE60019329T2 (de) 2006-03-09
MY125516A (en) 2006-08-30
UA73150C2 (uk) 2005-06-15
DE60019329D1 (de) 2005-05-12
MXPA02005005A (es) 2003-10-14
NO20022334L (no) 2002-07-09
WO2001035941A8 (en) 2002-08-29
HUP0204122A2 (hu) 2003-03-28
KR20030019300A (ko) 2003-03-06
HRP20020416B1 (en) 2011-04-30
JP4865975B2 (ja) 2012-02-01
HK1049788A1 (en) 2003-05-30
EP1913945A3 (en) 2008-04-30
DK1231918T3 (da) 2005-08-01
DZ3251A1 (fr) 2001-05-25
ME00318B (me) 2011-05-10
HRP20020416A2 (en) 2004-08-31
PE20011011A1 (es) 2001-10-28
CO5300392A1 (es) 2003-07-31
YU38802A (sh) 2005-03-15
PT1231918E (pt) 2005-08-31
TWI240626B (en) 2005-10-01
HUP0204122A3 (en) 2006-01-30
HK1049788B (zh) 2005-11-04
BR0015605A (pt) 2002-07-09
AU2008207375A1 (en) 2008-09-11
JP2011252007A (ja) 2011-12-15
CN1414852A (zh) 2003-04-30
NZ518946A (en) 2003-10-31
AU775654B2 (en) 2004-08-12
JP2003514012A (ja) 2003-04-15
EP1231918A2 (en) 2002-08-21
KR100760063B1 (ko) 2007-09-18
AR030920A1 (es) 2003-09-03
EA200200571A1 (ru) 2002-12-26
JP5282130B2 (ja) 2013-09-04
AU2004226955A1 (en) 2004-12-02
AP1389A (en) 2005-04-14
SI1231918T1 (en) 2005-08-31
ATE292466T1 (de) 2005-04-15
EP1520581A1 (en) 2005-04-06
SK286985B6 (sk) 2009-08-06
UY26439A1 (es) 2001-07-31
EA004878B1 (ru) 2004-08-26
CZ302500B6 (cs) 2011-06-22
AU2004226955B2 (en) 2008-08-28
BG106747A (en) 2003-01-31
WO2001035941A3 (en) 2002-05-23
IL190220A0 (en) 2008-11-03
PL355331A1 (en) 2004-04-19
AU1404001A (en) 2001-05-30
NO20022334D0 (no) 2002-05-15
RS51343B (sr) 2011-02-28
MA25567A1 (fr) 2002-10-01
US20070275054A1 (en) 2007-11-29
MEP34008A (en) 2011-02-10
EP1913945A2 (en) 2008-04-23
AR057970A2 (es) 2007-12-26
NO329926B1 (no) 2011-01-24
PL200943B1 (pl) 2009-02-27
OA12513A (en) 2006-05-29
IL149618A0 (en) 2002-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229960B1 (hu) Dioxo-tiazolidint és metformint tartalmazó gyógyszerkészítmény és felhasználása
DK2482806T3 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, method of preparation thereof, methods of treatment and uses thereof
DK2395984T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE linagliptin AND A SGLT2 INHIBITOR AND USE THEREOF
US5093200A (en) Multilayer sustained release granule
CN102283853A (zh) 包含二甲双胍和格列本脲组合的药用组合物
JP2005508331A (ja) 糖尿病の処置のための投与製剤
CN106075451A (zh) 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
KR100732599B1 (ko) 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물
US20130102683A1 (en) Melt-granulated fingolimod
JP2003514011A (ja) チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物
JP2011516544A (ja) ミチグリニドおよびメトホルミンの複合製剤並びにその製造方法
CN103251593B (zh) 瑞格列奈二甲双胍组合物
CN103251594A (zh) 瑞格列奈二甲双胍的片剂
CN100479819C (zh) 用于口服给药的、含有伊曲康唑的组合物
JP5671767B2 (ja) メトホルミンおよびα−グリコシダーゼ抑制剤を含む経口製剤、およびその製造方法
EP3511001B1 (en) Pirfenidone-containing tablet and capsule formulation
HU229119B1 (en) Use of thiazolidinedione and sulphonylurea derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating diabetes
KR101910707B1 (ko) 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법
CN101168059A (zh) 一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的药物组合物及其制备方法
TR2022013351A2 (tr) Li̇nagli̇pti̇n i̇hti̇va eden kompozi̇syonlarin üreti̇mi̇ne yöneli̇k yöntem
KR100434904B1 (ko) 안정화된 란소프라졸을 함유하는 장용성 제제
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
TR2022014032A1 (tr) Amorf dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n i̇çeren çi̇ft katmanli farmasöti̇k bi̇leşi̇mler