TWI236474B - Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof - Google Patents

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TWI236474B
TWI236474B TW091105707A TW91105707A TWI236474B TW I236474 B TWI236474 B TW I236474B TW 091105707 A TW091105707 A TW 091105707A TW 91105707 A TW91105707 A TW 91105707A TW I236474 B TWI236474 B TW I236474B
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benzo
diamine
phenyl
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TW091105707A
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Edgardo Laborde
Louis Robinson
Fanying Meng
Brian T Peterson
Hugo O Villar
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Telik Inc
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
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Description

1236474 公告 A7 B7 五、發明說明（ 發明領域 本發明係關於化學化合物，包括該等化合物之醫藥組 成物，該等化合物及組成物之用途，使用該等化合物及組 成物之治療方法，及製備該等化合物之方法。精確地說， 本發明係關於新穎化合物，其係MCP-1 ( Monocyte Chemoattract Protein-1)功能之拮抗劑且係有用於預防或 治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病，尤其是那些與異常 淋巴細胞或單核白血球蓄積如關節炎，氣喘，動脈粥樣硬 化症，糖尿病性腎病，炎症性腸病，柯隆(Crohn)氏病，多 發性硬化，腎炎，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬，再狹窄 ，及移植物排斥有關者。更精確地說，本發明係關於包括 這些化合物之醫藥組成物及這些化合物與組成物於預防或 治療此類疾病之用途。 發明背景 化學激素：結構及功能 白血球自血管進入罹患疾病的組織中之移動係爲一種 啓動對於特定刺激物或對於免疫系統侵害之正常免疫反應 上重要的過程。然而’此過程也涉及威脅生命之發炎及自 體免疫疾病之開始及發展；因此，阻斷於這些疾病狀態中 之白血球募集(re cruitment)可爲一種有效之治療策略。 白血球離開血液且聚積於發炎部位所憑藉之機制包括三個 有區別的步驟：（1)滾動，（2)吸引及穩固的黏著，及（3)橫 跨內皮的移動（transend〇thelial migration)[Springer， 346 · 425-433 (1990) ； Lawrence and Springer j Cell 65 · 5 ---I---------1--I---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1236474 ____JB7____ 五、發明說明（之） 859-873 (1991) ; Butcher，Ce// 67 : 1033-1036 (1991)]。第 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二個步驟係在分子層面上藉由化學吸引性受體於白血球表 面上所中介，該等受體係結合由前發炎細胞在受損或感染 的部位上所分泌之化學吸引性細胞激素。受體結合會活化 白血球、增加其等對於內皮之黏著性、且促進其等橫跨移 動至受侵襲的組織中，其中該等白血球會分泌發炎性及化 學吸引性的細胞激素以及作用於內皮下基質之分解性的蛋 白酶，其促進其他白血球移動至受傷部位。 化學吸引性的細胞激素，整體已知爲“化學激素 (chemokines)”，係爲一個共同有刺激引導性細胞移動(“趨 化性”)的能力之具有低分子量(8至10 kD)蛋白質之大家族 [Schall 5 Cytokine 3 * 165-183 (1991) ； Murphy 5 Rev Immun 12 : 593-633 (1994)]。 化學激素的特性在於四個保留性半胱胺酸烷基之存在 ，且被分類爲兩個主要的亞科，其基於兩個胺基-端半胱胺 酸是否被一個胺基酸所分開(CXC亞科，亦習知爲α-化學激 素）或是否直接彼此相鄰（CC亞科，亦稱爲β-化學激素 )[Baggiolini 等人，乂办 /mmw⑽/ 55 : 97-179 (1994); Baggiolini 等人，/mm⑽ο/ 15 ·· 675-705 (1997); Deng 等 X、Nature 381 : 661-666 (1996) ； Luster 5 New Engl J Med 338 · 436445 (1998) ； Saunders and Tarby 5 7^心少 4 : 80-92 (1999)]。 CXC亞科之化學激素(以IL-8爲代表)係由一廣泛範圍 的細胞所製造且主要地以急性發炎的中介物(mediators)作 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 ________Β7_ 五、發明說明（$ ) 用於嗜中性白血球上。CC化學激素，其包括MCP-1， RANTES，ΜΙΡ-1α，及ΜΙΡ-Ιβ，也由許多不同的細胞所製 造，但這些分子主要係作用在慢性發炎上之單核白血球及 淋巴細胞。 如同許多細胞激素及生長因子，化學激素係利用高親 和性及低親和性相互作用兩者以引發完全的生物活性。已 經標記的配位體所進行之硏究已鑑定出於嗜中性白血球， 單核白血球，Τ細胞及嗜曙紅細胞的表面上具有500 ρΜ至 10 ηΜ範圍間的親和性之化學激素結合部位（“受體 55)[Kelvin ψχ ^ J Leukoc Biol 54 ： 604-612 (1993)； Murphy ? Annu Rev Immunol 12 : 593-633 (1994) ； Raport 等人，JZewbc 5沁/ 59 : 18-23 (1996) ; Premack and Schall ，Med 2 ·· 1174-1178 (1996)]。這些受體之選殖已顯 示出細胞表面高親和性化學激素受體係屬於七種跨膜Γ蛇 根亭(serpentine)")G-蛋白質偶聯的受體(GPCR)總科。 化學激素受體係表現於不同的細胞類型中，包括非白 血球細胞。一些受體係受限於特定細胞(例如，CXCR1受 體主要地受限於嗜中性白血球），而其他係更廣泛地被表現 (例如，CCR2受體係表現於單核白血球，T細胞，天然殺 手細胞，樹突細胞，及嗜鹼細胞）。 假使到目前爲止化學激素已被報導爲受體的至少兩倍 數目，則於受體上具有高程度的重複性，且不令人驚訝地 ’大多數的化學激素受體關於其等結合的參與部分係相當 雜亂的。例如，ΜΙΡ-Ια及RANTES係與CCR1及CCR4受 7 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7 _ 五、發明說明（β ) 體結合，而MCP-1係與CCR2及CCR4受體結合。雖然大 部份化學激素受體會與超過一個化學激素結合’但是CC 受體僅與CC化學激素結合，且CXC受體僅與CXC化學 激素結合。此配位體-受體之限制可與CC及CXC化學激 素間的結構差異性相關，其等具有類似的一級’二級’及 三級結構，但具有不同的四級結構[Lodi等人，263 ：1762-1767 (1994)] 〇 化學激素對其等蛇根亭受體之結合係轉換成爲多種生 物化學及生理變化，包括cAMP合成之抑制，細胞溶質 (cytosolic)鈣流入之刺激，黏著蛋白質之向上調節或活化， 受體失去敏感性及內在化(internalization)，以及造成趨化 性之細胞骨架重整(rearrangements)[Vaddi等人’ / ⑽/ 153 ·· 4721-4732 (1994) ; Szabo 等人，五狀 / /mmw⑽/ 27 : 1061-1068 (1997) ; Campbell 等人，279 : 381-384 (1998) ; Aragay 等人，/Voc 7W7" dead [/以 95 : 2985-2990 (1998) ; Franci 等人，/mmw如/ 157 : 5606-5612 (1996) ; Aramori 等人，EMSO «7 16 : 4606-4616 (1997); Haribabu 等人，•/价〇/ 272 : 28726-28731 (1997);
Newton 等人，287 : 174-186 (1997)]。就 巨噬細胞及嗜中性白血球而言，化學激素的結合也引起細 胞活化，導致溶酶體(lysozomal)酵素釋放及由呼吸性突發 (respiratory burst)而產生有毒物質[Newton 等人，A Enzymol 287 · 174-186 (1997) ； Zachariae ^ A 5 J Exp Med 171 ·· 2177-2182 (1990) ; Vaddi 等人，/ Z55 8 __.本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7___ 五、發明說明（ί ) :756-762 (1994)]。誘發訊息傳導的原因隻化學激素-受體 的相互作用之分子細節，以及將上述生理變化與結合連接 之特定的途徑仍需闡明。儘管這些事件的複雜性，茲已顯 示出在MCP-1/CCR2相互作用之情況時，MCP-1的特定分 子特性可誘發連接至個別的受體後途徑（P〇st-receptor pathways)之CCR2中不同的形態[Jarnagin等人， 38 : 16167-16177 (1999)]。因此，應可能鑑定 出抑制趨化性的配位體而不影響其他傳遞訊息之事件。 除了其等高親和性的七種跨膜GPCRs以外，兩種亞科 的化學激素會與許多不同的細胞外基質蛋白質結合，如聚 葡萄糖胺（GAGs)肝素，硫酸軟骨素（chondroitin sulfate)， 硫酸肝素，及硫酸軟骨素B(dermatan sulfate)，其具有中等 毫微莫耳至毫莫耳範圍之親和性。這些低親和性的化學激 素-GAG相互作用被認爲不僅對於配位體形態活化及對於 其等高親和性的蛇根亭受體之呈現上具有關鍵性，亦對於 可作用以刺激趨觸性(haptotaxis)的穩定化學激素梯度之誘 發上爲不可或缺的(即，特定細胞亞型對一配位體梯度反應 之移動，該配位體梯度係固定於內皮細胞的表面或包埋於 細胞外基質中）[Witt and Lander，Cwrr 4 : 394-400 (1994) ; Rot，仙/ 23 : 303-306 (1993) ; Webb 等 人，尸roc dead 90 : 7158-7162 (1993);
Tanaka 等人，361 : 79-82 (1993) ; Gilat 等人， 153 : 4899-4906 (1994)]。對於各種不同的細胞激 素及生長因子，包括FGF家族的各種成員，肝細胞生長因 9 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ____B7 __ 五、發明說明（6 ) 子，IL-3及IL-7，GM-CSF，及VEGF，類似的配位體-GAG相互作用已被敘述[Roberts等人，332 : 376-378 (1988) ; Gilat 等人，/mm㈣〇/ Γόβα;; 17 : 16-20 (1996) ;Clarke 等人，7 : 325-330 (1995) ; Miao 等人， J 万沁/ C7/㈣ 271 ·· 4879-4886 (1996) ; Vlodavsky 等人， Cancer Metastasis Rev 15 · 177-186 (1996)] ° MCP-1及疾病 化學激素已涉及作爲過敏性，發炎性及自體免疫病症 及疾病，如氣喘，動脈粥樣硬化症，腎絲球腎炎，胰腺炎 ，再狹窄，風濕性關節炎，糖尿病性腎病，肺纖維變性， 及移植物排斥之一個重要中介物。因此，已假設使用具化 學激素功能的拮抗劑可幫助這些異常或疾病發展的倒轉或 停止。 特別的是，MCP-1之增加表現已被觀察到一些慢性發 炎疾病[Proost 等人，/W / C/h 26 : 21 1-223 (1996) ;Taub，D. D. Cytokine Growth Factor Rev 7 * 355-376 (1996)]中，包括風濕性關節炎[Robinson等人，Exp /mm㈣〇/ 101 : 398-407 (1995) ; Hosaka 等人，/ZhU 97 : 451-457 (1994) ; Koch 等人，J C/M hveW 90 : 772_779 (1992) ; Villiger 等人，/ /mm⑽〇/ 149 : 722-727 (1992)]， 氣喘[Hsieh 等人，J 少 /mm㈣〇/ 98 : 580-587 (1996) ; Alam 等人，dm J CWi Care MW 153 : 1398-1404 (1996) ; Kurashima 等人，5/(9, 59 : 313-316 (1996) ; Sugiyama 等人，以厂 厂 J 8 : 1084· 10 __________ 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i A7 1236474 ____B7___ 五、發明說明（7 ) 1090 (1995)]，及動脈粥樣硬化症[Yla-Herttuala等人’ 尸roc dcW Scz· 88 : 5252-5256 (1991) ; Nelken 等 人，J C7z·" 88: 1121-1127 (1991)]。 MCP-1似乎在過敏反應的早期期間扮演一個重要的角 色，此係由於其具有誘發巨細胞活化及LTC4釋放至氣道 中之能力，其可直接誘發AHR(氣道過度反應性（airways hyper-responsiveness))[Campbell ^ A 5 Immunol 163 : 2160-2167 (1999)]。 MCP-1已被發現於患有自發性肺纖維變性之患者的肺 部中，且被認爲是造成單核巨噬細胞的流入及刺激間葉細 胞及隨後纖維變性之生長因子的製造之原因[Antoniades等 人，Proc ΑΓαί/ XcW Scz· 89 : 5371-5375 (1992)]。此外 ，MCP-1亦涉及單核白血球於胸膜滲液中之蓄積，其係與 結核桿菌感染及惡性有關 [Strieter # A J J Lab Clin Med 123 ： 183-197 (1994)] 〇 MCP-1亦已顯示可基本地以來自風濕性關節炎患者之 滑膜纖維組織母細胞表示，且其含量與正常關節或那些來 自其他關節炎疾病者相比係高於風濕性關節炎關節[Koch 等人，J C//n TVzveW 90 : 772-779 (1992)]。這些提高量之 MCP-1係可能負責單核白血球滲入至滑膜組織。滑膜MIP-Ια及RANTES之增加的含量已於患有風濕性關節炎之患者 中偵測出[Kundel 等人，J5沁/ 59 ·· 6-12 (1996)] 〇 MCP-1亦在動脈粥樣硬化病灶之起始與發展上扮演著 11 ik紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7_ 五、發明說明（g ) 一重要的角色。MCP-1係負責單核白血球募集至動脈粥樣 硬化區域，如經由富含巨噬細胞之動脈壁之免疫組織化學 所顯示[Yla-Herttuala 等人，/Voc dead Scz· [Λ以 88 : 5252-5256 (1991) ; Nelken 等人，J /πνα，88 : 1121· 1127 (1991)]及抗-MCP_1 抗體偵測[Takeya 等人，i/wman 尸如h/ 24 : 534-539 (1993)]。LDL_受體/MCP-1-缺乏及阿樸 B(apoB)-轉殖基因的/MCP-1-缺乏鼠與野生型MCP-1株相 比顯示顯著地較少脂質沉積及巨噬細胞蓄積遍及它們的主 動脈[Alcami 等人，《/ /mmw⑽/ 160 : 624-633 (1998); Gosling ^ A 5 J Clin Invest 103 * 773-778 (1999) ； Gu # A ^ Mol. Cell 2 ： 275-281 (1998) ； Boring ? Nature 394 :894-897 (1998)。 其他經由MCP-1之特定部位隆凸所標示之發炎疾病包 括多發性硬化(MS)，腎絲球腎炎，及中風。 這些發現建議可阻斷MCP-1活性之化合物的發現將有 益於治療炎性疾病。 化學激素功能之拮抗劑 到目前爲止所報導之大部份化學激素係爲中和對特定 化學激素之抗體或受體-配位體拮抗劑，也就是說’與特定 化學激素競爭結合至它們的同族蛇根亭受體之試劑’但不 像化學激素本身，不會活化這些受體傾向引發功能性反應 [Howard 等人，TVeni/价14 : 46-51 (1996)] 〇 使用特定的抗化學激素抗體已在一些動物模式中顯示 縮減發炎(例如，於經博萊黴素-誘發之肺纖維變性中的抗- 12 ^一 .....——— 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___JB7___ 五、發明說明（？） MIP-la[Smith 等人，5/〇/ 57 : 782-787 (1994)]; 於再灌流損傷中之抗-IL-8[Sekido等人，365 : 65心 657 (1995)]，及與腎絲球腎炎之鼠模式中之抗-MCP-l[Wada 等人，·/ 10 : 1418-1425 (1996)])。在 MRL- 0鼠之關節炎模式中，施予MCP-1拮抗劑顯著地減少在疾 病之早期開始後之全面的病理組織學分數[Gong等人， 五X/7 Med 186 : 131-137 (1997)]。 與使用抗體以拮抗化學激素功能有關之主要問題爲它 們在使用於慢性人類疾病前必須被人化。此外，多化學激 素鍵結及活化單一受體之能力迫使發展多抗體策略或使用 交叉反應抗體以完全地阻斷或防止病理病況。 數個化學激素受體功能之小分子拮抗劑已被報導於科 學及專利文獻中[White，C/zem 273 : 10095-10098 (1998) ； Hesselgesser 5 J. Biol Chem 273 · 15687-15692 (1998) ; Bright 等人，方/6)(9rg MM CTzem Lett 8 : 771-774 (1998) ； Lapierre 5 26th Natl Med Chem Symposium 5 June 14，18，Richmond (VA)，USA (1998) ; Forbes 等人， 价⑽rg CAem Lett 10 : 1803-18064 (2000) ; Kato 等人 ，WO專利第97/24325號；Shiota等人，WO專利第 97/44329 號；Naya 等人，WO 專利第 98/04554 號；Takeda Industries，JP 專利第 0955572 號（1998) ; Schwender 等人 ，WO專利第98/〇2151號；Hagmann等人，WO專利第 98/27815 號；Connor 等人，WO 專利第 98/06703 號； Wellington 等人，US 專利第 6,288，103 B1 號(2001)]。 13 _才、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 广5 ---I-----I-----!丨丨丨訂 ---I---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7___ 五、發明說明（/〇 ) 然而，該化學激素受體拮抗劑之特異性建議特徵爲多 發或重複細胞激素表現分布之炎性病症經由這些試劑將相 對地更難以治療。 一種尋找化學激素功能之不同的門徑將包含使用分裂 化學激素-GAG相互作用之化合物。一類此種具有潛力之 治療應用的試劑將由結合至化學激素低親和性GAG-結合 特殊結構部份之小有機分子所組成。 此類化合物可能不會抑制化學激素結合至其本身之高 親和性受體，但將分裂在外細胞基質間之化學激素定位且 提供阻斷在組織間之直接的趨白血球性。此策略之一個優 點的事實爲大部份的CC及CXC化學激素具有類似的定義 GAG-結合部位之C-端蛋白質皺襞特殊結構部份，且，因 此，此種化合物將更有益於治療由多發，功能性重複化學 激素所誘發之炎性病症[McFadden and Kelvin， P/mrmaco/ 54 : 1271-1280 (1997)] 〇 使用小分子藥物結合細胞素配位體及分裂與外細胞 GAGs之交互作用已與FGF-依賴性血管生成被報導 [Folkman and Shing ^ Adv Exp Med Biol 313 ： 355-364 (1992)]。例如，該類肝素蘇拉明(heparinoids suramin)及戊 聚糖多硫酸鹽(pentosan polysulphate)二者在其中肝素係無 效或甚至刺激之條件下抑制血管生成[Wellstein and Czubayko，38 : 109-119 (1996)] 〇 在蘇拉明（suramin)之例子中，該藥物之抗-血管生成能力 亦已顯示出可被尋標以對抗VEGF[Waltenberger等人， 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 ____B7_ r ——— ^ ____ 五、發明說明（1/ ) /Mo/ 心// 28 : 1523-1529 (1996)]其，像 FGF，极 有肝素-結合特殊結構部份，其係類似於那些化學激素者。 肝素或硫酸肝素亦已顯示出直接競爭對於活體外經由ΜΙΡ、 1β所中介之Τ-細胞黏著重要之GAG相互作用[Tanaka等人 ，伽⑽ 361 : 79-82 (1993)] ° 整份說明書中所引用文獻資料的全部揭示在此倂入本 發明作爲參考。 15 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^---------^ ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί ί .y 1236474 A7
B7 五、發明說明（U ) 發明摘述 本發明係關於活體外及活體內抑制人類單核血球細胞 之經MCP-1-誘發之趨化性的化合物。這些新穎的MCP-1 拮抗劑係有用於治療炎症疾病，尤其是那些淋巴細胞及/或 單核白血球蓄積有關者，如動脈粥樣硬化症，糖尿病性腎 病，炎症性腸病，柯隆(Cr〇hn)氏病，多發性硬化，腎炎， 胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬’再狹窄’風濕性關節炎， 及其他慢性或急性自體免疫病症。此外’這些化合物可被 使用於治療過敏性超敏病症，如氣喘及過敏性鼻炎，及特 徵在於嗜鹼白血球活化及嗜伊紅血球募集。 本發明的第一個實施例爲提供一種式I，式I I及式 III化合物： R1 〇 〇 R1 〇 〇 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
III 其中： (A)在式I中：
每一個W，X和Y互不相關的分別選自CR6R7，N 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 — ________B7___ 五、發明說明（β ) 一 R7，0，或S，但其前提是W，X和Y中的至少 一個是一非碳環原子，和W，X，和Y中的至少一 個是一碳環原子； (B) 在式I I中： W和X互不相關的分別選自C — R6和N，及Y是選 自CR6R7，N-R7，0，或S，但其前提是： (i) W，X，和Y中的至少一個是一非一碳環原子 ，及 (ii) 當W是C 一 R6和X是N時，則Y是CR6R7 ; (C) 在式I I I中·· W是選自CR6R7，N—R7，0，或S，和X和Y互 不相關的分別選自C一 R6和N，但其前提是： (i) W，X，和Y中的至少一個是一非一碳環原子 ，及 (ii) 當X是N和Y是C 一 R6時，則W是CR6R7， Z 是 N 或 C 一 R8 ; R1，R2，R6，和R8中的每一個互不相關的分別是，氫 ，選擇性經取代的較低級烷基，烯基，炔基，環烷基，環 烷基(較低級的烷基），選擇性經取代的雜環烷基，選擇性 經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的 芳基(較低級的烷基），鹵化(較低級的烷基），- CF3，鹵素 ，硝基，—CN，一 OR9，— SR9，— NR9R10，— NR9(羧基( 較低級的烷基）），一 C(=0)R9，—C(=0)0R9，— c(=o)nr9r10，— 0C(=0)R9，— so2r9，— oso2r9，— 17 .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 五、發明說明（W ) so2nr9r1()，— nr9so2r1()或—NR9C(=〇)R10，其中 R9 和 R1Q互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級烷基， 較低級的烷基- Ν((^ —2烷基)2，較低級的烷基（選擇性經 取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇性經取代的環烷基， 環烷基(較低級的烷基），選擇性經取代的雜環烷基(較低級 的烷基），芳基(較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，選 擇性經取代的雜芳基，雜芳基（較低級的烷基），或R9和 R1G —起是—（CH2)4-6 —，其是選擇性經一個0，S，NH， N-（芳基），N-（芳基(較低級的烷基)），N-（羧基(較低級 的烷基))或N-（選擇性經取代的（^ — 2烷基)群基所中斷的 R3和R4互不相關的分別是，氫，較低級的烷基，選擇 性經取代的較低級烷基，選擇性經取代的芳基，或選擇性 經取代的芳基(較低級的烷基），或一起，是一（CH2)2-4—， R5是氫，選擇性經取代的較低級的烷基，烯基，炔基 ，環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代的雜環 烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基(較低級 的烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基 (較低級的烷基），一 C(=0)Rn，-C(=0)0R"，— C(=0)NRuR12，— S02Ru，或一 S02NRnR12，其中 R11 和 R12互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級的烷基 ，烯基，炔基，環烷基，環烷基（較低級的烷基），芳基， 選擇性經取代的雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或R11和 R12 —起是—（CH2)4-6—， 18 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 麥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 五、發明說明（ΙΓ ) 每一個R7是氫，選擇性經取代的較低級的烷基，烯基 ，炔基，環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代 的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳 基，選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），一 C(=0)R9，〜 C(=0)0R9，-c(=o)nr9r10，一 so2r9，或-so2nr9r10， 其中R9和R1()互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的較 低級烷基，較低級的烷基-Ν((^ —2烷基)2，較低級的烷基 (選擇性經取代的雜環烷基），烯基，炔基，選擇性經取代 的環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代的雜環 烷基(較低級的烷基），芳基(較低級的烷基），選擇性經取代 的芳基，選擇性經取代的雜芳基，雜芳基(較低級的烷基) ，或R9和R1G —起是—（CH2)4—6—，其是選擇性經一個〇 ，S，NH，N-(芳基），N-(芳基(較低級的烷基)），N-(羧 基(較低級的烷基))或N-（選擇性經取代的G-2烷基)群基 所中斷的， 或其藥學上可接受的鹽類，其選擇性的爲單一立體異 構物的型式，或立體異構物混合物的型式。 本發明化合物可具有一或多個手性中心，且因此可以 個別立體異構體或立體異構體之混合物產生，視是否使用 起始物質之個別立體異構體或立體異構體之混合物而定。 此外，一些本發明之化合物可進一步形成醫藥上可接受鹽 類及酯類。本發明之化合物可進一步以互變形式存在且因 此可產生個別互變形式或互變形式之混合物。除非特別指 明，化合物之描述或命名或化合物之基團係意欲包括個別 19 _.冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ί Γ V ------------I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1236474 A7 ___B7___ 五、發明說明（4 ) 異構物或立體異構體之混合物（消旋或其他）及其互變形式 。測定立體化學的方法及立體異構體的分離爲一般技藝人 士所熟知[參見 March J· : idv⑽ced 第 4 章中之討論，第4版，John Wiley及Sons，紐約，紐約州 ，1992]。所有這些立體異構體及醫藥形式係意欲被包含於 本發明之範疇內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 a7 _____B7_ 五、發明說明（17 ) 本發明的第二個實施例爲提供一種式I a，式I I a 和式I I I a化合物： (R14)n (RU)n
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： (A) 在式I a中： W，X和Y中的每一個互不相關的分別選自CR6R7 ，N-R7，〇，或S，但其前提是W，X，和Y中的 至少一個是一非一碳環原子，和W，X，和Y中的 至少一個是一碳環原子； (B) 在式I I a中： W和X互不相關的分別選自C一 R6和N，和Y是選 自CR6R7，N— R7，〇，或S，但其前提是： ⑴W，X，和Y中的至少一個是一非一碳環原子 ，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 a7 ^_B7_____ 五、發明說明（Θ ) (ii)當W是C — R6和X是N時，則Y是CR6R7， (C)在式I I I a中： W是選自CR6R7，N—R7，〇，或S，和X和Y互不 相關的分別選自C 一 R6和N，但其前提是： (i) W，X，和Y中的至少一個是一非一碳一環原 子，及 (ii) 當X是N和Y是C 一 R6時，則W是CR6R7， Z 是 N或 C一 R8; R1，R2，R3，R4，R6，R7，和R8是如前述第一個實施 例中所述者， R13是氫，選擇性經取代的較低級烷基，烯基，炔基， 環烷基，環烷基(較低級的烷基），雜環烷基，選 擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基（較低 級的烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經 取代的雜芳基(較低級的烷基），鹵化（較低級的 院基），一 CF3，鹵化（較低級的院基），鹵素，硝 基，一CN，一〇R15，一 SR15，一 NR15R16，一 C(=〇)R15 ， 一 C(=〇)〇R15 ， 一 C(=〇)NR15R16 ，-〇C(=〇)R15 ， 一 S〇2R15 ， 一 S〇2NR15R16 ，-NR15S〇2R16 或一NR15C(=〇)R16，其中 R15 和 R16 互不 相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級烷基 ，烯基，炔基，一 CF3，環烷基，選擇性經取代 的雜環烷基，環烷基(較低級的烷基），選擇性經 取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 _____；___B7 ___ 五、發明說明（β ) 取代的雜芳基（較低級的烷基），或一起是-(CH2)4-6—，其是選擇性經一個〇，S，NH或N — (Ci-2烷基)群基所中斷的， 每一個R14互不相關的分別選自選擇性經取代的較低 級的烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代 的雜芳基，羥基，鹵素，一 CF3，— OR17，— nr17r18，-c(=〇)r17，—c(=〇)〇r17，-〇(CH2)mC(=〇)〇R17，其中m是一 1至4的整數， 或一 C(=〇)NR17R18,其中R17和R18互不相關的分 別是，氫，較低級的院基，烯基，炔基，一 CF3 ，選擇性經取代的雜環烷基，環烷基，環烷基( 較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，雜芳基 ’雜芳基(較低級的院基），或一起是—（CH2)4— 6-，其是選擇性的經一個〇，S，NH或N—（Cn 烷基)群基所中斷的，及 其中η是一從0至4的整數， 或其藥學上可接受的鹽類，其選擇性的爲單一立體異 構物的型式，或立體異構物混合物的型式。 在本發明的範圍之內，特定的化合物是較佳的，這些 較佳的化合物爲： 1·式I或I a化合物，其中W和Υ是〇，Χ是CR6R7，其 中R6和R7互不相關的分別是氫，較低級的烷基，或選擇 性經取代的芳基，和Z是C一Η ;或 2·式I I或I I a化合物，其中W是Ν，X是CR6，其中 23 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ______Β7___ 五、發明說明（W ) R6是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基，Y是 Ο，和Z是C — Η ;或 3. 式I I I或I I I a化合物，其中W是Ο，X是CR6， 其中R6是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基， Y是N，和Z是C—H;或 4. 式I I I或I I I a化合物，其中W是N—R7，其中R7 是氫，較低級的烷基，經取代的較低級烷基，或選擇性 經取代的芳基(較低級的烷基），X和Y分別是CR6，其中 R6是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基，和Z 是C — Η ;或 5·式I I或I I a化合物，其中W和X分別是CR6，其中 R6是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基，Y是 N- R7，其中R7是氫，較低級的烷基，經取代的較低級 烷基，或選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），和Z是C 一Η ;或 6.式I I或I I a化合物，其中W和X分別是Ν，Υ是Ν - R7，其中R7是氫，較低級的烷基，經取代的較低級的 烷基，或選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），和Z是C -H ;或 7·式I或I a化合物，其中W和X分別是CR0R7，其中 W互不相關的分別是氫，較低級的烷基，或選擇性經 取代的芳基，Y是〇,和Z是C一H;或 8·式I或I a化合物，其中W是0，X和Y分別是CR6R7 ，其中R6和R7互不相關的分別是氫，較低級的烷基，或 24 一喪紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1236474 五、發明說明（W ) 選擇性經取代的芳基，和Z是C-H ;或 • 9.式I I或I I a化合物，其中w是N，X是CR6，其中 R6是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基，γ是 N- R7，其中R7是氫，較低級的烷基，經取代的較低級 烷基’或選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），和Z是C 一Η ;或 10·式I I I或I I I a化合物，其中W是N—R7，其中 R7是氫，較低級的烷基，經取代的較低級的烷基，或選 擇性經取代的芳基(較低級的烷基），X是CR6，其中R6 是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的芳基，Y是N ，和Z是C — H ;或 11.式I I I或I I I a化合物，其中W是N—R7，其中 R7是氫，較低級的烷基，經取代的較低級的烷基，或選 擇性經取代的芳基(較低級的烷基），X和Y分別是N， 和Z是C — Η ;或 12·第一和第二實施例的化合物，其中R1和R2互不相關的 分別選自氫，較低級的烷基，鹵素，選擇性較低級烷基 取代的雜環烷基，一 OR9，一 SR9，或一 NR9R1Q，其中R9 和R1()是氫，較低級的烷基或選擇性經取代的芳基；及 /或 13.第一和第二實施例的化合物，其中R3和R4互不相關的 分別選自氫或較低級的烷基；或 M.式I或I a化合物，其中W和X分別是CR6R7，其中 R6和R7互不相關的分別是氫，較低級的烷基，或選擇性 25 夹紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7___ 五、發明說明（^ ) 經取代的芳基，和z是N-R7 ;或 15. 式I或I a化合物，其中W是CR6R7，其中R6和R7互 不相關的分別是氫，較低級的烷基，或選擇性經取代的 芳基，X是0，和Z是N — R7;或 16. 式I或I a化合物，其中W是0，X是CR6R7，其中 R6和R7互不相關的分別是氫，較低級的烷基，或選擇性 經取代的芳基，和Z是N-R7。 第二實施例的化合物是較佳的，在第二實施例的範圍內 ，較佳的化合物爲： 17. R13互不相關的分別選自選擇性經取代的芳基，選擇性 經取代的雜芳基，鹵素，—CF3，— CN，— 0R15，— C(=0)R15，— C(=0)0R15，或—C(=0)NR15R16，其中 R15 和R10互不相關的分別是，氫，較低級的烷基，鹵代（較 低級的烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜 芳基，雜芳基（較低級的烷基）或R15和R16 —起是-(CH2)4—6—，其是選擇性由一個0，S，NH或N—(CV2 烷基）群基所中斷的，像派嗪基，4-甲基派嗪- 1-基 ，嗎啉基，六氫嘧啶基，和類似群基；及/或
18. 每一個R14互不相關的分別選自鹵素，一 CF3，一 0R17 ，—C(=0)0R17，— 0(CH2)mC(=0)0R17，其中 m 是一從 1至4的整數，或—C(=0)NR17R18，其中R17和R18互不 相關的分別是，氫，較低級的烷基，選擇性經取代的芳 基，雜芳基，或雜芳基(較低級的烷基），或R17和R18 — 起是—（CH2)4-6—，其是選擇性的由一個0，S，NH或N 矣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------费--------1T---------$# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7_ ·_ 五、發明說明（W) 一（Ci-2烷基)群基所中斷的，像哌嗪基，4一甲基呢嗪— 1 一基，嗎啉基，和類似群基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然以上已描述許多不同的較佳條件，且以下任何一 個這些較佳條件所導致的本發明化合物皆比不遵循這些特 定較佳條件所產生的化合物佳，然而，這些較佳條件一般 是各自獨立的[雖然上述較佳條件1 - 11彼此間是不相關 的]，且可倂用的，以下符合上述較佳條件超過一項所導致 的化合物比較少較佳條件所產生的化合物更佳。 本發明的第三個具體樣態爲提供一種藥學組成物，包 括一藥學上可接受的賦形劑，和一有效治療量的至少一本 發明的化合物。 本發明之第四具體態樣提供於哺乳動物中需要此種治 療之治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病如氣喘，動脈粥 樣硬化症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病，柯 隆(Crohn)氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮 癬，再狹窄，風濕性關節炎，或移植物排斥之方法，其包 括施予此種哺乳動物治療有效量之至少一種本發明化合物 或其醫藥上可接受鹽或包括其之醫藥組成物。 本發明的第五個具體樣態爲提供一種製備本發明化合 物，及其藥學上可接受鹽的方法。 本發明之第六個具體態樣提供本發明化合物於製備用 於治療慢性或急性炎症或自體免疫疾病如氣喘，動脈粥樣 硬化症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎’炎症性腸病，柯隆 (Crohn)氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 _— 一___B7___ 五、發明說明（外） ，再狹窄，風濕性關節炎，或移植物排斥之藥劑的用途。 0明的詳細說明 声義和一^般參數 以下定義適用於本發明化合物的敘述： “烷基”是一直鏈或含支鏈的飽和烴基，具有從1至20 個碳原子，烷基的例子爲：甲基，乙基，η-丙基，異 丙基，η-丁基，異丁基，第二一丁基，第三一丁基，η — 戊基，η-己基，十二碳烷基等等。 “較低級的烷基”在“較低級的烷基，”“較低級的烷氧 基，”“環烷基(較低級的烷基），” “芳基(較低級的烷基)”， 或“雜芳基(較低級的烷基)”中是意指一 烷基，較佳 之較低級的烷基是一具有從1至6個碳原子之群基。 “烯基”是一直鏈或含支鏈的烴基，具有從2至20個 碳原子和至少一碳-碳雙鍵。烯基的例子爲：乙烯基，1-丙烯基，異丁烯基等等。 “炔基”是一直鏈或含支鏈的烴基，具有從2至20個 碳原子和至少一碳-碳參鍵，炔基的例子爲：丙炔基，1 -丁炔基等等。 “環烷基”是一單價環烴基，具有從3至12個碳原子 ，環烷基的例子爲：環丙基，環丁基，環戊基，環己基等 等。 “經取代的環烷基”是一單價環烴基，具有從3至12 個碳原子，其是由一、二或三個取代基取代的，這些取代 基互不相關的分別選自芳基，經取代的芳基’雜方基，_ 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------^線* 才'紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 A7 1236474 ____B7__ 五、發明說明（W ) 素，—CF3，硝基，—CN，— OR，— SR，— NRR，，— C(=0)R，一 0C(=0)R，- C(=0)0R，一 S020R，一 0S02R ，一S02NRR，， - NRS02R5 ， 一 C(=0)NRR，，一 NRC(=0)R，或—P03HR，其中R和R，互不相關的分別是 氫，較低級的烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基( 較低級的烷基），經取代的芳基(較低級的烷基），雜芳基， 或雜芳基(較低級的烷基），且具有從3至12環原子，1至 5個雜原子，互不相關的選自N，Ο，或S，且包括單環， 稠合雜環，和稠合碳環和雜環（如，呢啶基，4-嗎啉基， 4 -噘嗪基，卩ft咯啶基，過氫吡咯嗪基（ perhydropyrroliziny ) 1，1，4 —二氮雜過氫乙惡二酮（（ diazaperhydroepinyl )[過氫—1，4—二氮雜乙惡二酮]， 等等）。 “環烷基(較低級的烷基)”是一較低級的烷基，其是經 一如前所述之環烷基取代的，環烷基（較低級的烷基）的例 子是環丙基甲基，環丁基乙基，環戊基甲基，環己基甲基 等等。 “雜環烷基”是一單價環烴基，具有從3至12個碳環原 子，1至5個雜原子，此雜子互不相關的選自N，0，或S ，且包括單環，稠合雜環及稠合碳環及雜環之環結構（如 ，派啶基，4 一嗎啉基，4-呃嗪基，吡咯啶基，過氫吡 咯嗪基，1，4—二氮雜過氫乙惡二酮基等）。 “經取代的雜環烷基”是一單價環烴基，具有從3至12 個碳原子，其是由一個，二個或三個取代基取代的’這些 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7___ 五、發明說明（>0 取代基互不相關的分別選自芳基，經取代的芳基，雜芳基 ，鹵素，—CF3，硝基，—CN，— OR，— SR，— NRR，， —C(二0)R，— 〇C(=0)R，- C(=0)0R，— S020R，— OSO2R，一 SO2NRR’，一 NRSO2R’，一 C(=0)NRR，，一 NRC(=0)R’或一 P03HR，其中R和R，互不相關的分另ij是氯 ，較低級的烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基(較 低級的烷基），經取代的芳基(較低級的烷基），雜芳基，或 雜芳基(較低級的烷基），和具有3至12環原子，1至5個 雜原子，這些雜原子互不相關的選自N，0，或S，且包括 單環，稠合雜環，和稠合碳環及雜環之環結構（如哌啶基 ，4一嗎啉基，4 —呃嗪基，吡咯啶基，過氫吡咯嗪基，1 ，4一 __^氮雜過氮乙惡—^爾基等等）。 “經取代的雜環烷基（較低級的烷基)”是一較低級的烷 基，其是一具有從3至1 2個碳原子之單價環烴基取代的 ，且其是由一個、二個或三個取代基取代的，這些取代基 互不相關的分別選自芳基，經取代的芳基，雜芳基，鹵素 ，—CF3，硝基，—CN，— OR，— SR，— NRR’，〜 C(=0)R，— 0C(=0)R，— C(=0)0R，— S020R，— 〇S〇2R ，一SO2NRR，， 一 NRS02R，， 一 C(=0)NRR’ ，、 NRC(=0)R，或一P03HR，其中R和R，互不相關的分另[J是氮 ，較低級的烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳基(較 低級的烷基），經取代的芳基(較低級的烷基），雜芳基，或 雜芳基（較低級的烷基），且具有從3至1 2個環原子，1 至5個雜原子，這些雜原子是互不相關的選自N，〇,或s 30 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ____B7_ . 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，且包括單環，稠合雜環及稠合碳環及雜環的環結構’（ 如派啶基，4-嗎啉基，4-顿嗪基，吡咯啶基，過氫吡咯 曝基，1，4 — 一^氣雜乙惡—^嗣基等等）。 “經取代的烷基”或“經取代的較低級的烷基，”分別是 一烷基或較低級的烷基，其是由一個、二個或三個取代基 取代的，這些取代基互不相關的選自芳基，經取代的芳基 ，雜芳基，鹵素，—CF3，硝基，一 CN，— OR，— SR，一 NRR ，— C(=0)R，— 0C(=0)R，— C(=0)0R，— S020R ，一 0S02R，一 S02NRR’，一 NRS02R’，一 C(=0)NRR’， —NRC(=0)R，，或一P03HR，其中R和R’互不相關的分別 是氫，較低級的烷基，環烷基，芳基，經取代的芳基，芳 基(較低級的烷基），經取代的芳基(較低級的烷基），雜芳基 ，或雜芳基(較低級的烷基）。 “鹵化（較低級的烷基)”是一衍生自含有至少一鹵素取 代基的較低級烷基之群基，鹵化（較低級的烷基)非限定性 的例子包括：一 CF3，C2F5，等等。 在“芳基”，“芳基氧基”，和“芳基(較低級的烷基)，，中 之“芳基”是一衍生自包含6至1 6個碳原子之芳香系烴基 的群基’其具有一'單環結構（如’苯基）’或兩個或多個稠 合環結構，較佳地是2至3個稠合環結構（如，萘基），或 2個或多個芳香環結構，較佳地2至3個芳香族環結構， 其是由單一鍵所連結（如，雙苯基）。較佳地芳基是那些具 有從6至14個碳原子之群基。 “經取代的芳基”是一經一個、二個或三個取代基取代 31 ^患紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐) '' -- A7 1236474 "一 一一 B7 五、發明說明（v?) 之芳基’其中每一個取代基是互不相關的分別選自烷基， 經取代的烷基，鹵化（較低級的烷基），鹵素，硝基，一 CN，〜〇R，— SR，— NRR，，— c(=〇)R，— 0C(=0)R，— C(=0)〇R，— S02〇R，— 〇s〇2R，— s〇2NRR，，- P〇3H2， -NRS02R，，一 C〇〇)NRR，或 _NRC(=〇)R,，其中 R 和 R， 互不相關的分別是氫，較低級的烷基，經取代的較低級烷 基’環烷基’芳基，經取代的芳基，選擇性經取代的芳基( 較低級的烷基），雜芳基，或雜芳基(較低級的烷基）。較佳 地經取代的芳基是那些經一個、二個或三個取代基取代的 群基’其中這些取代基是互不相關的分別選自較低級的烷 基，鹵素，—CF3，硝基，一 CN，— OR，— NRR，，一 C(=0)NRR，，一 S〇2〇R，- S02NRR，，- Ρ03Η2，-NRS02R，或-NRC〇〇)r，。 在“雜芳基”和“雜芳基(較低級的烷基)，，中的”雜芳基” 是一衍生自含有5至1 4個環原子，及1至5個雜原子之 芳香系烴基的群基，這些雜原子互不相關的分別選自N， 〇，或S，且包括單環，稠合雜環及稠合碳環及雜環的芳香 系環結構，（如，噻嗯基，喃呋基，吡咯基，嘧啶基，異 噁唑基，噁唑基，吲哚基，異苯並呋喃基，嘌呤基，異喹 啉基，蟝啶基，咪唑基，吡啶基，毗唑基，吡嗪基，喹啉 基等等。）。 “經取代的雜芳基”是一經一個、二個或三個取代基取 代之雜芳基，這些取代基是互不相關的分別選自烷基，經 取代的烷基，鹵素，CF3，硝基，—CN，一 OR，一 SR，一 32 •3 f：-:紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線* A7 1236474 五、發明說明（β ) NRR’，一C(=0)R，0C(=0)R，一C(=0)0R，一S020R，一 0S02R，一 S02NRR，，一 NRS02R，，一 C(=0)NRR，，或一 NRC(=0)R，，其中R和R，互不相關的分別是氫，較低級 的烷基，經取代的較低級的烷基，環烷基，芳基，經取代 的芳基，芳基(較低級的烷基），經取代的芳基(較低級的院 基），雜芳基，或雜芳基(較低級的烷基）。在此經取代的雜 芳基上特別佳的取代基包括較低級的烷基，經取代的較低 級的烷基，鹵化（較低級的烷基），鹵素，硝基，一 CN， 一 OR，一SR，和一 NRR，。 “芳基（較低級的烷基)”是一如前所述之經一芳取代的 車父低級之院基。 “經取代的芳基(較低級的烷基)”是一芳基(較低級的烷基）， 其在該芳基或烷基部份中的任一個或兩者上具有一至三個 取代基。 “雜芳基（較低級的烷基)”是一如前所述之由雜芳基取 代之較低級的烷基。 “經取代的雜芳基(較低級的烷基)”是一雜芳基（較低級 的烷基），其在雜芳基或烷基的任一個或兩者具有一至三個 取代基。 “較低級的烷氧基”是一一 OR群基，其中R是一較低 級的烷基或環烷基。 “鹵素”意指氟，氯，溴，或碘。 ’’立體異構物”是一種具有相同共價鍵結構順序的化合物， 但其原子在空間上的相關位置是不同的。 33 _丰#氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___Β7____ 五、發明說明（0 ) “內鹽（Inner salts)，，或“兩性離子（Zwitterions)，，是 一種化合物，其中帶正電和負電群基’像該化合物中的胺 和酸基被等離子化的。這些化合物由於質子從酸位置轉移 至鹼位置而帶電分離成不同基團，基本上是於含有胺和酸 基的化合物中。 ”互變異構物（Tautomers) ’’是一種異構化合物，其不 同之處在於σ和π鍵的位置改變。這些化合物是相等的，其 不同之處也可在於氫原子鍵結點的不同。 “藥學上可接受的賦形劑”意指可用於製備一藥學組成 物的賦形劑，其般是安全、無毒性及所期望的，包括動物 用藥及人體用藥的賦形劑。這些賦形劑可是固態，液態， 半固態，或在氣溶膠組成物之例子中爲氣體的。 ’’醫藥上可接受之鹽類及酯類"意指任何醫藥上可接受 且具有所欲藥理性質之鹽及酯。此種鹽類包括可衍生自無 機或有機酸，或無機或有機鹼，包括胺基酸之鹽類，其在 任何方面係爲無毒且非不欲的。合適的無機鹽類包括那些 與鹼金屬，例如，鈉及鉀，鎂，鈣，及鋁所形成者。合適 的有機鹽類包括那些與有機鹼類如胺鹼，例如，乙醇胺， 二乙醇胺，三乙醇胺，胺基丁三醇，Ν-甲基還原葡糖胺及 其類似物所形成者。此種鹽類亦包括與無機酸（例如，氫 氯酸及氫溴酸）及有機酸（例如，乙酸，檸檬酸，馬來酸 ，及鏈烷及芳烴-磺酸類如甲磺酸及苯磺酸）所形成之酸加 成鹽類。醫藥上可接受之酯類包括自存在於化合物中之羧 基，磺醯氧基，及膦酸氧基所形成之酯類，例如，C1_6院 34 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)' " - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7__ 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基酯。當其中有兩個酸性基團存在時，醫藥上可接受之鹽 或酯可爲單-酸-單-鹽或酯或二鹽或酯；且同樣地，其中有 多於兩個酸性基團存在時，一些或全部之此種基團可被鹽 化或酯化。 ”治療有效量Π意指當被施用於晡乳動物以治療疾病時 ，量足以實施此種疾病之治療。 於晡乳動物中之疾病的’’處理（treating)”或”治療 (treatment)"包括： (1)防止疾病於可能易患疾病但還沒有經驗或表現出疾病 徵狀之哺乳動物中發生； (2抑制疾病，即，遏制其發展，或 (3緩解疾病，即，致使疾病消退。 π疾病”包括動物(其包括人類及非人類哺乳動物)之任何 不健康病況，特別是包括不同形式之炎性病症或疾病，如 氣喘，動脈粥樣硬化症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎 症性腸病，柯隆(Crohn)氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖 維變性，牛皮癬，再狹窄，風濕性關節炎，免疫病症，及 移植物排斥。 本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽 本發明的第一個實施例爲提供一種式I ， II和II I化合物， 35 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 1236474 A7 B7 五、發明說明（θ )
其中W，X，γ，Z，和R1至R5是如上所定義者， 或一其藥學上可接受的鹽，選擇性的以單一種立體異 構物型式存在，或以其立體異構物混合物的型式存在。 較佳地，R1是氫，選擇性經取代的較低級烷基，環烷 基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選 擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(較低級的烷基 )，鹵素，一 OR9，一 NR9[羧基（較低級的烷基）]，一 C(=0)〇R9，— C(=0)NR9R10，- so2nr9r10，或-nr9c(=o)r1()，其中R9和R1()互不相關的分別是，氫，選 擇性經取代的較低級烷基，較低級的烷基-Ν(<^-2烷基)2 ’較低級的烷基（選擇性經取代的雜環烷基），選擇性經取 代的環烷基，環烷基(較低級的烷基），選擇性經取代的芳 基’選擇性經取代的雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或 R9和R1G —起是一（ch2)4—6-，其是選擇性的由一個0，S ’ NH，N—(芳基），N-(芳基(較低級的烷基)），N—(竣基( 36 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ______ B7___ 五、發明說明（〇 ) 較低級的烷基))或N -（選擇性經取代的G-2烷基)群基所 中斷的。 更佳地，R1是選擇性經取代的較低級烷基，環烷基， 選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性 經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基（較低級的烷基）， 鹵素，—OR9，— NR9[竣基(較低級的烷基)]，—C(=0)0R9 ，一 C(=0)NR9R1()，— S02NR9R1()，或—NR9C(=0)R10，其 中R9和R1()互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低 級烷基，較低級的烷基一 Ν((^-2烷基)2，較低級的烷基（ 選擇性經取代的雜環烷基），選擇性經取代的環烷基，環烷 基（較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代 的雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或R9和R10 —起是-(CH2)4—6—，其是選擇性的由一個0，S，ΝΗ，Ν—(芳基) ，N-(芳基(較低級的烷基)），N-（羧基(較低級的烷基))或 N-（選擇性經取代的G-2烷基)群基所中斷的。 較佳地，R2是氫，選擇性經取代的較低級烷基，選擇 性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取 代的雜芳基，選擇性經取代的芳基（較低級的烷基），鹵化 (較低級的烷基），鹵素，一 OR9，— NR9R1()，一 C(=0)0R9 ，或—C(=0)NR9R1()，其中R9和R1()互不相關的分別是， 氫，選擇性經取代的較低級烷基，較低級的烷基-Ν((^-2 烷基)2，較低級的烷基(選擇性經取代的雜環烷基），選擇性 經取代的環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代 的芳基，選擇性經取代的雜芳基，雜芳基(較低級的烷基) 37 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 五、發明說明（W ) ，或R9和R1G —起是—（CH2)4—6-，其是選擇性經一個0 ，S，NH，N—(芳基），N—[芳基(較低級的烷基)]，N—(羧 基(較低級的烷基))或N-（選擇性經取代的Ci-2烷基)群基 所中斷的。 更佳地’ R2是選擇性經取代的較低級的烷基，選擇性 經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代 的雜芳基，選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），鹵化（ 較低級的烷基），鹵素，-OR9，- NR9R10，-C(=0)0R9， 或— C(=0)NR9R1()，其中R9和r1g互不相關的分別是，氫 ，選擇性經取代的較低級烷基，較低級的烷基-Ν((^-2烷 基)2，較低級的烷基(選擇性經取代的雜環烷基），選擇性經 取代的環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代的 芳基，雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或R9和R1() —起 是—（CH2)4-6—，其是選擇性由一個0，S，NH，N—(芳基 )，N- [芳基(較低級的烷基)]，N- [羧基(較低級的烷基)] 或N-（選擇性經取代的(^-2烷基)群基所中斷的。 較佳地，R3和R4互不相關的分別是，氫或較低級的烷 基，或一起是-(CH2)2-4-。更佳地，R3和R4互不相關 的分別是，氫或較低級的烷基。 較佳地，R5是氫，選擇性經取代的較低級烷基，烯基 ，炔基，環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代 的雜環院基，選擇性經取代的芳基，芳基（較低級的院基) ，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的雜芳基(較低級 的烷基），鹵化（較低級的烷基），—C(=0)Rn，一 38 夹紙張尺度適用中國國家^準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~' --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 B7 五、發明說明（U ) C(=〇)〇Rn，-C(=0)NRnRi2，-S02Ru，或-S02NRnR12 ，其中&"和R12互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的 較低級烷基，烯基，炔基，環烷基，環烷基(較低級的烷基 )，芳基，雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或R11和R12 一起是—（CH2)4-6—。 較佳地，R6和R7互不相關的分別是氫，選擇性經取代 的較低級烷基，烯基，環烷基，環烷基(較低級的烷基）， 選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性 經取代的芳基(較低級的烷基），選擇性經取代的雜芳基， 選擇性經取代的雜芳基（較低級的烷基），—C(=0)R9, 一 C(=〇)〇R9，-C(=0)NR9r1〇，一 so2r9，或一 so2nr9r〗0， 其中R9和R1()互不相關的分別是氫，選擇性經取代的較 低級烷基，環烷基，環烷基(較低級的烷基），芳基，雜芳 基，雜芳基(較低級的烷基），或R9和R1() —起是-（CH2)4 -6— 〇 更佳地，R6和R7互不相關的分別是氫，選擇性經取代 的較低級烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代 的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(較 低級的烷基），—C(=0)R9，— C(=0)0R9，一 C(=0)NR9R10 ，—S02R9，或—S02NR9R1g，其中R9和R1g互不相關的分 別是氫，選擇性經取代的較低級烷基，較低級的烷基-N(C! —2烷基)2，烯基，炔基，選擇性經取代的環烷基，環 烷基(較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，雜芳基，或 雜芳基(較低級的烷基）。 39 本紙張尺度ί用中國國家標i1cNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i n mmMMmm i In n n^0,w · ft·— n nt
n n I n I 線_· A7 1236474 五、發明說明（仏） 較佳地，R8是氫，選擇性經取代的較低級烷基，選擇 性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取 代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(較低級的烷基），鹵化 (較低級的烷基），一 CF3，鹵素，一 OR9，一 NR9R1Q，一 C(二0)R9，一 C(=0)0R9，一 C(=0)NR9R10，- 0C(=0)R9， 一 so2r9，一 so2nr9r10，一 nr9so2r10 或-NR9C(=〇)R10 ，其中R9和R1()互不相關的分別是氫，選擇性經取代的較 低級烷基，較低級的烷基-Ν((^-2烷基)2，選擇性經取代 的環烷基，環烷基（較低級的烷基），選擇性經取代的芳基 ，雜芳基，雜芳基(較低級的烷基），或R9和R1() —起是— (CH2)4-6-，其是選擇性由一個0，S，NH，N-(芳基）， N-（芳基(較低級的烷基)），N-（羧基(較低級的烷基))或N -（選擇性經取代的(^-2烷基)群基所中斷的。 其中R9和R1G —起是一（CH2)4—6-，其是選擇性的由 一個0，S，NH，N—(芳基），N- [芳基(較低級的烷基)]， N- [羧基(較低級的烷基)]或N-（選擇性經取代的Cl —2烷 基)群基所中斷的，其例子包括顿啶基，呢嗪基，4一甲基 哌嗪基，4-（羧基甲基)呃嗪基，4-嗎啉基，和六氫嘧啶 基。 特別佳的“經取代的芳基”是一苯基，其是由R13取代 的，及選擇性的由高至四個R14取代的，其中R!3和Ru是 如之前關於式la，Ila和Ilia中所述者。 上述較佳的選擇同樣也適用於以下所列的式Ia，IIa， 和Ilia化合物。 40 i紙張尺度適用中賴家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） ------ 7 Γ?〆 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7___ 五、發明說明（V]) 更佳地，本發明第一個實施例的範圍爲， (A) 在式I中； W和X是C —R6，Y是0，和Z是C —R8，或 W和Y是0，和Z是C-R8。 更佳地，本發明第一個實施例的範圍爲， (B) 在式I I中； W是N，Y是0,和Z是C — R8,或 W 和 X 是 C一 R6，Y 是 N—R7，和 Z 是 C —R8，或 W和X是N，Y是N—R7，和Z是C — R8，或 W是N和Y是N- R7，和Z是C一 R8。 更佳地，本發明第一個實施例的範圍爲， (C) 在式I I I中； W是N—R7，和Z是C — R8，或 W是0和Y是N，和Z是C 一 R8，或 W 是 N—R7，和 X 和 Y 是 C —R6，和 Z 是 C —R8。 對於（A)，（B)和(C); R1，R3和R4是氫，及 R5是選擇性經取代的芳基或選擇性經取代的雜芳基， 或其藥學上可接受的鹽，且其可是選擇性的以單一種立體 異構物型式存在，或以其立體異構物混合物的型式存在。 更佳地，本發明第一個實施例的範圍爲， R2是氫或氯， R3和R4是氫或較低級的烷基，及 R5是選擇性經取代的芳基或選擇性經取代的雜芳基， 41 丰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7 五、發明說明（W ) 或其藥學上可接受的鹽，且其可是選擇性的以單一種立體 異構物型式存在，或以其立體異構物混合物的型式存在。 本發明的第二實施例爲提供一種式I a，式I I a或 式I I I a化合物，
其中： (A)在式I a中： 每一個W，X和Y互不相關的分別選自CR6R7，N 一 R7，〇，或S，但其前提是至少一個W，X，和Y 是一非一碳環原子，和至少一個W，X，和Υ是一 碳環原子。 (Β)在式I I a中： W和X互不相關的分別選自C一 R6和N，和Y是選 自CR6R7，N— R7，〇，或S，但其前提是： 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------0-----i訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7____ 五、發明說明（V/ ) (i) 至少一個W，X，和Y是一非一碳環原子，及 (ii) 當W是C 一 R6和X是Ν時，則Υ是CR6R7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C)在式I I I a中： W是選自CR6R7，N— R7，〇，或S，且X和Y互不 相關的分別選自C 一 R6和N，但其前提是： (1)至少一個W，X，和Y是一非一碳環原子，及 (ii)當X是N和Y是C 一 R6時，則W是CR6R7， Z 是 N 或 C—R8 ; R1，R2，R3，R4，R6，R7，和R8是如第一個實施例中 所定義者， R13是氫，選擇性經取代的較低級烷基，烯基，炔基， 環烷基，環烷基(較低級的烷基），雜環烷基，選 擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基（較低 級的烷基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經 取代的雜芳基(較低級的烷基），鹵化（較低級的 烷基），一CF3，鹵素，硝基，一CN，一 OR15，一 SR15，一 NR15R16，一 C(=〇)R15，一 C(=〇)〇R15，一 C(=〇)NR15R16 ，一〇C(=〇)R15 ， 一 SCbR15 ，一 S〇2NR15R16，一 NR15S〇2R16 或一NR15C(=〇)R16，其 中R15和R16互不相關的分別是，氫，選擇性經取 代的較低級烷基，烯基，炔基，一 CF3，環烷基 ，鹵化（較低級的烷基），選擇性經取代的雜環 烷基，環烷基(較低級的烷基），選擇性經取代的 芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 _____B7__ 五、發明說明（) 雜芳基（較低級的烷基）或一起是-（CH2)4—6—， 且其是選擇性的由一個ο，s，NH或N—（Ci-2 烷基)群基所中斷的， 每一個R14互不相關的分別選自選擇性經取代的較低 級烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的 雜芳基，羥基，鹵素，一CF3，一 OR17，一 NR17R18 ， —C(=〇)R17 ， — C(=〇)〇R17 ， - 〇(CH2)mC(=〇)〇R17，其中m是一從1至4的整數 ，或一C(=〇)NR17R18,其中R17和R18互不相關的 分別是，氫，較低級的烷基，烯基，炔基，-CF3，選擇性經取代的雜環烷基，環烷基，環烷 基(較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，雜芳 基’雜芳基(較低級的院基）’或一^起是-（CH2)4 -6—，且其是選擇性的由一個0，S，NH或N — (0-2烷基)群基所中斷的，及 其中η是一0至4的整數， 及其藥學上可接受的鹽，且其可是選擇性的以單一種立體 異構物型式存在，或以其立體異構物混合物的型式存在。 較佳地，R1，R2，和R8是選擇性經取代的較低級烷基 ，環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的芳 基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的芳基(較低級 的烷基），鹵素，—OR9，一 NR9[羧基(較低級的烷基)]，一 C(=0)0R9，- c(=o)nr9r10，- so2nr9r10，或一 NR9C(=0)R1Q，其中R9和R1G互不相關的分別是，氫，較 44 来紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 低級的烷基，或R9和R1G —起是—（CH2)4_6—，其是選擇 性由一個0，S，NH，N-（芳基），N—(芳基(較低級的烷 基)），N-(竣基(較低級的烷基))或n—(選擇性經取代的Ci -2烷基)群基所中斷的， η是一立體可共容的整數，範圍從〇至4。，，立體可共容的 (stefeocompatibk) ”一詞依據取代基空間的需求，限制了 共價鍵可容許的取代基數目。 較佳地，R13是氫，選擇性經取代的較低級烷基，烯基 ，雜環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基( 較低級的院基），選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的 雜芳基(較低級的烷基），鹵化（較低級的院基），一 CF3，鹵 素，硝基，—CN，— OR15，— SR15，— NR15R16，— C(=0)R15，-C(=0)0R15，-C(=〇)NR15R16，一 〇C(=0)R15 ，-S02R15，— S02NR15R16，或-NR15C(=0)R16，其中 R15 和R16互不相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級的 烷基，烯基，環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，環烷基( 較低級的烷基），選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜 芳基，選擇性經取代的雜芳基(較低級的烷基），或一起是 -(CH2)4—6—，其是選擇性的由一個0，S，NH或N-A -2烷基)群基所中斷的。 更佳地，R13是選擇性經取代的較低級烷基，烯基，雜 環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的芳基(較低 級的烷基），選擇性經取代的雜芳基’選擇性經取代的雜芳 基(較低級的烷基），鹵化（較低級的烷基），一 CF3，鹵素， 45 夹紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 ___B7_______ 五、發明說明（A) 硝基，—CN，一 OR15，— SR15，一 NR15R16，-C(=0)R15， 一 C(=0)0R15，-C(=0)NR15R16，-0C(=0)R15，-S02R15 ，—so2nr15r16，或—nr15c(=o)r16，其中 R15和 R16互不 相關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級烷基，烯基， 環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，環烷基(較低級的烷基 )，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性 經取代的雜芳基(較低級的烷基），或一起是一（CH2)4-6-， 其是選擇性的由一個0，S，NH或N-（Ci-2烷基)群基所 中斷的。 較佳地，每一個R14互不相關的分別選自選擇性經取 代的較低級烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的 雜芳基，羥基，鹵素，—CF3，— OR17 — NR17R18，一 C(=0)R18，— C(=0)0R18，— C(=0)NR17R18，其中 R17 和 R18互不相關的分別是氫，較低級的烷基，烯基，或選擇 性經取代的芳基。 較佳地，其中R13不是氫，η是一 1至2的整數。更佳 地，其中R13不是氫，！!是i。 本發明第二實施例的更佳範圍爲， (A)在式I a中； W和X是C-R6，Y是〇，和Z是C-R8，或 W和Y是0，和Z是C—R8，每一個R13和R14互不 相關的分別是較低級的烷基，炔基，選擇性經取代的 芳基，選擇性經取代的雜芳基，鹵化（較低級的烷基) ，—CF3，鹵素，硝基，—〇R15，一 SR15，或— 46 夹紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 a7 __ _B7___ 五、發明說明（A ) C卜c〇NR15R16，其中R15和R16互不相關的分別是， 氫，選擇性經取代的較低級的烷基，或-CF3，或 W和X是CR6R7，Y是0，和每一個R13和R14互不 相關的分別是— CF3，鹵素，一0Rl5，其中Rl5互不相 關的分別是，氫，選擇性經取代的較低級的烷基，或 —CF3 0 本發明的第二實施例更佳的爲， (B) 在式I I a中； W是N，Y是0，和Z是C —R8，和每一個R13和R14 互不相關的分別是一 CF3 ’鹵素’或 W 和 X 是 C-R6，Y 是 N-R7，Z 是 C一 R8，和每一 個R13和R14互不相關的分別是一 CF3,或鹵素，或 W 和 X 是 N，Ύ 是 N—R7，Z 是 C —R8，和 R13 和 R14 是鹵素，或 W是N和Y是N—R7，Z是C —R8，和R13和R14是 鹵素。 本發明的第二實施例更佳地是關於， (C) 在式I I a中； W是N—R7，Z是C —R8，和每一個R13和R14互不相 關的分別是一 CF3，鹵素，或一 CN，或 W是〇和Y是N，Z是（：一118，和每一個1113和1114 互不相關的分別是鹵化（較低級的烷基），- CF3，鹵 素，硝基，—OR15，— SR15，或-C02R15，其中 R15 是氫，或一 CF3，或 47 二杰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7___ 五、發明說明（糾） w是N—R1 2 3，和X和Y是C —R6，Z是C — R4 5 6，和每 一個R7和R8互不相關的分別是一 CF3，鹵素，或一 CN。 更佳地，R4和R5是氫。 最佳地爲（彼此互不相關的）， 1·對於式I a，W和Y是0，X是CR6R3，和Z是C-H ; 2. 對於式I I a，W是N，X是C — H，Y是0,和Z是C 一Η ; 3. 對於式I I a，W和X是C —Η，Υ是N—CH3，和Ζ是 C-H ； 4. 對於式I I a，W和X是N，Y是N—H，和Z是C —Η --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 對於式I I I a，W是0，Χ是C一Η，Υ是Ν，和Ζ是 C-H ； 2 對於式 I I I a，W 是 N—CH3，X 是 C —Η，Υ 是 Ν — CH3，和 Ζ 是 C 一 Η ; 3 R1，R9 和 R4 是氫； 4 R10是氫或氯； 5 R7和R8互不相關的分別選自較低級的烷基，鹵素，選 6 擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，-CF3，硝 7 或—C02H。 8 本發明較佳的化合物是列於下述表1-π。 9 基，一 0CF3，— SCF3，鹵化（較低級的烷基），—CN，— 10 0R11，— C(=0)R11，一 C(=0)0R11，— C(=0)NR11R12， 11 48 12 杰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 at ___B7____ 五、發明說明（衫） 本發明的化合物可具有一個或多個手性中心（chiral centers)，因此可以各種立體異構物或以立體異構物的型 式存在。在這些情況下，所有的立體異構物也都在本發明 的範圍之內。本發明的化合物也可以各種互變異型式存在 ，所以在這些情況下，所有的這些互變異體也都包含在本 發明的範圍之內。本發明的化合物包括各種分離出的立體 異構物和互變異體，以及包括這些立體異構物和其互變異 體的混合物。 一些式I ， II和III化合物能夠進一步形成一藥 學上可接受的鹽和酯，所有的這些構型皆包括在本發明的 範圍之內。 本發明式I ， II及III化合物藥學上可接受鹼加 成鹽鹽類包括可於當存在於母體化合物中之酸性質子能與 無機或有機鹼類反應時所形成之鹽類。典型地，該母體化 合物係以過量之包含合適的陽離子之鹼性試劑如氫氧化物 ，碳酸鹽，或醇鹽處理。陽離子如Na+，K+，Ca2+，及 NH4+係爲存在於醫藥上可接受鹽類中之實例。Na+鹽爲尤 其有用。因此，可接受之無機鹼類包括氫氧化鋁，氫氧化 鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉及氫氧化鈉。鹽類亦可經由使用有 機鹼類，如膽鹼，二環己胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺 ，三乙醇胺，普魯卡因(procaine)，f甲基葡萄糖胺，及 其類似物製備[作爲非專有的列表可參見，例如，Berge等 人，“醫藥鹽類（Pharmaceutical Salts)，” J. Se/· 66 :1 (1977)]。該游離酸形式可藉由將鹼加成鹽與酸接觸及 49 _______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 1236474 ____ 五、發明說明（从） 以傳統方式分離游離酸而再生。該游離酸形式在特定物理 性質如於極性溶劑中之溶解度上可稍微與它們之個別鹽形 式不同。 式I，式I I及式I I I化合物之醫藥上可接受酸加 成鹽類包括可於當母體化合物包含鹼性基團時所形成之鹽 類。該等化合物之酸加成鹽類係於合適的溶劑中自母體化 合物與過量之無毒性無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸(給 予硫酸鹽及硫酸氫鹽），硝酸，磷酸及其類似物，或無毒性 有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸， 丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反式丁烯二酸，酒石酸， 檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，水 楊酸，對-甲苯磺酸，己酸，庚酸，環戊烷丙酸，乳酸，鄰 -(4-羥基-苯甲醯基)苯甲酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羥基乙磺 酸，苯磺酸，對-氯基苯磺酸，2-萘磺酸，樟腦磺酸，4-甲 基-雙環[2·2·2·]辛烯-1-竣酸，葡庚糖酸，葡糖酸，4,4，-亞甲基雙（3-羥基-2-萘）酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，第 三丁基乙酸，月桂基擴酸，葡糖酸酸，穀胺酸，3-經基-2-奈酸，硬脂酸，黏康酸，及其類似物中製備。該游離鹼形 式可藉由將酸加成鹽與鹼接觸及以傳統方式分離游離鹼而 再生。該游離鹼形式在特定物理性質如於極性溶劑中之溶 解度上可稍微與它們之個別鹽形式不同。 也包括在本發明範圍之內的是胺基酸的鹽，像阿金氨 基酸酯（arginate)和類似物，葡萄酸酯，和半乳糖醛酸酯 (galacturonate)[參考 Berge，卿ra (J977)]。 50 喪紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐' ~ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___ B7 _ 五、發明說明（叼） 一些本發明的化合物可形成內鹽或兩性離子（ Zwitterions) 〇 本發明的特定化合物可以非溶劑化物型式以及溶劑化 物型式存在，包括水合物型式，這些都包括在本發明的範 圍之內。 本發明的特定化合物也可存在一種或多種固態型式， 或結晶形式，或是多形體（polymorphs)型式，這些多形 體或多形體的混合物之各種生物活性也包括在本發明的範 圍之內。 藥學細成物 本發明的第三個具體樣態爲提供一種藥學組成物，包 括一藥學上可接受的賦形劑，及一有效治療量的至少一本 發明的化合物。 本發明化合物之醫藥組成物，或其衍生物，可被製配 成溶液或昇華乾燥粉末以用於非經腸道施用。粉末可在使 甩前藉由添加合適的稀釋劑或其他醫藥上可接受載劑而再 組成。該液體調配物一般爲經緩衝，等滲，水性溶液。合 適的稀釋劑之實例爲標準等滲鹽溶液，5%葡萄糖於水中或 經緩衝乙酸鈉或乙酸銨溶液。此種調配物係尤其適合非經 腸道施用，但亦可使用於口服。茲所欲可添加賦形劑如聚 乙烯吡咯烷酮，明膠，羥基纖維素，金合歡，聚乙二醇， 甘露糖醇，氯化鈉，或檸檬酸鈉。 另一選擇，這些化合物可被包膠，製錠’或製備成乳 劑或糖漿以用於口服。醫藥上可接受固體或液體載劑可被 51 夺紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） o r; η --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 五、發明說明（φ?) 添加以增加或穩定組成物，或促進組成物之製備。液體載 劑包括糖漿，花生油，橄攬油，甘油，鹽溶液，醇類，或 水。固體載劑包括澱粉，乳糖，硫酸鈣，二水合物，石膏 粉，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石，果膠，金合歡，瓊脂，或 明膠。該載劑亦可包括持續釋放物質如甘油基單硬脂酸酯 或甘油基二硬脂酸酯，單獨或與蠘一起使用。該固體載劑 的含量可不同，但較佳地，將在每劑量單位約20毫克至約 1克間。 該醫藥組成物係依照包含碾磨，混合，製粒，及壓縮 ’當需要時，壓縮成錠片形式；或碾磨，混合，及塡充成 硬明膠膠囊形式之製藥的傳統技術而製備。當使用液體載 劑時，該製劑可爲糖漿，甘香酒劑，乳劑，或水性或非水 性溶液之形式。此種液體調配物可被直接地口服施用或塡 充入軟明膠膠囊中。 適合藥學組成物的一些特定實例描述於實例7-9。 典型地，本發明之醫藥組成物係被包裝於一具有指示 使用該醫藥組成物於治療疾病如氣喘，動脈粥樣硬化症， 糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病，柯隆(Crohn)氏 病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬，再狹窄 ’風濕性關節炎，及移植物排斥，或慢性或急性免疫病症 ’或這些疾病病況之任何組合之標籤的容器內。 Μ方法： 本發明之第四具體態樣提供一種治療需要此種治療之 哺乳動物中的慢性或急性發炎疾病如氣喘，動脈粥樣硬化 52 圭紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ______B7__ 五、發明說明（的） 症，糖尿病性腎病，腎絲球腎炎，炎症性腸病，柯隆 (Crohn)氏病，多發性硬化，胰腺炎，肺纖維變性，牛皮癬 ，再狹窄，風濕性關節炎，或慢性或急性免疫病症，或移 植物排斥之方法，其包括施予此種哺乳動物治療有效量之 至少一種通式I，I I，I I a，I I I，I I I a或其 醫藥上可接受鹽類及酯類。 本發明化合物抑制經由活體外人類MCP-1誘發之人類 單核血球細胞系（THP-1細胞）的趨化性。此種抑制效果亦 可於活體內觀察到。的確，該等化合物已顯示在鼠中之經 锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式中可減少單核白血球浸潤。 本發明化合物已於數個炎症之動物模式中被發現可防 止開始或改善徵狀。例如，該等化合物在腎炎之經抗·•Thy-1抗體-誘發模式中抑制單核白血球募集至腎小球；在佐劑 誘發性關節炎之鼠模式中減少腳爪腫脹；在再狹窄之鼠模 式中抑制在氣球損傷後之新血管內膜增殖，及在動脈粥樣 硬化症之阿樸E( apoE)-缺乏之鼠模式中降低主動脈竇之損 害程度。 本發明化合物之阻斷單核白血球移動及防止或改善炎 症之能力，其係於特定實施例中被證實，顯示它們有用於 治療及處理與異常白血球募集有關之疾病狀態。 藉由組合療法使用本發明化合物於治療炎性及自體免 疫疾病亦可包括施用發明化合物與一般抗發炎藥物，細胞 素，或免疫調節劑之組合至哺乳動物。 因此本發明化合物被使用於抑制於需要此種治療之患 53 才、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） """' --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7_____—_ 五、發明說明（r〇 ) 者中之白血球移動。該治療方法包括口服施用或非經腸道 施用有效量之所選擇之本發明化合物，較佳地係分散於一 醫藥載劑中。該活性成分之劑量單位通常係選自0.01至 1〇〇〇毫克/公斤，較佳地爲〇_〇1至100毫克/公斤，且更佳 地爲0.1至50毫克/公斤之範圍中，但該範圍係將容易地 由熟習該項技術者視施藥途徑，患者之年齡，及患者之病 況而定來測定。對於急性或慢性疾病而言，這些劑量單位 可每天施用一至十次。當本發明化合物被依照本發明使用 時，沒有不可接受之毒物學的效果可預期。 本發明化合物可經由任何適合被治療患者及患者病況 之本質的途徑施用。施用途徑包括，但不限定於經由注射 ，包括靜脈內，腹膜內，肌肉內，及皮下注射，經由經黏 膜或經皮輸送，透過局部應用，鼻噴霧，栓劑及其類似物 施用，或可爲口服施用。調配物可選擇地爲脂質體調配物 ，乳劑，被設計成穿過黏膜施藥之調配物或經皮調配物。 對於每一種這些施用方法之合適的調配物可於，例如， ’’Remington : The Science and Practice of Pharmacy”，A· Gennaro，編輯，第 20 版，Lippincott，Williams & Wilkins ，費城，PA.中發現。 實例： 以下實例在於說明本發明化合物的製備，性質和醫療 應用。這些例子的目的不是用於限制本發明的範圍，而是 用於顯示如何製備和應用本發明的化合物。 本發明化合物的製備··一般步驟: 54 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 A7 ____B7__ 五、發明說明（β ) 以下的步驟可用於製備本發明的化合物。 用於製備這些化合物的起始物質及反應劑可由供應商 購得，像 Aldrich Chemical Company (Milwaukee，WI)， Bachem (Torrance，CA)，Sigma (St· Louis，MO)，或以此 項領域內所熟知的方法製備而得，像描述於下述刊物的方 、法 Fieser 芣口 Fieser’s Reagents for Organic Synthesis 5 vols. 1 — 17，John Wiley 和 Sons，New York，NY，1991 ; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds 5 vols. 1 — 5 禾口 supps. ，Elsevier Science Publishers ， 1989 ； Organic
Reactions，vols· 1 — 40，John Wiley 和 Sons，New York， NY 5 1991 ； March J. ' Advanced Organic Chemistry 5 4th ed·，John Wiley 和 Sons，New York，NY ;和 Larock : Comprehensive Organic Transformations ， VCH Publishers ，New York，1989 o 在一些情況下，可導入保護基，最後再移除。例如， 適合於胺基，羥基，和羧基的保護基爲描述於Greene et al. ，Protective Groups in Organic Synthesis ? Second Edition ，John Wiley 和 Sons，New York，1991。竣酸的活化能由 使用許多不同反應劑而達成，像描述於下述文獻的反應劑 :Larock ' Comprehensive Organic Transformations 5 VCH Publishers，New York，1989 o 本發明的起始物質、中間物和化合物可使用傳統技藝 分離和純化，包括沈澱，過濾，蒸餾，結晶，層析和類似 方法。這些化合物的特徵可使用傳統方法確認，包括物理 55 夫紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0^7 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7 五、發明說明（β ) 常數，和光學方法。 一般而言，一式I，I I或I I I化合物 R1 〇 〇 R1 〇 X γ
〇 N人NT R3 R4 ,R5
III 其中η，W，X，Y，Z，和R1 - R5是如第一個實施例中 所定義者，可由以下步驟反應製備而得： (a)使一式I b，I I b或I I I b化合物，
R1 0 X
NH〇
R1 0 X
ΝΗ〇
R1 0 X
ΝΗ〇 (請^g讀背面之注意事項再填寫本頁) 和一下式化合物，在足以產生式I，I I或I I I化 合物的條件下接觸， •N=C=〇 其中R3和R4兩者皆是Η ;或 (b)選擇性地使一式I c，I I c或I I I c化合物 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 [236474 A7 B7
Ν人Ν， 五、發明說明（ο)
Ν Ν R3 R4 其中X是鹵素，硝基，一 CN，或一 OR9，和一下式化 合物： R1 —Η 在足以產生式I， II或III化合物的條件下接觸 ，或 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------------訂---------線 R5(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7 五、發明說明（舛） (c) 使用一 I b，I I b或I I I b化合物
R1 Ο X
NH〇
R1 0 X
ΝΗ〇
R1 0 X
ΝΗ〇 和一鹵化甲醯化反應劑（haloformylation reagent)和 下式化合物， r4x (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〆 N——Η 在足以產生式I ， II或III化合物的條件下接觸 ，其中R4是Η ;或 (d) 以習知的方法修正式I，I I或I I I化合物的 取代基；或 (e) 以一酸反應式I、I I或I I I化合物的游離鹼 ，得到一藥學上可接受的加成鹽；或 (f) 以一鹼反應一式I、I I或I I I化合物的酸加 成鹽，形成相對等的游離鹼；或 _ (g) 轉化式I、I I或I I I化合物的鹽爲另一楽學 上可接受的式I、II或III化合物的鹽；或 (h) 解析任何式I、I I或I I Ϊ化合物的消旋混合 物，得到其立體異構物。
- I--I---^ · I-------H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1236474 A7 _____B7_ 五、發明說明（β) 上述步驟（a)可在一有機溶劑或有機溶劑的混合物存 在，及在高溫下進行，該有機溶劑可是甲苯，且此反應可 在迴流狀態下進行。 上述步驟（b)可使用一式R1 - Η化合物的鹽，在一無 機溶劑中進行，該鹽可是鉀、鈉或鉀鹽。 上述步驟（c))可在一有機溶劑或有機溶劑的混合物存 在，及在高溫下進行，該鹵化甲醯反應劑可是式Α-（C0) - B化合物，其中A和B互不相關的分別是適當的離去基 (leaving groups)，像鹵素，一 C0C1，— COBr 和類似物 。步驟（c)所使甩的鹵化甲醯反應劑及有機溶劑可分別 是乙二醯氯化物和THF，以確保反應可加熱至高於5(TC。 本發明的化合物可進一步的如下述實例所述的方法合 成，這些實例只單純說明合成本發明化合物的一些方法， 對於一個熟習此項技藝的人將可容易的由這些揭示作出這 些實例的各種修正。 步驟A ··
本發明的醯化尿素化合物可由一芳基碳乙二醯二胺和 一異氰酸酯起始反應製得。碳乙二醯二胺和異氰酸酯起始 物貝可由各種不同商業管道購得，像例如Aldrich Chemical Company ’ ，或其可以此項領域內標準製備程序製備 而得’像描述於上述參考資料的步驟。該異氰酸酯也可依 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •v.n· C7 1 Ο --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 _____B7___ 五、發明說明（沙） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 據下述實例的步驟製備而得，基本上，芳基碳乙二醯二胺 是以一芳基異氰酸酯在一有機溶劑或適當有機溶劑的混合 物中處理，較佳地，此有機溶劑是甲苯。該碳乙二醯二胺 和異氰酸酯可結合成一溶液或懸浮液，這需視這些化合物 在所選定溶劑中的溶解度而定。碳乙二醯二胺和異氰酸酯 的加入比例可爲化學計量比（1 : 1)，或可使用稍微過量的 異氰酸酯，例如在1·〇1倍至2倍過量，但基本上是約1.01 至約1.2倍過量。基本上，該異氰酸酯是加至碳乙二醯二 胺/甲苯的懸浮液中，且加熱結果混合物直至反應完成爲 止。反應混合物可在溫度約10 °C至約150 °C間加熱，較 佳地在約40 °C至約120 °C間加熱，且在一惰性氣體下進 行，像氮氣，或者反應混合物可維持在混合物的迴流溫度 。可讓此反應進行約1 0分鐘至約2 4小時而完成，較佳 地，此反應是加熱至迴流溫度直至反應終了，通常超過約 6至2 4小時。 在反應混合物冷却後，結果沈澱醯基尿素可使用傳統 方法分離出，基本上是使用過濾方法分離出產物。沈澱的 固體可以先過濾，再以一溶劑或一系列的溶劑洗滌分離出 ，而不需進一步純化。較佳地，此沈澱的醯基尿素可以甲 苯、甲醇的組合物，然後再用醚洗滌，最後在真空下乾燥 產物。假使需要，此酿基尿素可進一步的使用傳統技藝純 化，像使用此項領域內傳統習知方法結晶。依據此步驟製 得的醯基尿素可選擇性的在分離及/或純化前，或在結晶 後轉化成相對等的鹽類。 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 A7 B7
五、發明說明（W ) 步駿B ： (i) (C〇CI)2 R1 nh2 _ ) (ϋ) R2 、
,NH R3 醯基尿素也可由一芳基碳乙二醯二胺和胺的凝縮反應 製備而得。該碳乙二醯二胺可由相對等的羧酸反應製備而 得，或可由商業管道獲得。依據所欲胺的取代構型，此胺 可選擇性的選擇其中一個取代基是胺保護基，如此，假使 需要，其可在接下來的步驟中移除。在此方法的第一個步 驟中，溶於一適當非質子溶劑中的碳乙二醯二胺混合物以 一鹵化甲醯反應劑處理，形成相對等的碳乙二醯二胺羰基 氯化物衍生物。基本上，該非質子溶劑是二氯甲烷，甲苯 ，2—甲基四氫呋喃或THF，和該鹵化甲醯反應劑是乙二 醯氯化物。較佳地，該非質子溶劑是THF。乙二醯氯化物 較佳地存在量是過量的，例如在1.1至3.0當量，基本上 約超過該碳乙二醯二胺1.5當量。此反應一般是在一惰性 氣體中進行，其中該混合物是被加熱至50至175 °C， 持續15分鐘至24小時，直至反應完成爲止。基本上，此 反應是在氮氣氣氛之下被加熱至迴流溫度，持續2至1 6 小時，然後冷却至室溫。溶劑是使用一旋轉蒸發器或蒸餾 器，在真空下移除，然後以一級胺或二級胺凝縮結果生成 的碳乙二醯二胺羰基氯化物。加入胺的凝縮反應可由加入 一含胺溶於一非質子溶劑的溶液，像THF，在一惰性氣體 61 本_紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 五、發明說明（β) 中，及溫度在〇 QC和20 °C間，較佳地在0 °C和5 °C間 進行反應。假使此氯化甲醯反應，及接下來的凝縮反應是 在相同的溶劑中進行，則溶劑移除的步驟可省略。較佳地 ，此反應是在溫度0至5 °C間進行1至2 4小時’直 至反應完成爲止。溶劑可在減壓下濃縮移除’且該醯基尿 素可以傳統技藝分離出，像過濾和以一溶劑洗滌粗產物’ 接著在真空下乾燥。 步驟C :
醯基尿素的製備也可由胺或苯胺衍生物起始’經由和 碳醯氯對等物的凝縮反應，接著再和碳乙二醯二胺凝縮反 應製得。基本上，結合一含苯胺或苯胺衍生物及三碳醯氯 溶於四氯乙烷或其它適合有機溶劑的溶液，且在溫度25 至80 °C間，及在一惰性氣氛下攪拌2至12小時，直 至反應完成爲止。溶劑在減壓下移除，殘留物溶於一非質 子溶劑中，像溶於甲苯中，且以碳乙二醯二胺處理結果混 合物，接著加熱混合物至約50至150 °C，較佳地從約 75。(：至115 °C。較佳地，反應混合物是加熱至迴流溫度 持續2至24小時，直至反應完成爲止，接著讓其冷卻至 室溫。以傳統技藝分離出沈澱固體，像過濾法。然後以一 適當的溶劑或溶劑混合物洗滌過濾出的固體，基本上，此 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - > ；*> ? ^ --------------------訂-----I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7
〇 五、發明說明（β) 固體產物是以甲苯，甲醇，然後以醚洗滌。洗滌過的產物 在真空下乾燥，可得相對等的醯基尿素。 步驟D ： 本發明的胺基或氧基-取代的芳基醯基尿素可由相對 應芳基鹵化物醯基尿素起始，由芳基鹵化物和胺或醇的反 應製得。較佳地，此芳基鹵化物是一芳基氯化物，其能由 一種或多種上述的步驟，以此項技藝領域內製備這些化合 物的習知標準步驟製備而得。基本上，該醯基尿素是先溶 於一有機溶劑或適當有機溶劑的混合物中，較佳地，此有 機溶劑是四氫呋喃。依據此化合物在所選定溶劑或溶劑混 合物中的溶解度，此醯基尿素及胺或醇可結合一起爲一溶 液或懸浮液。 CI 〇 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
人，5 R3 R4
夹紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 五、發明說明（ό〇 ) 此醯基尿素和胺或醇的加入量可爲化學計量比（1 : 1) ，或使用稍微過量的胺或醇，例如，超過1.01倍至20倍 之間，但基本上是超過約1_01至約10倍。基本上，胺或 醇是被加至醯基尿素/四氫呋喃中，結果混合物在溫度約 0 °c至溶劑的迴流溫度間攪拌，較佳地是在約10 至約 50 °C，最佳地在約室溫下攪拌，且攪拌時是在一惰性氣體 環境中，像氮氣。反應混合物維持在反應溫度直至反應完 成爲止。此反應至完成可是約10分鐘至48小時，較佳地 ，此反應是在室溫下攪拌進行約5小時。當反應完成後， 結果產物可以一般傳統技藝分離出，基本上，溶劑及過量 的胺或醇可在減壓下蒸餾移除，殘留物懸浮於溶劑中。較 佳地，此溶劑是水。過濾懸浮液或固體產物，及以水或適 當的溶劑洗滌，然後使用傳統方法分離或乾燥。 步驟E ： 本發明的環狀醯基尿素可由此項技藝領域內熟知的方 法製得，其中一種方法包括使用一上述式X-（CH2)2_4-γ烷化劑烷化醯基尿素的氮，其中X和Y是一離去基，且 可是相同或不同的。在此項領域內熟知的離去基包括鹵化 物，甲烷磺酸酯，三氟化甲烷磺酸酯，P—甲苯磺酸酯，p -溴化甲苯磺酸酯，P-硝基苯磺酸酯和類似化合物。代表 性的烷化劑包括1，2-二溴乙烷，1，3-二溴乙烷，1，3 -二溴丙院，和相對擴酸酯及鹵化磺酸酯的混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------41^--------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 — —___— __B7 五、發明說明（〇 )
基本上’ g亥醯基尿素是在一有機溶劑或溶劑混合物中 以一鹼處理，較佳地，此鹼是一無機鹼，像氫化鈉，或一 有機鹼’像二甲基亞楓及氫化鈉。較佳地，此溶劑是一極 性、非極性溶劑，像四氫映喃，二甲基甲醯胺，二甲基亞 楓’ 一醇，或這些溶劑的混合物。基本上，醯基尿素的溶 液或懸浮液是慢慢加至溶於有機溶劑的鹼中，溫度爲約〇 °C至約25 °C，結果混合物再攪拌約10分鐘至約5小時 ’較佳地約30分鐘。加入烷化劑，且攪拌混合物直至反應 完成爲止。兩個尿素的氮原子可以單一步驟完成烷化，或 可以順序的二個步驟，用相同或不同的鹼烷化已部份烷化 的產物。然後以一溶劑，較佳的是水淬冷此反應，及以一 有機溶劑多次萃取此混合物。較佳地，此萃取溶劑是二氯 甲烷。有機結合的萃取液以水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥 ，及在減壓下濃縮，可得產物，其可進一步以此項領域內 熟知的標準方法純化。純化步驟可爲使用二氧化矽層析， 65 丰、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7 五、發明說明（“ 洗提劑有機溶劑的混合物，像乙酸乙酯和石油醚。 實例 1 : 2H-苯並[d ]1，3 —二氧茂烷(dioxolan)—5-基一 # 一 {[(3-氯化苯基）胺基]羰基}碳乙二醯二胺 ⑹ )^^COCI aq· nh3 —— 胡椒醯氯化物（Piperonyloyl chloride ) (3.02 g)在冰 浴中冷卻，及以28 - 30%的氨水溶液（30 mL)處理。移開 冰浴，及在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體，及以水洗 滌，及在高度真空下乾燥，可得2H-苯並[d]l，3-二氧 茂烷（dioxolan) - 5 —碳乙二醯二胺。 (0.40克)在氮氣氣氛之下懸浮於無水二氯甲烷（6毫升）’ 及以乙二醯氯（1.8毫升的2M溶液（溶於二氯甲烷））處 理。在溫和迴流下加熱混合物1 6小時，然後冷卻至室溫 ，溶劑在減壓下移除，殘留物溶於無水四氫呋喃（7.5毫升 )中。將整份此溶液（2.5毫升)加至一以冰-冷卻之3-氯 化苯胺（85 μΙ〇溶於無水四氫呋喃（1毫升)的攪拌溶液中 。移開冰浴，在室溫下攪拌混合物2小時，過濾收集沈搬 固體，及以二氯甲烷洗滌，和在高度真空下乾燥，可彳辱胃 題化合物。1H NMR (DMSO—d6) δ 6.16 (s，2Η )，7.06 (d ，1H，J=8.2 Hz)，7·15 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.35 (t，1Ή， 66 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H 6 (i) (COCI)2 CONH2 (ii) 3-Chloroaniline 部份此物質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7
u (丨）NaH，Mel ςΗ c°2h (ii)NaOH
N^WC°2 〇C^
1236474 _______B7 _ 五、發明說明（〇 ) J=8.0 Hz)，7.44 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.59 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.67 (d，1H，J=8.2 Hz)，7.83 (d，1H，J=2.0 Hz)， 10.93 (s，1H)，10.95 (s，1H). MS (ESI) m/z 317，319。 實例2 : N—({[3，5-雙(二截化甲基)苯基]胺基}幾基)(1 — 甲基吲哚—6-基）碳乙二醯二胺（处） NH3 HBTU,
H DIPtA, DMF 在氮氣氣氛之下以無水己烷（2 x 10毫升）洗滌氫 化鈉（0.77克的60%懸浮液（懸浮於礦物油）），然後懸浮 於無水#，W-二甲基甲醯胺（DMF，30毫升）。在5分鐘 的時間內加入一含蚓卩朵一 6—狻酸（1.01克)溶於〇]^(20 毫升)的溶液，及在室溫下再攪拌此溶液3 0分鐘。加入吲 哚甲烷（1.2毫升），及再攪拌混合物1小時。將溶液倒入；水 中，及讓其溫度上升至室溫，過瀘收集固體產物，及以水 洗滌和在真空下乾燥，可得甲基1-甲基吲哚-6-羧酸 酯◦將一部份的此物質（0.33克）溶於甲醇（7毫升）和 DMF (1毫升）中，及以5N氫氧化鈉水溶液（2毫升)處理。 在迴流溫度下加熱混合物22小時，然後讓其冷卻至室溫。 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 — —_；__B7____ 五、發明說明（从） 溶劑在減壓下蒸發，殘留物溶於水（15毫升），然後以冰浴 冷卻此溶液，及以濃HC1酸化，使其pH= 4。過濾收集 固體產物，以水洗滌，及在高度真空下乾燥，製得1一甲 基口5丨晚一 6-錢酸。一部份的此物質（0·27克)溶於DMF (4 毫升）中，及以二異丙基乙基胺（1.6毫升)和氨（12毫升的 0.5Μ溶於（溶於二噁烷））在氮氣氣氛之下處理。加入〇 —苯並三唑—W,AT，，一四甲基脲六氟磷酸酯（0.64克）， 及在室溫下攪拌混合物2 0小時，溶劑在減壓下移除，殘 留物溶於乙酸乙酯（50毫升），及以水，1M碳酸鈉水溶液 ，和鹽水洗滌，及以硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑，可 得1—甲基吲哚―6 —碳乙二醯二胺，其爲灰白色固體。一 份的此物質（〇·〇4克)在氮氣氣氛之下懸浮於無水甲苯（1.〇 毫升），及以3，5-雙(三氟化甲基）苯基異氰酸酯（42 μί)處理。混合物在迴流溫度下加熱2小時，然後讓其冷卻 至室溫，過濾收集固體產物，及以石油醚，二氯甲烷和甲 醇洗滌，及在高度真空下乾燥，可得標題化合物。iH NMR (DMSO—d6) δ 3.91 (s，3H)，6.55 (d，1H，J=2.9 Hz)， 7.62 (d，1H，J=3.0 Hz)，7.67 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.73 (d ，1H，J=8_4 Hz)，7.82 (s，1H)，8.40 (br· s，3H)，11.14 (br· s，1H)，11.44 (s，1H). MS (ESI) m/z 428。 實例」:苯並噁唑一 6-基—N - {[(3-氯化苯基)胺基]羰基 }碳乙二醯二胺（&1) 68 麥紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) 1236474 A7 B7 五、發明說明（β )
(i) HC02H
(i) (COCI)2, DMF HO-^^v/C02H (ii) ZnCI2, H2S04 〇^^x.C02H (ii)aq. NH3t t ——- <^XT — H2NA^ ；X7' conh2 3-Chlorophenyl isocyanate -- <χνΛ^ h H 83 o o
Cl 一溶液，含有4一胺基一 3-羥基苯甲酸（10.0克)溶 於85%甲酸（60毫升），在迴流溫度下加熱3小時，然後 冷卻至室溫。過濾出沈澱固體，及以甲洗滌，接著在真空 下乾燥，可得4-羰基胺基-3-羥基苯甲酸 份的此物 質（1.00克）和氯化鋅（3.76克）懸浮於m—二甲苯（135 毫升），和以2滴的濃硫酸處理。反應混合物共沸蒸餾8小 時，冷卻至室溫，和以水（20毫升)處理。過濾收集沈澱固 體，以水洗滌及在真空下乾燥，可得苯並噁唑-6-羧酸。 一份的此物質（0.80克)在氮氣氣氛之下懸浮於無水二氯甲 烷（30毫升），及以乙二醯氯化物（12.3毫升的2M溶液（ 溶於二氯甲烷））和1滴的DMF處理。在室溫下攪拌此懸 浮液1 6小時，溶劑在減壓下蒸發。殘留物懸浮於二氯甲 烷（20毫升），及倒入冰浴冷卻的2M氨/甲醇溶液（122 毫升）。在溫度0 °C下攪拌混合物1小時，及在減壓下濃 縮，固體殘留物以二氯甲烷和水洗滌，及在高度真空下乾 燥，可得苯並噁唑一 6-碳乙二醯二胺。一份的此物質（8〇 毫克）和甲苯（5.3毫升）共沸蒸餾乾燥，及以3 一氯化苯 基異氰酸酯(83.3毫克)處理。在迴流溫度下加熱混合物6 69 ------------#·.-------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1236474 ^_B7 _ 五、發明說明（W ) 小時，讓其冷卻至室溫，和以甲醇（5毫升）處理。過濾 收集沈固體，以甲醇和二氯甲烷洗滌，及在高度真空下乾 燥，可得標題化合物。NMR (DMSO—d6) δ 7.18 (d， 1H，J=8.0 Hz)，7·39 (t，1H，J=8.0 Hz)，7.49 (d，1H， J=8.0 Hz)，7.86 (d，1H，J=1.6 Hz)，7.97 (d，1H，J=8.4 Hz)，8.09 (dd，1H，J=8.4，1.6 Hz)，8.50 (s，1H)，8.98 (s，1H)，10.90 (s，1H)，11.24 (s，1H)· MS (ESI) m/z 314 ， 316 o 式Ta，Ila，和Ilia化合物 表1至1 1的化合物可以上述方法，或以此項領域內 所熟知方法的修正法製備而得。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4
化合物 編號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 1 Η α 〇Η Η Η 334.71 333 2 Η α α Η Η 353.16 351 ， 353 3 i-Pr Η Η Η i —Pr 368.43 367 4 Η Η 〇Η Η Η 300.28 299 5 Η α 〇Me Η Η 348.74 347 70 。表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） '7 'Γ 1236474 A7 B7 五、發明說明（幻） 6 Η C1 Η Η Η 318.71 317 7 Η Η Η Η Η 284.27 283 8 OH Η Η α Η 334.71 333 ， 335 9 Η F Η Η Η 302.26 301 10 F Η Η Η F 320.25 319 11 F F Η Η Η 320.25 319 12 Η Η F Η Η 302.26 301 13 Η Η C1 Η Η 318.71 317 14 Η F F Η Η 320.25 319 15 Η Η CFs Η Η 352.27 371 16 Η CFs Η Η Η 352.27 351 17 Η Η Ν〇2 Η Η 329.27 328 18 Η CFa Ν〇2 Η Η 397.26 396 19 Η CFs α Η Η 386.71 385 ， 387 20 Η Η Br Η Η 363.17 361 ， 363 21 Η Br Η Η Η 363.17 361 ， 363 22 Η CN Η Η Η 309.30 308 23 α Η α Η Η 353.16 351 ， 353 24 Η Η 〇Me Η Η 314.30 313 25 Η Η I Η Η 410.17 409 26 Η I Η Η Η 410.17 409 27 Η Η CONH2 Η Η 327.29 327 28 Η F CFs Η Η 370.26 369 71 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1236474 A7 ___B7 五、發明說明（) 29 Η CFs F Η Η 370.26 369 30 Η Η Ph Η Η 360.37 359 31 Η OCFs Η Η Η 368.27 367 32 Η SCFs Η Η Η 384.33 383 33 Η CFs Η CFs Η 420.26 419 34 Η i-Pr Η Η Η 360.37 360 35 Η Et Η Η Η 312.32 311 36 Η 〇Et Η Η Η 328.32 327 37 Η Oi-Pr Η Η Η 342.35 341 38 Η 卜Bu Η Η Η 340.38 339 39 Η Ph Η Η Η 360.37 359 40 Η Cl Me Η Η 332.74 331 ， 333 41 Η I Me Η Η 424.19 423 42 Η CFs Me Η Η 366.29 365 43 Η OPh Η Η Η 376.37 375 44 Η N〇2 Η Η Η 329.27 328 45 Η Cl Η C1 Η 353.16 351 ， 353 46 Η Ac Η Η Η 326.30 325 47 Η C〇2Me Η Η Η 342.31 341 48 Η 1H—1，2， 3，4 —四唑 一 5-基 Η Η Η 325.31 351 49 Η 乙炔基 Η Η Η 308.29 307 72 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丰:紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '7 1236474 A7 B7 五、發明說明U?) 50 Me C1 Η Η Η 332.74 351 51 Me Η Η C1 Η 332.74 331 52 Et C1 Η Η Et 374.82 373 53 Me Η Η I Η 424.19 423 54 Η 2 —卩比陡基 Η Η Η 361.36 362 55 Η 1，3—噻唑 —2—基 Η Η Η 367.38 368 56 Η 3—噻嗯基 Η Η Η 366.40 365 57 Η 2-呋喃基 Η Η Η 350.33 349 58 Η 2—噻嗯基 Η Η Η 366.40 365 表2 〇 〇
化合物編 號 R MW MS (m/z) 59 3，4—甲撐二氧基苯基 328.28 327 60 5 —三氟化甲基—1，2，3—噻二唑—2— 基 360.27 359 61 5-氯化一 1，3—噻唑一2-基 325.73 324 ， 326 62 6-氯化一 4 一甲基嘧啶一 2-基 334.72 333 ， 335 63 2-氯化一 4 一吡啶 319.70 318 ， 320 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 73 ------------41^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 B7 五、發明說明（Y。） 表3 R4
化合物編號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 64 Η CN H H H 343.73 342 65 Η I H H H 444.61 443 66 Η CFs H H H 386.71 385 67 Η Oi-Pr H H H 376.79 375 68 Η CFs F H H 404.70 403 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /夺紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1236474 A7 B7 五、發明說明（^丨） 表4
化合物編號 R1 R2 MW MS (m/z) 69 Me Me 346.77 347 ， 349 70 Me Η 332.74 ND 表5 R4
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物編 號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 71 Η C1 Cl Η Η 350.16 348 ， 350 72 Η Η Cl Η Η 315.72 314 73 Η C1 Η Η Η 315.72 314 73 Η Br Η Η Η 360.17 358 ， 360 75 Η Η CFs Η Η 349.27 348 76 Η I Η Η Η 407.16 406 77 Η CFs Η Η Η 349.27 348 78 Η CFs Η CFs Η 417.26 418 79 Η Η F Η Η 299.26 298 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1236474 A7 B7 五、發明說明) 表6 R4
化合物編 號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 80 Η α Cl H H 350.16 348 ， 350 81 Η Η Cl H H 315.72 314 82 Η Η CF3 H H 349.27 348 83 Η C1 H H H 315.72 314 84 Η CFs H H H 349.27 348 85 Η CFs H CFs H 417.26 417 86 Η OCFs H H H 365.27 364 87 Η CN H H H 306.28 305 88 Η CFs F H H 367.26 366 89 Η Br H H H 360.17 358 90 Η CO2CH3 H H H 339.30 338 91 Η Cl CO2H H H 359.72 358 92 Η Cl OCH2CO2 CH2Ph H H 479.87 478 93 Η H CO2H H H 325.27 324 94 Η CO2H Cl H H 359.72 358 95 Η Cl CCbNa H H 381.70 358 96 Η CCbNa Cl H H 381.70 358 97 Η H CCbNa H H 347.25 ND --------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 A7 B7 五、 發明說明（P) 表7 R4 h3c ο 化合物編 號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 98 Η CFs Η CFs Η 429.32 428 99 Η CFs Η Η Η 361.32 360 100 Η α Cl Η Η 362.21 360 ， 362 ， 364 101 Η I Η Η Η 419.22 418 102 Η CN Η Η Η 318.33 317 103 Η CFs F Η Η 379.31 378 表8 R4 〇 〇R5yV3 H3c 化合物編 號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 104 Η α α Η Η 362.21 360 ， 362 ， 364 105 Η α Η Η Η 327.77 326 ， 328 106 Η Br Η Η Η 372.22 370 ， 372 107 Η CF3 Η CFs Η 429.32 428 108 Η CFs F Η Η 379.31 378 77 --------------------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奉紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 A7 B7 五、發明說明（#) 表9 R4
化合物 編號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 109 Η Cl Cl H H 350.16 348 ， 350 110 Η Η Cl H H 315.72 314 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表10 R4
化合物 編號 R1 R2 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 111 H Cl Cl H H 351.19 349 ， 351 ， 353 112 H Cl H H H 316.74 315 ， 317 113 H H CF3 H H 350.29 349 114 H H F H H 300.29 299 115 H H 〇me H H 312.32 311 78 ,.Γ本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Γ n 1236474 A7 B7 五、發明說明（V ) 表11 R4
化合物 編號 R1 R2 R3 R4 R5 型式 MW MS (m/z) 116 Η Cl Cl H H 游離鹼 363.20 361， 363 117 Η Cl Cl H H HC1鹽 399.66 361， 363 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1至1 1所列化合物的名稱可見於表1 2。這些名稱是 由 Chemistry 4 — D Draw™ 軟體（由 Chemlnnovation Software，Inc. (San Diego，CA)提供）戶斤產生。 79 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1236474 A7 B7 五、發明說明（7㈠ 表12 化合 物編 號 IUPAC NAME 1 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基—N—{[(3-氯化—4 一羥基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 2 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷_〇洫)一5 —基—N—{[(3，4 —二氯 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 3 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基一N—({[2，6 —雙(甲 基乙基)苯基]胺基}擬基)碳乙—^釀—J安 4 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5— 基一N—{[(4—羥基苯基 )胺基]羰基}碳乙二醯二胺 5 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan)-5—基—N—{[(3 —氯化—4 -甲氧基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 6 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan)-5 —基—N—{[(3-氯化苯基 )胺基]羰基}碳乙二醯二胺 7 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基—N—[(苯基胺基)羰 基]碳乙二醯二胺 8 2H —苯並[3，4一d]l，3— 二氧茂烯(dioxolen) — 5—基一N—{[(5 —氯 化一 2—羥基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 9 2H —苯並[3，4一d]l，3-二氧茂烯(dioxolen) —5-基一N—{[(3-氟 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 10 2H —苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(2，6 — 二氟化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線赢 :,、杏紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） D :’厂/ 1236474 A7 B7 •、發丨 11 明說明（W) 2H —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基—N—{[(2，3 — 二氟化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 12 2H —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5— 基一N—{[(4 —氟 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 13 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基—N—{[(4 —氯 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 14 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N — {[(3，4 — 二氟化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 15 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[4 —(三 氟化甲基)苯基脈基}羰®碳乙二醯二胺 16 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5-基—N-({[3 — (三 氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 17 2Η—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一Ν—{[(4—硝 基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 18 2H —苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[4 —硝 基- 3 —(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 19 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[4 —氯 化一3 — (三氟化甲基)苯基]胺基}羰基）碳乙二醯二胺 20 2H —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(4—溴 化苯基)胺基]擬基}碳乙—^酸—^胺 21 2H-苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基—N—{[(3—溴 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 22 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基—N—{[(3 —氰基苯基 )胺基]幾基}碳乙二醯二胺 81 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奈紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --訂---------線* 1236474 λ7 Β7 -、發明說明（ 23 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基—N—{[(2，4 —二氯 化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 24 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基—N—{[(4—甲氧基苯 基)胺基]擬基}碳乙—^釀—J安 25 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基—N—{[(4—碘化苯基 )胺基]羰基}碳乙二醯二胺 26 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基—N—{[(3—碘化苯基 )胺基]羰基}碳乙二醯二胺 27 4—{[(2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基羰基胺基)羰基] 胺基}苯醯胺 28 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5—基一N—({[3 —氟化—4 —(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 29 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan) — 5—基一N—({[4 —氟化一3 一(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 30 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5— 基一N—{[(4 —苯 基苯基)胺基]簾基}碳乙—^釀—J安 31 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5 —基一N—({[3 —(三 氟化甲氧基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 32 2H—苯並P，4 — d]l，3 —二氧茂嫌(dioxolen) —5— 基一N—({[3 —(三 氟化甲基thio)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 33 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5 —基一N—({[3，5 — 雙(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 34 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[3 — (甲 基乙基)苯基]胺基}擬基)碳乙一酸—J安 82 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂--------- 1236474 A7 B7 I 本Π ia. •、發E 35 3月說明（7Π 2H— 苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基一N—{[(3 —乙 基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 36 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3 —乙 氧基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 37 2H —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[3 —(甲 基乙氧基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 38 2H —苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯邱〇又〇1611) — 5 —基一^^一({[3 —(叔 -丁基)苯基]胺基}羰基)碳乙二醯二胺 39 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3 —苯 基苯基)胺基]擬基}碳乙一酸一胺 40 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5—基一N—{[(3 —氯 化一4 —甲基苯基)胺基]簾基}碳乙—^酸—J安 41 2H—苯並[3，4-d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基—N—{[(3-碘 —4 —甲基苯基)胺基]羰基}碳乙一酿__J安 42 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—({[4—甲 基一3 — (三氟化甲基)苯基]胺基}羰基）碳乙二醯二胺 43 —苯並[3，4 — d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基一N—{[(3 —苯 氧基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 44 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基一N—{[(3 —硝 基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 45 2H—苯並[3，4 —d]l，3— 二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3，5 — 二氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 46 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3 —乙 釀基苯基)胺基]簾基}碳乙一薩一胺 83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 格 規 4 )A S) N (C 準 標 --------訂---------一 1236474 A7 B7 •、發丨 47 明說明（Ρ) 甲基 3 —{[(2Η —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基羰 基胺基)羰基]胺基}苯甲酸酯 48 2H —苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基—N—{[(3 —(1H 一1，2，3，4 —四唑—5 —基)苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 49 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基一N—{[(3 —乙 块基苯基)胺基]簾基}碳乙—~^酸—J安 50 2H-苯並[3，4-d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基—N—{[(3 —氯 化-2 -甲基苯基)胺基]幾基}碳乙一酸—J安 51 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5—基一N—{[(5— 氯 化-2 -甲基苯基)胺基]簾基}碳乙—^酸—J安 52 2H—苯並[3，4—d]l，3-二氧茂烯(dioxolen) —5 —基—N—{[(3 —氯 化—2，6—di乙基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 53 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基—N—{[(5—碘 —2—甲基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 54 2H-苯並[3，4 — d]l，3-二氧茂烯(dioxolen)-5-基一N-{[(3-(2 -吡陡基)苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 55 2H— 苯並[3，4一d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3 — (1 ，3—噻哩—2-基)苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 56 2H—苯並[3，4 —d]l，3-二氧茂烯(dioxolen)-5—基—N-{[(3 —(3 -噻嗯)苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 57 2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5—基一N — {[(3 —(2 -呋喃)苯_胺基]羰基滕乙二醯二胺 58 2H—苯並[3，4 — d]l，3— 二氧茂烯(dioxolen) —5 —基一N—{[(3 —(2 —噻嗯基)苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 84 ------------#--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ο Η Ϊ 1236474 A7 B7 五、發明說明（幻） 59 2H —苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基—N—[(2H—苯並[3， 4—d]l，3-二氧茂烯(dbxolen)-5-基胺基)羰基]碳乙二醯二胺 60 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基—N—({[5 —(三氟化 甲基XI，3，4—噻二唑一2—基)]胺基}羰基）碳乙二醯二胺 61 2H-苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) —5 —基-N—{[(5 —氯化(1， 3—_唑—2-基))胺基]羰基}碳乙二醯二胺 62 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan)—5—基一N—{[(6—氯化一4 —甲基嘧啶—2-基)S安基]羰基}碳乙二醯二胺 63 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan) —5— 基一N—{[(2—氯化(4 — 吡啶基))胺基1羰基}碳乙二醯二胺 64 (6— 氯化(2H—苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5—基))一N —{[(3 —氰基苯基)胺基]幾基}碳乙二醯二胺 65 (6— 氯化(2H —苯並[3，4一d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) — 5 —基))一N - {[(3-碘化苯基)胺基滕基}碳乙二醯二胺 66 (6—氯化(2H —苯並[3，4 —d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen) —5 —基))—N -({[3-(三氟化甲基)苯基]胺基礙基)碳乙二醯二胺 67 的一氯化(2H—苯並[3，4一d]l，3 —二氧茂稀(dioxolen) —5—基))一N -({[3-(甲基乙氧基)苯基]胺基}羰基）碳乙二醯二胺 68 (6—氯化(2H—苯並[3，4一d]l，3— 二氧茂烯(dioxolen) —5 —基))一N —«[4 —氟化一3 — (三氟化甲基)苯基]胺基}碳基）碳乙二醯二胺 69 2H—苯並[3，4—d]l，3— 二氧茂烯(dioxolen) —5—基一N—{[(3 —氯 化苯基)甲基胺基]羰基丨一 N—甲基碳乙二醯二胺 70 2H-苯並[d]l，3-二氧茂烷(dioxolan)-5-基-N-{[(3-氯化苯基 )胺基]羰基} —N—甲基碳乙二醯二胺 85 今座紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線^^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1236474 Β7 A7 五、發明說明（π) 71 苯並噁唑—5 —基—Ν—{[(3，4 —二氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二 胺 72 苯並噁唑一 5 -基—Ν — {[(4 -氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 73 苯並噁唑一 5 —基—Ν - {[(3 —氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 74 苯並噁唑一 5 —基-Ν - {[(3 —溴化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 75 苯並噁唑-5 —基—Ν - ({[4 —(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二 醯二胺 76 苯並噁唑- 5 -基-Ν - {[(3 -碘化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 77 苯並噁唑—5-基—Ν - ({[3 —(三氟化甲基)苯基]胺基}幾基)碳乙二 醯二胺 78 苯並噁唑—5—基—Ν—({[3，5 —雙(三氟化甲基)苯基]胺基讎)碳 乙二醯二胺 79 苯並噁唑-5 -基-Ν - {[(4 -氟化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 80 苯並噁唑—6 —基—Ν—{[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二 胺 81 苯並D惡哇—6—基—Ν—{[(4—氯化苯基)胺基]簾基}碳乙二釀二胺 82 苯並H惡哗-6-基-Ν-({ [4 -(二氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳乙二 醯二胺 83 苯並嚼哩一 6-基—Ν—{[(3 —氯化苯基)胺基]幾基}碳乙二酿二胺 84 苯並噁唑—6-基—Ν—({[3 —(三氟化甲基)苯基職基}羰_碳乙二 醯二胺 85 苯並噁唑-6—基—Ν—({[3，5 —雙(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)碳 乙二醯二胺 86 苯並卩惡D坐—6-基—Ν - ({[3 —(二氟化甲氧基)苯基]胺基}羰基)碳乙 86 --------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^杏紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ο 4 :) 1236474 B7 五 、發E 3月說明（Θ ) 二醯二胺 87 苯並D惡哗—6-基—N—{[(3 —氰基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 88 苯並噁唑—6-基—N-({[4 —氟化一 3 —(三氟化甲基)苯基]胺基}羰 基)碳乙二醯二胺 89 苯並嚼哗—6-基-N-{[(3 -溴化苯基)胺基滕基}碳乙二醯二胺 90 甲基3-{[(苯並噁唑-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸酯 91 4 一 {[(苯並噁唑一 6 -基羰基胺基)羰基]胺基} 一 2 —氯化苯甲酸 92 苯基甲基2—(4 一 {[(苯並D惡哩一 6—基簾基胺基)擬基]胺基} 一 2 -氯 化苯氧基)乙酸酯 93 4 一 {[(苯並噁唑一6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸 94 5 — {[(苯並嚼哩—6 -基羰基胺基)簾基]胺基} 一 2 -氯化苯甲酸 95 4 一 {[(苯並噁唑一 6 -基羰基胺基)羰基]胺基} 一 2—氯化苯甲酸鈉 96 5 — {[(苯並噁唑一 6-基羰基胺基)羰基]S安基} 一 2—氯化苯甲酸鈉 97 4 一 {[(苯並噁唑一 6—基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸鈉 98 N—({[3，5 —雙(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)(1 一甲基吲哚一6 —基） 碳乙二醯二胺 99 (1 —甲基昭丨D朵一 6 —基)—N - ({[3 —(二氟化甲基)苯基]胺基靡基)碳 乙二醯二胺 100 N—{[(3，4 —二氯化苯基)胺基]羰基}(1 —甲基蚓哚一6 —基)碳乙二醯 二胺 101 N—{[(3—碘化苯基)胺基]羰基K1 —甲基吲哚—6 —基)碳乙二醯二胺 102 N - {[(3 —氰基苯基)胺基]羰基}(1 —甲基_朵—6-基)碳乙二醯二胺 103 N - ({[4 —氟化—3 - (三氟化甲基)苯基]胺基}羰基XI —甲基_呆—6 —基)碳乙二醯二胺 87 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k杰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ο ^ 1236474 A7 B7 •、發明說明（抑） 104 Ν—{[(3，4—二氯化苯基)胺基]羰基Κ1 —甲基吲哚一5 —基)碳乙二醯 二胺 105 Ν - {[(3 —氯化苯基)胺基]羰基Κ1 —甲基_朵一 5—基)碳乙二醯二胺 106 Ν-{[(3 —溴化苯基)胺基]羰基}(1 —甲基_朵一 5 — _碳乙二醯二胺 107 Ν—({[3，5 —雙(三氟化甲基)苯基]胺基}羰基)(1一甲基吲哚一5—基） 碳乙二醯二胺 108 Ν - ({[4 —氟化-3 —(三氟化甲基)苯基脈基}羰基XI —甲基_呆—5 -基)碳乙二醯二胺 109 苯並三唑—5—基—Ν—{[(3，4 —二氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二 胺 110 苯並三唑一 5 -基—Ν - {[(4 一氯化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺 111 Ν-{[(3，4-二氯化苯基)胺基]羰基卜2，3-二氫苯並[b]呋喃-5-基碳乙二醯二胺 112 N—{[(3 —氯化苯基)胺基]羰基} —2，3 —二氫苯並[b]呋喃一5-基碳 乙二醯二胺 113 2，3 —二氫苯並[b]呋喃-5 —基-N—«[4—(三氟化甲基)苯基]胺基} 羰基)碳乙二醯二胺 114 2，3 —二氫苯並[b]呋喃一5 —基—N-{[(4—氟化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺 115 2，3 —二氫苯並[b]呋喃一5 —基—N-{[(4—甲氧基苯基)胺基]羰基} 碳乙二醯二胺 116 N—{[(3，4 —二氯化苯基)胺基]羰基K1 —甲基苯咪唑一5 —基)碳乙二 醯二胺 117 N—{[(3，4 —二氯化苯基)胺基]羰基K1 —甲基苯咪唑一5 —基)碳乙二 醯二胺，氫氯化物 88 --------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 1236474 ____B7_____ 五、發明說明（找） 實例4 :經MCP-1-誘發之趨化性的抑制 一具有5μπι-孔徑，經PVP-塗覆之聚碳酸酯濾膜 (Neuro Probe Inc.，Cabin John，MD)之一 96-井微趨化性室 (microchemotaxis chamber)被使用於測試。化合物係被製備 成10mM於DMSO之母液。THP-1細胞(2xl〇6細胞/毫升) 係在 37°C 下以包含 0.1% F127(Molecular Probe ’ Eugene， OR)之5μΜ Calcein AM標記30分鐘，且然後在室溫下以 化合物預處理另外之30分鐘。下室被裝入包含12·5ηΜ hMCP-1之培養基。該濾膜被置於下室上，接著是矽墊片 及上室。該經預處理之THP-1細胞(每井4xl05細胞/50μί 之RPMI1640培養基)被加至上層且於5%C02，37°C下培 養2小時。以螢光板讀出器（fluorescent plate reader)(LJL BioSystems，Sunnyvale，CA)測定移動的細胞。表1 3顯 示數個本發明化合物之IC5Q値(相對於控制組，抑制50%細 胞移動之化合物濃度）。 89 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------参--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1236474 ___B7__ 五、發明說明（“） 表13.經選擇之化合物於經MCP-1誘發之趨化性效果 化合 物編 號 IC50 _ 化合 物編 號 ICso _ 1 4.284 2 11.833 6 4.170 13 >100 16 0.760 19 13.302 21 3.640 22 3.093 23 5.904 25 11.661 26 0.198 29 29.296 31 2.175 80 0.168 33 0.955 81 3.185 37 0.649 83 1.228 39 2.699 84 1.756 54 0.438 86 0.362 55 0.203 87 4.629 56 0.658 88 1.720 57 10.158 89 1.207 58 3.668 98 1.353 65 8.051 100 0.598 68 0.301 101 0.536 71 0.857 102 4.488 74 3.674 105 8.962 75 >100 111 8.181 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 90 。矣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1236474 A7 __B7__ 五、發明說明（幻） 實例5 ：經锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3%Brewer氏疏基乙酸鹽肉湯（Difco，Detroit，MI)被 注射至ICR雄鼠之腹膜腔內，接著皮下施予測試化合物。 該相同劑量之化合物在該肉湯注射後立即，3小時及16小 時後再施予一次。在96小時後，於腹膜腔內之總誘出細胞 數及M0MA2-陽性細胞數係使用EPICS XL Beckman Coulter分析。該結果係顯示於表1 4中。 表14.a選定化合物於經锍基乙酸鹽-誘發之炎症模式中之效果 化合物 齊橿 總共細胞（xio6) Μ0ΜΑ2—陽性細 無治療 — 1·8±0·3 1.7 ±0.3 控制組 — 13·6±1·1 11.4 ±0.8 16 10 8·8±1·5 7.5 ± 1.6 82 10 4.2 ± 0.4 3.2 ± 0.4 來自控制組之顯著差異：*P<0.05，**P<0.01 (ANOVA). 實例6 :經抗-Thy-1抗體-誘發之腎炎模式 本發明化合物之功效亦於腎炎之動物模式中評估。此 模式非常接近地類似於人類血管系膜增生腎絲球腎炎中所 發現之情況。 抗-Thy-Ι腎炎係經由靜脈內注射抗-Thy-Ι-抗體至雄 Wistar鼠中而誘發。測試化合物係於抗-Thy-Ι抗體治療前 91 _务紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 〇 A7 1236474 _______B7____ 五、發明說明（找） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2小時，治療後立即，及治療後5小時皮下施用，且然後 接著2天每天兩次施予。抗-MCP-1抗體系每天一次腹膜內 注射進行3天。在抗-Thy-Ι抗體治療七天後，將鼠殺死。 將腎臟以於PBS中之10%甲醛灌流，手術移除，及浸於 10%甲醛中。該腎臟然後於液態氮中，在於30%蔗糖浸漬 過夜後被包埋於石蠘中以用於小球組織病理學或被包埋於 OCT 化合物中（Miles Inc.，Elkhart，IN)。以鼠之抗-鼠 ED-1單株抗體進行免疫組織化學染色。簡言之，5μιη腎切片 被製備且以〇·3%過氧化氫阻斷內生性過氧化物酶。該等切 片然後以Protein Block(DAKO，日本)阻斷及以抗-ED-1抗 體染色45分鐘。該ED-1抗原可經由經過氧化氫酶-標記之 抗-鼠IgG及二胺基聯苯胺使其可見。尿蛋白的含量係以 DC蛋白質分析套組(Bio-Rad，Hercules，CA)測定。代表 性測試化合物於尿蛋白排泄量及ED-1陽性細胞浸潤至腎 小球上之效果係顯示於表15中。 表15/化合物80於經抗-Thy-Ι抗體誘發之腎炎上之效果 化合物 劑量（毫 克/公斤） 尿蛋白(毫克/天） 無治療 — 20.0 ± 3.0** 控制組 一 194.2 ±46.7 80 1 162.1 ±42.6 92 d紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 Ο ·,:4 7Ί A7 1236474 — __ B7_____ 五、發明說明（？？） a來自控制組之顯著差異：**p<0.01 (ANOVA). MLZ: 口服醫藥組成物-固體劑量調配物 用於口服施用之醫藥組成物可藉由混合下列而製備： % w/w 本發明化合物 10.0 硬脂酸鎂 0.5 澱粉 2.0 (羥基丙基）甲基纖維素 1.0 微結晶纖維素 86.5 該混合物可被壓縮成錠劑，或塡充入硬明膠膠囊。該 錠劑可藉由施用薄膜形成劑(例如，HPM纖維素），顏料(例 如，二氧化鈦)及增塑劑(例如，肽酸二乙基酯）之懸浮液而 被塗覆及藉由蒸發溶劑而乾燥薄膜。該薄膜塗層可包括 2.0%至6.0%之錠劑重量，較佳地約3.〇%。 實例8二口服醫藥細成物製劑-膠囊 適合用於口服施用之本發明化合物之醫藥組成物亦可 藉由混合下列而製備： % w/w 本發明的化合物 20 聚乙二醇400 8〇 該醫藥化合物係分散或溶解於液體載劑中，若需要， 添加增稠劑。該調配物然後藉由合適的技術被封於軟明膠 膠囊中。 93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(ϋ 297公爱） 1236474 A7 ______B7 _ 五、發明說明（》。） 實跑:用於非經腸道施用之醫藥組成物 用於非經腸道施用之醫藥組成物可藉由混合下列而製 備： 較佳含量（％) 本發明的化合物 1.0 鹽水 99.0 該溶液係經殺菌及密封於無菌容器內。 所有前面所引用的文獻完全納入此處作爲參考。本發 明之不同的修飾及變化對熟習該項技術者而言將顯然地不 會1孛離本發明之範疇及精神。雖然本發明已以特定較佳的 具體態樣描述，應瞭解的是本發明所揭示者不應被不當地 限制於此種特定的具體態樣。對於熟習該項技術者而言顯 而易知之所描述實施本發明之模式之不同的變化係意欲落 於本發明之範疇內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. ABCD 1236474 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) W是CR6R7，N-R7或0，和X和γ互不相關的分 別是C一 R6和N，但其前提是W，X，和Y中的至 少一個是一非一碳一環原子，.及當X是N和Y是 C 一 R6 時，則 W 是 CR6R7 ; Z 是 N 或 C—R8 ; R]，R1 2和R3 4是氫； R2是氫或氯； 每一個R6，R7和R8分別是氫或低級烷基； 每一個R13和R14互不相關的分別是低級烷基，鹵素， 芳基，雜芳基，-CF3，硝基，-〇CF3，-SCF3，鹵化(低 糸及院基），_CN，-〇R15，_C(=〇)R15，_C(=〇)〇R15，或_ C(=〇)NRI5R;6，其中R15和R16分別是氫，低級烷基， 低級烯基，或苯基；及 η是一0至4的整數； 或其藥學上可接受的鹽。 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是 式I a化合物，或其藥學上可接受的鹽類。 2 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中W和Y是 Ο，X 是 CR6R7，及 Z 是 C-Η。 3 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中W和X分別 是 CR6R7，Y 是 0，及 Z 是 C-Η。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中W是Ο，X 和Y分別是CR6R7，及Z是C-Η。 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公愛] 1236474 - C8 D8 六、申請專利範圍 6·如申請專利範圍第2項之化合物，其中W和X分別 是 CR6R7，及 Z 是 N-R7。 7·如申請專利範圍第2項之化合物，其中W是 CR6R7，X 是 0，及 Z 是 N-R7。 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中W是Ο，X 是 CR6R7，及 Y 是 N-R7。 9·如申請專利範圍第1項之化合物，其是是式I I a 化合物，或其藥學上可接受的鹽類。 .10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中W是N，X 是 CR6R7，Y 是 Ο，及 Z 是 C-H。 11·如申請專利範圍第9項之化合物，其中W和X分 別是CR6，Y是N-R7，及Z是C-H。 12.如申請專利範圍第9項之化合物，其中W和X分 別是N，Y是N-R7，及Z是C-H。 13·如申請專利範圍第9項之化合物，其中W是N，X 是 CR6，Y 是 N-R7，及 Z 是 C-H。 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其是式I I I a 化合物，或其藥學上可接受的鹽類。 I5.如申請專利範圍第I4項之化合物，其中W是Ο， X 是 CR6，Y 是 N，及 Z 是 C-H。 16·如申請專利範圍第14項之化合物，其中W是N-R7，X和Y分別是CR6，及Z是C-H。 I7·如申請專利範圍第14項之化合物，其中W是N-R7，X 是 CR6，Y 是 N，及 Z 是 C-H。 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 ..................................訂……-----------^9. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0^8 8^ ABCD 1236474 六、申請專利範圍 18.如申請專利範圍第14項之化合物，其中W是N-R7 ， X和Y分別是N ，及Z是C-H 〇 19·如申請專利範圍第1項之化合物，.其是·· 2H-苯並[dn，3-二氧茂烷（dioxolan)—5 —基一 N — {[(3 -氯化一 4一羥基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院（dioxolan)—5 —基一 N — {[(3，4—二氯化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan)- 5 —基一 N — ({[2，6—雙（甲基乙基)苯基]胺基} 一羰基)碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —一氧茂院(dioxolan) - 5 —基一 N — {[(4 一羥基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan)- 5-基—N-{[(3 —氯化一 4 一甲氧基苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan) - 5 —基—N — {[(3-氯化苯基)胺基]鑛基} 一碳乙二酸二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan)-5-基 — N — [(苯基胺基)羰基]碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3 ’ 4—d]l ’ 3 — 一氧茂烯(dioxolen)- 5 —基 一 N— {[(5 -氯化一 2-羥基苯基)胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯（diox〇ien)—5 —基 一 N— {[(3-氟化苯基)胺基]鑛基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯(di〇x〇len)—5 —基 一 N— {[(2，6-二氟化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 3Q88 95 ABCD 1236474 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —一氧茂燦（dioxolen)—5-基 一 N - {[(2，3 —二氟化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂嫌(dioxolen) - 5-基 一 N-{[(4一氟化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H —苯並[3，4 — d] 1，3 — 一 氧茂嫌（dioxolen) — 5 —基 一 N-{[(4 一氯化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5-基 一 N—{[(3，4 一二氟化苯基)胺基]幾基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂燦(dioxolen)—5-基 一 N-（{[4 一（三氟化甲基）苯基]胺基} 一羰基）碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N-（{[3 —(三氟化甲基）苯基]胺基} 一羰基）碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3 ’ 4—d]l，3—二氧茂稀(dioxolen) — 5 —基 一 N-{[(4 一硝基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4-d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5-基 一 N-（{[4 一硝基—3 -（三氟化甲基）苯基]胺基} 一羰基)碳 乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N -（{[4 —氯化一 3 -（三氟化甲基）苯基]一胺基}羰基)碳 乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)—5-基 一 N- {[(4 一溴化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 5 度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公f) A8B8C8D8 1236474 r 六、申請專利範圍 2Η—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)_5 —基 一 N-{[(3-溴化苯基)胺基]羰基}〜碳乙二醯二胺； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2H—苯並[d]l，3 —一氧茂院(di〇x〇ian)—5 —基—N — {[(3-氰基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —一氧茂院(di〇x〇ian)—5 —基—N — {[(2，4 一二氯化苯基)胺基]羰基}〜碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —一氧茂院(di〇x〇ian)—5— 基—N — {[(4 一甲氧基苯基)胺基]簾基} 一碳乙二酿二胺； 2H-苯並[d]l，3 —二氧茂院(di〇x〇ian)—5 —基—N — {[(4 一碘化苯基)胺基]羯基}碳乙二酿二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(di〇x〇ian)—5-基—N — {[(3-碘化苯基)胺基]羰基}碳乙二醯二胺； 4—{[(2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷（di〇x〇ian)-5-基 羰基胺基)羰基]胺基}苯醯胺； 2H—苯並[d]l ’ 3 —一氧茂院(dioxolan)—5 —基—N — ({[3 -氟化一 4 一（三氟化甲基)苯基]胺基} 一羰基)碳乙二醯 二胺； 2H-苯並[d]l，3 —二氧茂烷(dioxolan)—5 —基—N — ({[4 一氟化一 3 -（三氟化甲基)苯基]胺基} 一羰基)碳乙二醯 二胺； 2H —本並[3，4 — d] 1，3 — 一 氧茂烯(dioxolen)— 5 —基 -N~{[(4-苯基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H-本並[3 ’ 4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen) - 5 —基 N 一（{[3 一（二氟化甲氧基)苯基]胺基} 一羰基)碳乙二醯二 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8B8C8D8 1236474 六、申請專利範圍 胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5-基 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 一 N—（{[3 -（三氟化甲基硫)苯基]胺基} 一羰基)碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)- 5 —基 一 N—（{[3，5-雙（三氟化甲基）苯基]胺基} 一羰基)碳乙二 醯二胺； 2H ~ 苯並[3，4 — d] 1，3 — 一 氧茂燦(dioxolen) — 5 —基 一 N—（{[3 —（甲基乙基)苯基]胺基}羰基）—碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N— {[(3—乙基苯基)胺基]羰基·}—碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3-二氧茂烯（di〇x〇len) - 5 —基 一 N— {[(3 一乙氧基苯基)胺基]羯基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4 一 d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)- 5 —基 一 N—（{[3 —（甲基乙氧基）苯基]胺基} 一羰基）碳乙二醯二 胺； 2H~ 苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen)—5-基 ({[3 —（叔一 丁基)苯基]胺基}羰基）一碳乙二醯二胺； 2H 〜苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)—5 —基 一 N- {[(3 一苯基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)—5 —基 {[(3 —氯化一 4一甲基苯基)胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； 2H —苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 398852 ABCD 1236474 六、申請專利範圍 {[(3一碘一4一甲基苯基）胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 苯並[3，4—d]l，3-二氧茂烯（dioxolen) - 5-基 — N—({[4 —甲基一 3-（三氟化甲基)苯基]一胺基}羰基）碳 乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N-{[(3 一苯氧基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —一氧茂烯（dioxolen)- 5 —基 {[(3-硝基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3-一氧茂稀(dioxolen)—5 —基 {[(3，5-二氯化苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H 〜苯並[3 ’ 4 — d] 1 ’ 3 — 一 氧茂讎(dioxolen) — 5 —基 一 N— {[(3—乙醯基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 甲基3 — {[(2H—苯並[3，4一 d]l，3—二氧茂烯 (dioxolen)一 5—基羰基胺基)羰基]胺基} 一苯甲酸酯； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（di〇x〇len)—5 —基 —N— {[(3 —(1H—1，2, 3, 4 —四唑基—5-基)苯基)胺基] 羰基}碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3-二氧茂稀(di〇x〇len) 一 5 —基 一 N— {[(3—乙炔基苯基)胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3-二氧茂烯（di〇x〇ien) 一 5 —基 一 N - {[(3—氯化—2-甲基苯基)胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3-二氧茂烯（dioxolen) 一 5 —基 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1236474 - C8 D8 六、申請專利範圍 一 N— {[(5 —氯化一 2-甲基苯基)胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯(dioxolen)—5-基 一 N - {[(3 -氯化一 2，6-二乙基苯基）胺基]一羰基}碳乙 二醯二胺； 2H-苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N— {[(5—碘一 2—甲基苯基）胺基]一羰基}碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3-二氧茂燦（dioxolen)—5 —基 一 N - {[(3 -（2-吡啶基）苯基）胺基]羰基} 一碳乙二醯二 胺； 2H-苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N- {[(3 -（1，3 —噻唑基一 2-基）苯基）胺基]一羰基}碳 乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂稀（dioxolen)—5 —基 一 N - {[(3 -（3-噻嗯基）苯基）胺基]羰基} 一碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4一 d]l，3 —二氧茂嫌（dioxolen)- 5 —基 一 N - {[(3 -（2-咲喃基）苯基）胺基]鑛基} 一碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3 —二氧茂嫌（dioxolen)—5 —基 一 N - {[(3 —（2-噻嗯基）苯基）胺基]羰基} 一碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan) - 5 —基—N — 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1236474 a8 DO C8 D8 六、申請專利範圍 [(2H—苯並[3，4一 d]l，3—二氧茂烯（di〇x〇kn)—5 —基胺 基)羰基]碳乙二醯二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂烷(diox〇lan)—5 —基—N — ({[5 -（三氟化甲基)(1，3，4一噻二唑一 2 一基)]胺基}羰基) 碳乙二醯二胺； 2H-苯並[d]l，3 —二氧茂烷(di〇x〇ian) 一 5 —基—N -{[(5-氯化（1，3 —噻唑一 2-基))胺基;|羰基}—碳乙二醯二 胺； 2H—苯並[d]l ’ 3 —一氧茂院(di〇x〇lan)—5 —基—N — {[(6 -氯化一 4 一甲基嘧啶基一 2-基)胺基]羰基}碳乙二醯 二胺； 2H—苯並[d]l，3-二氧茂院(dioxolan)—5 —基一 N — {[(2-氯化(4一吡啶基))胺基]羰基} 一碳乙二醯二胺； (6 —氯化（2H —苯並[3，4 一 d]l，3 —二氧茂烯 (dioxolen) - 5-基)）一 N - {[(3-氰基苯基)胺基]一鑛基}碳 乙二醯二胺； (6 —氯化（2H -苯並[3，4 一 d]l，3 —二氧茂嫌 (dioxolen) - 5-基)）一 N- {[(3-碘化苯基)胺基]一羰基}碳 乙二醯二胺； (6 —氯化（2H -苯並[3，4 一 d]l，3 -二氧茂烯 (dioxolen) — 5 —基)) — N— ({[3 —(三氟化甲基）一苯基]胺基} 羰基）碳乙二醯二胺； (6 —氯化（2H —苯並[3，4 一 d]l，3 -二氧茂烯 (dioxolen)—5 —基)）—N—({[3 —(甲基乙氧基）-苯基]胺基} 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 •.......................0^ .:丨！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 1236474 韻 C8 D8 六、申請專利範圍 羰基）碳乙二醯二胺； (6 —氯化（2H -苯並[3，4 一 d]l，3 —二氧茂烯 (dioxolen) — 5 —基)）—N— ({[4 — 氟化一 3 —(三氟化甲基）一 苯基]胺基}羰基）碳乙二醯二胺； 2H—苯並[3，4—d]l，3—二氧茂烯（dioxolen)—5 —基 一 N— {[(3-氯化苯基）甲基胺基]幾基} — N—甲基碳乙二醯 二胺； 2H—苯並[d]l，3 —二氧茂院(dioxolan)—5-基—N — {[(3—氯化苯基)胺基]羰基} — N-甲基碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一N-{[(3，4一二氯化苯基）胺基]羰 基}碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一 N- {[(4一氯化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁哗一 5 -基一 N - {[(3 -氯化苯基)胺基]幾基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一N- {[(3-溴化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑-5-基-N-（{[4-(三氟化甲基)苯基]胺基} 羰基)碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一 N - {[(3-碘化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基—N -（{[3 -（三氟化甲基)苯基]胺基} 羰基)碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一 N -（{[3，5-雙(三氟化甲基)苯基] 11 t ® @ (CNS)A4«(210 χ 297^) ....................---------------訂..........—^9. (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1236474 - C8 D8 六、申請專利範圍 胺基}羰基）-碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 5-基一 N- {[(4一氟化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基—N- {[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰 基}碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6一基一 N- {[(4一氯化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基一 N-（{[4一（三氟化甲基)苯基]胺基} 羰基)碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基一 N- {[(3-氯化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基—N—({[3 —(三氟化甲基)苯基]胺基} 簾基)碳乙二酿二胺； 苯並噁唑一 6—基一 N -（{[3，5-雙(三氟化甲基)苯基] 胺基}羰基）一碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基一 N—（{[3 -（三氟化甲氧基）苯基]胺 基}羰基)碳乙二醯二胺； 本並嚼卩坐一 6 -基一 N - {[(3 -氨基苯基)胺基]碳基}碳 乙二醯二胺； 苯並卩惡π坐一 6—基一N -（{[4一氟化一 3 -（三氟化甲基） 苯基]胺基}羰基）-碳乙二醯二胺； 苯並噁唑一 6-基一 N- {[(3-溴化苯基)胺基]羰基}碳 乙二醯二胺； 甲基3 - {[(苯並噁唑-6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公犛） -.......................------ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -一口 !236474 B8 C8 ---—-________— 六、申請專利範圍 甲酸醋； 4 — {[(苯並噁唑—6-基羰基胺基)羰基]胺基}一2-氯 化苯甲酸； 苯基甲基2 -（4-{[(苯並噁唑-6-基羰基胺基)羰基] 胺基}-2—氯化苯氧基）乙酸酯； 4一 {[(苯並噁唑一 6-基羰基胺基)羰基]胺基}苯甲酸； 5 - {[(苯並噁唑一 6-基羰基胺基）羰基]胺基}一 2-氯 化苯甲酸；. .N—（{[3，5 —雙（三氟化甲基）苯基]胺基}羰基)(1—甲 基吲卩朵一 6-基)碳乙二醯二胺； (1 一甲基吲哚一 6—基）— N—({[3 —(三氟化甲基)苯基] 月女基}羯基）-碳乙二釀二胺； N—{[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰基}(1 一甲基昭晦一 6 一基)碳乙二醯二胺； N— {[(3 —碘化苯基)胺基]羰基}(1 一甲基吲哚—6 —基） 碳乙二醯二胺； N— {[(3—氰基苯基)胺基]羯基}(1一甲基吲哚一 6 —基） 碳乙二醯二胺； N -（{[4 一氟化一 3 -（三氟化甲基）苯基]胺基}羰基）(1 一甲基吲卩朵—6-基）一碳乙二醯二胺； N — {[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰基}(1 一甲基吲哚一 5 一基)碳乙二醯二胺； N- {[(3 -氣化苯基)胺基]簾基}(1 一甲基U引D呆一 5-基） 碳乙二醯二胺； 13 .......................A7...............訂——……—£0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1236474 - C8 D8 - - ~· 六、申請專利範圍 Ν- {[(3 -溴化苯基)胺基]羰基}(1 -甲基D引呼-5 -基) 碳乙二醯二胺； Ν—({[3，5—雙（三氟化甲基）苯基]胺基}羰基)(1 一甲 基吲哚一5 —基)碳乙二醯二胺； Ν—({[4 —氟化一 3 —(三氟化甲基）苯基]胺基}羰基)(1 一甲基吲哚一 5-基）—碳乙二醯二胺； 苯並三唑一 5-基一 Ν - {[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰 基}碳乙二醯二胺； 苯並三唑一 5-基一 Ν—{[(4-氯化苯基)胺基]簾基}碳 乙二醯二胺； Ν— {[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰基}一2，3-二氫苯 並[b]呋喃—5 —基碳乙二醯二胺； N— {[(3—氯化苯基）胺基]羰基} —2，3-二氫苯並[b] 呋喃一 5—基碳乙二醯二胺； 2 ’ 3—二氫苯並[b]呋喃—5 —基—N—({[4—（三氟化甲 基)苯基]胺基}羰基）-碳乙二醯二胺； 2，3 —二氫苯並[b]呋喃—5 —基一 N—{[(4-氟化苯基） 胺基]羰基}—碳乙二醯二胺； 2，3 —二氫苯並[b]呋喃一 5-基—N— {[(4 —甲氧基苯 基)胺基]鑛基} 一碳乙一酸二胺；和 N - {[(3，4一二氯化苯基)胺基]羰基}(1 一甲基苯咪唑 一 5-基)碳乙二醯二胺； 或其藥學上可接受的鹽，。 20. —種治療過敏性、炎性或自體免疫病症或疾病的組 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ........................—— (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、1Τ-· 1236474 a, B8 C8 D8 六、申請專利範圍 成物，包括一如申請專利範圍第1，2, 3，4, 5, 6, 7, 8 ’ 9 ’ 10，11，12，13 ’ 14 ’ 15 ’ 16，17，18 或 19 項中 任一項的化合物。 21.如申請專利範圍第20項之組成物，其進一步包括 抗發炎藥，細胞素，或免疫調節劑。 22·如申請專利範圍第20項之組成物，其中該過敏 性、炎性或自體免疫病症或疾病係選自氣喘，動脈粥樣硬 化症，腎絲球腎炎，胰腺炎，再狹窄，風濕性關節炎，糖 尿病性腎病，肺纖維變性，炎症性腸病，柯隆（Cr〇hn)氏 病，及移植物排斥所組成之族群中。 23.如申請專利範圍第20項之組成物，其中該過敏 性、炎性或自體免疫病症或疾病係與淋巴細胞及/或單核白 血球蓄積有關。 24· —種抑制白血球移動的組成物，包括如申請專利範 圍第 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13， 14，15, 16 ’17 ’18或19項中任一項的化合物。 25·如申請專利範圍第1，2，3，4，5，6，7，8，9， 10，11，12，13 ’ 14，15，16，17，18 或 19 項中任一項 的化合物，其是用於製備用來治療過敏性、炎性或自體免 疫病症或疾病之藥劑。 26.如申請專利範圍第25項的化合物，其中該過敏 性、炎性或自體免疫病症或疾病係選自由氣喘，動脈粥樣 硬化症，腎絲球腎炎，胰腺炎，再狹窄，風濕性關節炎， 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ....................................訂----------------AV. (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A8B8C-8D8 1236474 六、申請專利範圍 糖尿病性腎病，肺纖維變性，炎症性腸病，柯隆(Crohn)氏 病’及移植物排斥所組成之族群。 2入如申請專利範圍第26項的化合物，其中該過敏 性、炎性或自體免疫病症或疾病係與淋巴細胞及/或單核白 血球蓄積有關。 28.如申請專利範圍第1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10，11，12，13，14，15，16，17，18 或 19 項中任一項 之化合物，.其是用於製造抑制白血球移動的藥劑。 29·—種製備如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類的 方法， (a)在足以生產式la，Ila或Ilia化合物(其中R3和R4 兩者是如申請專利範圍第1項中所定義者)的條件下，使一 式Ib，IIb或Illb化合物 嘹 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) R1 O R1 Π r1 η
    lb lib Illb 其中W，X，Y，Z，R1和R2是如申請專利範圍第1項所定義者; 和一下式化合物接觸：
    16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 98 8 99 dBCD 1236474 六、申請專利範圍 其中m，R13，和R14是如申請專利範圍第1項中所定義者；或 (b)在足以產生式la，Ila或Ilia化合物(其中R3和 R4兩者是如申請專利範圍第1項所定義者)的條件下使一式 I b，I I b或I I I b化合物：
    (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中W，X，Y，Z，R1和R2是如申請專利範圍第1 項所定義者； 和一鹵甲醯化劑及一下式化合物接觸， jCs H2N 3 其中m，R13，和R14是如申請專利範圍第1項所定義者； 或 (c) 以習知的方法修正式la，Ila或Ilia化合物的取 代基；或 (d) 以一酸和式la、Ila或Ilia化合物的游離鹼反 應，得到一藥學上可接受的加成鹽；或 (e) 以一驗和式la、Ila或Ilia化合物的酸加成鹽反 應，形成相對等的游離鹼；或 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1236474 C8 D8六、申請專利範圍 (f)轉化式la、Ila或Ilia化合物的鹽爲另一藥學上可 接受的式la、Ila或Ilia化合物的鹽。 (請先閲讀背面之注意事項 考.！ 再塡寫本頁) *1T: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1236474 pi 3. 3丁 年月日 修ΐέ]補充 公告本 D8 申請專利範圍 1·一種式I a，I I a或I I I a的化合物 (R14)n (R14)n
    la lla (R14)n
    Ilia 其中： 在式I a中，： w，x和γ中的每一個互不相關的分別是Cr6r7， N — R7或0，但其前提是W，X，和Y中的至少一 個是一非一碳環原子，和W，X，和Υ中的至少一 個是一碳環原子； 在式I I a中， W和X互不相關的分別是c一 R6和N，和Y是 CR6R7，N—R7或〇S，但其前提是W，X，和Y中 的至少一個是一非一碳環原子，及當W是C一 R6和 X是N時，則Y是CR6R7， 在式I I I a中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ...................................!訂........... (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
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