ME00318B - Nova kompozicija i njena upotreba - Google Patents
Nova kompozicija i njena upotrebaInfo
- Publication number
- ME00318B ME00318B MEP-2008-340A MEP34008A ME00318B ME 00318 B ME00318 B ME 00318B ME P34008 A MEP34008 A ME P34008A ME 00318 B ME00318 B ME 00318B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- metformin hydrochloride
- composition
- carrier
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 118
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims abstract description 51
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 Compound (I) Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 35
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 4
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 claims description 2
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 51
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 32
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 13
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009502 compressed coating Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija, koja sadrži tiazolidindion, kao što jeJedinjenje (I), metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde susvaki od tiazolidindiona i metformin hidrohlorida dispergovani unutarsopstvenog farmaceutski prihvatljivog nosača u farmaceutskoj kompoziciji ikorišćenje takve kompozicije u medicini.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na nove kompozicije, posebno na kompozicije koje sadrže više od jednog aktivnog sastojka i na njihovo korišćenje u medicini, posebno, njihovo korišćenje za lećenje diabetes mellitus-a, poželjno dijabetesa Tipa 2, kao i na stanja vezana za diabetes mellitus.
Biguaniđ antihiperglikemični agensi se obično koriste u lečenju ne-insulin zavisnog diabetes mellitus-a (NIDDM, ili dijabetesa Tipa 2). 1,1-Dimetilbiguanidin (ili metformin) je primer biguaniđ antihiperglikemičkog agensa
European Patent Application Publication Number 0 306 228 (Evropska Prijava Patenta Broj 0 306 228) odnosi se na izvesne derivate tiazolidindiona za koje je otkriveno da imaju antihiperglikemičku i hipolipidemičku aktivnost. Specifični tiazolidindion dat u EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzi!]tiazoiidin-2 4-dion (u daljem tekstu označen kao "Jedinjenje (I)"). Evropski patent 0 658 161 daje izvesne soli Jedinjenja (I) uključujući maleat so u Primeru 1.
Jedinjenje (I) je primer klase anti-hiperglikemičkih agenasa poznatih kao "insulin senzibilizator". Specifičnije, Jedinjenje (I) je tiazolidindion insulin senzibilizator Gorepomenute publikacije su ovde obuhvaćene referencom.
Važno je obratiti pažnju na stabilnost aktivnih agenasa pri pripremanju formulacija koje sadrže kombinaciju aktivnih agenasa, s obzirom da međusobna interakcija agenasa ili agenasa sa inertnim puniocima može voditi do nestabilnosti agenasa.
Metformin se najčešće primenjuje u obliku hidrohloridne soli (ili metformin HCI). Naznačeno je da je u izvesnim formulacijama Jedinjenje (I) sklono raspadanju i tokom pripremanja i tokom čuvanja, zahvaljujući prisustvu metformin hidrohlorida. Sada dajemo farmaceurske kompozicije koje sadrže Jedinjenje (I) i metformin hidrohlorid u kome je nestabilnost Jedinjenja (I) inhibirana ili sprečena.
Poznato je da metformin hidrohlorid ima po prirodi slabu stišljivost (kompresibilncsO (United States Patent Number 6117451). Ovaj nedostatak stišljivosti, kada se kombinjje sa zahtevima za velikim jedinicama doze metformin hidrohlorida (500 mg - 1000 mg) rezultira u značajnim problemima formulacije, posebno kod formulacije tablete.
Stišljivost metformin hidrohlorida je obično poboljšana dodavanjem vezujućeg agensa (ili vezujućeg sredstva) koji deluje tako što vezuje metformin hidrohloridne čestice u granule, pri čemu dobijene granule imaju karakteristike protoka i stišljivosti neophodne za formulaciju.
U našem postupku smo pronašli da je polivinil pirolidon (ili PVP) posebno efikasan kao vezujuće sredstvo za korišćenje sa metformin hidrohloridom dajući odlična svojstva protoka i stišljivosti. Međutim, naznačeno je da upotreba PVP u formulacijama koje takođe sadrže Jedinjenje (I) destabilizuje Jedinjenje (I). Takođe je naznačeno da određena tehnika koja je upotrebljena za pripremanje formulacija PVP/Jedinjenje (I) ima uticaj na stabilnost Jedinjenja (I).
Kao odgovor na ove nalaze ovde dajemo formulacije Jedinjenja (I) koje sadrže PVP u kojima Jedinjenje (I) pokazuje dobru stabilnost. Pored toga, kompozicije koje sadrže metformin pokazuju dobru kompresibilnost.
Smatra se da su gorepomenute kompozicije posebno korisne za formulaciju Jedinjenja (I) posebno u kombinaciji sa metformin hidrohloridom. Veruje se da bi svi tiazolidindioni bili podvrgnuti sličnom raspadanju zahvaljujući prisustvu metformin hidrohlorida i/ili PVP.
Na osnovu toga, u prvom aspektu pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača u farmaceutskoj kompoziciji.
U pogodnom obliku, nosač za tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), se razlikuje u kompoziciji od nosača za metformin hidrohlorid.
U jednom obliku pronalaska tiazolidindion i njegov nosač su u značajnom stepenu u smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
U pogodnom obliku, tiazolidindion i njegov nosač su u značajnom stepenu u homogenoj smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
U pogodnom obliku, smeša tiazolidindion/nosač je sabijena sa smešom metformin/nosač u kompoziciju tako da formira tabletu. Na primer, smeša tiazolidindion/nosač smeše sa metformin hidrohlorid/nosač smešom je sabijena tako da formira tabletu.
Poželjno, pre-formirana smeša tiazolidindion/nosač je pomešana sa pre-formiranom smešom metformin hidrohlorid/nosač u pripremi kompozicije pronalaska. Na primer, smeša tiazolidindion/nosač je pomešana sa smešom metformin hidrohlorid/nosač u obliku kapsule.
Pogodan nosač za tiazolidindion sadrži jednu ili više komponenti izabranih od: vezujućeg agensa, poželjno drugačijeg od PVP, punioca, lubrikanta, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje.
Pogodni nosači za metformin hidrohlorid sadrže jednu ili više komponenti izabrane od:
vezujućeg agensa, poželjno PVP, punioca, lubrikanta, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje.
Nosač za metformin hidrohlorid je kao što je naznačeno poželjno PVP, ali po izboru se koristi najmanje još jedno dodatno vezujuće sredstvo, na primer hidroksipropilmetil celuloza (ili HPMC). U posebno poželjnom aspektu kada se koristi dodatno vezujuće sredstvo ili sredstva tada je količina PVP minimum koji je potreban da bi se obezbedila tražena stišljivost za metformin.
Takođe je predviđeno da i tiazolidindion i metformin hidrohlorid mogu biti međusobno locirani u zasebnim oblastima, gde svaka oblast sadrži aktivan agens i opciono nosač.
Prema tome, pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i opciono njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid međusobno locirani u zasebnim oblastima.
Sloj daje pogodnu oblast, generalno stišnjen sloj, aktivnog agensa. Prema tome, formulacija može sadržati slojeve, generalno oblikovane slojeve aktivnih agenasa
Pogodna formulacija je formulacija tablete. Prema tome, jedna određena formulacija je višeslojna tableta gde su aktivni agensi u zasebnim slojevima. Jedna određena formulacija sadrži stišnjeni oblik, na primer tabletu, aktivnog agensa formiranog sa drugim aktivnim agensom koji je u obliku praha. Tableta i prah su generalno inkapsulirani.
Poželjno, zasebne oblasti su odvojene graničnim slojem, poželjno inertnim graničnim slojem. U pogodnom slučaju granični sloj sadrži punilac, kao što je laktoza i lubrikant, kao što je magnezijumstearat.
Tablete koje sadrže aktivne agense u razdvojenim oblastima mogu biti višeslojne tablete. Na primer, to mogu biti dvoslojevite tablete, gde je sloj granulamog oblika aktivnog agensa kompresovan, a zatim je dodat granularni oblik drugog aktivnog agensa i kompresovan na sloj prvog aktivnog agensa. Ove tablete takođe mogu biti trislojevite tablete pripremljene na analogan način.
Kao što je naznačeno, takve kompozicije mogu u pogodnom slučaju da se proizvode kao tablete ili kapsule. Tablete se mogu proizvoditi mešanjem granularnih oblika aktivnih agenasa nakon čega sledi kompresija.
Granule svakog od aktivnih agenasa se mogu dobiti spajanjem aktivnog agensa sa odgovarajućim inertnim puniocima, na primer hidroksipropilmetil celulozom, mikrokristalnom celulozom, natrijum skob gikolatom, laktozom i magnezijumstearatom, posle čega sledi granulacija korišćenjem konvencionalnih tehnika.
Kapsule se mogu proizvoditi mešanjem granularnih oblika aktivnog agensa nakon čega sledi inkapsulacija.
Granule svakog od aktivnih agenasa se mogu dobiti spajanjem aktivnog agensa sa odgovarajućim inertnim puniocima, na primer mikrokristalnom celulozom i laktozom, posle čega sledi formiranje granula korišćenjem konvencionalnih tehnika. Granule su
pripremljene kao što je ovde opisano. Proizvodnja tableta i kapsula se može obaviti korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u metodologiji.
Odgovarajuće doze, poželjno jedinične doze, tiazolidindiona kao što je Jedinjenje (I) i metformin hidrohlorid obuhvataju poznate dozvoljene doze za ova jedinjenja kao što je opisano ili dato u referentnim tekstovima kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije.
Doze svakog posebnog aktivnog agensa u bilo kojoj datoj kompoziciji mogu po zahtevu varirati unutar opsega doza koje su poznate kao potrebne u skladu sa prihvaćenim doznim režimima za to jedinjenje.
U jednom posebnom aspektu, kompozicija sadrži 2 do 12 mg Jedinjenja (I)
U pogodnom slučaju kompozicija sadrži 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 2 do 4, 4 do 8, ili 8 do 12 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 2 do 4 mg Jedinjenja (I),
Posebno, kompozicija sadrži 4 do 8 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 8 do 12 mg Jedinjenja (I).
Poželjno, kompozicija sadrži 2 mg Jedinjenja (I).
Poželjno, kompozicija sadrži 4 mg Jedinjenja (I),
Poželjno, kompozicija sadrži 8 mg Jedinjenja (I).
Kao što je u prethodnom tekstu naznačeno jedinične doze metformina obuhvataju one doze date u referentnim tekstovima koji su ovde pomenuti i obuhvataju doze koje su date u daljem tekstu.
Pogodna dozaža metformin hidrohlorida je između 100 i 3000 mg, na primer 250 mg, 500 mg, 850 mg, ili 1000 mg.
Određene kompozicije pronalaska sadrže doze Jedinjenja (I) u opsegu od 2-12 mg i metformin hidrohlorid u opsegu od 100 do 3000 mg, na primer 4 mg Jedinjenja (I) i 500 mg metformin hidrohlorida. Ostale formulacije sadrže 2 mg Jedinjenja (I) i 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida ili 4 mg Jedinjenja (I) i 850 mg metformin hidrohlorida.
Ostali tiazolidindioni obuhvataju (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion (ili troglitazon), 5-[4-[(1-metilcikloheksil)metoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon) ili 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon), posebno 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon).
Jedinjenja koja su ovde pomenuta, posebno tiazolidindioni kao što je Jedinjenje (I), mogu postojati u nekoliko tautomemih oblika, od kojih su svi obuhvaćeni pronalaskom kao individualni tautomerni oblici ili njihove smeše. Ovdepomenuta jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više hiralnih atoma ugljenika i time mogu da se jave u dva ili više stereoizomerna oblika, od kojih su svi obuhvaćeni pronalaskom bilo kao individualni izomeri ili kao smeše izomera, uključujući racemate.
Podrazumeva se da su tiazolidindioni kao što je Jedinjenje (I) i metformin u farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući farmaceutski prihvatljive derivate kao što su njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri i solvati, koji su odgovarajući za relevantan izabrani farmaceutski aktivan agens. U nekim slučajevima u ovom tekstu imena koja su upotrebljena za antidijabetički agens mogu se odnositi na određeni farmaceutski oblik relevantnog aktivnog agensa. Podrazumeva se da su svi farmaceutski prihvatljivi oblici aktivnih agenasa per se obuhvaćeni ovim pronalaskom. Odgovarajući farmaceustki prihvatljivi oblici tiazolidindiona kao što je Jedinjenje (I) i metformin obuhvataju poznate farmaceutski prihvatljive oblike. Takvi derivati se nalaze III predstavljaju referencu u standardnim referentnim tekstovima kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije. Na primer, određeni oblik metformina je metformin hidrohlorid.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi oblici Jedinjenja (I) obuhvataju one opisane u EP 0 306 228 i WO 94/05659, posebno farmaceutski prihvatljive oblike soli i solvata. Poželjni farmaceutski prihvatljiv oblik soli Jedinjenja (I) je maleat. Poželjan farmaceutski prihvatljiv solvatni oblik Jedinjenja (I) je hidrat.
Metformin i farmaceutski prihvatljivi oblici metformina su pripremljeni na osnovu poznatih postupaka, kao što su postupci koji se nalaze ili predstavljeju referencu u standardnim referentnim tekstovima, kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije.
Jedinjenje (I) ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, može se pripremiti korišćenjem poznatih metoda, na primer, onih koje su prikazane u EP 0 306 228 i WO 94/05659. Otkrića EP 0 306 228 i WO 94/05659 su ovde uvršćena referencom.
Na osnovu prethodno navedenog podrazumeva se da izvesne od datih kompozicija sadrže tiazolidindion/nosač smešu u značajnom stepenu pomešanu, u pogodnom obliku homogeno pomešanu, sa smešom metformin/nosač.
Termini "smeša" i "pomešani" se koriste u istom značenju.
Kada se ovde koristi termin "stanja povezana sa dijabetesom" obuhvataju ona stanja povezana sa pre-dijabetičkim stanjem, stanja povezana sa diabetes mellitus-om i komplikacijama vezanim za diabetes mellitus.
Kada se ovde koristi termin "stanja povezana sa pre-dijabetičkim stanjem" obuhvataju stanja kao što je rezistencija na insulin, smanjena tolerancija na glukozu, smanjena potrošnja glukoze i hiperinsulinemija.
"Stanja povezana sa diabetes mellitus-om" obuhvataju hiperglikemiju, rezistenciju na insulin i gojaznost. Dalja stanja povezana sa diabetes mellitus-om obuhvataju hipertenziju i kardiovaskularnu bolest, posebno aterosklerozu i stanja povezana sa otpornošću na insulin. Stanja povezana sa otpornošću na insulin obuhvataju sindrom policističnih jajnika, otpornost na steroidno indukovan insulin i gestacioni dijabetes.
"Komplikacije povezane sa diabetes mellitus-om" obuhvataju bolest bubrega, posebno bolest bubrega vezanu za dijabetes Tipa 2, neuropatiju i retinopatiju.
Bolest bubrega povezana sa dijabetesom Tipa 2 obuhvata retinopatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotički sindrom, hipersenzitivnu nefrosklerozu i krajnji stadijum bolesti bubrega.
Kao što je ovde upotrebljen termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata i humanu i veterinarsku upotrebu. Na primer, termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata veterinarski prihvatljivo jedinjenje.
Kada se ovde koristi "nosač" označava "farmaceutski prihvatljiv nosač".
Da bi se izbegla sumnja, ukoliko se drugačije ne naznači, kada se u ovom tekstu nešto odnosi na skalarne količine, uključujući količine u mg, aktivnog jedinjenja kao stoje Jedinjenje (I), u farmaceutski prihvatljivom obliku, skalama količina na koju se to odnosi je napravljena u odnosu na aktivno jedinjenje per se.Na primer, 2 mg Jedinjenja (I) u obliku meleat soli je ona količina maleat soli koja daje 2 mg Jedinjenja (I).
Diabetes mellitus je poželjno dijabetes Tipa 2.
Glikemička kontrola se može okarakterisati korišćenjem konvencionalnih postupaka, na primer merenjem tipično korišćenog indeksa glikemičke kontrole kao što je glukoza u plazmi kod gladovanja ili glikozilovani hemoglobin (Hb A1c). Takvi indikatori su određeni korišćenjem standardne tehnike, na primer one opisane u Tuescher A,
Richterich, P., Schweiy. Med. VVschr. 101 (1971), 345 i 390 i Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988.
Kompozicije mogu biti u obliku tableta, lozengi, supozitorija, ili kapsula. Obično kompozicije su prilagođene za oralnu primenu. Međutim, one su obično prilagođene za ostale načine primene, na primer sublingvalnu ili tranbsdermalnu primenu.
U sledećem aspektu pronalazak takođe daje postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, u kome su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača, postupak koji sadrži:
(i) mešanje tiazolidindiona i farmaceutski prihvatljivog nosača;
(ii) mešanje metformin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljivog nosača; i
(iii) formulisanje tiazolidindion/farmaceutski prihvatljiv nosač smeše sa metformin hidrohlorid/farmaceutski prihvatljiv nosač smešom.
Pogodno, nosač tiazolidindiona, kao što je Jedinjenje (I), ima drugačiji sastav od nosača metformin hidrohlorida. U jednom aspektu postupka pronalaska, korak (iii) postupka obuhvata mešanje smeše tiazolidindion/noač sa smešom metformin hidrohlorid/nosač u značajnom stepenu, pogodno da bi se dobila homogena smeša tiazolididion/nosač smeše sa metformin hidrohlorid/nosač smešom.
Gorepomenuti postupak ima dodatnu prednost u tome što prethodno pripremanje tiazolidindion/nosač smeše i metformin hidrohlorid/nosač smeše dozvoljava veću tačnost doziranja u krajnjoj kompoziciji, posebno kao što je to u slučaju kompozicija Jedinjenja (I) gde postoji velika razlika između doza tiazolidindiona i metformin hidrohlorida.
U daljem aspektu postupka pronalaska, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja sadrži tiazolidindion/metformin hidrohlorid kompoziciju gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid locirani u zasebnim oblastima, korak (iii) postupka, sadrži formulisanje smeše tiazolidindion/nosač i smeše metformin hidrohlorid/nosač u zasebnim oblastima.
Pogodna oblast je obezbeđena formiranjem sloja, u opštem slučaju pomoću kompresije (stišnjavanja) aktivnog agensa. Prema tome formulacija obuhvata formiranje slojeva, u opštem slučaju oblikovanih slojeva svakog od aktivnoh agenasa. Alternativno, korak (iii) postupka sadrži formulisanje kompresovanog oblika, na primer tablete, jednog aktivnog agensa sa drugim aktivnim agensom koji je u obliku praha, dajući na primer tabletu i prah koji se zatim mogu inkapsulirati na osnovu uobičajene prakse na primer u kapsuli. Na primer tabletni oblik Jedinjenja (I) je
Poželjno, zasebne oblasti su odvojene graničnim slojem.
Tablete koje sadrže aktivne agense u zasebnim oblastima su pogodno formulisane u višeslojne tablete, na primer, dvoslojne tablete. Takve tablete su konvencionalno formirane kompresovanjem granularnog oblika jednog aktivnog agensa, nakon čega je dodat granularni oblik drogog aktivnog agensa i zatim kompresovan na sloj prvog aktivnog agensa. Troslojne tablete su pripremljene na analogan način.
Granule smeše aktivni agens/nosač su pripremljene korišćenjem standardne tehnike.
Poželjno, kompozicije su u obliku jediničnih doza. Oblici jedinične doze za oralnu primenu mogu biti tablete, lozenge, ili kapsule i mogu kao neophodne sadržati konvencionalne inertne punioce kao što su vezujući agensi, punioci, lubrikanti, klizajuća sredstva, dezintegranti i vlažeći agensi.
Primeri vezujućih agenasa obuhvataju akaciju, alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, dekstrate, dekstrin, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, guar smola, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, magnezijum aluminijurn silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetilakrilate, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, natrijumalginat, sorbitol, škrob, sirup i tragakant.
Primeri punilaca obuhvataju kalcijumkarbonat, kalcijumfosfat, kalcijumsulfat, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, kompresibilni šećer, rafinisani šećer, dekstrati, dvobazni kalcijumfosfatdihidrat, dvobazni kalcijumfosfat, fruktoza, gliceril palmitostearat, glicin, hidrogenisano biljno ulje tipa 1, kaolin, laktoza, kukuruzni škrob, magnezijumkarbonat, magnezijumoksid, maltodekstrin, manitol, mikrokristalna celuloza, polimetakrilati, kalijumhlorid, celuloza u prahu, preželatinizirani škrob, natrijumhlorid, sorbitol, škrob, saharoza, granulisani šećer, talk, trobazni kalcijumfosfat i ksilitol.
Primeri lubrikanata obuhvataju kalcijumstearat, glicerilmonostearat, glicerilpalmitosterarat, magnezijumstearat, mikrokristalna celuloza, natrijumbenzoat, natrijumhlorid, natrijumlaurilsulfat, stearinska kiselina, natrijumstearilfumaraat, talk i cinkstearat.
Primeri klizajućih sredstava obuhvataju koloidni silikondioksid, celulozu u prahu, magnezijumtrisilikat, silikatdioksid i talk.
Primeri dezintegranata obuhvataju alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, koloidni silikondioksid, croscarmellose natrijum, krospovidon, guar smolu, magnezijum aluminijum silikt, mikrokristalna celuloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, polakrilinkalijum, preželatinizirani škrob, natijumalginat, natrijumlaurilsulfat i natrijum škrob glikolat.
Primer farmaceutski prihvatljivog agensa za vlaženje je natrijumlaurilsulfat.
Shodno zahtevima kompozicija se može pripremiti konvencionalnim postupcima pravljenja smeše, tabletiranja, ili inkapsuliranja. Ponovljene operacije pravljenja smeše se mogu upotrebiti za širenje aktivnog agensa kroz ove kompozicije korišćenjem velikih količina punilaca. Takve operacije su naravno konvencionalne u tehnici. Tablete mogu biti obložene na osnovu postupaka koji su dobro poznati u uobičajenoj farmaceutskoj praksi.
Kompozicije mogu, ukoliko je to poželjno, biti u obliku pakovanja sa pisanim ili štampanim uputstvima za upotrebu.
Kompozicije su formulisane na osnovu konvencionalnih postupaka, kao što su oni opisani u standardnim referentnim tekstovima, na primer British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) i Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Pronalazak takođe daje kompoziciju na osnovu pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje diabetes mellitus-a, poželjno dijabetesa Tipa 2 i stanja povezanih sa diabetes mellitus-om.
Za kompozicije pronalaska u gorepomenutim opsezima doze ne očekuju se nikakvi štetni toksični efekti.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
a) Pripremanje Metformin HCI granula Primer 1: Metformin HCI granule
Metforin HCI je granulisan sa polivinil pirolidonom i dobijena granula je sušena i dodat je lubrikant.
Ed.mer 2: Metformin HCI granulacija visokog stepena
Napravljena je na suvo smeša od metformin HCI sa PVP i hidroksipropil metilcelulozom. Dobijena smeša je na vlažno granulisana sa prečišćenom vodom u mikser granulatoru. Vlažne granule su zatim prosejavane, sušene fluidizacijom, a osušene granule su dodatno proprosejane.
Primer 3: Granulisanje metformin HCI sprejom
Napravljena je na suvo smeša metformin HCI sa siloidom i zatim je metformin HCI granulisan sa vodenim rastvorom polivinil pirolidona. Dobijena granula je prosejavana.
Siioid 2.5-25
b) Pripremanje Metformin HCI kuglica Primer 4: Metformin HCI kuglice
Napravljena je smeša od metformin HCI, mikrokristalne celuloze i laktoze, a zatim je dodata voda radi vlaženja. Vlažna masa je istisnuta i sferizovana da bi se dobile kuglice. Kuglice su zatim sušene.
c) Pripremanje granula maleat soli Jedinienia (l) Primer 5: Granule jedinjenja (I)
Pomešani su jedinjenje (I) hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat i laktoza i zatim su na vlažno granulisnai. Dobijene granule su osušene prosejavanjem i zatim dodatno prosejane.
Primer 7; Granule maleat soli Jedinjenja (I) (dvosloj)
Jedinjenje (I), hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat i laktoza su pomešani i zatim na vlažno granulisani. Dobijene granule su osušene prosejavanjem i dodatno prosejavane, a zatim pomešane sa magnezijumstearatom.
Primer 8: Granule maleat soli Jedinjenja (I) (oblaganje komprimovanjem)
Pripremljene kao u primeru 7 u prethodnom tekstu.
Primer 9: Granularni koncentrat maleat soli Jedinjenja (I)
Granule svakog od aktivnih agenasa, koji obuhvataju konvencionalna vezujuća sredstva, razblaživače, lubrikante i klizajuća sredstva gde je to prikladno, su kompresovane u tabletu.
miner 10 Granularni koncentrat maleat soli Jedinjenja (I)
Približno dve trećine laktoza monohidrata je propušteno kroz odgovarajuće sito i pomešano sa mlevenom maleat soli Jedinjenja (I). Natrijum škrob glikolat, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza i preostala laktoza su propušteni kroz pogodno sito i dodati su smeši. Mešanje je zatim nastavljeno. Dobijena smeša je zatim na vlažno granulisana sa prečišćenom vodom. Vlažne granule su zatim prosejane, sušene fluidizacijom (fluid bed drier), a osušene granule su propuštene kroz dodatno sitoi konačno homogenizovane.
Primer 11: Kompresiono mešanje maleta soli Jedinjenja (I)
Granule iz Primera 10 su stavljene u mešalicu sa dobošem Mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat, magnezijumstearat i preostala laktoza su prosejani i dodati u mešalicu i smeša je mešana zajedno
Sastav kompresione smeše
Aktivni sastojak.
Koncentrat maleata Jedinjenja (I) 10.00 20.00 40 00
iz primera 10 Ostali sastojci:
Prjmer 12: Tablete maleta soli Jedinjenja (I)
Primer 13: Tablete jedinjenja 1
Kompresiona smeša proizvedena kao u primaru 11 je kompresovana na rotacionoj presi za pripremanje tableta do ciljne težine od 150 mg za tablete od 1, 2 i 4 mg i do ciljne težine od 300 mg za tablete od 8 mg.
Jezgra tableta su prebačena u mašinu za oblaganje tableta, preprethodno zagrejana sa vrelim vazduhom (približno 65CC) i oblagana filmom sve dok se težina tableta nije povećala za 2.0% do 3.5%.
Sastav tableta malet soli Jedinjenja (1)
d) Pripremanje kuglica malet soli Jedinjenia (I)
Jedinjenje (I), mikrokristalna celuloza i laktoza su pomešanl, a zatim im je dođata voda. Vlažna masa je istisnuta i sferizovana da bi se dobile kuglice. Kuglice su osušene
Primer 14: Kuglice Jedinjenja (I)
e) Pripremanje maleat so Jedinjenja (I)/Metformin HCI tableta (i) Direktna Kompresija
Metformin HCI granule i granule maleat soli Jedinjenja (I) ili kompresione smeše maleat soli Jedinjenja (I) su pomešani u odgovarajućem odnosu da bi se dobila željena jačina tablete, kombinovane tablete sa mikrokristalnom celulozom i magnezij u mslearatom Krajnja kompresiona smeša je kompresovana u tablete koje su obložene vodenim filmom
Primer 16: Maleat so Jedinjenja (l)/Metfromin HCI tablete
Primer 17: Maleat so Jedinjenja (l)/Metfromin HCI tablete
(ii) Mešane kuglice ili granule u kapsuli
Kuglice ili granule Jedinjenja (I) i metformin HCI su spojene, lubrifikovane i njima su popunjene tvrde želatinske kapsule.
(iii) Inkapsulacija tablete maleat soli Jedinjenja (I)
Tabletom maleat soli Jedinjenja (I) željene jačine, primer 7, je napunjena čaura kapsule odgovarajuće veličine i prepunjena sa metfromin hidrohloridom (mešan sa magnezijumstearatom) ili metfromin HCI granulom, pogledati primer 1 ili 2, ekvivalentno sa 500 mg.
Primer 22: Maleat so Jedinjenja (l)/metformin HCI kapsula
Primer 24: Maleat so Jedinjenja (l)/metformin HCI kapsula
(iv) Dvoslojne i trosloine tablete
Granule metformin hidrohlorida i Jedinjenja (I) su kompresovane kao zasebni slojevi da bi se formirala dvoslojna tableta. Granule metformin hidrohlorida i Jedinjenja (I) su kompresovane kao zasebni slojevi koji su odvojeni graničnim slojem da bi se formirala troslojna tableta.
Primer 25: Dvoslojna tableta
(v) Tablete obložene komprimovaniem
Jedinjenje (I) je primenjeno postupkom za oblaganje komprimovanjem na preformirane tablete Metformin HCI, ili, Metformin hidrohlorid je primenjen postupkom za oblaganje komprimovanjem na preformirane tablete Jedinjenja (I).
Primer 27: Tableta obložena komprimovanjem; maleat so Jedinjenja (I) kao komprimovana obloga
Granula jedinjenja I ekvivalentna sa 1 mg, 2 mg ili 4 mg maleat soli Jedinjenja (I) je je komprimovanjem pripremljena kao obloga za preformiranu tabletu metformin hidrohlorida.
Metformin HCI tableta 500 mg
(formirana mešanjem granula metaformin hidrohlorida pripremljenog kao u primerima 1,2 ili 3 sa magnezijumstearatom, a zatim kompresovanjem u tablete)
Primer 28: Komprimovanjem obložena tableta; ;Metformin hidrohlorid kao komprimovana obloga
Granula metformin hidrohlorida, ekvivalentna sa 500 mg je komprimovanjem primenjena kao obloga na preformiranu tabletu maleat soli Jedinjenja (I), pogledati primer
13.
Claims (21)
1. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I) metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača u farmaceutskoj kompoziciji.
2. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 1, gde je nosač za tiazolidindion različit u kompoziciji od onog nosača za metformin hidrohlorid.
3. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, gde su tiazolidindion i njegov nosač u značajnom stepenu pomešani sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
4. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, gde su tiazolidindion i njegov nosač u značajnom stepenu u homogenoj smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
5. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4, gde je smeša tiazolidindion/nosač spojena sa smešom metformin hidrohlorid/nosač u kompoziciju
6. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5, gde je kompozicija u obliku tablete.
7. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, gde nosač za tiazolidindion sadrži jednu ili više komponenti izabranih od: vezujućeg agensa, osim PVP, punioca, lubrikanata, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje.
8. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7, gde nosač za metformin hidrohlorid sadrži jednu ili više komponenti izabranih od: vezujućeg agensa PVP, punioca, lubrikanata, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje
9. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 8, gde nosač za metformin hidrohlorid sadrži najmanje jedno dodatno vezujuće sredstvo.
10. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 9, gde je količina PVP minimalno potrebna količina da bi se dobila potrebna kompresibilnost za metformin.
11. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 1, gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid locirani u zasebnim oblastima i gde svaka oblast sadrži aktivan agens i opciono nosač.
12. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 11, svaka oblast je kompresovan sloj.
13. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 11 ili 12, u obliku višeslojne tablete, gde su aktivni agensi u posebnim slojevima.
14. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 11 do 13, gde su zasebne oblasti odvojene graničnim slojem.
15. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 13, gde granični sloj sadrži punilac i lubrikant.
16. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 11, gde je jedna oblast kompresovani sloj, a druga oblast je u obliku praha.
17. Kompozicija na osnovu patentnog zahteva 16, gde je kompresovan sloj tableta, a tableta i prah su inkapsulirani u obliku kapsule.
18. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 17, gde je tiazolidindion izabran od: Jedinjenja (I) ili obuhvata (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion (ili troglitazon), 5-[4-[(1-metilcikloheksil)metoksi]benzil]-tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon) ili 5-[(2-benzil-2,3- dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon), posebno 5-[4-[2-(5- etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon).
19. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 19, gde kompozicija sadrži 2 do 12 mg Jedinjenja (I).
20. Kompozicija na osnovu bilo kog od patentnih zahteva 1 do 19, gde kompozicija sadrži 100 do 300 mg metformin hidrohlorida.
21. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije na osnovu patentnog zahetva 1, koji sadrži tiazolidindion i metformin hidrohlorid, pri čemu postupak sadrži: (a) za kompoziciju gde su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača, (i) mešanje tiazolidindiona i farmaceutski prihvatljivog nosača; (ii) mešanje metformin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljivog nosača; i (iii) formiranje tiazolidindion/farmaceutski prihvatljiv nosač smeše sa metformin hidrohlorid/farmaceutski prihvatljiv nosač smešom ili (b) za kompoziciju gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid locirani u zasebnim oblastima, korak (iii) gorenavedenog postupka, obuhvata formiranje tiazolidindion/nosač smeše i metformin hidrohlorid/nosač smeše u zasebnim oblastima.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GB0013240A GB0013240D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| GB0013236A GB0013236D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP34008A MEP34008A (en) | 2011-02-10 |
| ME00318B true ME00318B (me) | 2011-05-10 |
Family
ID=27447849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-340A ME00318B (me) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Nova kompozicija i njena upotreba |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8236345B2 (me) |
| EP (3) | EP1520581A1 (me) |
| JP (2) | JP4865975B2 (me) |
| KR (1) | KR100760063B1 (me) |
| CN (1) | CN1222290C (me) |
| AP (1) | AP1389A (me) |
| AR (2) | AR030920A1 (me) |
| AT (1) | ATE292466T1 (me) |
| AU (3) | AU775654B2 (me) |
| BG (1) | BG65616B1 (me) |
| BR (1) | BR0015605A (me) |
| CA (1) | CA2388846A1 (me) |
| CO (1) | CO5300392A1 (me) |
| CZ (1) | CZ302500B6 (me) |
| DE (1) | DE60019329T2 (me) |
| DK (1) | DK1231918T3 (me) |
| DZ (1) | DZ3251A1 (me) |
| EA (1) | EA004878B1 (me) |
| ES (1) | ES2240199T3 (me) |
| HK (1) | HK1049788B (me) |
| HR (1) | HRP20020416B1 (me) |
| HU (1) | HU229960B1 (me) |
| IL (3) | IL149618A0 (me) |
| MA (1) | MA25567A1 (me) |
| ME (1) | ME00318B (me) |
| MX (1) | MXPA02005005A (me) |
| MY (1) | MY125516A (me) |
| NO (1) | NO329926B1 (me) |
| NZ (1) | NZ518946A (me) |
| OA (1) | OA12513A (me) |
| PE (1) | PE20011011A1 (me) |
| PL (1) | PL200943B1 (me) |
| PT (1) | PT1231918E (me) |
| RS (1) | RS51343B (me) |
| SI (1) | SI1231918T1 (me) |
| SK (1) | SK286985B6 (me) |
| TW (1) | TWI240626B (me) |
| UA (1) | UA73150C2 (me) |
| UY (1) | UY26439A1 (me) |
| WO (1) | WO2001035941A2 (me) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1278513B1 (en) * | 2000-05-01 | 2007-07-18 | Aeropharm Technology, LLC | A core formulation |
| AU2001273290B2 (en) * | 2001-07-10 | 2004-10-07 | Kos Life Sciences, Inc. | Core formulation comprising troglitazone and a biguanide |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| WO2003105809A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| AU2003281181A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-02-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| KR20100137023A (ko) * | 2002-09-20 | 2010-12-29 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| UA80991C2 (en) * | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
| MXPA05007883A (es) | 2003-01-29 | 2005-09-21 | Takeda Pharmaceutical | Proceso para producir una preparacion recubierta. |
| FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
| CA2562391A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical preparation |
| EP1772149A1 (en) * | 2004-07-27 | 2007-04-11 | Kowa Company. Ltd. | Drug for prevention or treatment of diabetes |
| PL1878426T3 (pl) * | 2005-04-26 | 2010-11-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Preparat w formie granulatu zawierający związek biguanidu |
| ZA200805147B (en) | 2005-12-22 | 2010-05-26 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation |
| FR2896159B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
| JP4893750B2 (ja) | 2006-12-26 | 2012-03-07 | 富士通株式会社 | データ圧縮装置およびデータ復元装置 |
| ATE488227T1 (de) | 2007-02-01 | 2010-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon |
| PL2120878T3 (pl) | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
| TR200803177A2 (tr) * | 2008-05-06 | 2009-11-23 | Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. | Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu. |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| ME01898B (me) | 2008-08-12 | 2014-12-20 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | Metoda za identifikaciju faktora rizika od alchajmerove bolesti |
| FR2951945B1 (fr) * | 2009-11-05 | 2013-08-09 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique |
| EP3315124B1 (en) * | 2009-11-13 | 2021-01-06 | Astrazeneca AB | Bilayer tablet formulations |
| EP2441442A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| HUE051738T2 (hu) | 2011-01-07 | 2021-03-29 | Anji Pharma Us Llc | Kemoszenzoros receptorligandum-alapú terápiák |
| US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
| AU2012205798B2 (en) | 2011-01-10 | 2016-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods and drug products for treating Alzheimer's disease |
| KR20200137035A (ko) | 2012-01-06 | 2020-12-08 | 앤지 파마 유에스 엘엘씨 | 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법 |
| EA033067B1 (ru) | 2012-01-06 | 2019-08-30 | Элселикс Терапьютикс, Инк. | Способ лечения метаболических расстройств у пациента, имеющего противопоказание к назначению бигуанидного соединения |
| CN108451923B (zh) * | 2018-05-31 | 2025-05-06 | 常州兰陵制药有限公司 | 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法 |
| US12459954B2 (en) | 2020-04-01 | 2025-11-04 | Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline form a of GLP-1 receptor agonist and preparation method therefor |
| WO2021196951A1 (zh) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | 杭州中美华东制药有限公司 | Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4613596Y1 (me) * | 1969-06-02 | 1971-05-14 | ||
| DE2347531A1 (de) * | 1973-09-21 | 1975-04-30 | Hoechst Ag | Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung |
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US4999226A (en) * | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| JPH0553521A (ja) | 1991-08-28 | 1993-03-05 | Mitsubishi Electric Corp | オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| US6183778B1 (en) * | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| DE19539361A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
| GB2350319B (en) | 1996-06-14 | 2001-01-10 | Rue De Int Ltd | Security printed device |
| TW522014B (en) | 1997-02-07 | 2003-03-01 | Sepracor Inc | Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine |
| ATE355840T1 (de) * | 1997-06-18 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Behandlung der diabetes mit thiazolidindione und metformin |
| US20020004515A1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| EP1063973B1 (en) * | 1998-03-19 | 2016-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US6099859A (en) * | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6117451A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-12 | Pharmalogix, Inc. | Direct compression metformin hydrochloride tablets |
| HK1040910B (en) | 1998-11-12 | 2009-06-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and metformin |
| AR023700A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| GB9824893D0 (en) | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| AU1403501A (en) | 1999-11-16 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition and use |
| US6403121B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-06-11 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation |
| US6524621B2 (en) * | 2000-05-01 | 2003-02-25 | Aeropharm Technology Inc. | Core formulation |
| US6296874B1 (en) * | 2000-05-01 | 2001-10-02 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprising troglitazone and abiguanide |
| US6780432B1 (en) * | 2000-05-01 | 2004-08-24 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6451342B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-17 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide |
| US6461639B2 (en) * | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| GB0318824D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
-
2000
- 2000-11-15 AR ARP000106019A patent/AR030920A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 MY MYPI20005360A patent/MY125516A/en unknown
- 2000-11-16 PT PT00976156T patent/PT1231918E/pt unknown
- 2000-11-16 EP EP04078538A patent/EP1520581A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 PL PL355331A patent/PL200943B1/pl unknown
- 2000-11-16 NZ NZ518946A patent/NZ518946A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 RS YUP-388/02A patent/RS51343B/sr unknown
- 2000-11-16 UY UY26439A patent/UY26439A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 CZ CZ20021679A patent/CZ302500B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 WO PCT/GB2000/004368 patent/WO2001035941A2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 SI SI200030697T patent/SI1231918T1/xx unknown
- 2000-11-16 OA OA1200200145A patent/OA12513A/en unknown
- 2000-11-16 CA CA002388846A patent/CA2388846A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 ME MEP-2008-340A patent/ME00318B/me unknown
- 2000-11-16 AP APAP/P/2002/002505A patent/AP1389A/en active
- 2000-11-16 DK DK00976156T patent/DK1231918T3/da active
- 2000-11-16 KR KR1020027006271A patent/KR100760063B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EP EP07120386A patent/EP1913945A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 AT AT00976156T patent/ATE292466T1/de active
- 2000-11-16 PE PE2000001226A patent/PE20011011A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 SK SK679-2002A patent/SK286985B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 EA EA200200571A patent/EA004878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 MX MXPA02005005A patent/MXPA02005005A/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 JP JP2001537934A patent/JP4865975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 BR BR0015605-1A patent/BR0015605A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 UA UA2002064826A patent/UA73150C2/uk unknown
- 2000-11-16 HU HU0204122A patent/HU229960B1/hu unknown
- 2000-11-16 AU AU14040/01A patent/AU775654B2/en not_active Expired
- 2000-11-16 IL IL14961800A patent/IL149618A0/xx unknown
- 2000-11-16 ES ES00976156T patent/ES2240199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EP EP00976156A patent/EP1231918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 HR HR20020416A patent/HRP20020416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 DE DE60019329T patent/DE60019329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 HK HK03100745.5A patent/HK1049788B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 DZ DZ003251A patent/DZ3251A1/fr active
- 2000-11-16 CN CNB008178224A patent/CN1222290C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-20 CO CO00088045A patent/CO5300392A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 TW TW089125730A patent/TWI240626B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149618A patent/IL149618A/en unknown
- 2002-05-15 NO NO20022334A patent/NO329926B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 MA MA26640A patent/MA25567A1/fr unknown
- 2002-05-29 BG BG106747A patent/BG65616B1/bg unknown
-
2004
- 2004-11-04 AU AU2004226955A patent/AU2004226955B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-12-05 AR ARP060105370A patent/AR057970A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-18 US US11/779,546 patent/US8236345B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-17 IL IL190220A patent/IL190220A0/en unknown
- 2008-08-18 AU AU2008207375A patent/AU2008207375A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-11 JP JP2011175883A patent/JP5282130B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00318B (me) | Nova kompozicija i njena upotreba | |
| HRP20010343A2 (en) | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent | |
| JP2003514011A (ja) | チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物 | |
| KR100732599B1 (ko) | 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물 | |
| EP2468267B1 (en) | Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide | |
| HK1116681A (en) | Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use | |
| HK1076045A (en) | Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use | |
| ZA200203865B (en) | Novel composition and use. | |
| UA73928C2 (en) | Pharmaceutical composition for modified release of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolydin-2,4-dione and method for its manufacture |