TW531418B - A pharmaceutical composition for topical treatment of skin infections which are caused by antibiotic-resistant bacteria - Google Patents

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Description

531418 A7 B7 五、發明説明（/ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 皮膚病理性的細菌或真菌造成廣大人數之皮膚感染， 其治療決定於特定之病原，是使用殺菌劑或使用殺真菌劑 進行。 在全部約70%之皮膚細菌性感染的情形中，是由葡萄 球菌及鏈球菌造成，可列舉的細菌性皮膚感染的其他重要 病原為變形菌屬，在需氧及厭氧的情形下成長之其他細 菌，例如腸球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌及克雷伯 氏菌，成為皮膚感染病原之頻率低很多。 另一方面，酵母菌最近在皮膚感染病原上明顯地日漸 重要，由其是在免疫抑制的病人上，其中酵母菌的黏膜及 全身性蔓延可成為治療上的問題。 因為原則上細菌沒有明顯的角蛋白分解酶活性，其為 開始感染所必須，真菌感染通常是促使細菌性二次感染之 起點。 本發明因此係關於適合供局部治療皮膚的真菌感染及 細菌感染之物質，根據本發明之局部廣效性抗感染劑迄今 還沒有製成單製劑供治療皮膚感染。 在選擇殺菌性治療的藥劑時，必須尤其特別考慮抵抗 性的產生，由其是在長期的治療中，病原效應必須經由傷 口塗片測定並對使用的組成物檢查其行為，而且必須注意 接觸過敏性及耐受性，由其是在新黴素及慶大黴素之情形 下，其在治療皮膚的感染中已經使用多年，但是過敏的危 險很向。 對於到處常見之皮膚的葡萄球菌感染，其了慶大黴素 丨.__ — -1 #·Ί — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 .t 531418 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 Β7 五、發明説明（> ) 外也經常使用紅黴素及氯林可黴素，彼等可局部使用，主 要在瘡疱，也可全身性使用。 但是，因為全身性用藥，其已經進行許多年，抗治療 的菌種已經發展出很大程度地對抗慶大黴素與對抗紅黴素 及氯林可黴素-甚至對抗新型的季黴素(gyrase)抑制劑例如 畐維撤素(ofloxacin)，在一個回顧性的研究中，Th
Forssmann et al· (H+G Volume 69, Part 12, 1994, 828-832 頁） 分析瘡疱丙酸桿菌及表皮葡萄球菌在預先用抗生素治療之 瘡疮病人上的抗抗生素性。 研究顯示，對於瘡疱丙酸桿菌，發現對紅黴素之抵抗 性為36%且對氯林可黴素之抵抗性為之情形，對於表 皮葡萄球菌，發現對紅黴素之抵抗性為9〇。/❶且對氯林可黴 素之抵抗性為40%之情形。 腸球菌對慶大黴素之抵抗性的增加(從不同的中心之 分離物中至多50%)，提供理由想到特別是相同的菌株也 會對許多物質有抵抗性，包括萬古黴素(Martindale 30th Edition, 1993, 171-2 頁）。 相同的問題存在於對慶大黴素有抵抗性之金黃色葡萄 球菌菌株，其原則上也對二甲氧苯青黴素納及歐富羅黴素 沒有敏性(Martindale 30th Edition，1993, 171-2頁，自己的研 究）。 從文獻中還已知在習知的抗生素中，交叉抵抗性的發 展逐漸擴大，因此尤其是在病人只用紅黴素預先治療之情 形下，也觀察到有20%的情形對氯林可黴素有抵抗性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~" -------- —II---4Φ-------IJ------ϋτ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 531418
基於上述之理由，其不再適合作為今日的治療標準， 以及將從前全身性使用的抗生素供局部使用。 ， 在尋找新的治療標準之抗生素活性物質供局部使用 時，很訝異地頃經發現從1_經基1吡啶酮類的物質，其直 到現在才發現主要作為殺真菌劑之治療用途，也非常&合 供局部治療細菌性的皮膚感染。 在更近的實驗中，尤其是可顯示丨-羥基_2_吡啶酮類具 有不受干擾的活性效應可對抗發生在皮膚感染之細菌，& 其是對抗對於抗生素有抵抗性之菌株，和已知具有殺真菌 性質之1 基-2-p比咬酮類混合，此為非常重要的發現可供 成功地治療皮膚感染，由於使用根據本發明之物質治療 時，隨後的抵抗性測試在迄今仍然需要的細菌確認中不再 需要，最終也導致尤其是實質上降低治療的成本。 本發明因此係關於使用式I的1_幾基2_吼淀酮類
mi· m m nn m· mu nn nn IB—— In V V nn an am ·ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1、R2及R3為相同或不同且為氫原子或含丨_4個碳原 子之烷基，且 R4為含6至9個碳原子之飽和烴基或為式π之基團 〜5. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531418 A7 B7 五、發明説明（c)
Ar-Z
-CIV
其中 X
經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 為S或〇， 為氳原子或至多2個卣素原子例如氯及/或溴， 為單鍵或為〇、S、-CR2-之二價基團(R=H或(CrC4)-燒基)或含2-10個碳原子且視需要在鏈中連接氧及/或 硫原子之其他二價基團，其中如果基團含2個或多個 氧及/或硫原子，後者必須被至少兩個碳原子與前者 隔離，且其中2個相鄰的碳原子也可彼此經由雙鍵連 接，且碳原子的游離價經由Η及/或(CrC4)-烷基飽和化， 為含至多兩個環之芳族環系統，其可被至多三個選 自氟、氯、溴、甲氧基、（C「C4)-烷基、三氟甲基及 三氟甲氧基之取代基取代，可為自由態或鹽類之形 式， 供製造藥劑以治療由真菌及細菌造成的皮膚感染。 、 在基團"Z"中，碳鏈節較宜為CH2基團，如果CH2基團 被(crC4)-烷基取代，以CH3及C2H5為較佳的取代基，基團 之實例為： Y Ζ
Ar 、用中國國1¾ ( CNS 見格(210X297公釐) i 4·—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 531418 A7 B7 _ 五、發明説明（r) . _0_、-S_、-CH2' -(CH2)m-(m=2-10)、-C(CH3)2' -CH2， 0、-OCHr、-CH2S、-SCHr、-SCH(C2H5)、-CH=CH-CH20-、-0-CH2-CH=CH，CH20'-0CHrCH20'-0CH2-CH2CH20-、-SCH2CH2CH2S-、-SCH2CH2CH2CH2CK -S- ch2ch2och2ch2o-、-sch2ch2och2ch2o-ch2ch2s-或- 5- CH2-C(CH3)rCH2S“ 基團"S"代表硫原子，基圏”〇"代表氧原子，"Ar”的稱 呼代表苯基或縮合的系統例如萘基、四氫萘基及茚基，以 及分離的系統例如衍生自聯苯、聯苯烷類、聯苯醚類及聯 苯硫醚類之基團。‘ 在式I中，烴基R4為烷基或環己基其也可經由亞甲基 或伸乙基键結至吡啶酮環或可含有一個橋甲基，R4也可為 一個芳族環，但其較宜經由至少一個脂族碳原子而鍵結至-、 吡啶酮環。 具有式I特徵之重要代表性化合物為： 6- [4_(4_氯苯氧基)苯氧基甲基;μ_羥基甲基-2-吡啶酮、 6-[4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基甲基]小輕基-4-甲基-2-晚啶 酮、6-(聯苯基-4-氧甲基)小羥基-4-甲基-2-晚啶酮、6-(4-苄基苯氧基甲基)-1-羥基-4-甲基-2-吡啶酮、6-[4-(2,4-二氯 节氧基)苯氧基甲基]_1·經基-4-甲基_2_晚啶酮、6-[4-(4•氯 苯氧基)苯氧基甲基]-1-羥基-3,4-二甲基-2-p比啶酮、6-[4-(2,4-一氣卡基)丰乳基甲基]-1-經基-3,4-二甲基-2-咐》症酬、 6_[4_(内桂氧基)苯氧基甲基]-1·羥基斗甲基-2-吡啶酮、1-羥基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基苯氧基)苯氧基甲基]-2-晚啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） !_：I"^-----#ιφ-- C請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) -訂 531418 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（孓） 酮、1-羥基-4-甲基-6-環己基-2-吡啶酮、1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-二甲基苯基)_2-p比啶酮、μ羥基_4_甲基冬正己基 6-異己基-、-6-正庚基―或冬異庚基_2-吡淀酮、ι_藉基_4_甲 基各辛基-或異辛基-2-吡啶酮，尤其是1-經基斗甲基-6-環己基甲基·或各環己基乙基-2-吡啶酮，其中在各情形下 的環己基也可含有一個甲基，μ幾基甲基_6_(2_二環 [2,2，1]庚基)-2-吡啶酮、μ經基_3,4_二甲基冬苄基_或各二 甲基苄基_2-p比啶g同、或μ幾基·4_甲基各(0 _苯基乙基 峨咬酮。 在此情形下的”飽和”稱呼係指彼等基團中不含脂族 多鍵，也就是缔鍵或炔鍵，"局部”的稱呼係指在皮膚上的 局部作用，”真菌"的稱呼係指在細胞壁中含纖維素或甲殼 素且在細胞核中含染色體之全部的不含葉綠素之細胞，該、 真菌尤其是包括酵母菌、霉真菌、以及皮膚、頭髮與芽生 的真菌，"細菌"的稱呼係指具有異養性及自養性代謝之微 生物，其中不含染色體核，該細菌包括革蘭氏陽性及革蘭 氏陰性微生物，尤其是可在人類或動物的皮膚表面成長之 微生物，例如葡萄球菌、鏈球菌、棒桿菌、丙酸桿菌及變 形菌屬之皮膚病原細菌，以及在需氧及厭氧的情形下成長 之其他細菌，例如腸球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌 及克雷伯氏菌，”抗抗生素，，的稱呼係指微生物對活性化合 物在治療上可達到之活性化合物濃度沒有敏性之性質。 上述式I化合物可在自由態或鹽類的形式下使用，以 在自由態的形式使用較佳。 〜8, 本紙張尺度適用中麵家標準（CNS )八4胁（2ωχ297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Jf 531418 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 如果使用有機鹼，較宜使用揮發性不良的鹼類，例 如低分子量的烷醇胺類例如乙醇胺、二乙醇胺、N_乙基 乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙胺基乙醇、2_ 胺基-2-甲基正丙醇、二甲胺基丙醇、孓胺基-2_甲基丙二 醇、二異丙醇胺，可列舉的揮發性更加不良的鹼類為例如 乙二胺、己撐二胺、嗎福啉、六氫吡啶、六氫吡啡、環己 胺、二丁胺、十二垸胺、Ν，Ν·二甲基十二烷胺、硬脂醯 胺、油醯胺、苄基胺、二苄基胺、乙基苄基胺、二甲 基硬脂醯胺、Ν-甲基嗎福啉、Ν-甲基六氫吡啡、4-甲基環 己胺、Ν-羥基乙基嗎福琳，也可使用四級氫氧化銨的鹽 類例如二甲基苄基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨或四乙基氫 氧化銨，還有胍及其衍生物，尤其是其烷基化產物，但是 也可使用形成鹽類之試劑例如低分子量的垸胺類例如甲 胺、乙胺或三乙胺，與無機陽離子之鹽類，例如鹼金屬鹽 類，尤其是鈉、鉀或銨鹽，例如鹼土金屬鹽類，尤其是鎂 或鈣鹽，及與二-至四價陽離子之鹽類，例如鋅、鋁或锆 鹽，也適合作為根據本發明之化合物使用。 可在製劑中使用的式I活性化合物，可根據例如us 2 540 218的方法製備。 對於使用上述根據本發明之化合物，適合為液體至 半固體的藥劑製劑，尤其是溶液、乳膏、軟膏及明膠製 劑，其中較宜使用後者因為其可增加活性化合物之釋出， 14些製劑之製造是用本身已知的方法進行，添加根據本發 明使用之活性化合物，對於上述的輕基吡啶酮類，根 〜9〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公董） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
531418 A7 B7 五、發明説明（P ) 據本發明之製劑可含一種化合物或者是兩種或多種之混合 物。 在根據本發明之製劑中，活性化合物的摻混量通常 在約0·1至約5%，較宜為0.5至1%。 使用根據本發明之製劑，在皮膚感染的局部治療上 可達到徹底的治癒，根據本發明之組成物也可用於治療瘡 疱、酒渣鼻-一種病因仍然不明之疾病-及紅癖，由棒桿菌 造成之皮膚假真菌病。 --------^-----ΨΦ------、玎------ΜΨ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
531418 A7 B7 五、發明説明（7 ) 實例1 一種根據本發明並具有下列組成之製劑： 1-羥基_4_甲基-6-(2,4,4-三甲基苯基)-2(111)-口比 啶酮 0.50% 羥乙基纖維素 1.50% 7-甘油基可可酸聚乙二醇酯 5.00% 1，2-丙二醇 10.00% 異丙醇 20.00% 去礦物質水 63.00% 實例2 一種根據本發明並具有下列組成之製劑: 1 -羥基-4-甲基-6-環己基-2( 1H)-吡啶酮 1.00% 聚丙締酸聚合物(例如Carbomer 934P) 0.70% 氫氧化鈉 0.20% 二辛基磺酸基琥珀酸鈉 0.05% 2-十八烷醇 7.50% 異丙醇 25.00% 去礦物質水 65.55% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 531418 A7 B7 五、發明説明（/。） 實例3 一種根據本發明並具有下列組成之製劑: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-羥基-4-甲基-6-環己基·2(1Η)_吡啶酮 0.50% 聚丙晞酸聚合物(例如Carbomer 940) 0.50% 氫氧化鈉 0.20% 聚氧乙烯(20)單硬脂酸山梨糖酯 3.50% 肉豆蔻酸異丙酯 10.00% 乙醇 20.00% 去礦物質水 65.30% 實例4 一種根據本發明並具有下列組成之製劑： 1-羥基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基苯基)-2(1Η)4匕 啶酮 1.00% 羥丙基纖維素 1.00% 1，2-丙二醇 2.50% 乙醇 20.00% 去礦物質水 75.50% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〜12〜 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531418 A7 B7 五、發明説明（"） 實例5 一種根據本發明並具有下列組成之製劑: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-羥基_4_甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮 1.00% 異丙醇 25.00% 聚乙二醇400 5.00% 去礦物質水 69.00% 實例6 一種根據本發明並具有下列組成之製劑: 1- 羥基_4_甲基-6-(三甲基苯基)-2(1Η)-吡啶酮 1.00% 2- 十八烷醇 5.00% - 液體石蠟 5.00% 鯨蠟醇 5.00% 硬脂醇 5.00% 肉豆蔻醇 5.00% 聚氧乙浠-20-單硬脂酸山梨糖酯 3.00% 單硬脂酸山梨糖酯 2.00% 去礦物質水 69.00% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 531418 A7 B7 五、發明説明（θ) 實例7 活性測試 測定1-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮對皮膚病 原的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性需氧性細菌的殺菌活性。 在Mueller-Hinto瓊脂的瓊脂稀釋試驗中測定最低抑制 濃度(MIC)，先將活性化合物溶解在10%強度之二甲亞颯 中，然後在各情形下以相同的步驟用瓊脂稀釋成兩倍的 量，使得最終的有效濃度為128微克/毫升至1微克/毫升， 測試的細菌菌株之過夜培養液用液體介質稀釋並作為接種 物使用，將細菌的懸浮液(lxl〇5cfli/毫升)施加至含活性化 合物之瓊脂盤表面，除了對二甲氧苯青黴素鈉有抵抗性之 金黃色葡萄球菌(MRS A)及表皮葡萄球菌(mrSE)菌株外， 在37 C下24小時後讀取MIC值(MRSA及MRSE:在30°C下48 小時）。 將無法再觀察到成長的最低濃度定為MIC值。 使用已知的方法，測試的對抗生素有抵抗性之細菌 可從病人或醫院分離其中已經發現對抗生素有抵抗性，上 述提到的其餘菌輔可經由柄技射麟的人士根據 其種類及屬名輕易地分離或購自菌株收集處。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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......ΤΤ6ΤΪΤ945 號 ROC Patent Appln. No. 861139-中文說明書修正頁-附件（三 Amended Pages of the Chinese Specification -(民H 9〇年1 日修正並送」 (Amended & Submitted on July 5 4 -r
ICL 裔1專利 説明書 53] 8 1X 4 發明 新型 名稱 發明 創作> 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） f局部治療由對抗生素有抵抗性之細菌所引起之皮 染的醫藥組合物 感 A pharmaceutical composition for topical treatment of skin mtections which are caused by antibiotic-resistant bacteria 1. 包瑪佛(Dr. Manfred BOHN) 2. 古卡爾(Dr. Karl Theodor KRAEMER) 3·馬艾斯(Dr. Astrid MARKUS) 1-3.皆德國 1·德國赫佛城史塔威尼爾街10號 Schweriner Weg 10, 65719 Hofheim, Germany 2·德國仁敦城布克街37號 Im Buchenhain 37? 63225 Langen? Germany 3. 德國李德彼城鍊士彼街6號 Sulzbacher StraBe 65 65835 Liederbach, Germany
阿凡提斯藥品德意志有限公司 ’ Aventis Pharma Deutschland GmbH -裝_
、1T 經濟部^工消f合作社印製 線 國 籍 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德國 德國法_克福城伯洛格衔50號 BriiningstraPe 50, 65926 Frankfurt am Main, Germany 吉瑪斯（Markus Jacobi) 費 d 根（Hans-Jtirgen Fischer ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 019274A專利說明書at/左 531418 Α7 Β7 五、發明說明（13) 結果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89.8. 16^ 專利申請案第86113945號 ROC Patent Appin.No. 86113945 中文說明書修正頁-附件(三） Amended Pages of the Chinese Specification - EncUIID (民國89年8月士曰修正:¾異） (Amended & Submitted on August, 2000) 1 -經基-4-曱基_6·環己基-2( 1H)-吼咬酮在試管内對需氧性 細菌的對抗活性 革蘭氏陽性菌株 n= MIC(微克/毫升） (n=) 金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 20 64 對二甲氧苯青黴素鈉有抵抗性之金黃色葡 19 64 萄球菌(S. aureus)(MRSA) 對歐富羅黴素有抵抗性之金黃色葡萄球菌 16 64⑻，I28⑻ (S. aureus)，OFXT 表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) 20 128 對二甲氧苯青黴素鈉有抵抗性之表皮葡萄 2 64 球菌(S. epidermidis)CMRSE) 對歐富羅黴素有抵抗性之表皮葡萄球菌(S. 4 64 epidermidis)，OFXT 釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 20 64 糞鏈球菌(Strept: faecalis) 3 64(1), 128(2) 屎鏈球菌(Strept. faecium) 1 128 對萬古黴素有抵抗性之屎鏈球菌（Strept. 1 32 faecium)，VANT 堅忍鏈球菌(Strept· durans) 10 64(4)，128(6) 似馬鏈球菌(Strept. equisimilis) 1 128 無乳鏈球菌(Strept agalactiae) 9 128 普通變形菌(Proteus rulgaris) 3 32(1)，64⑺ 產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes) 1 128 陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae) 1 128 大腸埃希氏菌(Escherichia coli) 3 64 肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae) 2 64(1)，128 ⑴ 銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa) 5 128 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蝥、 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁)
531418 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) !修正 i補充总 n=測試菌株之數目，括號中^提、到·的^為··測^定-土述的MIC時 測試菌株之數目。 1-羥基-4-甲基-6-環己基-2(1H)-吡啶酮在試管内對厭氧性 細菌的對抗括性 (使用Wilkins-Chalgren瓊脂(〇x〇id)在瓊脂稀釋測試中進行 測試） 細菌的描述 MIC (微克/毫升） 瘡疱丙酸桿菌 菌株6919 32.0 (Propionibacterium acnes) 瘡疱丙酸桿菌 菌株6922 32.0 瘡疱丙酸桿菌、 菌株15549 32.0 瘡疱丙酸桿菌 菌株 DSM 20458 32.0 全部測試的細菌菌株在非常狹窄濃度範圍内的1-經基-2-吡 咬酮類下，沒有例外都被抑制成長，此也適用在對使用抗 生素例如二甲氧苯青黴素鈉、歐富羅徽素及萬古徽素的治 療有抵抗性之細菌。 實例8 1-經基-4-曱基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1Η)吡啶酮於活體外 對抗需氧性細菌之活性 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------r I--訂--------· 531418 A7 B7 五、發明說明（ \5\ j修正 丨補充樹1 金黃色葡萄球菌 對二甲氧苯青黴素鈉有抵抗性之金黃色葡萄球菌 對歐富羅黴素有抵抗性之金黃色葡萄球菌 對二曱氧苯青黴素鈉有抵抗性之表皮葡萄球菌 對歐富羅黴素有抵抗性之表皮葡萄球菌 釀膿鏈球菌 對萬古黴素有抵抗性之屎鏈球菌（Entercococcus faecium*) 5前名為：Streprococcus faecium MICbg/ml) 32 32 32 32 32 64 128 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ----:----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 531418 A8 B8 C8 D8 、申請專利範 圍 專利申請案第8611394^底 I補充衣t年七 ROC Patent Appln. No. 86113945 修正f申請專利範圍中文本-附件（一） gJHigded Claims in Chinese - Enel·⑴ ^ rKW~QCTS： Ί B t^W9〇~^ 7 n \ Wwkj (Submitted on July I g，2001) •種供局部治療由對抗生素有抵抗性之細菌所引超之皮 膚感染的醫藥組合物，其係包括式I的羥基2_吨啶酮 類或1-經基I曱基冬(2,4,4-三曱基戊基)-2(111)4啶酮做 為活性成份 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2
    (I) --------II· 其中 •線· R1為氫； R為C^_4烧基； R3為氫；以及 f R4為c3_8環烷基或經（γ4烷基取代之苯基。 2·根據申请專利範圍弟1項之組合物，其中式I化合物在 R4位置含一個環己基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中係使用1 _羥基一 4-曱基各環己基-2-(1Η)吡啶酮或1-羥基-4_甲基各(2,4,4_ 三曱基戊基)-2(1Η)吡啶酮做為活性成份。 4·根據申請專利範圍第1項之組合物，其係供局部治療皮 18 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 86477P 531418 A8 B8 C8 D8
    申請專利範圍 膚感染，其係由一或多種的葡萄球菌、 ^ ^ 八固、變开） 囷、棒桿菌及丙酸桿菌屬之皮膚病原細菌造成，或由〆 需氧及厭氧下成長之其他細菌造成。 2在 5·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中在需氧或厭氧 :成長之細菌係選自於腸球菌、大腸埃希氏菌乳銅二： 單胞菌或克雷伯氏菌中者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 < H ϋ I I ϋ n n n n ϋ I n n ! n I I I n n I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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