JPH01157921A

JPH01157921A - 二重盲検試験用製剤の製造方法

Info

Publication number: JPH01157921A
Application number: JP62315122A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Uchida; 内田　寿寛; Takayoshi Kimura; 木村　孝良; Shizuo Nakagami; 中神　倭文夫
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1987-12-15
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1989-06-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、製菓業における二重盲検試験用製剤に関する
ものである。

［従来の技術および問題点」医薬品の開発および評価において、臨床試験は不可欠な
ものであり、その中でも特に患者および処方する医師に
薬物を含有する製剤（以下、実薬と称する。）と薬物を
含有しない製剤（以下、プラセボと称する。）との区別
がつかない様に調整した二種の薬剤を用いた二重盲検試
験は、薬物の薬効を正しく評価する試験方法として繁用
されている。

ところで、多くの薬物は独特の色、味、臭いを有してお
り、実薬と区別のつかないプラセボの調整は難しい場合
が多いため、薬物をカプセル剤としたりコーティング錠
剤等にして二重盲検試験を行う場合がある。

しかしながら、近年薬物のパイオアベイラヒリテイーが
剤層により異なることが明らかになるに。

つれ、二重盲検試験に用いる薬剤は最終市販製剤と同−
剤層であることが要求されてきている。すなわち、最終
市販製剤が顆粒剤、細粒剤、散剤、または裸錠の様な剤
層の薬物を評価するにあたり、カプセル剤としたり、コ
ーティング錠剤とすることは、薬物の薬効を正しく評価
していないことになるのである。そこで、最終市販製剤
と同一の剤層で実薬とブラセボの区別がっかない二重盲
検試験用製剤が求められていた。

従来、二重盲検試験用製剤のプラセボを調製するにあた
っては、実薬の薬物の味、臭い、色に酷似するよう、香
料、色素等を配合、添加するのが通常であるが、例えば
漢方薬エキス製剤等にあっては、多成分が混じり合うた
め、酷似させることは非常に困難であった。

［問題点を解決するための手段］本発明者等は、実薬とプラセボの区別がつかない二重盲
検試験用製剤を作り出すべく鋭意研究した結果、実薬に
含まれる薬物自体の味、臭い、色を覆い隠す、すなわち
マスキングすることにより、実薬とブラセボの識別か困
難になることに着目し、マスキングに最適な物質を探求
した結果、有機酸、無機酸、天然物の抽出物がその目的
に適う物質であることを見いだし本発明を完成した。

すなわち本発明は、有機酸、無機塩、天然物の抽出物を
配合することを特徴とする二重盲検試験用製剤の製造方
法である。

以下に本発明を更に詳しく説明する。

二重盲検試験は、外見上区別のつがない薬物を含む実薬
と、薬物を含まないプラセボを用いて行う試験であるか
ら、本発明でいうところの二重盲検試験用製剤とは、実
薬および／またはブラセボを意味する。

本発明で用いる薬物とは、特有の味、臭いを持つもので
あればどのような薬物でもかまわない。

具体例として、一般に使用されているセンノサイド、キ
ニーネ、カフェイン、ニコチン、ショウガオール、ビタ
ミンＥ等の新薬および漢方薬エキス等の薬物を用いるこ
とができる。

特に、漢方薬エキス製剤について言及するならば、漢方
薬には漢方でいうところの漢方薬のみならず、生薬の一
種または二種以上の混合物からなるいわゆる生薬あるい
は生薬製剤も含まれる。

漢方薬エキス製剤の具体例としては一般用漢方処方の手
引き（厚生省薬務局監修、薬業時報社発行　昭和５８年
１月８日　４版・６版）およびツムラ医療用漢方製剤［
総合カタログ］に記載されている漢方処方が挙げられ、
更に詳しくは葛根湯、小柴胡湯、大黄せ草湯、葛根湯加
用荀辛夷、桂枝加勺薬大黄渇、安中散、八味地黄丸、柴
胡桂枝湯、柴胡桂枝乾委湯、五苓散、桂枝加凧附湯、小
青竜湯、当帰勺薬散、加味逍遥散、桂枝決苓丸、桂枝加
竜骨牡蛎湯、麻黄湯、木防已湯、当帰四逆加呉莱莢主要
馬、苓桂爪せ湯、桂枝湯、十全大補湯、荊芥連ＵＳ、Ｍ
ｔｔ仁湯、疎経活血湯、抑肝散、清上防風湯、桂枝加勺
薬湯、桃核承気冴、防風通を散、五積散、炙せ草湯、女
神散、香蘇散、桂枝人参湯、抑肝散加陳皮半夏、治打撲
一方、小建中湯、当帰湯、温経冴、牛車腎気丸、柴苓湯
、胃苓湯、決苓飲合半夏厚朴湯、菌陳五苓散等が挙げら
れる。

また生薬の具体例としては原色和漢薬図鑑（上巻、下巻
、難波恒雄著、株式会社保育社発行　昭和５５年４月１
日）および第十−改正　日本薬局方［日本公定書協会監
修、廣用書店発行］に記載されている生薬が挙げられる
。

以上の漢方薬エキス粉末および生薬のエキス粉末の製造
の具体例を示すと以下の如くである。

具体例１葛根ａ（葛根４部、大炎３部、麻黄３部、甘草２部、桂
皮２部、荀薬２部、主要２部）の処方生薬１０に９に水
２００ｅを加えて１００℃で加熱抽出し、抽出後熱時固
液分離を行い抽出液婆得た。

これを濃縮後、噴霧乾燥（送風温度１６０℃）して葛根
湯乾燥エキス粉末を得た。

具体例２加味逍遥散（柴胡３部、勺薬３部、蒼ｔ３部、当帰３部
、決苓３部、山扼子２部、牡丹皮２部、甘草１．５部、
主要１部、薄荷１部）の処方生薬１０　ｋｇ　＋、：水
２００ｅを加えて１００℃で加熱抽出し、抽出後熱時固
液分離を行い抽出液を得た。これを濃縮後、噴霧乾燥（
送風温度１６０℃）して、加味逍遥散乾燥エキス粉末を
得た。

配合する有機酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸
、マロン酸、フマル酸、コハク酸、リン酸、クエン酸ナ
トリウム、コハク酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、
リン酸ナトリウム等が挙げられ、全重量に対して０．１
〜２０．０％゛、好ましくは１．０〜５．０％配合する
のが望ましい。

無機塩としては、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等
の硫酸塩、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩酸
塩が挙げられ、全重量に対して０．１〜２０．０％、好
ましくは１．０〜１０．０％配合するのが望ましい。

天然の抽出物としては、ココアパウダー、オレンノエキ
ス等が挙げられ、全重量に対して０．１〜５０．０％、
好ましくは５．０〜３０゜０％配合するのが望ましい。

以上の有機酸、無機塩、天然物の抽出物を配合するには
、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤の製造の常法における工
程において、矯味剤、賦形剤等を添加混合する工程で添
加すれば良い。賦形剤として例えば、デンプン、乳糖、
白糖、マンニット、結晶セルロース等を用いるほか、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、着
色剤、香料を使用することができろ。

それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキンプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキノメチルセルロースナトリウム、ヒドロキソプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ノヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ンヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネンウム。

このようにして得られる二重盲検試験用製剤は、実薬と
プラセボの識別が困難であり、本発明にょれば以下のよ
うな格別な効果が奏される。

［発明の効果］１、本発明による二重盲検試験用製剤は、患者はもとよ
り薬剤の識別に熟練した医師、薬剤師に対しても識別性
が困難なものとなり、臨床治験における人為的要因を排
除することが可能となり、より正確に薬物の薬効を評価
することができる。

２、本発明による二重盲検用製剤は、顆粒剤・細粒剤・
散剤・裸錠等の最終市販剤層で供することが可能となり
、カプセル剤、コーティング剤等を用いていた時と違い
、剤層によるバイオアベイラビリティ−の差を排除でき
る。

３、本発明の製造方法はカプセル化、コーティング化等
のような特殊な装置を必要としないため製造価格が安く
、また、特別な加工を必要としないため、製剤量が少な
くてすみ、患者が薬剤を服用する際の負担を軽減できる
。

４、本発明による二重盲検用製剤は顆粒剤・細粒剤・散
剤という剤層が可能となり、その結果、服用量の調製が
容易となり、患者の年齢・症状に合わせて服用量を調製
する臨床治験薬の製造が容易となる。

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２朋の葛根湯エキス顆粒剤の実薬を得た
。

具体例１で得た葛根場乾燥エキス粉末　　　　５０．５９ココア粉末　
　　　　　　　　１０．０９コーンスターチ　　　　　
　　　３４．２９旧−リンゴ酸　　　　　　　　　　４
．５９タルク　　　　　　　　　　　　　ｏ、ｓｙ実施
例２以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０４〜１．２．、の葛根’ｉｌＪエキス顆粒剤のプラ
セボを得た。

ココア粉末　　　　　　　　　１３．２９コーンスター
チ（色素含有）　　　４３．２９コーンスターチ　　　
　　　　３８．３９ｄｌ−リンゴ酸　　　　　　　　　
　　４．５ｇタルク　　　　　　　　　　　　　０．８
９実施例３以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２．、の葛根湯エキス製剤の実薬を得た
。

具体例１で得た葛根湯乾燥エキス粉末　　　　ｓｏ、５ｇデキストリン
　　　　　　　　２８．０９ココア粉末　　　　　　　
　　１０．０９クエン酸　　　　　　　　　　　　５．
０９クエン酸ナトリウム　　　　　　５．０９ステビア
　　　　　　　　　　　　１．０９タルク　　　　　　
　　　　　　０，５ｇ（以下余白）実、施例４以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１，２龍の葛根湯エキス製剤のプラセボを得
た。

デキストリン（色素含有）　　　　５８．５９デキスト
リン　　　　　　　　２０．０９ココア粉末　　　　　
　　　　１０．０９クエン酸　　　　　　　　　　　　
５．０ｇクエン酸ナトリウム　　　　　　５．０９ステ
ビア　　　　　　　　　　　　１．０９タルク　　　　
　　　　　　　　　０．５ｇ（以下余白）実施例５以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、篩別す
ることにより３２〜１５０メツシユの葛根湯エキス細粒
の実薬を得た。

具体例１で得た葛根湯乾燥エキス粉末　　　　５０．５９デキストリン
　　　　　　　　　７．０９ココア粉末　　　　　　　
　　２０．０９クエン酸　　　　　　　　　　　ｔｏ、
ｏ９クエン酸ナトリウム　　　　　１０．０９ステビア
　　　　　　　　　　　　１．０ｇオレンジ香料　　　
　　　　　　０．１９タルク　　　　　　　　　　　　
　０，５９実施例６以下の処方をを混合して圧縮成型した後、粉砕し、篩別
することにより３２〜１５０メツシユの葛根湯エキス細
粒のブラセボを得た。

デキストリン（色素含有）　　　　ＳＯ，Ｓ＠デキスト
リン　　　　　　　　　９．０９ココア粉末　　　　　
　　　　１０．０９クエン酸　　　　　　　　　　　ｔ
ｏ、ｏｙクエン酸ナトリウム　　　　　　１０．０ｙス
テビア　　　　　　　　　　　　１０ｇオレンジ香料　
　　　　　　　　０．１９タルク　　　　　　　　　　
　　０．５ｇ実施例７以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２４紺の葛根湯エキス製剤の実薬を得た
。

具体例１で得た葛根湯乾燥エキス粉末　　　　ｓｏ、５ｇコーンスター
チ　　　　　　　　３４９９ココア粉末　　　　　　　
　　１０．０ｇｄｌ−リンゴ酸　　　　　　　　　　　
４．５９クエン酸ナトリウム　　　　　　１０．０９オ
レンジ香料　　　　　　　　　Ｏ１９実施例８以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０，４〜１２朋の葛根湯エキス製剤のプラセボを得た
。

コーンスターチ（色素含有）　　　４３．２９コーンス
ターチ　　　　　　　４０．０９ココア粉末　　　　　
　　　　１３．２９１−リンゴ酸　　　　　　　　　　
　４．５ｇクエン酸ナトリウム　　　　　　１０．０７
オレンジ香料　　　　　　　　　０．１ｇ実施例９以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１　、２　ｍ１１の葛根湯エキス製剤の実薬
を得た。

具体例１で得た葛根湯乾燥エキス粉末　　　　５０．５９コーンスター
チ　　　　　　　３４．Ｎ７ココア粉末　　　　　　　
　　１０．０９ｄｌ−リンゴ酸　　　　　　　　　　　
４．５９レモン香料　　　　　　　　　　０．１９タル
ク　　　　　　　　　　　　　０８９実施例１Ｏ以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１６２關の葛根湯エキス製剤のブラセボを得
た。

コーンスターチ（色素含有）　　　４３．２９コーンス
ターチ　　　　　　　３８．２９ココア粉末　　　　　
　　　　１３．２９ｄｉ−リンゴ酸　　　　　　　　　
　　４．５９レモン香料　　　　　　　　　　０．１ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　０．８ｇ実施例１１以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１　、２　ｔｔｔｙｔｔの加味逍遥故エキス
製剤の実薬を得た。

具体例２で得た加味逍遥散乾燥エキス粉末　　５３．３９ココア粉末　
　　　　　　　　２０．０９デキストリン　　　　　　
　　２５．８９ｄｌ−リンゴ酸　　　　　　　　　　　
３・０９オレンジ香料　　　　　　　　　０．１９実施
例１２以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２〜の加味逍遥散エキス製Ｍ＋のブラセ
ボを得た。

デキストリン（色素含有）　　　　６１．５９ココア粉
末　　　　　　　　　ｔｏ、ｏ９デキストリン　　　　
　　　　２５．４９ｄｌ−ＩＪンゴ酸　　　　　　　　
　　　３．０９オレンジ香料　　　　　　　　　０．１
ｇ実施例１３以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２朋の加味逍遥散エキス製剤の実薬を得
た。

具体例２で得た加味逍逃散乾燥エキス粉末　　５３．３９ココア粉末　
　　　　　　　　２０．０９結晶セルロース　　　　　
　　２４．１９１−リンゴ酸　　　　　　　　　　３．
０９オレンジ香料　　　　　　　　　０．１９ステビア
　　　　　　　　　　　　１．０９タルク　　　　　　
　　　　　　　０．５ｇ実施例１４以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２１１の加味・逍應散エキス製剤のブラ
セボを得た。

結晶セルロース（色素含有）　　　８５．４９ココア粉
末　　　　　　　　　１０．０９ｄｌ−リンゴ酸　　　
　　　　　　　　３．０９オレンジ香料　　　　　　　
　　０，１９ステビア　　　　　　　　　　　　１．０
９タルク　　　　　　　　　　　　　０・５ｇ実施例１
５以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１　、２　朋の加味逍遥散エキス製剤の実薬
を得た。

具体例２で得た加味ｆｉ遥散散乾燥エキス粉末　５３３９ココア粉末　
　　　　　　　　２０．０９結晶セルロース　　　　　
　　２１．６ｙ旧−リンゴ酸　　　　　　　　　　４．
０２オレンジ香料　　　　　　　　　０．１９塩化ナト
リウム　　　　　　　　ｔ、ｏｃＩ実施例１６以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２７１１４の加味逍遥散エキス製剤のプ
ラセボを得た。

結晶セルロース（色素含有）　　　８４．９ｇココア粉
末　　　　　　　　　１０．０ｇ旧旧ソリンゴ酸　　　
　　　　　　４．０９オレンジ香料　　　　　　　　　
０．１７塩化ナトリウム　　　　　　　　　１．０９実
施例１７以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１．２朋の加味逍遥散エキス製剤の実薬を得
た。

具体例２で得た加味逍遥散乾燥エキス粉末　　５３．３９ココア粉末　
　　　　　　　　２０．０９デキストリン　　　　　　
　　２０．６９１−リンゴ酸　　　　　　　　　　４．
０７オレンジ香料　　　　　　　　　０．１９塩化ナト
リウム　　　　　　　　　１．０９ステビア　　　　　
　　　　　　　１．０９実施例１８以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜Ｉ　、　２　！ｆｆの加味逍遥教エキス製゛
剤のブラセボを得た。

デキストリン（色素含有）　　　　８２．０９ココア粉
末　　　　　　　　　１００り旧−リンゴ酸　　　　　
　　　　　４．０９オレンジ香料　　　　　　　　　２
．０ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　１．０７ステ
ビア　　　　　　　　　　　　１．０９実施例１９以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０．４〜１　、２　、ｕの加味逍遥散エキス製剤の実
薬を得た。

具体例２で得た加味逍遥散乾燥エキス粉末　　５３．３ｙココア粉末　
　　　　　　　　１００９デキストリン　　　　　　　
　３２．１９旧−リンゴ酸　　　　　　　　　　４．０
ｇオレンジ香料　　　　　　　　　０．１９タルク　　
　　　　　　　　　　　０５９実施例２０以下の処方を混合して圧縮成型した後、粉砕し、分級し
て０，４〜１．２．１１ｒの加味逍遥散エキス製剤のプ
ラセボを得た。

デキストリン（色素含有）　　　　７５．０９ココア粉
末　　　　　　　　　　７，０ｇデキストリン　　　　
　　　　　３．４９ｄｌ−リンゴ酸　　　　　　　　　
　　４．０ｇオレンジ香料　　　　　　　　　ｏ、ｔ９
ヒドロキシプロピルセルロース１０．０９タルク　　　
　　　　　　　　　　０．５ｇ次に本発明により得られ
た二重盲検試験用の実薬とプラセボの識別不能性を実験
例を示して説明する。

［実験方法コ本発明者等は［新版官能検査ハンドブック（日科技連官
能検査委員会編、日科技連発行）２５３頁〜２５４頁］
に記載されているｌ：２点比較法により確認した。すな
わち、味覚・臭覚に異常のない健康成人男子１０名、女
子１０名、計２０名を被験者とし、各被験者に実薬を基
準品として、同時に実薬とプラセボのペアを盲検下に与
え、色、大きさ、臭い、味等から判断してどちらが基準
品と同じかを回答さ仕た。

実験例１実施例７で得た実薬と実施例８で得たプラセボについて
実施した。

実験結果を第１表に示す。

第１表実験例２実施例９で得た実薬と実施例ＩＯで得たプラセボについ
て実施した。

実験結果を第２表に示す。

実験例３実施例１９で得た実薬と実施例２０で得たプラセボにつ
いて実施した。

実験結果を第３表に示す。

第３表以上の結果より本発明により得られた二重盲検試験用の
実薬とブラセポはほとんど識別不能であることが確認さ
れた。

Claims

【特許請求の範囲】

　有機酸、無機塩、天然物の抽出物を配合することを特
徴とする二重盲検試験用製剤の製造方法。