TR2022014032A1 - Amorf dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n i̇çeren çi̇ft katmanli farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmak üzere Dapagliflozin ve Metformin içeren farmasötik bileşimler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME AMORF DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN IÇEREN ÇIFT KATMANLI FARMASÖTIK BILESIMLER Teknik Alan: Mevcut bulus, Tip 2 diyabet tedavisinde kullanilmak üzere Dapagliflozin ve Metformin içeren farmasötik bilesimler ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu: Tip 2 diyabet toplumda daha çok görülmekte ve hastalarin yaklasik %90,ini olusturmaktadir. Tip 2 diyabet daha çok genetik faktörlerin hazirladigi insülin direncinin hastalarin çok büyük bir kisminda yer aldigi ama bunun yani sira insülin salgilama bozuklugunun da istirak ettigi bir diyabet formudur. Tip 2 diyabette hastalarin kilolu olmasi ve hastaligin daha çok orta yaslarda ortaya çikmasi bunun daha önceki yillarda eriskin tip diyabet olarak adlandirilmasina yol açmistir. Tip 2 diyabet genellikle 40 yasin üzerindeki kisilerde görülen diyabet tipidir. Pankreasin yeterli miktarda insülin salgilayamamasi veya salgilanan insülinin yeterli derecede kullanilmamasi nedeniyle kan sekerinin yükselmesi durumudur. Bu tip diyabetiklerde rahatsizlik uzun yillar klinik olarak belirti vermeyebilir. Tip 2 diyabetik hastalarda yasam tarzi degisiklikleri, beslenmenin düzenlenmesi, egzersiz yapilmasi ve bununla birlikte oral anti-diyabetiklerin öncelikle kullanilmasi söz konusudur. Ancak ilerleyen dönemlerde Tip 2 diyabetik hastalarinda insülin salgilama kapasitelerinin azalmasi sonucunda onlar da Tip 1 diyabetiklere benzer sekilde insülionopenik, yani insülin salgilama yetersizligi olan konuma ilerleyebilmektedirler. Bunun yani sira böbrek fonksiyonlarindaki kayiplar ve karaciger yetersizligi olan bireylerde ve özel kosullarda tip 2 diyabetiklerde de insülin kullanilmasi gerekebilmektedir. Bir baska deyisle insülin tedavisi tip 2 diyabetli hastalarda baslangiçta ilk tercih edilen tedaviler arasinda yer almamakla birlikte yasam boyunca hastalarin ihtiyaç duyabilecegi bir tedavi seçenegidir. O açidan etkin degerlendirmenin ötesinde bunun mutlaka etkin bir sekilde planlanmasi son derece önemlidir. Son zamanlarda sodyum-glukoz ortak tasiyici 2 inhbitörleri (SGLT2) olarak bilinen yeni bir anti-diyabetik sinifi kesfedilmistir. SGLT2 inhbitörleri glukozun böbrek tarafindan kanda yeniden absorpsiyonunu önlemektedir. Gliflozinler olarak da adlandirilan SGLT2 inhibitörleri, nefronun temel fizyolojisini degistiren bir ilaç sinifidir; bagirsak mukozasindaki sodyum / glukoz kanallarini modüle eden SGLTl inhibitörlerinden farklidir. Tüm bu gelismeler # SLC5A gen ailesinin etkisi içindedir. En basta gelen metabolik etki, bu farmasötik sinifin böbrekte glukozun yeniden emilimini engelledigini ve dolayisiyla kan sekerini düsürdügünü gösteriyor gibi görünmektedir. Glifozinler sodyum-glukoz ortak tasiyici 2,yi (SGLT2) inhibe ederek etki ederler. SGLT2 inhibitörleri, tip II diabetes mellitus (T2DM) tedavisinde kullanilir. Kan sekeri kontrolünün yani sira, gliflozinlerin T2DM hastalarinda önemli kardiyovasküler fayda sagladigi gösterilmistir. Bu siniftaki bazi ilaçlar onaylanmistir veya su anda gelistirilme asamasindadir. DAPAGLIFLOZIN Dapagliflozin, sodyum-glukoz ortak tasiyici 2 (SGLT 2) inhibitörleri olarak adlandirilan bir ilaç sinifindadir. Bu ilaç, böbreklerin glukoz yeniden emilimini azaltma yetenegini artirarak çalisir. Glukoz yeniden emilim seviyesini düsürerek, kanda dolasan sekerin azalmasi için glukoz idrarla atilir. Dapagliflozin dünyada onaylanan ilk SGLT2 inhibitörüdür, 8 Ocak 2014 tarihinde, Tip 2 DM,li yetiskinlerde glisemik kontrol için FDA tarafindan onaylanmistir. Dapagliflozin kan sekeri seviyelerini kontrol etmeye yardimci olan oral bir diyabet ilacidir. Dapagliflozin, böbreklerin kan dolasimindan glukozdan kurtulmasina yardimci olarak çalisir, tip 2 diyabet hastalarinin vücudundaki kan sekerini kontrol etmeye yardimci olur. DapagliIlozin, tip 2 diabetes mellituslu yetiskinlerde kan sekeri kontrolünü iyilestirmek için diyet ve egzersizle birlikte kullanilir ayni zamanda kalp hastaligi olan tip 2 diyabetli yetiskinlerde kalp yetmezligi nedeniyle hastanede olma ihtiyaci riskini azaltmak için kullanilir. DapagliIlozin, böbreklerin kan sekeri seviyelerinin kontrol edilmesine yardimci olan glukoz vücuttan kurtulmasina yardimci olarak çalisir. DapagliIlozin, sodyum-glukoz ortak tasiyici 2 (SGLT2) inhibitörleri olarak bilinen bir ilaç sinifindadir. DapagliIlozin üridin difosfoglukoronosil transferaz (UGT)1A9 enzimiyle karaciger ve böbrekte metabolize olur. Önerilen baslangiç dozu, günde bir kez, aç veya tok alinan 5 mgadir. Eger 5 mg doz yetersiz olursa, doz 10 mg,a yükseltilmektedir. DapagliIlozinin yari ömrü 12,9 saat, biyoyararlanimi %78adir ve hizla absorbe olmaktadir. Bilinen anlamli bir ilaç etkilesimi mevcut degildir. Baslica uridin difosfat-glukuronoziltransferaz (UGT1A9) tarafindan metabolize edilmektedir, ancak az oranda sitokrom 450 metabolizmasi da sözkonusudur. CYP1A9 enzimi ile karaciger ve böbrekte dapagliIlozin 3-0- glukuronidae dönüsmektedir. DapagliIlozin tek basina metformin kadar etkili bulunmustur ve bu etkinligini 52-102 haftalik periyotlarda da korumustur (Fioretto et al., 2015). Ayni zamanda glukozun atilimindan kaynaklanan kalori kaybi nedeniyle kilo vermeye neden olmaktadir (Giaccari et al., 2017). DapagliIlozinin glimeprid, metformin, pioglitazon ve sitagliptin ile kombine kullanimi degerlendirildiginde, bu ilaçlarin metabolizmasini etkilemedigi ve bu ilaçlar ile kullanimi esnasinda metabolizmasinin ve farmakokinetik profilinin etkilenmedigi bildirilmistir. Dapagliflozin Kimyasal Adi: (1 S)-1 ,5 -anhydro-1 -C- {4-chloro-3 - [(4-ethoxyphenyl) methyl]phenyl} -D- glucitol Kimyasal yapisi Formül Iade asagida belirtilmistir. Formül 1 Oral olarak aktif SGLT2 inhibitörü olan DapagliIlozin farmasötik olarak tuzlari veya solvantlari U86515117 nolu patentte açiklanmistir. U-pr0pilen glikol ((S)-PG) hidrati ve -(R) pr0pilen glikol ((R)-PG) hidrati formundaki DapagliIlozini açiklar. Ayrica bu patent proses yöntemlerini de açiklar. DapagliIlozin farmasotik formülasyonlarini koruyan çok sayida patent mevcuttur. METFORMIN Metformin, tip 2 diyabet hastalarinda ilk basamak tedavi olarak tercih edilen ve düsük yan etkilere sahip bir ilaçtir. 1950,li yillarda grip tedavisi için kullanilirken kan sekeri düsürücü etkisi gözlenmis ve ilk olarak 1957 yilinda diyabet ilaci olarak kullanilmaya baslanmistir. Galega officinalis adli bitkinin ekstresinden sentez edilen bu ilaç, karacigerde üretilen glukoz miktarini azaltir ve bunun sonucunda insüline duyarliligi aitirir. Insülin direnci denilen diyabet öncesi dönemde, tip-2 diyabette, alkolik olmayan karaciger yaglanmasinda ve polikistik over sendromunda kullanilmaktadir. Bununla birlikte basta meme olmak üzere bazi kanserlerde de arastirmalari yapilmaktadir. Bini askin bilimsel çalismada metforminin diyabet, obezite, kardiyovasküler hastaliklar ve kanserdeki etkileri degerlendirilmistir. Metformin asagidaki üç mekanizma yoluyla etki gösterebilir: l) Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciger glukoz üretimini azaltir. 2) Kaslarda, insülin duyarliligini arttirarak periferik glukoz alimini ve kullanimini düzeltir. 3) Intestinal glukoz emilimini geciktirir. Dünyada en yaygin kullanilan anti-diyabetik ilaç olan metformin yüksek glukoz kosullarinda ileri glikasyon son ürünleri olan AGE,leri tetikleyen ROS üretimini azaltir. Ayrica Metformin AGE,nin yol açtigi hasari antioksidan sistemini güçlendirerek engeller. Metformin Kimyasal Adi: N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide Kimyasal yapisi Formül Ilade asagida belirtilmistir. FormülII Bulusun Açiklamasi: Bulusun farmasötik bilesimi oral yoldan uygulanmak üzere formüle edilmistir. Bulusun farmasötik bilesimi tablet, minitablet, kaplet, pellet, kapsül, kuru toz, süspansiyon, efervesan toz, efervesan tablet, agizda dagilabilen tablet veya film formu gibi oral bir dozaj sekli halinde formüle edilebilir. Mevcut bulusta bahsedilen farmasötik bilesim tercihen çift katmanli tablet formundadir. Bulusta kullanilan oral farmasötik tablet, minitablet, kaplet, pellet, kapsül, kuru toz, süspansiyon, efervesan toz, efervesan tablet, agizda dagilabilen tablet, etkin maddelerin yaninda dagitici, dolgu maddesi, glidant, lubrikant, salim modifiye edici ajan ve kaplama ajaninin dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar. Bulusta kullanilan etkin maddeler; DAPAGLIFLOZIN ve METFORMIN9dir. Bulusta "dagitici madde" terimi, bir tabletin kirilmasini veya hastaya verildikten sonra parçalanmasini kolaylastirmak amaciyla tablete eklenen bir maddedir. Dagitici madde olarak islev gören malzemeler kimyasal olarak polivinilpirolidon, Sodyum Nisasta Glikolat, karboksimetil selüloz, sodyum nisasta glikonat, kolloidal silikon dioksit, kroskarmeloz, povidon, krospovidon, selüloz türevleri, sodyum stearilfumarat nisastalar, misir nisastasi 1500, aljinatler, zamklar, çapraz bagli polimerler ve/veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bulusta tercihen dagitici madde olarak Sodyum Nisasta Glikolat kullanilmaktadir. Bulusta "glidant" terimi, üretim prosesi sirasinda tozlarin akisini kolaylastirmak için kullanilan ajan veya ajanlarin karisimlari anlaminda kullanilmaktadir. Glidantlar; silika, kolloidal anhidrus silika, talk, magnezyum stearat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, selüloz türevleri, nisasta ve bunlarin karisimlaridir fakat bunlarla sinirli degildir. Bulusta glidant olarak tercihen kolloidal silikon dioksit kullanilmaktadir. Bulusta "dolgu maddesi" olarak selüloz türevleri (mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, etil selüloz vb), nisasta ve diger karbonhidrat türevleri, tribazik kalsiyum fosfat, polihidrik alkoller, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum hidrojen fosfat anhidrus ve seker alkolleri, seker, sukroz, sorbitol, ksilitol, dekstroz, laktoz, fruktoz, mannitol ve bunlarin karisimi kullanilabilir. Bulusta tercihen dolgu maddesi olarak laktoz ve mikrokristalin selüloz kullanilmaktadir. Bulusta "baglayici" terimi, toz halindeki malzemelere yapiskan özellikler kazandirmak hem tabletin dagilimini ayarlayip hem de tablet baskisini vermek amaciyla kullanilan maddelerdir. Baglayicilar; selüloz türevleri, karbonhidrat türevleri, seker alkolleri, nisastalar, modifiye edilmis nisasta, hidroksipropilselüloz hidroksipropil metilselüloz, mikrokristalin selüloz, mikrokristalin dekstroz, kalsiyum karboksimetil selüloz, amiloz, polivinilpirolidon (povidon), polivinilalkol, zamk, aljinatlar ve /veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bulusta tercihen baglayici olarak P0vid0n K-30 kullanilmaktadir. Bulusta "lubrikant" (kaydirici) basima hazir toz ile mühre duvari arasindaki sürtünmeyi azaltmak amaciyla kullanilan maddelerdir. Teknikte bilinen; magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, magnezyum oksit, stearik asit, sodyumstearillaurat, sodyum stearil fumarat, glikoller ve yaglar, hidrojenize bitkisel yag, misir nisastasi, koloidal silikon dioksit, talk ve /veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bu bulusta tercih edilen lubrikant stearik asit ve/Veya koloidal silikon dioksittir. Bulusta "salim modifiye edici ajan" etken madenin salimini kontrol eden ajan veya ajan karisimlarini belirtmektedir. Polietilen, Poliamit, poli(vinil asetat), etilselüloz, hidroksipropil metilselüloz farkli viskozite tipleri, hidroksipropil metilselüloz 4000SR, polisiloksan, akrilat ve metakrilat polimeri ve kopolimerleri, etilen-vinil asetat kopolimeri, poli(vinil klorür) ve/veya bunlarin karisimlari arasindan seçilir fakat bunlarla sinirli degildir. Bu bulusta tercih edilen salim modifiye edici ajan farkli viskoziteye sahip iki tip hidroksipropil metilselülozdur (HPMC). Mevcut bulusta kullanilan DapagliIlozin veya farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, hidrati, solvati, esteri, kristal formu, amorf formu, enantiyomeri ve/veya türevi olabilmektedir. Mevcut bulusun bir uygulamasinda DapagliIlozinin amorf formu kullanilmistir. Kati dozaj formlari teknigin bilinen durumunda direkt baski, yas granülasyon veya kuru granülasyon yöntemleri kullanilarak proses edilir. Hangi yöntemin seçilecegi, bilesenlerin bireysel özelliklerine ve uygun akis, basma, ejeksiyon (kaliptan çikarma) ve dagilma kabiliyetine baglidir. Bir yöntem seçmek, formüldeki her bir bilesenin, bilesenlerin kombinasyonunun ve birbirleriyle nasil çalistiklarinin kapsamli bir sekilde arastirilmasini gerektirir. Mevcut bulusta tercih edilen üretim yöntemi kuru ve yas granülasyon yöntemleridir. Kuru Granülasyon Yöntemi Kuru farmasötik granülasyon, toz partiküllerinin yüksek basinç altinda, tipik olarak -70 barlik bir basinç altinda aglomere olmasidir. Partiküller yüksek basinçta sikistirildiginda, kati yüzeyler arasindaki dogrudan temasla gelisen bag kuvvetleri nedeniyle aglomere olur. Yüksek basinç, yüzeyler arasindaki temas alanini arttirarak, baglanma kuvvetinin iyilestirilmesini saglar. Bazen ek baglanma kuvveti saglamak amaciyla bir baglayici maddeye de ihtiyaç duyulabilir. Ilaç endüstrisi l950'ler-l970'lerde slug adi verilen bir kuru granülasyon isleme prosesini kullandi. Slug proses, modern farmasötik teknolojide geçmisten kalan eski bir teknolojiyken; artik yerini silindirik kompaksiyon prosesine birakmistir. Silindirik kompaksiyon teknolojisi, slug proses teknolojisinin aksine, farmasötik endüstrisindeki aktif farmasötik bilesenlerin (API) kuru granül aglomerasyonu için modern gelisim çagina daha uygundur. Dünya çapinda artan farmasötik ürün imalatindaki büyüme, yüksek proses hizlarina duyulan ihtiyaç, artan iyi imalat uygulamalarinin (GMP) seviyelerindeki artisla birlikte mümkün oldugunca az islem adimi ile kontrol edilebilir kuru granülasyon proseslerinin kullanimi zorunlu hale gelmektedir. Bu, mekanik süreci kontrol etmek ve otomatiklestirmek için kullanilan silindir sikistiricilar araciligiyla gerçeklestirilmistir. Silindir sikistirma teknolojisi, ilaç endüstrisinde rekabetçi maliyet kontrolü, güvenlik ve kaliteli ürünler saglamada çok önemli bir rol oynar. Kompaksiyon teorisi: Kuru bir agregadaki bag kuvvetleri, takip eden imalat adimi için granül bütünlügü, akiskanlik, ufalanabilirlik (friabilite), yogunluk, sikistirilabilirlik ve boyut gibi granülasyon özellikleri için önemlidir. Rumpf ve ark., kuru granülasyon sirasinda meydana gelen baglanma mekanizmalarini van der Waals kuvvetleri, mekanik kenetlenme ve sikistirma sirasinda kismi erime ve katilasma nedeniyle olusan kati köprüler ve yeni olusan yüzeyler arasinda kurulan baglarin bir karisimi olarak tanimladilar. Kuru granülasyon süreci, partiküller arasi bag olusumuna dayanir. Granüllerdeki bag olusumu, genellikle meydana gelen farkli 4 asamayla tanimlanir: l) Partikül yeniden-düzenlenmesi, 2) Partikül deformasyonu, 3) Partikül kirilmasi, 4) Partikül baglanmasi. Baslangiçta toz parçaciklari bos alanlari doldurmaya basladiginda partiküllerin yeniden-düzenlenmesi gerçeklesir. Hava, toz karisiminin ara bosluklarindan ayrilmaya baslar ve partiküller birbirine yaklasir. Bu hareket, toz karisiminin yogunlugunu arttirir. Partiküllerin sekli ve boyutu bu asamadaki anahtar faktörlerdir. Küresel parçaciklar birbirlerine yakin sikisma konumunda olacaklarindan, diger sekillerdeki partiküllerden daha az hareket etme egilimde olacaklardir. Basma kuvvetleri arttikça partikül deformasyonu meydana gelir. Bu deformasyon, baglanmanin meydana geldigi partiküller arasindaki temas noktalarini arttirir ve plastik deformasyon olarak tanimlanir. Partiküllerin kirilmasi, sonraki baglanma asamasi olarak deformasyonu takip eder. Bu daha da artan basma kuvveti seviyelerinde meydana gelir. Bu asamada partikül kirilmasi, çok sayida yeni yüzey alani, ek temas noktalari ve potansiyel baglanma alanlari olusturur. Buradaki baglanmanin moleküler düzeyde gerçeklestigi ve bunun van der Waals kuvvetlerinin etkisine bagli oldugu genel olarak kabul edilmektedir. Toz granüller, uygulanan bir kuvvet veya gerilime maruz kaldiginda, granüllerden bir gerilme kuvveti salinir. Granüller, orijinal sekillerine veya biçimlerine dönmeye çalisirlar; bu elastik deformasyon olarak tanimlanir. Gerilim serbest birakildiktan sonra tamamen geri dönmeyen deformasyonun tipi plastik deformasyondur. Elastik ve plastik deformasyonlar ayni anda meydana gelebilir, ancak genellikle bir etki daha baskin olmaktadir. Parrott, üç basinçla baglanma teorisi tanimlamaktadir: mekanik, moleküller-arasi ve sivi yüzeyli film. Mekanik baglanma, tek tek parçaciklarin elastik, plastik ve kirilma deformasyonuna ugradigi anlamina gelir. Bu baglanmanin dogasi, partikül yüzeylerinin iç içe geçmesi ve mekanik baglar olusturmasiyla olusur. Moleküller arasi baglanma teorisi, potansiyel olarak birbirine baglanma ihtiyacina sahip bazi doymamis yüzey iyonlari oldugunu tanimlar. Basinç altinda, moleküller arasi kuvvetler birbirine yakinlastikça, Van der Waals kuvvetlerinin parçaciklari baglamak için etkiyebilir. Sivi-yüzey film teorisinde, baglanmada ince bir sivi üretilir. Bu mekanizma mekanik dayanim ve büyüyen partikül olusumunu destekleyen bir baglayici ajan görevi görür. Filmin varligindan kaynaklandigini söyler. Yas Granülasyon Yöntemi Granülasyon, farmasötik oral dozaj formlarinin üretiminde en önemli temel islemlerden biridir. Granülasyon islemi, akis ve basilma özelliklerini iyilestirecek, ayrismayi azaltacak, içerik tekdüzeligini iyilestirecek ve asiri miktarda ince parçaciklari ortadan kaldiracaktir. Granülasyon, birincil toz partiküllerinin granül adi verilen daha büyük, çok partikül varliklari olusturmak için yapistirildigi islemdir. Farmasötik granüller, daha sonraki kullanimlarina bagli olarak, tipik olarak 0.2 ile 4.0 mm arasinda, bir boyut araligina sahiptir. Granülasyondan sonra, granüller ya paketlenir (bir dozaj formu olarak kullanildiginda) ya da tablet sikistirma ya da kapsül doldurmadan önce diger eksipiyanlar ile karistirilabilirler. Sonuç olarak; daha az tablet kusurlari, daha fazla üretilebilirlik ve daha az islem süresi ile verim iyilestirilmis olacaktir. Granüllerin ideal özellikleri arasinda küresel sekil, granüller arasindaki bosluklari doldurmak için yeterli ince paitiküllerle daha küçük partikül boyutu dagilimi, yeterli nem (%1-2 arasinda), iyi akis, iyi sikistirilabilirlik ve yeterli sertlik bulunur. Yas granülasyon isleminde granülasyon sivisi yani baglayici fonksiyona sahip, yardimci maddeler kullanilarak, toz karisimina istirak eden tozlarin paitikülleri, yani partiküllerin kümelesmesi (agregasyonu) saglanmaktadir. Bu yöntem sirasiyla su asamalardan olusmaktadir: tozlarin karistirilmasi, baglayici siVi (çözelti veya süspansiyon formunda) ile nemlendirme/islatma, yas eleme, kurutma, kuru eleme gibi asamalardan geçmektedir. Bu yöntemde final ürünün özellikleri bakimindan en önemli iki asama bulunmaktadir. Bu asamalardaki degiskenler, final ürünün özelliklerine birinci derecede etki etmektedir. Bunlarin ilki islatma isleminin nasil yapildigi, ikincisi ise kurutma isleminin nasil yapildigidir. Bu iki sorunun kapsami, alt basliklari içinde yer alan kritik islem basamaklari final ürünün yani granülün mekanik özelliklerine, granülü olusturan bag köprülerinin mekanik direncine etki etmektedir. Yetersiz bir mekanik dirence sahip olma granül partiküllerinin, özellikle karistirma islemleri sirasinda ünitelerden kopmasi ve ayrisarak, granülün partikül büyüklügü dagiliminin olumsuz yönde ve kontrolsüz bir biçimde degismesine sebep olmaktadir. Bu da final ürünün yani, granülün küme dansitesine, HI degerine, basilabilirligine, akma özelliklerine dogrudan yansimaktadir. Islatma ile ilgili sorunun içinde; baglayicinin cinsi, ilave edilme konsantrasyonu ve birim toz karisima ilave edilmesi gereken toplam miktari, baglayicinin ilave edilmesinde yeterli denilebilen, karlanma noktasina göre, ilavelerde, porsiyon miktarlari ve bu porsiyonlarin yineleme sayisi veya sürekli bir ilave varsa, örnegin baglayici siVinin ilave edilmesi, püskürtülerek yapiliyorsa, püskürtme hizi yani debisi ve tüm bu islemin hangi çalisma prensibine göre çalisan bir granülasyon cihaziyla yapildigi belirtilmelidir. Bunlarin parametrik karsiliklari islemin validasyon asamasinda son derece önemli olan kritik parametrelerdir. Kurutma isleminin nasil yapildigi sorusunun içinde, kurutmanin hangi sistemle yani hangi cihazla yapildigi, kurutmanin süresinin ne kadar oldugu, kurutma kinetigi ve uygulanan sicakligin derecesi yer almaktadir. Granülün kurutulmasinda disari alinabilecek iki tip su vardir. Bunlardan ilki, yüzeyde absorbe olmus sudur. Kurutma islemi sirasinda bu suyun tamamen disari alinmasi gerekmektedir. Ikinci asama ise, porlar içindeki sudur ki, bu suyun sadece belli bir miktari disariya alinmakta geri kalani ise granülün içinde birakilmaktadir. Eger bu su tamamen disari alinirsa, granülün tamamen kurutulmasi söz konusu olur ki, bu da asiri kurutma denilen, asiri kirilgan ve basilabilme özelligini kaybetmis granül elde edilmesine neden olur. Tüm bu nedenlerden dolayi her granül içinde belli bir % degerinde nem kalacak sekilde kritik nem içerik noktasina kadar kurutulmalidir. Baglayicilar yas granülasyonda toz karisimlarinin üzerine ya siVi olarak ilave edilir veya toz karisimina hesaplanan miktarda kuru olarak ilave edilip, siVi kisim sonradan tozlarin üzerine katilirlar. Mevcut bulusta bahsedilen farmasötik bilesim çift katmanli tablet formu olup; DapagliIlozin katmani; kuru granülasyon prosesi, Metformin HCl katmani; yas granülasyon prosesleri uygulanir. Direkt Baski Direk baski yöntemi, granül tozlarin hiçbir ek islem uygulanmadan tablet formuna getirilmesi islemidir. Bu islemin uygulanmasi ile 3-4 teknolojik islem aradan çikarilmis olur ve zaman kazanci saglanir. Bu islemin çesitli avantajlari su sekilde siralanabilir: - Bir dizi operasyonu ve asamayi ortadan kaldirarak üretim çevriminin zamanini azaltmak, - Daha az ekipman kullanimi, - Taban alanin azalmasi, - Enerji ve isçilik maliyetlerinin azalmasi, - Nem, termostabil malzemeler ve uyumsuz maddelerden de tablet üretilebilmesi Bu islemin içerdigi bazi dezavantaj lar ise su sekilde siralanabilir. - Tablet kütlesinin delaminasyon olasiligi, - Az miktarda aktif madde ile presleme sirasinda dozaj degisiklikleri, - Görece daha yüksek basinç kullanilmasi, Bu tablet baski yönteminin iyi çalisabilmesi için izodiametrik kristal sekli, iyi akiskanlik (min. 5-6 g/s), yüksek sikisabilirlik (min. 0,4-0,5 g/mL) ve baski makinasindaki takimlara düsük yapisma gibi özellikleri karsilayabilmesi gereklidir. Bu özellikleri karsilayan granül edilmeyen malzeme tipi çok azdir. Bunun yaninda partikül büyüklük dagiliminin da birbirine yakin olmasi toz karisiminda meydana gelebilecek agregasyon açisindan önemli oldugu söylenmelidir. Partikül boyutu 0,5- 1,0 mm ve gözenekliligi %37 olan tozlar bu yöntemin uygulanmasinda en optimum özellikleri göstermislerdir. Çift Katmanli Tabletleme Prosesi Son yirmi yilda, ilaç endüstrisinde tek bir dozaj formunda iki veya daha fazla Aktif Farmasötik Bilesen (API) kombinasyonunun (çift katmanli tablet) gelistirilmesine olan ilgi artmis ve bu yolla hastaya kullanim kolayligi saglarken, pazara sürülen ürün sayisi da artirmistir. Çift katmanli tabletler, ilaç etken maddeleri arasindaki kimyasal geçimsizlikleri, fiziksel olarak ayirma yoluyla önlemek ve farkli ilaç çözünme hizi profillerinin gelistirilmesini saglamak için önemli bir seçenektir. Çift katmanli tablet, kombinasyon halinde iki ilacin sirayla salimi için ve ayni zamanda, bir tabakanin (katmanin) hizli salim, ikinci tabakadaki (katmandaki) dozun ise sürekli salimi için uygundur. Bu nedenle, çift katmanli tabletlerin kullanimi, kombinasyon terapisinin siklikla kullanildigi anti-hipertansif, diyabetik, anti enflamatuar ve analj ezik ilaçlar için farkli bir alan yaratir. Çift Katmanli Tabletlerin Hazirlanmasi Çift katmanli tabletler, hizli çözünme hiz profili sunan bir ilaç katmani ile ya ikinci bir doz olarak ya da uzatilmis çözünme hizi formunda ilaci daha sonra serbestlestirmek üzere tasarlanmis ikinci bir tabaka ile hazirlanirlar. Iki geçimsiz etken maddeye sahip olan çift katmanli tabletler iki katman arasindaki temas alanini en aza indirecek sekilde, her ilaç tabakasinin ayri ayri sikistirilmasiyla hazirlanabilir. Burada, ilave bir arayüzey malzeme tabakasi da dahil edilebilir. Uygun tablet formülasyonunu üretmede, yeterli mekanik mukavemet ve istenen ilaç etken madde çözünme hizi profili gibi belirli sartlarin karsilanmasi gerekir. Bir malzemenin basilabilmesi hem sikistirabilmeyi hem de konsolide olmayi içerir. Basilabilirlik: Bosluk hacmini ortadan kaldirip, parçaciklari daha yakin temaslara getirerek toplu hacimde azalma olarak tanimlanir. Konsolidasyon: Parçaciklar arasi etkilesim (yapisma) nedeniyle mekanik dayanimin arttigi malzemenin özelligidir. Birinci katmana uygulanan sikistirma kuvvetinin, tablet delaminasyonunu etkileyen ana faktör oldugu bulunmustur. Tablo 1. Çift katmanli tabletler için çesitli örnekler ILA Ç(LAR) DOZAJ SEKLI NEDENI Diklofenak - Siklobenzaprin Çift katmanli Agriya sinerj ik etki Metformin HCl - Glimepirid Çift katmanli Diyabette sinerj ik etki Metformin HCl - Pioglitazon Çift katmanli Diyabette sinerj ik etki Metformin - Glipizid Çift katmanli Diyabette sinerj ik etki tablet Geçimsiz ilaçlarin etkilesimini engellemek Piracetam - Vinpocetin Çift katmanli Alzheimer hastaliginda sinerj ik tablet etki Guaifenesin Çift katmanli Çift-faz salim profili Montelukast - Levosetrizin Çift katmanli Ilacin stabilitesini artirmak Ranitidin - Aspirin Çift katmanli Iki geçimsiz ilacin temasini tablet minimize etmek Bulusun Detayli Açiklamasi: 0 Mevcut bulus Dapagliflozin, Metformin HCl ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde içeren farmasötik bilesim ve bu bilesimin üretim yöntemi ile ilgilidir. 0 Bu çalismada iki (çift) katmanli tablet dozaj formunun Dapagliflozin katmaninin üretim asamasinda yasanan amorf formdan kristal forma dönüsüm sorunu çözülmüstür. Teknigin bilinen durumundaki patent dokümanlari referans alinarak yapilan baslangiç çalismalari, patentlerde belirtilen kuru granülasyon prosesi üzerine kurgulanmistir. Fakat kuru granülasyon isleminde hem granülün hazirlanmasi hem de granülün elenmesi islemlerinin yapilmasi ile zaman kaybinin yaninda prosesin uygulandigi noktalardaki kayiplar ve istenen seViyede granülün elde edilememesi nedeniyle, diger bir granülasyon yöntemi olan yas granülasyon prosesi de bu dogrultuda uygulanmistir. Yas granülasyon isleminde ise APIanin granülasyon çözeltisinde bulunan çözücüde kismi olarak çözünmesi nedeniyle suyun uzaklastirmasi sirasinda APPye ait rekristalizasyon yasanmasi neticesinde amorf yapinin kristal forma dönüsmesi (polimorfizm) riski bulunmaktadir, yas granül prosesinin uygulandigi denemelerde amorf yapidan kristale dönüsüm, çözünürlügün düsmesi ile sonuçlanmis ve referans ürün sonuçlarindan uzaklasilmistir. Bu gözlemlerin isiginda, kuru granülasyonun verimsizligi, yas granülasyonun ise API kristalizasyonuna neden olmasi sonucunda tercih edilmesinin mümkün olmayacagi görülmüstür. Bu nedenle tercih edilen proses en temel, en basit yöntem olan direkt karisim olmustur. Direkt karisimin tercih edilmesi sonucunda; nem, sicaklik ve yüksek basinç etkileri bertaraf edilmis, bunun stabilite sürecine olumlu etkileri de gözlenmistir. Granülasyon ile olusabilecek migrasyon olasiligi minimize edilmis, olasi etken madde kayiplari ve homojenite problemlerinin riski azaltilmistir. Tablet baski isleminin kolaylastirilmasi amaciyla lubrikasyon süresi optimize edilerek, baskidaki yapisma olasiligi ortadan kaldirilmistir. Zaman ve enerji maliyetleri azaltilarak, daha az proses ile tablet ürünlerin eldesi saglanmistir. Bunun yaninda; granülasyon ile partikül boyutunun büyütülmesi, partikülün plastisite özelliklerini kötülestirecegi düsünülürse, tablet forma getirirken olusacak Viskoplastisite özellikleri de direkt baski yöntemiyle en uygun Bu sekilde kaplanan tabletlerde stabilite periyodunda amorf formundan kristal forma dönüs görülmedi ve böylece stabilite periyodunda form degisikliginden kaynaklanan çözünürlük problemi engellendi. Metformin katmaninda kullanilan salim ajani Hidroksipropil metilselüloz farkli Viskoziteye sahip tiplerinin belirli oranlarda karisimlari kullanilarak, düsük Viskoziteye sahip hidroksipropil metilselüloz iç faza, yüksek Viskoziteye sahip hidroksipropil metilselüloz dis faza eklenmistir. Bu yöntem ile uygun salim profilleri elde edilmistir. Viskozite araligi Yaklasik kabul Metformin katmaninda kullanilan iki farkli tip hidroksipropil metil selülozdan yüksek Viskoziteli olan polimer yapisi metformin katmaninin ana salim mekanizmasini kontrol ederken daha hassas salim kinetigi ise düsük Viskoziteli polimer yapisi ile saglanmaktadir. Metformin tabakasinda kullanilan hidroksi propil metil selüloz (HPMC) polimerleri için; yüksek Viskoziteli HPMC için direkt baskiya uygun (DC Grade) formu dis fazda, düsük Viskoziteli HPMC,de ise granülasyona uygun özellikteki ürün granülasyon asamasinda kullanilmistir. Metformin katmaninda baglayici olarak Povidon K-30 kullanilmistir. Metformin katmaninda kayganlastirici olarak Stearik Asit kullanilmistir. Metformin katmaninda yas granülasyon üretim prosesleri kullanilmistir. o Bulus konusu formülasyonda film kaplama maddesi olarak Aquarius PVA VAP314294 Yellow kullanilmistir. Mevcut bulusun uygulamasinda birinci katman DapagliIlozin ile yardimci maddeleri ikinci katman ise Metformin HCl ile yardimci maddelerini içerir ve asagidaki örneklerdeki üretim basamaklarini kapsar. Bulus Amorf DapagliIlozin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir formunun, Metformin Hidroklorür ve en aZ bir tane yardimci madde içeren çift katmanli tablet formülasyonudur. Bulusun bir uygulamasina göre, Amorf DapagliIlozin katmanin direkt baski ve Metformin katmanin yas granülasyon prosesleri ile gerçeklestirilmektedir, üretilmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre, kuru granülasyon prosesi ile üretilmis DapagliIlozin katmani ve yas granülasyon prosesi ile üretilmis Metformin katmanina sahiptir. Bulusun bir uygulamasina göre, DapagliIlozin amorf form yapisindadir. Bulusun bir uygulamasina göre, Metformin katmaninda Salim Modifiye Edici ajani HPMCanin iki farkli Viskozitede, dolayisiyla iki farkli faZda olmaktadir. Bulusun bir uygulamasina göre, Viskozitesi düsük olan tip I HPMC iç faza, Viskozitesi yüksek olan tip II HPMC dis faza eklenmektedir. Bulusun bir uygulamasina göre, yüksek Viskoziteye sahip HPMCanin Viskozite Bulusun bir uygulamasina göre, düsük Viskoziteye sahip HPMCanin ViZkozite degeri Bulusun bir uygulamasina göre, baglayici madde Povidon K-30 olmaktadir. Bulusun bir uygulamasina göre, kayganlastirici madde Stearik Asit olmaktadir. Bulusun bir uygulamasina göre dagitici madde Sodyum Nisasta Glikolat olmaktadir. Bu bulus ile üretilen iki (çift) katmanli tablet dozaj formunun Dapagliflozin katmaninin amorf formdan kristal forma dönüsmedigi asagidaki XRD analizleri ile dogrulanmistir. Baslangiç numuneleri ile yapilan analizle elde edilen XRD verileri ile 6 ay 25 °C %60 nemli ortam stabilite kosularinda bekletilen numuneler ile yapilan analizle elde edilen XRD verilerinin birebir ayni oldugu ve form degisiminin olmadigi gözlenmistir. Kristal Dapagliflozin formalarina ait spesifik kristal pikleri amorf Dapagliflozin içeren ürüne ait 6. Ay Stabilite XRD analiz data verilerinde gözlenmemistir. Sonuç olarak bulus ile amorf formun kristal forma dönüsmedigi asagida belirtilen XRD analizleri ile dogrulanmistir. XRD analizleri resim sayfalarindadir. Sekil 1: Amorf Dapaglillozin XRD analiz data Sekil 2: Metformin HCL XRD analiz data Sekil 3: Mevcut bulus ile üretilen, amorf Dapaglillozin içeren bitmis ürüne ait baslangiç XRD analiz data Sekil 4: Mevcut bulus ile üretilen, amorf Dapaglillozin içeren bitmis ürüne ait 6. Ay Stabilite XRD analiz data Tablo 2. DapagliIlozin/Metformin XR Film Tablet Dapagliflozin Katmani DapagliIlozin Amorf 0.1-5 Etkin Madde Mannitol 1-5 Dolgu Maddesi DibaZik kalsiyum fosfat 10-30 Dolgu Maddesi Sodyum Nisasta Glikolat 0.1-5 Dagitici Kolloidal Silikon Dioksit 0.1-5 Glidant Stearik Asit 0. 1-5 Lubrikant Dapagliflozin Toplam 20-50 - Metformin Katmani Metformin HCl Powder 40-80 Etkin Madde HPMC 4000SR 1-5 Salim Modifiye Edici Hidroksipropilselüloz 10-30 Baglayici Kolloidal Silikon Dioksit 0.1-5 Glidant Stearik Asit 0. 1-5 Lubrikant Metformin Toplam 60-90 - 0 Tüm yüzdeler (%) agirlik yüzdesidir. Örnek Üretim Yöntemi-1 Kuru granülasyon +Yas granülasyon Dapagliflozin Katmani: o DapagliIlozin API ve Aerosil birlikte tartilarak 0,8 mm elekten elenir. o Üzerine Sodyum Nisasta Glikolat 0,8 mm,den elenerek tartilir, karistirilir. o Sonra ayri bir posete MCC ve Laktoz tartilir, 0,8 mm elekten elenir. o Elenen MCC /Laktoz karisimindan ilk karisima bir miktar ilave edilir, karistirilir. Ardindan ilk eklenen miktarin iki kati miktar ilave edilir. Sonrasinda ikinci ilavenin iki kati ilave edilir, en son olarak da posette kalan miktar ilk karisim posetine ilave edilir ve karistirilir. o Stearik Asit 0,5 mm elekten elenerek toz karisimina ilave edilir ve karistirilir. o Rotary tablet baski makinesinde tabletler form alacak sekilde (uygun bir sertlikte) basilir. o Basilan bu tabletler FreWitt 1 mm elekten geçirilerek, kirilir. Elde edilen elenmis toz için verim hesabi yapilir. 0 Elde edilen verime göre; dis faZda yer alan yardimci maddeler (Mannitol, dibaZik kalsiyum fosfat, sodyum nisasta glikolat ve kolloidal silikon dioksit) 0,8 mm elekten elenerek, üzerine ilave edilir ve karistirilir. 0 Son olarak; Stearik asit 0,5mm,den elenerek toz karisimina ilave edilir Metformin Katmani: Yüksek parçalayici karistiricili granülatöre Metformin HCl DC ve polimerlerin bir kismi (sadece HPMC 4000SR, sadece Hidroksipropilselüloz veya bunlarin karisimi) kuru kuruya karistirilir. 0 Kuru karistirma isleminden sonra toz karisimina, saf su veya polimer çözeltisi (çözücü su ve baglayici (sadece HPMC 4000SR, sadece Hidroksipropilselüloz veya bunlarin karisimi)içeren çözelti) yavas yavas ilave edilerek yas granülasyon gerçeklestirilir. o Elde edilen granüller akiskan yatak ya da firinda kurutulur. Kuruyan granüller elekten geçirilir. Elenmis kuru granüller elenmis Silikon dioksit ilave edilerek karistirilir. Ardindan Mg Stearat ilave edilerek karistirmaya devam edilir. 0 Her iki katman ayri ayri olmak üzere çift katmanli tablet olarak basilir. 0 Çift katmanli tablet tercihen film kaplama ile kaplanir. ÖRNEK-2 Tablo 3. DapagliIlozin/Metformin XR Film Tablet HAMMADDE ADI % HAMMADDE FONKSIYON MIKTARI Dapagliflozin Katmani DapagliIlozin Amorf 0.1-5 Etkin Madde Mannitol 1-5 Dolgu Maddesi MCC 2 -20 Dolgu Maddesi Sodyum Nisasta Glikolat 0.1-5 Dagitici Kolloidal Silikon Dioksit 0.1-5 Glidant Stearik Asit 0.1-5 Lubrikant Dapagliflozin Toplam 20-50 - Metformin Katmani Metformin HCl DC 40-80 Etkin Madde HPMC K100M 5-30 Salim Modifiye Edici Kolloidal Silikon Dioksit 0.1-5 Glidant Stearik Asit 0.1-5 Lubrikant Metformin Toplam 60-90 - 0 Tüm yüzdeler (%) agirlik yüzdesidir. Örnek Üretim Yöntemi-2 Yas granülasyon + Kuru granülasyon Dapagliflozin Tabakasi: 0 Yüksek parçalayici karistiricili granülatöre DapagliIlozin Amorf, Mannitol, MCCanin bir kismi ve Sodyum Nisasta Glikolat ya da altametiIler yüklenir ve kuru kuruya karistirilir. 0 Kuru karistirma isleminden sonra toz karisimina, saf su yavas yavas ilave edilerek yas granülasyon gerçeklestirilir. o Elde edilen granüller akiskan yatak ya da firinda kurutulur. Kuruyan granüller elenir. Elenmis kuru granüller Silikon dioksit ve MCC,nin kalaniyla birlikte konteyner karistiricida karistirilir. Stearik asit ilave edilerek karistirmaya devam edilir. Metformin Katmani: Metformin HCl DC, HPMC KlOOM,in bir kismi ve Kolloidal Silikon Dioksit,in bir kismi konteynira yüklenir ve kuru kuruya karistirilir (HPMC: Hazirlanan karisim kompaktörden geçirilerek, kuru granülasyon islemi gerçeklestirilir. Kuru granülasyon uygulanan toz, daha sonra elenir. Elenen toza dis faZ olarak HPMC KlOOM,in ve Kolloidal Silikon Dioksit,in kalan kismi ilave edilir, karistirilir. Elde edilen toz karisim üzerine Stearik Asit ilave edilerek karistirmaya devam Her iki katman ayri ayri olmak üzere çift katmanli tablet olarak basilir. Çift katmanli tablet tercihen film kaplama ile kaplanir. Tablo 4. DapagliIlozin/Metformin XR Film Tablet Dapagliflozin Katmani DapagliIlozin Amorf 0.1-5 Etkin Madde Mikrokristalin Selüloz 1-50 Dolgu Maddesi Laktoz, Anhidrous 5-20 Dolgu Maddesi Sodyum Nisasta Glikolat 3-10 Dagitici Kolloidal silikon dioksit 0.1-3 Glidant Stearik Asit 0.1-3 Kaydirici Metformin Katmani Metformin HCl 40-80 Etkin Madde PVP K30 1-10 Baglayici K15M HPMC Type 2208 3-15 Salim Modifiye Edici K100M PH DC Hypromellose 3-15 Salim Modifiye Edici Kolodial silikon dioksit 1-10 Lubrikant Stearik Asit 1-10 Kaydirici PVA VAP314294 Yellow 1-10 Kaplama ajani Su* k.m Çözücü k.m. : Kafi miktar * Bitmis üründe bulunmaz 0 Tüm yüzdeler (%) agirlik yüzdesidir. Örnek Üretim Yöntemi-3 Direk karisim + Yas granülasyon Dapagliflozin Katmani: o DapagliIlozin Amorf ile diger eksipiyenler (Mikro kristalin selüloz, Laktoz Anhyrous, Sodyum Nisasta Glikolat , Kolloidal Silikon Dioksit) kuru kuruya karistirilir. o Stearik Asit ilave edilerek karistirmaya devam edilir. Metformin Katmani: Metformin, PVP K30, Benecel K15M, Aerosil 200 bir posete tartilir, karistirilir ve 1 mm,den elenir. Elenen karisimdan iç faz nem miktari ve bulk hacim kontrolü yapilir. Iç faz nemi: % yazilir. Bulk dansite: yazilir. Elenen toz, Bohle yas granül kabina yerlestirilir ve ön karistirma yapilir (yaklasik 5 dk). Bu asamada toza k.m. su ilave edilerek, granülasyon islemi yapilir. Kurutma öncesinde, yas granüllerin durumuna göre ara eleme yapilabilir. Yas granüller, etüVde iç faz nemine (önceki denemeden %l,0-l,5 olmasi beklenmektedir) kadar kurutulur. Kuru granüller, 0,8 mm FreWitt elekten geçirilir. Verime göre dis faza Stearik Asit ilave edilir ve karistirilir. Her iki katman ayri ayri olmak üzere çift katmanli tablet olarak tablet sertligi 280 N,un üzerinde olacak sekilde basilir. Çift katmanli tablet tercihen film kaplama ile kaplanir. Gerekli IPK testleri yapilir. TR TR

Claims (1)

1.STEMLER . Amorf Dapagliflozin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir formunun, Metformin Hidroklorür ve en az bir tane yardimci madde içeren çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; Amorf Dapagliflozin katmanin direkt baski ve Metformin katmanin yas granülasyon prosesleri ile gerçeklestirilmesidir. . Istem lae göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; Metformin katmaninda Salim Modifiye Edici ajani HPMCanin iki farkli Viskozitede olmasidir. Istem 2,ye göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; Viskozitesi düsük olan tip I HPMCanin iç faza, Viskozitesi yüksek olan tip II HPMCanin dis faza eklenmesidir. . Istem 2,ye göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; yüksek araliginda olmasidir. . Istem 2,ye göre yüksek Viskoziteye sahip HPMCanin DC grade direkt karisima uygun ve/Veya yas granülasyon uygun olmasidir. . Istem 2,ye göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; düsük olmasidir. . Istem lae göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; baglayici maddesinin Povidon K-30 olmasidir. . Istem l,e göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; kayganlastirici maddenin Stearik Asit olmasidir. 9. Istem l,e göre çift katmanli tablet formülasyonu olup özelligi; dagitici maddenin Sodyum Nisasta Glikolat olmasidir. TR TR