MXPA03008962A - Antagonistas de la funcion mcp-1 y metodos para utilizar los mismos. - Google Patents

Antagonistas de la funcion mcp-1 y metodos para utilizar los mismos.

Info

Publication number
MXPA03008962A
MXPA03008962A MXPA03008962A MXPA03008962A MXPA03008962A MX PA03008962 A MXPA03008962 A MX PA03008962A MX PA03008962 A MXPA03008962 A MX PA03008962A MX PA03008962 A MXPA03008962 A MX PA03008962A MX PA03008962 A MXPA03008962 A MX PA03008962A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lower alkyl
optionally substituted
amino
carboxamide
carbonyl
Prior art date
Application number
MXPA03008962A
Other languages
English (en)
Inventor
Matsushima Kouji
Original Assignee
Telik Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Telik Inc filed Critical Telik Inc
Publication of MXPA03008962A publication Critical patent/MXPA03008962A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos quimicos la, Ila, Illa, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, el uso de dichos compuestos y composiciones, metodos de tratamiento que emplean dichos compuestos y composiciones y procesos para la preparacion de dichos compuestos. Especificamente, esta invencion se refiere a compuestos novedosos los cuales son antagonistas de la funcion quimioatrayente de los monocitos (MCP-1) de la proteina-1 y son utiles en la prevencion o tratamiento de enfermedades agudas o inflamatorias autoinmunes, especialmente aquellas asociadas con la acumulacion aberrante de linfocitos o monocitos tales como artritis, asma, aterosclerosis, nefropatia diabetica, enfermedad de inflamacion del intestino, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis y rechazo al transplante. Mas especificamente, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevencion o tratamiento de dichas enfermedades.

Description

ANTAGONISTAS DE LA FUNCION MCP-1 Y METODOS PARA UTILIZAR LOS MISMOS Cam po del Invento La presente invención se refiere a compuestos químicos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, usos de tales compuestos y composiciones, métodos de tratamiento que emplean tales compuestos y composiciones y a procesos para preparar los compuestos. De manera específica, la presente invención se refiere a compuestos novedosos ios cuales son antagonistas de la función de la proteína quimioatrayente de monocito-1 (MCP-1 ), y son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas o agudas, especialmente aquellas asociadas con acumulación aberrante de linfocitos o monocitos tales como artritis, asma, aterosclerosis, nefropatía diabética, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn , esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis y rechazo de transplante. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de tales enfermedades. Antecedentes del Invento Quimiocinas: Estructura y Función La migración de leucocitos de los vasos sanguíneos en tejidos enfermos, es un proceso importante en el inicio de respuestas inflamatorias normales a ciertos estímulos o agresiones al sistema inmune. Sin embargo, este proceso también se ve involucrado en el desencadenamiento y progreso de enfermedades inflamatorias y autoinmunes que ponen en riesgo la vida; por consiguiente, el bloqueo del reclutamiento de leucocitos en estos estados de enfermedad puede ser una estrategia terapéutica efectiva. El mecanismo mediante el cual los leucocitos abandonan la corriente sanguínea y se acumulan en sitios inflamatorios, comprenden tres pasos distintos: (1 ) enrolamiento, (2) arresto y adhesión firme, y (3) migración transendotelial [Springer, Nature 346:425-433 (1 990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991 ); Butcher, Cell 67: 1 033-1 036 (1 991 )]. El segundo paso es transmitido en el nivel molecular mediante receptores quimioatrayentes en la superficie de los leucocitos que enlazan citocinas quimioatrayentes segregadas por células proinflamatorias en el sitio de daño o infección . El enlace al receptor activa los leucocitos, incrementa su capacidad de adhesión al endotelio y promueve su transminación en el tejido afectado, en donde pueden segregar citocinas inflamatorias y quimioatrayentes y proteasas degradantes que actúan en la matriz subendotelial, facilitando la migración de leucocitos adicionales al sitio de lesión . Las citocinas quimioatrayentes, conocidas en forma colectiva como "quimiocinas", son una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (8 a 10 kD) que comparte la capacidad de estimular la migración celular dirigida ("quimiotaxis") [Schall, Cytokine 3: 165-183 (1 991 ); Murphy, Rev Immun 12:593-633 (1 994)] . Las quimiocinas están caracterizadas por la presencia de cuatro residuos de cisteína conservados y agrupadas en dos subfamilias principales basadas en si las dos cisteínas de terminal amino están separadas por un aminoácido (subfamilias CXC, también conocida como a-quimiocinas) o si están inmediatamente adyacentes una a la otra (subfamilia CC, también referida como ß-quimiocinas) [Baggiolini et al. , Adv l mmunI2 55:97-179 (1 994); Baggiolini et al. , Annu Rev Immunol 15:675-705 (1997); Deng et al. , Nature 381 :661 -666 (1 996); Luster, New Engl J Med 338:436-445 (1998); Sauders and Tarby, Drug Discovery Today 4:80-92 (1 999)] . Las quimiocinas de la subfamilia CXC, representadas por I L-8, se producen mediante un amplio rango de células y actúan predominantemente en neutrofilos como transmisores de inflamación aguda. Las quimiocinas CC, las cuales incluyen CP-1 , RANTES, M I P-1 a y ?? ?-ß, también se producen mediante una variedad de células, pero están moléculas actúan principalmente en monocitos y linfocitos en inflamación crónica. Al igual que muchas citocinas y factores de crecimiento, las quimiocinas utilizan interacciones tanto de alta como de baja afinidad para producir una completa actividad biológica. Los estudios llevados a cabo con ligantes etiquetados tienen sitios de enlace de quimiocinas identificados ("receptores") en la superficie de los neutrofilos, monocitos, células T y eosinofilos con afinidades dentro del rango de 500 pM a 1 0nM [Kelvin et al. , J Leukoc Biol 54:604-612 (1 993); Murphy, Annu Rev Immunol 12:593-633 (1 994); Raport et al. , J Luekoc Biol 59: 1 8-23 (1996); Premack and Schall, Nature Med 2: 1 174-1 178 (1996)]. La clonación de estos receptores ha revelado que los receptores de quimiocinas de alta afinidad de la superficie celular pertenecen a la superfamiiia de siete receptores acoplados por proteína-G de transmembrana ("serpentina") y (GPCR). Los receptores de quimiocina se expresan en diferentes tipos celulares, incluyendo células sin leucocitos. Algunos receptores se restringen hacia estas células (por ejemplo, el receptor CXCR1 se restringe en forma predominante a los neutrofilos) en tanto que otros son más ampliamente expresados (por ejemplo, el receptor CCR2 se expresa en monocitos, células T, células exterminadoras naturales, células dendríficas y basofilos). Ya que hasta la fecha se han reportado como receptores cuando menos dos de muchas quimiocinas, existe un alto grado de redundancia en los ligantes, y no es sorprendente que la mayoría de los receptores de quimiocina sean más bien promiscuos con respecto a sus partes de enlace. Por ejemplo, tanto ?? ?- y RANTES se enlazan a los receptores CCR1 y CCR5, en tanto que I L-8 enlaza los receptores CXCR1 y CXCR2. Aunque la mayoría de los receptores de quimiocinas enlazan a más de una quimiocina, los receptores CC enlazan únicamente a quimiocinas CC, y los receptores CXC enlazan únicamente a quimiocinas CXC. Esta restricción de ligante-receptor puede relacionarse con las diferencias estructurales entre las quimiocinas CC y CXC, las cuales tienen estructuras primarias, secundarias y terciarias similares, aunque diferentes estructuras cuaternarias [Lodi et al. , Science 263: 1762-1767 (1 994)]. El enlace de las quimiocinas a sus receptores de serpentina que traducen una variedad de cambios de químicos y fisiológicos, incluyendo la inhibición de la síntesis cAMP estimulación del influjo de calcio citosólico, la activación de proteínas de adhesión, la desensibilización e internalización del receptor y a reajustes citoesqueléticos que conducen a quimiotaxis [Vaddi et al ., J Immunol 153:4721 -4732 (1 994); Szabo et ai. , Eur J I mmunol 27: 1061 -1068 (1 997); Campbell et al . , Science 279:381 -384 (1998); Aragay et al. , Proc Nati Acad Sci EUA 95:2985-2990 (1998); Franci et al., J I mmunol 1 57:5606-5612 (1 996); Aramori et al . , EMBO J 16:4606-4616 (1 997); Haribabu et al ., J Biol Chem 272:28726-28731 (1 997); Newton et al. , Methods Enzymol 287: 174-186 (1997)] . En el caso de macrófagos y neutrófilos, el enlace de quimiocina también dispara la activación celular, dando como resultado la liberación de enzimas lisozomales y la generación de productos tóxicos procedentes de la ráfaga respiratoria [Methods Enzymol 287: 1 74-186 (1997); Zachariae et al., J Exp ,Med 171 :21 77-2182 (1990); Vaddi et al. , J Leukocyte Biol 55:756-762 (1994)] . Los detalles moleculares de las interacciones quimiocina-receptor responsables de inducir la transducción de señal, así como las trayectorias específicas que enlazan a los cambios fisiológicos antes mencionados, aún están sin aclarar.
Sin embargo, la complejidad de estos casos, ha demostrado que en el caso de la interacción MCP-1 /CCR2, las características moleculares específicas de MCP-1 pueden inducir a diferentes conformaciones en CCR2 que se acoplan a trayectorias postreceptor separadas [Jarnagin et al. , Biochemistry 38: 16167-1 6177 (1 999)] . Por lo tanto, debe ser posible Identificar ligantes que inhiban la quimiotaxis sin afectar otros casos de señalización. Además de sus siete GPCRs de transmembrana de alta afinidad, las quimiocinas de ambas subfamilias enlazan a diversas proteínas de matriz extracelular, tales como la heparina glucosaminoglicans (GAGs), sulfato de condroitina, sulfato de heparan y sulfato de dermatan con afinidades dentro del rango de nanomolar medio a milimolar. Se considera que estas interacciones de quimiocina-GAG de baja afinidad serán importantes únicamente para la activación conformacional de los ligantes y presentaciones que sus receptores de serpentina de alta afinidad , sino también para la inducción de gradientes de quimiocina estable que pueden funcionar para estimular la haptotaxis (por ejemplo, la migración de subtipos de célula específica en respuesta a un gradiente de ligante que se fija en la superficie de las células endoteliales o que se Incrusta dentro de la matriz extracelular [Witt and Lander, Curr Biol 4:394-400 (1 994); Rot, Eur J Immunol 23:303-306 (1993); Webb et al. , Proc Nati Acad Sci EUA 90:7158-71 62 (1993); Tanaka et al, Nature 361 :79-82 (1993); Gilat et al., J Immunol 153:4899-4906 (1994)] . Se han descrito interacciones de ligante-GAG similares para una variedad de citocinas y factores de crecimiento, incluyendo los diversos elementos de la familia FGF, factor de crecimiento de hepatocito, IL-3 e IL-7, GM-CSF y VEGF [Robert et al., Nature 332:376-378 (1998); Gilat et al., Immunol Today 17:16-20 (1996); Clarke et al., Cytokine 7:325-330 (1995); Miao et al., J Biol Chem 271:4879-4886 (1996); Vlodavsky et al., Cáncer Metástasis Rev 15:177-186 (1996)]. MCP-1 y Enfermedades Las quimiocinas han estado implicadas como transmisores importantes de padecimientos y enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, tales como asma, aterosclerosis, glomerolunefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple y rechazo a transplante. Por consiguiente, se ha postulado que el uso de antagonistas de la función de quimiocina puede ayudar a invertir o detener la progresión de estos padecimientos y enfermedades. En particular se ha observado la expresión elevada de MCP-1 en una cantidad enfermedades inflamatorias crónicas [Proost et al., int J Clin Lab Res 26:211-223 (1996); Taub, D. D. Cytikine Growth Factor Rev 7:355-376 (1996)] incluyendo, pero sin limitarse a, artritis reumatoide [Robinson et al., Clin Exp Immunol 101:398-407 (1995); Hosaka et al., ibid. 97:451-457 (1994); Koch et al., J Clin Invest 90:772-779 (1992); Vilinger et al., J Immunol 149:722-727 (1992)], asma [Hsieh et al., J Allergy Clin Immunol 98:580-587 (1996); Alam et al., Am J Respir Crit Care Med 153:1398-1404 (1996); Kurashima et al . , J Leukocyte Biol 59:313-316 (1 996); Sugiyama et al. , Eur Respir J 8: 1084-1 090 (1995)], y aterosclerosls [Yla-Herttuala et al. , Proc Nati Acad Sci EUA 88:5252-5256 (1991 ); Nelken et al. , J Clin I nvest 88: 1 121 -1 127 (1991 )]. MCP-1 parece jugar un papel significativo durante las etapas tempranas de respuestas alérgicas debido a su capacidad de inducir la activación de mastocitos y la liberación de LTC4 en las vías respiratorias, lo cual induce directamente a AHR (hiper-respuesta de las vías respiratorias) [Campbell et al. , J I mmunol 163:2160-2167 (1 999)]. Se descubrió MCP-1 en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y se considera como responsable del influjo de fagocitos nucleares y de la producción de factores de crecimiento que estimulan las células mesenquimales y fibrosis subsecuente [Antoniades et al. , Proc Nati Sci EUA 89:5371 -5375 (1 992)] . Además, MCP-1 también está involucrada en la acumulación de monocitos en efusiones pleurales que están asociadas tanto con infección por Micobacterium tuberculosis y malignidades [Strieter et al. , J Lab Med 123: 183-1 97 (1 994)] . También se demostró que MCP-1 se expresa de manera constitutiva mediante fibroblastos sinoviales procedentes de pacientes con artritis reumatoide, y sus niveles son mayores en las articulaciones de artritis reumatoide comparada con articulaciones normales o aquellas procedentes de otras enfermedades artríticas [Koch et al. , J Clin I nvest 90:772-779 (1 992)] . Estos niveles elevados de MCP-1 son probablemente los responsables de la infiltración de monocitos en el tejido sinovial. También se han detectado niveles incrementados de MI P-1 a sinovial y RANTES en pacientes con artritis reumatoide [Kundel et al. , J Leukocyte Biol 59:6-12 (1 996)]. MCP-1 también juega un papel importante en el inicio y desarrollo de lesiones de ateroscleróticas. MCP-1 es responsable del reclutamiento de monocitos en áreas ateroscleróticas, tal como se muestra mediante inmunoistoquímica de paredes arteriales ricas en macrófagos [Yla-Herttuala et al. , Proc Nati Acad Sci EUA 88:5252-5256 (1 991 ); Nelken et al. , J Clin I nvest 88: 1 121 -1 127 (1991 )] y la detección del anticuerpo anti-MCP-1 [Takeya et al. , Human Pathol 24:534-539 (1 993)]. Los ratones con deficiencia de receptor-LDL-MCP-1 y con deficiencias de transgénico-apoB/MCP-1 muestran en forma significativa menos deposición de lípidos y acumulación de macrófagos a través de sus aortas comparados con cepas MCP-1 tipo naturales [Alcami et al ., J I mmunol 1 60:624-633 (1998); Cosling et al. , J Clin Invest 103:773-778 (1 999); Gu et al . , Mol. Cell. 2:275-281 (1998); Boring et al. , Nature 394:894-897 (1 998). Otras enfermedades inflamatorias marcadas por elevaciones de sitio específico de MCP-1 incluyen esclerosis múltiple (MS), glomerolunefritis y ataques. Estos descubrimientos sugieren que el descubrimiento de compuestos que bloquean la actividad de MCP-1 podrían ser benéficos para tratar enfermedades inflamatorias.
Antagonistas de Función de Quimiocina La mayoría de antagonistas de quimiocina reportados hasta la fecha son, ya sea anticuerpos neutralizantes para quimiocinas específicas o antagonistas de receptor-ligante, esto es, agentes que compiten con quimiocinas específicas para enlazar a sus receptores de serpentina cognatos, aunque, las diferencias de las propias quimiocinas, no activan estos receptores para provocar una respuesta funcional [Howard et al. , Trend Biotechnol 14:46-51 (1 996)] . El uso de anticuerpos anti-quimiocina específicos ha mostrado cortar la inflamación en un número de modelos de animal (por ejemplo, anti-MIP- a en fibrosis pulmonar inducida por bleomicina [Smith et al. , Leukocyte Biol 57:782-787 (1 994)] , anti-IL-8 en lesión de repercusión [Sekido et al. , Nature 365:654-657 (1995)], y anti-MCP-1 en un modelo de rata de glomerolunefritis [Wada et al. , FASEB J 10: 141 8-1425 (1996)]). En el modelo de artritis de ratón MRL-lpr, la administración de un antagonista MCP-1 redujo en forma significativa la calificación histopatológica general después de desencadenamiento temprano de la enfermedad [Gong et al. , Exp Med 1 86: 131 -137 (1 997)] . Un problema importante asociado con utilizar anticuerpos que antagonizan la función de quimiocinas, es que deben ser humanizados antes de utilizarse en enfermedades humanas crónicas. Además, la capacidad de quimiocinas múltiples para enlazar y activar un solo receptor induce al desarrollo de una estrategia de anticuerpos múltiples o el uso de anticuerpos reactivos usados con el objeto de bloquear o prevenir completamente las condiciones patológicas. Se han reportado varios antagonistas de molécula pequeña de la función del receptor de quimiocina en las publicaciones científicas y de patentes [While, J Biol Chem 273: 10095-10098 (1 998); Hesselgesser, J . Biol Chem 273: 15687-1 5692 (1 998); Bright et al. , Bioorg Med Chem Lett 8:771 -774 (1 998); Lapierre, 26th Simposium de Química de Medicina Natural, del 14 al 1 8 de Junio Richmond (VA), EUA (1998); Forbes et al. , Bioorg Med Chem Lett 10: 1803-1 8064 (2000); Kato et al., Patente WO 97/24325; Shiota et al., Patente WO 97/44329; Naya et al. , Patente WO 98/04554; Takeda Industries, Patente JP 0955572 (1998); Schwender et al. , Patente WO 98/021 51 ; Hagmann et al. , Patente WO 98/27815; Connor et al. , Patente WO 98/06703; Wellington et al. , Patente Norteamericana No. 6,288, 103 B1 (2001 )]. Sin embargo, la especificidad de los antagonistas del receptor de quimiocina sugiere que los padecimientos inflamatorios caracterizados por perfiles de expresión de quimiocinas múltiples o redundantes serán relativamente más refractorios al tratamiento mediante estos agentes. Un método diferente para dirigir la función de quimiocina, puede involucrar el uso de compuestos que interrumpen la interacción de quimiocina-GAG. Una clase de tales agentes con una aplicación terapéutica potencial, podría consistir en pequeñas moléculas orgánicas que enlazan al dominio de enlace de GAG de baja afinidad de quimiocina. Los compuestos de esta clase no deben inhibir el enlace de la quimiocina a su receptor de alta afinidad per se, pero podrían interrumpir la localización de la quimiocina dentro de la matriz extracelular y proporcionar un bloqueo efectivo para leucocitos-taxis dirigidos dentro de los tejidos. Una ventaja de esta estrategia es el hecho de que la mayor parte de las quimiocinas CC y CXC poseen dominios de doblez de proteína de terminal-C similares que definen el sitio de enlace GAG y por lo tanto, tales compuestos podrían ser más útiles para el tratamiento de padecimientos inflamatorios inducidos por múltiples quimiocinas funcionalmente redundantes [McFadden and Kelvin Biochem Pharmacol 54: 1271 -1280 (1997)]. El uso de fármacos de moléculas pequeñas que enlazan a ligantes de citocina e interrumpen las interacciones con GAGs extracelular, han sido reportadas con angiogénesis dependiente de FGF [Folkman and Shing, Adv Med Biol 313:355-364 (1 992)]. Por ejemplo, el suramina heparinoide y polisulfato de pentosan ambos inhiben la angiogénesis bajo condiciones en donde la heparina es ya sea inefectiva o incluso estimuladora [Wellstein and Czubayko, Breast Cáncer Res Treat 38: 1 09-1 19 (1 996)]. En el caso de la sumarina la capacidad anti-angiogénica del fármaco ha sido demostrada como dirigida contra VEGF [Waltenberger et al. , J Mol Cell Cardiol 28: 1523-1 529 (1996)], lo cual, igual que FGF, posee dominios de enlace a heparina similares a los de las quimiocinas. La heparina o sulfato de heparina también ha demostrado competir directamente con interacciones GAG críticas para la adhesión de células-T transmitida in vitro por ???-1ß [Tanaka et al., Nature 361:79-82 (1993)]. Toda la descripción de los documentos mencionados a lo largo de la presente invención, está incorporada a la misma como referencia. Sumario del Invento La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la quimiotaxis inducida por MCP-1 de células monocíticas humanos tanto in vitro como in vivo. Estos antagonistas MCP-1 novedosos son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente aquellas asociadas con acumulación de linfocitos y/o monocitos, tales como aterosclerosis, nefropatía diabética, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide y otros padecimientos autoimune crónicos o agudos. Además, estos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento de padecimientos de hipersensibilidad alérgica, tales como asma y rinitis alérgica, caracterizados por la activación de basófilos y reclutamiento de eosinófilos. Una primera modalidad de la presente invención, proporciona compuestos de la fórmula I, II y fórmula III: III en donde: (A) En la fórmula I : cada uno de W, X y Y son seleccionadas independientemente de CR5R7, N-R7, O, S siempre que al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo de carbono. (B) En la fórmula I I : W y X son seleccionados independientemente de C-R5 y N y Y son seleccionados de CR6R7, N-R7, O, o S, siempre que: (i) al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y (¡i) cuando W es C-R6 y X es N, entonces Y es CR6R7. (C) En la fórmula III : W es seleccionado de CR6R7' N-R7, O, ó S, y X y Y son seleccionados independientemente de C-R6 y N, siempre que: (i) al menos una de W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y (ii) cuando es X sea N y Y sea C-R6, entonces W es CR6R7. Z es N o C-R8; cada una de R , R2, R6 y R8 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiI(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, ariI(alqui!o inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR(carboxi(alquiio inferior)), -C(=0)OR9, -(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -OS02R9, -S02NR9R10, -NR9S02R1° ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2, inferior, alquil(heterocicloalquiio opcionalmente substituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloaIquil(alquilo inferior), heterocicloalquiI(alquilo inferior) opcionalmente substituido, ari I(alq u i lo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), ó R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) ó N-(aIquilo Ci_2 opcionalmente substituido). R3 y R4 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o ar¡l(alquilo inferior) opcionaimente substituido, o, juntos son -(??2)2- 4- R5 es hidrógeno, alquilo Inferior opcionaimente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiI(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionaimente substituido, arilo opcionaimente substituido, aril(alquilo inferior) opcionaimente substituido, heteroarilo opcionaimente substituido, heteroaril(aIquilo inferior), -C(=0)R1 1. -C(=0)OR1 1 , -C(=0)NR R12, S02R11 , ó -S02NR1 R12, en donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionaimente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, heteroarilo opcionaimente substituido, heteroaril(alquilo inferior), Ó R1 1 y R12 juntos son - (CH2)4-6-, cada R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionaimente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalqu¡l(alquilo inferior), heretocicloalquilo opcionaimente substituido, arilo opcionaimente substituido, heteroarilo opcionaimente substituido, aril(alqu¡Io inferior) opcionaimente substituido, -C(=0)R9, C(=0)R9, -C(=0)NR9R10, -S02R9 ó S02NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionaimente substituido, alquil-N(alquilo C1 -2)2, inferior, alquil(hetecicloalquilo opcionaimente substituido) inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionaimente substituido, cicIoalquil(alquüo inferior), heterocicloalquilo (alquilo inferior) opcionaimente substituido, aril(a!quilo inferior) arilo opcionaimente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) ó R9 y R juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, NH , N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)); N-(carboxi(alquilo inferior) o N(alquilo d-2 opcionalmente substituido), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en la forma de esteroisómeros simples o mezclas de esteroisómeros de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros quiralícos, y por lo tanto pueden ser producidos como esteroisómeros individuales o como mezclas de esteroisómeros, dependiendo de sí se utilizan esteroisómeros individuales o mezclas de esteroisómeros de los materiales de partida. Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de formar en forma adicional sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma adicional en formas tautoméricas y por lo tanto pueden ser producidos como formas tautoméricas individuales o como mezclas de formas tautoméricas. A menos que se indique lo contrario, la descripción o nombramiento de un compuesto o grupos de compuestos pretende incluir tanto números individuales o mezclas (racémicas o de otra forma) de esteroisómeros, como sus formas tautoméricas. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de esteroisómeros son bien conocidos para los expertos en la técnica [ ver la descripción en el capítulo 4 de la publicación de March J. : Advanced Organic Chemistry, 4th ed. John Wiley and Sons, Nueva York, 1 992]. Todos estos esteroisómeros y formas farmacéuticas pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Un segunda modalidad de la presente invención, proporciona compuestos de la fórmula la, lia y fórmula I l la: Illa en donde: (A) En la fórmula la: cada uno de W, X y Y son seleccionadas independientemente de CR5R7, N-R7, O, S siempre que al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo de carbono. (B) En la fórmula l ia: W y X son seleccionados independientemente de C-R5 y N y Y son seleccionados de CR6R7, N-R7, O, o S, siempre que: (i) al menos una W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y (ii) cuando W es C-R6 y X es N, entonces Y es CR6R7. (C) En la fórmula I l la: W es seleccionado de CR6R7, N-R7, O, ó S, y X y Y son seleccionados independientemente de C-R6 y N , siempre que: (i) al menos una de W, X y Y sea un átomo de anillo sin carbono, y (ii) cuando es X sea N y Y sea C-R6, entonces W es CR6R7. Z es N o C-R8: R1 , R2, R6, R4, R6, R7 y R8 son como se definió en la primera modalidad, R13 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(aIquilo inferior) heterocicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(a!quilo inferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halo(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR 5R16, -NR15S02R16 ó -N R15C(=0)R16, en donde R15 y R 6 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alqui!o inferior) opcionalmente substituido, o, juntos, son - (CH2) -6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(alquilo Ci-2) cada R14 es seleccionado independientemente de alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR17, NR17R18, -C(=0)R17, -C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)OR17, en donde m es un entero de 1 a 4, o -C(=0)NR 7R18, en donde R17 y R 8 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicIoalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior) o juntos son -(CH2)4-6, opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S. NH ó N-(alquilo C-|. 2), y en donde n es un entero de 0 a 4, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en la forma de esteroisómeros simples o mezclas de esteroisómeros de los mismos. Dentro de la presente invención, se prefieren ciertos compuestos. Tales compuestos preferidos son: 1. - compuestos de la fórmula I ó la en donde W y Y son CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, y Z es C-H; o, 2. - compuestos de la fórmula II ó Ha en donde W es N, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es O, y Z es C-H; ó, 3.- compuestos de la fórmula I I I ó I l la en donde W es O, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N, y Z es C-H; o 4.- compuestos de la fórmula I I I ó Il la en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, o aril(alqu¡lo inferior) opcionalmente substituido, X y Y son cada uno CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, y Z es C-H; o, 5.- compuestos de la fórmula I I ó Ha en donde W y X son cada uno CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, y Z es C-H ; o 6.- compuestos de la fórmula I I ó l ia , en donde W y X son cada uno N, Y es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, y Z es C-H ; o, 7. - compuestos de la fórmula I ó la en donde W y X son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es O y Z es C-H ; o, 8. - compuestos de la fórmula I ó la en donde W es O, X y Y son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, y Z es C-H ; o, 9. - compuestos de la fórmula I I ó Ha en donde W es N, X es R6, en donde R6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, y Z es C-H; o, 1 0. - compuestos de la fórmula I I I ó I l la en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(a!quiIo inferior) opcionalmente substituido, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N y Z es C-H ; o, 1 1 . - compuestos de la fórmula II I ó I l la en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o ariI(alquilo inferior substituido), X y Y son cada uno N y Z es C-H; o, 12.- compuestos de la primera y segunda modalidad en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, heterocicloalquilo de alquilo inferior opcionalmente substituido, -OR9, -SR9 ó -N R9R10, en donde R9 y R10 son hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido; y/o 13.- compuestos de la primera y segunda modalidades en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo inferior; o, 14.- compuestos de la fórmula I ó la en donde W y X son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido y Z es N-R7; o, 1 5. - compuestos de la fórmula I ó la en donde W es CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, X es O y Z es N-R7; o, 16. - compuestos de la fórmula I ó la en donde W es O, X es CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido y Z es N-R7. Se prefieren compuestos de la segunda modalidad. Dentro de la segunda modalidad, los compuestos preferidos son aquellos en donde: 17.- R13 es seleccionado independientemente de arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, halógeno, -CF3, -CN , -OR15, C(=0)R1 5, C(=0)OR15, ó -C(=0)NR15R16, en donde R 5 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo(alquilo inferior) o R15 y R16 juntos son -(CH2)4-6-, opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo Ci-2), tal como piperazinilo, 4-metilpiperazini-1 -ilo, morfolilo, hexahidropirimidilo y similares; y/o, 1 8.- cada R 4 es seleccionado independientemente de halógeno, -CF3, -OR17, -C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)OR17, en donde m es un entero de 1 a 4, ó -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R18 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaril(alqu¡lo inferior) ó R 7 y R18 juntos son -(CH2)4-6-, opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo Ci-2), tal como piperazinilo 4-metilpiperazin-1 -ilo, morfolilo y similares. Anteriormente se proporcionó un número de diferentes preferencias, y siguiendo cualesquiera de estas preferencias se obtiene como resultado un compuesto de la presente invención que es más preferido que un compuesto en el cual no se sigue una preferencia en particular. Sin embargo, estas preferencias son generalmente independientes [aunque las preferencias de la 1 a la 1 1 anteriores son mutuamente exclusivas] y aditivas; y siguiendo más de una de estas preferencias se puede obtener como resultado un compuesto más preferido que uno en el cual se siguen algunas de las preferencias. Una tercera modalidad de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención. Una cuarta modalidad de la presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades que se pueden tratar mediante la administración de un inhibidor MCP-1 por ejemplo, enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas o agudas tales como asma, aterosclerosis, nefropatía diabética, glomerolunefritis, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide o rechazo a un transplante de mamíferos que necesitan del mismo, los cuales comprenden la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Una quinta modalidad de la presente invención, proporciona procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sexta modalidad de la presente invención, proporciona usos de los compuestos de la presente invención en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas o agudas tales como asma, aterosclerosis, nefropatía diabética, glomerolunefritis, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide o rechazo a un transplante. Descripción Detallada del Invento Definiciones v Parámetros Generales Las definiciones que se encuentran a continuación aplican para la descripción de los compuestos de la presente invención: "Alquilo" es un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, seg-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, dodecilo, etc. "Alquilo inferior", como en "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "cicloalquil(alquilo inferior)", "aril(alquiIo inferior)" ó "heteroaril(alquilo inferior)" significa un radical alquilo C^-i o - Los radicales alquilo preferidos son aquellos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo" es un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo son: vinilo, 1 -propenilo, isobutenilo, etc. "Alquinilo" es un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales de alquinilo son : propargilo, 1 -butinilo, etc. "Cicloalquilo" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Cicloalquilo substituido" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, el cual es substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, arilo substituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR\ -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR\ -NRS02R', -C(=0)NRR', -NRC(=0)R' ó -PO3HR, en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, ariI(alquilo inferior), aril(alquilo inferior)substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), y tienen de 3 a 12 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos elegidos independientemente de N , O, ó S e incluyen anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados y carboxíclicos condensados y heterocíclicos (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolMo, 4-piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinil[perhidro-1 ,4-diazepinil], etc.). "Cicloalquil(alquilo inferior)" es un radical de alquilo inferior que está substituido con un cicloalquilo, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de radicales de cicloalquil(alqui!o inferior) son ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, etc. "Heterocicloalquilo" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de anillos de carbono, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos elegidos independientemente de N , O, ó S, e incluyen anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados y carboxíclicos condensados y heterocíclicos (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-peperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinilo, etc.). "Heterocicloalquilo substituido" es un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, arilo substituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR', -N RS02R\ -C(=0)NRR\ -NRC(=0)R' ó -PO3HR, en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, ariI(alquilo inferior), ariI(alqui!o inferior)substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), y que tiene de 3 a 12 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos elegidos independientemente de N , O, ó S e incluyen anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados y carboxíclicos condensados y heterocíclicos (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinil, etc. ). "Heterocicloalquil(alquilo inferior) substituido" es un radical de alquilo inferior que está substituido con un radical de hidrocarburo cíclico monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, el cual está substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, arilo substituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN , -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR\ -NRS02R', -C(=0)NRR' , -NRC(=0)R' ó -PO3HR, en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, aril(alqu¡Io inferior), aril(alquilo inferior)substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), y que tiene de 3 a 12 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos elegidos independientemente de N , O , ó S e incluyen anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados y carboxíclicos condensados y heterocíclicos (por ejemplo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1 ,4-diazaperhidroepinil, etc. ). "Alquilo substituido" o "alquilo inferior substituido", es un alquilo o un radical de alquilo inferior, respectivamente, el cual está substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, arilo substituido, heteroarilo, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR\ -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -SO2N RR' , -N RSO2R', -C(=0)NRR', -NRC(=0)R' ó -PO3HR, en donde R y R' son , independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, aril(alqui!o inferior), aril(alquilo inferior)substituido, heteroarilo, o heteroaril(alqui!o inferior). "Halo(alquilo inferior)" es un radical derivado de alquilo inferior que contiene al menos un substituyente de halógeno. Los ejemplos sin limitación de radicales halo(alquilo inferior) incluyen: -CF3, C2F5, etc.. "Arilo", como en "arilo", "ariloxi", y "aril(alquilo inferior)", es un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 16 anillos de átomos de carbono que tienen un solo anillo (por ejemplo, fenilo), o dos o más anillos condensados, preferentemente 2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más anillos aromáticos, preferentemente de 2 a 3 anillos aromáticos, los cuales están enlazados por un solo enlace (por ejemplo, bifenilo). Los radicales de arilo preferidos son aquellos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo substituido" es un radical de arilo que está substituido con uno, dos o tres substituyentes, seleccionados cada uno independientemente de alquilo, alquilo substituido, ha!o(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN , -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, -OC(=0)R, -C(=0)OR, -S02OR, -OS02R, -S02NRR', -P03H2, -NRS02R', - C(=0)NRR\ ó -NRC(=0)R', en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, ariI(alquilo inferior), opcionalmente substituido, heteroarilo o heteroaril(a!quilo inferior). Los radicales de arilo substituidos preferidos son aquellos substituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -NRR', -C(=0)NN R' , -C(=0)NNR', -S02OR, -SOzNNR\ -SOzNRR'.-POgHz, -NRS02R', ó -NRC(=0)R'. "Heteroarilo" como en "heteroarilo", "heteroaril(alquilo inferior)", es un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 5 son heteroátomos elegidos independientemente de N , O. ó S, e incluyen anillos aromáticos monocíclicos, heterocíclicos condensados y carboxíclicos condensados y heterocíclicos (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, isobenzofureanilo, purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, ¡midazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.). "Heteroarilo substituido" es un radical de heteroarilo que está substituido con uno, dos o tres substituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo, alquilo substituido, halógeno, -CF3, nitro, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(=0)R, OC(=0)R, -C(0O)OR, -S02OR, -OS02R, -S02N RR', -NRS02R', -C(=0)NRR', ó -NCR(=0)R', en donde R y R' son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, cicloalquilo, arilo, arilo substituido, ariI(alquilo inferior), aril (alquilo inferior)substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Los substituyentes particularmente preferidos en la porción de heteroarilo substituido incluyen alquilo inferior, alquilo inferior substituido, halo(alquilo inferior), halógeno, nitro, -CN, -OR, -SR, y -NRR'. "Aril(alquiIo inferior)" es un radical de alquilo inferior que está substituido con un arilo, tal como se definió anteriormente. "AriI(alquilo inferior) substituido" es un radical de aril(alquiio inferior) que tiene de uno a tres substituyentes en cualesquiera o ambas de las partes arilo y alquilo del radical. "Heteroar¡l(alquilo inferior)" es un radical de alquilo inferior que está substituido con un heteroarilo, tal como se definió anteriormente. "Heteroaril(alquilo inferior) substituido" es un radical heteroaril(alquilo inferior) que tiene de uno a tres substituyentes en la parte de heteroarilo o en la parte alquilo del radical o en ambos. "Alcoxi inferior" es un radical -OR, en donde R es un alquilo o cicloalquilo inferior. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. "Estereoisómeros" son compuestos que tienen la misma secuencia de enlaces covalentes y difieren en la disposición relativa de sus átomos en espacio. "Sales internas" o "Zwitteriones" son compuestos en donde los grupos positivos y negativos, tales como grupos amina y de ácido dentro del compuesto están igualmente ionizados. Los compuestos son especies separadas por carga que resultan de la transferencia de un protón del sitio de ácido a un sitio base, normalmente en un compuesto que contiene un grupo de amina y un grupo de ácido. "Tautómeros" son compuestos isoméricos que difieren uno del otro por posiciones intercambiadas de enlaces s y %. Los compuestos están en equilibrio entre sí. Pueden diferir en la posición en la cual se adhiere un átomo de hidrógeno. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y recomendable e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico para humanos. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semi sólidos o, en el caso de una composición en aerosol, gaseosos. "Sales y ésteres farmacéuticamente aceptables" significa cualquier sal y éster que sea farmacéuticamente aceptable y que tenga las propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que pueden ser derivadas de un ácido inorgánico u orgánico, o una base inorgánica u orgánica incluyendo aminoácidos, el cual es no tóxico o no recomendable en cualquier forma. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas que se forman con los metales álcali, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas que se forman con bases orgánicas tales como bases amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina, y similares. Tales sales también incluyen sales de adición de ácido que se forman con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácidos clorhídricos y bromhídricos) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleíco, y los ácidos alcano y areno-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres que se forman a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo ésteres de alquilo C1 -6. Cuando existen dos grupos ácidos, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser un mono ácido mono-sal o éster o un di-sal o éster; y de manera similar, cuando existen más de dos grupos ácidos, algunos o todos de tales grupos pueden ser salados o esterificados. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad, la cual cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento para la enfermedad. "Tratamiento" o "tratar" una enfermedad en un mamífero, incluye: (1 ) Prevenir que la enfermedad surja en un mamífero el cual puede estar predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o muestra síntomas de la misma; (2) Inhibir la enfermedad, por ejemplo, deteniendo su desarrollo, o (3) Liberando la enfermedad, por ejemplo, originando la regresión de la enfermedad. "Enfermedad" incluye cualquier condición no saludable de un animal (que incluye mamíferos humanos o no humanos), incluyendo particularmente varias formas de enfermedad o padecimientos inflamatorios, tales como asma, aterosclerosis, nefropatía diabética, glomerunefritis, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, padecimientos inmunes y rechazo a trasplantes. Los Com puestos v Sus Sales Farmacéuticamente Aceptables La primera modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I , Fórmula II , y Fórmula I I I : III en donde W, X, Y, Z, y R a R5 son como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisómero de los mismos. Preferentemente, R1 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo ¡nferior)opcionalmente substituido, halógeno, -OR9, NR9[carboxi(alqullo inferior)], -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, S02NR9R10, ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloalquiIo opcionalmente substituido inferior), cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), ó R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6" opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(aIquilo Ci-2 opcionalmente substituido). Más preferentemente, R es alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alqui!o inferior)opcionalmente substituido, halógeno, -OR9, -NR9[carboxi(alquilo inferior)], C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R1°, ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquiI-N(alquüo Ci_2)2 inferior, aIquil(heterocicloalquilo opcionalmente substituido inferior), cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), ó R9 y R 0 juntos son -(CH2)4- 6" opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(aIquilo C1-2 opcionalmente substituido). Preferentemente, R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior)opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, ó -C(=0)NR9R10 en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquil-N(alquilo C -2)2 inferior, alquil(heterocicloaIquüo opcionalmente substituido inferior), cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), ó R9 y R10 juntos son -(CH2)4.6' opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-[aril(alquilo inferior)], N-(carboxi(aiquilo inferior)) o N-(alquilo C1-2 opcionalmente substituido). Más preferentemente, R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior)opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), halógeno, -OR9, -N R9R10, -C(=0)OR9, ó -C(=0)N R9R1 0 en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquil-N(alquilo Ci-2)2 inferior, alquil(heterocicloa!quilo opcionalmente substituido inferior), cicloalquilo opcionalmente substituido, cicioalquilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), ó R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6" opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-[aril(a!quilo inferior)], N-[carboxi(alquilo inferior)] o N-(alquilo d_2 opcionalmente substituido).
Preferentemente, R3 y R4 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior, o juntos son -(CH2)2-4~. Más preferentemente, R3 y R4 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. Preferentemente, R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiI(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aril(alqu¡Io inferior), heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo(alquilo inferior opcionalmente substituido), halo(alquilo inferior), -C(=0)R11 , C(=0)OR1 1 , -C(=0)NR1 R2, -S02R1 1 , ó -S02N R11 R12, en donde R 1 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R 1 y R12 juntos son -(CH2)4-6". Preferentemente, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, cicloalquilo, cicIoalquil(alquilo inferior), heterocicloalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, aril(a!quilo inferior) opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior)opcionaImente substituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -S02R9, ó -S02NR9R °, en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloaIquil(alquilo inferior), arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6~. Más preferentemente, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, -C(=0)R9, -C(=0)NR9R10, -S02R9, ó -S02N R9R1°, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquiI-N(a!quilo C-i-2)2 inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicIoalquil(alquilo inferior) arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). Preferentemente R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, Heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(a!quilo inferior) opcionalmente substituido, ha!o(alquilo inferior), -CF3, halógeno, -O 9, -NR9R10, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -S02NR9R10, ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R 0 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquil-N(alquilo C1-2)2 inferior, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquil(aIquilo inferior), aril opcionalmente substituido, heteroaril, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6", opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente substituido). En donde R9 y R 0 juntos son -(CH2)4-6" opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-[aril(alquilo inferior)], N-[carboxi(alquilo inferior)] o N-(alquilo C1-2 opcionalmente substituido), en donde los ejemplos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-(carboximetil)piperazinilo, 4-morfolilo, y hexahidropirimidilo. Un "arilo substituido" particularmente preferido es un grupo fenilo substituido con R13 y opcionalmente substituido con hasta cuatro R14, donde R13 y R 4 se definen con respecto a las Fórmulas la, lia, y Illa. Las preferencias antes descritas aplican de igual manera para los compuestos de las Fórmulas la, lia, y Illa que se encuentran más adelante. En una versión más preferida de la primera modalidad de la presente invención, (A) en la Fórmula I ; W y X son C-R6, Y es O, y Z es C-R8, ó W y Y son O, y Z es C-R8. En otra versión más preferida de la primera modalidad de ia presente invención, (B) en la Fórmula I I ; W es N , Y es O, y Z es C-R8, ó W y X son C-R6, Y es N-R7, y Z es C-R8, ó W y X son N , Y es N-R7, y Z es C-R8, ó W es N y Y es N-R7, y Z es C-R8. En otra versión más preferida de la primera modalidad de la presente invención, (C) en la Fórmula I I I; W es N-R7, y Z es C-R8, ó W es O y Y es N, y Z es C-R8, ó W es N-R7, y X y Y son C-R6, y Z es C-R8. Para (A), (B) y (C); R1 , R3 y R4 son hidrógeno, y R5 es arilo opcionalmente substituido o heteroariio opcionalmente substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o mezcla de estereoisómeros de los mismos. En otra versión más preferida de la primera modalidad de ia presente invención, R2 es hidrógeno o cloro, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo inferior, y R5 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o mezclas de estereoisómeros de los mismos. La segunda modalidad de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula la, Fórmula Na, ó Fórmula I l la: en donde: (A) en la Fórmula la: cada una de W, X y Y son independientemente seleccionadas de CR6R7, N-R7, O, ó S siempre que al menos una de W, X y Y sean un átomo de anillo sin carbono, y al menos una de W, X y Y sea un átomo de anillo de carbono. (B) en la Fórmula Na: W y X son seleccionados independientemente de C-R y N , y Y son seleccionadas de CR6R7, N-R7, O ó S, siempre que: (i) al menos una de W, X y Y son átomos de anillo sin carbono, y (ii) cuando W sea C-R5 y X sea N, entonces Y es CR6R7. (C) En la Fórmula I l la: W es seleccionada de CR6R7, N-R7, O, o S, y X y Y son seleccionados independientemente de C-R6 y N , siempre que: (i) al menos una de W, X y Y son átomos de anillo sin carbono, y (ii) cuando X sea N y Y sea C-R6, entonces W es CR6R7. Z es N ó C-R8; R , R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son como se definió en la primera modalidad , R1 3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), Heterocicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, ariI(alquilo inferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), **-CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR1 5, -SR15 -NR15R16, -C(=0)R9, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR 5R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02N R15R1 16, ó -NR 5S02R16 ó -NR16C(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, cicloalquilo, halo(alqui!o inferior), heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(aIquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroaril, heteroaril(aIquilo inferior), o juntos, son -(CH2)4-6_, opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, o N-(alquilo C1-2). cada R14 es seleccionado independientemente de alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR 7, -NR 7R18, -C(=0)R17, -C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)OR17, en donde m es un entero de 1 a 4, ó -C(=0)NR 7R18, en donde R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior) o, juntos, son -(CH2)4-6-, opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, NH ó N-(alquiIo Ci. 2), y en donde n es un entero de 0 a 4, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en la forma de estereoisómeros simples o mezclas de estereoisómeros de los mismos. Preferentemente, R , R2 y R8 son alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halógeno, - OR9, -NR9[carboxi(alquilo inferior)], -C(=0)OR9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, ó - NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, ó R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, NH, N-(aril); N-(aril(alquiIo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) ó N-(alquilo C-i-2 opcionalmente substituido). n es un entero de 0 a 4, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en la forma de estereoisómeros simples o mezclas de estereoisómeros de los mismos. Preferentemente, R , R2 y R8 son alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halógeno, -OR9, -NR9[carboxi(aIquilo inferior)], -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02NR9R10, ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 Y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) ó N-(alquilo Ci-2 opcionalmente substituido). n es un entero estereocompatible de 0 a 4. El término "estereocompatible" limita el número de substituyentes permisibles mediante las valencias disponibles de acuerdo con los requerimientos de espacio de los substituyentes. Preferentemente R 3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN , -OR15, -SR15, -NR15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02NR15R16, ó NR15C(=0)R16, en donde R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, o juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo C-i-2). Más preferentemente R13 es alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, ariI(alquilo inferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(aIquilo inferior)opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -N R15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -SOzR15, -SOzNR15R16, ó NR15C(=0)R16, en donde R 5 y R 6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariI(alqui!o inferior) opcionalmente substituido, o juntos, son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo Ci-2). Preferentemente, cada R14 es independientemente seleccionado independientemente alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, -CF3, OR17 -NR17R18, -C(=0)R18, -C(=0)OR18, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R1 8 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo opcionalmente substituido. Preferentemente, R 3 no es hidrógeno, n es un entero de 1 a 2.
Más preferentemente, en donde R13 no es hidrógeno, n es 1 . En una versión más preferida de la segunda modalidad de la presente invención, (A) en la Fórmula la; W y X son C-R6, Y es O, y Z es C-R8, ó W y Y son O, y Z es C-R8, cada R13 y R14 son independientemente alquilo inferior, alquinilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, halo(aIquüo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -OR15, -SR15, ó -C(=0)NR15R16, en donde R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido ó -CF3, ó W y X son CR6R7, Y es O, y cada R13 y R14 son independientemente, -CF3, halógeno, -OR15, en donde R 5 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, ó -CF3 En otra versión más preferida de la segunda modalidad de la presente invención, (B) en la Fórmula Na; W es N, Y es O, y Z es C-R8, y cada R13 y R14 son independientemente, -CF3, halógeno, ó W y N , Y es O, y Z es C-R8, y cada R13 y R14 es independientemente, -CF3, halógeno, ó W y X son C-R6, Y es N-R7, Z es C-R8, y cada R13 y R14 es independientemente, -CF3, o halógeno, o W y X son N , Y es N-R7, Z es C-R8, y R 3 y R 4 son halógeno, o W es N y Y es N-R7, Z es C-R8, y R13 y R14 son halógeno. En otra versión más preferida de la segunda modalidad de la presente invención, (C) en la Fórmula I l la; W es N-R7, Z es C-R8, y cada R13 y R14 son independientemente, -CF3, halógeno, ó -CN , o W es O y Y es N, Z es C-R8, y cada R13 y R4 son independientemente, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -OR 5, -SR 5, ó -CR2R15, en donde R 5 es hidrógeno, o -CF3, ó W es N-R7, y X y Y son C-R6, y Z es C-R8, y cada R13 y R14 son independientemente, -CF3, halógeno, o -CN , Más preferentemente todavía, R4 y R5 son hidrógeno. Más preferentemente, independientemente, 1 . Para la Fórmula la, W y Y son O, X es CR6R7, y Z es C-H . 2. - Para la Fórmula l ia, W es N, X es C-H, Y es O y Z es C- H. 3. - Para la Fórmula Na, W y X son C-H, Y es N-CH3, y Z es C-H. 4. - Para la Fórmula l ia, W y X son N , Y es N-H , y Z es C-H . 5.- Para la Fórmula I l la, W es O, X es C-H, Y es N, y Z es C- H. 6. - Para la Fórmula I l la, W es N-CH3, X es C-H, Y es N-CH3, y Z es C-H. 7. - R1 , R3 y R4 son hidrógeno. 8.- R2 es hidrógeno o cloro. 9.- R 3 y R14 son independientemente seleccionados de alquilo inferior, halógeno, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, -CF3, nitro, -OCF3, -SCF3, halo(alquilo inferior), -CN , OR 5, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, ó -C02H. Los compuestos preferidos de la presente invención se describen en las tablas de la 1 a la 1 1 que se encuentran más adelante. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros quirálicos, y pueden existir por lo tanto como estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros. En tales casos, todos los estereoisómeros también están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en varias formas tautoméricas y en tales casos, todos los tautómeros también están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención incluyen los estereoisómeros y tautómeros aislados en forma individual, así como mezclas de tales estereoisómeros y sus tautómeros. Algunos de los compuestos de la Fórmula I , Fórmula I I y Fórmula I I I tienen la capacidad de formar de manera adicional sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I , Fórmula I I , y Fórmula M i incluyen sales que pueden formarse cuando se encuentran protones de ácido en el compuesto paterno y tienen la capacidad de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Normalmente, el compuesto paterno se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato, o alcóxido, que contenga un catión adecuado. Los cationes tales como Na+, K+, Ca2+, y NH4 son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Las sales Na+ son especialmente útiles. Por consiguiente, las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales también pueden prepararse utilizando bases orgánicas, tales como colina, diciclohexilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, procaína, N-metilglucamina, y similares [para una lista no exclusiva ver por ejemplo la publicación de Berge et al . , "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci. 66: 1 (1 988)].
La forma de ácido libre puede ser regenerada contactando la sal de adición de base con un ácido y aislando el ácido libre en una forma convencional. Las formas de ácido libre pueden diferir de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I , Fórmula I I , y Fórmula I I I incluyen sales que pueden ser formadas cuando el compuesto paterno contiene un grupo base. Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan en un solvente adecuado a partir del compuesto paterno y un exceso de un ácido inorgánico no tóxico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico (que proporciona las sales de sulfato y bisulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o un ácido orgánico no tóxico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido masónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido láctico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil) benzoico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2.]oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fen il propiónico, ácido trimetilacético, ácido ter-butilacético, ácido laurilsulfúrico , ácido glucu rónico, ácido g lutámico , ácido 3-hidrox¡-2-naftoíco, ácido esteárico, ácido m ucónico, y similares. La forma de base libre puede ser regenerada contactando la sal de ad ición de ácido con una base y aislando la base libre en una forma convencional . Las formas de base libre pueden diferir un poco de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares. También incluidas en la modalidad de la presente invención , están las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, gluconato y galacturonato [ver la pu blicación de Berge, supra ( 1 977)] . Alg u nos de los compuestos de la presente invención , pueden formar sales internas o Zwitteriones. Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y pretenden estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención . Ciertos de los compuestos de la presente invención también pueden existir en una o más fases o polimorfos sólidos o cristalinos, en donde las actividades biológicas variables de tales polimorfos o mezclas de tales polimorfos también están incluidas dentro del alcance de la presente invención . Com posiciones Farmacéuticas Una tercera modalidad de la presente invención, proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención o derivados de los mismos, pueden ser formuladas como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral . Los polvos pueden ser reconstituidos antes de utilizarse mediante la adición de un diluyente adecuado u otro transportador farmacéuticamente aceptable. La formulación líquida generalmente es una solución acuosa amortiguada, isotónica. Los ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, 5% de dextrosa en agua o solución de acetato de sodio o amonio amortiguada. Tales formulaciones son especialmente adecuadas para administración parenteral, aunque también se pueden utilizar para administración oral. Puede ser recomendable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, mannitol , cloruro de sodio o citrato de sodio. Como alternativa, estos compuestos pueden ser encapsulados, entabletados o preparados en una emulsión o jarabe para administración oral. Los transportadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables se pueden agregar para aumentar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la misma. Los transportadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, glicerina, solución salina, alcoholes o agua. Tales transportadores incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, térra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. El transportador también puede incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de transportador sólido varía, aunque preferentemente, estará dentro del rango de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando es necesario, para formas en tabletas, las preparaciones farmacéuticas son elaboradas siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que comprenden molido, mezclado, granulación y compresión ; o molido, mezclado y llenado para formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un transportador líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede ser administrada directamente p.o. o llenada en una cápsula de gelatina suave. Algunos ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas adecuadas se describen en los ejemplos del 7 al 9. Normalmente, una composición farmacéutica de la presente invención se empaca en un contenedor con una etiqueta que indica el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de una enfermedad tal como asma, aterosclerosis, nefropatía diabética, glumerulonefritis, enfermedad del intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriaris, restenosis, artritis reumatoide, y rechazo a trasplantes o un padecimiento inmune crónico o agudo o una combinación de cualesquiera de estas condiciones. Métodos de Uso Una cuarta modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se puede tratar mediante la administración de un inhibidor MCP-1, por ejemplo, una enfermedad inflamatoria crónica o aguda tal como asma, aterosclerosis, nefropatia diabética, glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamado, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis, artritis reumatoide, o un padecimiento inmune crónico o agudo, o rechazo a un transplante en mamíferos que necesitan del mismo, en donde el método comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula I, Fórmula la, Fórmula II, Fórmula lia, Fórmula III, Fórmula Illa, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención inhiben la quimiotáxis de una línea celular monocítica humana (células THP-1) inducida por MCP-1 humano in vitro. Este efecto inhibidor también ha sido observado in vivo. Los compuestos han demostrado reducir la infiltración de monocitos en un modelo de inflamación inducida por tioglucolato en ratones. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención previenen el desencadenamiento o disminución de síntomas en diversos modelos de inflamación en animales. Por ejemplo, los compuestos inhibieron la filtración de células positivas ED-1 en el glomeruli y redujeron la cantidad de excreción de proteína urinaria en un modelo de nefritis inducido por anticuerpo anti-Thy-1 . La capacidad de los compuestos de la presente invención para bloquear la migración de los monocitos y evitar o aliviar la inflamación, la cual se ha demostrado en los ejemplos específicos, indica su utilidad en el tratamiento y manejo de las condiciones de enfermedad asociadas con el reclutamiento aberrante de leucocitos.
El uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, por medio de una terapia de combinación también puede comprender la administración del compuesto de la presente invención a un mamífero en combinación con fármacos anti-inflamatorios comunes, citocinas, o inmunoreguladores. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son utilizados para inhibir la migración de los leucocitos en los pacientes que requieren dicho tratamiento. El método del tratamiento comprende la administración, oral o parenteralmente de una cantidad efectiva del compuesto seleccionado de la presente invención, de preferencia dispersado en un vehículo farmacéutico. Las unidades de dosificación del ingrediente activo, generalmente son seleccionadas del rango de 0.01 a 1000 mg/kg, preferentemente de 0.01 a 100 mg/kg , y más preferentemente de 0.1 a 50 mg/kg , pero el rango podrá ser determinado fácilmente por un experto en la técnica, dependiendo de la ruta de administración, la edad y la condición del paciente. Estas unidades de dosificación pueden ser administradas de una a diez veces al día para la enfermedad aguda o crónica. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención son utilizados de acuerdo con la misma. Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta adecuada para el sujeto que está siendo tratado y la naturaleza del padecimiento del sujeto. Las rutas de administración incluyen, pero no están limitadas a, la administración por medio de inyección, incluyendo intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, por medio de administración transmucosa o transdérmica, a través de aplicaciones tópicas, por medio de rocío nasal, supositorios y similares, o pueden ser administrados oralmente. Las formulaciones pueden ser opcionalmente formulaciones de liposomas, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco en las membranas de la mucosa o formulaciones transdérmicas. Las formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración, se pueden encontrar por ejemplo en el libro de Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20a edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Ejemplos: Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la preparación, propiedades y aplicaciones terapéuticas de los compuestos de la presente invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de esta invención, sino más bien mostrar la forma en que se pueden preparar y utilizar los compuestos de la presente invención. Preparación de los Compuestos de la Invención: Procedimientos Generales: Los siguientes procedimientos generales pueden ser empleados para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los materiales de partida y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos se pueden conseguir comercialmente de proveedores, tales como Aldrich Chemical Company ( ilwaukee, Wl), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o ser preparados por métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, siguiendo los procedimientos descritos en referencias, tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1-5 and supls., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4a ed., John Wiley and Sons, New York, NY; y Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989. En algunos casos, pueden ser introducidos y finalmente removidos los grupos protectores. Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para los grupos amino, hidroxi y carboxi, se describen en la publicación de Greene et al. , "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protective Groups in Organic Síntesis), Segunda Edición , John Wiley and Sons, New York, 1 991 . La activación de los ácidos carboxílicos se puede lograr usando un número de diferentes reactivos, tal y como se describe en la publicación de Larock: "Transformaciones Orgánicas Extensas" (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers, New York, 1 989. Los materiales de partida, los intermedios y los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y purificados utilizando técnicas convencionales, incluyendo la precipitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Los compuestos pueden ser caracterizados utilizando métodos convencionales, y que incluyen constantes físicas, y métodos espectroscópicos. Generalmente, un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II , o la Fórmula I II : en donde n, W, X, Y, Z, y R1 a R5 son tal y como se definieron en la primera modalidad, y pueden ser preparados por un proceso que comprende: (a) Poner en contacto un compuesto de la Fórmula Ib, la Fórmula llb, o la Fórmula lllb: con un compuesto de la fórmula: R5 — N=C=0 bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III, en donde R3 y R4 son ambos H; o (b) Opcionalmente, poner en contacto un compuesto de la Fórmula le, la Fórmula lie, o la Fórmula lile: en donde X es halógeno, nitro, -CN, ó -OR9, con un compuesto de la fórmula: R1-H bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III; o (c) Poner en contacto un compuesto de la Fórmula Ib, la Fórmula llb, o la Fórmula lllb: con un reactivo de haloformilacion y un compuesto de la fórmula: bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III, en donde R4 es H; o (d) Elaborando substituyentes de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III de una manera conocida por sí misma; o (e) Haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III con un ácido, para producir una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o (f) Hacer reaccionar la sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III con una base para formar una base libre correspondiente; o (g) Convertir una sal de un compuesto de la Fórmula I , la Fórmula I I , o la Fórmula II I en otra sal farmecéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I , la Fórmula I I , o la Fórmula I I I ; o (h) Resolver una mezcla racémica de cualesquiera proporciones de un compuesto de la Fórmula I , la Fórmula I I , o la Fórmula II I para producir un estereoisómero del mismo. El paso (a), anterior, se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente orgánico o una mezcla de solventes en temperaturas elevadas. Dicho solvente orgánico puede ser tolueno, y la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de reflujo. El paso (b), anterior, se puede llevar a cabo utilizando la sal del compuesto de la Fórmula R1-H en un solvente inorgánico. Dicha sal puede ser la sal de litio, sodio o potasio. El paso (c), anterior, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico o una mezcla de solventes en temperaturas elevadas. El reactivo de haloformilación, puede ser un compuesto de la fórmula A-(CO)-B en donde A y B son, independientemente, grupos de partida adecuados tales como halógenos, -COCI , -COBr y similares. El agente de haloformilación y el solvente orgánico empleados en el paso (c) pueden ser un cloruro de oxalilo y THF, respectivamente, y la reacción puede ser calentada a una temperatura superior a 50°C. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados además tal y como se muestra en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y se les pueden hacer varias modificaciones a estos ejemplos que serán sugeridas por una persona experta en la técnica q ue haya considerado la presente descripción . Procedim iento A: Los compuestos de acilurea de la presente invención puede ser preparados iniciando con u na carboxamida arilo y un isocianato. Los materiales de partida de carboxamida e isocianato pueden ser comprados de diferentes fuentes comerciales, tales como por ejemplo , Aldrich Chemical Company, mencionada anteriormente, o pueden ser preparados a partir de procedi mientos estándar conocidos en la técnica para la preparación de estos compuestos, tales como los procedimientos descritos en las referencias anteriormente citadas. Los ¡socianatos también pueden ser preparados de acuerdo con los proced imientos descritos en el ejem plo sig uiente. Generalmente, una aril carboxamida es tratada con un aril isocianato en un solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos adecuada . De preferencia, el solvente orgánico es tolueno. La carboxamida y el isocianato pueden ser combi nados en forma de soluciones o suspensiones, dependiendo de las solubilidades de los compuestos en el solvente seleccionado. La carboxamida y el isocianato pueden ser agregados en una proporción estequiométrica (1 : 1 ), o puede ser utilizado un excedente ligero del isocionato, por ejemplo, entre 1 .01 dobleces, y 2 dobleces excedentes, pero generalmente en un excedente de aproximadamente 1 .01 hasta aproximadamente 1 .2 dobleces. Generalmente, el isocianato es agregado en una suspensión de la carboxamida en tolueno, y la mezcla resultante es calentada hasta que se ha determinado que la reacción que se ha terminado. La mezcla de reacción puede ser calentada a una temperatura de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 150°C, preferentemente en una temperatura de 40°C hasta aproximadamente 120°C bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, o la mezcla de reacción puede ser mantenida en temperatura de reflujo de la mezcla. Se puede permitir que la reacción proceda hasta la terminación en un período de desde aproximadamente 10 minutos hasta 24 horas. Preferentemente, la reacción es calentada a reflujo hasta que la reacción se ha terminado, por un período de aproximadamente 6 a 24 horas. Al momento del enfriamiento de la mezcla de reacción, las acilureas precipitadas resultantes pueden ser aisladas por medio de técnicas convencionales. Generalmente, el producto es aislado por filtración. El sólido precipitado puede ser filtrado, lavado con un solvente o una serie de solventes, y aislado sin purificación adicional. Preferentemente, las acilureas precipitadas pueden ser lavadas con una combinación de tolueno, metanol y luego con éter, y el producto puede ser secado al vacío. Si se desea, las aci lureas pueden ser purificadas adicionalmente utilizando técnicas convencionales, tales como por medio de cristalización , uti lizando los métodos convencionales conocidos en la técn ica. Opcionalmente, las acilu reas preparadas de acuerdo con este procedimiento pueden ser convertidas en las sales correspondientes antes del aislamiento y/o purificación , o después de la cristalización . Proced imiento B : Las acilureas también pueden ser preparadas a partir de la condensación de una ari l carboxamida con una amina. La carboxamida puede ser preparada a partir del ácido carboxílico correspondiente o puede ser obtenida de una fuente comercial . Dependiendo de la substitución deseada de la amina, opcionalmente, la am ina puede ser substituida en donde un gru po substituido es un grupo protector de amina, de modo que el g rupo protector puede ser removido en un paso subsecuente, si así se desea . En el primer paso del proceso, una mezcla de carboxamida en u n solvente aprótico adecuado es tratada con un reactivo de haloform ilación para formar el derivado de carbonilcloruro de carboxamida correspondiente.
Generalmente, el solvente aprótico es diclorometano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano o THF, y el reactivo de haloformilación es cloruro oxalilo. De preferencia, el solvente aprótico es THF. El cloruro de oxalilo está presente de preferencia en un excedente, por ejemplo, de entre 1 .1 a 3.0 equivalentes, generalmente de entre aproximadamente 1 .5 equivalentes sobre la carboxamida. La reacción generalmente se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte, en donde la mezcla es calentada a una temperatura de 50°C a 175°C durante 15 minutos a 24 horas, hasta que se estima que la reacción ya se ha completado. Generalmente, la reacción es calentada a reflujo por un período de 2 a 16 horas bajo nitrógeno, y luego enfriada a la temperatura ambiente. El solvente es removido al vacío por medio de roto-evaporación o destilación , y el carbonilcloruro de carboxamida resultante entonces es condensado con una amina primaria o secundaria. La condensación con la amina se puede llevar a cabo mediante la adición de una solución de la amina en un solvente aprótico, tal como THF, bajo una atmósfera inerte, a una temperatura de entre 0°C y 20°C, preferentemente de entre 0°C y 5°C. Si la cloroformilación y la reacción de condensación subsecuentes se llevan a cabo en el mismo solvente, el paso de remoción de solvente puede ser eliminado. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 5°C durante un período de 1 a 24 horas, hasta que se ha completado la reacción. El solvente es removido por concentración bajo presión reducida, y la acilurea puede ser aislada por técnicas convencionales, tales como filtración y el producto crudo es lavado con un solvente, seg u ido por secado al vacío. Procedim iento C: La preparación de las acilureas también puede llevarse a cabo iniciando un derivado de amina o anilina, a través de una reacción de condensación con un equivalente fosgeno, seguido por una reacción de condensación con la carboxamida. Generalmente, una solución de un derivado de anilina o anilina y trifosgeno en tetracioroetano u otro solvente orgánico adecuado es com bi nada y agitada a una temperatura de 25°C a 80°C bajo u na atmósfera inerte por u n período de 2 a 1 2 horas hasta que se haya completado la reacción . El solvente es removido bajo presión reducida y el residuo es disuelto en un solvente aprótico , tal como tolueno, y la mezcla resultante es tratada con una carboxamida. La mezcla es calentada a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 1 50°C, preferentemente de aproximadamente de 75°C a 1 15°C. Preferentemente, la mezcla de reacción es calentada a refl ujo por un período de 2 a 24 horas hasta q ue la reacción esté completa, y se permite que se enfríe a la temperatura ambiente. El sólido precipitado es aislado por técnicas convencionales, tales como filtración . El sólido filtrado entonces es lavado con un solvente o mezcla de solventes adecuada. Generalmente, el sólido es lavado con tolueno, metanol y luego con éter, y el producto lavado es secado al vacío para producir la acilurea correspondiente. Procedimiento D: Las aril acil ureas substituidas por oxi o amino de la presente invención, pueden ser preparadas iniciando a partir de la acil urea y haluro arilo correspondiente, mediante la reacción del haluro arilo con un amina o un alcohol. De preferencia, el haluro arilo es un cloruro de arilo, el cual puede ser preparado a partir de uno o más de los procedimientos descritos anteriormente o a partir de procedimientos estándar conocidos en la técnica para preparar estos compuestos. Generalmente, la acil urea es disuelta en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos adecuados. De preferencia, el solvente orgánico es tetrahidrofurano. La acil urea y la amina o el alcohol pueden ser combinados en forma de soluciones o suspensiones, dependiendo de las solubilidades de los compuestos del solvente o mezcla de solventes seleccionados.
La acil urea y la amina o alcohol pueden ser agregados en una proporción estequiométrica de (1 : 1 ), o puede ser utilizado un excedente ligero de la amina o alcohol, por ejemplo, de entre 1 .01 dobleces y 20 dobleces de excedente, pero generalmente de aproximadamente 1 .01 hasta aproximadamente 1 0 dobleces de excedente. Generalmente, la amina o el alcohol es agregado a la acil urea en tetrahidrofurano y la mezcla resultante es agitada a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta las temperaturas de reflujo del solvente, de preferencia de aproximadamente 1 0°C hasta aproximadamente 50°C, y más preferentemente a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. La mezcla de reacción es mantenida en la temperatura de reacción hasta que procede la reacción a su terminación. Se puede permitir que la reacción proceda hasta la terminación en un período de aproximadamente 1 0 minutos hasta 48 horas. Preferentemente, la reacción es agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. Cuando se considera que la reacción se ha completado, el producto resultante puede ser aislado por medo de técnicas convencionales. Generalmente, el solvente y la amina o el alcohol excedentes pueden ser removidos por evaporación bajo presión reducida, y el residuo es suspendido en un solvente. Preferentemente, el solvente es agua. La suspensión o el sólido pueden ser filtradas y lavadas con agua o un solvente adecuado, y luego aislado y secado utilizando métodos convencionales.
Procedimiento E: Las acil ureas cíclicas de la presente invención pueden ser preparadas de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Un método comprende la alquilacion de nitrógenos de acil urea con un agente de alquilacion generalmente representado anteriormente como X-(CH2 )2-4-Y, en donde X e Y son grupos de partida, y pueden ser el mismo o diferente. Los grupos de partida conocidos en la técnica incluyen haluros, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, p-bromotoluenosulfonato, p-nitrobencenosulfonatos y similares. Los agentes de alquilacion representativos incluyen 1 ,2-dibromoetano, 1 ,3-dibromoetano, 1 ,3-dibromopropano, y los sulfonatos mezclados correspondientes.
Generalmente, la acil urea es tratada con una base en un solvente orgánico o mezclas de solventes. De preferencia, la base es una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o una base orgánica tal como dimetilsulfóxido e hidruro de sodio. De preferencia, el solvente es un solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glicoles o mezclas de dichos solventes. Generalmente, se agrega lentamente una solución o suspensión de la acil urea a la base en un solvente orgánico a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, y la mezcla resultante es agitada durante aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 5 horas, y preferentemente durante aproximadamente 30 minutos. El agente de alquilación es agregado y la mezcla es agitada hasta que se considera que la reacción se ha completado. La alquilación de ambos nitrógenos de urea puede ser realizada en un solo paso, o puede ser realizada secuencialmente en un procedimiento de dos pasos, exponiendo el producto parcialmente alquilado con la misma base o una base diferente. La reacción entonces es extinguida con un solvente, preferentemente agua, y la mezcla es extractada múltiples veces con un solvente orgánico. Preferentemente, el solvente de extracción es diclorometano. Los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, secados sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrados bajo presión reducida para lograr el producto, el cual puede ser purificado utilizando condiciones estándar conocidas en la técnica. La purificación se puede llevar a cabo por medio de cromatografía de gel de sílice, en una mezcla de solventes orgánicos, tales como acetato de etilo y éter de petróleo. Ejemplo 1 : 2H-Benzo[d]1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-clorofenil)-am ino]carbonil} carboxamida (6) El cloruro de piperoniloilo (3.02 g) fue enfriado en un baño de hielo y tratado con amoníaco acuoso del 28 al 30% (30 mL). El baño de hielo fue removido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido fue recolectado mediante filtración , lavado con agua y secado al alto vacío para producir 2H-benzo[d] 1 ,3-dioxoIan-5-carboxamida. Una porción de este material (0.40 g) fue suspendida en diclorometano anhidro (6 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y tratada con cloruro de oxalilo (1 .8 mL de una solución 2M en diclorometano). La mezcla fue calentada a un reflujo ligero durante 16 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo disuelto en tetrahidrofurano anhidro (7.5 mL). Se agregó un alícuota de esta solución (2.5 mL) al baño helado, se agitó la solución de 3-cloroanilina (85 pL) en tetrahidrrurano anhidro (1 mL). El baño helado fue removido y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido precipitado fue recolectado por filtración, lavado con diclorometano y secado al alto vacío para producir el compuesto titulado. 1H RMN (DMSO-d6) d 6.16 (s,2H), 7.06 (d,1H, J=8.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.0 HZ), 10.93 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). MS (ESI) m/z 317, 319. Ejemplo 2: N-({[3,5-bis(tifluorometil)fenil]amino}carbonii)1 - metilindoI-6-??) carboxamida (98) El hidruro de sodio (0.77 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) fue lavadocon hexano anhidro (2x10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego suspendida en ?,?-dimetilformamida anhidra (DMF, 30 mL). Se agregó una solución de ácido ¡ndol-6-carboxílico (1.01 g) en DMF (20 mL) durante 5 minutos y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Se agregó yodometano (1.2 mL) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La solución fue vertida sobre hielo y se permitió que se calentara hasta la temperatura ambiente. El sólido resultante fue recolectado por filtración, lavado con agua y secado al alto vacío para producir metil 1 -metilindol-6-carboxilato. Una porción de este material (0.33 g) fue disuelta en metanol (7 mL) y DMF (1 mL) y tratada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (2 mL). La mezcla fue calentada a reflujo durante 22 horas y se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en agua (1 5 mL) y la solución fue enfriada en un baño de hielo y acidificada a pH 4 con HCI concentrado. El sólido precipitado fue recolectado por filtración, lavado con agua y secado al alto vacío para producir ácido 1 -metilindol-6-carboxílico. Una porción de este material (0.27 g) fue disuelta en DMF (4 mL), y tratada con diisopropiletüamina (1 .6 mL) y amoníaco (12 mL de una solución 0.5M de dioxano) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se le agregó O-benzotriazol-?, ?, ?', ?'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (0.64 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 mL) y la solución lavada con agua, solución de carbonato de sodio 1 M, y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo 1 -metilindol-6-carboxamida en la forma de un sólido incoloro. Una porción de este material (0.04 g) fue suspendida en tolueno anhidro (1 .0 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y tratada con 3,5-bis(trifluorometiI)fenil isocianato (42 µ?). La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas y luego se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente. El sólido fue recolectado por medio de filtración, lavado con éter de petróleo, diclorometano y metanol y secado al alto vacío para producir el compuesto titulado. 1H RMN (DMSO-d6) d 3.91 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.82 (s, 1H), 8.40 (br.s, 3H), 11.14 (br.s, 1H), 11.44 (s, 1H). S (ESI) m/z 428. Ejemplo 3j. Benzoxazol-6-¡l-N-{[(3-clorofenil)-amino]carbonil}carboxamida (83) (i)HC02H (i) (C0CI)2,DMF ('¡) aq' NHí .0. ONHo 3-Clorofenil isocianato 83 Una solución de ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (10.0 g) en ácido fórmico al 85% (60 mL) fue calentada a reflujo durante 3 horas y luego enfriada a la temperatura ambiente. El sólido precipitado, fue filtrado, lavado con metanol y secado al vacío para producir ácido 4-carbonilamino-3-hidroxibenzoico. Una porción de este material (1.00 g) y cloruro de zinc (3.76 g) fueron suspendidas en m-xileno (135 mL), y tratadas con 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción fue azeotropeada durante 8 horas, enfriada a temperatura ambiente y tratada con agua (20 mL). El sólido resultante fue colectado por filtración, lavado con agua, y secado al alto vacío para producir ácido benzoxazoI-6-carboxílico. Una porción de este material (0.80 g) fue suspendida en diclorometano anhidro (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y tratada con cloruro de oxalilo (12.3 mL de una solución 2M en diclorometano) y una gota de DMF. Esta suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en diclorometano (20 mL) y vertido dentro de una solución helada de amoníaco 2M en metanol (122 mL). La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 1 hora, y concentrada bajo presión reducida. El residuo sólido fue lavado con diclorometano y agua, y secado al alto vacío para producir benzoxazol-6-carboxamida. Una porción de este material (80 mg) fue secada por medio de destilación azeotrópica con tolueno (5.3 mL) y tratada con 3- clorofenil isocianato (83.3 mg). La mezcla fue calentada a reflujo durante 6 horas, y se permitió que se enfriara a la temperatura ambiente, y fue tratada con metanol (5 mL). El sólido precipitado fue recolectado por filtración, lavado con metanol y diclorometano, y secado al alto vacío para producir el compuesto titulado. 1 H RMN (DMSO-d6) d 7.18 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (t, 1 H , J=8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H , J = 8.0 Hz), 7.86 (d, 1 H , J = 1 .6 Hz), 7.97 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.09 (dd, 1 H, J=8.4, 1 .6 Hz), 8.50 (s, 1 H), 8.98 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.24 (s, 1H). MS (ESI) m/z 314, 316. Compuestos de las Fórmulas Generales la, lia, y illa. Los compuestos mostrados en las tablas del 1 al 11 fueron preparados ya sea mediante los procedimientos descritos anteriormente, o por modificaciones a estos procedimientos familiares para aquellos expertos en la técnica.
Tabla 1 Comp. # R1 R2 R3 R* R5 MW S (m/z) 1 H Cl OH H H 334.71 333 2 H Cl Cl H H 353.16 351 , 353 3 i-Pr H H H i-Pr 368.43 367 4 H H OH H H 300.28 299 5 H Cl OMe H H 348.74 347 6 H Cl H H H 318.71 317 7 H H H H H 284.27 283 8 OH H H Cl H 334.71 333, 335 9 H F H H H 302.26 301 10 F H H H F 320.25 319 11 F F H H H 320.25 319 12 H H F H H 302.26 301 13 H H Cl H H 318.71 317 14 H F F H H 320.25 319 15 H H CF3 H H 352.27 371 16 H CF3 H H H 352.27 351 17 H H N02 H H 329.27 328 18 H CF3 N02 H H 397.26 396 19 H CF3 Cl H H 386.71 385, 387 20 H H Br H H 363.17 361, 363 21 H Br H H H 363.17 361, 363 22 H CN H H H 309.30 308 23 Cl H Cl H H 353.16 351. 353 24 H H OMe H H 314.30 313 25 H H I H H 410.17 409 26 H I H H H 410.17 409 27 H H CONH2 H H 327.29 327 28 H F CF3 H H 370.26 369 29 H CF3 F H H 370.26 j 369 30 H H Ph H H 360.37 359 31 H OCF3 H H H 368.27 367 32 H SCF3 H H H 384.33 383 33 H CF3 H CF3 H 420.26 419 34 H i-Pr H H H 360.37 360 35 H Et H H H 312.32 311 36 H OB H H H 328.32 327 37 H Oi-Pr H H H 342.35 341 38 H t-Bu H H H 340.38 339 39 H Ph H H H 360.37 359 40 H Cl Me H H 332.74 331, 333 41 H I Me H H 424.19 423 42 H CFa Me H H 366.29 365 43 H OP H H H 376.37 375 44 H NO2 H H H 329.27 328 45 H Cl H Cl H 353.16 351, 353 46 H Ac H H H 326.30 325 47 H C02Me H H H 342.31 341 1 H-1 ,2,3,4- 48 H H H H 325.31 351 tetraazol-5-ilo 49 H etinilo H H H 308.29 307 50 Me Cl H H H 332.74 351 51 e H H Cl H 332.74 331 52 Et Cl H H Et 374.82 373 53 Me H H I H 424.19 423 54 H 2-p!ridilo H H H 361.36 362 55 H 1,3-tlazol-2-Ho H H H 367.38 368 56 H 3-tieniIo H H H 366.40 365 57 H 2-furilo H H H 350.33 349 58 H 2-tienilo H H H 366.40 365 25 Tabla 2 Tabla 3 Comp. # R1 R3 R3 R4 R5 MW MS (m/z) 64 H CN H H H 343.73 342 65 H 1 H H H 444.61 443 66 H CF3 H H H 386.71 385 67 H Oi-Pr H H H 376.79 375 68 H CF3 F H H 404.70 403 Tabla 4 Tabla 5 Comp. # R1 R2 R3 R< R5 MW MS (m/z) 71 H Cl Cl H H 350. 6 348, 350 72 H H Cl H H 315.72 314 73 H Cl H H H 315.72 314 73 H Br H H H 360.17 358. 360 75 H H CF3 H H 349.27 348 76 H I H H H 407.16 406 77 H CF3 H H H 349.27 348 78 H CF3 H CF3 H 417.26 418 79 H H F H H 299.26 298 Tabla 6 Tabla 7 Comp. # R1 R2 R' R4 R5 MW MS (m/z) 98 H CF3 H CF3 H 429.32 428 99 H CF3 H H H 361.32 360 100 H Cl Cl H H 362.21 360, 362, 354 101 H I H H H 419.22 418 102 H CN H H H 318.33 317 103 H CFj F H H 379.31 378 Tabla 8 H Tabla 9 Comp. # R R2 R3 RA R5 MW MS (m/z) 109 H C! C¡ H H 350.16 348, 350 110 H H Cl H H 315.72 314 Tabla 10 Tabla 11 Com . # R' R3 R4 RJ Forma MW MS (m/z) 116 H Cl Cl H H Base libre 363.20 361,363 117 H Cl Cl H H sal de HCI 399.66 361, 363 Los nombres de los compuestos mostrados en las tablas del 1 al 1 1 son proporcionados en la tabla 12. Estos nombres fueron generados con el software Chemistry 4-D Draw™ de Cheminnovation Software, Inc. (San Diego CA). Tabla 12 Ejemplo 4: Inhibición del Quim iotactismo Inducido por MCP-1 .
Una cámara de microquimiotactismo de 96 depósitos con un tamaño de poro de 5µ??, y una membrana de filtro de policarbonato recubierta con PVP (Neutro Probé Inc. , Cabin John , MD) utilizada para la prueba. Los compuestos fueron preparados en la forma de una solución de material de 1 0 mm en DMSO. Las células THP-(células 2x106/mL) fueron marcadas con 5 µ? de Calcein AM con un contenido de 0.1 % de F 127 (Molecular Probé, Eugene, OR) a una temperatura de 37°C durante 30 minutos y luego previamente tratadas con el compuesto a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La cámara inferior se cargó con el medio que contiene 1 .25 nm y luego de hMCP-1 . La membrana del filtro fue colocada sobre la cámara inferior, seguida por un tapón de silicón y la cámara superior. Las células THP-1 (células 4x105/50pL de un medio RPMI1640 por depósito) previamente tratadas fueron agregadas a la cámara superior e incubadas en C02 al 5% a una temperatura de 37°C durante 2 horas. Las células migradas fueron determinadas con un lector de placa fluorescente (LJL BioSystems, Sunnyvale, CA). La tabla 13 muestra el IC50 (concentración del compuesto que inhibió la migración en un 50% de las células en relación con el control) para varios compuestos de la presente invención.
Tabla 13. Efecto de los Compuestos Seleccionados Quimiotactismo Inducido por CP-1 Ejemplo 5: Modelo de Inflamación Inducida por Tioglicolato. Se inyectó caldo de tioglicolato de cerveza al 3% (Difco, Detroit, MI ) dentro de la cavidad peritoneal de los ratones macho ICR, seguido por la administración subcutánea de la misma dosis del compuesto de prueba después de la hora 0, 3 horas y 16 horas posteriores a la inyección del tioglicolato, respectivamente. Después de 96 horas, el número total de células producidas y las células MOMA2-positivas en la cavidad peritoneal fueron analizadas utilizando un flujocitómetro (EPICS XL, Beckman Coulter). Los resultados se muestran en la tabla 14.
Tabla 14a. Efecto de los Compuestos Seleccionados en Modelo de Inflamación Inducida por Tioglicolato. a Diferencia importante de los grupos de control igual a *P<0.05, **P<0.01 (ANOVA). Ejemplo 6: Modelo de Nefritis Inducida por el Anticuerpo Anti-ti-1. La eficacia de los compuestos de la presente invención también fue evaluada en un modelo animal de nefritis. Este modelo simula muy cercanamente las condiciones encontradas en la glomerulonefritis proferelativa mensangial humana. La nefritis Ant¡-T¡-1 fue inducida mediante una inyección intravenosa de un anticuerpo anti-ti-1 a las ratas Wistar macho. El compuesto de prueba fue administrado subcutáneamente 2 horas antes, inmediatamente después, y 5 horas después del tratamiento con el anticuerpo anti-ti-1 , y luego dos veces por día por los siguientes 2 días. El anticuerpo anti- CP- fue inyectado intraperitonealmente una vez por día durante 3 días. Siete días después del tratamiento del anticuerpo anti-ti-1 , las ratas fueron sacrificadas. Los ríñones fueron perfundidos con formaldeh ído al 10% en PBS, removidos quirúrgicamente, y sumergidos en formaldeh ído al 1 0% . Los ríñones entonces fueron incrustados en parafina para la histopatología glomerular o en u n compuesto OCT (Miles I nc. , Elkhart, I N) en nitrógeno líq uido después de la inmersión en sacarosa al 30% durante la noche. La tinción inm unoh istoqu ímica fue real izada con un anticuerpo monoclonal de ratón anti-rata ED-1 . Brevemente, las secciones renales de 5 mm fueron preparadas y la peroxidasa endógena bloqueada con peróxido de hidrógeno al 0.3% . Entonces las secciones fueron bloq ueadas con un bloque de proteína (DAKO , Japan) y teñ idas con un anticuerpo anti-ED-1 durante 45 minutos. El antígeno ED-1 fue visualizado por el IgG anti-ratón marcado con peroxidasa y diaminobencidina. La cantidad de proteína urinaria fue determinada con el conjunto de prueba de la proteína DC (Bio-Rad , Hercules, CA). El efecto de un compuesto de prueba representativo en el nivel de excreción de la proteína urinaria y la infiltración de cél ulas positivas ED-1 dentro de los glomérulos, se m uestra en la tabla 15. Tabla 1 5. 3 Efecto del Com puesto 80 sobre la Nefritis Inducida por el Anticuerpo Anti-Ti-1 a Diferencia significativa de los grupos de control : **P<0.01 (ANOVA). Ejemplo 7: Com posición farmacéutica oral - form ulación dos ificación sólida Se puede preparar una composición farmacéutica admi n istración oral , com binando lo siguiente: % P/P Compuesto de la presente invención 1 0.0 Estearato de magnesio 0.5 Al midón 2.0 (Hidroxipropil) metilcelulosa 1 .0 Celulosa m icrocristalina 86.5 La mezcla puede ser comprimida en tabletas, o rel lenada en cápsulas de gelatina dura. La tableta puede ser recubierta aplicando una suspensión de formador de pel ícula (por ejemplo , (hid roxipropil) metilcel ulosa), pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio), y un plastificador (por ejemplo, dietil ftalato) y secando la pel ícula por medio de evaporación del solvente. El recubrimiento de película puede comprender del 2.0% al 6.0% del peso de la tableta , preferentemente aproximadamente el 3.0% . Ejemplo 8 : Preparación de u na composición farmacéutica oral — Cápsula También se puede preparar una composición farmacéutica de un compuesto de la presente invención adecuado para la administración oral combinando lo siguiente: % P/P Compuesto de la presente invención 20 Polietilénglicol 400 80 El compuesto medicinal es dispersado o disuelto en un vehículo líquido, con un agente de espesante agregado, si así se requiere. Entonces la formulación es encerrada en una cápsula de gelatina suave por medio de una tecnología adecuada. Ejemplo 9: Composición farmacéutica para administración parenteral Se puede preparar una composición farmacéutica para administración parenteral , combinando lo siguiente: 1%) Nivel Preferido Compuesto de la presente invención 1 .0 Solución salina 99.0 La solución es esterilizada y sellada en contenedores estériles.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán varias modificaciones y variaciones de la presente invención sin salirse del alcance y espíritu de la misma. Aunque la presente invención ha sido descrita en relación con las modalidades especificas preferidas, deberá quedar entendido que la invención, tal y como se ha descrito no deberá ser limitada indebidamente a dichas modalidades especificas. Muchas modificaciones de las modalidades descritas para llevar a cabo la presente invención, las cuales son obvias para los expertos en la técnica, pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, II ó III: en donde: (A) en la Fórmula I; cada uno de W, X e Y es seleccionado independientemente de CR6R7, N-R7, O, o S a condición que por lo menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que no es de carbono, y por lo menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo de carbono. (B) en la Fórmula II; W y X son independientemente seleccionados de C-R6, y N, e Y es seleccionado de CR6R7, N-R7, O, o S, a condición de que (i) al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que no es de carbono, y (ii) cuando W es C-R6 y X es N, entonces Y es CR6R7. (C) en la Fórmula III; W es seleccionado de CR6R7, N-R7, O, o S, y X e Y son seleccionados independientemente de C-R6, y N, a condición de que (i) al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que no es de carbono, y (ii) cuando X es N e Y es C-R6, entonces W es CR6R7. Z es N ó C-R8; cada uno de R1, R2, R6, y R8 es independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicIoalquil(alquilo inferior) opcionalmente substituidos, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(aIquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(a!quilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R10, -NR9 (carboxi(alquilo inferior)), -CN (=0)R9, -C(=0) OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -SO2R9, OS029, S02NR9R1°, -NR9S02R10 ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior -N (alquilo Ci-2)2 opcionalmente substituidos, alquilo inferior (heterocicloalquilo opcionalmente substituido), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6; opcionalmente interrumpido por un O, S, NH, N-(arilo), N-aril(aIquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)), o un grupo N-(alquilo Ci-2 opcionalmente substituido), R3 y R4 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente substituidos, arilo opcionalmente substituido o arii(aIquilo inferior) opcionalmente substituido, o juntos R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente substituidos, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aril(alquilo ¡nferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, -C(=0)R1 1 , -C(=0)OR1 1 , -C(=0)NR1 R12, -S02R1 1 , ó -S02NR1 1 R12 en donde R1 y R12 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquilino, cicioalquilo, cicloalquil(alquilo ¡nferior), arilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo ¡nferior), o R 1 y R12 juntos son -(CH2 )4-6- , cada R7 es hidrógeno, alquilo ¡nferior, alquenilo, alquinilo, cicioalquilo, cicloalquil(alquilo inferior) opcionalmente substituidos, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido, aril(alquilo ¡nferior) opcionalmente substituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NRsR1 0, -S02R9, ó S02NR9R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo ¡nferior opcionalmente substituidos, alquil-N(alquilo C -2)2, alquilo inferior (heterocicloalquilo opcionalmente substituido), alquenilo, alquinilo, cicioalquilo opcionalmente substituidos, cicloaIquil(alquilo inferior), heterocicloalquil(alquilo inferior), opcionalmente substituido, ariI(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarii(aIquilo inferior) o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6-, opcionalmente interrumpido por O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(aIquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente substituido), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisomeros del mismo. 2. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde es compuesto es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisomeros del mismo. 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicaciónl , en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisomeros del mismo. 4. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de estereoisomeros del mismo. 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, que es un compuesto de la Fórmula la, la Fórmula lia o la Fórmula Illa: Illa en donde: (A) en la Fórmula la; cada uno de W, X e Y es independientemente seleccionado de CR6R7, N-R7, O, u S, a condición de que por lo menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que no es de carbono, y por lo menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo de carbono. (B) en la Fórmula l ia; W y X son independientemente seleccionados de C-R6 y N, e Y es seleccionado de CR6R7, N-R7, O ó S, a condición de que (i) al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que no es de carbono, y (ii) cuando W es C-R6 y X es N, entonces Y es CR6R7. (C) en la Fórmula I l la; W es seleccionado de CR6R7, N-R7, O, o S, y X e Y son seleccionados independientemente de C-R6 y N , a condición de que (i) por lo menos uno de W, X, e Y es un átomo de un anillo que no es de carbono, y (i¡) cuando X es N e Y es C-R6, entonces W es CR6R7. Z es N ó C-R8; R\ R2, R3, R4, R6, R7 y R8 son tal y como se describieron en la reivindicación 1 . R13 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente substituidos, arilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, OR 5, -SR15, -NR15R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR15R16, -OC(=0)R15, -S02R15, -S02N R 5R16 ó -NR 5C(=0)R16, en donde R 5 y R 6 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, -CF3, halo(alquilo inferior), cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, ciclo alquiI(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alqu¡Io inferior) opcionalmente substituido o, juntos son -(CH2)4.6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquiIo C1 -2), Cada R14 es independientemente seleccionado de alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hidroxi, halógeno, -CF3, -OR17, -NR17R18, -C(=0)R17, -C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)OR17, en donde m es un entero de 1 a 4, ó -C(=0)NR17R1 8, en donde R17 y R 8 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, -CF3, heterocicloalquilo opcionalmente substituidos, cicloalquilo, cicloalquil(aIquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior), o juntos, son -(CH2)4-6- > y opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, N H ó N-(alquilo C-i . 2 ) , y en donde n es un entero de 0 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de un solo estereoisómero o un una mezcla de estereoisómeros. 6. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero o una mezcla de esteroisomeros del mismo. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula l ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo. 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula Il la, c una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo. 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W e Y son O, X es CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilo opcionalmente substituido, y Z es C-H . 1 0. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3 o en la reivindicación 7, en donde W es N, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es O, y Z es C-H. 1 1 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4 o en la reivindicación 8, en donde W es O, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo opcionalmente substituido, Y es N, y Z es C-H. 12. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4 o en la reivindicación 8, en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, X e Y son cada uno CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, y Z es C-H. 1 3. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3 o en la reivindicación 7, en donde W es X y cada uno es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior, o arilo opcionalmente substituido, Y es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, y Z es C-H. 14. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3 o en la reivindicación 7, en donde W y X son cada uno N, Y es N- R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, y Z es C-H. 1 5. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W y X son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es O, y Z es C-H. 16. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W es O, X e Y son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o ariio opcionalmente substituido y Z es C-H. 7. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3 o en la reivindicación 7, en donde W es N , X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, o ari I (alqu iio inferior) opcionalmente substituido y Z es C-H. 1 8. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4 o en la reivindicación 8, en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, o aril (alquilo inferior) opcionalmente substituido, X es CR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, Y es N y Z es C-H. 1 9. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4 o en la reivindicación 8, en donde W es N-R7, en donde R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido o aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, X e Y son cada uno N , y Z es C-H. 20. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 5, en donde R y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, arilo inferior substituido, heterociclo alquilo substituido, -OR9, -SR9, ó NR9R10, en donde R9 y R1 0 son hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido. 21 . El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 5, en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo inferior. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W y X son cada uno CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior o arilo opcionalmente substituido, y Z es N-R7. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W es CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilo opcionalmente substituido, X es O, y Z es N-R7. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 6, en donde W es O, X es CR6R7, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o arilo opcionalmente substituido, e Y es N-R7. 25. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde R es seleccionado independientemente de alquinilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, halógeno, -CF3, -CN , -OR15, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, ó -C(=0)NR15R16, en donde R15 y R16 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, halo(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituidos, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilo(alquilo inferior) o R15 y R16 juntos son -(CH2)4-6- , opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo C-). 2) . 26. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde R 4 es seleccionado independientemente de halógeno, -CF3, -OR17, -C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)0R17, en donde m es un entero de 1 a 4, o -C(=0)NR 7R18, en donde R17 y R1 8 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, ariio opcionalmente substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior), o R17 y R18 juntos son -(C H2)4-6- , opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH ó N-(alquilo C1-2). 27. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halógeno, -OR9, -NR9[carboxi(aIquilo inferior)], C(=0)OR9, -C(=0)NR9R1 0, -S02NR9R1°, ó -NR9C(=0)R1 0, en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior-N(alquilo Ci-2)2 , alquilo inferior (heterocicloalquilo opcionalmente substituido), .cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariI(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo Ci-2 opcionalmente substituido). 28. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R2 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), halógeno, -OR9, -NR9R10, -C(=0)OR9, ó -C(=0)NR9R10, en donde R9 y R 0 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior-N(alquil Ci-2)2 , alquilo inferior(heterocicloalquilo opcionalmente substituido), cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6-opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, N H, N-(arilo), N-[ar¡I(alquilo inferior)], N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquil Ci_2 opcionalmente substituido). 29. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 5, en donde R3 y R4 son independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. 30. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(a!quilo inferior) opcionalmente substituido, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -S02R9, ó -S02NR9R10, en donde R9 y R 0 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior-N(a!quilo C-i-2)2, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(alquilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, o heteroaril(alquilo inferior). 31. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1, en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, -ORs, -NR9R10, -C(=0)R9, -C(=0)OR9, -C(=0)NR9R10, -OC(=0)R9, -S02R9, -S02NR9R10, -NR9S02R10 ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquilo inferior-N(alquilo C -2)2, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquil(a!quilo inferior), arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heteroaril(a!quilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpidos por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) ó N-(alquilo C1 -2 opcionalmente substituido). 32. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R1 , R3 y R4 son hidrógenos, y R5 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 33. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en donde R , R2, y R8 son alquilo inferior opcionalmente substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aril(a!quilo inferior) opcionalmente substituido, halógeno, -OR9, -NR9[carboxi(alquilo inferior)], C(=0)OR9, -C(=0)NR9R1 0, -S02NR9R10, ó -NR9C(=0)R10, en donde R9 y R10 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, o R9 y R10 juntos son -(CH2 )4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH , N-(arilo), N-(aril(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquiIo C1 -2 opcionalmente substituido). 34. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde R 3 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariI(alquilo inferior) opcionalmente substituido, halo(alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, -OR15, -SR15, -NR 5R16, -C(=0)R15, -C(=0)OR15, -C(=0)NR 5R16, ó NR15C(=0)R16, en donde R15 y R 6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, alquenilo, cicloalquilo, o halo(alquilo inferior). 35. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en donde cada R14 es seleccionado independientemente de alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, hidroxi , halógeno, -CF3, -OR17 -NR 7R1 8, -C(=0)R17, --C(=0)OR17, -0(CH2)mC(=0)OR17, en donde m es un entero de 1 a 4, -C(=0)NR17R18, en donde R17 y R1 8 son , independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo, o arilo opcionalmente substituido. 36. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 el cual es: 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-carbonilj-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]-carbonilj-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-d¡oxolan-5-il-N-({[2,6-bis(met¡letil)fenil]amino}-carbonil)-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(4-hidroxifenil)am¡no]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-cloro-4-metoxifenil)-amino]carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-clorofeniI)amino]carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxoIan-5-M-N-[(fenilamino)carboniI]~ carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(5-cloro-2-hidroxifenil)-amino]-carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3-fluorofenil)amino]-carbonilj-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(2,6-difluorofeniI)amino]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-iI-N-{[(2,3-difluorofenil)amino]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(4-fluorofenil)amino]-carbonilj-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(4-clorofenil)amino]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3,4-difluorofenil)amino]-carbonMJ-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]-amino}-carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-ii-N-({[3-(trifluorometil)fenil]-amino}-carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(4-nitrofenil)amino]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il-N-({[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]amino}-carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-({[4-cloro-3-(trifluorometil)-fenil]-amino}carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(4-bromofenil)amino]- carbón il}-carboxam ¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-d¡oxolen-5-iI-N-{[(3-bromofenil)amino]-carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-d¡oxolan-5-il-N-{[(3-cianofen¡l)amino]carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-¡l-N-{[(2,4-d¡clorofeniI)amino]-carbon¡l}-carboxam¡da; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(4-metoxifen¡l)amino]carbon¡l}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-d¡oxolan-5-il-N-{[(4-yodofenil)amino]carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-yodofenii)amino]carbon¡l}-carboxamida; 4-{[(2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-iIcarbonilam¡no)carboniI]-amino}benzamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-({[3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)-fenil]am¡no}-carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-iI-N-({[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)-fenil]amino}-carboniI)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(4-fenilfen¡l)am¡no]-carbonilj-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-¡l-N-({[3-trifluorometox¡)-fen¡l]am¡no}-carbonil)carboxam¡da; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-d¡oxolen-5-iI-N-({[3-(trifIuorometiltio)-fenil]amino}-carbonil)carboxam¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-({[3,5-bis(trifIuorometil)-fenil]amino}-carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 iI-N-({[3-(metiletil)fenil]-amino}carbonil)-carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-etilfenil)amino]-carbón iI}-carboxa mida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-etoxifenM)amino]-carbón ¡l}-cárboxam ¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-d¡oxolen-5 il-N-({[3-(metiletoxi)fenil]am carbonil)carboxam¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-({[3-(ter-butil)fenil]amino}-carbón il)-carboxam ida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-fenilfenil)amino]-carbón il}-carboxa mida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-cloro-4-metilfenil)-amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxoIen-5 il-N-{[(3-yodo-4-metilfenil)-amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-({[4-metil-3-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil) carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-fenoxifenil)amino]-carbón ¡l}-carboxam ida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5 il-N-{[(3-nitrofenil)amino]-carbón il}-carboxam ida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5 iI-N-{[(3,5-diclorofenil)amino]- carbón iI}-carboxam ¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-iI-N-{[(3-acetilfenil)am¡no]-carbon¡l}-carboxamida; Metil 3-{[(2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-ilcarbonilamino)-carbonil]amino}-benzoato; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3-(1 H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-¡l)fenil)amino]carboniI} carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-d¡oxolen-5-iI-N-{[(3-etin¡lfeniI)am¡no]-carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-¡l-N-{[(3-cloro-2-met¡lfen¡l)-amino]carbonil}carboxam¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(5-cloro-2-metilfen¡l)-amino]carbon¡l}carboxam¡da; 2H-Benzo[3!4-d] 1 ,3-d¡oxolen-5-¡l-N-{[(3-cloro-2,6-dietilfen¡l)-amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(5-yodo-2-met¡lfen¡l)-amino]carbon¡l}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxoIen-5-il-N-{[(3-(2-p¡ridil)fenil)amino]-carboniljcarboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-d¡oxolen-5-il-N-{[(3-(1 ,3-t¡azol-2-il)fen¡l)-amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-¡l-N-{[(3-(3-tienil)fen¡l)amino]-carbonil}carboxam¡da; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3-(2-furil)fen¡l)amino]-carboniljcarboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3-(2-tieniI)fenil)-amino]carbonil}-carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxoIan-5-il-N-[(2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen 5-ilamino)carbonil]carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-iI-N-({[5-(trifluorometN)(1 , 3,4-tiadiazol-2-il)]amino}carbonil)carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(5-cIoro(1 ,3-tiazol-2-il))-amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(6-cloro-4-metilpirimidin-2-il)amino]carbonil}carboxamida; 2H-Benzo[d] 1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(2-cloro(4-piridil))amino]-carbonil}carboxamida; (6-Cloro(2H-benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il))-N-{[(3-icianofeniI) am ino] carbón i l}carboxa mida; (6-Cloro(2H-benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxoIen-5-il))-N-{[(3-yodofenil)-amino]carbonil}carboxamida; (6-Cloro(2H-benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il))-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) carboxamida; (6-Cloro(2H-benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il))-N-({[3-(metiIetoxi) fenil]amino}carbonil) carboxamida; (6-Cloro(2H-benzo[3,4-d] 1 ,3-dioxolen-5-il))-N-({[4-fIuoro-3-(trifluorometiI)-fenil]amino}carbonil) carboxamida; 2H-Benzo[3,4-d]1 ,3-dioxolen-5-il-N-{[(3-clorofenil)metilamino] carbón il}-N-metilcarboxa mida; 2H-Benzo[d]1 ,3-dioxolan-5-il-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil} N-metilcarboxamida; Benzoxazol-5~il-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}-carboxamida; Benzoxazol-5-il-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida; Benzoxazol-5-iI-N-{[(3-clorofenil)a mi no] carbón ¡l}carboxa mida; Benzoxazol-5-iI-N-{[(3-bromofenil)a mi no] carbón il}carboxam ida; Benzoxazol-5-il-N-({[4-(trifluorometil)feniI]amino}carboniI)-carboxamida; Benzoxazol-5-il-N-{[(3-yodofenil)amino]carboniI}carboxamida; Benzoxazol-5-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida; Benzoxazol-5-il-N-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida; Benzoxazol-5-il-N-{[(4-fluorofenil)amino]carboniI}carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}-carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-({[4-(trifIuorometiI)feniI]amino}carbonil)-carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-{[(3-clorofenil)amino]carbonil}carboxam¡da; BenzoxazoI-6-il-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-({[3,5-bis(trifluorometil)feniI]amino}carbonil)-carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-({[3-(trifIuorometoxi)fenil]amino}carbonil)- carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-{[(3-cianofenil)amino]carbonil}carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-({[4-fIuoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)carboxamida; Benzoxazol-6-il-N-{[(3-bromofeniI)amino]carbonil}carboxamida; Metil 3-{[(benzoxazoI-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-benzoato; Ácido 4-{[(Benzoxazol-6-M carbón i lamín o)carboniI]a mi no}-2-clorobenzoico; Fenilmetil 2-(4-{[(benzoxazol-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorofenoxi)acetato; Ácido 4-{[(Benzoxazol-6-iIcarbonilamino)carbonil]-amino}benzoico; Ácido 5-{[(Benzoxazol-6-ilcarbonilamino)carbonil]amino}-2-clorobenzoico; N-({[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(1 -metilindoI-6-¡I)carboxamida; (1 -Metilindol-6-il)-N-({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-carboxamida; N -{[(3,4- Diclorofenil)am ino] carbón il}(1 -metil indo I-6-M)-carboxamida; N-{[(3-Yodofenil)amino]carbonil}(1 -metilindoI-6-il)carboxamida; N-{[(3-CianofeniI)amino]carbonil}(1 -metiIindol-6-iI)carboxamida; N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(1 -metiiindol-6-il)-carboxamida; N-{[(3,4-Diclorofenil)amino]carbonil}(1 -metilindol-5-il)-carboxamida; N-{[(3-Clorofenil)amino]carbonil}(1 -metiIindol-5-il)carboxam¡da; N-{[(3-Bromofenil)amino]carboniI}(1 -metilindoI-5-iI)-carboxamida; N-({[3,5-bis(Trifluorometil)feniI]amino}carbonil)(1 -metilindoI-5-iI)carboxamida; N-({[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)(1 -metilindol-5-iI)-carboxamida; Benzotriazol-5-n-N-{[(3,4-diclorofenil)amino]carbonil}-carboxamida; Benzotriazol-5-il-N-{[(4-clorofenil)amino]carbonil}carboxamida; N-{[(3,4-Diclorofenil)amino]carbonil}-2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilcarboxamida; N-{[(3-Clorofenil)amino]carbonil}-2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilcarboxamida; 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-il-N-({[4-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)-carboxamida; 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-M-N-{[(4-fluorofeniI)amino]carbonil}-carboxamida; 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-iI-N-{[(4-metoxifenil)amino]-carboniljcarboxamida; y N-{[(3,4-D¡clorofenil)amino]carbonil}(1 -metilbenzim¡dazol-5-il)carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la forma de un solo estereoisomero o una mezcla de estereoisómeros del mismo. 37. Una composición farmacéutica la cual comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 38. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 37, la cual comprende además un fármaco anti-inflamatorio, citocina, o un inmunomodulador. 39. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 37, para el tratamiento de un padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria, o autoinmune. 40. La composición farmacéutica tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 39, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmune es seleccionado del grupo consistente de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y rechazo a un transplante. 41 . La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 39, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmune está asociado con una acumulación de linfocitos y/o monocitos. 42. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 37 para inhibir la migración de leucocitos. 43. Un método de tratamiento de un padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmune que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36 a un mamífero que necesita dicho tratamiento. 44. El método tal y como se describe en la reivindicación 43, en donde el compuesto es administrado en combinación con un fármaco anti-inflamatorio, citocina, o un ¡nmunomodulador. 45. El método tal y como se describe en la reivindicación 43, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica inflamatoria o autoinmune es seleccionada del grupo consistente de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatia diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y rechazo al transplante. 46. El método tal y como se describe en la reivindicación 43, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria, o autoinmune está asociada con una acumulación de linfocitos y/o monocitos. 47. Un método para evitar la migración de leucocitos, el cual comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36 a un mamífero que necesita dicho tratamiento. 48. El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria, o autoinmune. 49. El uso tal y como se describe en la reivindicación 48, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmune es seleccionado del grupo consistente de asma, aterosclerosis, glomerulonefritis, pancreatitis, restenosis, artritis reumatoide, nefropatia diabética, fibrosis pulmonar, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y rechazo al transplante. 50. El uso tal y como se describe en la reivindicación 48, en donde el padecimiento o enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmune está asociada con la acumulación de linfocitos y/o monocitos. 51 . El uso tal y como se describe en la reivindicación 50, en donde ei compuesto es administrado en combinación con un fármaco anti-inflamatorio, citocina, o inmunomodulador. 52. Un uso de inhibición de la migración de leucocitos, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 a un mamífero que necesita dicho tratamiento. 53. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I , Fórmula I I , o Fórmula I I I : I III en donde W, X, Y, Z, y de R1 a R5 son tal como se describen la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso: (a) Poner en contacto un compuesto de la Fórmula Ib, Fórmula llb o la Fórmula lllb: con un compuesto de la Fórmula: R5 — N=C=0 bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III, en donde R3 y R4 son ambos H; o (b) Opcionalmente, poner en contacto un compuesto de la Fórmula le, la Fórmula lie, o la Fórmula lile: le lie lile n donde X es halógeno, nitro, -CN, ó -OR9, con un compuesto de la fórmula: R1-H bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III; o (c) Poner en contacto un compuesto de la Fórmula Ib, la Fórmula Ilb, o la Fórmula lllb: con un reactivo de haloformilación y un compuesto Fórmula: R \ — H bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III, en donde R4 es H; o (d) Elaborar substituyentes de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III de una manera conocida por si misma; o (e) Hacer reaccionar la base libre de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III con un ácido para producir una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o (f) Hacer reaccionar una sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III con una base para formar una base libre correspondiente; o (g) Convertir una sal de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III; o (h) Resolver una mezcla racémica de cualesquiera proporciones de un compuesto de la Fórmula I, la Fórmula II, o la Fórmula III para producir un estereoisómero del mismo.
MXPA03008962A 2001-04-03 2002-03-28 Antagonistas de la funcion mcp-1 y metodos para utilizar los mismos. MXPA03008962A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28127401P 2001-04-03 2001-04-03
PCT/US2002/010026 WO2002081463A1 (en) 2001-04-03 2002-03-28 Antagonists of mcp-1 function and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03008962A true MXPA03008962A (es) 2004-10-15

Family

ID=23076618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03008962A MXPA03008962A (es) 2001-04-03 2002-03-28 Antagonistas de la funcion mcp-1 y metodos para utilizar los mismos.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6677365B2 (es)
EP (1) EP1383757B1 (es)
JP (1) JP2004525951A (es)
KR (1) KR20040018346A (es)
CN (1) CN1260222C (es)
AR (1) AR035801A1 (es)
AT (1) ATE340789T1 (es)
AU (1) AU2002307014B2 (es)
BR (1) BR0208667A (es)
CA (1) CA2442776A1 (es)
DE (1) DE60214996T2 (es)
ES (1) ES2272761T3 (es)
HK (1) HK1060727A1 (es)
MX (1) MXPA03008962A (es)
TW (1) TWI236474B (es)
WO (1) WO2002081463A1 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
IL164249A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US7732162B2 (en) * 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
AU2005217042A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Merck Patent Gmbh Benzimidazolyl derivatives as kinase inhibitors
EP1735314A1 (en) 2004-03-16 2006-12-27 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compound, and its use as a pde4 inhibitor
WO2006029173A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Boys Town National Research Hospital Treatment of glomerular basement membrane disease involving matrix metalloproteinase-12
WO2006113650A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Khan Saeed R Design and synthesis of novel tubulin polymerization inhibitors: bonzoylphenyluria (bpu) sulfur analogs
EP1934219A1 (en) 2005-09-16 2008-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
AU2008220785B2 (en) 2007-03-01 2013-02-21 Vivoryon Therapeutics N.V. New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
JP5369000B2 (ja) * 2007-12-25 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CL2009000250A1 (es) 2008-02-06 2009-09-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazolo[3,4-b]piridina carboxamida; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento del asma, epoc y rinitis.
UY31636A1 (es) 2008-02-06 2009-08-03 Farmacoforos duales-antagonistas muscarinicos de pde4
UY31635A1 (es) 2008-02-06 2009-08-31 Farmacóforos duales-antagonistas muscarínicos de pde4
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
WO2010039534A2 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
US8563580B2 (en) 2008-09-23 2013-10-22 Georgetown University Flavivirus inhibitors and methods for their use
EA022007B1 (ru) 2009-09-11 2015-10-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
BR112012022478B1 (pt) 2010-03-10 2021-09-21 Probiodrug Ag Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
SG188974A1 (en) 2010-10-06 2013-06-28 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
MY182454A (en) 2014-10-14 2021-01-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
US11008340B2 (en) 2015-11-20 2021-05-18 Vitae Pharmaceuticals, Llc Modulators of ROR-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019023207A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF RORƳ
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32700B1 (en) 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1250611A (es) 1968-02-03 1971-10-20
DE2131034A1 (de) 1971-06-23 1973-01-11 Hoechst Ag Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE2652004C3 (de) 1976-11-15 1979-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2672888B1 (fr) 1991-02-14 1994-02-04 Fabre Medicament Pierre Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6140338A (en) 1996-07-29 2000-10-31 Banyu Pharmaceutical, Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2720199A (en) 1998-02-03 1999-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents
US6342516B1 (en) 1998-07-31 2002-01-29 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6316449B1 (en) 1999-07-08 2001-11-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists
WO2001057003A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001057044A1 (fr) 2000-02-01 2001-08-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrido-oxazine
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa

Also Published As

Publication number Publication date
US6677365B2 (en) 2004-01-13
US6998407B2 (en) 2006-02-14
CN1260222C (zh) 2006-06-21
DE60214996T2 (de) 2007-05-24
KR20040018346A (ko) 2004-03-03
WO2002081463A1 (en) 2002-10-17
EP1383757A1 (en) 2004-01-28
BR0208667A (pt) 2004-08-03
JP2004525951A (ja) 2004-08-26
TWI236474B (en) 2005-07-21
AU2002307014B2 (en) 2007-04-26
ATE340789T1 (de) 2006-10-15
CA2442776A1 (en) 2002-10-17
US20030092728A1 (en) 2003-05-15
DE60214996D1 (de) 2006-11-09
HK1060727A1 (en) 2004-08-20
US20040127513A1 (en) 2004-07-01
CN1524078A (zh) 2004-08-25
AR035801A1 (es) 2004-07-14
ES2272761T3 (es) 2007-05-01
EP1383757B1 (en) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA03008962A (es) Antagonistas de la funcion mcp-1 y metodos para utilizar los mismos.
AU2002242065B2 (en) Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
ES2254653T3 (es) Antagonistas de la funcion de mcp-1 y metodo de uso de los mismos.
AU2002307014A1 (en) Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US7247635B2 (en) Pyrazole derivative
JP5298022B2 (ja) 有機化合物
JP4059671B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
AU2002242065A1 (en) Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2005079791A1 (en) Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
CA2490463A1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related compounds as neurokinin-1(nk-1) antagonists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
AU2002244215B2 (en) Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
AU2002244215A1 (en) Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration