PT1948149E - Formulação que compreende metformina e vildagliptina - Google Patents

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PT1948149E
PT1948149E PT06815305T PT06815305T PT1948149E PT 1948149 E PT1948149 E PT 1948149E PT 06815305 T PT06815305 T PT 06815305T PT 06815305 T PT06815305 T PT 06815305T PT 1948149 E PT1948149 E PT 1948149E
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PT
Portugal
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tablet
metformin
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pharmaceutically acceptable
vildagliptin
Prior art date
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PT06815305T
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English (en)
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Alan Edward Royce
James Kowalski
Jay Parthiban Lakshman
Yatindra Joshi
Wei-Qin Tong
Madhav Vasanthavada
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1948149 1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO QUE COMPREENDE METFORMINA E VILDAGLIPTINA"
Esta invenção diz respeito a uma formulação que compreende um inibidor de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV) preferencialmente vildagliptina e metformina, a comprimidos compreendendo tais formulações e aos processos para a preparação dos mesmos.
Metformina tem sido largamente prescrita para reduzir a glicose no sangue em pacientes com NIDDM e é comercializada em concentrações de 500, 750, 850 e 1000 mg. No entanto, porque é um fármaco de acção curta, metformina necessita de uma dosagem de duas ou três vezes por dia (2-3 comprimidos de 500-850 mg/dia ou 1000 mg com as refeições). O agente biguanida anti-hiperglicémico metformina divulgado na Patente U.S. No. 3174901 é actualmente comercializado nos E.U.A. sob a forma do seu sal cloridrato (Glucophage@), Bristol-Myers Squibb Company). A preparação de metformina (dimetildiguanida) e o seu sal cloridrato faz parte do estado da técnica e foi divulgada primeiramente por Emil A. Werner e James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. Metformina, pode ser administrada e.g. sob a forma tal como é comercializada sob as marcas registadas GLUCOPHAGE™.
Metformina, aumenta a sensibilidade à insulina em 2 ΡΕ1948149 tecidos periféricos do hospedeiro. Metformina está também envolvida na inibição da absorção de glicose a partir do intestino, supressão de gluconeogénese hepática, e inibição da oxidação de ácidos gordos. Regimes de dosagem adequados de metformina incluem doses unitárias de 500 mg duas a três vezes ao dia e podem até ser aumentadas até cinco vezes por dia ou 850 mg uma ou duas vezes por dia. [Martindale, The Complete Drug Reference. O termo "metformina" tal como aqui é utilizado diz respeito a metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como o sal cloridrato, o sal fumarato de metformina (2:1), e sal succinato de metformina (2:1) tal como divulgado no Pedido de Patente U.S. Número de Série 09/262526 apresentado a 4 de Março de 1999, o sal bromi-drato, de p-clorofenoxiacetato ou o embonato, e outros conhecidos sais de metformina ou ácidos carboxilicos mono e dibásicos incluindo aqueles divulgados na Patente U.S. No. 3174901, na qual todos os sais são colectivamente referidos como metformina. É preferido que a metformina aqui utilizada seja o sal cloridrato de metformina, nomeadamente, aquele que está comercializado como GLUCOPHAGE-D ou GLUCOPHAGE XR (marca de Bristol-Myers Squibb Company).
No presente contexto "um inibidor de DPP-IV", "metformina", "uma glitazona", ou qualquer glitazona especifica como "pioglitazona", "rosiglitazona", também deve compreender qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável, sob a forma cristinalina, hidrato, solvato, diastereoisó-mero ou enantiómero. 3 ΡΕ1948149
Os compostos inibidores de DPP-IV preferidos para os quais esta invenção é primeiramente direccionada são descritos abaixo:
No presente contexto "um inibidor de DPP-IV" deve também compreender metabolitos activos e seus profármacos, tais como metabolitos activos e profármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabolito" é um derivado activo de um inibidor de DPP-IV produzido quando um inibidor de DPP-IV é metabolizado. Um "profármaco" é um composto que pode ser metabolisado num um inibidor de DPP-IV ou é metabolisado nos o(s) mesmo(s) metabolito(s) que um inibidor de DPP-IV.
Inibidores de DPP-IV são conhecidos da técnica. Por exemplo, inibidores de DPP-IV são em qualquer caso genericamente e especificamente divulgados e.g. em WO 98/19998,DE19616 486 Al, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 e WO 9967279.
Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedidos de patente que se seguem; WO 02053548 especialmente compostos 1001 a 1293 e exemplos 1 a 124, WO 02067918 especialmente compostos 1000 a 1278 e 2001 a 2159, WO 02066627 especialmente os exemplos descritos, WO 02/068420 especialmente todos os compostos especificamente listados nos exemplos de I a LXIII e os análogos correspondentes descritos, em que os compostos mesmo preferidos são 2(28), 4 ΡΕ1948149 2(88), 2(119), 2(136) descritos na tabela que apresenta IC50, WO 02083128 especialmente exemplos 1 a 13, US 2003096846 especialmente os compostos descritos especifi-camente, WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33 e compostos das reivindicações 3 a 5, WO 0168603 especialmente compostos de exemplos 1 a 109, EP1258480 especialmente compostos dos exemplos 1 a 60, WO 0181337 especialmente exemplos 1 a 118, WO 02083109 especialmente exemplos IA a 1D, WO 030003250 especialmente compostos dos exemplos 1 a 166, mais preferencialmente 1 a 8, WO 03035067 especialmente os compostos descritos nos exemplos, WO 03/035057 especialmente os compostos descritos nos exemplos, US 2003216450 especialmente exemplos 1 a 450, WO 99/46272 especialmente compostos das reivindicações 12, 14, 15 e 17, WO 0197808 especialmente compostos da reivindicação 2, WO 03002553 especialmente compostos dos exemplos 1 a 33, WO 01/34594 especialmente os compostos descritos nos exemplos 1 a 4, WO 02051836 especialmente exemplos 1 a 712, EP 1245568 especialmente exemplos 1 a 7, EP1258476 especialmente exemplos 1 a 32, US 2003087950 especialmente os exemplos descritos, WO 02/076450 especialmente exemplos 1 a 128, WO 03000180 especialmente exemplos 1 a 162, WO 03000181 especialmente exemplos 1 a 66, WO 03004498 especialmente exemplos 1 a 33, WO 0302942 especialmente exemplos 1 a 68, US 6482844 especialmente os exemplos descritos, WO 0155105 especialmente os compostos listados nos exemplos 1 e 2, WO 0202560 especialmente exemplos 1 a 166, WO 03004496 especialmente exemplos 1 a 103, WO 03/024965 especialmente exemplos 1 a 54, WO 0303727 5 ΡΕ1948149 especialmente exemplos 1 a 209, WO 0368757 especialmente exemplos 1 a 88, WO 03074500 especialmente exemplos 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos 5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exemplos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10, exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541 especialmente exemplos 1 a 53, WO 02062764 especialmente exemplos 1 a 293, preferencialmente 0 composto do exemplo 95 (Cloridrato 2-{{3-(aminometil)-4-
butoxi-2-neopenti1-1-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolinil}-oxi}acetamida, WO 02308090 especialmente exemplos 1-1 a 1-109, exemplos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, exemplos 5-1 a 5-39, exemplos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1 a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7 da página 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91 a 95, exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102 especialmente compostos 1 a 115, compostos de exemplos 1 a 121, preferencialmente compostos a) az), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO 0214271 especialmente exemplos 1 a 320 e US 2003096857, WO 2004/052850 especialmente os compostos descritos especificamente tais como os exemplos 1 a 42 e compostos da reivindicação 1, DE 102 56 264 AI especialmente os compostos descritos tal como nos exemplos 1 a 181 e os compostos da reivindicação 5, WO 04/076433 especialmente os compostos especificamente descritos, tal como listados tabela A, preferencialmente os compostos listados na tabela B, preferencialmente compostos I a XXXXVII, ou compostos das reivindicações 6 a 49, WO 04/071454 especialmente os compostos descritos especi-ficamente e.g. compostos 1 a 53 ou compostos das tabelas Ia a If, ou compostos das reivindicações 2 a 55, WO 02/068420 6 ΡΕ1948149 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compostos I a LXIII ou Beispiele I e análogos 1 a 140 ou Beispiele 2 e análogos 1 a 174 ou Beispiele 3 e análogos 1, ou Beispiele 4 a 5, ou Beispiele 6 e análogos 1 a 5, ou Beispiele 7 e análogos 1-3, ou Beispiele 8 e análogo 1, ou Beispiele 9, ou Beispiele 10 e análogos 1 para 531 em que os compostos mesmo preferidos são compostos da reivindicação 13, WO 03/000250 especialmente os compostos especificamente descritos, tal como os compostos 1 a 166, preferencialmente compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942 especialmente os compostos especificamente
descritos, tais como compostos 1 a 59, compostos de tabela 1 (1 para 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO
03024965 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 54, WO 03002593 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos da tabela 1 ou das reivindicações 2 a 15, WO 03037327 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209 WO 03/000250 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compostos 1 a 166, preferencialmente compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 59, compostos de tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO 03024965 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 54, WO 03002593 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compostos da tabela 1 ou das reivindicações 2 a 15, WO 03037327 7 ΡΕ1948149
especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209, WO 0238541, WO 0230890, Pedido de Patente U.S. Número de Série 09/788173 apresentado a 16 de Fevereiro de 2001 (ficheiro do mandatário LA50) especialmente os exemplos descritos, WO 99/38501 especialmente os exemplos descritos, W0 99/46272 especialmente os exemplos descritos e DE19616 486 AI especialmente val-pir, val-tiazolidida, isoleucil-tia-zolidida, isoleucil-pirrolidida, e sais fumar de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida, WO 0238541 especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostos de exemplos 1 a 53, WO 03/002531 especialmente os compostos especificamente descritos preferencialmente os compostos listados nas página 9 a 13, mais preferencialmente os compostos dos exemplos 1 a 4 6 e ainda mais preferido o composto do exemplo 9, Patente U.S. No. 6395767 preferencialmente composto dos exemplos 1 a 109 mais preferencialmente composto do exemplo 60.
Inibidores de DPP-IV preferidos adicionais incluem os exemplos específicos divulgados nas Patentes dos Estados Unidos números 6124305 e US 6107317, Pedidos de Patente Internacionais, Números de Publicação WO 9819998, WO 95153 09 e WO 9818763; tal como 1 [2-[ (5-cianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-I-[(2 S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinocarbonitrilo. WO 9819998 divulga N-(N'-glicil substituído)-2- ΡΕ1948149 cianopirrolidinas, em particular 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il]amino]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Compostos preferidos descritos em WO 03/002553 estão listados nas páginas 9 a 11 e estão incorporados no presente Pedido de Patente por referência. Pedido de Patente publicado WO 0034241 e patente publicada US 6110949 divulgou N-adamantil substituído-amino-acetil-2-cianopirrolidinas e N-(glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas respectivamente. Inibi-dores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles que são citados nas reivindicações 1 a 4. Em particular estes Pedido de Patente descrevem o composto 1-[ [(3-Hidroxi-l-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (também conhecido como LAF237). WO 9515309 divulga 2-cianopirrolidinamidas de aminoácidos como inibidores de DPP-IV e WO 9529691 divulga derivados peptidílicos de diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfónicos, particularmente aqueles com prolina ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nas Tabelas 1 a 8. Em WO 01/72290, inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados no exemplo 1 e reivindicações 1, 4, e 6. WO 9310127 divulga ésteres borónicos de prolina úteis como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nos exemplos 1 a 19. O pedido de patente publicado WO 9925719 divulga sulfostina, um inibidor de DPP-IV preparado através da cultura de um micro organismo Streptomyces. WO 9938501 divulga anéis heterocíclicos N-substituídos com 4- a 8- 9 ΡΕ1948149 membros. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nas reivindicações 15 a 20. WO 9946272 divulga compostos fosfóricos como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nas reivindicações 1 a 23.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos da fórmula I, II ou III divulgada No Pedido de Patente WO 03/057200 nas página 14 a 27. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especificamente descritos nas páginas 28 e 29.
Pedidos de patente publicado WO 9967278 e WO 9967279 divulgam profármacos DPP-IV e inibidores da forma A-B-C onde C pode ser um inibidor de DPP-IV estável ou instável.
Preferencialmente, a N-peptidil-O-aroil-hidro-xilamina é um composto da fórmula VII
em que j é 0, 1 ou 2/
Rsi representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e Rs2 representa alcoxi inferior, alquilo inferior, halogénio ou nitro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10 ΡΕ1948149
Num modelo de realização muito preferido da invenção, a N-peptidil-O-aroil-hidroxilamina é um composto da fórmula Vila
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. N-Peptidil-O-aroil-hidroxilaminas, e.g. da fórmula VII ou Vila, e a sua preparação é descrita por H.U. Demuth et ai. in J. Enzyme Inhibção 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas 130-132.
Mais preferencialmente os inibidores são N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidinas da fórmula (I) R(CH2)n
(I) em que R é adamantilo substituído; e n é 0 para 3; na forma livre ou na forma de sal de adição de ácidos. O termo "adamantilo substituído" diz respeito a adamantilo, i.e., adamantilo -1 ou -2, substituído por um 11 ΡΕ1948149 ou mais, e.g., dois substituintes seleccionados a partir de alquilo, -ORi ou -NR2R3, onde Ri, R2 e R3 são indepen dentemente hidrogénio, alquilo, (Ci-C8alcanoilo), carba-milo, ou -CO-NR4R5, onde R4 e R5 são independentemente alquilo, arilo insubstituido ou substituído e onde um de R4 e R5 adicionalmente é hidrogénio ou R4 e R5 juntos representam C2-C7alquileno. 0 termo "arilo" representa preferencialmente fenilo. Preferencialmente fenilo substituído é fenil substituído por um ou mais, e.g., dois, substituintes seleccionados a partir de, e.g., alquilo, alcoxi, halogénio e trifluorometilo. 0 termo "alcoxi" diz respeito a para alquilo-O-. 0 termo "halogénio" ou "halo" diz respeito a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alquileno" diz respeito a uma ponte de cadeia linear de 2 a 7 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente 5 átomos de carbono.
Um grupo preferido de compostos da invenção consiste nos compostos da fórmula (I), em que o subs- tituinte no adamantilo está ligado através de uma cabeça de ponte ou através do metileno adjacente a uma cabeça de ponte. Nos compostos da fórmula (I), em que a porção 12 ΡΕ1948149 glicil-2-cianopirrolidina está ligada a uma cabeça de ponte, o substituinte R' no adamantilo é preferencialmente 3-hidroxi. Nos compostos da fórmula (I), em que a porção glicil-2-cianopirrolidina está ligada a um metileno adjacente a uma cabeça de ponte, o substituinte R' no adamantilo é preferencialmente 5-hidroxi. A presente invenção refere-se especialmente a um composto da fórmula (IA) ou (IB)
em que R' representa hidroxi, Ci-C7alcoxi, Ci-Cealcanoiloxi ou R5R4N-CO-O-, onde R4 e R5 são independentemente Ci-C7alquilo ou fenilo o qual é insubstituido ou substituído por um substituinte seleccionado a partir de Ci-C7alquilo, Ci-C7alcoxi, halogénio e trifluorometilo e onde R4 adicionalmente é hidrogénio; ou R4 e R5 juntos representam C3-Cealquileno; e R" representa hidrogénio; ou R' e R" independentemente representam Ci-C7alquilo; sob forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.
Estes compostos inibidores de DPP-IV da fórmula (I), (IA) ou (IB) são conhecidos e descritos na Patente 13 ΡΕ1948149 U.S. No. 6166063, emitida a 26 de Dezembro, 2000 e WO 01/52825. Especialmente divulgada é (S)-1-(2-[5-ciano-piridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirroli-dina (LAF237). Podem existir na forma livre ou na forma de sal de adição de ácidos. São preferidos sais farmaceuti-camente aceitáveis, i.e., não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis, embora outros sais sejam também úteis, e.g., para isolar ou purificar os compostos desta invenção. Embora os sais de adição de ácidos preferidos sejam os cloridratos, também podem ser utilizados sais de ácido metanossulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico e acético.
Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por Mona Patel e col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4) :623-33) no parágrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação é aqui incorporadas por referência especialmente os inibidores DPP-IV descritos. FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309 página 14, como composto No. 18.
Outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 divulgado na Patente U.S. No. 6395767 (composto do exemplo 60) também conhecido como (IS, 3S, 5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo [3.3.1.13,7]dec-l-il) -1-oxoetil] - 2-azabici-clo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como retra- 14 ΡΕ1948149 tado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 na página 2, e a base livre correspondente, (IS,3S,5S)-2-[ (2S) -2-amino-2- (3-hidroxitriciclo [3.3.1.13,7]dec-l-il) -1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (M') e o seu mono-hidrato (M") como retratado na Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 na página 3. O composto BMS-477118 é também conhecido como saxagliptina.
Outro inibidor preferido é o composto GSK23A divulgado no WO 03/002531 (exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibenzil)-sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina-2-carboni-trilo.
Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção são descritos no Pedido de Patente Internacional WO 02/076450 (especialmente os exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863) especialmente o composto 1 e os compostos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto 21e (tabela 1) da fórmula
P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8) também conhecido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-l-oxopentil] tia- 15 ΡΕ1948149 zolidina pode ser utilizado como mistura (2:1) de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-l-oxopentil]tiazolidina e (2E)-2-butenodioato tal como demonstrado abaixo
N
o e é descrito em WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47, 1253-1258, em nome de Probiodrug e também no composto P 93/01 descrito pela mesma companhia.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os compostos divulgados no pedido de patente WO 02/083128 tal como nas reivindicações 1 a 5. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especificamente descritos pelos exemplos 1 a 13 e a reivindicações 6 a 10.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os descritos nos pedidos de patente WO 2004/037169 especialmente aqueles descritos nos exemplos 1 a 48 e WO 02/062764 especialmente os exemplos descritos 1 a 293, os compostos mesmo preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-l-oxo-4-fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarbo-xamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-l-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida descritos na página 7 e também no pedido de patente W02004/024184 especialmente nos exemplos de referência 1 a 4. 16 ΡΕ1948149
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são os descritos no pedido de patente WO 03/004498 especialmente os exemplos 1 a 33 e mais preferencialmente o composto da fórmula
descrito no exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ou Sitagliptina.
Inibidores de DPP-IV preferidos são também descritos no pedido de patente WO 2004/037181 especialmente exemplos 1 a 33, mais preferencialmente os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5.
Inibidores de DPP-IV preferidos são N-adamantilo substituído-amino-acetil-2-cianopirrolidinas, N-(glicil substituído)-4-cianopirrolidinas, N-(Ν'-glicil substituído) -2-cianopirrolidinas, N-aminoaciltiazolidinas, N-ami-noacilpirrolidinas, L-alo-isoleuciltiazolidina, L-treo-isoleucilpirrolidina, e L-alo-isoleucilpirrolidina, l-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e seus sais farmacêuticos.
Especialmente preferido é di-cloridrato de 1—{2 — 17 ΡΕ1948149 [(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2(S)-cianopir-rolidina (DPP728), da fórmula
N
\W
especialmente o seu di-cloridratos, e (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pir-rolidina (LAF237) da fórmula
N
e L-treo-isoleuciltiazolidina (código de composto de acordo com Probiodrug: P32/98 tal como descrito abaixo), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-l-oxo-4- fenil-1,2-di-hidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(ami-nometil)-2-isobutil-4-fenil-l-oxo-1,2-di-hidro-6-isoquino-lil]oxi}acetamida e opcionalmente em qualquer caso seus sais farmacêuticos. DPP728 e LAF237 são os compostos mais preferidos e são especificamente divulgados no Exemplo 3 de WO 98/19998 e Exemplo 1 de WO 00/34241, respectivamente. 0 inibidor de DPP-IV P32/98 (ver acima) é especificamente descrito em Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237 podem ser formulados tal como descrito na página 20 de WO 98/19998 ou em WO 00/34241. As formulações preferidas para 18 ΡΕ1948149 a administração de LAF237 são descritos no pedido provisório de patente US No. 60/604274.
Especialmente preferidos são os inibidores de DPP-IV activos por via oral.
Em cada caso a matéria objecto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações em particular nas reivindicações do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, são aqui incorporadas no presente pedido de patente por referência às publicações ou pedidos de patente aqui mencionados.
Os compostos inibidores de DPP-IV e.g. os da fórmula (I), e os seus sais de adição de ácidos farmaceu-ticamente aceitáveis correspondentes, podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais de outros adjuvantes farmacêuticos convencionais e administrados entericamente, e.g., oralmente, sob a forma de comprimidos, cápsulas, "caplets" (comprimidos em forma de cápsula), etc. ou parenterica-mente, e.g., intravenosamente, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis estéreis. As composições entéricas e parentéricas podem ser preparadas através de meios convencionais.
Os compostos inibidor de de DPP-IV e.g. os da fórmula (I), e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, podem ser formulados 19 ΡΕ1948149 em composições farmacêuticas entéricas e parentéricas contendo uma quantidade da substância activa que é eficaz para tratamento de situações mediadas por inibição de DPP-IV, composições essas em forma de dosagem unitária e em tais composições compreendem um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos inibidores de DPP-IV e.g. os da fórmula (I), incluindo aqueles de cada um dos seus sub-âmbitos e cada um dos exemplos, podem ser administrados sob a forma enantiomericamente pura, e.g., >98%, preferencialmente >99%; ou juntos com o enantiómero R, e.g., sob a forma racémica. As variedades de dosagem acima referidas baseiam-se nos compostos da fórmula (I), excluindo a quantidade do enantiómero R.
Tendo me vista da sua capacidade para inibir DPP-IV, os compostos inibidores de DPP-IV e.g. os da fórmula (I), e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, são úteis no tratamento de situações mediadas por inibição de DPP-IV. Com base no referido acima e ensinamentos na literatura, é esperado que os compostos aqui divulgados sejam úteis no tratamento de situações, tais como diabetes mellitus não-depedente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto e calcitonina-osteoporose. Adicionalmente, com base na função de péptidos similar a glucagona, tais como GLP-1 e GLP-2, e a sua associação com a inibição de DPP-IV, é esperado que os compostos aqui divulgados sejam úteis para exemplo, para 20 ΡΕ1948149 produzir um efeito sedativo ou ansiolitico, ou para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais ao stresse, ou para reduzir a mortalidade e morbilidade após enfarte do miocárdio, ou no tratamento de situações relacionadas com os efeitos acima mencionados os quais podem ser mediados por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.
Mais especificamente, e.g., os compostos inibi-dores de DPP-IV e.g. os da fórmula (I), e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, melhoram a resposta precoce da insulina a um desafio oral de glicose, consequentemente, são úteis no tratamento de diabetes mellitus não-depedente de insulina.
Os compostos inibidores de DPP-IV especialmente compostos da fórmula I, IA ou IB, úteis nesta invenção são higroscópicos, apresentam problemas de estabilidade, e não são intrinsecamente compatíveis. Consequentemente, existe uma necessidade de proporcionar uma composição de fluxo livre, e coesiva capaz de ser sujeita a compressão em comprimidos fortes com um perfil de dissolução in vitro aceitável e boa estabilidade dos ingredientes activos. Os comprimidos podem ser definidos como formas farmacêuticas de dosagem sólida contendo substâncias do fármaco com ou sem agentes de enchimento adequados. Estes são produzidos através da compressão ou compactação de uma formulação contendo o ingrediente activo e determinados excipientes seleccionados para auxiliar o processamento e para melhorar as propriedades do produto. Comprimidos podem ser 21 ΡΕ1948149 revestidos ou não revestidos e são elaborados a partir de materiais cristalinos em pó. Podem incluir diversos di-luentes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizan-tes e em muitos casos, corantes. Excipientes utilizados são classificados de acordo com a função que desempenham. Por exemplo, um deslizante pode ser utilizado para melhorar a fluxo da mistura de pó na tremonha e introduzido no molde do comprimido.
Desde a última parte do século XIX tem sido generalizada a utilização de comprimidos e a maioria das formas de dosagem farmacêutica são comercializadas como comprimidos. As principais razões da popularidade do comprimido enquanto forma de dosagem são a simplicidade, baixo custo e a velocidade de produção. Outras razões incluem a estabilidade de produto fármaco, a conveniência do acondicionamento, expedição e distribuição. Para o paciente ou consumidor, os comprimidos oferecem conveniência de administração, facilidade de precisão da dosagem, compacidade, portabilidade, suavidade de paladar, facilidade de administração e aparência distintiva elegante.
Os comprimidos podem ser lisos, biseccionados revestidos com película ou açúcar, com relevo, em camadas ou de libertação continuada. Podem ser elaborados numa diversidade de tamanhos, formas e cores. Os comprimidos podem ser engolidos, mastigados ou dissolvidos na cavidade bucal ou debaixo da língua. Podem ser dissolvidos em água para aplicação local ou tópica. Comprimidos estéreis são 22 ΡΕ1948149 normalmente utilizados para soluções parentéricas e para implantação debaixo da pele.
Em adição aos ingredientes activos ou terapêuticos, os comprimidos podem conter uma série de materiais inertes conhecidos como excipientes. Estes podem ser classificados de acordo com o papel que desempenham no comprimido final. A composição primária inclui um agente de enchimento, ligante, lubrificante e deslizante. Outros excipientes que proporcionam caracteristicas físicas para o comprimido acabado são agentes corantes, e agentes aroma-tizantes no caso de comprimidos mastigáveis. Sem excipientes a maioria dos fármacos e ingredientes farmacêuticos não podem ser directamente sujeitos a compressão em comprimidos. Isto deve-se em primeiro lugar às fracas propriedades de fluxo e coesivas da maioria dos fármacos. Tipicamente, são adicionados excipientes a uma formulação para conferir boas caracteristicas de fluxo e compressão ao material a ser comprimido. Tais propriedades são conferidas através de passos de pré-tratamento, tais como granulação húmida, precompessão ("slugging"), esferonização por secagem de pulverização ou cristalização.
Lubrificantes são tipicamente adicionados para evitar os materiais utilizados para fazer comprimidos de perfurarem devido às punções, para minimizar a fricção durante a compressão do comprimido, e permitir remover o comprimido do molde após a compressão. Tais lubrificantes são comummente incluídos na mistura final para comprimidos normalmente em quantidades de cerca de 1% em peso. 23 ΡΕ1948149
Outras características desejáveis dos excipientes incluem as seguintes: . Alta-compressibilidade para permitir que comprimidos fortes sejam feitos a baixas forças de compressão; . Conferir qualidades coesivas ao material em pó; . Taxa de desintegração aceitável . Boas propriedades de fluxo que possam melhorar o fluxo de outros excipientes na fórmula; e
Coesividade (para evitar que o comprimido se esmigalhe durante o processamento, expedição e manuseamento) .
Existem três processos comercialmente importantes para fazer comprimidos por compressão: granulação húmida, compressão directa e granulação seca [precompressão ("slugging") ou compactação por rolo]. 0 método de preparação e o tipo de excipientes são seleccionados para dar a formulação do comprimidos com as caracteristicas físicas desejadas para permitir a rápida compressão dos comprimidos. Após compressão, os comprimidos têm de ter uma série de atributos adicionais, tais como aparência, dureza, capacidade de desintegração e um perfil de dissolução aceitável. A escolha dos agentes de enchimento e outros excipientes vai depender das propriedades físicas e químicas do fármaco, comportamento da mistura durante o processamento e as propriedades dos comprimidos finais. Estudos de preformulação são realizados para determinar a compatibilidade química e física do componente activo com os excipientes propostos. - 24 - ΡΕ1948149
As propriedades do fármaco, as suas formas de dosagem e a economia da operação vão determinar a selecção do melhor processo para fazer comprimidos. Geralmente, quer a granulação húmida quer a compressão directa são utilizadas no desenvolvimento de um comprimido. 0 método de granulação seca pode ser utilizado quando um dos constituentes, seja o fármaco ou o diluente, possui propriedades coesivas suficientes para ser transformado em comprimido. 0 método consiste em misturar, sujeitar os ingredientes à precompressão ("slugging"), peneiração a seco, lubrificação e compressão. 0 método de granulação húmida é utilizado para converter uma mistura de pó em grânulos que possuam propriedades de fluxo e coesivas adequadas para fazer comprimidos. 0 procedimento consiste em misturar os pós numa misturadora adequada seguido da adição da solução granuladora sob corte aos pós misturados para obter uma granulação. A massa húmida é então peneirada através de uma peneira adequada e seca através de secagem em tabuleiro ou secagem em leito fluidizado. Em alternativa, a massa húmida pode ser seca e passada num moinho. 0 processo global inclui pesagem, mistura do pó a seco, granulação húmida, secagem, moagem, mistura, lubrificação e compressão.
Em geral, os pós não têm suficientes propriedades adesivas ou coesivas para formar grânulos duros, fortes. Um 25 ΡΕ1948149 ligante é normalmente requerido para ligar as partículas de pó devido às pobres propriedades coesivas da maioria dos pós. Fármacos sensíveis ao aquecimento e humidade não podem normalmente ser fabricados usando granulação húmida. 0 grande número de passos de processamento e o tempo de processamento constituem problemas uma vez que originam custos de fabrico elevados. A granulação húmida também tem sido reconhecida por reduzir a compressibilidade de alguns excipientes farmacêuticos, tais como celulose micro-cristalina . A compressão directa é tida como um processo relativamente rápido onde os materiais em pó são comprimidos directamente sem modificar as propriedades físicas e químicas do fármaco. 0(s) ingrediente(s) activo(s), excipientes de compressão directa e outras substâncias auxiliares, tais como um deslizante e lubrificante são misturados numa misturadora de invólucro duplo ou aparelho de baixo corte similar antes de serem sujeito a compressão em comprimidos. Acreditou-se que este tipo de mistura era essencial para preparar formas de dosagem "farmaceutica-mente aceitáveis". Alguns cientistas farmacêuticos acreditam que a maneira como um lubrificante é adicionado a uma formulação deve ser cuidadosamente controlada. Consequentemente, lubrificantes são normalmente adicionados a uma granulação através de mistura suave. Também se acredita que a mistura prolongada de um lubrificante com uma granulação pode afectar materialmente a dureza e o tempo de desintegração dos comprimidos resultantes. Mistura exces- 26 ΡΕ1948149 siva de lubrificantes com os ingredientes granulados pode fazer com que o grânulos não fique à prova de água e reduz a dureza ou resistência do comprimido após compressão. Por estas razões, condições de mistura de alto corte não têm sido usadas para preparar formas de dosagem de compressão directa.
As vantagens de compressão directa incluem uniformidade da mistura, poucos passos de fabrico envolvidos, i.e., o processo global envolve pesagem de pós, mistura e compressão, consequentemente menor custo; eliminação de calor e humidade, dissociação das partículas primárias e estabilidade física.
Fabricantes farmacêuticos vão preferir a utilização de técnicas de compressão directa sobre métodos de granulação húmida seca por causa do tempo de processamento rápido e vantagens de custo. No entanto, a compressão directa é normalmente limitada naquelas situações em que o fármaco ou ingrediente activo tem características físicas necessárias para formar comprimidos farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, um ou mais excipientes devem frequentemente ser combinados com o ingrediente activo antes que o método da compressão directa possa ser utilizado uma vez que muitos ingredientes não possuem as propriedades necessárias. Uma vez que cada excipiente adicionado à formulação aumenta o tamanho do comprimido do produto final, os fabricantes encontram-se muitas vezes limitados ao uso do método da compressão directa em formulações que 27 ΡΕ1948149 contêm uma dose baixa do ingrediente activo por comprimido sujeito a compressão.
Uma forma de dosagem sólida contendo um fármaco de dosagem elevada, i.e., o fármaco em si compreende a porção substancial do tamanho global do peso do comprimido, só poderá ser directamente comprimido se o fármaco em si tiver caracteristicas físicas suficientes, e.g., coesi-vidade, para os ingredientes serem directamente comprimidos e se o fármaco for devidamente formulado.
Por exemplo, um inibidor de DPP-IV e.g. os da fórmula (I) é considerado fármaco de dosagem elevada. A maioria das formulações de comprimido incluem a gama UMA GAMA DE de 70-85% em peso de inibidor de DPP-IV por comprimido. Este fármaco de dosagem elevada, combinada com as suas pobres caracteristicas físicas para compressão directa, não têm permitido a compressão directa como método para preparar o comprimido final. Para além disso, os ingredientes activos têm fraca estabilidade na presença de água, outro factor de reforço contra a utilização do método da granulação húmida.
Outra limitação da compressão directa enquanto método de fabrico do comprimido é o tamanho potential dos comprimidos após compressão. Se a quantidade de ingrediente activo é elevada, um formulador farmacêutico pode escolher para granulado húmido o ingrediente activo com outros excipientes para atingir uma comprimido de tamanho 28 ΡΕ1948149 aceitável com a quantidade desejada de ingrediente activo. A quantidade de agente de enchimento, ligante ou outros excipientes necessários na granulação húmida é menor do que a requerida para compressão directa desde que o processo de granulação húmida contribua para alcançar as propriedades físicas desejadas do comprimido.
Apesar das vantagens da compressão directa, tais como custos e tempo de processamento reduzidos, a granulação húmida é amplamente utilizada na indústria para preparar formas de dosagens sólida. A granulação húmida é frequentemente preferida em detrimento da compressão directa porque a granulação húmida tem uma maior oportunidade de superar quaisquer problemas associados às carac-terísticas físicas de diversos ingredientes na formulação. Isto fornece material que tem as propriedades de fluxo e coesivas requeridos necessárias à obtenção de formas de dosagem sólidas aceitáveis. A popularidade de granulação húmida comparada com a compressão directa é com baseada em pelo menos três vantagens. Primeiro, a granulação húmida proporciona o material para ser comprimido com melhores propriedades molhantes, particularmente no caso de substâncias de fármacos hidrofóbicos. A adição de excipientes hidrofílicos faz a superfície do fármaco hidrofóbico mais hidrofílica, reduzindo os problemas de desintegração e de dissolução. Em segundo lugar, a uniformidade de conteúdo da forma de dosagem sólida é geralmente melhorada com granulação húmida ΡΕ1948149 porque normalmente todos os grânulos contêm a mesma quantidade de fármaco. Por último, evita-se a segregação de (os) fármaco(s) dos excipientes. A segregação poderia ser um potencial problema com compressão directa. 0 tamanho e forma das partículas que compreendem o granulado que vai ser comprimido são optimizados através do processo da granulação húmida. Isto deve-se ao facto de quando um sólido seco é sujeito a granulação húmida o ligante "cola" as partículas entre si, fazendo com que se aglomerem em grânulos esféricos.
Como existe uma importante quantidade de metfor-mina presente na formulação da invenção, o tamanho e forma do comprimido resultante é crítico para uma administração oral fácil a um paciente, bem como para um processo de fabrico de comprimido fácil o que vai de encontro a todos os requisitos aqui descritos. Assim existe uma necessidade na indústria de técnicas e formulações farmacêuticas que irão permitir aos fabricantes preparar comprimidos de dosagem elevada de combinação de inibidor de DPP-IV e metformina (carga de fármaco elevada). Os comprimidos de inibidor de DPP-IV de dosagem elevada e metformina têm de encontrar ir de encontro a todos os requisitos aqui listados de preferência com um número e quantidade limitados de excipientes farmacêuticos para reduzir o tamanho do comprimido. É um objecto da invenção proporcionar uma 30 ΡΕ1948149 formulação compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina sob a forma de um pó compressivel de fluxo livre, coesivo, capaz de ser facilmente granulado ou sujeito a compressão num comprimido. É também um objecto da invenção proporcionar um comprimido de carga de fármaco elevada em forma de dosagem unitária compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina, possuiando um perfil de dissolução aceitável, bem como graus de dureza aceitáveis, friabilidade e resistência a lascar, bem como um tempo de desintegração adequado e uma elevada estabilidade dos ingredientes activos no comprimido . A vildagliptina é sensível à humidade e portanto sujeita a problemas de estabilidade do produto i.e. degradação do ingrediente activo. De modo a superar este problema o requerente desenvolveu uma formulação (com excipientes seleccionados) e um processo de compressão directa (para evitar granulação húmida) de forma a obter comprimidos com boas propriedades e.g. dureza, friabilidade e com melhorada estabilidade do ingrediente activo, mas com apenas 25% de carga de fármaco. A metformina é tipicamente produzida através de um processo de granulação húmida com carga de fármaco elevada e é conhecida para ser muito difícil de processar. A compactação por rolo é também conhecida por ser inaceitável devido às propriedades de compactação pobres e 31 ΡΕ1948149 um processo compressão directa não é recomendado para tais formulações de carga de fármaco elevada. A fraca compres-sibilidade e friabilidade do comprimido são problemas conhecidos e por isso foram outro foco principal durante o desenvolvimento. Outros desafios identificados são os seguintes: . Grande quantidade de Metformina, e consequentemente grande comprimidos e reduzida carga de fármaco LAF237. . Fraco processamento de Met. . Met faz parte de um processo de granulação húmida e a humidade é conhecida por ser prejudicial para LAF.
Assim existe uma necessidade não atendida de proporcionar a pacientes diabéticos um comprimido após compressão compreendendo entre 25 e 100 mg de vildagliptina e até 1000 mg de metformina com tamanho de comprimido aceitável, boas propriedades de comprimido e.g. dureza, friabilidade e estabilidade dos ingredientes activos. É também um objecto da invenção proporcionar um comprimido em forma de dosagem unitária compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina, possuído uma carga de fármaco elevada de modo a reduzir o tamanho do comprimido em que os ingredientes activos permaneçam estáveis. É também um objecto da invenção proporcionar um processo para preparar a formulação ou comprimido compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina, ou em qualquer caso um seu sal. 32 ΡΕ1948149 A presente invenção proporciona uma formulação compreendendo um inibidor de DPP-IV e metformina sob a forma de pó compressivel, capaz de ser sujeito a compressão num comprimido possuindo tamanho adequado, dureza, estabilidade, tempo de desintegração rápido e um padrão de dissolução aceitável.
Para além dos ingredientes activos, o pó compressivel contém um número de materiais inerentes conhecidos como excipientes. Eles podem ser classificados de acordo com o papel que desenpanhem no comprimido final. A composição primária inclui agentes de enchimento, ligantes ou diluentes, lubrificantes, desintegrantes e deslizantes. Outros excipientes os quais fornecem caracteristicas físicas para o comprimido acabado são agentes corantes, e aromatizantes no caso de comprimidos mastigáveis. Tipicamente, são adicionados excipientes à formulação para conferir boas caracteristicas de fluxo e compressão para o material a ser comprimido. A formulação preferida da invenção compreende os seguintes: os ingredientes activos que são o composto inibidor de DPP-IV e metformina, e um ligante.
Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, amido; celuloses e seus derivados, e.g., celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose, hidroxietilcelulose e hidroxilpropilmetilcelu- 33 ΡΕ1948149 lose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarideos; e gelatina. 0 ligante, e.g., pode estar presente numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 40% em peso da composição preferencialmente 1% a 30% ou 1% a 25% ou 1% a 20%.
Opcionalmente, um, dois, três ou mais diluentes podem ser adicionados à formulação da invenção. Exemplos de agentes de enchimento farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, açúcar de confeitaria, açúcar compressivel, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. O agente de enchimento e/ou diluente, e.g., podem estar presentes numa quantidade de cerca de 15% até cerca de 40% em peso da composição. Os diluentes preferidos incluem celulose microcristalina que é fabricada através da hidrólise controlada de alfa-celulose, obtida como uma pasta de materiais de planta fibrosos, com soluções diluídas de ácidos minerais. À seguir à hidrólise, a hidrocelulose é purificada através de filtração e a lama aquosa é seca por pulverização para formar partículas secas, porosas como uma larga distribuição de tamanhos. A celulose microcristalina adequada terá um tamanho de partícula médio de cerca de 20 nm até cerca de 200 nm. A celulose microcristalina está disponível a partir de diversos fornecedores. A celulose microcristalina adequada inclui Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 e Avicel PH 200, fabricada por EMC Corporation. Particularmente preferido na prática desta invenção é 34 ΡΕ1948149
Avicel PH 102, que tem uma área de superfície mais pequena e estrutura pososa. Preferencialmente a celulose micro-cristalina está presente numa formulação do comprimido numa quantidade de cerca 25% a cerca 70% em peso. Outra gama preferida deste material é de cerca 30% a cerca 35% em peso; ainda outra preferida gama GAMA é de cerca de 30% a cerca de 32% em peso. Outro diluente é lactose. Preferencialmente, a lactose é moída para ter um tamanho de partícula médio entre cerca de 50 pm e cerca de 500 pm antes da formulação. A lactose está presente no formulação do comprimido numa quantidade de cerca de 5% a cerca de 40% em peso, e pode ser desde cerca de 18% até cerca de 35% em peso, e o mais preferencialmente, pode ser desde cerca de 20% até cerca de 25% em peso.
Opcionalmente um, dois, três ou mais desinte-grantes podem ser adicionados à formulação da invenção. Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros de ligação cruzada, e.g., polivinilpirrolidona de ligação cruzada, carboximetilce-lulose cálcica de ligação-cruzada e carboximetilcelulose sódica de ligação-cruzada; polissacarídeos de soja; e goma de guar. O desintegrante, e.g., pode estar presente numa quantidade de cerca 2% a cerca de 20%, e.g., desde cerca de 5% a cerca de 10%, e.g., desde cerca de 7% em peso da composição. O desintegrante é também um componente opcional mas útil da formulação do comprimido. Desintegrantes são incluídos para garantir que o comprimido tem uma taxa de 35 ΡΕ1948149 desintegração aceitável. Desintegrantes típicos incluem derivados de amido e sais de carboximetilcelulose. 0 glicolato de amido sódico é o desintegrante preferido para esta formulação. Preferencialmente o desintegrante está presente na formulação do comprimido numa quantidade desde cerca de 0% até cerca de 10% em peso, e pode ser desde cerca de 1% até cerca de 4% em peso, e mais preferencialmente, pode ser desde cerca de 1,5% a cerca 2,5% em peso.
Opcionalmente um, dois, três ou mais lubrificantes podem ser adicionados à formulação da invenção. Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e deslizantes farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não se limitam a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polietilenoglicol, celulose em pó e celulose microcristalina. 0 lubrificante, e.g., pode estar presente numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 5% em peso da composição; enquanto, o deslizante, e.g., pode estar presente numa quantidade desde cerca de 0,1% até cerca de 10% em peso. Lubrificantes são tipicamente adicionados para evitar os materiais utilizados para fazer comprimidos de perfurarem devido às punções, para minimizar a fricção durante a compressão do comprimido, e permitir remover o comprimido do molde. Tais lubrificantes são comummente incluídos na mistura final para comprimidos normalmente em quantidades de menos de 1% em peso. O componente lubrificante pode ser hidrofóbico ou 36 ΡΕ1948149 hidrofílico. Exemplos de tais lubrificantes incluem ácido esteárico, talco e estearato de magnésio. Estearato de magnésio reduz a fricção entre a parede do molde e mistura de comprimido durante a compressão e ejecção dos comprimidos. Isso ajuda a evitar a adesão dos comprimidos aos punções e aos moldes. Estearato de magnésio também auxilia o fluxo do pó na tremonha e para dentro do molde. Tem uma gama do tamanho da partícula de 450-550 mícrons e uma gama de densidade de 1,00-1,80 g/mL. É estável e não polimeriza dentro da mistura do comprimido. O lubrificante preferido, estearato de magnésio é também utilizado na formulação. Preferencialmente, o lubrificante está presente na formulação do comprimido numa quantidade desde cerca de 0,25% até cerca de 6%; também preferido é um nível desde cerca de 0,5% até cerca de 4% em peso; e mais preferencialmente desde cerca de 0,1% até cerca de 2% em peso. Outros possíveis lubrificantes incluem talco, polietileno-glicol, sílica e óleos vegetais endurecidos. No modelo de realização opcional da invenção, o lubrificante não está presente na formulação, mas é pulverizado nos moldes ou nos punções em vez de ser adicionado directamente à formulação.
Outros agentes de enchimento ou veículos sólidos convencionais, tais como, amido de milho, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, mono- e di-estearato de glicerilo, sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturais ou sintéticas, tal como de carboximetilcelulose, de metilcelu-lose, alginato, dextrano, goma arábica, goma de karaya, 37 ΡΕ1948149 goma de alfarroba, tragacanto e similares, diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes e agentes aromatizantes podem opcionalmente ser utilizados.
Exemplos adicionais de excipientes úteis que podem opcionalmente ser adicionados à composição da invenção são descritos no Handbook of pharmaceutical excipients, 3a edição, Editado por A.H.Kibbe, Publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, ou Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edição), Editado por Raymond C Rowe-Publicado: Science and Pratice que estão incorporadas por referência.
Deste modo, aqui é descrita uma composição farmacêutica de carga de fármaco elevada compreendendo entre 50 a 98%, entre 50% a 96%, entre 60% a 98%, entre 60% a 96% ou entre 70 a 98%, entre 70% e 96%, entre 80 a 98% ou entre 80 a 96% em peso numa base de peso seco de ingredientes activos, em que os ingredientes activos consistem em vildagliptina e metformina, ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável. É descrito um comprimido de carga de fármaco elevada ou comprimido de compressão directa, compreendendo entre 50 a 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre 60% e 96% ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, preferencialmente entre 80 e 98% ou entre 60 e 96% em peso numa base de peso seco de ingredientes activos, em que os ingredientes 38 ΡΕ1948149 activos consistem em vildagliptina e metformina, ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção diz respeito a uma composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1:
Uma composição ou comprimido como acima descrito, em que metformina está sob a forma de grânulos.
Uma composição ou comprimido como acima descrito, em que a metformina está sob a forma de grânulos e em que os grânulos contêm pelo menos um excipiente farmaceuti-camente aceitável.
Uma composição ou comprimido como acima descrito, em que a metformina está sob a forma de grânulos e em que os grânulos contêm um ligante.
Uma composição ou comprimido como acima descrito, em que a metformina está sob a forma de grânulos compreendendo entre 1 a 25% de um ligante (1 a 25% do peso do grânulo numa base de peso seco).
Um comprimido como aqui descrito, obtido através de compressão directa dos grânulos de metformina com vildagliptina e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido como acima descrito, 39 ΡΕ1948149 compreendendo entre 1 a 25% de um ligante preferencialmente entre 1 a 20% preferencialmente entre 1 e 12%, entre 2,9 e 11% ou entre 6,5 e 9,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável.
Uma composição ou comprimido como acima descrito, compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional que é um lubrificante, preferencialmente entre 0,1% a 5%, entre 0,1% a 2% ou entre 0,1% a 1,5% em peso da composição ou comprimido, ou entre 0,1% a 1% em peso da composição ou comprimido. Uma composição farmacêutica ou comprimido como acima descrito, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
Uma composição farmacêutica ou comprimido como aqui descritos, em que o ligante é seleccionado a partir de amidos; celuloses e seus derivados, e.g., celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxiletilcelu-lose e hidroxilpropilmetilcelulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarideos; e gelatina.
Uma composição farmacêutica ou comprimido como aqui descrito, em que o ligante é seleccionado a partir de celuloses e seus derivados preferencialmente uma hidroxipropilcelulose (HPC). As relações aqui descritas têm sido obtidas numa base de peso seco para Vildagliptina, metformina e excipientes e.g. o ligante. 40 ΡΕ1948149
Uma composição farmacêutica como aqui descrito que está sob a forma da forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária, é qualquer tipo da forma de dosagem farmacêutica tal como cápsulas, comprimidos (preferencialmente comprimidos sujeitos a compressão directa), grânulos, comprimidos mastigáveis, etc.
Existe ainda descrição adicional do comprimido ou composição farmacêutica compreendendo como ingredientes activos, i) entre 0,5 e 35% ou entre 1,5 e 35%, preferencialmente entre 0,5 e 20% ou 1,5 e 20% de um inibidor de DPP-IV, preferencialmente vildagliptina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ii) entre 65 e 98,5%, preferencialmente entre 80 e 98,5% de metformina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que a metformina está sob a forma de grânulos compreendendo entre 1 e 25% de um ligante (1 a 25% da peso da grânulo numa base de peso seco), ou os aqui descritos comprimidos de carga elevada ou composição farmacêutica de carga de fármaco elevada compreendendo como ingredientes activos, i) entre 0,5 e 35% ou entre 1,5 e 35%, preferencialmente entre 0,5 e 20% ou 1,5 e 20% de um 41 ΡΕ1948149 inibidor de DPP-IV, preferencialmente vildagliptina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ii) entre 65 e 98,5%, preferencialmente entre 80 e 98,5% de metformina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que a metformina está sob a forma de grânulos compreendendo entre 1 e 25% de um ligante (1 a 25% da peso da grânulo numa base de peso seco). O comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito em que os grânulos compreendem entre 1 e 20% preferencialmente entre 3 e 13%, entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável. O comprimido ou composição farmacêutica como aqui é descrito em que o ligante é seleccionado a partir de amidos; celuloses e seus derivados, e.g., celulose micro-cristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxiletilcelulose e hidroxilpropilmetilcelulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarideos; e gelatina.
Um comprimido ou composição farmacêutica como é aqui descrito em que o ligante é seleccionado a partir de celuloses e seus derivados, preferencialmente hidroxipropilcelulose (HPC). 42 ΡΕ1948149
As composições e comprimidos aqui reivindicados contêm preferencialmente pelo menos um excipiente farmaceu-ticamente aceitável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais adicionais, pelo menos um, e.g. 1, 2, 3 ou 4, podem opcionalmente ser adicionados às formulações aqui descritas tais como os convencionais, ligantes, diluentes, desinte-grante, agentes de enchimentos ou veículos sólidos aqui descritos. Preferencialmente a formulação não contêm mais que 25% ou 20% ou preferencialmente 17,5 ou 15% ou 11% em peso numa base de peso seco de um excipiente farmaceu-ticamente aceitável incluindo o ligante.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito compreendendo entre 1 e 12%, preferencialmente entre 2,9 e 11% ou entre 6,5 e 9,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável e opcionalmente entre 0,1 e 10% em peso numa base de peso seco de um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional (um, dois ou mais) e.g. entre 0,1% e 2% em peso da composição/comprimido do lubrificante (e.g. estearato de magnésio). Preferencialmente, os grânulos compreendem entre 3 e 13%, entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5%, ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5%, em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável. 43 ΡΕ1948149
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito compreendendo entre 50 e 98%, entre 70 e 98%, ou preferencialmente entre 80 e 98% ou entre 80 e 96% em peso numa base de peso seco de ingredientes activos, em que os ingredientes activos consistem preferencialmente em vildagliptina e metformina, ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui é descrito, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser agentes de enchimento, ligantes ou diluentes, lubrificantes, desintegrantes e deslizantes. Outros excipientes que atribuem caracterís-ticas físicas ao comprimido acabado são agentes corantes, e aromatizantes no caso de comprimidos mastigáveis.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional o qual é um lubrificante, preferencialmente entre 0,1% e 5% ou entre 0,1% para 2% em peso da composição, mais preferencialmente entre 0,5% e 1,5% em peso da composição/comprimido.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito compreendendo entre 0,1 e 5%, preferencial- 44 ΡΕ1948149 mente entre 0,1 e 2% ou 0,5 e 1,5% de estearato de magnésio.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui é descrito, em que os grânulos de metformina são produzidos através de, granulação húmida ou de fusão, com o ligante.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que os grânulos de metformina são produzido através de granulação húmida com água ou um solvente seleccionado a partir de um solvente orgânico tal como etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol, propilenoglicol.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que a grânulos de metformina são produzidos através de granulação por fusão. Os processos de granulação por fusão são descritos em muitas publicações tais como "Hot-melt extrusion Technique": A Review; Iranian Journal de Pharmaceutical Research (2004) 3: 3-16; Rina Chokshi et al. ou o artigo de revista de Jõrg Breitenbach "Melt extrusion: from process to drug delivery technology": European Journal of Pharmaceutics e Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117, ambos aqui incorporados por referência. 45 ΡΕ1948149
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que vildagliptina está presente sob a forma de substância de fármaco.
Um comprimido ou formulação como aqui descrito, em que o inibidor de DPP-IV, preferencialmente vildagliptina, representa entre 0,5 e 35% ou entre 1,5 e 35% dos ingredientes activos i.e. do inibidor de DPP-IV + metformina.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que vildagliptina está sob a forma de partículas e em que pelo menos 40%, preferencialmente 60%, mais preferencialmente 80% ainda mais preferencialmente 90% de vildagliptina tem uma distribuição do tamanho de partícula de menos de 250 pm ou preferencialmente entre 10 e 250 pm ou em que pelo menos 25% ou pelo menos 35% do distribuição do tamanho da partícula está entre 50 e 150 pm.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito em que vildagliptina está sob a forma de partículas.
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito, em que as partículas de vildagliptina são produzidas através de granulação em solvente. 46 ΡΕ1948149
Um comprimido ou composição farmacêutica como aqui descrito em que o solvente utilizado para o processo de granulação é preferencialmente seleccionado a partir de etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol ou propilenoglicol.
Uma composição farmacêutica como aqui descrita a qual está contida numa cápsula ou está sob a forma de um comprimido preferencialmente um comprimido após compressão ou comprimido após compressão directa. 0 comprimido pode adicionalmente ser revestido com película e.g. um revestimento por película de Opadry premix.
Uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que a formulação representa uma das camadas do comprimido de duas camadas ou de três camadas. Um comprimido de duas camadas preferido de acordo com a invenção pode conter uma primeira camada compreendendo uma formulação da invenção e uma outra formulação de metformina ou glitazona {e.g. pioglitazona ou rosiglitazona ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico) como segunda camada.
Uma formulação de acordo com a invenção compreendendo um ingrediente activo adicional os quais são um glitazona e.g. pioglitazona ou rosiglitazona, ou um secretagogo de insulina tal como a sulfonilureias, e.g., Glipizida, gliburida e Amaryl; ligandos de receptores de sulfonilureia insulinotrópicos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida. A glitazona ou sulfo- 47 ΡΕ1948149 nilureias podem estar incluídas nos grânulos de metformina (metformina + ligante + glitazona ou metformina + ligante + sulfonilureias) ou com a substância de fármaco LAF237.
Um comprimido de duas camadas ou de três camadas, em que as formulações de acordo com a invenção representam um camada e uma glitazona e.g. pioglitazona, rosiglitazona ou sulfonilureias, está presente numa segunda camada.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais adicionais (pelo menos um, e.g. 1, 2, 3, ou 4 excipitentes) podem opcionalmente ser adicionados às formulações aqui descritas tais como os convencionais, diluentes, desintegrante, agentes de enchimento ou veículos sólidos aqui descritos. Preferencialmente a formulação não contêm mais do que 25%, 20%, 17,5 ou 13% em peso numa base de peso seco de um excipiente farmaceuticamente aceitável incluindo o ligante i.e. ligante presente nos grânulos de metformina.
Mais preferencialmente a composição farmacêutica compreende entre 0,1 e 5%, preferencialmente entre 0,5 e 3% ou 0,5 e 1,5% de um lubrificante f armaceuticamente aceitável, preferencialmente estearato de magnésio.
As composições acima descritas podem compreender um ou dois diluentes seleccionados a partir de celulose microcristalina tal como Avicel F 102 e lactose. 48 ΡΕ1948149
No presente pedido de patente a referência a um desintegrante farmaceuticamente aceitável significa pelo menos um desintegrante, estando uma mistura de e.g. 2 ou 3 desintegrantes também coberta.
No presente pedido de patente a referência a lubrificante farmaceuticamente aceitável significa pelo menos um lubrificante, estando uma mistura de e.g. 2 ou 3 lubrificantes também coberta.
Inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, diluentes preferido são celulose microcristalina ou lactose ou preferencialmente uma combinação de celulose microcristalina e lactose, desintegrante preferido é o glicolato de amido sódico, ligante preferido é um ligante de tipo celulose (celuloses e seus derivados) e.g. HPC, e lubrificante preferido é estearato de magnésio.
As formulações acima descritas são particularmente adaptadas à produção de comprimidos farmacêuticos e.g. comprimido após compressão ou comprimido após compressão directa, "caplets" ou cápsulas e proporciona as necessárias caracteristicas físicas, perfis de dissolução e de libertação de fármaco tal como exigido por um especialista médico normal nesta técnica. Consequentemente num modelo de realização adicional, a presente invenção diz respeito ao uso de qualquer uma das formulações acima descritas, para o fabrico de comprimidos, "caplets" ou cápsulas farmacêuticas em particular para granulação, 49 ΡΕ1948149 compressão directa e granulação seca [precompressão ("slugging") ou compactação por rolo]. A formulações acima apresentadas são também particularmente úteis para a produção de comprimidos especialmente comprimido sujeitos a compressão ou comprimido sujeitos a compressão directa.
Em particular os comprimidos obtidos com as formulações acima descritas, têm problemas de friabilidade muito reduzidos, muito boa resistência a quebrarem, robustez de fabrico melhorada, espessura do comprimido ideal para proporções em peso do comprimido (comprimido após compressão directa), menos água na formulação especialmente comprimido sujeitos a compressão directa, bom tempo de Dispersão Desintegração DT de acordo com a British Pharmacopoeia 1988, boa Qualidade de Dispersão.
Esta presente invenção envolve misturar, granular e comprimir. A escolha da qualidade de excipientes tomou também em consideração o tamanho da partícula mantido dentro de uma gama que permite homogeneidade da mistura de pó e uniformidade do conteúdo dos ingredientes activos. Evita a segregação de pós na tremonha durante a compressão. As vantagens de utilizar a formulação da invenção são o facto de conferir compressibilidade, coesão e fluidez à mistura em pó. Para além disso, a compressão proporciona custos de produção de unidades competitivos, vida em armazém, elimina o calor e humidade, permite que ocorra 50 ΡΕ1948149 dissociação de partículas primárias, estabilidade física e garante uniformidade no tamanho das partículas.
As vantagens descritas da composição reivindicada são também muito úteis para e.g. compactação por rolo ou granulação húmida, compressão e compressão directa ou para encher cápsulas.
No desenvolvimento das composições farmacêuticas aqui descritas, o requerente descobriu que o comprimido após compressão especialmente comprimido após compressão directa é particularmente vantajoso se; i) a partículas compreendendo Vildagliptina têm uma distribuição do tamanho da partícula de menos de 250 pm preferencialmente entre 10 e 250 pm, e/ou ii) o conteúdo de água do comprimido a menos de 10% após 1 semana a 25°C e 60% humidade ambiente (HR).
Também é descrita uma formulação farmacêutica ou um comprimido após compressão como é aqui descrito, em que a dispersão contém partículas compreendendo LAF237, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos, e em que pelo menos 60%, preferencialmente 80% e mais preferencialmente 90% da distribuição do tamanho das partículas no comprimido é menos de 250 pm ou preferencialmente entre 10 e 250 pm. A presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica ou um comprimido após compressão como aqui é 51 ΡΕ1948149 descrito, em que a dispersão contém partículas compreendendo LAF237, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos, e em que pelo menos 60%, preferencialmente 80% e mais preferencialmente 90% da distribuição do tamanho das partículas no comprimido é maior que 10 pm. O termo "em que metformina está sob a forma de grânulos" significa que vildagliptina não está presente nos grânulos contendo metformina. O termo "em que pelo menos 60%, preferencialmente 80% e mais preferencialmente 90%" significa pelo menos 60%, preferencialmente pelo menos 80% e mais preferencialmente pelo menos 90%. 0 termo "em que pelo menos 25%, preferencialmente 35% e mais preferencialmente 45%" significa pelo menos 25%, preferencialmente pelo menos 35% e mais preferencialmente pelo menos 45%. É ainda descrita uma formulação farmacêutica ou um comprimido após compressão como é aqui descrito, em que a dispersão contém partículas compreendendo LAF237, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos, e em que pelo menos 25%, preferencialmente 35% e mais preferencialmente 45% da distribuição do tamanho das partículas no comprimido está entre 50 e 150 pm. É ainda descrita uma formulação farmacêutica ou 52 ΡΕ1948149 um comprimido após compressão como aqui é descrito em que a dispersão contém partículas compreendendo LAF237, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos, e em que: i) pelo menos 60%, preferencialmente 80% e mais preferencialmente 90% da distribuição do tamanho das partículas no comprimido é menos de 250 pm preferencialmente entre 10 e 250 pm, ii) o conteúdo de água do comprimido é menos de 10% após 1 semana a 25°C e 60% HA. A formulação farmacêutica ou um comprimido após compressão como aqui é descrito, em que a dispersão contém partículas compreendendo LAF237, sob a forma livre ou sob a forma de sal de adição de ácidos, e em que; i) pelo menos 25%, preferencialmente 35% e mais preferencialmente 46% da distribuição do tamanho das partículas no comprimido está entre 50 e 150 pm, ii) o conteúdo de água do comprimido é menos de 10% após 1 semana a 25°C e 60% HA. Pr o conteúdo de água do comprimido é menos de 5% após 1 semana a 25°C e 60% HA.
Preferencialmente as partículas DPPIV especialmente as partículas LAF237 compreendem mais de 70% de inibidor de DPPIV, mais preferencialmente mais de 90% ou 95% e ainda mais preferencialmente mais de 98% de inibidor de DPPIV.
Preferencialmente as partículas LAF237 compre- 53 ΡΕ1948149 endem mais de 70% de LAF237, mais preferencialmente mais de 90% ou 95% e ainda mais preferencialmente mais de 98% de LAF237.
Foi descoberto que a distribuição do tamanho das partículas seleccionada do inibidor de DPPIV especialmente LAF237 foi particularmente importante para proporcionar a melhor compactação dos comprimidos.
Os excipientes preferidos com uma distribuição do tamanho das partículas adaptada podem ser escolhidos a partir de e.g. Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edição), Editado por Raymond C Rowe - Editora: Science and Pratice. O tamanho das partículas do fármaco, e.g. tamanho das partículas LAF237, é controlado através de cristalização, secagem e/ou moagem/crivagem (exemplos não limitativos são descritos abaixo). 0 tamanho das partículas pode também ser cominuído usando compactação por rolo e moagem/crivagem. A produção do tamanho certo das partículas é bem conhecida e descrita na técnica tal como em "Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2a edição, Ed. : H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)". O processo para obter o tamanho das partículas LAF237 adequado é também descrito na pedido de patente WO 2005/067976 o qual é aqui incorporado por referência. 54 ΡΕ1948149 Múltiplos tamanhos de partículas têm sido estudados e tem sido descoberto que a gama de tamanho específica aqui descrita proporciona bons resultados para compactação. ESTIMATIVA DA DISTRIBUIÇÃO DO TAMANHO DAS PARTÍCULAS ATRAVÉS DE CRIVAGEM ANALÍTICA: Distribuição do tamanho das partículas é medida usando análise por Crivagem, Espectroscopia de Correlação de Fotões ou difracção laser (padrão internacional ISO 13320-1), ou zona de sensibilização electrónica, obstrução de luz, sedimentação ou microscopia os quais são procedimentos bem conhecidos por uma pessoa especialista na técnica. Crivagem é um dos métodos mais antigos de classificar pós por distribuição do tamanho das partículas. Tais métodos são bem conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro sobre química analítica ou pela publicação United States Pharmacopeia's (USP) USP-NF (2004-Capítulo 786-(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)) os quais descrevem os padrões obrigatórios da US Food and Drug Administration (FDA) . As técnicas utilizadas são e.g. descritas em Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2a edição, Ed. : H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz é um bom exemplo. Também refere (página 187) métodos adicionais: Zona de sensibilização electrónica, obstrução de luz, permeação de ar, sedimentação em gás ou líquido.
Numa medição do tamanho das partículas através de 55 ΡΕ1948149 crivo de jacto de ar, o ar é puxado para cima, através de um crivo, de uma fenda rotativa de forma a que o material da crivo seja fluidizado. Ao mesmo tempo uma pressão negativa é aplicada ao fundo do crivo a qual remove as partículas finas para um dispositivo colector. As análises do tamanho e determinação da média do tamanho das partículas são realizadas através da remoção de partículas da extremidade fina da distribuição de tamanhos utilizando crivos singulares consecutivamente. Ver também "Particle Size Measurement", 5a Ed., p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997, para mais detalhes sobre isto. Para uma pessoa especialista na técnica, a medição do tamanho como tal como é portanto de carácter convencional. 0 conteúdo de água do comprimido pode ser medido utilisando a perda no método por secagem ou no método Karl-Fischer os quais são métodos bem conhecidos para uma pessoa especialista na técnica (e.g. o conteúdo de água pode ser medido por perda durante a secagem por termogrametria). Tais métodos são bem conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro sobre química analítica (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Secção 19, McGraw-Hill, New York, 1995) ou pela publicação United States Pharmacopeia's (USP) USP-NF (2004) a qual descreve os padrões obrigatórios da US Food and Drug Administration (FDA) ((2004-USP-Capítulo 921).
Esta invenção proporciona em particular um comprimido após compressão ou comprimido após compressão 56 ΡΕ1948149 directa o qual é capaz de dispersão em água dentro de um período de 15 a 50 minutos ou 20-45 minutos para proporcionar uma dispersão capaz de passar através de um filtro de crivo com uma abertura de malha de 710 pm em concordância com o aqui definido Teste da British Pharmacopeia para comprimidos dispersíveis.
Um comprimido de acordo com a invenção, para além de ser rapidamente dispersível em água, tem a vantagem adicional de ir de encontro ao Teste da British Pharmacopeia (B.P.) para comprimidos dispersíveis no que diz respeito aos tempos de dispersão e qualidade de dispersão (i.e. passagem através de um crivo de 710 pm).
Preferencialmente o tempo dispersão de um comprimido de acordo com a invenção é menos de 15 minutos, mais preferencialmente menos de 12 minutos e mais preferencialmente menos de 10 minutos.
Outra vantagem dos comprimidos de acordo com a invenção é devido ao facto de se formar uma dispersão relativamente fina o comprimido vai ter um tempo de dissolução inferior e consequentemente o fármaco pode ser absorvido na corrente sanguínea muito mais rapidamente. Para além disso os tempos de dispersão e as dispersões relativamente finas obtidas com comprimidos de acordo com a invenção são também vantajosos para comprimidos de engolir. Por conseguinte comprimidos de acordo com a invenção pode ser apresentados quer para dispersão em água quer para 57 ΡΕ1948149 engolir directamente. De acordo com a invenção aqueles comprimidos que se pretende que sejam para engolir são preferencialmente revestidos com película para auxiliar a deglutição.
Também é descrita uma formulação farmacêutica ou um comprimido após compressão como aqui é descrito em que i) entre 0 e 45 minutos é libertado 90 a 99,5% de LAF237, e ii) entre 10 e 45 minutos é libertada 70 a 99% de metformina. O método de pás para medir a taxa de dissolução do fármaco (% de libertação) é utilizado com 1000 ml de HC1 0,01 N. Tais métodos são bem conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro sobre química analítica ou pela publicação United States Pharmacopeia' s (USP) USP-NF (2004-Capítulo 711) a qual descreve os padrões obrigatórios da US Food and Drug Administration (FDA). É proporcionado um processo para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-IV LAF237 ou seus sais farmacêuticos e metformina ou seus sais farmacêuticos, os quais compreendem: i) granulação de metformina e de um ligante, ii) secagem dos grânulos contendo metformina e o ligante, iii) mistura do inibidor de DPP-IV, preferencialmente 58 ΡΕ1948149 LAF237, substância de fármaco com os grânulos contendo metformina e o ligante, iv) opcionalmente um lubrificante e.g. estearato de magnésio é misturado com a mistura obtida no passo iii), É também proporcionado um processo para preparar um comprimido farmacêutico compreendendo um inibidor de DPP-IV LAF237 ou seus sais farmacêuticos e metformina ou seus sais farmacêuticos, os quais compreendem; i) granulação de metformina com um ligante, ii) secagem dos grânulos contendo metformina e o ligante, iii) misturar o inibidor de DPP-IV, LAF237, substância de fármaco com os grânulos contendo metformina e o ligante, iv) opcionalmente o lubrificante e.g. estearato de magnésio é misturado com a mistura obtida no passo iii), v) comprimir a mistura resultante para formar comprimidos em forma de dosagem unitária. A mistura resultante está sob a forma de pó compressivel, capaz de ser sujeito a compressão num comprimido . 0 nivel de humidade final da granulação após secagem (LOD) pode também ser critico para obter as propriedades de compactação adequadas e fluxo da granulação húmida da metformina (se LOD é demasiado baixo as propriedades de compactação e de friabilidade do comprimido são ΡΕ1948149 fracas, enquanto que se a LOD é demasiado elevado a granulação vai causar furos significativos e/ou vai começar a formar agregados e restringir o fluxo de pó) . 0 alvo proposto LOD é ~ 2% (gama de 0,5 a 3,5 preferencialmente uma gama de 1,5 a 2,4%).
Consequentemente, num modelo de realização preferido durante o passo ii) os grânulos são secos até um LOD de 0,5-3,5% preferencialmente de 1,5-2,4%. (LOD: Perda Na Secagem ("Loss On Drying") (método definido em USP))
Preferencialmente a granulação de passo i) é uma granulação húmida ou uma granulação por fusão.
Bons resultados inesperados têm sido observados se metformina e o ligante são granulados por granulação por fusão (passo i) ) . As formulações ou comprimidos finais obtidos exibem as vantagens aqui descritas e.g. dureza melhorada, reduzida friabilidade, boa compactibilidade, dissolução e estabilidade.
Deste modo num aspecto preferido, metformina e o ligante são misturados e a mistura é passada através de uma extrusora para granulação por fusão.
Preferencialmente, a extrusora é regulada para entre 140 e 220°C, ou entre 155 e 205°C ou entre 170 e 190°C na zona de mistura. 60 ΡΕ1948149
Preferencialmente, a compressão passo v) , é uma compressão directa da mistura resultante dos passos iii) ou iv) .
Em modelos de realização adicionais, os processos acima descritos pode compreender: . Um passo i) de forma a que no final do passo ii) metformina está sob a forma de grânulos compreendendo entre 1 e 25% ou entre 1 e 20% preferencialmente entre 1 e 20%, mais preferencialmente entre 3 e 13%, entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável.
Um passo i) em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional tal como um diluente ou um desintegrante é adicionado à mistura para ser misturado. Preferencialmente o(s) excipitente(s) farma- ceuticamente aceitáveis adicionais não representam mais de 25% preferencialmente menos de 17,5% ou 15% em peso numa base de peso seco do peso do grânulo. . Um passo iii) em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional tal como um diluente ou desintegrante é adicionado à mistura para ser misturado. . Um passo adicional de revestimento é aplicado ao núcleo comprimido resultante (comprimido). . Os núcleos comprimidos são opcionalmente secos até um LOD de <1% preferencialmente <0,5% prévio ao revestimento do comprimido. 61 ΡΕ1948149
Inibidor de DPP-IV preferido é LAF237, diluentes preferidos são celulose microcristalina ou lactose ou preferencialmente uma combinação de celulose microcristalina e lactose, desintegrante preferido é glicolato de amido de sódico, e lubrificante preferido é estearato de magnésio.
Antes do passo (1) um passo de crivage é preferencialmente aplicado à formulação para desaglomeração básica i.e. para se libertar de quaisquer aglomera-dos/bolos. Antes do passo (3) um passo de crivagem é preferencialmente aplicado a LAF237, antes de ser adicionado aos grânulos de metformina.
Noutro modelo de realização, a presente invenção cobre cápsulas compreendendo as composições farmacêuticas acima descritas. 0 produto final é preparado sob a forma de comprimidos, cápsulas ou semelhantes empregando maquinaria para fazer comprimidos convencional ou similar.
Um comprimido obtido através de um dos processos aqui descritos o qual tem uma dureza compreendida entre 14 kp e 30 kp a uma força de compressão de 15 kN, e/ou uma friabilidade entre 0,5% e 0,18% a uma força de compressão de 15 a 20 kN. O inibidor de OPP-IV é 1-[3-hidroxi-adamant-l- 62 ΡΕ1948149 ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo (LAF237 ou vildagliptina) ou um seu sal farmacêutico. A dosagem de (S)-1-[(3-hidroxi-l-adamantil)ami-no]acetil-2-ciano-pirrolidina (vildagliptina) situa-se preferencialmente entre 10 e 150 mg diárias mais preferencialmente entre 25 e 150 mg ou 50 e 100 mg ou 25 e 100 mg diárias. Exemplos preferidos de dosagem oral diária são 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, ou 100 mg. A aplicação do ingrediente activo pode ocorrer até três vezes ao dia, preferencialmente uma ou duas vezes ao dia.
Glitazonas que podem ser combinadas com a formulação aqui descrita sob a forma de uma combinação tripla são bem conhecidas na técnica e descritas em muitas publicações .
Glitazonas em desenvolvimento são AZ242 (Astra-Zeneca) fase 2/ KRP-297 (Kiorin, licenciado para Merck) fase 1-2; MCC-555 (Mitsubishi Chemicals, licenciado para J8J) fase 2; JTT-501 (Japan Tobacco, licenciado para
Pharmacia) fase 2.
As glitazonas 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona, EP 0 193 256 Al), 5-{ [4-(2-(metil-2-piridinil-amino)etoxi)fenil]-metil]-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona, EP 0 306 228
Al), 5-{[4-((3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,6,7,8-tetrametil-2H- l-benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona, EP 0 139 421), (S)-((3,4-di-hidro-2- 63 ΡΕ1948149 (fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona, EP 0 207 605 Bl) . 5- (2,4-dioxotiazo- lidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-benzil)ben-zamida (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-fluoro-benziloxi)- naftalen-2-ilmetil]tiazolidina-2,4-diona (MCC555, EP 0 604 983 Bl), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona, EP 0 332 332), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637, US 4,997,948), 5-{[4-(1-metil-ciclo-hexil)- metoxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona, US 4,287,200) são em cada caso genericamente e especificamente revelados nos documentos citados entre parênteses a seguir a cada substância, em cada caso em particular nas reivindicações do composto e nos produtos finais dos exemplos de trabalho, em que a matéria objecto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são aqui incorporadas no presente pedido de patente por referência a estas publicações. A preparação de DRF2189 e de 5-{ [4 — (2 — (2,3-di-hidroindol-l-il)etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona é descrita em B.B. Lohray et ai., J, Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Exemplos 2d e 3g nas páginas 1627 e 1628. A preparação de 5-[3-(4-clorofonil])-2-propinil]-5-fenil-sulfonil)-tiazolidina-2,4-diona e os outros compostos em A é um feniletinil aqui mencionado pode ser levada a cabo de acordo com os métodos descritos em J. Wrobel et ai., J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091.
Em particular, MCC555 pode ser formulado como divulgado na página 49, linhas 30 a 45, de EP 0 604 983 Bl; englitazona como divulgado a partir da página 6, linha 52, 64 ΡΕ1948149 até à página 7, linha 6, ou analogamente aos Exemplos 27 ou 28 na página 24 de EP 0 207 605 Bl; e darglitazona e 5 —{4 — [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]benzil}-tiazotidina-2,4-diona (BM-13.1246) podem ser formulados como divulgado na página 8, linha 42 até à linha 54 de EP 0 332 332 Bl. AY-31637 pode ser administrado como divulgado em coluna 4, linhas 32 a 51 de US 4,997,948 e rosiglitazona como divulgado na página 9, linhas 32 a 40 de EP 0 306 228 Al, o último preferencialmente como o seu sal maleato. Rosiglitazona pode ser administrada sob a forma como comercializada e.g. sob a marca registada AVANDIA™. Troglitazona pode ser administrada sob a a forma como é comercializada e.g. sob a marca registada ReZulin™, PRELAY™, ROMOZIN™ (no Reino Unido) ou NOSCAL™ (no Japão). Pioglitazona pode ser administrada como divulgado no Exemplo 2 de EP 0 193 256 Al, preferencialmente sob a forma de sal monocloridrato. Para corresponder às necessidades de um paciente individual pode ser possível administrar pioglitazona sob a forma como é comercializada e.g. sob a marca registada ACTOS™. Ciglitazona pode, por exemplo, ser formulada como divulgado no Exemplo 13 de US 4,287,200.
Para administração de uma glitazona a um paciente diabético adulto (peso corporal: 50 kg), por exemplo, a dose por dia é normalmente \—1 O O a 1000 mg, preferen- cialmente \—1 O a 500 mg. Esta dose pode ser administrada entre uma a várias vezes ao dia. Especialmente, quando cloridrato de pioglitazona é empregue como o sensibilizador de insulina, a dose de cloridrato de pioglitazona por dia é 65 ΡΕ1948149 normalmente 7,5 a 60 mg, preferencialmente 15 a 45 mg. Quando troglitazona é empregue como o sensibilizador de insulina, a dose de troglitazona por dia é normalmente 100 para 1000 mg, preferencialmente 200 a 600 mg. Quando rosi-glitazona (ou o seu maleato) é empregue como o sensibilizador de insulina, a dose de rosiglitazona por dia é normalmente 1 a 12 mg, preferencialmente 2 a 12 mg. A glitazona é preferencialmente pioglitazona, cloridrato de pioglitazona, troglitazona ou rosiglitazona (ou o seu sal maleato), especialmente preferencialmente cloridrato de pioglitazona. A dose de ACTOS® (pioglitazona) não devia exceder 45 mg uma vez ao dia em monoterapia ou em combinação com sulfonilureia, metformina, ou insulina. ACTOS em combinação com metformina podem ser iniciados a 15 mg ou 30 mg uma vez ao dia. A dose de metformina corrente pode ser continuada em consequência da iniciação da terapia ACTOS. É improvável que a dose de metformina vá requerer ajustamentos devido à hipoqlicémia durante a terapia de combinação com ACTOS. ACTOS está disponível em comprimidos de 15 mg, 30 mg, e 45 mg. AVANDIA® (rosiglitazona) pode ser administrada quer numa dose de início, de 4 mg como dose diária única ou dividida e administrada de manhã e à noite. Para pacientes que respondem inadequadamente nas 8 a 12 semanas de tratamento que se seguem, como determinado para redução de FPG, a dose pode ser aumentada para 8 mg diárias como 66 ΡΕ1948149 monoterapia ou em combinação com metformina. 0 dose de AVANDIA não deve exceder 8 mq diárias, como uma dose única ou dividida em duas vezesao dia, AVANDIA está disponível em comprimidos de 2 mg, 4 mg, e 8 mg. 0 dosagem de terapia antidiabética com metformina deveria ser individualizada com base na eficácia e tolerância enquanto não é excedida a dose diária máxima recomendada de metformina que são 2,000 mg. Metformina tem sido amplamente prescrita para reduzir glicose no sangue em pacientes com NiDDM e é comercializada em concentrações de 500, 750, 850 e 1000 mg. No entanto, porque é um fármaco de acção curta, metformina necessita de doses duas vezes ao dia ou três vezes ao dia (500-850 mg tab 2-3/dia ou 1000 mg bid com as refeições). Preferencialmente a dosagem utilizada na presente invenção está entre 250 e 2000 mg preferencialmente entre 250 e 1000 mg. Uma composição farmacêutica, comprimido ou cápsula de acordo com a invenção aqui descrita, compreendendo 250 mg, 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de metformina ou um seu sal farmacêutico. É também descrito um comprimido ou formulação da invenção, em que o ingrediente activo consiste em; i) 50 a 2000 mg de metformina, preferencialmente 250 a 1000 mg de metformina ii) 25 a 100 mg de um inibidor de DPP-4 vildagliptina.
Para além disso é descrita uma forma de dosagem unitária farmacêutica, preferencialmente um comprimido ou 67 ΡΕ1948149 cápsula, compreendendo uma formulação aqui descrita e em que os inqredientes activos consistem em: i) 50 a 2000 mq de metformina, preferencialmente 250 a 1000 mq de metformina ii) 25 a 100 mq do inibidor de DPP-4 preferencialmente vildagliptina preferencialmente 25 a 50 mg de vildagliptina.
Para além disso é descrita uma forma de dosagem unitária farmacêutica, preferencialmente um comprimido ou cápsula, compreendendo uma formulação aqui descrita e em que os ingredientes activos consistem em, i) 25 mg de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ii) 25 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, iv) 25 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina. ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ou / vii) 50 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico. É também descrita uma formulação ou comprimido em que; 68 ΡΕ1948149 a) os ingredientes activos consistem em; i) 25 mg de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, iii) 25 mg de vildagliptina e 650 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, iv) 25 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ou vii) 50 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, e b) metformina está sob a forma de grânulos compreen- dendo entre 1 e 25 % de um ligante (1 a 25% do peso do grânulo numa base de peso seco), entre 1 e 20 % de um ligante, ou entre 7, 5 e 17,5 % de um ligante, c) a composição ou comprimido compreende, entre 50 e 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre 60% e 98% ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, entre 80 e 98% ou entre 80 a 96% em peso numa base de peso seco de ingredientes activos, d) opcionalmente a composição compreende pelo menos um excipiente adicional tal como entre 0,1% e 2% de estearato de magnésio. 69 ΡΕ1948149
Também é descrita uma forma de dosagem unitária farmacêutica, preferencialmente um comprimido ou cápsula, compreendendo uma formulação aqui descrita e em que os ingredientes activos consistem em, i) entre 60 e 2000 mg de metformina, preferencialmente entre 250 e 1000 mg de metformina, ii) entre 25 e 100 mg de um inibidor de DPP-4 preferencialmente vildagliptina preferencialmente entre 25 e 50 mg de vildagliptina, e iii) entre 2 e 50 mg de uma glitazona, preferencialmente entre 2 e 8 mg de rosiglitazona ou 15 e 45 mg de pioglitazona É também descrito um comprimido, em que; - a dureza do comprimido se situa entre 60 e 340 N, - a friabilidade do comprimido é inferior a 0,8%, e - a espessura do comprimido situa-se entre 4,5 e 8,3 mm.
Também é descritos um comprimido, em que; - a dureza do comprimido se situa entre 60 e 340 N, - a friabilidade do comprimido é inferior a 0,8%, - a espessura do comprimido se situa entre 4,5 e 8,3 mm, e - pelo menos 70% da vildagliptina é dissolvida em 30 minutos 70 ΡΕ1948149 - pelo menos 80% de metformina HC1 é dissolvida em 45 minutos, através do uso do método de pás. O comprimido ou a formulação compreendem metformina sob a forma do seu sal HC1.
Qualquer das composições ou comprimido aqui descritos, compreendendo entre 50 e 98%, entre 50% e 96%, entre 60% e 98%, entre 60% e 96%, ou entre 70 e 98%, entre 70% e 96%, ou entre 80 e 98% ou 80 e 96% em peso numa base de peso seco dos ingredientes activos, em que os ingredientes activos consistem em vildagliptina e metformina, ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Também é descrito o uso das formulações aqui descritas, cápsulas, comprimidos, comprimidos após compressão, comprimido após compressão directa para o tratamento de estados clínicos, tais como Diabetes mellitus não dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calcitonina-osteoporose, Insuficiência Cardíaca, (Metabolismo da Glucose Diminuído) , IGT (Tolerância à Glucose diminuída), doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e Parkinson, hiperlipidemia moduladora, estados clínicos de modulação associados a hiperlipidemia ou para reduzir os níveis de VLDL, LDL e Lp(a), doenças cardiovasculares ou renais e.g. cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricular esquerda ou direita, espessamento 71 ΡΕ1948149 medial hipertrófico nas artérias e/ou nos grandes vasos, hipertrofia da vasculatura mesentérica, hipertrofia mesan-glial, distúrbios neurodegenerativos e distúrbios cognitivos, para produzir um efeito sedativo ou ansiolitico, para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais ao stresse, para reduzir mortalidade e morbili-dade após enfarte do miocárdio, o tratamento de estados clinicos relacionados com os efeitos acima referidos os quais podem ser mediados por níveis GLP-1 e/ou GLP-2.
Esta invenção é ainda ilustratada pelos seguintes exemplos:
Exemplo 1: Processo de fabrico
Devido ao endurecimento durante o armazenamento da substância do fármaco Metformina, é necessário um processo da descompactação usando um moinho de oscilação (Frewitt) equipado com uma peneira de 1,68 mm. A metformina é então premisturada com HPC-EXF (EXF: Manufacturer's (Aqualon's) designação de grau para viscosidade e tamanho da partícula, x=xtrafina. HF=sem significado mas designação de viscosidade que pode ser comparada com outros graus HPC, HF, GF, LF, EF) durante 1-2 minutos numa misturadora de alto corte. Uma solução de HPC a 9% (p/p) é bombeada num granuladora de alto corte numa taxa fixa (4 minutos) até serem formados grânulos adequados (quantidade total de água ~ 7%) . A granulação é então seca num secador de leito fluido até um LOD final (perda por secagem) de ~ 2% (gama 72 ΡΕ1948149 de 1,5 a 2,4%) . A granulação seca é passada quer através de um Fitzmill (equipado com uma peneira de 0, 078" ou 2 mm) quer através de um oscilador Frewitt (equipado com uma peneira de 1,68 mm). A substância do fármaco LAF237 é passada através de uma peneira manual de 1 mm e misturada com a granulação metformina moida durante 300 rotações numa misturadora de tremonha. O estearato de magnésio é também passado através de uma peneira manual de 1 mm e misturado com a mistura Met/LAF durante 60 rotações. A mistura é então sujeita a compressão numa prensa para comprimidos rotativa. Os núcleos comprimidos são secos até um LOD de <0,5% antes do revestimento do comprimido. Durante o processo de revestimento é aplicado aproximadamente um peso de revestimento de 5 mg/cm2'
Parâmetros do processo utilizados para fabricar lotes das formulações aqui descritas compreendendo Metformina: lotes de núcleo LAF237 em proporções de 5:1, 10:1, 20:1 e 40:1.
Passos do processo de fabrico Parâmetro do processo Ponto de ajustamento (gama) Premistura Tempo 2 minutos Moagem Tamanho da malha 1,68 ou 2,0 mm Granulação +(Metformina Quantidade de água 7% de quantidade de + ligante) granulação Taxa de adição 4 minutos (~200 ml/min) Tempo de amassadura 2 minutos após adição de água Velocidade da Guilhotina/cortante baixo (ajustamento 1) 73 ΡΕ1948149
Passos do processo de fabrico Parâmetro do processo Ponto de ajustamento (gama) Mistura dos grânulos (LAF237 + (Metformina + ligante) Tempo (número de rotações) 15 minutos (300 rotações) Crivagem Tamanho da malha 1 mm Mistura final (mistura final, incluindo e.g. lubrificante opcional) Tempo (número de rotações) 3 minutos (60 rotações) Compressão Velocidade de compressão Força de compressão 40 rpm 10-23 kN
Descrição do para o desenvolvimento equipamento de fabrico utilizado da formulação aqui descrita. Equipamento Tamanho/modelo Operação unitária Oscilador Frewitt Peneiração/descompactação Misturadora de alto corte 25 litros de Collette Granulação Gral Secador de convecção Leito fluido GPCG5 Secagem Moinho de martelos convencional Fitzmill Peneiração Misturadora de tremonha ou de contentor de 10 e 25 Mistura contentor litros Prensa para comprimidos Manesty Beta Formação de comprimidos Recipiente de revestimento Compulab Reves timento perfurado Tamanhos dos lotes testados 0 tamanho do lote para os lotes exploratórios foi tipicamente <1,0 kg. Durante o desenvolvimento da formulação, a granulação húmida foi completada numa misturadora 74 ΡΕ1948149
Collette Gral de 25L com tamanhos de lotes variando numa gama de 3,0 a 6,0 kg.
Exposição sobre o potencial de aumento elevada e robustez do processo final
Todo o processo incorporado com o fabrico da granulação húmida da Metformina e processo de secagem bem como a mistura, compressão e revestimento são processos padronizados e utilizam equipamento padronizado. O ponto final do processo de secagem FBD (secador de leito fluido) é de LOD (1,5-2,4%).
Uma vez que o nível de humidade da granulação seca pode ter impacto significativo nas propriedades de compressão, todas as granulações são preferencialmente preparadas utilizando uma misturadora KG5 e secas num forno até um LOD de aproximadamente 2% (gama preferida de 1,5-2,4%).
Processo de fabrico: Alternativo
Passo 1: Crivar a Metformina e HPC através de uma peneira de 1700 pm. Colocar ingredientes da crivagem numa misturadora de difusão e premisturar a 20 rpm durante 200 rotações.
Passo 2: Passar a mistura através de uma extrusora de parafuso duplo ajustada a 180°C (na zona de mistura)-Granulação por fusão. 75 ΡΕ1948149
Passo 3: Crivar a granulação através de uma peneira de 500 μπι utilizando um frewitt (passo da moagem) .
Passo 4: Crivar LAF237 através de uma peneira de 500 μπι e misturar com a granulação do passo 3, a 20 rpm durante 300 rotações.
Passo 5: Crivar o estearato de magnésio através de uma peneira de 1000 μπι e misturar a 20 rpm durante 60 rotações.
Passo 6: Compressão da composição resultante
Passo 7: Revestimento por película
Exemplo 1 B: Preparação dos grânulos de metformina usando o processo de granulação por fusão:
Inqrediente Percentagem (p/p) Quantidade por comprimido (mg) Fase interna metformina HC1 1000 hidroxipropilcelulose 99 Fase externa estearato de magnésio 11 vildagliptina 50 Total 1160
Os ingredientes da fase interna i.e. cloridrato de metformina, e hidroxipropilcelulose disponível como KLUCEL EXF a partir de Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) são combinados e misturados numa misturadora de tremonha durante cerca de duas centenas de rotações. A mistura é introduzida na secção de alimentação, ou 76 ΡΕ1948149 tremonha, da extrusora de parafuso duplo. Uma extrusora de parafuso duplo adequada é a extrusora de parafuso duplo farmacêutica PRISM de 16 mm disponível a partir de Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).
Localizado no final da extrusora de parafuso, duplo está um molde com um calibre de aproximadamente três mm. A extrusora de parafuso duplo é configurada com cinco zonas de tambor individuais, ou secções, que podem ser ajustadas independentemente para diferentes parâmetros. Começando da tremonha para o molde, as zonas são respectivamente aquecidas até às seguintes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C e 185°C. As temperaturas das zonas de aquecimento não excedem a temperatura de fusão do cloridrato de metformina que é aproximadamente 232°C. A velocidade do parafuso é ajustada a 150 rpm, mas pode ser tão elevada como 400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para libertar entre cerca de 30 a 45 gramas de material por minuto. A taxa de produção pode ser ajustada a partir de 4 g/min até 80 g/min. O extrudido, ou grânulos, da extrusora são então arrefecidos até à temperatura ambiente deixando-os repousar durante aproximadamente quinze a vinte minutos. Os grânulos arrefecidos, são subsquentemente crivados através de uma peneira de 500 micrómetros (i.e., uma peneira de um mm).
Para a fase externa, o estearato de magnésio é crivado através de uma peneira de 1000 micrómetros e a substância de fármaco vildagliptina é primeiro passada 77 ΡΕ1948149 através de uma peneira de 500 micrómetros. Vildagliptina é então misturada com os grânulos obtidos usando uma misturadora de tremonha adequada durante aproximadamente 150 ou 300 rotações. O estearato de magnésio é misturado com a mistura resultante durante 50 ou 70 rotações. A mistura resultante final é sujeita a compressão em comprimidos usando uma prensa de comprimidos rotativa convencional (Manesty Beta Press) usando uma força de compressão variando entre 6 kN e 25 kN. Os comprimidos resultantes são monolíticos e têm uma dureza que varia numa gama entre 5 kP e 35 kP. Comprimidos que possuem uma dureza variando de 15 kP a 35 kP resultaram em friabilidade aceitável de menos de 1,0% p/p após cinco centenas de gotas.
Além disso, estes comprimidos têm um tempo de desintegração de menos de vinte minutos com discos a 37°C em HC1 0,1 N.
Exemplo 2: A. Sumário dos testes de compatibilidade alargada
Estudo da compatibilidade do excipiente das formulações aqui descritas com excipientes padrão a 50°C/75% (aberto) foi conduzido durante 4 semanas. Com base nos resultados de compatibilidade, os dados indicam que as formulações e comprimidos aqui descritos proporcionaram menos degradação de metformina ou LAF237. 78 ΡΕ1948149 B. Protocolo de estabilidade
Estudos de estabilidade a 25°C/60% HR, 30/65% HR e 40°C/75% HR foram conduzidos em garrafas de indução seladas HDPE (polietileno de alta desidade) com dessecante e a 40°C/75% HR abertas sem dessecante (Abertos). Condições de estabilidade em diferentes instantes têm mostrado melhor resultado com as formulações e comprimidos aqui descritos. HR = humidade relativa (a) Tabela i) Estabilidade da formulação exploratória em condições de armazenamento.
Condições de armazenamento Intervalo 25°C/60% HR 30°C/65% HR 40°C/75% HR 40°C/75% HR, Aberto 3S X 6S X X 3M X X 6M X (b) Tabela ii) Granulação por fusão e estabilidade da série de humidade reduzida em condições de armazenamento
Condições de armazenamento
Intervalo 25°C/60% HR 30°C/65% HR 40°C/75% HR 40°C/75% HR, Aberto 3S X 6S X X 3M X [X] X 6M X [X] 12M X [X] [ ] = teste opcional 79 ΡΕ1948149
Resultados da estabilidade: Tem sido obtida boa estabilidade com as formulações e comprimidos aqui descritos .
Estabilidade das formulações de séries de humidade reduzida, proporção Met:LAF 40:1 (Metformina Comprimida Directamente) (Material Pregranulado vendido como o "nova qualidade" para compressão directa nos comprimidos) + LAF237 (granulação em solvente) resulta numa degradação Total de LAF237 de 2,9% a 40°C/75% HR + 6 semanas de condições de armazenamento fechado. (Metformina granulada com água com 6,6% de HPC) + LAF237 (granulação em solvente) formulação reivindicada) resulta na degradação Total de LAF237 de 0,9% a 40°C/75% HR + 6 semanas em condições de armazenamento fechado.
Co-granulação de (Metformina + LAF237) com 6,6% de HPC resulta numa degradação Total de LAF237 de 6,6% a 40°C/75% HR + 6 semanas em condições de armazenamento fechado.
Além disso o requerente testou muitas outras 80 ΡΕ1948149 formulações e descobriu que uma formulação, (e.g. comprimido em forma de dosagem unitária), compreendendo um inibi-dor de DPP-IV e metformina, e possuindo uma carga de fár-maco elevada proporciona melhores resultados de estabilidade, especialmente se um ligante estiver presente preferencialmente se HPC estiver presente. C. Condições de teste para taxa de dissolução O método que foi seleccionado foi baseado nos resultados de estudos anteriores de desenvolvimento do método demonstrando perfis semelhantes de libertação de Metformina e LAF237 a diferentes pH (tampão de HC1 0,01 N, pH 4,5 e pH 6,8) bem como de pás ou cestos (50 e 100 rpm) .
Aparelho USP: I (Cestos)
Velocidade de rotação: 100 rpm
Meio de Dissolução: HC1 0,01 N, desgaseifiçados.
Volume: 900 ml A dissolução foi realizada (n=3) apenas para amostras iniciais. A dissolução nas amostras de estabilidade têm demonstrado bons resultados com as formulações e comprimidos aqui descritos. Os requisitos da taxa de dissolução foram alcançados. ΡΕ1948149 81 3. Composições: todas as concentra-3-1 à Tabela 3-6
Exemplo de composições para ções de dosagem são listados na Tabela
Tabela 3-1 Composição na proporção 5:1 para 250/50 mg Met/LAF, comprimidos revestidos por película
Componente Quantidade por comprimido (mg) Peso por peso (%) LAF237 50,0 15,3 Metformina HC1 250,0 76,3 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) 24,7* 7,6 Estearato de magnésio 2,9 0,9 Peso total do núcleo 328,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 13,1 4,0 Água purificada, USP q.s.a Peso total do comprimido revestido por película 341,0 LAF237 50,0 15,24 Metformina HC1 250,0 76,22 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) \24,75* 7,6 Estearato de magnésio 3,25 0,99 Peso total do núcleo 328,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 12,0 3,53 Água purificada, USP q.s.a Peso total do comprimido revestido por película 340,0 a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de i Metformina HC1 e HPC. 82 ΡΕ1948149
Tabela 3-2 Composição na proporção 10:1 para 250/25 mg e 500/50 mg Met/LAF, comprimidos revestidos por película
Componente 250/50 mg quantidade por comprimido (mg) 250/50 mg peso por peso (%) 500/50 mg quantidade por comprimido (mg) 500/50 mg peso por peso (%) LAF237 50,0 8,3 50,0 8,2 Metformina HC1 250,0 82,7 500,0 82,7 Hidroxipropilcelulose 24,7* 8,2 49,5* 8,2 (KlucelOEXF) Estearato de magnésio 2,7 0,9 5,4 0,9 Peso total do núcleo 302,0 100,0 605,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 12,1 4,0 24,2 4,0 Água purificada, USP q.s.a q.s.a Peso do comprimido revestido por 315,0 629,0 película total LAF237 50,0 15,24 50,0 8,25 Metformina HC1 250,0 76,22 500,0 82,51 Hidroxipropilcelulose 24,75* 7,55 49,5* 8,17 (KlucelOEXF) Estearato de magnésio 3,25 0,99 6,5 1,07 Peso total do núcleo 328,0 100,0 606,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 12 3,52 18 2,89 Água purificada, USP q.s.a q.s.a Peso total do comprimido 340,0 624,0 revestido por película a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de metformina HC1 e HPC. 83 ΡΕ1948149
Tabela 3-3 Composição na proporção 17:1 para Met/LAF 850/50 mg, comprimidos revestidos por película
Componente quantidade por comprimido (mg) peso em peso (%) LAF237 50,0 5,0 Metformina HC1 850,0 85,6 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) 84,1* 8,5 Estearato de magnésio 8,9 0,9 Peso total do núcleo 993,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 39,7 4,0 Água purificada, USP q.s.a Peso total do comprimido revestido por película 1033,0 LAF237 50,0 5,03 Metformina HC1 850,0 85,51 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) 84,15* 8,47 Estearato de magnésio 8,85 0,99 Peso total do núcleo 994,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 26 Água purificada, USP q. s .a Peso total do comprimido revestido por película 1020,0 a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de metformina HC1 e HPC. 84 ΡΕ1948149
Tabela 3-4 Composição na proporção 20:1 para Met/LAF 500/25 mg e 1000/50 mg, comprimidos revestidos por película 500/25 mg 500/25 mg 1000/50 mg 1000/50 mg Ccnpcnente quantidade por peso por quantidade por peso por ocnprimido (mg) peso (%) oarprimido (mg) peso (%) IAE237 25,0 4,3 50,0 4,3 Metformina HC1 500,0 86,3 1000,0 86,3 Hidroxipropilcelulose 49,5* 8,5 98,9* 8,5 Hidroxipropilo (Klucel®EXF) Estearato de magnésio 5,2 0,9 10,4 0,9 Peso total do núcleo 580,0 100,0 1159,0 100,0 Revestimento por película Premistura Cpadry** 23,2 4,0 46,4 4,0 Água purificada, USP q.s.a q.s.a Peso total do carprimido 603,0 1206,0 revestido por película LAE237 25,0 4,31 50,0 4,31 Pfetformina HC1 500,0 86,21 1000,0 86,21 Hidroxipropilcelulose 49,5* 8,53 99* 8,53 (KluceKsEXF) Estearato de magnésio 5,5 0,95 11 0,95 Peso total do núcleo 580,0 100,0 1160,0 100,0 Revestimento por película Premistura Cpadry** 18 28 2,36 Água purificada, USP q.s.a q.s.a Peso total do ccriprimido 598 1188 revestido por película a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de metformina HC1 e HPC. 85 ΡΕ1948149
Tabela 3-5 Composição na proporção 34:1 para Met/LAF 850/25 mg, comprimidos revestidos por película
Componente quantidade por peso por comprimido (mg) peso (%) LAF237 25,0 2,6 Metformina HC1 850,0 87,8 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) 84,1* 8,7 Estearato de magnésio 8,7 0,9. Peso total do núcleo 968,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 38,7 4,0 Água purificada, USP q.s.a Peso total do comprimido revestido por película 1006,0 a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de metformina HC1 e HPC. Tabela 3-6 Composição na proporção 40:1 para Met/LAF 1000/25 mg, comprimidos revestidos por película Componente quantidade por peso por comprimido (mg) peso (%) LAF237 25,0 2,2 Metformina HC1 1000,0 88,2 Hidroxipropilcelulose (Klucel® EXF) 98,9* 8,7 Estearato de magnésio 10,2 0,9 Peso total do núcleo 1134,0 100,0 Revestimento por película Premistura Opadry** 45,4 4,0 Água purificada, USP q.s.a Peso total do comprimido revestido por película 1179,0 a Removida durante o processamento. * 9% (p/p) calculado com base na quantidade total de metformina HC1 e HPC. 86 ΡΕ1948149
Exemplo 4: Os comprimidos preparados de acordo com a Descrição e exemplos acima apresentados podem ser testados da seguinte forma. Métodos de Avaliação do Comprimido 1. Peso médio do comprimido. Vinte comprimidos são pesados numa balança analítica e é calculado o peso médio do comprimido. 2. Resistência a quebrar do comprimido (quilo força-kp) . Os comprimidos são individualmente testados usando o testador da resistência ao esmagamento Schleuniger, e é calculada a resistência média à quebra. 3. Friabilidade (% perda). 10 comprimidos, pesados com precisão, são submetidos a 10 minutos de ensaio de friabilidade usando um Roche Friabilator. Os comprimidos são limpos de poeiras, repesados, e a perda de peso devido à friabilidade é calculada como uma percentagem do peso inicial. 4. Tempo de Dispersão Desintegração DT (O teste para comprimidos dispersíveis definido no British Pharmacopoeia, 1988, Volume II, página 895-BP 1988). Os comprimidos são testados de acordo com o teste BP acima definido (sem discos) para comprimidos dispersíveis. Este utiliza água à temperatura de 19°-21°C. 5. Qualidade de Dispersão. Em conformidade com o teste de dispersão de uniformidade BP para comprimidos dispersíveis (BP 1988 Volume II página 895), dois comprimidos são colocados em 100 ml de água a 19°-21° C. e deixados dispersar. 87 ΡΕ1948149 Métodos de Avaliação do Grânulo 1. Perda por Secagem (LOD). A humidade residual do conteúdo do grânulo (LOD) pode ser determinada numa amostra 3-4 g usando um analisador de humidade Computrac ajustado a 90°C, operado de acordo com o procedimento de fabrico. 2. Diâmetro Médio Ponderado (WMD). Uma amostra de 10 g do grânulo é peneirada durante 2 minutos com ritmo e amplitudes de peneira adequados numa peneira sónica de Allen Bradley de acordo com as instruções do fabricante. São utilizados crivos de 300 pm, 250 pm, 200 pm, 150 pm, 100 pm, 53 pm e 4 0 pm. O WMD é calculado a partir da percentagem cumulativa da distribuição de tamanho abaixo do normal usando um programa de computador.
Exemplo 5:
Robustez de fabrico melhorada A avaliação de compactibilidade primária é levada a cabo numa prensa Carver usando diferentes formulações.
Os dados demonstram que as nossas composições reivindicadas ao serem comprimidas a níveis crescentes de pressão (força de compressão) mostram uma resistência do comprimido bem adaptada. Em particular e.g. as formulações aqui descritas têm demonstrado uma boa resistência e compactibilidade do comprimido. Com a pressão crescente ΡΕ1948149 (força de compressão) as nossas formulações reivindicadas e gamas seleccionadas mostram uma aumento substancialmente útil na resistência do comprimido. 0 estudo da compactibilidade (D. Becker, comunicação pessoal) é levado a cabo numa prensa de estação única instrumentada de Korsch com sensores de força e de deslocamento quer nos punções superiores quer nos punções inferiores. A partir destes dados é dada uma clara indicação de que os comprimidos LAF237 têm muita probabilidade de ter pouca dureza/pouca resistência ao esmagamento a menos que diluído usando agentes de enchimento suficientes com compactibilidade excelente. No entanto, as nossas formulações reivindicadas e gamas seleccionadas são particularmente adaptadas para proporcionar a compactibilidade requerida especialmente para a proporção de LAF237:Metformina de 1:5.
Os resultados obtidos mostram que a dureza do comprimido conveniente pode ser obtida se os grânulos de metformina contiveram e.g. entre 1 e 20% preferencialmente entre 3 e 13%, entre 3 e 17,5% de um ligante tal como HPC.
Exemplo 6: Friabilidade
Avaliação é levada a cabo usando um Manesty Betapress em 6 ajustamentos diferentes: taxas de ajustamento de esforço de 66-90 rpm (63000-86000 TPH) e 89 ΡΕ1948149 força de 7,5-15 kN. Os ensaios usam uma ferramenta de face plana aresta biselada (FFBE) de 9 mm de diâmetro para comprimidos de 250 mg e diâmetro de 10 mm para comprimidos de 310 mg (outros diâmetros são utilizados dependendo do peso dos comprimidos testados). A friabilidade, o perfil de Compressão, o perfil da taxa de esforço e a variação do Peso são os resultados da medição. O Planeamento do estudo e os resultados da friabilidade obtidos no estudo são utilizados para determinar as variáveis (distribuição do tamanho da partícula na formulação, peso do comprimido, espessura do comprimido e peso, conteúdo de água no comprimido etc) produzindo impacto no resultado da dureza. As nossas formulações reivindicadas e gamas seleccionadas são particularmente adaptadas para proporcionar a Friabilidade necessária.
Exemplo-Comprimidos possuindo uma proporção de metformina:LAF237 de 20:1: Os resultados mostram que comprimidos compreendendo LAF237 + (Grânulos de metformina sem ligante) têm à volta de 0, 8% de friabilidade, enquanto comprimidos compreendendo LAF237 + (Grânulos de metformina compreendendo HPC a 12%) têm menos de 0,2% de friabilidade (a uma força de compressão de 15 kN).
Exemplo 7: Tensão Mecânica (distribuição do tamanho da partícula) 0 material na gama de tamanhos da partícula desejada pode ser produzido a partir de qualquer forma de 90 ΡΕ1948149 vildagliptina e.g. vildagliptina amorfa, por tensão mecânica. Esta tensão pode ser mediada por impacto, corte ou compressão. Na maioria dos equipamentos de moagem comercialmente disponíveis ocorre a combinação destes princípios. Preferencialmente para a vildagliptina o impacto mecânico ou moinho de jacto é utilizado. O moinho de impacto mecânico mais preferido pode ser equipado com diferentes tipo de batedores, telas, revestimentos ou com placas de agulhas. Preferencialmente para o nosso processo é utilizado um moinho de impacto com batedor de placa e uma tela de fendas de 5 * 2,5 cm. A velocidade do impacto deve variar entre 20 e 100 m/s (como velocidade periférica) para se adaptar a qualquer variação de lote para lote. No nosso caso é usada uma velocidade periférica do batedor de cerca de 40-50 m/s.
Lisboa, 10 de Fevereiro de 2012

Claims (37)

  1. ΡΕ1948149 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição ou comprimido compreendendo como ingredientes activos, i) entre 1,5 e 20% de vildagliptina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ii) entre 80 e 98,5% de metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que a metformina está sob a forma do grânulos em que os ditos grânulos compreendem; i) entre 1 e 20% ou entre 3 e 13%, em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável, ii) entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5% em peso numa base de peso seco de um ligante f armaceuticamente aceitável, ou iii) entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante f armaceuticamente aceitável.
  2. 2. Uma composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 1, em que o ligante é seleccionado a partir de amidos; celuloses e seus derivados; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarideos; e gelatina.
  3. 3. Uma composição ou comprimido de acordo com 2 ΡΕ1948149 qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que o ligante é uma celulose ou seu derivado, seleccionado a partir de celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxi-etilcelulose e hidroxilpropilmetilcelulose.
  4. 4. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável convencional pode ser adicionado à composição.
  5. 5. Uma composição ou comprimido de acordo com a reivindicação 4, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é seleccionado a partir de ligantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de enchimento sólidos, deslizantes e veículos.
  6. 6. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a composição não contém mais de 25% ou 20%, preferencialmente 17,5, 15% ou 11% em peso numa base de peso seco do excipiente farmaceuticamente aceitável incluindo o ligante.
  7. 7. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo; i) entre 1 e 12% ou entre 2,9 e 11% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável e opcionalmente entre 0,1 e 10% em peso numa base de peso seco de um outro excipiente farmaceuticamente aceitável, ou ii) entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso 3 ΡΕ1948149 numa base de peso seco de um ligante f armaceuticamente aceitável e opcionalmente entre 0,1 e 10% em peso numa base de peso seco de um outro excipiente farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que um outro excipiente farmaceuticamente aceitável é um lubrificante.
  9. 9. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, compreendendo entre 0,1% e 5%, entre 0,1% e 2%, ou entre 0,5% e 1,5% em peso da composição de um lubrificante farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Uma composição ou comprimido de acordo com as reivindicações 8 ou 9, em que o lubrificante é estearato de magnésio.
  11. 11. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que os grânulos de metformina são produzidos através de granulação húmida ou granulação por fusão, com o ligante.
  12. 12. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que os grânulos de metformina são produzidos através de granulação húmida com água ou um solvente seleccionado a partir de etanol, isopropanol, acetato de etilo, glicofurol ou propileno-glicol. 4 ΡΕ1948149
  13. 13. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que vildagli-ptina ou um seu sal farmacêutico representam entre 1,5 e 20% dos inqredientes activos.
  14. 14. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que vildagli-ptina está sob a forma de partículas.
  15. 15. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que vildagli-ptina está sob a forma de partículas; i) em que pelo menos 40%, preferencialmente 60%, mais preferencialmente 80% ou 90% de vildagliptina tem uma distribuição de tamanho das partículas com menos de 250 pm, ii) em que pelo menos 40%, preferencialmente 60%, mais preferencialmente 80% ou 90% de vildagliptina tem uma distribuição de tamanho das partículas entre 10 e 250 pm, ou iii) em que pelo menos 25% ou pelo menos 35% da distribuição de tamanho das partículas está entre 50 e 150 pm.
  16. 16. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, a qual está contida numa cápsula ou está sob a forma de comprimido, comprimido após compressão ou comprimido após compressão directa. 5 ΡΕ1948149
  17. 17. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, obtido por compressão directa dos grânulos de metformina com vildagliptina e opcionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, o qual é adicionalmente revestido por pelicula, tal como revestido por película de premistura Opadry.
  19. 19. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que a formulação representa uma das camadas de um comprimido de duas camadas ou de um comprimido de três camadas.
  20. 20. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, compreendendo; i) entre 25 mg e 100 mg de vildagliptina ou um seu sal farmacêutico, ou ii) 25 mg, 50 mg ou 100 mg de vildagliptina ou um seu sal farmacêutico.
  21. 21. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, compreendendo; i) entre 50 e 2000 mg ou 250 e 1000 mg de metformina ou um seu sal farmacêutico, ou ii) 250 mg, 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de metformina ou um seu sal farmacêutico. 6 ΡΕ1948149
  22. 22. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, compreendendo i) 25 mq de vildagliptina e 250 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ii) 25 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, iii) 25 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, iv) 25 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, v) 50 mg de vildagliptina e 500 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, vi) 50 mg de vildagliptina e 850 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, ou vii) 50 mg de vildagliptina e 1000 mg de metformina, ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico.
  23. 23. Uma composição ou comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, compreendendo um ingrediente activo adicional que é uma sulfonilureia ou uma glitazona tal como pioglitazona ou rosiglitazona.
  24. 24. O processo para preparar a composição farmacêutica compreendendo um inibidor de DPP-IV o qual é vildagliptina ou um seu sal farmacêutico e metformina ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, que compreende: i) granulação da metformina e um ligante, ii) secagem dos grânulos contendo a metformina e o ligante, 7 ΡΕ1948149 iii) mistura do inibidor de DPP-IV, substância do fármaco que é vildagliptina ou um seu sal farmacêutico com os grânulos contendo a metformina e o ligante, iv) opcionalmente um lubrificante e.g. estearato de magnésio é misturado com a mistura obtida no passo iii),
  25. 25. Um processo para preparar um comprimido farmacêutico compreendendo um inibidor de DPP-IV que é vildagliptina ou um seu sal farmacêutico e metformina ou em qualquer caso um seu sal farmacêutico, o qual compreende; i) granulação da metformina e um ligante, ii) secagem dos grânulos contendo a metformina e o ligante, iii) mistura do inibidor de DPP-IV, substância do fármaco que é vildagliptina ou um seu sal farmacêutico com os grânulos contendo a metformina e o ligante, iv) opcionalmente um lubrificante e.g. estearato de magnésio é misturado com a mistura obtida no passo iii), v) compressão da mistura resultante para formar comprimidos de forma de dosagem unitária.
  26. 26. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 ou 25, em que durante o passo ii) os grânulos são secos até um LOD de 0,5-3,5% preferencialmente de 1,5-2,4%.
  27. 27. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, em que no final do passo ii) metformina ou um seu sal farmacêutico, está sob a forma do ΡΕ1948149 grânulos compreendendo entre 1 e 25% ou entre 3 e 13% ou entre 4,9 e 12% ou entre 7,5 e 10,5%, ou entre 7,5 e 17,5% ou entre 12,5 e 17,5% em peso numa base de peso seco de um ligante farmaceuticamente aceitável.
  28. 28. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, em que pelo menos um outro exci-piente farmaceuticamente aceitável é adicionado à mistura para ser misturado durante o passo i) ou durante o passo iii) .
  29. 29. Um processo de acordo com a reivindicação 28, em que o outro excipiente farmaceuticamente aceitável é um diluente ou um desintegrante.
  30. 30. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, em que é aplicado um outro passo de revestimento ao comprimido resultante do passo v).
  31. 31. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 30, em que a granulação do passo i) é uma granulação por fusão ou granulação húmida.
  32. 32. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 31, compreendendo um passo i) de granulação em que a metformina e o ligante são misturados e a mistura é passada através de uma extrusora para granulação por fusão. 9 ΡΕ1948149
  33. 33. Um processo de acordo com a reivindicação 32, em que a extrusora é ajustada a entre 140 e 220°C, ou entre 155 e 205°C ou entre 170 e 190°C na zona de mistura.
  34. 34. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 33, em que o ligante é uma celulose ou um seu derivado, seleccionado a partir de celulose micro-cristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxiletilcelulose e hidroxilpropilmetilcelulose.
  35. 35. Uma composição farmacêutica ou um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou uma composição farmacêutica ou um comprimido obtido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 34, em que metformina está sob a forma de metformina HC1 e o inibidor de DPP4 é vildagliptina ou um seu sal farmacêutico.
  36. 36. Um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23 ou reivindicação 35 ou um comprimido obtido pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 34, em que; - a dureza do comprimido encontra-se entre 60 e 340 N, - a friabilidade do comprimido é inferior a 0,8%, e - a espessura do comprimido encontra-se entre 4,5 e 8,3 mm.
  37. 37. Um comprimido de acordo com a reivindicação 36, em que; 10 ΡΕ1948149 - a dureza do comprimido encontra-se entre 60 e 340 N, - a friabilidade do comprimido é inferior a 0,8%, - a espessura do comprimido encontra-se entre 4,5 e 8,3 mm, - pelo menos 70% de vildagliptina é dissolvida em 30 minutos pelo uso do método de pás, e - pelo menos 80% de metformina HC1 é dissolvida em 45 minutos pelo uso do método de pás. Lisboa, 10 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ1948149 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WG 03024855 A WO 8303727 A WO 8368757 A WO 03074508 A WO 82038541 A WO 92082784 A WO 82308098 A US 2803225102 A WO 9214271 A US 2003896557 A WO 2004862:860 Â DE 10253264 AI WO 84078433 A WO 04071454 A WO 03000258 A WO 03S24642 A WO 33002533 A WO 83337327 A WO 9238541 A WO 0230390 A US 78817381 A WO Q3O02531 A US 6395787 B US 5124335 A U S @107317 A WO 9818763 A US 6110940 A WO 9529591 A ¥¥0 33057200 A US 6185063 A WO 3961431 A WO 2304037169 A WO 2004824184 A US 68584274 B WO 2905067878 A EP 0133255 AI EP 3308228 AI EP 9138421 A EP 3207865 SI JP13887841 A EP 0804983 81 EP 3332352 A US 489704® A US 4287208 A EP 3332332 81 US 3174901 A aS 2S2526S9 A WO 8818988 A DE 1:381048® A.1 WO 0034241 A vVO 9:515303 .A. ¥¥O Q1722SS A WO 0162825 A WO 831:0127 A WD 9-3257’ 9 A WO 393S5S1 A WO 9346272 Â vVO 99S727S A WO 9857273 A WO G2S53548 A WO02:DS7S18A wq 0298862? a WQQ206S420A ¥¥002083128 A US-290399584® A WO 2804837181 A ¥¥00193603 A EP 1253458 A ¥¥0018133? A ¥¥002883103 A ¥¥0338303250 A WO 0308506? A WG 03835S57 A US 2083216450 A WO 3137883 A WQ 03002553 A ¥¥00134584 A WQ 92951838 A EF 1245588 A EF 1258478 A OS .20030873:50 A WO 02076450 A ¥¥003000189 A ¥¥003008181 A WO 03004498 A ¥¥00302842 A US 6452844 8 WO 01SS1SS A ¥¥00202588 A ¥¥033034496 A 2 ΡΕ1948149 Literatura que não é de patentes citada na Descrição ESJíL A, WERHER ; JAMES BELL, X Cfxm. $m., $922, vai, 121, 1735-1784 HAL&EtttiTH «* ai. J. BxzpmfaliMím 1988- wá.· 2, 129-142 MOfiA PATEL, Exp&l Qptotèm fawstigDfugs., April 2803, wL 12 (4>, S23-33 WALLACE T. AmjQU, S^oigams & jfcfeSMsa? Gts&mistry LaÉats, 2004, SfSl, 14. 659-653 Dííst«©ss 1388, vof. 47,125342S8 Ksnstosfc sí pftsraíscesiifes·: excpssils. Af^esicss PiwmsceuS&caS Assaástii&P BawSsadí «? Phsfirísmifai Excpsste. ScIsíss ssá Pracifce Bot-rseft «xtnaksti Tecteiqi®. A ftevfaw; imtèm Jmtmsí cf Pteimaceuticsf Remanch, 2084, voL 3, 3-18 JÕRQ BREfTENRACHc MeK sxtrus£an: Hem preces® to dntg deSvefy toctectog?. Emipem JowmS ofPtosm$sasiÊls&-s!& Bk^harnmasnÊcs, 2SS2, voí» 54,187-117 Riarrascsuiiesi «tosags fcm*s. voi. 2 T. ALLER. PsrOde Síi« δ,?»»»»®»®!*, Cbspmsn 8. «a$È., 1997, «Oi 1. 17» 2.A. DEAft, Asa£y8csi Chemisfcy H.SRdbosà. fefc-Qfsaí-Hfê, 1935; B.B, LQHKAY et at J, Msé, Ottm, 1998,. wí-41, 1:519-1638 J, WROSEL «1 sL J, mé. Ovem., 199®, vcá. 41, 18S4-1G31
PT06815305T 2005-09-29 2006-09-25 Formulação que compreende metformina e vildagliptina PT1948149E (pt)

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