KR20030019300A - 신규 조성물 및 용도 - Google Patents

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KR20030019300A
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온, 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 제약 조성물 중에서 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 그 자신의 제약상 허용가능한 담체 내에 분산되어 있는 제약 조성물, 및 약제로서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 조성물 및 용도{Novel Composition and Use}
본 발명은 신규 조성물, 특히 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 조성물, 및 약제로서 그의 용도, 특히 진성 당뇨병, 바람직하게는 유형 2 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
비구아니드 항고혈당제는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM, 또는 유형 2 당뇨병)의 치료에 일반적으로 이용된다. 1,1-디메틸비구아니딘 (또는 메트포르민)은 비구아니드 항고혈당제의 한 예이다.
유럽 특허 출원 공보 제0 306 228호는 항고혈당 활성 및 저지질혈 활성을 갖는 것으로 개시된 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. EP 제0 306 228호에 개시된 한 특정 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이후, 본원에서 "화합물 (I)"로 지칭함)이다. 유럽 특허 제0 658 161호는 그의 실시예 1에서 말레에이트염을 비롯한 화합물 (I)의 특정 염을 개시하고 있다.
화합물 (I)은 "인슐린 감작제"로 알려진 항고혈당제의 한 부류의 예이다. 특히, 화합물 (I)은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제이다.
상기 언급한 공보들은 본원의 참고문헌으로 포함된다.
활성제들의 조합물을 함유하는 제제의 제조에 있어서, 활성제들 자체의 상호작용 또는 활성제와 부형제의 상호 작용이 활성제들을 불용성으로 만들 수 있다는 점에서 활성제의 안정성이 중요하게 고려된다.
메트포르민은 그의 히드로클로라이드염 (또는 메트포르민 HCl) 형태로 가장 일반적으로 투여된다. 특정 제제에서 메트포르민 히드로클로라이드의 존재로 인해 화합물 (I)은 제조 및 저장 동안에 분해되는 경향이 있음이 지적되었다. 본 발명자들은 이제 화합물 (I)의 불안정성이 억제 또는 방지된, 화합물 (I) 및 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
메트포르민 히드로클로라이드는 고유의 낮은 압축성을 갖는 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제6117451호). 이러한 압축성의 부족은 다량의 단위 투여 필요량 (500 mg 내지 1000 mg)의 메트포르민 히드로클로라이드와 합할 때 상당한 제제적인 문제, 특히 정제 제제에서 문제를 일으킨다. 메트포르민 히드로클로라이드의 압축성은, 보통 메트포르민 히드로클로라이드 입자를 과립으로 결합시키는 작용을 하는 결합 제제 (또는 결합제)를 첨가하여 생성된 과립이 제제에 필요한 유동 및 압축 특성을 갖게 함으로써 개선된다.
본 발명자들은 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)가 메트포르민 히드로클로라이드를 위한 우수한 유동 및 압축 특성을 제공하는 결합제로서 특히 효과적이라는 것을 발견하였다. 그러나, 화합물 (I)을 또한 함유한 제제에 PVP를 사용하면 화합물 (I)이 불안정해짐이 나타났다. PVP/화합물 (I) 제제의 제조에 이용되는 특정 방법이 화합물 (I)의 안정성에 영향을 미친다는 것 또한 나타났다.
이러한 발견을 고려하여, 본 발명자들은 화합물 (I)이 양호한 안정성을 나타내는 PVP 함유 화합물 (I) 제제를 제공한다. 또한, 메트포르민을 함유하는 조성물은 양호한 압축 특성을 나타낸다.
상기 언급한 조성물은 특히 메트포르민 히드로클로라이드와 조합된 화합물 (I)의 제제에 특히 유용한 것으로 고려된다. 모든 티아졸리딘디온은 메트포르민 히드로클로라이드 및(또는) PVP의 존재로 인해 유사하게 분해되는 것으로 믿어진다.
따라서, 본 발명의 제1 측면으로, 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온, 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 제약 조성물 중에서 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 그 자신의 제약상 허용가능한 담체 내에 분산되어 있는 제약 조성물을 제공한다.
적합하게는, 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온을 위한 담체는 메트포르민 히드로클로라이드를 위한 담체와 조성이 상이하다.
본 발명의 한 실시태양으로, 티아졸리딘디온 및 그의 담체는 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 담체와 실질적으로 배합되어 있다.
적합하게는, 티아졸리딘디온 및 그의 담체는 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 담체와 실질적으로 균질 배합되어 있다.
적합하게는, 조성물 중에서 티아졸리딘디온/담체 혼합물은 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물과 압축되어, 적합하게는 정제를 형성한다. 예를 들어, 티아졸리딘디온/담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물의 배합물은 압축되어 정제를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 제조시에 예비 형성된 티아졸리딘디온/담체 혼합물을 예비 형성된 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물과 배합한다. 예를 들어, 티아졸리딘디온/담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물은 캡슐 형태로 배합된다.
티아졸리딘디온을 위한 적합한 담체는 결합제 (바람직하게는 PVP는 제외), 충전제, 윤활제, 활강제, 붕괴제 및 습윤제로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함한다.
메트포르민 히드로클로라이드를 위한 적합한 담체는 결합제 (바람직하게는 PVP), 충전제, 윤활제, 활강제, 붕괴제 및 습윤제로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함한다.
메트포르민 히드로클로라이드를 위한 담체로 PVP가 바람직한 것으로 지적되었으나, 임의로 1종 이상의 추가의 결합제, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 (또는 HPMC) 또한 사용될 수 있다. 특히 바람직한 측면으로, 추가의 결합제 또는 결합제들을 사용하는 경우에는, PVP의 양은 메트포르민에서 요구되는 압축성을 제공하기 위해 필요한 최소량이다.
티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 서로 구별된 구역에 위치하고, 각 구역은 활성제 및 임의로 담체를 포함하는 것 또한 고려될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온, 메트포르민 히드로클로라이드 및 임의로 그들의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 서로 구별된 구역에 위치하는 제약조성물을 제공한다.
한 층은 활성제의 적합한 구역, 일반적으로 압축층을 제공한다. 따라서, 제제는 활성제의 층, 일반적으로 성형층을 포함할 수 있다.
적합한 제제는 정제 제제이다. 따라서, 한 특정 제제는 활성제가 별도의 층에 있는 다층 제제이다. 한 특정 제제는 분말 형태의 다른 활성제와 제제화된 한 활성제의 압축 형태, 예를 들어 정제를 포함한다. 정제 및 분말은 일반적으로 캡슐화된다.
바람직하게는, 구별된 구역은 차단층, 바람직하게는 불활성 차단층에 의해 분리된다. 차단층은 통상적으로 충전제, 예컨대 락토즈, 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함한다.
서로 구별된 구역에 활성제를 함유하는 정제는 다층 정제일 수 있다. 예를 들어, 이들은 과립 형태의 한 활성제층을 압축하고 과립 형태의 다른 활성제를 첨가하여 제1 활성제층 상에 압축시킨 2층 정제일 수 있다. 이들은 또한 유사한 방식으로 제조된 3층 정제일 수 있다.
지적한 바와 같이, 이러한 조성물은 통상적으로 정제 또는 캡슐제로 제조될 수 있다. 정제는 과립 형태의 활성제들을 배합한 후 압축함으로써 제조될 수 있다.
각 활성제의 과립은, 활성제와 적절한 부형제, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨, 락토즈 및 스테아르산마그네슘을 조합한 후 통상적인 기술을 이용하여 과립화함으로써 수득할 수 있다.
캡슐은 펠릿 형태 또는 과립 형태의 활성제들을 배합한 후 캡슐화함으로써 제조할 수 있다.
각 활성제의 펠릿은, 활성제와 적절한 부형제, 예를 들어 미결정질 셀룰로즈 및 락토즈를 조합한 후 통상적인 기술을 이용하여 펠릿 형성함으로써 수득할 수 있다. 과립은 본원에 기재된 바와 같이 제조된다. 정제 및 캡슐의 제조는 당업계에 널리 알려진 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드의 적합한 투여량, 바람직하게는 단위 투여량은, 영국 및 미국 약전, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 제31판 341쪽 및 거기에 인용된 쪽을 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 참고문헌에 기재되거나 참조된 이들 화합물을 위한 공지된 허용 투여량을 포함한다.
임의의 주어진 조성물에서 각 특정 활성제의 투여량은 필요에 따라 해당 화합물을 위해 허용되는 투여법에서 요구되는 공지된 투여량 범위 내에서 다양할 수 있다.
한 특정 측면으로, 조성물은 2 내지 12 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
적합하게는, 조성물은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
특히, 조성물은 2 내지 4, 4 내지 8, 또는 8 내지 12 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
특히, 조성물은 2 내지 4 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
특히, 조성물은 4 내지 8 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
특히, 조성물은 8 내지 12 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 2 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 4 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 8 mg의 화합물 (I)을 포함한다.
상기 지적된 바와 같이, 메트포르민의 단위 투여량은 본원에서 언급된 참고문헌에서 확인할 수 있는 투여량을 포함하고, 하기 설정된 투여량을 포함한다.
메트포르민 히드로클로라이드의 적합한 투여량은 100 내지 3000 mg, 예를 들어 250, 500, 850 또는 1000 mg이다.
본 발명의 특정 조성물은 2 내지 12 mg 범위의 화합물 (I) 및 100 내지 3000 mg 범위의 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량, 예를 들어 4 mg의 화합물 (I) 및 500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량을 포함한다. 다른 제제는, 2 mg의 화합물 (I) 및 500 내지 850 mg의 메트포르민 히드로클로라이드, 또는 4 mg의 화합물 (I) 및 850 mg의 메트포르민 히드로클로라이드를 포함한다.
다른 티아졸리딘디온은 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존), 특히 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)을 포함한다.
본원에 언급된 화합물, 특히 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온은 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 개별 호변이성질체 형태로서 또는 그들의 혼합물로서 본 발명에 포함된다. 본원에 언급된 화합물은 1개 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 2가지 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 개별 이성질체로서 또는 라세미화물을 비롯한 이성질체들의 혼합물로서 본 발명에 포함된다.
화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온 및 메트포르민이 선택된 관련 제약 활성제에 적합한 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 및 용매화물과 같은 제약상 허용가능한 유도체를 비롯한 제약상 허용가능한 형태라는 것은 이해할 것이다. 특정 예로 본원에서 항당뇨병제에 대해 사용된 명칭은 관련 활성제의 특정 제약 형태와 관련된 것일 수 있다. 활성제의 모든 제약상 허용가능한 형태 자체가 본 발명에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온 및 메트포르민의 적합한 제약상 허용가능한 형태는 공지된 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 이러한 유도체는, 영국 및 미국 약전, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 제31판 341쪽 및 거기에 인용된 쪽을 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 표준 참고문헌에서 확인할 수 있거나 참조되어 있다.
화합물 (I)의 적합한 제약상 허용가능한 형태, 특히 제약상 허용가능한 염 및 용매화물 형태는 EP 제0 306 228호 및 WO 제94/05659호에 기재된 것들을 포함한다. 화합물 (I)의 바람직한 제약상 허용가능한 염 형태는 말레에이트이다. 화합물 (I)의 바람직한 제약상 허용가능한 용매화물 형태는 수화물이다.
메트포르민 및 메트포르민의 제약상 허용가능한 형태는 공지된 방법에 따라 제조하고, 이러한 방법은 영국 및 미국 약전, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 제31판 341쪽 및 거기에 인용된 쪽을 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 표준 참고문헌에서 확인할 수 있거나 참조되어 있다.
화합물 (I), 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 제약상 허용가능한 용매화물은 공지된 방법, 예를 들어 EP 제0 306 228호 및 WO 제94/05659호에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. EP 제0 306 228호 및 WO 제94/05659호에 개시된 내용은 본원의 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 특정 조성물이 티아졸리딘디온/담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물의 실질적인 배합물, 적합하게는 균질 배합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
용어 "배합물" 및 "혼합물"은 서로 교환하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병과 관련된 증상"은 당뇨병전 상태와 관련된 증상, 진성 당뇨병 자체와 관련된 증상 및 진성 당뇨병과 관련된 합병증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병전 상태와 관련된 증상"은 인슐린 내성, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및 고인슐린혈증을 포함한다.
"진성 당뇨병 자체와 관련된 증상"에는 고혈당증, 인슐린 내성 및 비만이 포함된다. 진성 당뇨병 자체와 관련된 추가의 증상에는 고혈압 및 심혈관 질환, 특히 아테롬성 동맥경화증 및 인슐린 내성과 관련된 증상이 포함된다. 인슐린 내성과 관련된 증상에는 다낭성 난소증후군, 스테로이드 유도된 인슐린 내성 및 임신성 당뇨병이 포함된다.
"진성 당뇨병과 관련된 합병증"에는 신질환, 특히 유형 2 당뇨병과 관련된 신질환, 신경병증 및 망막병증이 포함된다.
유형 2 당뇨병과 관련된 신질환에는 신병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신질환이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한"이란 인간 및 수의학적 용도 둘다를 포함한다. 예를 들어, 용어 "제약상 허용가능한"이란 수의학적으로 허용가능한 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 "담체"는 "제약상 허용가능한 담체"를 의미한다.
의문점을 없애기 위해, 달리 언급하지 않는 한, 제약상 허용가능한 형태의 화합물 (I)과 같은 활성 화합물에 대해 mg 양을 비롯한 단위량이 기재된 경우, 이러한 단위량은 활성 화합물 자체에 대한 양을 말한다. 예를 들어, 말레에이트염 형태의 화합물 (I) 2 mg은 화합물 (I)이 2 mg인 말레에이트염의 양이다.
진성 당뇨병은 바람직하게는 유형 2 당뇨병이다.
혈당 조절은 통상적인 방법, 예를 들어 공복 혈장당 또는 글리코실화 헤모글로빈 (Hb A1c)과 같은 전형적으로 사용되는 혈당 조절 지수의 측정을 이용하는 것을 특징으로 한다. 이러한 지수는 표준 방법, 예를 들어 튜쳐 (Tuescher A), 리히트리히 (Richterich P.)의 문헌 [Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 및 390] 및 프랭크 (Frank P.)의 문헌 ["Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988]에 기재된 방법을 이용하여 측정한다.
조성물은 정제, 로젠지제, 좌약 또는 캡슐제 형태일 수 있다. 보통, 조성물은 경구 투여를 위해 채택된다. 그러나, 이들은 다른 투여 방식, 예를 들어 설하 또는 경피 투여 방식을 위해 채택될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면으로, 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 그 자신의 제약상 허용가능한 담체 내에 분산되어 있는 조성물의 경우에는
(i) 티아졸리딘디온 및 제약상 허용가능한 담체를 배합하는 단계,
(ii) 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 배합하는 단계, 및
(iii) 티아졸리딘디온/제약상 허용가능한 담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/제약상 허용가능한 담체 혼합물을 제제화하는 단계
를 포함하는, 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온, 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적합하게는, 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온을 위한 담체는 메트포르민히드로클로라이드를 위한 담체와 상이한 조성을 갖는다. 본 발명의 방법의 한 측면으로, 상기 과정 중 단계 (iii)이 티아졸리딘디온/담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물을 실질적으로 배합하여, 적합하게는 티아졸리딘디온/담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물의 균질 혼합물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 언급한 방법은 티아졸리딘디온/담체 혼합물 및 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물을 예비 제조함으로써, 특히 화합물 (I)의 조성물에서 티아졸리딘디온과 메트포르민 히드로클로라이드의 투여량이 매우 상이한 경우에는 최종 조성물에서 보다 정확한 투여량을 달성할 수 있다는 점에서 추가의 이점을 갖는다.
본 발명의 방법의 추가의 측면으로, 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 서로 구별된 구역에 위치하는 티아졸리딘디온/메트포르민 히드로클로라이드 조성물을 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 상기 과정 중 단계 (iii)은 티아졸리딘디온/담체 혼합물 및 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물을 서로 구별된 구역으로 제제화하는 단계를 포함한다.
적합한 구역은 활성제의 층을 형성함으로써 일반적으로 압축을 통해 제공된다. 따라서, 제제는 각 활성제의 형성층, 일반적으로 성형층을 포함한다. 별법으로, 상기 과정 중 단계 (iii)은 압축된 형태, 예를 들어 정제 형태의 한 활성제와 분말 형태의 다른 활성제를 제제화한 다음, 예를 들어 정제 및 분말을 일반적인 실무에 따라 캡슐로 캡슐화하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)은 정제 형태이다.
바람직하게는, 구별된 구역은 차단층에 의해 분리된다. 서로 구별된 구역에 활성제를 함유하는 정제는 적합하게는 다층 정제, 예를 들어 2층 정제로 제제화된다. 이러한 정제는 통상적으로 과립 형태의 한 활성제를 압축하고, 과립 형태의 다른 활성제를 첨가한 다음 제1 활성제층 상에 압축함으로써 제조된다. 3층 정제는 유사한 방식으로 제조된다.
활성제/담체 혼합물의 과립은 표준 방법을 이용하여 제조된다.
바람직하게는, 조성물은 단위 투여량 형태이다. 경구 투여용 단위 투여량 제제 형태는 정제, 로젠지제 또는 캡슐제이고, 필요에 따라 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 윤활제, 활강제, 붕괴제 및 습윤제를 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 예비 젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽 및 트래거캔쓰가 포함된다.
충전제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 압축 당, 제과 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 이염기 인산칼슘 이수화물, 이염기 인산칼슘, 프럭토즈, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 경화 식물유 유형 1, 카올린, 락토즈, 옥수수 전분, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미결정질 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말 셀룰로즈, 예비 젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로즈, 당 구체 (sugar sphere), 활석, 삼염기 인산칼슘 및 자일리톨이 포함된다.
윤활제의 예로는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 미결정질 셀룰로즈, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 활석 및 스테아르산아연이 포함된다.
활강제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로즈, 삼규산마그네슘, 이산화규소 및 활석이 포함된다.
붕괴제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미결정질 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴아크릴린 칼륨, 예비 젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 라우릴황산나트륨 및 전분 글리콜산나트륨이 포함된다.
제약상 허용가능한 습윤제의 예는 라우릴황산나트륨이다.
필요에 따라 조성물은 블렌딩, 정제화 또는 캡슐화의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복 블렌딩 작업은 다량의 충전제를 사용하는 이들 조성물을 통해 활성제를 분배시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 작업은 물론 당업계에 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 제약 실무에 널리 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다.
조성물은 바람직한 경우 서면의 또는 인쇄된 사용 지시서가 수반된 팩 형태일 수 있다.
조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 영국 및 미국 약전, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어, 제31판 341쪽 및 거기에 인용된 쪽을 참조)] 및 [Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)]와 같은 표준 문헌에 개시된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 진성 당뇨병, 바람직하게는 유형 2 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료 방법에 이용되는 본 발명에 따른 조성물을 제공한다.
상기 언급된 투여량 범위에서 본 발명의 조성물은 어떠한 독성학적 부작용을 나타내지 않는 것으로 예상된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하나, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
a) 메트포르민 HCl 과립의 제조
실시예 1:메트포르민 HCl 과립
메트포르민 HCl을 폴리비닐 피롤리돈과 함께 과립화하고, 생성된 과립을 건조시키고 윤활화시켰다.
메트포르민 HCl 과립의 조성 mg
메트포르민 HCl 500
폴리비닐 피롤리돈 15 또는 20
스테아르산마그네슘 5
실시예 2:메트포르민 HCl 고전단 과립화
메트포르민 HCl을 PVP 및 히드록시프로필 메틸셀룰로즈와 함께 건조 블렌딩하였다. 생성된 혼합물을 고전단 혼합 과립화기에서 정제수와 함께 습윤 과립화하였다. 다음, 습윤 과립을 체질하고, 유동층 건조기에서 건조시키고, 건조된 과립을 추가의 체에 통과시켰다.
메트포르민 HCl 과립의 조성 mg
메트포르민 HCl 500
폴리비닐 피롤리돈 5 내지 20
HPMC 20 내지 30
실시예 3:메트포르민 HCl 분무 과립화
메트포르민 HCl을 실로이드와 함께 건조 블렌딩한 다음, 폴리비닐 피롤리돈 수용액과 함께 분무 건조하였다. 생성된 과립을 체질하였다.
메트포르민 HCl 과립의 조성 mg
메트포르민 HCl 500
폴리비닐 피롤리돈 10 내지 25
실로이드 2.5 내지 25
b) 메트포르민 HCl 펠릿의 제조
실시예 4:메트포르민 HCl 펠릿
메트포르민 HCl, 미결정질 셀룰로즈 및 락토즈를 블렌딩한 다음, 물을 첨가하여 습윤화시켰다. 습윤 물질을 압출하고 구형화하여 펠릿을 수득하였다. 다음, 펠릿을 건조시켰다.
메트포르민 HCl 펠릿의 조성 mg
메트포르민 HCl 500
미결정질 셀룰로즈 75
락토즈 50
c) 화합물 (I) 말레에이트염의 과립의 제조
실시예 5:화합물 (I)의 과립
화합물 (I), 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨 및 락토즈를 블렌딩한 다음 습윤 과립화하였다. 생성된 과립을 체질하고 건조시키고 추가로 체질하였다.
조성 mg
화합물 (I) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.7
미결정질 셀룰로즈 30.0
전분 글리콜산나트륨 7.5
락토즈 102
스테아르산마그네슘 1.5
실시예 6:화합물 (I)의 과립
조성 mg
화합물 (I)(예, 4 mg의 화합물 (I)의 경우) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.7
미결정질 셀룰로즈 30.0
전분 글리콜산나트륨 7.5
락토즈 102
실시예 7:화합물 (I) 말레에이트염의 과립 (2층)
화합물 (I), 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨 및 락토즈를 블렌딩한 다음 습윤 과립화하였다. 생성된 과립을 체질하고 건조시키고 추가로 체질한 다음, 스테아르산마그네슘과 블렌딩하였다.
과립의 조성 mg
화합물 (I)(예, 4 mg의 화합물 (I)에 대응) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 7.0
미결정질 셀룰로즈 48.0
전분 글리콜산나트륨 13.75
락토즈 198.20
스테아르산마그네슘 1.38 내지 2.75
실시예 8:화합물 (I) 말레에이트염의 과립 (압착 코팅)
상기 실시예 7과 같이 제조하였다.
과립의 조성 mg
화합물 (I) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 7.5
미결정질 셀룰로즈 60.0
전분 글리콜산나트륨 15.0
락토즈 238.9
스테아르산마그네슘 3.3
실시예 9:화합물 (I) 말레에이트염의 과립 농축물
적절한 경우 통상적인 결합제, 희석제, 윤활제 및 활강제를 포함하는 각 활성제의 과립을 정제로 압축시켰다.
화합물 (I)의 과립 농축물 mg
화합물 (I) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 2.0
미결정질 셀룰로즈 8.0
전분 글리콜산나트륨 2.0
락토즈 22.7
실시예 10:화합물 (I) 말레에이트염의 과립 농축물
대략 2/3의 락토즈 일수화물을 적합한 체에 통과시키고, 제분된 화합물 (I)의 말레에이트염과 블렌딩하였다. 전분 글리콜산나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 미결정질 셀룰로즈 및 나머지 락토즈를 적합한 체에 통과시키고, 혼합물에 첨가하였다. 블렌딩을 계속하였다. 다음, 생성된 혼합물을 정제수와 함께 습윤 과립화하였다. 다음, 습윤 과립을 체질하고, 유동층 건조기 상에서 건조시키고, 건조된 과립을 추가의 체에 통과시키고, 마지막으로 균질화하였다.
과립 농축물의 조성
성분 양 (％)
제분된 화합물 (I) 말레에이트염 13.25 (순수 말레에이트염)
전분 글리콜산나트륨 5.00
히드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 5.00
미결정질 셀룰로즈 20.0
락토즈 일수화물, 표준 등급 가하여 100이 되는 양
정제수 *
* 가공 도중 제거됨
실시예 11:화합물 (I) 말레에이트염의 압축 블렌딩
실시예 10으로부터의 과립을 텀블 블렌더에 넣었다. 대략 2/3의 락토즈를 체질하고 블렌더에 첨가하였다. 미결정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘 및 나머지 락토즈를 체질하고 블렌더에 첨가하고, 혼합물을 함께 블렌딩하였다.
압축 블렌드의 조성
양 (단위 형태 당 mg)
정제 농도 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg
활성 성분:실시예 10으로부터의화합물 (I) 말레에이트 과립 농축물 10.00 20.00 40.00
다른 성분:전분 글리콜산나트륨미결정질 셀룰로즈락토즈 일수화물스테아르산마그네슘 6.9627.85104.440.75 6.4625.8596.940.75 5.4621.8581.940.75
실시예 12:화합물 (I) 말레에이트염의 정제
조성 mg
화합물 (I) 5.3
히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 2.5 내지 5.0
미결정질 셀룰로즈 20.0
전분 글리콜산나트륨 5.0
락토즈 66.2
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 13:화합물 (I)의 정제
실시예 11에서 제조된 압축 블렌드를 회전식 정제 압착기에서 압축하여, 1,2 및 4 mg 정제를 위해 150 mg의 표적 중량 및 8 mg 정제를 위해 300 mg의 표적 중량으로 만들었다. 다음, 정제 코어를 정제 코팅 기계에 옮겨서, 따뜻한 공기 (예, 65℃)로 예열시키고, 정제 중량이 2.0 내지 3.5％ 더 증가할 때까지 막 코팅하였다.
화합물 (I) 말레에이트염의 정제의 조성
양 (정제 당 mg)
정제 농도 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg
활성 성분:실시예 10으로부터의 화합물 (I)말레에이트 과립 농축물 10.00 20.00 40.00 80.00
다른 성분:전분 글리콜산나트륨미결정질 셀룰로즈락토즈 일수화물스테아르산마그네슘 6.9627.85104.440.75 6.4625.8596.940.75 5.4621.8581.940.75 10.9243.70163.881.50
정제 코어의 총 중량 150.0 150.0 150.0 300.0
수성 막 코팅 재료 4.5 4.5 4.5 9.0
막 코팅된 정제의 총 중량 154.5 154.5 154.5 309.0
d) 화합물 (I) 말레에이트염의 펠릿의 제조
화합물 (I), 미결정질 셀룰로즈 및 락토즈를 블렌딩한 다음, 물을 첨가하였다. 습윤 물질을 압출하고 구형화하여, 펠릿을 수득하였다. 펠릿을 건조시켰다.
실시예 14:화합물 (I)의 펠릿
펠릿의 조성 mg
화합물 (I) 5.3
미결정질 셀룰로즈 25.0
락토즈 19.7
e) 화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 정제의 제조
(i) 직접 압축
메트포르민 HCl 과립 및 화합물 (I) 말레에이트염 과립 또는 화합물 (I) 말레에이트염 압축 블렌드를 적절한 비율로 혼합하여, 목적하는 정제 농도를 갖는 정제와 미결정질 셀룰로즈 및 스테아르산마그네슘의 조합물을 수득하였다. 최종 압축 블렌드를 정제로 압축하고, 수성 막 코팅하였다.
실시예 15:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 정제
정제 제형 mg/정제
화합물 (I)의 과립(4 mg의 pfb에 대응)(실시예 5 참조) 150
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1 참조) 520 내지 525
실시예 16:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 정제
정제 제형 mg/정제
화합물 (I)의 과립(4 mg의 pfb에 대응)(실시예 9 참조) 40
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1 참조) 525
실시예 17:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 정제
정제 제형 함량％
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2 또는 3 참조) 필요에 따라
화합물 (I)의 과립(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 5, 6, 9, 10, 11 참조) 필요에 따라
미결정질 셀룰로즈 4 내지 7％
스테아르산마그네슘 0.5％
실시예 18:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 정제
정제 제형 함량％
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2 또는 3 참조) 필요에 따라
화합물 (I) 말레에이트염 과립(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 5, 6, 9, 10, 11 참조) 필요에 따라
미결정질 셀룰로즈 4 내지 7％
스테아르산마그네슘 0.5％
(ii) 캡슐로 혼합된 펠릿 및 과립
화합물 (I) 및 메트포르민 HCl의 펠릿 또는 과립을 합하고, 윤활화시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 19:펠릿의 혼합물
조성 mg/캡슐
화합물 (I)의 펠릿(4 mg에 대응)(실시예 14 참조) 50
메트포르민 HCl의 펠릿(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 4 참조) 625
실시예 20:펠릿의 혼합물
조성 mg/캡슐
화합물 (I)의 펠릿(4 mg에 대응)(실시예 14 참조) 50
메트포르민 HCl의 펠릿(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 4 참조) 625
스테아르산마그네슘 3.4
실시예 21:과립의 혼합물
조성 함량
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2, 3 참조) 필요에 따라
화합물 (I) 말레에이트염 과립(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 5, 6, 9, 10, 11 참조) 필요에 따라
스테아르산마그네슘 0.5％
(iii) 화합물 (I) 말레에이트염의 정제의 캡슐화
목적하는 농도의 화합물 (I) 말레에이트염의 정제 (실시예 7)을 적절한 크기의 캡슐 쉘에 충전시키고, 메트포르민 히드로클로라이드 (스테아르산마그네슘과 블렌딩됨) 또는 메트포르민 HCl 과립 (실시예 1 또는 2 참조, 500 mg에 대응)으로 과충전시켰다.
실시예 22:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 캡슐
조성 mg/캡슐
화합물 (I) 말레에이트염의 정제(4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 12 참조) 150
메트포르민 히드로클로라이드 500 mg
실시예 23:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 캡슐
조성 mg/캡슐
화합물 (I) 말레에이트염의 정제(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 12, 13 참조) 1 정제
메트포르민 히드로클로라이드 500 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
실시예 24:화합물 (I) 말레에이트염/메트포르민 HCl 캡슐
조성 함량
화합물 (I) 말레에이트염의 정제(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 12, 13 참조) 1 정제
메트포르민 HCl 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2, 3 참조) 필요에 따라
(iv) 2층 및 3층 정제
메트포르민 히드로클로라이드 및 화합물 (I)의 과립을 구별된 층으로서 압축하여 2층 정제를 형성하였다. 메트포르민 히드로클로라이드 및 화합물 (I)의 과립을 차단층에 의해 분리된 구별된 층으로서 압축하여 3층 정제를 형성하였다.
실시예 25:2층 정제
2층 정제 조성 함량 (mg)
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2 또는 3 참조) 520 내지 540
화합물 (I) 말레에이트염 과립(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 5, 6, 7, 9, 10, 11 참조) 275
실시예 26:3층 정제
차단층 (비활성) mg
락토즈 198
스테아르산마그네슘 1 내지 2
3층 제형 함량 (mg)
메트포르민 HCl의 과립(500 mg의 메트포르민 HCl에 대응)(실시예 1, 2 또는 3 참조) 520 내지 540
차단층 200
화합물 (I)의 과립(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응)(실시예 5, 6, 7, 9, 10, 11 참조) 275
(v) 압착 코팅 정제
화합물 (I)을 예비 형성된 메트포르민 HCl 정제 둘레에 압착 코팅하거나, 또는 메트포르민 히드로클로라이드를 화합물 (I)의 예비 형성된 정제 둘레에 압착 코팅하였다.
실시예 27:압착 코팅 정제; 압착 코팅으로서 화합물 (I) 말레에이트염
1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I) 말레에이트염에 대응하는 화합물 (I)의 과립을 예비 형성된 메트포르민 히드로클로라이드 정제 상에 압착 코팅하였다.
메트포르민 HCl 정제 500 mg
(실시예 1, 2 또는 3에서 제조된 메트포르민 히드로클로라이드의 과립과 스테아르산마그네슘을 블렌딩한 다음, 정제로 압축하여 형성하였음)
조성 mg/정제
메트포르민 HCl의 정제(500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드에 대응) 520 내지 540
화합물 (I) 말레에이트염의 압착 코팅(4 mg의 화합물 (I)에 대응) 330
실시예 28:압착 코팅 정제; 압착 코팅으로서 메트포르민 히드로클로라이드
500 mg에 대응하는 메트포르민 히드로클로라이드의 과립을 화합물 (I) 말레에이트염의 예비 형성된 정제 (실시예 13 참조) 상에 압착 코팅하였다.
조성 mg/정제
화합물 (I) 말레에이트염의 정제(1, 2 또는 4 mg의 화합물 (I)에 대응) 154.5
메트포르민 히드로클로라이드 과립(500 mg의 메트포르민 히드로클로라이드에 대응)(실시예 1, 2 참조) 535
스테아르산 마그네슘 2.7

Claims (21)

  1. 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온, 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 제약 조성물 중에서 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 그 자신의 제약상 허용가능한 담체 내에 분산되어 있는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 티아졸리딘디온을 위한 담체와 메트포르민 히드로클로라이드를 위한 담체의 조성이 상이한 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티아졸리딘디온 및 그의 담체가 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 담체와 실질적으로 배합되어 있는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸리딘디온 및 그의 담체가 메트포르민 히드로클로라이드 및 그의 담체와 실질적으로 균질 배합되어 있는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중에서 티아졸리딘디온/담체 혼합물이 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물과 압축되어 있는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸리딘디온을 위한 담체가 PVP 이외의 결합제, 충전제, 윤활제, 활강제, 붕괴제 및 습윤제로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 히드로클로라이드를 위한 담체가 PVP 결합제, 충전제, 윤활제, 활강제, 붕괴제 및 습윤제로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 메트포르민 히드로클로라이드를 위한 담체가 1종 이상의 추가의 결합제를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, PVP의 양이 메트포르민에서 요구되는 압축성을 제공하기 위해 필요한 최소량인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 서로 구별된 구역에 위치하고, 각 구역은 활성제 및 임의로 담체를 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 각 구역이 압축층인 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 활성제가 별도의 층에 있는 다층 정제 형태인 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구별된 구역이 차단층에 의해 분리된 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 차단층이 충전제 및 윤활제를 포함하는 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 한 구역은 압축층이고 다른 한 구역은 분말 형태인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 압축층이 정제이고, 정제 및 분말이 캡슐 형태로 캡슐화된 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 티아졸리딘디온이 화합물 (I)로부터 선택되거나 또는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존), 특히 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)을 포함하는 조성물.
  19. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 12 mg의 화합물 (I)을 포함하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 3000 mg의 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  21. (a) 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 각각 그 자신의 제약상 허용가능한 담체 내에 분산되어 있는 조성물의 경우에는
    (i) 티아졸리딘디온 및 제약상 허용가능한 담체를 배합하는 단계,
    (ii) 메트포르민 히드로클로라이드 및 제약상 허용가능한 담체를 배합하는 단계, 및
    (iii) 티아졸리딘디온/제약상 허용가능한 담체 혼합물과 메트포르민 히드로클로라이드/제약상 허용가능한 담체 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하거나, 또는
    (b) 티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드가 서로 구별된 구역에 위치하는 조성물의 경우에는, 상기 과정 중 단계 (iii)이 티아졸리딘디온/담체 혼합물 및 메트포르민 히드로클로라이드/담체 혼합물을 서로 구별된 구역으로 제제화하는 단계를 포함하는,
    티아졸리딘디온 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 제1항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
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