NO344875B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett Download PDF

Info

Publication number
NO344875B1
NO344875B1 NO20082048A NO20082048A NO344875B1 NO 344875 B1 NO344875 B1 NO 344875B1 NO 20082048 A NO20082048 A NO 20082048A NO 20082048 A NO20082048 A NO 20082048A NO 344875 B1 NO344875 B1 NO 344875B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tablet
metformin
tablets
dpp
compounds
Prior art date
Application number
NO20082048A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20082048L (no
Inventor
Alan Edward Royce
Yatindra Joshi
Madhav Vasanthavada
Jay Parthiban Lakshman
Wei-Qin Tong
James Kowalski
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37876819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO344875(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20082048L publication Critical patent/NO20082048L/no
Publication of NO344875B1 publication Critical patent/NO344875B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som innbefatter en dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) inhibitor, som er vildagliptin og metformin.
Metformin har blitt omfattende beskrevet for å redusere blodglukose hos pasienter med NIDDM og er markedsført i 500, 750, 850 og 1000 mg styrker. Imidlertid, på grunn av at det er et korttidsvirkende legemiddel, krever metformin til ganger daglig eller tre ganger daglig dosering (500 - 850 mg tablett 2-3/dag eller 1000 mg bid med måltider). Det biguanidantihyperglykemiske midlet metformin beskrevet i U.S. Patent Nr.
3.174.901 blir i dag markedsført i USA i form av dets hydrokloridsalt (Glucophage@), Bristol-Myers Squibb Company). Fremstillingen av metformin (dimetyldiguanid) og dets hydrokloridsalt er kjent og beskrevet først av Emil A. Werner og James Bell, J. Chem. Soc.121, 1922, 1790-1794. Metformin kan administreres for eksempel i formen som den markedsføres under varemerkenavnet GLUCOPHAGE ™.
Mefformin øker sensitiviteten til insulin i perifert vev til verten. Mefformin er også involvert i inhibering av glukoseabsorpsjon fra tarmen, suppresjon av hepatisk glukoneogenese og inhibering av fettsyreoksidasjon. Egnede doseringsregimer av Mefformin inkluderer enhetsdoser på 500 mg til tre ganger daglig og kan til og med bygges opp til fem ganger daglig eller 850 mg en eller til ganger daglig. [Martindale, The Complete Legemiddel Reference].
Begrepet "metformin" slik det anvendes heri, refererer til metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav slik som hydrokloridsaltet, metformin (2:1) fumaratsalt og metformin (2:1) succinatsalt slik det er beskrevet i US-søknad serienr.
09/262.526 inngitt 4. mars 1999, hydrobromidsaltet, p-klorfenoksyacetatet eller embonatet, og andre kjente metforminsalter av mono og dibasiske karboksylsyrer som inkluderer de som er beskrevet i US Patent Nr.3.174.901, hvor alle saltene kollektivt referereres til som metformin. Det er foretrukket at metforminet anvendt heri er metformin hydrokloridsaltet, nemlig det som markedsføres som GLUCOPHAGE-D eller GLUCOPHAGE XR (varemerkenavn fra Bristol-Myers Squibb Company).
I foreliggende sammensetning er "en DPP-IV inhibitor", “metformin”, “et glitazon” eller et hvilket som helst spesifikt glitazon som “pioglitazon”, “rosiglitazon”, også tiltenkt å innbefatte et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt derav, krystallform, hydrat, solvat, diastereoisomer eller enantiomer derav.
Diverse DPP-IV inhibitorforbindelser er beskrevet nedenfor:
I foreliggende sammenheng er "en DPP-IV inhibitor" også tiltenkt å innbefatte aktive metabolitter og prodrug derav, slike som aktive metabolitter og prodrug av DPP-IV inhibitorer. En "metabolitt" er et aktivt derivative av en DPP-IV inhibitor fremstilt når DPP-IV inhibitoren metaboliseres. Et "prodrug" er en forbindelse som enten metaboliseres til en DPP-IV inhibitor eller metaboliseres til samme metabolitt(er) som en DPP-IV inhibitor.
DPP-IV inhibitorer er kjente i litteraturen. For eksempel er DPP-IV inhibitorer i hvert tilfelle generisk og spesifikt beskrevet for eksempel i WO 98/19998, DE19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 og WO 9967279.
Foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge denne beskrivelse er beskrevet i de følgende patentsøknader: WO 02053548 særlig forbindelser 1001 til 1293 og eksempler 1 til 124, WO 02067918 særlig forbindelser 1000 til 1278 og 2001 til 2159, WO 02066627 særlig de beskrevne eksemplene, WO 02/068420 særlig alle forbindelsene spesifikt listet i eksemplene I til LXIII og de beskrevne korresponderende analogene, enda mer foretrukne forbindelser er 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) beskrevet i tabellen som rapporterer IC50, WO 02083128 særlig eksempler 1 til 13, US 2003096846 særlig de spesifikt beskrevne forbindelsene, WO 2004/037181 særlig eksempler 1 til 33 og forbindelser i kravene 3 til 5, WO 0168603 særlig forbindelser i eksempler 1 til 109, EP1258480 særlig forbindelser i eksempler 1 til 60, WO 0181337 særlig eksempler 1 til 118, WO 02083109 særlig eksempler 1A til 1D, WO 030003250 særlig forbindelser i eksempler 1 til 166, mest foretrukket 1 til 8, WO 03035067 særlig forbindelsene beskrevet i eksemplene, WO 03/035057 særlig forbindelsene beskrevet i eksemplene, US2003216450 særlig eksempler 1 til 450, WO 99/46272 særlig forbindelsene i krav 12, 14, 15 og 17, WO 0197808 særlig forbindelsene i krav 2, WO 03002553 særlig forbindelsene i eksempler 1 til 33, WO 01/34594 særlig forbindelsene beskrevet i eksemplene 1 til 4, WO 02051836 særlig eksempler 1 til 712, EP1245568 særlig eksempler 1 til 7, EP1258476 særlig eksempler 1 til 32, US 2003087950 særlig de beskrevne eksempler, WO 02/076450 særlig eksempler 1 til 128, WO 03000180 særlig eksempler 1 til 162, WO 03000181 særlig eksempler 1 til 66, WO 03004498 særlig eksempler 1 til 33, WO 0302942 særlig eksempler 1 til 68, US 6482844 særlig de beskrevne eksempler, WO 0155105 særlig forbindelsene listet i eksempler 1 og 2, WO 0202560 særlig eksempler 1 til 166, WO 03004496 særlig eksempler 1 til 103, WO 03/024965 særlig eksempler 1 til 54, WO 0303727 særlig eksempler 1 til 209, WO 0368757 særlig eksempler 1 til 88, WO 03074500 særlig eksempler 1 til 72, eksempler 4.1 til 4.23, eksempler 5.1 til 5.10, eksempler 6.1 til 6.30, eksempler 7.1 til 7.23, eksempler 8.1 til 8.10, eksempler 9.1 til 9.30, WO 02038541 særlig eksempler 1 til 53, WO 02062764 særlig eksempler 1 til 293, foretrukket forbindelsen i eksempel 95 (2-{{3-(Aminometyl)-4-butoksy-2-neopentyl-1-okso-1,2 dihydro-6-isoquinolinyl}oksy}acetamidhydroklorid), WO 02308090 særlig eksempler 1-1 til 1-109, eksempler 2-1 til 2-9, eksempel 3, eksempler 4-1 til 4-19, eksempler 5-1 til 5-39, eksempler 6-1 til 6-4, eksempler 7-1 til 7-10, eksempler 8-1 til 8-8, eksempler 7-1 til 7-7 på side 90, eksempler 8-1 til 8-59 på sider 91 til 95, eksempler 9-1 til 9-33, eksempler 10-1 til 10-20, US 2003225102 særlig forbindelser 1 til 115, forbindelser i eksempler 1 til 121, foretrukket forbindelser a) til z), aa) til az), ba) til bz), ca) til cz) og da) til dk), WO 0214271 særlig eksempler 1 til 320 og US 2003096857, WO 2004/052850 særlig de spesifikt beskrevne forbindelsene slik som eksempler 1 til 42 og forbindelser i krav 1, DE 10256 264 A1 særlig de beskrevne forbindelsene slik som eksempler 1 til 181 og forbindelsene i krav 5, WO 04/076433 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som de som er listet i tabell A, foretrukket forbindelsene listet i tabell B, foretrukket forbindelser I til XXXXVII, eller forbindelser i krav 6 til 49, WO 04/071454 særlig de spesifikt beskrevne forbindelser for eksempel forbindelser 1 til 53 eller forbindelser i tabeller Ia til If, eller forbindelser i kravene 2 til 55, WO 02/068420 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelsene I til LXIII eller eksempel I og analoger 1 til 140 eller eksempel 2 og analoger 1 til 174 eller eksempel 3 og analoger 1, eller eksempel 4 til 5, eller eksempel 6 og analoger 1 til 5, eller eksempel 7 og analoger 1-3, eller eksempel 8 og analog 1, eller eksempel 9, eller eksempel 10 og analoger 1 til 531 enda mer foretrukket er forbindelser i krav 13, WO 03/000250 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelser 1 til 166, foretrukket forbindelser i eksempler 1 til 9, WO 03/024942 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelser 1 til 59, forbindelser i tabell 1 (1 til 68), forbindelser i krav 6, 7, 8, 9, WO 03024965 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelser 1 til 54, WO 03002593 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser i tabell 1 eller i krav 2 til 15, WO 03037327 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser i eksempler 1 til 209, WO 03/000250 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelsene 1 til 166, foretrukket forbindelsene i eksempler 1 til 9, WO 03/024942 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser 1 til 59, forbindelser i tabell 1 (1 til 68), forbindelser i krav 6, 7, 8, 9, WO 03024965 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser 1 til 54, WO 03002593 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser i tabell 1 eller i krav 2 til 15, WO03037327 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slik som forbindelser i eksempler 1 til 209, WO 0238541, WO 0230890, US-søknad serienr.09/788,173 inngitt 16. februar 2001 (fullmektigfil LA50) særlig beskrevne eksempler, WO99/38501 særlig beskrevne eksempler, W099/46272 særlig beskrevne eksempler og DE19616486 A1 særlig valpyr, val-tiazolidid, isoleucyl-tiazolidid, isoleucyl-pyrrolidid og fumarsalter av isoleucyltiazolidid og isoleucyl-pyrrolidid, WO 0238541 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet, slike forbindelser som i eksempler 1 til 53, WO 03/002531 særlig forbindelsene spesifikt beskrevet foretrukket forbindelsene listet på side 9 til 13, mest foretrukket forbindelsene i eksempler 1 til 46 og enda mer foretrukket forbindelsene i eksempel 9, US Patent Nr.6.395.767 foretrukket forbindelse i eksempler 1 til 109, mest foretrukket forbindelse i eksempel 60.
Ytterligere DPP-IV inhibitorer i denne beskrivelse inkluderer de spesifikke eksemplene beskrevet i US Patenter Nr.6124305 og 6107317, Internasjonale Patentsøknader, Publikasjonsnr. WO 9819998, WO 9515309 og WO 9818763; slik som 1[2-[(5 eyanopyridin-2-yl)aminoetylamino]acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolidin og (2S)- I-[(2S)-2 arnino-3,3-dimetylbutanoyl]-2-pyrrolidinkarbonitril.
WO 9819998 beskriver N-(N'-substituerte glycyl)-2-cyanopyrrolidiner, særlig 1-[2-[5-Cyanopyridin-2-yl] amino]-etylamino] acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolidin. Foretrukne forbindelser beskrevet i WO03/002553 er listet på sider 9 til 11. Publisert patentsøknad WO 0034241 og publisert patent US 6110949 beskriver N-substituerte adamantylamino-acetyl-2-cyanopyrrolidiner og N-(substituerte glycyl)-4-cyanopyrrolidiner respektivt. DPP-IV inhibitorer av interesse er særlig de som er angitt i krav 1 til 4.
Spesielt beskriver disse søknadene forbindelsen 1-[[(3-Hydroksy-1-adamantyl) amino]-acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin (også kjent som LAF237).
WO 9515309 beskriver aminosyre 2-cyanopyrrolidinamider som inhibitorer av DPP-IV og WO 9529691 beskriver peptidylderivater av diestere av alfa-aminoalkylfosfonsyrer, særlig de med prolin eller relaterte strukturer. DPP-IV inhibitorer av interesse er særlig de som er angitt i Tabell 1 til 8. I WO 01/72290 er DPP-IV inhibitorer av interesse særlig de som er angitt i eksempel 1 og krav 1, 4 og 6. WO 9310127 beskriver prolinborsyreestere anvendelige som DPP-IV inhibitorer. DPP-IV inhibitorer av interesse er særlig de som er sitert i eksempler 1 til 19. Publisert patentsøknad WO 9925719 beskriver sulfostin, en DPP-IV inhibitor fremstilt ved dyrking av en Streptomyces mikroorganisme. WO 9938501 beskriver N-substituerte 4- til 8-leddede heterocykliske ringer. DPP-IV inhibitorer av interesse er særlig de som er angitt i krav 15 til 20.
WO 9946272 beskriver fosforsyreforbindelser som inhibitorer av DPP-IV. DPP-IV inhibitorer av interesse er særlig de angitt i krav 1 til 23.
Andre DPP-IV inhibitorer i denne beskrivelse er forbindelsene med formel I, II eller III beskrevet i patentsøknad WO 03/057200 på side 14 til 27. Mest foretrukne DPP-IV inhibitorer i denne beskrivelse er de forbindelsene som spesifikt er beskrevet på sider 28 og 29.
Publiserte patentsøknader WO 9967278 og WO 9967279 beskriver DPP-IV prodrug og inhibitorer med form A-B-C hvor C er enten en stabil eller ustabil inhibitor av DPP-IV.
Ifølge denne beskrivelse kan N-peptidyl-O-aroylhydroksylaminet være en forbindelse med formel VII
hvori
j er 0, 1 eller 2;
R ε1 representerer sidekjeden til en naturlig aminosyre; og
R ε2 representerer lavere alkoksy, lavere alkyl, halogen eller nitro;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et aspekt ifølge denne beskrivelse er N-peptidyl-O-aroylhydroksylaminet en forbindelse med formel VIIa
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
N-Peptidyl-O-aroylhydroksylaminer, for eksempel med formel VII eller VIIa, og deres fremstilling er beskrevet av H.U. Demuth et al. i J. Enzyme Inhibition 1988, Vol.2, sider 129-142, særlig på sider 130-132.
Mest foretrukket er inhibitorene ifølge denne beskrivelse N-(substituert glycyl)-2-cyanopyrrolidiner med formel (I)
hvori
R er substituert adamantyl; og
n er 0 til 3; i fri form eller i syreaddisjonssaltform.
Begrepet "substituert adamantyl" refererer til adamantyl, dvs.1- eller 2-adamantyl, substituert med en eller flere, for eksempel to substituenter valgt fra alkyl, -OR1 eller -NR2R3, hvor R1, R2 og R3 er uavhengig hydrogen, alkyl, (C1-C8alkanoyl), karbamyl eller -CO-NR4R5, hvor R4 og R5 er uavhengig alkyl, usubstituert eller substituert aryl og hvor en av R4 og R5 ytterligere er hydrogen eller R4 og R5 sammen representerer C2-C7alkylen.
Begrepet "aryl" representerer foretrukket fenyl. Substituert fenyl er foretrukket fenyl substituert med en eller flere, for eksempel to, substitutenter valgt fra for eksempel alkyl, alkoksy, halogen og trifluormetyl.
Begrepet "alkoksy" refererer til alkyl-O-.
Begrepet "halogen" eller "halo" refererer til fluor, klor, brom og jod.
Begrepet "alkylen" refererer til en rettkjedet bro med 2 til 7 karbonatomer, foretrukket 3 til 6 karbonatomer, mest foretrukket 5 karbonatomer.
En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge denne beskrivelse er forbindelsene med formel (I), hvori substituenten på adamantylet er bundet til et brohode eller et metylen tilstøtende et brohode. Forbindelser med formel (I), hvori glycyl-2-cyanopyrrolidinbestanddelen er bundet til et brohode, er R' substituenten på adamantylet foretrukket 3-hydroksy. Forbindelser med formel (I), hvori lycyl-2-cyanopyrrolidinbestanddelen er bundet til et metylen tilstøtende et brohode, er R' substituenten på adamantylet foretrukket 5-hydroksy.
Foreliggende beskrivelse angår særlig en forbindelse med formel (IA) eller (IB)
hvori
R' representerer hydroksy, C1-C7alkoksy, C1-C8alkanoyloksy eller R5R4N-CO-O-, hvor R4
og R5 uavhengig er C1-C7alkyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med en substitutent valgt fra C1-C7alkyl, C1-C7alkoksy, halogen og trifluormetyl og hvor R4 ytterligere er hydrogen; eller R4 og R5 sammen representerer C3-C6alkylen; og R'' representerer hydrogen; eller
R' og R'' uavhengig representerer C1-C7alkyl;
i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Disse DPP-IV inhibitorforbindelser med formel (I), (IA) eller (IB) er kjente og beskrevet i US Patent Nr.6.166.063, meddelt 26. desember 2000 og WO 01/52825. Særlig beskrevet er (S)-1 -{2-[5-cyanopyridin-2yl)amino]etyl-aminoacetyl)-2-cyanopyrrolidin eller (S)-1-[(3-hydroksy-1 adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin (LAF237). De kan eksistere i fri form eller i syreaddisjonssaltform. Farmasøytisk akseptable, dvs. ikke-toksiske og fysiologisk akseptable salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige, for eksempel ved isolering eller rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Selv om de foretrukne syreaddisjonssaltene er hydroklorider, kan salter av metansulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, melkesyre og eddiksyre kan også anvendes.
Foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge denne beskrivelse er de beskrevet av Mona Patel og col. (Expert Opinion Investig Drugs.2003 Apr;12(4):623-33) i avsnitt 5, særlig P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 og andre.
FE-999011 er beskrevet i patentsøknad WO 95/15309 side 14, som forbindelse Nr.18.
En annen foretrukket inhibitor ifølge beskrivelsen er forbindelsen BMS-477118 beskrevet i US Patent Nr.6.395.767 (forbindelse i eksempel 60) også kjent som (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroksytricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)-1-oksoetyl]-2-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-karbonitril, benzoat (1:1) slik det er angitt i Formel M i patentsøknad WO 2004/052850 på side 2, og den korresponderende frie basen, (lS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)-1-oksoetyl]-2-azabicyklo-[3.1.0]heksan-3-karbonitril (M') og dets monohydrat (M") slik det er angitt i Formel M i patentsøknaden WO 2004/052850 på side 3. Forbindelsen BMS-477118 er også kjent som saksagliptin.
En annen foretrukket inhibitor ifølge beskrivelsen er forbindelsen GSK23A beskrevet i WO 03/002531 (eksempel 9) også kjent som (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metoksybenzyl)sulfonyl]-3-metylbutanoyl)-4-fluorpyrrolidin-2-karbonitrilhydroklorid.
Andre svært foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er beskrevet i Internasjonal patentsøknad WO 02/076450 (særlig eksempler 1 til 128) og av Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863 ) særlig forbindelsen 1 og forbindelsene listet i tabellene 1 og 2. Den foretrukne forbindelsen ifølge denne beskrivelse er forbindelsen 21e (tabell 1) med formel
.
P32/98 eller P3298 (CAS nummer: 251572-86-8) også kjent som 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metyl-1-oksopentyl]tiazolidin kan anvendes som 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metyl-1-oksopentyl]tiazolidin og (2E)-2-butendioat (2:1) blanding slik som det er vist nedenfor
og er beskrevet i WO 99/61431 og også i Diabetes 1998, 47, 1253-1258, fra Probiodrug og også forbindelsen P 93/01 beskrevet av samme selskap.
Andre foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er forbindelsene beskrevet i patentsøknad WO 02/083128 slik som i krav 1 til 5. Mest foretrukne DPP-IV inhibitorer er forbindelsene spesifikt beskrevet i eksempler 1 til 13 og i kravene 6 til 10.
Andre foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er beskrevet i patentsøknadene WO 2004/037169 særlig de beskrevet i eksemplene 1 til 48 og WO 02/062764 særlig de beskrevet i eksempler 1 til 293, enda mer foretrukket er forbindelsene 3-(aminometyl)-2-isobutyl-1-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinkarboksamid og 2-{[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isoquinolyl]oksy}acetamid beskrevet på side 7 og også i patentsøknad WO2004/024184 særlig i referanseeksempler 1 til 4.
Andre foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er beskrevet i patentsøknaden WO 03/004498 særlig eksempler 1 til 33 og mest foretrukket forbindelsen med formel
MK-0431
beskrevet i eksempel 7 og også kjent som MK-0431 eller Sitagliptin.
Foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er også beskrevet i patentsøknad WO 2004/037181 særlig eksempler 1 til 33, mest foretrukket forbindelsene beskrevet i kravene 3 til 5.
Foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er N-substituerte adamantyl-aminoacetyl-2-cyano pyrrolidiner, N (substituerte glycyl)-4-cyanopyrrolidiner, N- (N’-substituerte glycyl)-2-cyanopyrrolidiner, N-aminoacyltiazolidiner, N-aminoacylpyrrolidiner, L-allo-isoleucyl tiazolidin, L-treo-isoleucylpyrrolidin og L-alloisoleucylpyrrolidin, 1-[2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etylamino]acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolidin og farmasøytiske salter derav.
Særlig foretrukket ifølge beskrivelsen er 1-{2-[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]etylamino}acetyl-2(S)-cyano-pyrrolidindihydroklorid (DPP728) med formel
særlig dihydrokloridet derav.
(S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantyl)amino]acetyl-2-cyano-pyrrolidin (LAF237) med formel
,
er DPP-IV inhibitoren som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Andre særlig foretrukne DPP-IV inhibitorer ifølge beskrivelsen er L-treo-isoleucyltiazolidin (forbindelseskode i henhold til Probiodrug: P32/98 som beskrevet ovenfor), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometyl)-2-isobutyl-1-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isoquinolinkarboksamid og 2-{[3-(aminometyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-okso-1,2-dihydro-6-isoquinolyl]oksy}acetamid og eventuelt i et hvilket som helst tilfelle farmasøytiske salter derav.
DPP728 er en svært foretrukket forbindelse ifølge beskrivelsen og er spesifikt beskrevet i eksempel 3 i WO 98/19998. LAF237 er DPP-IV inhibitoren som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og er spesifikt beskrevet i Eksempel 1 av WO 00/34241. DPP-IV inhibitoren P32/98 (se ovenfor) er spesifikt beskrevet i Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 og LAF237 kan ifølge beskrivelsen formuleres slik det er beskrevet på side 20 i WO 98/19998 eller i WO 00/34241. De foretrukne formuleringene for administrasjon av LAF237 ifølge beskrivelsen er beskrevet i US ”provisional” søknad Nr.60/604274.
Særlig foretrukket er oralt aktive DPP-IV inhibitorer, som inkluderer DPP-IV inhibitoren som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen (LAF237).
DPP-IV inhibitorforbindelsene ifølge beskrivelsen, for eksempel de med formel (I), og deres korresponderende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan kombineres med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og, eventuelt, et eller flere andre vanlige farmasøytiske hjelpestoffer og administreres enteralt, for eksempel oralt, i form av tabletter, kapsler, kapletter etc. eller parenteralt, for eksempel intravenøst, i form av sterile injiserbare løsninger eller suspensjoner. De enterale og parenterale sammensetningene kan fremstilles ved vanlige metoder.
DPP-IV inhibitorforbindelsene ifølge beskrivelsen, for eksempel de med formel (I), og deres korresponderende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kan formuleres til enterale og parenterale farmasøytiske sammensetninger som inneholder en mengde av den aktive substansen som er effektiv for å behandle tilstander mediert av DPP-IV inhibering, slike sammensetninger i enhetsdoseringsform og slike sammensetninger som innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
DPP-IV inhibitorforbindelsene ifølge beskrivelsen, for eksempel de med formel (I), som inkluderer de av hver av undertypene derav og hvert av eksemplene, kan administreres i enantiomerisk ren form, for eksempel >98%, foretrukket >99%; eller sammen med R enantiomeren, for eksempel i racemisk form. De ovenfor angitte doseringsområdene er basert på forbindelsene med formel (I), som ekskluderer mengden av R enantiomeren.
I lys av deres evne til å inhibere DPP-IV, er DPP-IV inhibitorforbindelsene for eksempel de med formel (I), og deres korresponderende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, anvendelige ved behandling av tilstander mediert av DPP-IV inhibering. Basert på det som er angitt ovenfor og funnene i litteraturen, forventes det at forbindelsene beskrevet heri er anvendelige ved behandling av tilstander, slik som ikkeinsulinavhengig diabetes mellitus, artritt, fedme, allografttransplantasjon og kalsitoninosteoporose. I tillegg, basert på rollen til glukagonlignende peptider, slik som GLP-1 og GLP-2, og deres assosiasjon med DPP-IV inhibering, forventes at forbindelsene beskrevet heri er anvendelige for eksempel for å gi en sedativ eller anksiolyttisk effekt, eller for å attenuere post-kirurgiske katabolske forandringer og hormonelle responser på stress, eller å redusere dødelighet og sykelighet etter myokardiskt infarkt, eller ved behandling av tilstander relatert til de ovenfor angitte effekter som kan medieres ved GLP-1 og/eller GLP-2 nivåer.
Mer spesifikt forbedrer, for eksempel DPP-IV inhibitorforbindelsene ifølge beskrivelsen, for eksempel de med formel (I), og deres korresponderende farmasøytisk akseptable syreaddisjonsalter, tidlig insulinrespons ovenfor en oral glukoseutfordring og, er derfor, anvendelig ved behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
DPP-IV inhibitorforbindelsene, særlig forbindelsene med formel I, IA eller IB, anvendelige ifølge beskrivelsen, er hygroskopiske, som gir stabilitetsproblemer, og er i bunn og grunn ikke kompatible. Som en konsekvens av dette, er det et behov for å tilveiebringe en frittflytende og kohesiv sammensetning i stand til å bli sammenpresset til sterke tabletter med en akseptabel in vitro oppløsningsprofil og god stabilitet når det gjelder de aktive ingrediensene. Tabletter kan defineres som faste farmasøytiske doseringsformer som inneholder legemiddelsubstanser med eller uten egnede fyllstoffer. De fremstilles ved sammenpressing eller sammenblanding av en formulering som inneholder den aktive ingrediensen og visse eksipienter valgt til å hjelpe til ved prosessering og for å forbedre egenskapene til produktet. Tabletter kan være belagt eller ikke-belagte og fremstilles fra pulverisert, krystallinsk materiale. De kan inkludere forskjellige fortynningsmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, smøremidler, glidemidler og i mange tilfeller fargestoffer. Eksipienter som klassifiseres i henhold til funksjonen de utøver. For eksempel kan et glidemiddel anvendes for å forbedre strømningen av pulverblandingen i fylletrakten og inn i tablettdysen.
Tablettene har omfattende anvendelse siden siste del av det 19. århundret og hoveddelen av farmasøytiske doseringsformer markedsføres som tabletter. Hovedgrunnen til tablettpopulariteten som en doseringsform er enkeltheten, lave kostnader og produksjonshastigheten. Andre grunner inkluderer stabilitet av legemiddelproduktet, enkel innpakning, transport og dispergering. For pasienten eller forbrukeren gir tablettene hensiktsmessig administrasjon, enkel nøyaktig dosering, kompakthet, enkel å ha med seg, akseptabel smak, enkel administrasjon og elegant distinktivt utseende.
Tabletter kan være enkle, sukkerbelagte eller todelte, pregede, lagdelte eller vedvarende frigivelse. De kan fremstilles i et antall størrelser, former og farger. Tabletter kan svelges, tygges eller løses opp i det bukkale hulrommet eller under tungen. De kan løses i vann for lokal eller topisk anvendelse. Sterile tabletter blir normalt anvendt for parenterale løsninger og implantering under huden.
I tillegg til de aktive eller terapeutiske ingrediensene, kan tabletter inneholde et antall inerte materialer kjente som eksipienter. De kan klassifiseres i henhold til rollen de fremviser i den endelige tabletten. Den primære sammensetningen inkluderer et fyllstoff, bindemiddel, smøremiddel og glidemiddel. Andre eksipienter som gir fysiske karakteristikker til den ferdige tabletten er fargestoffer, og smaksstoffer i tilfellet tyggbare tabletter. Uten eksipienter kan de fleste legemidler og farmasøytiske ingredienser ikke direkte sammenpresses til tabletter. Denne er primært på grunn av dårlig strømning og kohesive egenskaper til de fleste legemidlene. Typisk blir eksipienter tilsatt til en formulering for å bevirke gode strømnings- og sammenpressingkarakteristikker til materialet som blir sammenpresset. Slike egenskaper blir bevirket gjennom forhåndsbehandlingstrinn, slik som våtgranulering, oppslåing, spraytørkingsfæronisasjon eller krystallisering.
Smøremidler blir typisk tilsatt for å hindre at tabletteringsmaterialer kleber seg til stempler, minimaliserer friksjon i løpet av tablettsammenpressing og muliggjør fjerning av den sammenpressede tabletten fra dysen. Slike smøremidler blir ofte inkludert i den endelige tablettblandingen i mengder vanligvis på ca.1 vekt-%.
Andre ønskede karakteristikker til eksipienter inkluderer følgende:
● Høy sammenpressbarhet for å muliggjøre fremstilling av sterke tabletter ved lave sammenpressingskrefter;
● Bevirke kohesive egenskaper til det pulveriserte materialet;
● Akseptabel desintegreringshastighet
● Gode strømningsegenskaper som kan forbedre strømningen av andre eksipienter i formuleringen; og
● Kohesivhet (for å hindre tabletter fra å smuldre ved prosessering, transport og håndtering).
Det er tre kommersielt viktige prosesser for fremstilling av sammenpressede tabletter: våt granulering, direktesammenpressing og tørrgranulering (oppslåing eller valsesammenpressing). Fremgangsmåten for fremstilling og type eksipienter velges for å gi tablettformuleringen de ønskede fysiske karakteristikkene som muliggjør rask sammenpressing av tablettene. Etter sammenpressing må tablettene ha et antall ytterligere kvaliteter, slik som utseende, hardhet, desintegreringsevne og en akseptabel oppløsningsprofil. Valg av fyllstoffer og andre eksipienter vil avhenge av de kjemiske og fysiske egenskapene til legemidlet, oppførselen til blandingen i løpet av prosessering og egenskapene til de ferdige tablettene. Forhåndsformuleringsstudier gjøres for å bestemme den kjemiske og fysiske kompatibiliteten til den aktive komponenten med foreslåtte eksipienter.
Egenskapene til legemidlet, dets doseringsformer og økonomien ved fremstilling vil bestemme valg av den beste prosessen for tablettering. Generelt blir både våtgranulering og direkte sammenpressing anvendt ved utvikling av en tablett.
Tørrgranuleringsfremgangsmåten kan anvendes hvor en av bestanddelene, enten legemidlet eller fortynningsmidlet, har tilstrekkelig kohesive egenskapene til å bli tablettert. Fremgangsmåten består av sammenblanding, oppslåing av ingrediensene, tørr screening, smøring og sammenpressing.
Våtgranuleringsfremgangsmåten anvendes for å omdanne en pulverblanding til granuler som har egnede strømnings- og kohesive egenskapene for tablettering. Fremgangsmåten består av å blande pulvere i en egnet blandeinnretning fulgt av tilsetning av granuleringsløsning under skjærkrefter til de blandede pulverne for å oppnå en granulering. Dampmassen blir deretter skrudd gjennom en egnet sikt og tørket ved brettørking eller fluidisert sjikt-tørking. Alternativt kan våtmassen tørkes og passeres gjennom en mølle. Den totale prosessen inkluderer veiing, tørrpulverblanding, våtgranulering, tørking, maling, blandingssmøring og sammenpressing.
Generelt har pulvere ikke tilstrekkelige adhesiv- eller kohesivegenskapene for å danne harde, sterke granuler. Et bindemiddel er vanligvis påkrevd for å binde pulverpartiklene sammen på grunn av de dårlige kohesive egenskapene til de fleste pulvere. Varme og fuktighetssensitive legemidler kan vanligvis ikke fremstilles ved anvendelse av våtgranulering. Det store antallet prosesstrinn og prosesstid er problematisk på grunn av høye fremstillingskostnader. Våtgranulering har også vært kjent for å redusere sammenpressbarheten til noen farmasøytiske eksipienter, slik som mikrokrystallinsk cellulose.
Direkte sammenpressing anses som en relativt rask prosess hvor de pulveriserte materialene sammenpresses direkte uten å forandre de fysiske og kjemiske egenskapene til legemidlet. De aktive ingrediensene, direktesammenpressingeksipientene og andre hjelpesubstanser, slik som et glidemiddel og smøremiddel blandes i en dobbeltskjellblander eller tilsvarende lavskjær apparatur før sammenpressing til tabletter. Denne typen sammenblanding antas å være essensiell for å fremstille "farmasøytisk akseptable" doseringsformer. Noen farmasøytiske forskere mener at måten hvorved et smøremiddel tilsettes til en formulering må kontrolleres nøyaktig. Følgelig blir smøremidler vanligvis tilsatt til en granulering ved forsiktig sammenblanding. Det antas også at forlenget blanding av et smøremiddel med en granulering kan materielt påvirke hardheten og desintegreringstiden for de resulterende tablettene. Overdreven sammenblanding av smøremidler med granulatingredienser kan forårsake vanntetting av granulen og redusere tabletthardhet eller styrke til den sammenpressede tabletten. Av disse grunnene har høyskjærblandebetingelser ikke blitt anvendt for fremstilling av direktesammenpressingsdoseringsformer.
Fordelene ved direktesammenpressing inkluderer enhetlighet av blandingen, færre fremstillingstrinn involvert, dvs. den totale prosessen involverer veiing av pulvere, blanding og sammenpressing, og således mindre kostnader; eliminering av varme og fuktighet, god partikkeldissosiasjon og fysisk stabilitet.
Farmasøytiske produsenter vil foretrekke å anvende direktesammenpressingsteknikker i forhold til våt- eller tørrgranuleringsfremgangsmåter på grunn av den raske prosesseringstiden og kostnadsfordeler. Imidlertid er direkte sammenpressing vanligvis begrenset til de situasjoner hvor legemidlet eller den aktive ingrediensen har fysiske karakteristikker som kreves for å danne farmasøytisk akseptable tabletter. Imidlertid må en eller flere eksipienter ofte kombineres med den aktive ingrediensen før direktesammenpressingsfremgangsmåten kan anvendes siden mange ingredienser ikke har de nødvendige egenskapene. Siden hver eksipient tilsatt til formuleringen øker tablettstørrelsen til sluttproduktet, begrenser produsentene seg ofte til å anvende direktesammenpressingsfremgangsmåten i formuleringer som inneholder en lav dose av den aktive ingrediensen per sammenpresset tablett.
En fast doseringsform som inneholder et høydose legemiddel, dvs. legemidlet i seg selv innbefatter en vesentlig del av den totale sammenpressede tablettvekten, kan kun direkte sammenpresses hvis legemidlet i seg selv har tilstrekkelig fysiske karakteristikker, for eksempel kohesivhet, for ingredienser som skal direktesammenpresses og hvis legemidlet er tilfredsstillende formulert.
For et eksempel anses DPP-IV inhibitoren for eksempel de med formel (I) å være et høydose legemiddel. De fleste tablettformuleringer inkluderer et område fra 70-85 vekt-% av DPP-IV inhibitor per tablett. Dette høydose legemidlet, kombinert med de heller dårlige fysiske karakteristikkene for direktesammenpressing, har ikke muliggjort direktesammenpressing som en fremgangsmåte for fremstilling av den endelige tabletten. I tillegg har de aktive ingrediensene dårlig stabilitet under nærvær av vann, en annen faktor som taler mot anvendelse av våtgranuleringsfremgangsmåten.
En annen begrensning når det gjelder direktesammenpressing som en fremgangsmåte for tablettfremstilling er den potensielle størrelsen til de sammenpressede tablettene. Hvis mengden aktiv ingrediens er høy, kan en farmasøytisk formuleringsarbeider velge å våtgranulere den aktive ingrediensen med andre eksipienter for å oppnå en tablett med akseptabel størrelse med ønsket mengde aktiv ingrediens. Mengden fyllstoff, bindemidler eller andre eksipienter nødvendig i våt granulering er mindre enn den som kreves for direktesammenpressing siden prosessen med våtgranulering bidrar negativt når det gjelder de fysiske egenskapene til tabletten.
Til tross for fordelene ved direktesammenpressing, slik som redusert prosesseringstid og kostnader, er våtgranulering omfattende anvendt i industrien for fremstilling av faste doseringsformer. Våtgranulering er ofte foretrukket i forhold til direktesammenpressing på grunn av at våtgranulering har en større sjanse for å overkomme eventuelle problemer assosiert med de fysiske karakteristikkene til de forskjellige ingrediensene i formuleringen. Denne tilveiebringer materialet som har de påkrevde strømnings- og kohesivegenskapene nødvendig for å oppnå en akseptabel fast doseringsform.
Populariteten til våtgranulering sammenlignet med direktesammenpressing er basert på minst tre fordeler. For det første tilveiebringer våtgranulering materialet som sammenpresses med bedre fukteegenskaper, særlig i tilfellet hydrofobe legemiddelsubstanser. Tilsetningen av hydrofile eksipienter gjør overflaten til det hydrofobe legemidler mer hydrofilt, som reduserer desintegrerings- og oppløsningsproblemer. For det andre blir enhetligheten til innholdsstoffene til den faste doseringsformen generelt forbedret med våtgranulering på grunn av at alle granulene vanligvis inneholder samme mengde legemiddel. Til sist blir segregering av legemidler fra eksipienter unngått.
Segregering kan være et potentielt problem med direkte sammenpressing. Størrelsen og form til partiklene som innbefatter granulatet som skal sammenpresses, optimaliseres gjennom våt granuleringsprosessen. Dette er på grunn av at når et tørt faststoff blir våtgranulert, ”limer” bindemidlet partiklene sammen slik at de agglomererer til sfæriske granuler.
Idet det er en viktig mengde av metformin tilstede i tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er størrelsen og formen til den resulterende tabletten problematisk for en enkel oral administrasjon til en pasient, så vel som for en enkel tablettfremstillingsprosess som bemøter alle de heri beskrevne kravene. Således er det et behov innen industrien for teknikker og farmasøytiske formuleringer som vil muliggjøre for produsenter å fremstille høydose DPP-IV inhibitor og metforminkombinasjonstabletter (høy legemiddeltilsetning). Høydose DPP-IV inhibitoren og metformintablettene må mote alle de heri listede kravene med foretrukket et begrenset antall og mengde farmasøytiske eksipienter for å redusere størrelsen til tabletten.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for formulering av en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin til en form av et frittflytende, kohesivt tabletteringspulver, i stand til å bli enkelt granulert eller sammenpresset til en tablett.
Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en høylegemiddel tilsetningstablett i enhetsdoseringsform som innbefatter en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin, som har en akseptabel oppløsningsprofile, så vel som akseptabel grad av hardhet, sprøhet og resistens overfor splintring, så vel som en passende desintegreringstid og en høy stabilitet når det gjelder de aktive ingrediensene i tabletten.
Vildagliptin er sensitive overfor fuktighet og derfor gjenstand for produktsstabilitetsproblemer på grunn av nedbryting av den aktive ingrediensen. For å overkomme dette problemet, har søkeren utviklet en formulering (med valgte eksipienter) og en direkte sammenpressing prosess (for å unngå våtgranulering) for å oppnå tabletter med gode egenskaper, for eksempel hardhet, sprøhet og med forbedret stabilitet av den aktive ingrediensen, men med kun 25% legemiddeltilsetning.
Metformin blir typisk fremstilt ved en våtgranuleringsprosess med høy legemiddeltilsetning og er kjent for å være vanskelig å prosessere.
Valsesammenpressing er også kjent for å være uakseptabel på grunn av dårlige sammenpressingsegenskaper og en direkte sammenpressing prosess er ikke anbefalt for slike høylegemiddeltilsetningsformuleringer. Dårlig sammenpressbarhet og tablettsprøhet er kjente problemer og er således et annet hovedemne i løpet av utviklingen. Andre utfordringer ble identifisert som følger:
● Stor mengde metformin, således sprø tabletter og lav LAF237 legemiddeltilsetning. ● Dårlig prosessering av Met.
● Met er en våtgranuleringsprosess og fuktighet er kjent for å være problematisk for LAF.
Således er det et ikke-bemøtt behov for å gi diabetiske pasienter en sammenpresset tablett som innbefatter mellom 25 og 100 mg vildagliptin og opp til 1000 mg metformin med en akseptabel tablettstørrelse, gode tablettegenskaper, for eksempel hardhet, sprøhet og stabilitet til de aktive ingrediensene.
Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett i enhets doseringsform som innbefatter en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin, som har en høy legemiddel tilsetning for å redusere størrelsen til tabletten, hvori de aktive ingrediensene holder seg stabile.
Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som innbefatter en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett som innbefatter en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin der tabletteringspulveret er i stand til å bli sammenpresset til en tablett som har en adekvat størrelse, hardhet, stabilitet, rask desintegreringstid og et akseptabelt oppløsningsmønster.
I tillegg til de aktive ingrediensene inneholder tabletteringspulveret et antall inerte materialer kjente som eksipienter. De kan klassifiseres i henhold til rollen de har i den endelige tabletten. Den primære sammensetningen inkluderer fyllstoffer, bindemidler eller fortynningsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler og glidemidler. Andre eksipienter som gir fysiske karakteristikker til den ferdige tabletten er fargestoffer og smaksstoffer i tilfellet tyggbare tabletter. Typisk tilsettes eksipienter til en formulering for å gi gode strømings- og sammenpressingskarakteristikker til materialet som sammenpresses.
Tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter følgende: de aktive ingrediensene som er DPP-IV inhibitorforbindelsen som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin, og et bindemiddel.
Eksempler på farmasøytiske akseptable bindemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser; celluloser og derivater derav, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyletylcellulose og hydroksylpropylmetylcellulose; sukrose; dekstrose; maissirup; polysakkarider og gelatin. Bindemidlet, for eksempel, kan være tilstede i en mengde fra rundt 1% til rundt 40% i forhold til vekt av sammensetning, foretrukket 1% til 30% eller 1% til 25% eller 1 % til 20%.
Eventuelt kan et, to, tre eller flere fortynningsmidler tilsettes til tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksempler på farmasøytisk akseptable fyllstoffer og farmasøytisk akseptable fortynningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, konfeksjonssukker, sammenpressbart sukker, dekstraner, dekstrin, dekstrose, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose, sorbitol, sukrose og talkum. Fyllstoffet og/eller fortynningsmidlet kan for eksempel være tilstede i en mengde fra rundt 15% til rundt 40% i forhold til vekten av sammensetningen. De foretrukne fortynningsmidlene inkluderer mikrokrystallinsk cellulose som fremstilles ved kontrollert hydrolyse av alfa-cellulose, oppnådd som en masse fra fibrøse platematerialer, med fortynnede mineralsyreløsninger. Etterfølgende hydrolyse blir hydrocellulosen renset ved filtrering og den vandige slurryen blir spraytørket for å danne tørre, porøse partikler med en bred størrelsesfordeling. Egnet mikrokrystallinsk cellulose vil ha en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på fra rundt 20 nm til rundt 200 nm. Mikrokrystallinsk cellulose er tilgjengelig fra flere leverandører. Egnet mikrokrystallinsk cellulose inkluderer Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 og Avicel PH 200, fremstilt av FMC Corporation. Spesielt foretrukne ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er Avicel PH 102, som har det minste overflatearealet og porestrukturen. Foretrukket er den mikrokrystallinske cellulosen tilstede i en tablettformulering i en mengde på fra ca.25% til ca.70% i forhold til vekt. Et annet foretrukket område for dette materialet er fra ca.30% til ca.35% i forhold til vekt; ytterligere annet foretrukket område er fra ca.30% til ca.32% i forhold til vekt. Et annet fortynningsmiddel er laktose. Foretrukket blir laktosen malt slik at den har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mellom ca.50 µm og ca.500 µm før formuleringen. Laktosen er tilstede i tablettformuleringen i en mengde fra ca.5% til ca.
40% i forhold til vekt, og kan være fra ca.18% til ca.35% i forhold til vekt, og mest foretrukket kan den være fra ca.20% til ca.25% i forhold til vekt.
Eventuelt kan et, to, tre eller flere desintegreringsmidler tilsettes til tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksempler på farmasøytisk akseptable desintegreringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser; leirer; celluloser; alginater; gummier; tverrbundede polymerer, for eksempel tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet kalsiumkarboksymetylcellulose og tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose; soyapolysakkarider; og guargummi.
Desintegreringsmidlet kan for eksempel være tilstede i en mengde fra ca.2% til ca. 20%, for eksempel fra ca.5% til ca.10%, for eksempel ca.7% i forhold til vekt av sammensetningen. Et desintegreringsmiddel er også en eventuell, men anvendelig komponent i tablettformuleringen. Desintegreringsmidler inkluderes for å forsikre om at tabletten har en akseptabel desintegreringshastighet. Typiske desintegreringsmidler inkluderer stivelsesderivater og salter av karboksymetylcellulose.
Natriumstivelsesglykolat er det foretrukne desintegreringsmidlet for denne formuleringen. Foretrukket er desintegreringsmidlet tilstede i tablettformuleringen I en fra ca.0% til ca.10% i forhold til vekt, og kan være fra ca.1% til ca.4% i forhold til vekt, og mest foretrukket kan den være fra ca.1,5% til ca.2,5% i forhold til vekt.
Eventuelt kan et, to, tre eller flere smøremidler tilsettes til tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksempler på farmasøytisk akseptable smøremidler og farmasøytisk akseptable glidemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, stivelser, talkum, tribasisk kalsiumfosfat, magnesiumstearat, aluminumstearat, kalsiumstearat, magnesium karbonat, magnesiumoksid, polyetylenkglykol, pulverisert cellulose og mikrokrystallinsk cellulose. Smøremidlet kan for eksempel være tilstede i en mengde på fra ca. 0,1% til ca. 5% i forhold til vekt av sammensetningen; mens smøremidlet, for eksempel, kan være tilstede i en mengde på fra ca.0,1% til ca.10% i forhold til vekt. Smøremidler blir typisk tilsatt for å hindre at tabletteringsmaterialene fester seg til stempler, minimaliserer friksjon ved tablett sammenpressing og muliggjør fjerning av den sammenpressede tabletten fra dysen. Slike smøremidler blir ofte inkludert i den endelige tablettblandingen i mengder vanligvis mindre enn 1 vekt-%.
Smøremiddelkomponenten kan være hydrofob eller hydrofil. Eksempler på slike smøremidler inkluderer stearinsyre, talkum og magnesiumstearat. Magnesiumstearat reduserer friksjonen mellom dyseveggen og tablettblandingen ved sammenpressing og ejeksjon av tablettene. Det hjelper til med å hindre adhesjon av tablettene til stempler og dyser. Magnesiumstearat hjelper også til når det gjelder strømning av pulveret i trakten og inn i dysen. Den har et partikkelstørrelsesområde på 450-550 mikron og et tetthetsområde fra 1,00-1,80 g/ml. Den er stabil og polymeriserer ikke i tabletteringsblandingen. Det foretrukne smøremidlet, magnesiumstearat, blir også anvendt i formuleringen. Foretrukket er smøremidlet tilstede i tablettformuleringen i en mengde på fra ca.0,25% til ca.6%; også foretrukket er et nivå på ca.0,5% til ca.4% i forhold til vekt; og mest foretrukket fra ca.0,1% til ca.2% i forhold til vekt. Andre mulige smøremidler inkluderer talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. I en eventuell utførelsesform ifølge oppfinnelsen er smøremidlet ikke tilstede i formuleringen, men sprayes på dysene og stemplene snarere enn å bli tilsatt direkte til formuleringen.
Andre vanlige faste fyllstoffer eller bærere, slike som maisstivelse, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumstearat, magnesiumstearat, stearinsyre, glyceryl mono- og distearat, sorbitol, mannitol, gelatin, naturlige eller syntetiske gummier, slik som karboksymetylcellulose, metyl cellulose, alginat, dekstran, acacia gummi, karaya gummi, lokust bønnegummi, tragakant og lignende, fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer kan eventuelt anvendes.
Ytterligere eksempler på anvendelige eksipienter som eventuelt kan tilsettes til tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er beskrevet i “the Handbook of pharmaceutical excipients”, 3. utgave, redigert av A.H. Kibbe, publisert av: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, eller “Handbook of Pharmaceutical Excipients (4. utgave), redigert av Raymond C Rowe – utgiver: “Science and Practice”.
Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en høylegemiddel tilsetningstablett eller direkte sammenpresset tablett, som innbefatter mellom 80 til 96% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av aktive ingredienser, hvori de aktive ingrediensene består av vildagliptin og metformin, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte, ifølge krav 1, for fremstilling av en tablett.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett som beskrevet ovenfor, hvori metformin er i form av granuler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, hvori metformin er i form av granuler og hvori granulene inneholder minst en farmasøytisk akseptabel eksipient.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, hvori metformin er i form av granuler og hvori granulene inneholder et bindemiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, hvori metformin er i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% av et bindemiddel (1 til 25% i forhold til vekt av granulen på en tørrvektbasis).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, oppnådd ved direkte sammenpressing av metformin granulene med vildagliptin og eventuelt minst en farmasøytisk akseptabel eksipient.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, som innbefatter mellom 1 til 20% av et bindemiddel, foretrukket mellom 1 og 12%, mellom 2,9 og 11% eller mellom 6,5 og 9,5% eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, som innbefatter minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient som er et smøremiddel, foretrukket mellom 0,1% til 5%, mellom 0,1% til 2% eller mellom 0,1% til 1,5% i forhold til vekt av sammensetningen eller tabletten, eller mellom 0,1% til 1% i forhold til vekt av sammensetningen eller tabletten.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet ovenfor, hvori smøremidlet er magnesiumstearat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik som beskrevet heri, hvori bindemidlet er valgt fra stivelser; celluloser og derivater derav, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyletylcellulose og hydroksylpropylmetylcellulose; sukrose; dekstrose; maissirup; polysakkarider; og gelatin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett som beskrevet heri, hvori bindemidlet er valgt fra celluloser og derivater derav, foretrukket en hydroksypropylcellulose (HPC).
De heri beskrevne andelene har blitt oppnådd på en tørrvektbasis for vildagliptin, metformin og eksipienter, for eksempel bindemidlet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri som er i form av en enhetsdoserings form.
Det er videre beskrevet en tablett, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som innbefatter som aktive ingredienser,
i) mellom 0,5 til 35% eller mellom 1,5 til 35%, foretrukket mellom 0,5 til 20% eller 1,5 til 20% av en DPP-IV inhibitor, som er vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
ii) mellom 65 til 98,5%, foretrukket mellom 80 til 98,5% av metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
og hvori metformin er i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% av et bindemiddel (1 til 25% i forhold til vekten av granulen på en tørrvektbasis), eller den heri beskrevne høytilsetningstabletten, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som innbefatter som aktive ingredienser,
i) mellom 0,5 til 35% eller mellom 1,5 til 35%, foretrukket mellom 0,5 til 20% eller 1,5 til 20% av en DPP-IV inhibitor, som er vildagliptin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
ii) mellom 65 til 98,5%, foretrukket mellom 80 til 98,5% av metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
og hvori metformin er i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% av et bindemiddel (1 til 25% i forhold til vekt av granulen på en tørrvektbasis).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett som beskrevet heri hvori granulene innbefatter mellom 1 til 20%, foretrukket mellom 3 og 13%, mellom 4,9 og 12% eller mellom 7,5 og 10,5% eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5% i forhold på en tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik beskrevet heri hvori bindemidlet er valgt fra stivelser; celluloser og derivater derav, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyletylcellulose og hydroksylpropylmetylcellulose; sukrose; dekstrose; maissirup; polysakkarider; og gelatin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett som beskrevet heri hvori bindemidlet er valgt fra celluloser og derivater derav, foretrukket hydroksypropylcellulose (HPC).
De heri beskrevne tabletter, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inneholder minst en farmasøytisk akseptabel eksipient.
Ytterligere vanlige farmasøytisk akseptable eksipienter, hvor minst en, for eksempel 1, 2, 3 eller 4, eventuelt kan tilsettes de heri beskrevne tabletter fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen slik som vanlige bindemidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, faste fyllstoffer eller bærere beskrevet heri. Formuleringen inneholder ikke mer enn 20% eller foretrukket 17,5 eller 15% eller 11% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av en farmasøytisk akseptabel eksipient som inkluderer bindemidlet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett som beskrevet heri som innbefatter mellom 1 og 12%, foretrukket mellom 2,9 og 11% eller mellom 6,5 og 9,5% eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5 vekt-% på en tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel og eventuelt mellom 0,1 og 10% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient (en, to eller flere) for eksempel mellom 0,1% til 2% i forhold til vekt av sammensetningen/tabletten av et smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat).
Foretrukket innbefatter granulene mellom 3 og 13%, mellom 4,9 og 12% eller mellom 7,5 og 10,5%, eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5%, i forhold til vekt på en tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri som innbefatter mellom 80 til 96% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av aktive ingredienser, hvori de aktive ingrediensene består av vildagliptin og metformin, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri som innbefatter minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet her, hvori den ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienten kan være fyllstoffer, bindemidler eller fortynningsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler og glidemidler. Andre eksipienter som kan gi fysiske karakteristikker til den ferdige tabletten er fargestoffer og smaksstoffer i tilfellet tyggbare tabletter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri innbefatter minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient som er et smøremiddel, foretrukket mellom 0,1% til 5% eller mellom 0,1% til 2% i forhold til vekt av sammensetningen, mest foretrukket mellom 0,5% til 1,5% i forhold til vekt av sammensetningen/tabletten.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri innbefatter mellom 0,1 til 5%, foretrukket mellom 0,1 til 2% eller 0,5 til 1,5% magnesiumstearat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori smøremidlet er magnesiumstearat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori metformin granulene fremstilles ved smeltegranulering, med bindemidlet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori metformin granulene fremstilles ved smeltegranulering.
Smeltegranuleringsfremgangsmåtene slik det er beskrevet i mange publikasjoner slike som “Hot-melt extrusion Technique”: A Review; Iranian Journal of Pharmaceutical Research (2004) 3: 3-16; Rina Chokshi et al. eller gjennomgangsartikkelen fra Jörg Breitenbach “Melt extrusion: from process to drug delivery technology”: European Journal of Pharmaceutics og Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjelder fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori vildagliptin er tilstede i form av legemiddelsubstans.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori DPP-IV inhibitoren, som er vildagliptin, representerer mellom 0,5 til 35% eller mellom 1,5 til 35% av de aktive ingrediensene, dvs. fra DPP-IV inhibitor metformin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett eller farmasøytisk sammensetning slik det er beskrevet heri, hvori vildagliptin er i form av partikler og hvori minst 40%, foretrukket 60%, mest foretrukket 80%, enda mer foretrukket 90% av vildagliptin har en partikkelstørrelsesfordeling på mindre enn 250
μm eller foretrukket mellom 10 til 250 μm eller hvori minst 25% eller minst 35% av partikkelstørrelsesfordelingen er mellom 50 til 150 μm.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori vildagliptin er i form av partikler.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, som kan ytterligere være filmbelagt, for eksempel et filmbelegg av Opadry forhåndsblanding.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett slik det er beskrevet heri, hvori formuleringen har et eller flere lag til en bilags- eller trilagstablett. En foretrukket bilagstablett fremstilt ved fremgangsmåten ifølge beskrivelsen vil inneholde et første lag som innbefatter en formulering som her er beskrevet og en ytterligere metforminformulering som et andre lag.
Ytterligere vanlige farmasøytisk akseptable eksipienter (minst en, for eksempel 1, 2, 3 eller 4 eksipitenter) kan eventuelt tilsettes til de heri beskrevne tablettene, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, slike som vanlige fortynningsmidler, desintegreringsmidler, faste fyllstoffer eller bærere beskrevet heri. Tablettene, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inneholder ikke mer enn 20% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av en farmasøytisk akseptabel eksipient som inkluderer bindemidlet dvs. bindemidlet tilstede i metformingranulene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjelde fremstilling av en tablett som innbefatter mellom 0,1 til 5%, foretrukket mellom 0,5 til 3% eller 0,5 til 1,5% av et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel, foretrukket magnesiumstearat.
De ovenfor beskrevne tablettene, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan innbefatte et eller to fortynningsmidler valgt fra mikrokrystallinsk cellulose slik som Avicel PH 102 og laktose.
I foreliggende søknad betyr referanse til et farmasøytisk akseptabelt desintegreringsmiddel minst et desintegreringsmiddel, en blanding av for eksempel 2 eller 3 desintegreringsmidler er også dekket.
I foreliggende søknad betyr referanse til et farmasøytisk akseptabelt smøremiddel minst et smøremiddel, en blanding av for eksempel 2 eller 3 smøremidler er også dekket.
DPP-IV inhibitoren som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er LAF237, foretrukne fortynningsmidler er mikrokrystallinsk cellulose eller laktose eller foretrukket en kombinasjon av mikrokrystallinsk cellulose og laktose, foretrukket desintegreringsmiddel er natriumstivelsesglykolat, foretrukket bindemiddel er et cellulosetype bindemiddel (celluloser og derivater derav) for eksempel HPC, og foretrukket smøremiddel er magnesiumstearat.
De ovenfor beskrevne formuleringene er særlig tilpasset for fremstilling av farmasøytiske tabletter, for eksempel sammenpressede tabletter eller direktesammenpressede tabletter og tilveiebringer de nødvendige fysiske karakteristikkene, oppløsnings- og legemiddelfrigivelsesprofiler som er påkrevet av fagmannen. Derfor angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne formuleringene, for fremstilling av farmasøytiske tabletter fremstilt ved fremgangsmåten som involverer smeltegranulering og sammenpressing.
Formuleringene ovenfor er også særlig anvendelige for fremstilling av tabletter særlig sammenpressede tablettene eller direktesammenpressede tabletter.
Særlig har tablettene oppnådd med de ovenfor beskrevne formuleringene svært lave sprøhetsproblemer, svært god bruddstyrke, forbedret fremstillingsrobusthet, optimal tablettykkelse til tablettvektforhold (direktesammenpressede tabletter), mindre vann i formuleringen særlig direktesammenpressede tabletter, god dispergeringsdesintegreringstid DT i henhold til ”the British Pharmacopoeia 1988”, god dispersjonskvalitet.
Foreliggende oppfinnelse involverer blanding, granulering og sammenpressing. Valg av eksipientkvalitet tok også hensyn til partikkelstørrelse holdt i et område som muliggjør homogenisitet av pulverblandingen og innholdsenhetlighet av de aktive ingrediensene. Det hindrer segregering av pulvere i stempelet i løpet av sammenpressing. Fordelene ved å anvende formuleringen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at den bevirker sammenpressbarhet, kohesivhet og strømningsevne til pulverblandingen. I tillegg tilveiebringer sammenpressing konkurrerende enhetsfremstillingskostnad, lagringstid, eliminerer varme og fuktighet, muliggjør god partikkeldissosiering, fysisk stabilitet og forsikrer partikkelstørrelsesenhetlighet.
I utviklingen av de heri beskrevne farmasøytiske sammensetningene har søkeren funnet at de sammenpressede tablettene, særlig direktesammenpressede tabletter, er særlig fordelaktig hvis:
i) partiklene som innbefatter vildagliptin har en partikkelstørrelsesfordeling på mindre enn 250 μm, foretrukket mellom 10 til 250 μm, og/eller
ii) vanninnholdet til tabletten er mindre enn 10% etter 1 uke ved 25°C og 60% rom fuktighet (RH).
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter LAF237, i fri form eller i syreaddisjonssaltform, og hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90% av partikkelstørrelsesfordelingen i tabletten er mindre enn 250 μm eller foretrukket mellom 10 til 250 μm.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter LAF237, i fri form eller i syreaddisjonssaltform, og hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90% av partikkelstørrelsesfordelingen i tabletten er større enn 10 μm.
Begrepet “hvori metformin er i form av granuler” betyr at vildagliptin ikke er tilstede i granulene som inneholder metformin.
Begrepet “hvori minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90%” betyr minst 60%, foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90%.
Begrepet “hvori minst ca.25%, foretrukket 35% og mest foretrukket 45%” betyr minst 25%, foretrukket minst 35% og mest foretrukket minst 45%.
Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter LAF237, i fri form eller i syreaddisjonssaltform, og hvori minst 25%, foretrukket 35% og mest foretrukket 45% av partikkelstørrelsesfordelingen i tabletten er mellom 50 til 150 μm.
Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter LAF237, i fri form eller i syreaddisjonssaltform, og hvori;
i) minst 60%, foretrukket 80% og mest foretrukket 90% av partikkelstørrelsesfordelingen i tabletten er mindre enn 250 μm, foretrukket mellom 10 til 250
μm,
ii) vanninnholdet i tabletten er mindre enn 10% etter 1 uke ved 25°C og 60% RH.
Fremgangsmåten for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori dispersjonen inneholder partikler som innbefatter LAF237, i fri form eller i syreaddisjonssaltform, og hvori;
i) minst 25%, foretrukket 35% og mest foretrukket 45% av partikkelstørrelsesfordelingen i tabletten er mellom 50 til 150 μm,
ii) vanninnholdet til tabletten er mindre enn 10% etter 1 uke ved 25°C og 60% RH.
Foretrukket innbefatter DPPIV partiklene som er LAF237 partiklene, mer enn 70% DPPIV inhibitor, mest foretrukket mer enn 90% eller 95% og enda mer foretrukket mer enn 98% DPPIV inhibitor.
Foretrukket innbefatter LAF237 partiklene mer enn 70% LAF237, mest foretrukket mer enn 90% eller 95% og enda mer foretrukket mer enn 98% LAF237.
Det har blitt funnet at den valgte partikkelstørrelsesfordelingen av DPPIV inhibitor som er LAF237, var særlig viktig for å tilveiebringe den beste sammenpressingen av tablettene.
De foretrukne eksipientene med en tilpasset partikkelstørrelsesfordeling kan tas fra for eksempel ”Handbook of Pharmaceutical Excipients (4. utgave), redigert av Raymond C Rowe – utgiver: Science and Practice.
Partikkelstørrelsen til legemidlet, for eksempel LAF237 partikkelstørrelsen, kontrolleres ved krystallisering, tørking og/eller oppmaling/sikting (ikke-begrensende eksempler er beskrevet nedenfor). Partikkelstørrelsen kan også pulveriseres ved anvendelse av valsesammenpressing og maling/sikting. Fremstilling av riktig partikkelstørrelse er godt kjent og beskrevet i litteraturen slik som i “Pharmaceutical dosage forms: volum 2, 2.
utgave, Red.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (kapittel 3: ”Size Reduction”).
Fremgangsmåte for å oppnå passende LAF237 partikkelstørrelse er også beskrevet i patent søknaden WO 2005/067976.
Multiple partikkelstørrelser har blitt studert og det har blitt funnet at det heri beskrevne spesifikke størrelsesområdet gir gode resultater for sammenpressing.
PARTIKKELSTØRRELSESFORDELINGSESTIMERING VED ANALYTISK SIKTING: Partikkelstørrelsesfordeling males ved anvendelse av siktanalyse, fotonkorrelasjonsspektroskopi eller laserdiffraksjon (internasjonal standart ISO 13320-1), eller elektronisk sensorisk sone, lysobstruksjon, sedimentasjon eller mikroskopi som er fremgangsmåter godt kjente for fagmannen. Sikting er en av de eldste fremgangsmåtene for å klassifisere pulvere ved partikkelstørrelsesfordeling. Slike fremgangsmåter er godt kjente og beskrevet i litteraturen slik som i en hvilken som helst analytisk kjemilærebok eller av ”the United State Pharmacopeia’s (USP)” publikasjon USP-NF (2004 - kapittel 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD)) som beskriver ”the US Food and Drug Administration (FDA)” gjeldende standarder. De anvendte teknikkene er for eksempel beskrevet i ”Pharmaceutical dosage forms”: volum 2, 2. utgave, Red.: H.A.Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz er et godt eksempel. Det er også nevnt (side 187) ytterligere fremgangsmåter: Elektronisk sensorisk sone, lysobstruksjon, lysgjennomtrengning, sedimentasjon i gass eller væske.
I en luftjetsiktmåling av partikkelstørrelse blir luft trukket oppover, gjennom en sikt, fra en roterende åpning slik at materiale på sikten blir fluidisert. Samtidig blir et negativt trykk pålagt bunnen til sikten som fjerner finpartikler til en oppsamlingsinnretning. Størrelsesanalyser og bestemmelse av gjennomsnittlig partikkelstørrelse utføres ved fjerning av partikler fra finenden til størrelsesfordelingen ved bruk av en konstitutiv enkel sikt. Se også "Particle Size Measurement", 5. utgave, s.178, vol.1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997, for flere detaljer vedrørende dette. For en fagmann er størrelsesmåling på denne måten kjent.
Vanninnhold i tabletten kan males ved anvendelse av tap ved tørking-fremgangsmåten eller Karl-Fischer fremgangsmåten som er godt kjente fremgangsmåter for fagmannen (for eksempel kan vanninnhold måles ved tap av tørking ved termogrametri). Slike fremgangsmåter er godt kjente og beskrevet i litteraturen i mange kjente analytiske kjemilærebøker (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, del 19, McGraw-Hill, New York, 1995) eller i United State Pharmacopeia’s (USP) publikasjon USP-NF (2004) som beskriver the US Food and Drug Administration (FDA) gjeldende standarder (2004 – USP - kapittel 921)).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer særlig en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett eller direktesammenpresset tablett som er i stand til å dispergere i vann i løpet av en periode på 15 til 50 minutter eller 20-45 minutter for å gi en dispersjon som er i stand til å passere gjennom en sikt med en mesh-åpning på 710 μm i henhold til den heri definerte British Pharmacopoeia test for dispergerbare tabletter.
En tablett fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, i tillegg til å være raskt dispergerbar i vann, har den ytterligere fordelen ved at den bemøter “the British Pharmacopoeia” (B.P.) test for dispergerbare tabletter med hensyn til dispergeringstider og dispergeringskvalitet (dvs. passerer gjennom en 710 μm sikt).
Foretrukket er dispersjonstiden til en tablett fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mindre enn 15 minutter, mer foretrukket mindre enn 12 minutter og mest foretrukket mindre enn 10 minutter.
En ytterligere fordel ved tablettene som her er beskrevet er på grunn av den relativt fine dispersjonen som dannes, vil tabletten ha en lavere oppløsningstid og således kan legemidlet absorberes inn i blodstrømmen raskere. Videre er den raske dispergeringstiden og de relativt fine dispersjonene som oppnås med tablettene beskrevet heri også fordelaktige for svelgbare tabletter. Således kan tablettene ifølge beskrivelsen presenteres både for dispersjon i vann og også for direkte svelging. De tabletter ifølge beskrivelsen som er tiltenkt svelging, er foretrukket filmbelagte for å hjelpe svelgingen.
Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammenpresset tablett slik det er beskrevet heri, hvori
i) mellom 0 og 45 minutter blir 90 til 99,5% av LAF237 frigitt, og
ii) mellom 10 og 45 minutter blir 70 til 99% metformin frigitt.
Flottørfremgangsmåten for å måle legemiddeloppløsningsgraden (% frigivelse) anvendes med 1000 ml 0,01N HCl. Slike fremgangsmåter er godt kjente og beskrevet i litteraturen som i en hvilken som helst lærebok innen analytisk kjemi eller av ”the United State Pharmacopeia’s” (USP) publikasjon USP-NF (2004 – kapittel 711) som beskriver ”the US Food and Drug Administration (FDA)” gjeldende standarder.
Det er også tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett som innbefatter en DPP-IV inhibitor som er LAF237 eller farmasøytiske salter derav og metformin eller farmasøytiske salter derav, som innbefatter:
i) granulere metformin og et bindemiddel,
ii) tørke granulene som inneholder metformin og bindemidlet,
iii) blande DPP-IV inhibitoren, som er LAF237, legemiddelsubstansen med granulene som inneholder metformin og bindemidlet,
iv) eventuelt et smøremiddel, for eksempel magnesiumstearat, blandes med blandingen oppnådd i trinn iii),
v) sammenpresse den resulterende blandingen for å danne tabletter i enhetsdoserings form, hvori granuleringen i trinn i) er en smeltegranulering.
Den resulterende blandingen er i form av et tabletteringspulver, i stand til å bli sammenpresset til en tablett.
Det endelige fuktighetsnivået i granuleringen etter tørking (LOD) kan også være kritisk når det gjelder å oppnå adekvate sammenpressingsegenskaper og strømning av Metformin våt granuleringen (hvis LOD er for lav, blir sammenpressingsegenskapene og tablettsprøheten dårlig, mens hvis LOD er for høy, vil granuleringen forårsake signifikant opphakking og/eller vil begynne å danne aggregater og begrense pulverstrøm). Det foreslåtte målet for LOD er ~2% (område fra 0,5 til 3,5, foretrukket et område på1,5 til 2,4%).
derfor, i en foretrukket utførelsesform i løpet av trinn ii) blir granulene tørket til en LOD på 0,5-3,5%, foretrukket 1,5-2,4%. (LOD: Runder med tørking (fremgangsmåte definert i USP)).
Granuleringen i trinn i) er en smeltegranulering.
Uventet gode resultater har blitt observert hvis metformin og bindemidlet granuleres ved smeltegranulering (trinn i)). De oppnådde endelige formuleringene eller tablettene fremviser de heri beskrevne fordelene for eksempel forbedret hardhet, lav sprøhet, god sammenpressingsevne, oppløsning og stabilitet.
Således, i et foretrukket aspekt, blir metformin og bindemidlet blandet og blandingen passeres gjennom en ekstruder for smeltegranulering.
Foretrukket er ekstruderen satt til mellom 140 og 220°C, eller mellom 155 og 205°C eller mellom 170 og 190°C i blandesonen.
Foretrukket er sammenpressingstrinnet v), en direktesammenpressing av blandingen som kommer som resultat av trinnene iii) eller iv).
I ytterligere utførelsesformer kan de ovenfor beskrevne fremgangsmåtene innbefatte:
- Et trinn i) for at ved slutten av trinn ii) er metformin i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% eller mellom 1 til 20%, foretrukket mellom 1 til 20%, mest foretrukket mellom 3 og 13%, mellom 4,9 og 12% eller mellom 7,5 og 10,5% eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
- Et trinn i) hvori minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient slik som et fortynningsmiddel eller et desintegreringsmiddel tilsettes til blandingen for å bli blandet. Den ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienten(e) representerer ikke mer enn 20%, foretrukket mindre enn 17,5% eller 15% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av granulvekten.
- Et trinn iii) hvori minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient slik som et fortynningsmiddel eller et desintegreringsmiddel tilsettes blandingen for å bli blandet.
- Et ytterligere beleggingstrinn utføres på den resulterende sammenpressede kjernen (tablett).
- De sammenpressede kjernen blir eventuelt tørket til en LOD på <1%, foretrukket <0,5% før tablettbelegging.
DPP-IV inhibitoren ifølge oppfinnelsen er LAF237, foretrukne fortynningsmidler er mikrokrystallinsk cellulose eller laktose eller foretrukket en kombinasjon av mikrokrystallinsk cellulose og laktose, foretrukket desintegreringsmiddel er natriumstivelsesglykolat, og foretrukket smøremiddel er magnesiumstearat.
Før trinn (1) blir et siktetrinn foretrukket utført på formuleringen for grunnleggende å fjerne klumper, dvs. bli kvitt eventuelle agglomerater/kaker. Før trinn (3) blir et siktetrinn foretrukket utført på LAF237, før den tilsettes til metformingranulene.
Sluttproduktet fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er i form av tabletter ved anvendelse av vanlig tablettering eller tilsvarende maskineri.
En tablett oppnådd ved den heri beskrevne fremgangsmåten har en hardhet på mellom 14 kp og 30 kp ved en sammenpressingskraft på 15 kN, og/eller en sprøhet på mellom 0,5% og 0,18% ved en sammenpressingskraft på 15 til 20 kN.
DPP-IV inhibitoren 1-[3-hydroksy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidin-2(S)-karbonitril (LAF237 eller vildagliptin) eller et farmasøytisk salt derav.
Doseringen av (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantyl)amino]acetyl-2- cyano-pyrrolidin (vildagliptin) er foretrukket mellom 10 og 150 mg daglig, mest foretrukket mellom 25 og 150 mg eller 50 og 100 mg eller 25 til 100 mg daglig. Foretrukne eksempler på daglige orale doser er 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 eller 100 mg. Anvendelsen av den aktive ingrediensen kan skje opp til tre ganger daglig, foretrukket en eller to ganger daglig.
Glitazoner under utvikling er AZ242 (AstraZeneca) fase 2; KRP-297 (Kyorin, lisensert til Merck) fase 1-2; MCC-555 (Mitsubishi Chemicals, lisensert til J&J) fase 2; JTT-501 (Japan Tobacco, lisensert til Pharmacia) fase 2.
Glitazonene 5-{[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy)fenyl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion (pioglitazon, EP 0193 256 A1), 5-{[4-(2-(metyl-2-pyridinyl-amino)-etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (rosiglitazon, EP 0306 228 A1), 5-{[4-((3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)metoksy)-fenyl]-metyl}tiazolidin-2,4-dion (troglitazon, EP 0139 421), (S)-((3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-1-benzopyran-6-yl)metyl-tiazolidin-2,4-dion (englitazon, EP 0207 605 B1), 5-(2,4-dioksotiazolidin-5-ylmetyl)-2-metoksy-N-(4-trifluormetyl-benzyl)benzamid (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-fluor-benzyloksy)nafthalen-2-ylmetyl]tiazolidin-2,4-dion (MCC555, EP 0604 983 B1), 5-{[4-(3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-1-oksopropyl)-fenyl]-metyl}-tiazolidin-2,4-dion (darglitazon, EP 0332 332), 5-(2-naftylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion (AY-31637, US 4,997,948), 5-{[4-(1-metylcykloheksyl)metoksy)-fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion (ciglitazon, US 4.287.200) er i hvert tilfelle generisk og spesifikt beskrevet i de siterte dokumentene i parentes ved siden av hver substans. Fremstillingen av DRF2189 og 5-{[4-(2-(2,3-dihydroindol-1-yl)etoksy)fenyl]metyl}-tiazolidin-2,4-dion er beskrevet i B.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Eksempler 2d og 3g på sider 1627 og 1628. Fremstillingen av 5-[3-(4-klorfenyl])-2-propynyl]-5-fenylsulfonyl)-tiazolidin-2,4-dion og de andre forbindelsene hvori A er fenyletynyl nevnt heri kan utføres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i J. Wrobel et al., J. Med. Chem.1998, 41, 1084-1091.
Særlig kan MCC555 formuleres slik det er beskrevet på side 49, linjer 30 til 45, i EP 0 604 983 B1; englitazon slik det er beskrevet fra side 6, linje 52, til side 7, linje 6, eller analogt til Eksempler 27 eller 28 på side 24 i EP 0207 605 B1; og darglitazon og 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy)]benzyl}-tiazolidin-2,4-dion (BM-13.1246) kan formuleres slik det er beskrevet på side 8, linje 42 til linje 54 i EP 0332332 B1. AY-31637 kan administreres slik det er beskrevet i kolonne 4, linjer 32 til 51 i US 4,997,948 og rosiglitazon slik det er beskrevet på side 9, linjer 32 til 40 i EP 0306 228 A1, hvor sistnevnte foretrukket som dets maleatsalt. Rosiglitazon kan administreres i formen som den markedsføres, for eksempel under varemerkenavnet AVANDIA ™. Troglitazon kan administreres i formen som det markedsføres, for eksempel under varemerkenavnene ReZulin ™, PRELAY ™, ROMOZIN ™ (i UK) eller NOSCAL ™ (i Japan). Pioglitazon kan administreres slik det er beskrevet i eksempel 2 i EP 0193 256 A1, foretrukket i form av monohydrokloridsaltet. Korresponderende til behovene til den enkelte pasienten er det mulig å administrere pioglitazon i formen som det markedsføres, for eksempel under varemerkenavnet ACTOS ™. Ciglitazon kan, for eksempel, formuleres slik det er beskrevet i Eksempel 13 i US 4.287.200.
For administrasjon av et glitazon til en voksen diabetisk pasient (kroppsvekt: 50 kg) er for eksempel dosen per dag vanligvis 0,01 til 1000 mg, foretrukket 0,1 til 500 mg. Denne dosen kan administreres en til flere ganger daglig. Særlig, når pioglitazon hydrokloridet anvendes som insulinsensitiseren, er dosen av pioglitazon hydroklorid per dag vanligvis 7,5 til 60 mg, foretrukket 15 til 45 mg. Når troglitazon anvendes som insulinsensitiseren, er dosen troglitazon per dag vanligvis 100 til 1000 mg, foretrukket 200 til 600 mg. Når rosiglitazon (eller dets maleat) anvendes som insulinsensitiseren, er dosen av rosiglitazon per dag vanligvis 1 til 12 mg, foretrukket 2 til 12 mg.
Dosen av ACTOS® (pioglitazon) bør ikke overskride 45 mg en gang daglig ved monoterapi eller i kombinasjon med sulfonylurea, metformin eller insulin. ACTOS i kombinasjon med metformin kan initieres ved 15 mg eller 30 mg en gang daglig. Den foreliggende metformin dosen kan fortsette etter initiering av ACTOS behandling. Det er lite trolig at dosen av metformin vil kreve justering på grunn av hypoglykemi i løpet av kombinasjonsbehandlingen med ACTOS. ACTOS er tilgjengelig i 15 mg, 30 mg og 45 mg tabletter.
AVANDIA® (rosiglitazon) kan administreres enten som en startdose på 4 mg som en enkel daglig dose eller oppdelt og administrert om morgenen og kvelden. For pasienter som responderer ikke-adekvat etterfølgende 8 til 12 uker med behandling, som bestemmes ved reduksjon i FPG, kan dosen økes til 8 mg daglig som monoterapi eller i kombinasjon med metformin. Dosen av AVANDIA bør ikke overskride 8 mg daglig, som en enkel dose eller oppdelt to ganger daglig. AVANDIA er tilgjengelig i 2 mg, 4 mg og 8 mg tabletter.
Doseringen av antidiabetisk behandling med metformin bør individualiseres på basis av effektiviteten og toleransen, mens ikke overskridende den maksimale, anbefalte dosen av metformin som er 2.000 mg. Metformin har i stor grad blitt foreskrevet for å redusere blod glukose hos pasienter med NIDDM og markedsføres i 500, 750, 850 og 1000 mg styrker. Imidlertid, på grunn av den er et korttidsvirkende legemiddel, krever metformin to ganger daglig eller tre ganger daglig dosering (500 - 850 mg tablett 2-3/dag eller 1000 mg bid med måltider).Foretrukket er doseringen som anvendes ifølge oppfinnelsen mellom 250 og 2000 mg, foretrukket mellom 250 og 1000 mg. En tablett fremstilt ved fremgangsmåten ved den heri beskrevne oppfinnelsen, innbefatter 250 mg, 500 mg, 850 mg eller 1000 mg metformin eller et farmasøytisk salt derav.
Det er også beskrevet en tablett fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvori de aktive ingrediensene består av:
i) 50 til 2000 mg metformin, foretrukket 250 til 1000 mg metformin ii) 25 til 100 mg av en DPP-4 inhibitor som er vildagliptin.
Videre er det beskrevet en farmasøytisk enhetsdoseringsform, som er en tablett, som innbefatter en formulering, og hvori de aktive ingrediensene består av:
i) 50 til 2000 mg metformin, foretrukket 250 til 1000 mg metformin ii) 25 til 100 mg av en DPP-4 inhibitor som er vildagliptin, foretrukket 25 til 50 mg vildagliptin.
Videre er det beskrevet en farmasøytisk enhetsdoseringsform, som er en tablett, som innbefatter en formulering beskrevet heri og hvori de aktive ingrediensene består av:
i) 25 mg vildagliptin og 250 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
ii) 25 mg vildagliptin og 500 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
iii) 25 mg vildagliptin og 850 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
iv) 25 mg vildagliptin og 1000 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
v) 50 mg vildagliptin og 500 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
vi) 50 mg vildagliptin og 850 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav, eller
vii) 50 mg vildagliptin og 1000 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav.
Det er også beskrevet en formulering eller tablett, hvori:
a) den aktive ingrediensen består av:
i) 25 mg vildagliptin og 250 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
ii) 25 mg vildagliptin og 500 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
iii) 25 mg vildagliptin og 850 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
iv) 25 mg vildagliptin og 1000 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
v) 50 mg vildagliptin og 500 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav,
vi) 50 mg vildagliptin og 850 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav, eller
vii) 50 mg vildagliptin og 1000 mg metformin, eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav.
og
b) metformin er i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% av et bindemiddel (1 til 25% i forhold til vekt av granulene på tørrvektbasis), mellom 1 til 20% av et bindemiddel, eller mellom 7,5 og 17,5 % av et bindemiddel,
c) sammensetningen eller tabletten innbefatter, mellom 80 til 96% i forhold til vekt på tørrvektbasis av aktiv ingredienser,
d) sammensetningen innbefatter eventuelt minst en ytterligere eksipient slik som mellom 0,1% og 2% magnesiumstearat.
Det er også beskrevet en farmasøytisk enhetsdoseringsform, som er en tablett, som innbefatter en formulering beskrevet heri, og hvori de aktive ingrediensene består av:
i) mellom 50 til 2000 mg metformin, foretrukket mellom 250 til 1000 mg metformin,
ii) mellom 25 til 100 mg av en DPP-4 inhibitor som er vildagliptin, foretrukket mellom 25 til 50 mg vildagliptin.
Det er også beskrevet en tablett, hvori:
- tabletthardheten er mellom 60 og 340 N,
- tablettens sprøhet er lavere enn 0,8%, og
- tablettykkelsen er mellom 4,5 og 8,3 mm.
Det er også beskrevet en tablett, hvori:
- tabletthardheten er mellom 60 og 340 N,
- tablettsprøheten er lavere enn 0,8%,
- tablettykkelsen er mellom 4,5 og 8,3 mm, og
- minst 70% av vildagliptin er løst opp i løpet av 30 minutter,
- minst 80% av metformin HCl er løst opp i løpet av 45 minutter,
ved anvendelse av flottørfremgangsmåten.
Tabletten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter metformin i form av dens HCl salt.
En hvilken som helst av de heri beskrevne tablettene, innbefatter 80 til 96% i forhold til vekt på tørrvektbasis av aktive ingredienser, hvori de aktive ingrediensene består av vildagliptin og metformin, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er også beskrevet anvendelse av de heri beskrevne formuleringene, kapslene, tablettene, sammenpressede tabletter, direktesammenpressede tabletter for behandling av tilstander, slik som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, artritt, fedme, allografttransplantasjon, kalsitonin-osteoporose, hjertesvikt, svekket glukose metabolisme), IGT (svekket glukosetoleranse), neurodegenerative sykdommer slike som Alzheimers og Parkinson sykdom, modulerende hyperlipidemi, modulerende tilstander assosiert med hyperlipidemi eller for å redusere VLDL, LDL og Lp(a) nivåer, kardiovaskulære eller renale sykdommer, for eksempel diabetisk kardiomyopati, venstre eller høyre ventrikulær hypertrofi, hypertrofisk medial fortykkelse i arterier og/eller i store kar, mesenterisk vaskulær hypertrofi, mesanglial hypertrofi, neurodegenerative forstyrrelser og kognitive forstyrrelser, for å fremstille en sedativ eller anksiolyttisk effekt, for å attenuere post-kirurgiske katabolske forandringer og hormonelle responser på stress, å redusere dødelighet og sykelighet etter myokardisk infarkt, behandling av tilstander relatert til de ovenfor effektene som kan medieres av GLP-1 og/eller GLP-2 nivåer.
Foreliggende oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved følgende eksempler:
Eksempel 1: Fremstillingsfremgangsmåte
På grunn av at Metforminlegemiddelsubstansen herder ved lagring er en oppbrytingsprosess ved anvendelse av en oscillerende mølle (Frewitt) utstyrt med en 1,68 mm sikt påkrevd. Metforminet blir deretter forhåndsblandet med HPC-EXF (EXF: Produsent (Aqualon’s) type betegnelse for viskositet og partikkelstørrelse, x=xtrafin. HF=ingen betydning, men viskositetsbetegnelse som kan sammenlignes med andre HPC typer, HF, GF, LF, EF) for 1-2 minutter i en høyskjærblander. En 9% HPC løsning (v/v) pumpes inn i høyskjærgranulatoren ved en fast hastighet (4 minutter) til adekvate granuler dannes (total mengde vann ~7%). Granuleringen blir deretter tørket i en fluidsjikttørker til et endelig LOD (tap ved tørking) på ~2% (område 1,5 til 2,4%). Den tørkede granuleringen passeres gjennom enten en Fitzmill (utstyrt med en 0,078” eller 2 mm sikt) eller en Frewitt oscillator (utstyrt med en 1,68 mm sikt). LAF237 legemiddelsubstansen passeres gjennom en 1 mm handsikt og blandes med den oppmalte Metformingranuleringen ved 300 rotasjoner i en beholderblander.
Magnesiumstearatet passeres også gjennom en 1mm handsikt og blandes med Met/LAF blandingen ved 60 rotasjoner. Blandingen blir deretter sammenpresset på en roterende tablettpresse. De sammenpressede kjernen tørkes til en LOD på <0,5% før tablettbelegging. Passende blir en 5 mg/cm2 beleggingsvekt påført i løpet av beleggingsprosessen.
Prosessparametere anvendt for fremstilling av batcher av de heri beskrevne formuleringene som innbefatter Metformin:LAF237 kjernebatcher ved 5:1, 10:1, 20:1 og 40:1 forhold
Beskrivelse av fremstillingsutstyr anvendt for den heri beskrevne
formuleringsutviklingen
Batchstørrelser testet
Batchstørrelsen for de utforskende batcher var typisk <1,0 kg. I løpet av formuleringsutvikling ble våtgranulering utført i en 25L Collette Gral blander med batchstørrelser varierende fra 3,0 til 6,0 kg.
Uttalelse når det gjelder opp-skaleringspotensialet og robusthet av den endelige prosessen
Alle prosessene inkorporert i fremstilling av Metformin våtgranulering og tørkeprosessene så vel som blanding, sammenpressing og belegging er standardprosesser og anvender standard utstyr. FBD (fluid-sjikttørker) tørkeprosess sluttpunkt (1,5-2,4%) LOD
Siden fuktighetsnivået til den tørkede granuleringen kan ha signifikant påvirkning på tabletteringsegenskapene, ble alle granuleringene foretrukket utført ved anvendelse av en KG5 blander og tørket i en ovn til en LOD på ca.2% (foretrukket område 1,5-2,4%).
Fremstillingsprosess: Alternativ
Trinn 1: Sikt Metformin og HPC gjennom en 1700 µm sikt. Plasser siktede ingredienser i en diffusjonsblander og forhåndsbland ved 20 rpm ved 200 rotasjoner.
Trinn 2: Passer blandingen gjennom en dobbeltskruekstruder satt ved 180°C (ved blandesone) – smeltegranulering.
Trinn 3: Sikt granuleringen gjennom en 500 µm sikt ved anvendelse av en Frewitt (maletrinn).
Trinn 4: Sikt LAF237 gjennom en 500 µm sikt og bland med granulering i trinn 3, ved 20 rpm i 300 rotasjoner.
Trinn 5: Sikt magnesiumstearat gjennom en 1000 µm sikt og bland ved 20 rpm i 60 rotasjoner.
Trinn 6: Sammenpress den resulterende sammensetningen
Trinn 7: Filmbelegg
Eksempel 1B: Fremstilling av metformingranuler ved anvendelse av smeltegranulerings prosessen:
Internfaseingrediensene dvs. metformin hydroklorid og hydroksypropylcellulose tilgjengelig som KLUCEL EXF fra Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) ble kombinert og blandet i en beholderblander ved ca. to hundre rotasjoner.
Blandingen ble introdusert til innmatingsseksjonen, eller stempelet, til en dobbelskruekstruder. En egnet dobbeltskruekstruder er PRISM 16 mm farmasøytisk dobbeltskruekstruder tilgjengelig fra Thermo Electron Corp. (Waltham,
Massachusetts).
Lokalisert ved enden av dobbeltskruekstruderen er en dyse med et borehull på ca. tre mm. Dobbeltskruekstruderen er konfigurert med fem individuelle trommelsoner, eller seksjoner, som kan uavhengig justeres til forskjellige parameters. Med utgangspunkt i stempelet til dysen blir sonene respektivt varmet opp til følgende temperaturer: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C og 185°C. Temperaturene i oppvarmingssonene overskrider ikke smeltetemperaturen til metformin hydroklorid som er ca.232°C. Skruhastigheten settes til 150 rpm, men kan være så høy som 400 rpm, og den volumetriske fødehastigheten justeres slik at det leveres mellom ca.30 til 45 gram av materialet per minutt. Gjennomstrømningshastigheten kan justeres fra 4 g/min til 80 g/min.
Ekstrudatet, eller granulene, fra ekstruderen kan deretter avkjøles til romtemperatur ved å la det stå fra ca. femten til tyve minutter. De avkjølte granulene blir deretter siktet gjennom en 500 mikrometer sikt (dvs. en 1 mm sikt).
For den eksterne fasen, magnesiumstearatet, siktes gjennom en 1000 mikrometer sikt og vildagliptinlegemiddelsubstans blir først passert gjennom en 500 mikrometer sikt. Vildagliptin blir deretter blandet med de oppnådde granulene ved anvendelse av en passende beholderblander med ca.150 eller 300 rotasjoner. Magnesiumstearatet blandes med den resulterende blandingen ved 50 eller 70 rotasjoner. Den resulterende endelige blandingen sammenpresses til tabletter ved anvendelse av en vanlig roterende tablettpresse (Manesty Beta Press) ved anvendelse av en sammenpressingskraft varierende fra mellom 6kN og 25 kN. De resulterende tablettene er monolittiske og har en hardhet varierende fra 5 kP til 35 kP. Tablettene som har en hardhet varierende fra 15 kP til 35 kP resulterte i akseptabel sprøhet på mindre enn 1,0% v/v etter fem hundre fall.
Videre har disse tablettene en desintegreringstid på mindre enn lik eller lik tyve minutter med skiver ved 37°C i 0,1 N HCl.
Eksempel 2:
A. Sammendrag av utvidede kompatibilitetstester
Eksipientkompatibilitetsstudien av de heri beskrevne formuleringene med standard eksipienter ved 50°C/75% (åpen) i 4 uker ble utført. Basert på kompatibilitetsresultatene indikerer data at de heri beskrevne formuleringene og tablettene tilveiebringer mindre nedbryting av metformin eller LAF237.
B. Stabilitetsprotokoll
Stabilitetsstudier ved 25oC/60% RH, 30/65% RH og 40oC/75% RH ble utført i induksjons forseglede HDPE (høytetthets polyetylen) flasker med tørkemiddel og ved 40°C/75% RH åpen uten tørkemiddel(åpen). Stabilitetsbetingelser ved forskjellige tidspunkter har vist bedre resultater med de heri beskrevne formuleringene og tablettene.
RH = relativ fuktighet
(a) Tabell i) Undersøkelsesformuleringsstabilitetslagringsbetingelser
(b) Tabell ii) Smeltegranulering og
lavfuktighetsseriestabilitetslagringsbetingelser
Stabilitetsresultater: God stabilitet har blitt oppnådd med de heri beskrevne formuleringene og tablettene.
Stabilitet av lavfuktighetsserieformuleringer, Met:LAF 40:1 forhold
(Metformin direkte sammenpresset) (forhåndsgranulert materiale solgt som en “ny kvalitet” for direkte sammenpressing til tabletter) LAF237 (løsemiddelgranulering) resulterte i en LAF237 Totalnedbryting på 2,9% i 40 ̊C/75% RH 6 uker lukkede lagringsbetingelser.
(Metformin vanngranulert med 6,6% HPC) LAF237 (løsemiddelgranulering) (formulering ifølge oppfinnelsen) resulterte i en LAF237 Totalnedbryting på 0,9% i 40 ̊C/75% RH 6 uker lukkede lagringsbetingelser.
Ko-granulering av (metformin LAF237) med 6,6% HPC resulterte i en LAF237 Total nedbryting på 6,6% i 40 ̊C/75% RH 6 uker lukkede lagringsbetingelser.
Videre har søkeren testet mange andre formuleringer og har funnet at en formulering, (for eksempel tablett i enhetsdoseringsform), som innbefatter en DPP-IV inhibitor og metformin, og som har en høy legemiddeltilsetning gir bedre stabilitetsresultater, særlig hvis et bindemiddel er tilstede, foretrukket hvis HPC er tilstede.
C. Testbetingelser for oppløsningshastighet
Fremgangsmåten som ble valgt var basert på resultatene fra tidligere fremgangsmåteutviklings studier som viser tilsvarende frigivelsesprofiler av Metformin og LAF237 ved forskjellige pH-verdier (0.01N HCl, pH 4,5 og pH 6,8 buffer) så vel som fra flottører eller kurver (50 og 100 rpm).
USP Apparatur: I (kurver)
Rotasjonshastighet: 100 rpm
Oppløsningsmedium: 0,01 N HCl, avgasset.
Volum: 900 ml
Oppløsningen ble utført (n=3) for initielle prøver alene. Oppløsning av stabilitetsprøver har vist gode resultater med de heri beskrevne formuleringene og tablettene.
Oppløsningshastighetskravene har blitt bemøtt.
Eksempel 3: Sammensetninger:
Eksempel på sammensetninger for alle doseringsstyrker er listet i Tabell 3-1 til og med Tabell 3-6
Tabell 3-1 Sammensetning ved 5:1 forhold for 250/50 mg Met/LAF, filmbelagt tablettene
a Fjernet ved prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på total mengde Metformin HCl og HPC.
Tabell 3-2 Sammensetning ved 10:1 forhold for 250/25 mg og 500/50 mg Met/LAF, filmbelagte tabletter
a Fjernet under prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på total mengde Metformin HCl og HPC.
Tabell 3-3 Sammensetning ved 17:1forhold for Met/LAF 850/50 mg, filmbelagte tabletter
a fjernet under prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på totalmengde Metformin HCl og HPC.
Tabell 3-4 Sammensetning ved 20:1 forhold for Met/LAF 500/25 mg og 1000/50 mg, filmbelagte tabletter
a fjernet under prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på total mengde Metformin HCl og HPC.
Tabell 3-5 Sammensetning ved 34:1 forhold for Met/LAF 850/25 mg, filmbelagte tabletter
g ,
a fjernet under prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på totalmengde Metformin HCl og HPC.
Tabell 3-6 Sammensetning ved 40:1 forhold for Met/LAF 1000/25 mg, filmbelagte tabletter
a fjernet under prosessering.
* 9% (v/v) beregnet basert på totalmengde Metformin HCl og HPC.
Eksempel 4:
Tablettene fremstilt i henhold til beskrivelsen og eksemplene ovenfor kan testes som følger.
Tablettevalueringsfremgangsmåter
1. Gjennomsnittlig tablettvekt. Tyve tabletter ble innveid på en analytisk balanse og gjennomsnittlig tablettvekt beregnet.
2. Tablettbryddstyrke (kilo binding-kp). Tabletter ble individuelt testet ved bruk av en Schleuniger knusestyrketester, og gjennomsnittlig bruddstyrke beregnet.
3. Sprøhet (% tap).10 tabletter, nøyaktig innveid ble gjort til gjenstand for 10 minutters sprøhetstesting ved anvendelse av en Roche Friabilator. Tablettene ble avstøvet, veid en gang til, og vekttapet på grunn av sprøhet ble beregnet som prosent av den initielle vekten.
4. Dispersjonsdesintegreringstid DT (Testen for dispergerbare tabletter definert i ”the British Pharmacopoeia”, 1988, Volum II, side 895 - BP 1988). Tablettene testes i henhold til den ovenfor definerte BP testen (uten skiver) for dispergerbare tabletter. Denne anvender vann ved en temperatur på 19°- 21°C.
5. Dispersjonskvalitet. I henhold til BP enhetligheten til dispersjonstest for dispergerbare tabletter (BP 1988 Volum II side 895) ble to tabletter plassert i 100 ml vann ved 19°-21°C og fikk dispergere.
Granuleringsevalueringsfremgangsmåter
1. Tap ved tørking (LOD). Restfuktighetsinnholdet til granulen (LOD) kan bestemmes på en 3-4 g prøve ved anvendelse av en Computrac fuktighetsanalysator satt til 90°C drevet i henhold til produsentens fremgangsmåte.
2. Vektmediandiameter (WMD). En 10 g prøve av granul ble siktet i 2 minutter ved egnet puls og siktamplitudene i en Allen Bradley sonisk sifter i henhold til produsentens instruksjoner. Sikter på 300 μm, 250 μm, 200 μm, 150 μm, 100 μm, 53 μm og 40 μm ble anvendt. WMD beregnes fra den kumulative prosentunderstørrelse størrelsesfordelingen ved anvendelse av et dataprogram.
Eksempel 5:
Forbedret fremstillingsrobusthet
En foreløpig sammenpressingsbestemmelse ble utført på en Carver presse ved anvendelse av forskjellige formuleringer.
Data demonstrerer at sammensetningene ifølge oppfinnelsen etter sammenpressing med økende grad av trykk (sammenpressingskraft) viser godt tilpasset tablettstyrke. Særlig har for eksempel de heri beskrevne formuleringene vist en god tablettstyrke og sammenpressbarhet. Med økende trykk (sammenpressingskraft) viser formuleringene og utvalgte områder ifølge oppfinnelsen en vesentlig anvendelig økning i tablettstyrke.
En sammenpressingsstudie (D. Becker, personlig meddelelse) ble utført på en instrumentell Korsch enkelstasjonspresse med kraft og fortrengningssensorer på både øvre og nedre stansinger.
En klar indikasjon ble oppnådd fra disse dataene at LAF237 tabletter svært trolig har dårlig tabletthardhet/knusestyrke med mindre de fortynnes ved anvendelse av tilstrekkelig fyllstoff med svært god sammenpressingsevne. Imidlertid er formuleringene på valgte områder ifølge oppfinnelsen særlig tilpasset til å tilveiebringe den påkrevde sammenpressingsevnen særlig for LAF237:metforminforholdet 1:5.
Resultatene som oppnås viser at vanlig tabletthardhet kan oppnås hvis metformingranulene inneholder for eksempel mellom 1 og 20%, foretrukket mellom 3 og 13%, mellom 3 og 17,5% av et bindemiddel slik som HPC.
Eksempel 6: Sprøhet
Evaluering utføres ved anvendelse av en Manesty Betapress ved 6 forskjellige innstillinger: belastningsgradinnstilling på 66-90 rpm (63.000-86.000 TPH) og kraft på 7,5-15 kN. Forsøkene anvender “Flat-faced Beveled-edge” (FFBE) utstyr med 9 mm diameter for 250 mg tabletter og 10 mm diameter for 310 mg tabletter (andre diametere anvendes avhengig av vekten til den testede tabletten). Sprøhet, sammenpressingsprofil, belastningsgradprofil og vektvariasjon er de målte resultatene. Studiedesign og sprøhets resultatene oppnådd fra studien anvendes for å bestemme variablene (partikkelstørrelses fordeling i formuleringen, tablettvekt, tablettykkelse og vekt, vanninnhold i tabletten etc.) som påvirker resultatet av hardheten. Formuleringene og valgte områder ifølge oppfinnelsen er særlig tilpasset for å tilveiebringe den ønskede sprøheten.
Eksempel – tabletter som har et Metformin:LAF237 forhold på 20:1 : resultatene viser at tabletter som innbefatter LAF237 (metformingranuler uten bindemiddel) har rundt 0,8% sprøhet, mens tabletter som innbefatter LAF237 (metformingranuler som innbefatter 12% HPC) har mindre enn 0,2% sprøhet (ved en sammenpressingskraft på 15kN).
Eksempel 7: Mekanisk stress (partikkelstørrelsesfordeling)
Materialet i det ønskede partikkelstørrelsesområdet kan oppnås fra en hvilken som helst form av vildagliptin, for eksempel amorf vildagliptin, ved mekanisk belastning. Denne belastningen kan medieres ved støt, skjær eller kompresjon. I de fleste kommersielt tilgjengelige oppmalingsutstyr opptrer en kombinasjon av disse prinsippene. For vildagliptin blir foretrukket en mekanisk slag- eller jetmølle anvendt. Den mest foretrukne mekaniske slagmøllen kan utstyres med forskjellige typer bankeinnretninger, sikter, rør eller med nålplater. For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir foretrukket en støtmølle med platebankeinnretning og en spaltesikt 5 * 2,5 cm anvendt. Slaghastigheten bør være variabel mellom 20 og 100 m/s (som perifer hastighet) for å tilpasse eventuell batch til batch variasjon. I vårt tilfelle blir en perifer hastighet av bankeinnretningen på ca. 40 - 50 m/s anvendt.

Claims (9)

Patentkrav
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett som innbefatter mellom 80 til 96% i forhold til vekt på en tørrvektbasis av aktive ingredienser, hvori de aktive ingrediensene består av en DPP-IV inhibitor som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav og metformin eller i et hvilket som helst tilfelle et farmasøytisk salt derav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter:
i) granulere metformin og et bindemiddel,
ii) tørke granulene som inneholder metformin og bindemidlet,
iii) blande DPP-IV inhibitoren, legemiddelsubstans som er vildagliptin eller et farmasøytisk salt derav med granulene som inneholder metformin og bindemidlet,
iv) eventuelt et smøremiddel, for eksempel magnesiumstearat, blandes med blandingen oppnådd i trinn iii),
v) sammenpresse den resulterende blandingen for å danne tabletter i enhetsdoseringsform,
hvori granuleringen i trinn i) er en smeltegranulering.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at i løpet av trinn ii) blir granulene tørket til en LOD på 0,5-3,5%, foretrukket 1,5-2,4%.
3.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2,
k a r a k t e r i s e r t v e d at ved slutten av trinn ii) er metformin eller et farmasøytisk salt derav, i form av granuler som innbefatter mellom 1 til 25% eller mellom 3 og 13% eller mellom 4,9 og 12% eller mellom 7,5 og 10,5%, eller mellom 7,5 og 17,5% eller mellom 12,5 og 17,5% i forhold til vekt på tørrvektbasis av et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,
k a r a k t e r i s e r t v e d at minst en ytterligere farmasøytisk akseptabel eksipient tilsettes til blandingen slik at den blir blandet i løpet av trinn i) eller i løpet av trinn iii).
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere farmasøytisk akseptable eksipienten er et fortynningsmiddel eller et desintegreringsmiddel.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 5,
k a r a k t e r i s e r t v e d at et ytterligere beleggingstrinn anvendes på tabletter som resultat fra trinn v).
7.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter et granuleringstrinn i) hvori metformin og bindemidlet blandes og blandingen passeres gjennom en ekstruder for smeltegranulering.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at ekstruderen settes til mellom 140 og 220°C, eller mellom 155 og 205°C eller mellom 170 og 190°C i blandesonen.
9.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2 til 8,
k a r a k t e r i s e r t v e d at bindemidlet er en cellulose eller et derivativ derav, valgt fra mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyletylcellulose og hydroksylpropylmetylcellulose.
NO20082048A 2005-09-29 2008-04-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett NO344875B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72262405P 2005-09-29 2005-09-29
PCT/US2006/037198 WO2007041053A2 (en) 2005-09-29 2006-09-25 Formulation comprising metformin and vildagli ptin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20082048L NO20082048L (no) 2008-06-27
NO344875B1 true NO344875B1 (no) 2020-06-08

Family

ID=37876819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20200301A NO346101B1 (no) 2005-09-29 2006-09-25 Farmasøytisk tablett eller direkte sammenpresset tablett
NO20082048A NO344875B1 (no) 2005-09-29 2008-04-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tablett

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20200301A NO346101B1 (no) 2005-09-29 2006-09-25 Farmasøytisk tablett eller direkte sammenpresset tablett

Country Status (32)

Country Link
US (4) US20080227825A1 (no)
EP (1) EP1948149B2 (no)
JP (8) JP5415762B2 (no)
KR (2) KR101595169B1 (no)
CN (1) CN101277688B (no)
AR (1) AR055441A1 (no)
AT (1) ATE533481T1 (no)
AU (1) AU2006297444B2 (no)
BR (1) BRPI0616694B8 (no)
CA (1) CA2623011C (no)
CY (1) CY1112305T1 (no)
DK (1) DK1948149T4 (no)
EC (1) ECSP088318A (no)
ES (1) ES2377572T5 (no)
GT (1) GT200600426A (no)
HK (1) HK1121372A1 (no)
IL (1) IL189856A (no)
JO (2) JOP20180109A1 (no)
MA (1) MA29854B1 (no)
MY (1) MY144975A (no)
NO (2) NO346101B1 (no)
NZ (1) NZ566430A (no)
PE (1) PE20070583A1 (no)
PH (1) PH12014500051B1 (no)
PL (1) PL1948149T5 (no)
PT (1) PT1948149E (no)
SG (4) SG10201401826TA (no)
SI (1) SI1948149T2 (no)
TN (1) TNSN08146A1 (no)
TW (1) TWI389685B (no)
WO (1) WO2007041053A2 (no)
ZA (1) ZA200801773B (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
JP5400377B2 (ja) * 2005-05-10 2014-01-29 ノバルティス アーゲー 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
CN101365432B (zh) * 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
AU2014262269B2 (en) * 2008-04-03 2017-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
GB2465796A (en) * 2008-12-01 2010-06-02 Bee Kang Tan Metformin for the therapeutic use of conditions with raised serum amyloid A levels
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
SI2459531T1 (sl) * 2009-07-31 2020-02-28 Krka, D.D., Novo Mesto Granulat, ki obsega vildagliptin, in postopek njegove priprave
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
IN2012DN02751A (no) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
ES2942185T3 (es) * 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
KR20120104523A (ko) * 2009-10-23 2012-09-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 디펩티딜 펩티다제―４ 억제제와 피오글리타존의 조합물의 제약 조성물
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
SG181787A1 (en) * 2009-12-22 2012-07-30 Novartis Ag Formulation comprising 1 h - quinazoline - 2, 4 - dione ampa receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010683A1 (tr) * 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Vildagliptin formülasyonları.
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
EP2753328A1 (en) * 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
WO2013077824A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Preparation process for a formulation comprising metformin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014102715A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising a biguanide and a low dose antidiabetic agent
PT2938362T (pt) 2012-12-27 2017-03-06 Zentiva Saglik Ürünleri San Ve Tic A S Processo de granulação por via seca para produzir composições de comprimidos de metformina e composições associadas
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
WO2014184742A1 (en) 2013-05-13 2014-11-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a low dose antidiabetic agent
JP5922310B2 (ja) * 2013-07-25 2016-05-24 株式会社三和化学研究所 医薬製剤
CN104546779A (zh) * 2013-10-14 2015-04-29 深圳海王药业有限公司 高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法
WO2015097234A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Krka, D. D. Novo Mesto Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
CN103735544B (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 南京华威医药科技开发有限公司 一种维达列汀/盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CN103845326B (zh) * 2014-03-24 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 维格列汀与二甲双胍的复方组合物及其制备方法
CN105582008A (zh) * 2014-11-14 2016-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 一种含有维格列汀和二甲双胍的组合物及其制备方法
KR102496851B1 (ko) * 2015-04-10 2023-02-08 제이더블유중외제약 주식회사 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법
ES2928347T3 (es) * 2015-10-07 2022-11-17 Steerlife India Private Ltd Composiciones de comprimidos de disgregación rápida de inhibidores de DPP-IV con bajo contenido mineral
CN105769796B (zh) * 2016-05-04 2019-06-04 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种含有维格列汀和盐酸二甲双胍的药物制剂及其制备方法
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106432026A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 重庆医科大学 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物
CN106421794A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法
TW201938147A (zh) * 2017-12-18 2019-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 阿卡波糖與甲福明之固定劑量組合錠劑配製物及其製法
TR201722603A2 (tr) * 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
KR102622198B1 (ko) * 2018-03-30 2024-01-09 한미약품 주식회사 빌다글립틴을 함유하는 경구용 고형제제 및 그의 제조 방법
EP3793529A1 (en) 2018-05-18 2021-03-24 Galenicum Health S.L.U. Stable pharmaceutical compositions of dpp-iv inhibitors in combination with metformin in the form of immediate release tablets
KR102647472B1 (ko) * 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
GR1009644B (el) * 2018-09-25 2019-11-12 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
KR102693304B1 (ko) * 2019-04-16 2024-08-08 한미약품 주식회사 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재
KR102362342B1 (ko) 2020-01-31 2022-02-14 주식회사 경보제약 빌다글립틴 및 메트포민 포함하는 복합 정제
KR20210121599A (ko) * 2020-03-30 2021-10-08 한미약품 주식회사 시타글립틴, 다파글리플로진, 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합정제
TR202009949A1 (tr) * 2020-06-25 2022-01-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vi̇ldagli̇pti̇n ve metformi̇n hci i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet
WO2022070209A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Biphasic release fixed dose combination formulations
CN114306267A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种西格列汀二甲双胍片制剂及其制备方法
GB2599950A (en) * 2020-10-16 2022-04-20 Zentiva Ks Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same
WO2022211762A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi The film coated tablet of vildagliptin and metformin hydrochloride

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001052825A2 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2004110422A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Extended-release tablets of metformin
WO2006078593A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Novartis Ag Direct compression formulation and process

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3621097A (en) * 1970-03-30 1971-11-16 Jan Marcel Didier Aron Samuel Method and compositions for treatment of mental illness
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
IT1276130B1 (it) * 1995-11-14 1997-10-27 Gentili Ist Spa Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2002030400A1 (fr) * 2000-10-06 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides
JP4848558B2 (ja) * 2001-05-08 2011-12-28 トーアエイヨー株式会社 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005067976A2 (en) * 2004-01-20 2005-07-28 Novartis Ag Direct compression formulation and process
RU2007119320A (ru) * 2004-10-25 2008-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001052825A2 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
WO2004110422A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-23 Ranbaxy Laboratories Limited Extended-release tablets of metformin
WO2006078593A2 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Novartis Ag Direct compression formulation and process
NO20074048L (no) * 2005-01-18 2007-10-11 Novartis Ag Formulering og fremgangsmate for direkte kompresjon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHREN B ET AL: "Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year" DIABETES CARE, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, ALEXANDRIA, VA, US, vol. 28, no. 8, August 2005 (2005-08), pages 1936-1940, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008116316A (ru) 2009-11-10
PH12014500051A1 (en) 2015-01-12
SG10201809313WA (en) 2018-11-29
JP2022106763A (ja) 2022-07-20
TNSN08146A1 (en) 2009-07-14
KR101595169B1 (ko) 2016-02-18
SG166802A1 (en) 2010-12-29
KR101391085B1 (ko) 2014-04-30
DK1948149T4 (da) 2022-10-10
PL1948149T3 (pl) 2012-04-30
JP2016029079A (ja) 2016-03-03
AR055441A1 (es) 2007-08-22
US20110045062A1 (en) 2011-02-24
CY1112305T1 (el) 2015-12-09
PT1948149E (pt) 2012-02-16
SI1948149T2 (sl) 2022-10-28
NO20082048L (no) 2008-06-27
NO346101B1 (no) 2022-02-14
SI1948149T1 (sl) 2012-03-30
JP2013241429A (ja) 2013-12-05
MA29854B1 (fr) 2008-10-03
KR20140021049A (ko) 2014-02-19
PL1948149T5 (pl) 2023-03-06
JP2019131567A (ja) 2019-08-08
JP2024028702A (ja) 2024-03-05
BRPI0616694B8 (pt) 2021-05-25
WO2007041053A2 (en) 2007-04-12
DK1948149T3 (da) 2012-02-20
SG10202011759VA (en) 2021-01-28
JP2018052945A (ja) 2018-04-05
CA2623011A1 (en) 2007-04-12
SG10201401826TA (en) 2014-10-30
JP2009510068A (ja) 2009-03-12
IL189856A (en) 2016-02-29
JP6270793B2 (ja) 2018-01-31
ECSP088318A (es) 2008-04-28
WO2007041053A3 (en) 2008-03-13
AU2006297444A1 (en) 2007-04-12
CN101277688B (zh) 2011-12-14
JOP20180109A1 (ar) 2019-01-30
BRPI0616694A2 (pt) 2011-06-28
ES2377572T5 (es) 2022-11-08
AU2006297444B2 (en) 2010-08-12
TWI389685B (zh) 2013-03-21
EP1948149A2 (en) 2008-07-30
RU2483716C9 (ru) 2021-08-10
NO20200301A1 (no) 2008-06-27
RU2483716C2 (ru) 2013-06-10
MY144975A (en) 2011-11-30
US20140287040A1 (en) 2014-09-25
US20080227825A1 (en) 2008-09-18
GT200600426A (es) 2007-05-21
HK1121372A1 (en) 2009-04-24
EP1948149B2 (en) 2022-07-06
BRPI0616694B1 (pt) 2020-03-10
JP7194153B2 (ja) 2022-12-21
ATE533481T1 (de) 2011-12-15
CN101277688A (zh) 2008-10-01
JO3795B1 (ar) 2021-01-31
KR20080056171A (ko) 2008-06-20
TW200800168A (en) 2008-01-01
JP5415762B2 (ja) 2014-02-12
ZA200801773B (en) 2009-09-30
IL189856A0 (en) 2008-12-29
PE20070583A1 (es) 2007-07-16
ES2377572T3 (es) 2012-03-29
EP1948149B1 (en) 2011-11-16
CA2623011C (en) 2014-04-15
US20130052239A1 (en) 2013-02-28
JP2021006534A (ja) 2021-01-21
PH12014500051B1 (en) 2015-01-12
NZ566430A (en) 2011-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7194153B2 (ja) 新規製剤
US20080193529A1 (en) Direct Compression Formulation and Process
RU2821230C2 (ru) Новый состав
MX2008003974A (en) Formulation comprising metformin and vildagli ptin
AU2011202573A1 (en) Direct compression formulation of DPP-IV inhibitors and glitazones, and process