CN110393746A - 一种通窍醒脑组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通窍醒脑组合物，它是由下述重量体积份的原料制备而成：薄荷脑0.1‑0.3份，冰片0.1‑0.3份，胡椒油0.6‑1.2份，丁香油0.1‑0.5份，薄荷油0.2‑0.7份，乳香油0.8‑1.2份。本发明通鼻醒脑组合物，功效成分稳定，能长期保留较强刺激性气味，达到醒神通鼻效果，具备实际推广应用价值。

Description

一种通窍醒脑组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种通窍醒脑组合物及其制剂。

背景技术

中药挥发油是一大类性质优良的透皮吸收促进剂，能促进药物的透皮吸收，且与透皮吸收的药物产生协同作用，但中药挥发油自身溶解度差，存在稳定性不好等问题。在生活中，中药挥发油由于具有芳香气味常被制成外用芳香膏剂，用于治疗具有鼻塞、头晕症状的病症。

鼻腔吸嗅给药属于吸入给药的一种，吸入给药(inhalation drug deliverysystem)是将气溶胶技术与呼吸系统解剖、生理、组织学特点巧妙结合，发挥局部或全身作用的给药方法，具有起效快、用量少，不良反应少，使用方便，患者依从性好等特点。

专利CN 108704111A公开了一种提神醒脑的外用组合物，该组合物中含有中药挥发油，但无临床试验证明其提神醒脑的效果，且组合物需高温制备，易造成挥发油损失，药效持久性更不明确。目前市售挥发性贴膏剂存在辛辣刺激性，涂抹于皮肤，存在过度刺激、甚至过敏现象，鼻腔吸嗅后提神醒脑效果欠佳，不能持久。且市场还缺少以通鼻为手段的醒脑制剂。

发明内容

为解决前述问题，本发明提供了一种通窍醒脑组合物，它是由下述重量体积份的原料制备而成：

薄荷脑0.1-0.3份，冰片0.1-0.3份，胡椒油0.6-1.2份，丁香油0.1-0.5份，薄荷油0.2-0.7份，乳香油0.8-1.2份。

进一步地，它是由下述重量体积份的原料制备而成：

薄荷脑0.2份，冰片0.2份，胡椒油0.9份，丁香油0.3份，薄荷油0.5份，乳香油1份。

进一步地，它是以所述原料为活性成分，加上药学或保健品中常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

更进一步地，所述制剂是鼻吸嗅剂、贴膏剂、喷雾剂或薰香剂。

本发明还提供了一种具有通窍醒脑功效的鼻吸嗅剂，它是由下述重量份的原辅料制备而成：

前述组合物0.3-0.7份，高岭土0.3-0.9份，海藻酸钠0.1-0.6份，阿拉伯胶0.1-0.3份，β-环糊精0.7-1.3份，酒石酸0.1-0.5份，纯化水2.0-3.0份，聚丙烯酸钠NP-700 0.1-0.3份，甘羟铝0.07-0.13份，EDTA 0.07-0.13份，甘油8-15份。

进一步地，它是由下述重量份的原辅料制备而成：

前述组合物0.5份，高岭土0.6份，海藻酸钠0.3份，阿拉伯胶0.2份，β-环糊精1.0份，酒石酸0.2份，纯化水2.5份，聚丙烯酸钠NP-700 0.2份，甘羟铝0.1份，EDTA 0.1份，甘油12份。

本发明还提供了一种前述组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a)按前述配比称取原料；

b)取冰片与薄荷脑混匀，再加入胡椒油，丁香油，薄荷油，乳香油拌匀，即得。

本发明还提供了一种制备前述鼻吸嗅剂的方法，它包括如下步骤：

1)按前述配比称取原辅料；

2)取组合物，加β-环糊精研磨，再依次加入高岭土、海藻酸钠、阿拉伯胶研磨均匀为A相；将聚丙烯酸钠与甘羟铝、EDTA、甘油混匀为B相；取酒石酸，加水溶解为C相；

3)将A和B拌匀，再加入C相混合均匀，搅拌至粘稠，即得。

进一步地，步骤2)所述组合物是按照前述组合物制备方法制备的；所述水为纯化水。

本发明还提供了一种鼻吸嗅剂的使用方法，它是将所述鼻吸嗅剂填涂于带盖指环容器中，随身携带，鼻嗅使用。

本发明最后提供了一种前述组合物在制备具有通窍醒脑功效的药物或保健品中的用途。

进一步地，所述药物是用于治疗或预防精神萎靡不振的药品。更进一步地，所述精神萎靡不振的症状包括精神不振、注意力降低、记忆力减退。

本发明通窍醒脑组合物，通过各个成分的特定组合，具有良好的通窍醒脑功效，通过鼻嗅给药达到通鼻效果，同时起到醒脑的作用，本发明鼻吸嗅剂填涂于适当载体中，方便人们携带，起效快，对皮肤无刺激性，具备实际推广应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1本发明组合物制备

配方：薄荷脑0.2g：冰片0.2g：胡椒油0.9ml：丁香油0.3ml：薄荷油0.5ml：乳香油1ml

制备方法：取冰片与薄荷脑混匀，再加入胡椒油，丁香油，薄荷油，乳香油拌匀，即得组方油。

实施例2本发明鼻吸嗅剂

实施例1组方油0.5g，高岭土0.6g，海藻酸钠0.3g，阿拉伯胶0.2g，β-环糊精1.0g，组方油0.5g，酒石酸0.2g，纯化水2.5g，聚丙烯酸钠0.2g，甘羟铝0.1g，EDTA 0.1g，甘油12g。

制备方法：

1)按配比称取原辅料；

2)取组方油，加β-环糊精研磨，再依次加入高岭土、海藻酸钠、阿拉伯胶研磨均匀为A相；将聚丙烯酸钠与甘羟铝、EDTA、甘油混匀为B相；取酒石酸，加水溶解为C相；

3)将A和B拌匀，再加入C相混合均匀，搅拌至粘稠，即得。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1组方设计

1确定组方比例：

1.1确定组方原料

清凉油和风油精是我们日常使用的也具有醒神功效的液剂。其中，清凉油的主要成分为薄荷脑、薄荷油、樟脑油、樟脑、桉油、丁香油、桂皮油、氨水等，具有清凉散热，醒脑提神，止痒止痛的功效。风油精主要由薄荷脑、桉叶油、丁香粉、樟脑、香油精等组成，辅料为液体石蜡、叶绿素和香精，具有较好的解暑避邪作用，其独特的植物性芳香气味，掩鼻吸入可提神醒脑，又可祛暑避浊。

胡椒是一种重要的热带香辛作物，我国海南胡椒中的胡椒碱与胡椒油含量较高，其胡椒碱含量为5％-6％，香味值较高，味道辛辣，品质属于中上水平。在本发明中将以胡椒油为主要原料，与其他挥发油共同配置成具有较强通鼻性的混合油组方。

通过预实验，分别对7种具有芳香气味的原料油：胡椒油、丁香油、桉叶油、薄荷油、乳香油的味道进行初步评判，再将冰片、薄荷脑等具有清凉性的固体与上述挥发油进行混合。

1.2设计组方比例

由于不同的药物与用油比例所得样品的刺激性和舒适性大不相同，通过前期实验初步确定冰片与薄荷脑的比例为1：1，以及各原料用量范围为0—1.1ml，将7个组方分成6个因素，每个因素选择12水平进行试验，即：将薄荷脑与冰片看作一个因素X1，胡椒油、丁香油、桉叶油、薄荷油、乳香油分别各为一个因素即X2-X6，各用量从0—1.1ml范围内进行组合，共配置成12份原料比例不同的组方混合物，具体见表1。

表1实验因素水平

1.3嗅辨小组评判

组内嗅觉良好的嗅辨小组成员对这12份不同组方用量的样品进行嗅辨，通过将样品涂抹进行嗅辨，对比各样品气味的刺激通鼻性兼顾气味适宜度进行评分，取嗅辨小组成员对各样品的两次评分平均值，得到该样品的气味评分Y，结果如下表2所示。

表2气味分数均匀设计表

对表2数据进行分析得出：X1＝0.4，X2＝0.9，X3＝0.3，X4＝0，X5＝0.5，X6＝1.0。即选择处方为：薄荷脑/冰片(1/1)0.4g，胡椒油0.9ml，丁香油0.3ml，桉叶油0ml，薄荷油0.5ml，乳香油1.0ml时，气味评分最高，即确定组方油比例。

2制备成剂型

凝胶贴膏指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂，由背衬、膏体和防黏膜组成。

2.1基质原料

2.1.1原料的初步确定

凝胶贴膏基质可分为2类，即非交联型基质和交联型基质，本发明拟定使用交联型基质。交联型水凝胶贴的基质一般由交联骨架、交联剂、交联调节剂、增稠剂、保湿剂和水等组成。本发明经试验确定选用的基质原料如下：聚丙烯酸钠NP-700作为交联骨架，甘羟铝作为交联剂，酒石酸作为交联调节剂，EDTA作为螯合剂，甘油作为保湿剂，高岭土、β-环糊精作为填充剂，海藻酸钠作为增稠剂，阿拉伯胶作为乳化剂，使水凝胶载体尽可能多承载组方油并减少其挥发。

2.1.2加入步骤

本发明选定的辅料制备出的凝胶膏剂的性状与加入步骤有关，因此通过比较不同加入步骤，选出最佳加入步骤为：先加填充剂再交联(交联调节剂于水中溶解后，最后加入)，即：先将组方油与β-环糊精进行研磨，使组方油尽可能地被包含于其中，并加入高岭土、海藻酸钠、阿拉伯胶共同研磨均匀为A相，再将聚丙烯酸钠NP-700与甘羟铝、EDTA、甘油进行混匀为B相，酒石酸在纯化水中溶解为C相，先将A和B相充分搅拌混匀，再将C相加入其中，搅拌使混合均匀后，加搅拌子后于磁力搅拌器上搅拌一会，搅拌至不能转动，即可进行涂布，晾干。此加入顺序所得膏体与先交联后填充所得不均匀的白色团块膏体相比，具有符合预期的黏性。

2.2药物层的制备

2.2.1确定载油量范围

根据组方油用量占总用量的百分比，对比了载油量3.8％、4.3％、9.1％的膏体性状与气味强度，组方油用量大时易出现膏体过黏、易泛油的现象，而载油量稍低气味达不到预期效果，综合两因素考虑，通过比较最终确定载油范围应小于4％。

2.2.2单因素实验

在试验得到的基础处方上，对各原料进行单一因素实验，通过观察比较各剂型性状，判定各因素对剂型成型的影响，结果见表3-表8。

表3改变高岭土用量情况表

表4改变海藻酸钠用量情况表

表5改变酒石酸用量情况表

表6改变甘羟铝用量情况表

表7改变聚丙烯酸钠用量情况表

表8改变甘油用量情况表

由表中情况可见，改变高岭土用量对膏体性状影响不大，使用原基本处方量0.6g即可；改变酒石酸、海藻酸钠、甘羟铝的不同用量对膏体性状影响比较明显，通过比较各样品表现性状，确定在此原料总体用量比例下，海藻酸钠用量0.3g，酒石酸用量0.2g，甘羟铝用量0.1g。

而改变聚丙烯酸钠NP-700的用量对膏体性状影响较大：NP-700用量越多，内部越黏，内聚力越强；改变甘油的用量对膏体性状影响亦较大：甘油用量越大，成品越软，黏性越大，根据性状特点，故基本处方中NP-700、甘油的用量可作调整进一步调整。

由于加入0.2g阿拉伯胶、0.1gEDTA可使得膏体黏性适中，故加入阿拉伯胶、EDTA为原料；而β-环糊精对挥发油的融合性与气味释放有较大影响，故需作为重要因素之一继续进行考察。

经过单因素试验，基本组方发生变化，目前确定的组方用量如下：组方油0.5g，高岭土0.6g，海藻酸钠0.3g，阿拉伯胶0.2g，酒石酸0.2g，纯化水2.5g，聚丙烯酸钠NP-7000.3g，甘羟铝0.1g，甘油8g。

通过单因素实验的性状变化情况，将继续对聚丙烯酸钠NP-700、甘油、β-环糊精这三个对膏体成型具有重要影响的因素进行实验。

2.2.3辅料用量实验

从单因素实验中选出影响较大的3个因素，分别改变3个因素的用量即：聚丙烯酸钠NP-700、甘油、β-环糊精的用量，根据实验经验积累与单因素实验设计各因素水平，制成9份用量不同的样品，设计表如下表9。按照一定的评分标准对制备出的水凝胶基质进行评分，根据得分得到水凝胶基质的最优处方。

表9四因素三水平表

样品	因素1(NP-700)	因素2(甘油)	因素3(β-环糊精)	因素4(空白)
					1	1(0.2g)	1(8g)	1(0.5g)	1
2	1(0.2g)	2(10g)	2(0.75g)	2
					3	1(0.2g)	3(12g)	3(1.0g)	3
4	2(0.3g)	1(8g)	2(0.75g)	3
					5	2(0.3g)	2(10g)	3(1.0g)	1
6	2(0.3g)	3(12g)	1(0.5g)	2
					7	3(0.4g)	1(8g)	3(1.0g)	2
8	3(0.4g)	2(10g)	1(0.5g)	3
					9	3(0.4g)	3(12g)	2(0.75g)	1

根据表9，制备成原辅料用量不同的9份样品，对制成的药物基质进行一段时间的观察，对其重量变化、黏性、刺激通鼻性及弹性等进行记录，并主要从气味、黏性进行评判，选出性质稳定、气味较强的适宜的基质处方为3号样品和7号样品。

两个样品的区别主要是3号样品黏性大于7号，再通过对这二者在不同放置条件下进行放置观察，对比判断何者性质更稳定，最终确定并制成醒神通鼻的制剂。

黏性较低的组方规定为①组，其原料用量为：高岭土0.6g，海藻酸钠0.3g，阿拉伯胶0.2g，β-环糊精1.0g，组方油0.5g，酒石酸0.2g，纯化水2.5g，NP-700 0.4g，甘羟铝0.1g，EDTA 0.1g，甘油8g。将制得的样品分别涂布于四种不同的情况下，a情况是将样品涂于无纺布上，并用塑料薄膜覆盖表面；b情况是先在无纺布上涂医用热熔胶，再将样品涂于医用热熔胶上，最后用塑料薄膜覆盖表面；c情况是在塑料膜上先涂硅凝胶，再将样品涂于硅凝胶上，最后用纸覆盖表面；d情况是涂填于带盖塑料指环中。

黏性较高的组方规定为②组，其原料用量为：高岭土0.6g，海藻酸钠0.3g，阿拉伯胶0.2g，β-环糊精1.0g，组方油0.5g，酒石酸0.2g，纯化水2.5g，NP-700 0.2g，甘羟铝0.1g，EDTA 0.1g，甘油12g。放置于同上相同的4种情况下，与①组进行对比。制剂制成后记录情况如下表10-表13。

表10所制成制剂第一天性状

表11所制成制剂第二天性状

表12所制成制剂第七天性状

表13.所制成制剂第九天性状

通过比较性状，气味散失快慢、变质快慢以及渗油快慢，可见所制膏剂的适用性与稳定性是黏性较低的组方①不如黏性高的组方②；而药物膏剂与硅凝胶不能粘合且硅凝胶亦影响制剂原有芳香气味，药物与医用热熔胶能粘合，但医用热熔胶亦对膏剂原有气味有影响，且医用热熔胶不易与其他载体粘连；将所制得的药物膏剂填涂于带盖指环容器中稳定性比在无纺布上更好，且方便携带，适用性较好。综上，确定将制得药物膏剂填涂于带盖指环容器中，随身携带，通过鼻嗅吸入这一方法能达到最优的效果。

3对所制得的药物膏剂进行研究

3.1挥发性

采用活性炭吸附法，将药物层与适量活性炭放置于一密闭空间，定时测量药物层重量，根据重量变化，判断挥发油的挥发速度。

通过对已制备约75天的药物层①与新制备的药物层②进行测量记录，结果如下表14。

表14.药物层的挥发性

制备约75天的药物层气味仍较强且未变质，挥发率较低且稳定；新制备的药物层挥发较多，可推测药物层制备久置后挥发性趋于稳定。

3.2提油率

通过挥发油提取器对药物层进行提取，从而计算提油率。通过对已制备约75天的药物层①与新制备的药物层②进行提取并记录，结果如下表15。

表15.药物层的提油率

由此可见，新制备的药物层含油率远大于放置约75天的药物层，说明药物层在久置过程中挥发油有所挥发，但仍有保留，其含油率在50％左右，为其久置后气味较强的说明。

综上，相对现有研究及现售透皮给药制剂中挥发油易挥发、难与辅料融合等不稳定因素，使得其效果欠佳，不能长时间有效发挥作用，本发明通鼻醒脑组合物，功效成分稳定，能长期保留较强刺激性气味，达到长效醒神通鼻的效果，具备实际推广应用价值。

Claims (14)

1.一种通窍醒脑组合物，其特征在于：它是由下述重量体积份的原料制备而成：

薄荷脑0.1-0.3份，冰片0.1-0.3份，胡椒油0.6-1.2份，丁香油0.1-0.5份，薄荷油0.2-0.7份，乳香油0.8-1.2份。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：它是由下述重量体积份的原料制备而成：

薄荷脑0.2份，冰片0.2份，胡椒油0.9份，丁香油0.3份，薄荷油0.5份，乳香油1份。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：它是以所述原料为活性成分，加上药学或保健品中常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述制剂是鼻吸嗅剂、贴膏剂、薰香剂或喷雾剂。

5.一种具有通窍醒脑功效的鼻吸嗅剂，其特征在于：它是由下述重量份的原辅料制备而成：

权利要求1或2所述组合物0.3-0.7份，高岭土0.3-0.9份，海藻酸钠0.1-0.6份，阿拉伯胶0.1-0.3份，β-环糊精0.7-1.3份，酒石酸0.1-0.5份，水2.0-3.0份，聚丙烯酸钠NP-7000.1-0.3份，甘羟铝0.07-0.13份，EDTA 0.07-0.13份，甘油8-15份。

6.根据权利要求5所述的鼻吸嗅剂，其特征在于：它是由下述重量份的原辅料制备而成：

权利要求2所述组合物0.5份，高岭土0.6份，海藻酸钠0.3份，阿拉伯胶0.2份，β-环糊精1.0份，酒石酸0.2份，水2.5份，聚丙烯酸钠NP-700 0.2份，甘羟铝0.1份，EDTA 0.1份，甘油12份。

7.根据权利要求5或6所述的鼻吸嗅剂，其特征在于：所述水为纯化水。

8.一种制备权利要求1或2所述组合物的方法，其特征在于，它包括如下步骤：

a)按权利要求1或2所述配比称取原料；

b)取冰片与薄荷脑混匀，再加入胡椒油，丁香油，薄荷油，乳香油拌匀，即得。

9.一种制备权利要求5～7任意一项所述鼻吸嗅剂的方法，其特征在于，它包括如下步骤：

1)按权利要求5或6所述配比称取原辅料；

2)取组合物，加β-环糊精研磨，再依次加入高岭土、海藻酸钠、阿拉伯胶研磨均匀为A相；将聚丙烯酸钠与甘羟铝、EDTA、甘油混匀为B相；取酒石酸，加水溶解为C相；

3)将A和B拌匀，再加入C相混合均匀，搅拌至粘稠，即得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述组合物是按照权利要求8所述方法制备；所述水为纯化水。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述鼻吸嗅剂填涂于带盖指环容器中。

12.权利要求1～4任意一项所述的组合物或者权利要求5～7任意一项所述的鼻吸嗅剂在制备具有通窍醒脑功效的药物或保健品中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述药物是用于治疗或预防精神萎靡不振的药品。

14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述精神萎靡不振的症状包括精神不振或注意力降低。