TWI227666B - Nicotine-transdermal therapeutic system comprising an addition of monoterpene ketones - Google Patents
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Description
1227666 A7 _B7____ 五、發明說明（丨） 本發明係關於添加氣味改進物質至含有尼古丁的經皮 治療系統(TTSs)中。更特別地，其係關於包含此類添加物 之含有尼古丁的TTSs，以及用來掩蓋此TTSs之令人不悅 氣味的方法，並且關於氣味改進物質之用途，用來掩蓋由 尼古丁含量所引起之此TTSs的令人不悅氣味。 在全世界，含有尼古丁的TTSs是廣汎地被用於戒煙 的治療上。然而，在市場上可獲得的系統顯示明顯的尼古 丁氣味，當從包裝中移除該系統以及在其使用時，其特別 地被察覺到。 在一般2至3年儲藏期的過程中，由於部份分解，會 發生此氣味明顯的加強，並且變成在主觀上非常令人不悅 之類的氣味。 世界專利95/08324 A1敘述至少兩層之TTSs的製造方 法，是使用高揮發性的原料做爲單獨的溶劑。這些TTSs 可包含不同的活性劑，包括尼古丁、以及特別是薄荷醇、 或其他的揮發性萜烯衍生物，做爲皮膚滲透增進劑。未曾 提及這些添加物在包含尼古丁之TTSs氣味方面的特殊作 用。關於"揮發性的楛烯衍生物”，在單萜烯醇類以及單萜 烯酮類之間並沒有區別。 歐洲專利0 356 382 A2揭示以某些嵌段共聚物爲基礎 的TTSs ’其中也會使用尼古丁做爲活性劑。爲了改進皮膚 滲透性’提出了桉葉油酚或桉樹油類，特別強調以桉油酚 爲主要的組份；沒有考慮薄荷油類的成分。在包含尼古丁 之貼片的令人不悅氣味方面，同樣地未被考慮。 _ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I ! I 訂·! . 1227666 A7 _____B7___ 五、發明說明（L ) 美國專利5 599 554 A係關於經黏膜或經皮使用之尼 古丁，其中所使用的組成物也可包含芳香的物質或香料。 該專利的確提到尼古丁的特殊氣味，但是這氣味並未被敘 述爲一個缺點。芳香族化合物，例如:薄荷醇或桉葉油酚， 被提及做爲可選擇的原料，但未提到香精薄荷油類或萜烯 酮類。對於那些添加物的功能並沒有任何指示。可能其當 做在口服施用形式中改進味道。 美國專利5 593 684 A敘述一種以同時經黏膜及經皮 施用之尼古丁爲基礎的治療方法。在此，含有萜烯之植物 分泌物在口服錠劑中被用做π醚性油類”，以掩蓋尼古丁令 人不悅的氣味。 美國專利4 933 184係關於已改進經皮活性物質傳送 之TTSs，特別是用於尼古丁的，而薄荷醇被用做增強劑； 沒有提及存在於薄荷類之醚性油類的其他物質，舉例而言: 單W烯酮。薄荷油被當做是增強劑，做爲薄荷醇的替代物 ，但是令人驚訝的是沒有產生該效果。對於其它所餘的’ 此出版品只是關於活性物質滲透的改進，不是關於改進 TTSs氣味的方法。 因此，本發明在根據申請專利範圍第1項前言部分之 含尼古丁 TTSs的目的，是藉著添加適當的芳香物質’用 來中和此一特別的氣味、或以更令人愉快的氣味來掩蓋之 〇 現在已經發現此工作的解決之道，是添加不同薄何種 類或其組份之香精油類，特別是單楛烯酮類。根據本發明 4______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # II訂！！線- 1227666 A7 Γ-------_Β7_ 五、發明說明（3 ) ’追些添加物可用來掩蓋或改進包含尼古丁之TTSs的令 人不悅氣味。根據本發明的TTSs具有自薄荷物種所萃取 之至少一種香精油、或存在於這些香精油類之單楛烯酮的 含量。 不同薄荷物種之香精油類的組份，是以萜烯代謝的產 物爲主’更精確的是以單帖烯類爲主。 通常薄荷油的特徵是其令人愉快的、提振精神的氣味 。所用之油類的實例爲辣薄荷油、留蘭香油或薄理敏 (poleimin)油，每一個都是從不同的植物萃取的。包含於這 些油類的獨特單結烯類，可被分爲單萜烯醇類及單萜烯酮 典型的單萜烯醇類爲:薄荷醇、異薄荷醇/、新薄荷醇、 新異薄荷醇、及異胡薄荷醇。典型的單萜烯酮類爲薄荷酮 、異薄荷酮、香芹酮、胡椒酮、胡薄荷酮及異胡薄荷酮。 實際上，所有的這些代表物都以對映異構物存在，皆有光 學左旋及右旋的兩種形式。 檢視此族群的代表物爲辣薄荷（Oleum Menthae peperitae)、留蘭香（Oleum Menthae crispae)及（日本）薄荷 (Oleum Menthae arvensis)的香精油類。辣薄荷油且特別是 薄荷油，是以單萜烯醇類爲主，特別是薄荷醇。相對照地 ，留蘭香油包含上述所有的單萜烯酮類，特別是香芹嗣(參 照:在1997年版之歐洲藥典中的論文’’Pfefferminzfil"[辣薄 荷油]);在1997年版之德國藥典中的論文”MinzM”[薄荷油 ]);以及G.施耐德(Schneidei·)在1998年所著之第2版 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 1 1· 1· ϋ 1- n^aJβ ϋ —a I n 1 n .1 I - 1227666 A7 __B7__ 五、發明說明（4 )
Pharmazeutische Biologie[醫藥生物學]，BI 學術出版社[BI Wissenschaftsverlag] S.343-345 頁）。做爲單一^物質，㈠·薄 荷醇以及（-)-薄荷酮分別被做爲典型的單萜烯醇及典型的單 萜烯酮來測試。 實例： 爲了檢驗此添加物的效果，創造出簡化氣味測試的模 式。尼古丁以濃度7重量百分比來與敏葛萊醇（miglyol) 812混合。敏葛萊醇812是一種飽和的三酸甘油酯，當做 一種無氣味的載體。濃度7重量百分比之尼古丁相對應於 在TTSs中所使用活性物質濃度約5-10重量百分比。對敏 葛萊醇中的尼古丁而言，造成與TTSs可比較的蒸氣壓， 而因此有類似強度的氣味。在此測試混合物中添加5個測 試物質或測試混合物： (-)-薄荷醇、（+薄荷酮、辣薄荷油(根據歐洲藥典的品 質）、留蘭香油(根據 Deutscher Arzneimittel Codex DAC[德 國醫藥法典]的品質)以及薄荷油(根據歐洲藥典的品質）。 在每一個情況下所添加的數量是0.5、1.0以及2.0重 量百分比的份量。 此產生了 15個測試樣本。另外，有一個樣本的製備是 沒有氣味改進添加物的。 這16個樣本以6個人員來評估氣味，各別添加物的種 類以及份量對該人員不是已知的。 評估的標準及等級數包含： ___6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1227666 A7 _____— B7_ 五、發明說明（ί ) 1·尼古丁氣味:感覺不到(4);微弱(3);中等(2);明顯 (1) 2·整體的印象:令人不悅（1);中等（2);令人愉快(3); 芳香(4) 在將每一個樣本及人員的兩個數値加總之前，整體印 象的評估是乘以因數2，用來較強調對抗尼古丁的氣味。 較高的數値代表較偏好的評估。所用的等級數字用來形成 平均値。理論的最小値是3.0，且理論最大値是12.0。 結果顯示於表1中： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試的產品/份量 〇·5重量百分比 1.0重量百分比 2.0重量百分比 (-V薄荷醇 4.0 4.1 4.9 (-)-薄荷酮 6.6 6.4 8.6 辣薄荷油 6.9 8.7 9.3 留蘭香油 7.3 7.7 9.6 薄荷油 6.0 7.0 9.0 沒有添加物的產品產生的値爲4.0。 結果的圖形表示顯示於圖1中。 訂---------線一 此顯示薄荷酮超越薄荷醇之非常令人驚訝的明顯優點 。與一般包含高至32百分比之薄荷酮（1997年的歐洲藥典) 的辣薄荷油比較，以薄荷醇爲主(G·施耐德[Schneider]在 1998年所著之第2版的醫藥生物學[Pharmazeutische Biologie]，BI 學術出版社[BI Wissenschaftsverlag]，第 345 頁)之薄荷油的較不偏好結果，爲這些發現的支持證據。 ___ 7 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227666 A7 _B7 _ 五、發明說明（（） 最後，以香芹酮爲主且實際上不含薄荷醇的留蘭香油 ，產生最佳的結果。 整體而言，此說明單萜烯酮類、或單萜烯醇類與單K 烯酮類之混合物，超越純粹單砧烯醇類的一個明顯優點。 因爲該物質的高揮發性，根據本發明對含有尼古丁之 TTSs添加該物質的實際實現，遇到某些困難；然而，這些 困難可以觀察世界專利PCT/WO 95 08324之教導而排除。 根據本發明，在氣味改進之TTSs的包含尼古丁基質 中，所包含之單萜烯酮(類)或香精油的數量是0.1至5.0重 量百分比，較佳爲〇·5至2重量百分比的份量。 因此根據本發明，添加物質到含有尼古丁的TTSs中 ，造成一個有用的方式，用來改進此TTSs之令人不悅的 氣味。 如申請專利範圍第1項之前言部分中所敘述的，該 TTSs擁有的特性是如上面所提及的，特徵在於含有至少一 種自薄荷物種中萃取的香精油、或存在於這些香精油類中 之單萜烯酮。 較佳地，單萜烯酮可以是來自香芹酮、二氫香芹酮、 薄荷酮、異胡薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮 、或胡椒酮族群之一。單萜烯酮類可以純對映異構物或其 混合物使用。 做爲香精油，特佳的是使用留蘭香油（Oleum Menthae crispae)。在含有尼古丁之基質中，單萜烯酮(類）或香精油 類的含量較佳的是〇·1至5重量百分比，特佳的是0.5至2 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --I----訂-----I---線· 1227666 A7 ___B7_ _ 五、發明說明（'1 ) 重量百分比。 本發明進一步係關於經皮治療系統中掩蓋由尼古丁含 量所引起之令人不悅氣味的方法，此方法特徵在於添加至 少一種氣味改進物質到含有尼古丁之經皮治療系統中，該 物質是一種從薄荷物種所萃取的香精油、或包含於從薄荷 物種萃取之香精油中的單萜烯酮。 在此，較佳地，上面所提及的單萜烯酮或留蘭香油可 被分別以單萜烯酮類或香精油來使用，其可以純對映異構 物或其混合物來使用該單菇烯酮。 含有尼古丁基質中的單萜烯酮(類)或香精油(類），較佳 的使用濃度是0.1至5.0重量百分比，特佳的濃度是0.5至 2重量百分比。 更進一步’本發明包含從薄荷物種所萃取的香精油及/ 或包含於從薄荷物種萃取之香精油中的單萜烯酮，用來掩 盍經皮治療系統之令人不悅的氣味，該氣味是由該經皮治 療系統中尼古丁的含量所引起的。 較佳地’所使用的單萜烯酮是來自香芹酮、二氫基香 芹酮、薄荷酮、異胡薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異 薄何丽或胡椒酮族群之一，其可以純對映異構物或其混合 物來用做該單萜烯酮類。 做爲香精油’特佳的是使用留蘭香油(Oleum Menthae crispae) ° 根據本發明，在使用用來掩蓋含有尼古丁之經皮治療 系統的令人不悅氣味時，被添加到含有尼古丁之基質中的 本紙張尺錢財關-- <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ 線一
Claims (1)
1227666 B8 C8 D8 - 六、申請專利範圍 自薄荷物種中萃取且以單萜烯酮爲主的香精油，或至少一 種單萜烯酮。 8. 根據申請專利範圍第7項的方法，其特徵在於該香 精油是留蘭香油（Oleum Menthae crispae)。 9. 根據申請專利範圍第7項的方法，其特徵在於該單 萜烯酮是來自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、異胡薄荷 酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮或胡椒酮的族群之 -- 〇 .1〇·根據申請專利範圍第9項的方法，其特徵在於該單 萜烯酮(類)係以〇·1至5·0重量百分比的濃度被添加到含有 尼古丁的基質中。 11·根據申請專利範圍第10項的方法，其特徵在於該 單砧烯酮(類)係以0.5至2重量百分比的濃度被添加到含有 尼古丁的基質中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1227666 申請曰期 案 號 一_ 89. 類 別 (以上各欄由本局填註）c "己 公告本 ^/itUoL %v A4 C4
薪 I專利説明書 ------- 發明 新型 名稱 發明 創作/ 申請人 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 酮添加物之尼古丁經皮治療系統 Nicotine-transdermal therapeutic system comprising an addition of -fflonoteipeiie-keteKtes----------- 史戴凡布拉赫特 德 國 德國56299歐赫特敦恩，下葛拉本街69a號 LTS羅曼治療-方法有限公司 德 國 德國56626安德納克，羅曼街2號 ⑴波多阿斯姆森 韋納史密得特 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS〉A4規格（21〇χβ7公釐） 裝 訂 線 1227666 A7 93. 7. 27 _丨 B7_._ 五、發明說明（f ) 單萜烯酮(類)或香精油，較佳的濃度爲0.1至5.0重量百分 比，較佳的濃度爲0.5至2重量百分比。 圖式簡單說明 圖1顯示實施例結果（表1)的圖示。幾組垂直長條 圖係指分別含有下列測試物質的樣本：薄荷醇、薄荷酮、 辣薄荷油（Oleum Menthae peperitae)、留蘭香油（Oleum Menthae crispae)及日本薄荷油（Oleum Menthae arvensis)。 各組長條圖的三個各別長條圖係指含有0.5重量％、1.0重 量％和2.0重量％測試物質的樣本。縱軸表示代表氣味觀感 的”等級數字”。該等級數値是從六個個體之整體氣味觀感 評估所得的平均値。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227666 本
都充. 六、申請專利範圍 1.一種具有改善氣味之含尼古丁經皮治療系統，其具 有背層、至少一個含有尼古丁的層或區（其可具有對壓力 敏感的黏著性質）及可移除的保護層，其特徵在於含有至 少一種中和或掩蓋尼古丁令人不悅氣味的氣味改進物質， 其中該物質爲一種自薄荷物種中萃取的香精油，該油係以 單萜烯酮爲主，或者該物質爲一種包含於這些香精油類中 的單萜烯酮。 2_根據申請專利範圍第1項的經皮治療系統，其特徵 在於該單萜烯酮是來自香芹酮、二氫基香芹酮、薄荷酮、 異胡薄荷酮、異薄荷酮、新薄荷酮、新異薄荷酮或胡椒酮 的族群之一。 3. 根據申請專利範圍第2項的經皮治療系統，其特徵 在於該單萜烯酮是以純的對映異構物或其混合物來使用。 4. 根據申請專利範圍第1項的經皮治療系統’其特徵 在於該香精油是留蘭香油(Oleum Menthae crispae)。 5. 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項的經皮 治療系統，其特徵在於含有尼古丁之基質中的單鞛烯酮(類 )含量爲0.1至5.0重量百分比。 6. 根據申請專利範圍第5項的經皮治療系統’其特徵 在於含有尼古丁之基質中的單萜烯酮(類)含量爲〇·5至2重 量百分比。 7. —種用來掩蓋經皮治療系統中由尼古丁含量所引起 之令人不悅氣味的方法，其特徵在於將至少一種氣味改進 物質添加至含有尼古丁的經皮治療系統中’該物質是一種 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Α4規格(210 χ 297公缓) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) *1T:
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