CZ290701B6 - Léčivo k léčení kožních infekcí - Google Patents

Léčivo k léčení kožních infekcí Download PDF

Info

Publication number
CZ290701B6
CZ290701B6 CZ19991074A CZ107499A CZ290701B6 CZ 290701 B6 CZ290701 B6 CZ 290701B6 CZ 19991074 A CZ19991074 A CZ 19991074A CZ 107499 A CZ107499 A CZ 107499A CZ 290701 B6 CZ290701 B6 CZ 290701B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
atoms
radical
hydroxy
pyridone
Prior art date
Application number
CZ19991074A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ107499A3 (cs
Inventor
Manfred Bohn
Karl Theodor Kraemer
Astrid Markus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ107499A3 publication Critical patent/CZ107499A3/cs
Publication of CZ290701B6 publication Critical patent/CZ290701B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Použití 1-hydroxy-2-pyridonu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n., které jsou stejné nebo rozdílné, jsou vždy vodík nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl, a R.sup.4.n. je nasycený uhlovodíkový zbytek se 6 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce II, kde X je síra nebo kyslík, Y je vodík nebo až 2 atomy halogenů, Z je jednoduchá vazba nebo dvouvazný zbytek -O-, -S- či -CR.sub.2.n.-, kde R je vodík nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkyl; nebo jiný dvouvazný zbytek se 2 až 10 v řetězci navázanými atomy uhlíku a popřípadě atomy kyslíku nebo/a síry, přičemž pokud tento zbytek obsahuje 2 nebo více atomů kyslíku nebo/a síry, musí být tyto atomy od sebe odděleny nejméně 2 atomy uhlíku a 2 sousedící atomy uhlíku mohou být na sebe navázány rovněž dvojnou vazbou a na volné valence atomů uhlíku jsou navázány atomy vodíku nebo/a (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkylové skupiny, a Ar znamená aromatický kruhový systém s až dvěma kruhy, který může být popřípadě substituovaný, k přípravě léčiva k léčení kožních infekcí, které jsou způsobeny bakteriemi rezistentními vůči antibiotikům.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiv obsahujících l-hydroxy-2-pyridony k léčení kožních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Infekce kůže jsou \yvolávány převážně bakteriemi nebo houbami, které jsou kožními patogeny. Jejich léčení se provádí, v závislosti na konkrétním původci, buď antibakteriálními, nebo antimykotickými prostředky.
Příčinou bakteriálních infekcí kůže jsou ze zhruba 70 % všech případů stafylokoky a streptokoky. Jako další významné původe bakteriálních infekcí kůže je třeba jmenovat bakterie Próteus sp. Další aerobně a anaerobně rostoucí bakterie, jako enterokoky, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella sp., působí jako původci kožních infekcí mnohem méně často.
Naproti tomu kvasinky získaly jako původci kožních infekcí v dřívější době na významu, zejména u imunosuprimovaných, kdy může představovat terapeutický problém mukokutánní a systémové šíření kvasinek.
Jelikož bakterie zpravidla nevykazují významnější keratinasovou aktivitu, která je potřebná pro vstup infekce, stojí často na počátku vzniku bakteriálních sekundárních infekcí houbové infekce.
Vynález se tudíž tyká látek, které jsou vhodné k místnímu (topickému) léčení (ošetření) jak houbových infekcí, tak rovněž bakteriálních infekcí kůže. Místní širokospektré antiinfekční prostředky podle vynálezu nebyly dosud jako monopreparáty k léčení kožních infekcí k dispozici.
Při výběru prostředků k antibakteriální terapii je nutné přihlížet mimo jiné zejména ke vzniku rezistencí. Především při delším ošetřování je třeba pomocí stěrů rány určovat spektrum původců onemocnění a sledovat jeho chování k používaným prostředkům. Dále je třeba dávat pozor na kontaktní senzibilizace a nesnášenlivé reakce. Především u neomycinu a gentamyčinu, jenž jsou po mnoho let používány při léčení kožních infekcí, je vysoké nebezpečí vzniku alergií.
Při příliš častých stafylokokových infekcí kůže se často vedle gentamycinu používají rovněž erythromycin a clindamycin. Tyto látky se používají jak lokálně, hlavně při léčení akné, tak rovněž systémově.
V důsledku po mnoho let využívaného systémového používání se však ve velké míře vyvinuly jak proti gentamycinu, tak rovněž proti erythromycinu a clindamycinu - ba i proti moderním gyrasovým inhibitorům, jako například ofloxacinu - kmeny bakterií rezistentních vůči terapii.
V retrospektivní studii kterou vypracovali Th. Forssman a kol. (H + G svazek 69, sešit 12, 1994, str. 828-832) byla analyzována rezistence Propionibacterium acnes a Staphylococcus epidermis vůči antibiotikům u pacientů trpících akné, kteří byli léčeni antibiotiky.
Výzkumem bylo zjištěno, že pokud jde o Propionibakterium, byla nalezena rezistence vůči erythromycinu ve 36 %, a vůči clindamycinu v 11 % případů. U Staphylococcus epidermidis byla stanovena rezistence vůči eryhtromycinu v 90 %, a vůči clindamycinu ve 40 % případů.
Důvod k úvahám dává rovněž stoupající počet rezistencí enterokoků vůči gentamycinu (až 50 % v izolátech různých center), zvláště když jsou stejné kmeny rezistentní rovněž vůči mnohým jiným látkám, včetně vancomycinu (Martingale, 30. vydání, 1993, str. 171,2).
-1 CZ 290701 B6
Stejný problém vzniká u kmenů Staphylococcus aureus rezistentních vůči gentamycinu, které zpravidla nejsou citlivé rovněž vůči methicillinu a ofloxacinu (Martindale, 30. vydání, 1993, str. 171,2; vlastní výzkumy).
Z literatury je dále známo, že se při používání obvyklých antibiotiky ve zvyšující se míře vytvářejí křížové rezistence. Tak bylo mimo jiné u pacientů, kteří byli léčeni pouze erythromycinem, ve 20 % případů pozorována rovněž rezistence vůči clindamycinu.
io Z výše uvedených důvodů dnes již neplatí za terapeutický standard používat antibiotika, používaná systémově, rovněž místně.
Podstata vynálezu
Při hledání nového terapeutického standardu pro místně používané antibiotiky účinné látky bylo nyní s překvapením zjištěno, že jsou látky ze skupiny l-hydroxy-2-pyridonů, které dosud nacházely v terapii použití výhradně jako antimykotika, velmi vhodné rovněž k místnímu ošetření bakteriálních kožních infekcí.
V nejnovějších pokusech bylo totiž možné prokázat, že l-hydroxy-2-pyridony vykazují proti druhům bakterií, které se vyskytují při kožních infekcích, zejména rovněž proti kmenům rezistentním vůči antibiotiky, úplné spektrum účinnosti. V kombinaci s dosud známými antomykotickými vlastnostmi l-hydroxy-2-pyridonů je toto zjištění mimořádně důležité pro úspěšné 25 léčení kožních infekcí, jelikož dosud obligátní identifikace bakterií s následným zkoušením rezistence při léčení látkami podle vynálezu již není potřebná, což nakonec vede mimo jiné rovněž k podstatnému snížení nákladů léčení.
Vynález se tudíž týká použití l-hydroxy-2-pyridonů obecného vzorce I
(I), ve kterém symboly R1, R2 a R3, které jsou stejné nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo
R4 znamená nasycený uhlovodíkový zbytek se 6 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce II
(II),
-2CZ 290701 B6 kde
X představuje atom síry nebo atom kyslíku,
Y znamená atom vodíku nebo až 2 atomy halogenů, jako je chlor nebo/a brom,
Z představuje jednoduchou vazbu nebo dvouvazný zbytek -O-, -S- či -CR2- (kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo jiný dvouvazný zbytek se 2 až 10 v řetězci navázanými atomy uhlíku a popřípadě atomy kyslíku nebo/a síry, přičemž pokud tento zbytek obsahuje 2 nebo více atomů kyslíku nebo/a síry, musí být tyto atomy od sebe odděleny nejméně 2 atomy uhlíku a přičemž 2 sousedící atomy uhlíku mohou být na sebe navázány rovněž dvojnou vazbou a na volné valence atomů uhlíku jsou navázány atomy vodíku nebo/a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar znamená aromatický kruhový systém s až dvěma kruhy, který může být substituován až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, k přípravě léčiva k místnímu léčení kožních infekcí, které jsou způsobeny houbami a bakteriemi.
Ve zbytcích ve významu symbolu „Z“ jsou uhlíkatými členy řetězce zejména skupiny CH2. Pokud jsou tyto skupiny CH2 substituovány alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou výhodnými substituenty skupiny CH3 a C2H5.
Jako příklady zbytků „Z“ lze uvést:
-O-, -S-, -CH2- -(CH2)m- (m = 2 až 10), -C(CH3)2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-SCH(C2H5)-, -CH=CH-CH2O-, -O-CH2-CH=CH2O-, -OCH2-CH2O-, -sch2ch2ch2s-SCH2CH2CH2CH2O-, -SCH,CH2OCH2CH2O-, -SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2S- nebo -SCH2-C(CH3)2-CH2S~.
Symbol „S“ zde označuje atom síry, symbol „O“ atom kyslíku.
Symbol „Ar“ označuje fenylovou skupinu nebo kondenzované systémy jako naftylovou, tetrahydronaftylovou a indenylovou skupinu, jakož i izolované systémy, jako jsou systémy odvozené od bifenylu, defenylalkanů, difenyletherů a difenylthioetherů.
V obecném vzorci I je uhlovodíkovým zbytkem ve významu symbolu R4 alkylový nebo cyklohexylový zbytek, který může být na pyridonový kruh navázán rovněž přes methylenovou nebo ethylenovou skupinu nebo může obsahovat koncovou methylovou skupinu. R4 může rovněž představovat aromatický zbytek, který je však výhodně navázán na pyridonový zbytek přes nejméně jeden alifatický atom uhlíku.
Významnými zástupci skupiny sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I jsou:
6-[4-(4-chlorfenoxy)fenoxymethyl]-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, 6-(4-(2,4-dichlorfenoxy)fenoxymethyl]-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, 6-(bifenyly-4-oxymethyl)-lhydroxy—4-methyl-2-pyridon, 6-(4-benzylfenoxymethyl)-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, 6[4-(2,4-dichlorbenzyloxy)fenoxymethyl]-l-hydroxy-4-methyl-2-pyridon, 6-[4-(4-chlorfenoxy)fenoxymethyl]-l-hydroxy-3,4-dimethyl-2-pyridon, 6-(4-(2,4-dichlorbenzyl)fenoxymethyl]-l-hydroxy-3,4-dimethyl-2-pyridon, 6-[4-(cinnamyloxy)fenoxymethyl]-l-hydroxy4-methyl-2-pyridon, 1-hydroxy—4-methyl-6-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxymethyl]-2
-3CZ 290701 B6 pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-n-hexyl-, -6-isohexyl-, -6-n-heptyl- nebo -6-isoheptyl-2-pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-oktyl- nebo -6-isooktyl-2-pyridon, a zejména l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexylmethyl- nebo -6-cyklohexylethyl-2-pyridon, přičemž cyklohexylový zbytek může vždy rovněž nést methylový zbytek, 1-hydro xy-4-methyl6-(2-bicyklo[2,2,l]heptyl)-2-pyridon, l-hydroxy-3,4-dimethyl-6-benzyl- nebo -6-dimethylbenzyl-2-pyridon nebo l-hydroxy-4-methyl-6-(p-fenylethyl)-2-pyridon.
Termín „nasycený“ zde označuje takové zbytky, které neobsahují žádné alifatické několikanásobné vazby, tedy žádné ethylenické nebo acetylenické vazby. Výrazem „místní“ se rozumí lokální působení na kůži. Výraz „houba“ označuje všechny buňky neobsahující chlorofyl, které mají celulózu nebo chitin v buněčných stěnách a které obsahují v buněčném jádru chromozomy. Mezi houby patří zejména kvasinky, plísně, kožní houby, vlasové houby a pučící houby (Sproppilze). Výraz „bakterie“ označuje mikroorganismy s heterotrofním nebo autotrofním metabolismem, které neobsahují žádné jádro s chromozomy. Mezi bakterie patří grampozitivní a gramnegativní mikroorganismy, zejména takové, které mohou růst na povrchu kůže lidí nebo zvířat, například bakterie, které jsou kožními patogeny, z rodů Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Propionibacterium a Próteus, jakož i další aerobně a anaerobně rostoucí bakterie jako Enterococcus, Escherichia coli, Pseudomonas a Klebsiella. Výraz „rezistence vůči antibiotikům“ označuje vlastnost mikroorganismů být necitlivé vůči terapeuticky dosažitelným koncentracím účinné látky.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I lze použít jak ve volné formě, tak rovněž ve formě solí, přičemž výhodné je použití ve volné formě.
Pro vytváření solí lze použít organické báze, výhodně málo těkavé báze, například nízkomolekulární alkanolaminy, jako ethanolaminy, diethanolamin, N-ethylethanolamin, N-methyldiethanolamin, triethanolamin, diethylaminoethanol, 2-amino-2-methyl-n-propanol, dimethylaminopropanol, 2-amino-2-methylpropandiol či triosipropanolamin. Jako další hůře těkavé báze lze uvést například ethylendiamin, hexamethylendiamin, morfolin, piperidin, piperazin, cyklohexylamin, tributylamin, dodecylamin, Ν,Ν-dimethyldodecylamin, stearylamin, oleylamin, benzylamin, dibenzylamin, N-ethylbenzylamin, dimethylstearylamin, N-methylmorfolin, Nmethylpiperazin, 4-methylcyklohexylamin a N-hydroxyethylmorfolin. Dále lze použít rovněž soli skvartérními amoniovými hydroxidy, jako s trimethylbenzylamoniumhydroxidem, tetramethylamoniumhydroxidem nebo tetraethylamoniumhydroxidem, a dále soli s guanidinem a jeho deriváty, zejména jeho alkylačními produkty. Je však rovněž možné použít jako činidla tvořící soli například nízkomolekulámí alkylaminy, jako methylamin, ethylamin nebo triethylamin. U sloučenin používaných podle vynálezu přicházejí v úvahu rovněž soli s anorganickými kationty, například soli s alkalickými kovy, zejména sodné a draselné soli, amonné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako zejména hořečnaté nebo vápenaté soli, jakož i soli se dvou- až čtyřmocnými kationty, například soli se zinkem, hliníkem nebo zirkoniem.
Sloučeniny obecného vzorce I používané v přípravcích jako účinné látky lze připravit například postupem podle US 2 540 218.
Pro použití výše uvedených sloučenin podle vynálezu přicházejí v úvahu kapalné až polotuhé farmaceutické přípravky, zejména roztoky, krémové, masťové a gelové přípravky, přičemž výhodně se používají poslední uvedené přípravky, z toho důvodu, že u nich dochází ke zvýšenému uvolňování účinné látky. Příprava těchto přípravků se provádí o sobě známým způsobem za přidání účinné látky používané podle vynálezu. Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat jednu sloučeninu z výše uvedených l-hydroxy-2-pyridonů, nebo rovněž více těchto sloučenin v kombinaci.
Do přípravků podle vynálezu se účinná látka zapracovává v množstvích, které se obvykle pohybují mezi asi 0,1 a asi 5 %, zejména mezi 0,5 a 1 %.
-4CZ 290701 B6
Pomocí léčiv podle vynálezu lze při místním ošetření infekcí kůže dosáhnout pronikavého hojení. Prostředky podle vynálezu lze použít rovněž k léčení akné, rosacey - onemocnění dosud neobjasněné etiologie-a erythrasma, pseudomykosy kůže vyvolané Corynebacterium minutissimum.
Následující příklady blíže ilustrují vynález, v žádném směru však neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
1-hydroxy-^l-methy 1-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2( 1 H)pyridon hydroxyethylcelulóza polyethylenglykol(7)glycerylkokoát 1,2-propylenglykoI isopropylalkohol demineralizovaná voda 0,50 % 1,50% 5,00 % 10,00% 20,00 % 63,00 %
Příklad 2
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
1- hydroxy-4-methyl-6-cyk!ohexyl-2(lH)pyridon polymer na bázi polyakrylové kyseliny (například Carbomer 934 P) hydroxid sodný natriumdioktylsulfosukcinát 2- oktyldodekanol isopropylalkohol demineralizovaná voda 1,00% 0,70 % 0,20 % 0,05 % 7,50 % 25,00 % 65,55 %
Příklad 3
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
1 -hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2-( 1 H)pyridon polymer na bázi polyakrylové kyseliny (například Carbomer 940) hydroxid sodný polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát isopropylmyristát ethanol demineralizovaná voda 0,50 % 0,50 % 0,20 % 3,50 % 10,00% 20,00 % 65,30 %
-5CZ 290701 B6
Příklad 4
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
l-hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2(lH)pyridon 1,00 % hydroxypropylcelulóza 1,00 %
1,2-propylenglykol ethanol demineralizovaná voda 2,50 % 20,00 % 75,50 %
Příklad 5
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
1 -hydroxy-4-methyI-6-cyklohexyl-2( 1 H)pyridon isopropylalkohol polyethylenglykol 400 demineralizovaná voda 1,00% 25,00 % 5,00 % 69,00 %
Příklad 6
Přípravek podle vynálezu má následující složení:
1 -hydroxy-4-methyl-6-(trimethy lpentyl)-2( 1 H)pyridon 2-oktyldocenol parafínový olej cetylalkohol stearylalkohol myristylalkohol polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát sorb itan-monostearát demineralizovaná voda 1,00% 5,00 % 5,00 % 5,00 % 5,00 % 5,00 % 3,00 % 2,00 % 69,00 %
Příklad 7
Testování účinnosti
Stanovení antibakteriální účinnosti l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2(lH)pyridonu vůči grampozitivním a gramnegativním aerobním bakteriím, které jsou kožními patogeny.
Stanovení minimální inhibující koncentrace (MIK) bylo provedeno pomocí testu ředění v agaru na agaru Mueller-Hinton. Účinná látka byla nejprve rozpuštěna v 10% koncentraci v dimethylsulfoxidu, a poté bylo ve stejných stupních prováděno ředění agarem vždy na polovinu, takže v konečném důsledku byly získány koncentrace mezi 128 pg/ml a 1 pg/ml. Přes noc kultivované kultury bakteriálních kmenů, které měly být testovány, byly naředěny kapalným médiem a použity jako inokulum. Suspenze bakterií obsahující lxl05cfu/ml (cfu = jednotka tvořící kolonii) byly naneseny na povrch agarových desek obsahujících účinnou látku. S výjimkou kmenů Staphylococcus aureus (MRSA) a Staphylococcus epidermidis rezistentních vůči methicillinu (MRŠE) bylo stanovení minimální inhibující koncentrace provedeno po 24 hodinách při 37 °C. U Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis rezistentních vůči methicillinu bylo stanovení provedeno po 48 hodinách při 30 °C.
-6CZ 290701 B6
Jako minimální inhibující koncentrace byla označena nejnižší koncentrace, při které nebylo možné pozorovat žádný růst.
Zkoumané bakterie rezistentní vůči antibiotikům je možné izolovat známými způsoby z pacientů nebo nemocnic, kde byla zaznamenána rezistence vůči antibiotikům. Další uvedené druhy bakterií může odborník snadno izolovat na základě jejich rodového a druhového jména, neboje lze získat ze sbírky kultur.
Výsledky:
Účinnost l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2(lH)pyridonu proti aerobním baketriím in vitro
grampozitivní kmeny n MIK (pg/ml) (n)
Staphylococcus aureus 20 64
S. aureus, rezistentní vůči methicillinu, MRSA 19 64
S. aureus, rezistentní vůči ofloxacinu, OFXr 16 64(8), 128(8)
Staphylococcus epidermidis 20 128
S. epidermidis, rezist. vůči methicillinu, MRŠE 2 64
S. epidermidis, rezist. vůči ofloxacinu, OFXr 4 64
Streptococcus pyogenes 20 64
Strept. faecalis 3 64(i), 128(2)
Strept. faecium 1 128
Strept. faecium, rezist. vůči vancomycinu, VAN' 1 32
Strept. durans 10 64(4), 128(6)
Strept. equisimilis 1 128
Strept. agalactiae 9 128
gramnegativní kmeny
Próteus vulgaris 3 32(i), 64(2)
Enterobacter aerogenes 1 128
Enterobacter cloacae 1 128
Escherichia coli 3 64
Klebsiella pneumoniae 2 64(i), 128(i)
Pseudomonas aeruginosa 5 128
Legenda k tabulce:
n = počet zkoumaných kmenů; čísla uváděná v závorkách u hodnot minimální inhibující koncentrace (MIK) udávají počet kmenů, u kterých byla zjištěna uvedená MIK
Účinnost l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2(lH)pyridonu proti anaerobním bakteriím in vitro (Testování bylo prováděno pomocí testu ředění v agaru na agaru Wilkins-Chalgren (Oxoid))
jméno bakterie kmen MIK (pg/ml)
Propionibacterium acnes kmen 6919 32,0
Propionibacterium acnes kmen 6922 32,0
Propionibacterium acnes kmen 15549 32,0
Propionibacterium acnes kmen DSM 20458 32,0
Všechny testované kmeny bakterií byly bez výjimky inhibovány v růstu l-hydroxy-2-pyridony ve velmi úzkém koncentračním rozsahu. To platí rovněž pro kmeny, které jsou terapeuticky rezistentní vůči antibiotikům jako je methicillin, ofloxacin a vancomycin.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití l-hydroxy-2-pyridonu obecného vzorce I (I), ve kterém symboly R1, R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R4 znamená nasycený uhlovodíkový zbytek se 6 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce II (II), kde
    X představuje atom síry nebo atom kyslíku,
    Y znamená atom vodíku nebo až 2 atomy halogenů, jako je chlor nebo/a brom,
    Z představuje jednoduchou vazbu nebo dvouvazný zbytek -O-, -S- či -CR2-, kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jiný dvouvazný zbytek se 2 až 10 v řetězci navázanými atomy uhlíku a popřípadě atomy kyslíku nebo/a síry, přičemž pokud tento zbytek obsahuje 2 nebo více atomů kyslíku nebo/a síry, musí být tyto atomy od sebe odděleny nejméně 2 atomy uhlíku a přičemž 2 sousedící atomy uhlíku mohou být na sebe navázány rovněž dvojnou vazbou a na volné valence atomů uhlíku jsou navázány atomy vodíku nebo/a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Ar znamená aromatický kruhový systém s až dvěma kruhy, který může být substituován až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxyskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, k přípravě léčiva k léčení kožních infekcí, které jsou způsobeny bakteriemi rezistentními vůči antibiotikům.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I symbol Ar představuje bicyklický systém odvozený od bifenylu, difenylalkanů nebo difenyletherů.
    -8CZ 290701 B6
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde ve sloučenině obecného vzorce I symbol R4 představuje cyklohexylový zbytek.
  4. 4. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, kde ve sloučenině obecného vzorce I symbol R4 znamená oktylový zbytek vzorce -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde se použije l-hydroxy-4-methyl-6-[4-(4-chlorfenoxy)fenoxymethyl]-2(lH)pyridon, l-hydroxy-4-methyl-6-cyklohexyl-2(lH)pyridon nebo l-hydroxy-4methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2( 1 H)pyridon.
  6. 6. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, k přípravě léčiva k léčení kožních infekcí, které jsou způsobeny bakteriemi rezistentními vůči antibiotikům, určeného k místní aplikaci.
  7. 7. Použití podle nároku 6, k přípravě léčiva, určeného k místní aplikaci, k léčení kožních infekcí, které jsou způsobeny bakteriemi rezistentními vůči antibiotikům, pocházejícími ze skupiny grampozitivních nebo/a gramnegativních mikroorganismů, zejména takových, které mohou růst na povrchu kůže lidí nebo zvířat.
  8. 8. Použití podle nároku 7 k přípravě léčiva k místnímu léčení kožních infekcí způsobených bakteriemi, které jsou kožními patogeny, patřícími do jednoho nebo více z rodů Staphylococcus, Streptococcus, Próteus, Corynebacterium a Propionibacterium nebo jinými aerobně nebo anaerobně rostoucími bakteriemi jako Escherichia coli, Enterococcus, Pseudomonas nebo Klebsiella.
  9. 9. Použití podle jednoho nebo více z nároků 1 až 8, k přípravě léčiva k léčení akné, rosacey nebo erythrasma.
CZ19991074A 1996-09-27 1997-09-16 Léčivo k léčení kožních infekcí CZ290701B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19639817A DE19639817A1 (de) 1996-09-27 1996-09-27 Verwendung von 1-Hydroxy-2-pyridonen zur Behandlung von Hautinfektionen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ107499A3 CZ107499A3 (cs) 1999-07-14
CZ290701B6 true CZ290701B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=7807117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991074A CZ290701B6 (cs) 1996-09-27 1997-09-16 Léčivo k léčení kožních infekcí

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6469033B1 (cs)
EP (1) EP0928193B1 (cs)
JP (1) JP4203125B2 (cs)
KR (1) KR100457851B1 (cs)
CN (1) CN1141096C (cs)
AR (1) AR008859A1 (cs)
AT (1) ATE218862T1 (cs)
AU (1) AU717333B2 (cs)
BG (1) BG64370B1 (cs)
BR (1) BR9712141A (cs)
CA (1) CA2267309C (cs)
CZ (1) CZ290701B6 (cs)
DE (2) DE19639817A1 (cs)
DK (1) DK0928193T3 (cs)
ES (1) ES2178761T3 (cs)
HK (1) HK1022269A1 (cs)
HU (1) HU226911B1 (cs)
ID (1) ID21948A (cs)
IL (1) IL129144A0 (cs)
MA (1) MA24332A1 (cs)
MY (1) MY117381A (cs)
NO (1) NO322072B1 (cs)
NZ (1) NZ334848A (cs)
OA (1) OA11027A (cs)
PL (1) PL190298B1 (cs)
PT (1) PT928193E (cs)
RU (1) RU2203059C2 (cs)
TR (1) TR199900661T2 (cs)
TW (1) TW531418B (cs)
UA (1) UA56192C2 (cs)
WO (1) WO1998013043A1 (cs)
YU (1) YU49494B (cs)
ZA (1) ZA978639B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19639816A1 (de) * 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstofffreisetzung
US20040039030A1 (en) 1996-09-27 2004-02-26 Hoechst Akeengesellschaft Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of seborrheic dermatitis
US20030228340A1 (en) * 2002-04-04 2003-12-11 Gans Eugene H. Methods for treating rosacea with pyridones
ITMI20022447A1 (it) * 2002-11-19 2004-05-20 Carlo Ghisalberti Uso di piridinoni nel trattamento della purpura capillare ed affezioni cutanee correlate.
US20050095215A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Popp Karl F. Antimicrobial shampoo compositions
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
DE102005001990A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Clariant Gmbh Wässrige fungizide Zubereitungen
US20070071705A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 De Oliveira Monica A M Topical anti-microbial compositions
EP2750504A4 (en) * 2011-08-29 2015-03-11 Ptc Therapeutics Inc ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE
AU2012302022A1 (en) 2011-08-29 2014-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
CN103360308A (zh) * 2012-03-28 2013-10-23 孙伟新 1,4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
DE102015219006A1 (de) 2015-10-01 2017-04-20 Beiersdorf Ag Sonnenschutzmittel mit reduzierter Textilverfleckung durch Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine
DE102015219008A1 (de) 2015-10-01 2017-04-06 Beiersdorf Ag Sonnenschutzmittel mit reduzierter Textilverfleckung durch 4-(tert.-Butyl)-4'-methoxydibenzoylmethan
DE102015219009A1 (de) 2015-10-01 2017-04-06 Beiersdorf Ag Sonnenschutzmittel mit reduzierter Textilverfleckung durch Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate
DE102015219592A1 (de) 2015-10-09 2017-04-13 Beiersdorf Aktiengesellschaft Sonnenschutzmittel mit stark reduzierter Textilverfleckung durch Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine
DE102015219591A1 (de) 2015-10-09 2017-04-13 Beiersdorf Aktiengesellschaft Sonnenschutzmittel mit stark reduierter Textilverfleckung durch 4-(tert.-Butyl)-4 - methoxydibenzoylmethan

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR771187A (fr) * 1934-12-26 1934-10-02 Moule en caoutchouc pour conduites en ciment, armé ou non
US3968118A (en) 1968-08-31 1976-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of 1-hydroxy-2-pyridones
US4185106A (en) 1972-07-11 1980-01-22 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridones as antidandruff agents
DE3140954A1 (de) * 1981-10-15 1983-05-05 Hoechst Ag "verwendung von 1-hydroxy-2-pyridonen zur prophylaxe und behandlung von akne"
JPS6169721A (ja) 1984-09-13 1986-04-10 Kao Corp 抗真菌組成物
GB8524508D0 (en) * 1985-10-04 1985-11-06 Beecham Group Plc Composition
ATE84208T1 (de) 1985-11-04 1993-01-15 Owen Galderma Lab Inc Filmbildende arzneimitteltraeger zur verabreichung von arzneimitteln an naegeln; verfahren zur verwendung.
DE3544983A1 (de) 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
DE3779352D1 (de) * 1986-04-18 1992-07-02 Hoechst Ag 1-hydroxy-2-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die sie enthalten, sowie bei der herstellung der 1-hydroxy-2-pyridone gebildete zwischenprodukte.
NL8601762A (nl) 1986-07-07 1988-02-01 Bouke Jan Lange Werkwijze voor de reiniging en conditionering en eventuele medicinale behandeling van het haar en de hoofdhuid, een voor dit doel bruikbare tweefasen shampoo, alsmede een verpakking daarvoor.
US5641475A (en) 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
LU86944A1 (fr) 1987-07-17 1989-03-08 Oreal Composition a base de derives d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux
LU86945A1 (fr) 1987-07-17 1989-03-08 Oreal Compositions pharmaceutiques et cosmetiques a base de pyridones et d'agents antibacteriens
EP0496433B1 (en) 1987-10-22 1999-03-24 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising chelating agents
HU202098B (en) 1988-08-05 1991-02-28 Istvan Laczko Nail polish remover without aceton
DE3826914A1 (de) 1988-08-09 1990-02-15 Henkel Kgaa Farbstabilisierung von antimikrobiellen zubereitungen
US5116603A (en) 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
CA2008775C (en) 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
JPH0623087B2 (ja) 1989-10-09 1994-03-30 花王株式会社 洗浄剤組成物
US5066484A (en) 1990-04-30 1991-11-19 Revlon, Inc. Nail enamels containing glyceryl, glycol or citrate esters
HU219480B (hu) 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
FR2685638A1 (fr) * 1991-12-31 1993-07-02 Biorga Sa Laboratoires Compositions pour l'usage cosmetique et/ou dermatologique, comprenant une association de pyrithione zinc, de piroctone olamine, et d'un derive de collagene et d'acide gras.
FR2685867B1 (fr) 1992-01-07 1995-06-09 Thorel Jean Compositions contre la desquamation de l'epiderme et du cuir chevelu.
DE4212105A1 (de) 1992-04-10 1993-10-14 Roehm Pharma Gmbh Nagellack zur Behandlung von Onychomykosen
FR2694694B1 (fr) 1992-08-13 1994-10-28 Thorel Jean Noel Composition active pour le traitement du psoriasis, notamment le psoriasis du cuir chevelu.
CA2143329A1 (en) 1992-09-08 1994-03-17 Karen K. Kalla Mild, substantially colorless shampoo composition
FR2697749B1 (fr) 1992-11-12 1995-01-13 Oreal Composition cosmétique filmogène à base d'un copolymère chloré greffé résultant du greffage d'une polyoléfine chlorée et de monomères insaturés du type acrylique, styrénique et/ou vinylique.
DE4333893A1 (de) 1993-10-05 1995-04-06 Hoechst Ag Kosmetische Zubereitungen
DE19518262A1 (de) 1995-05-18 1996-11-21 Hoechst Ag Die Verwendung von Glyceryltriacetat zur Behandlung von Onychomykosen
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
DE4336434A1 (de) 1993-10-26 1995-04-27 Hoechst Ag Pharmazeutische Zubereitung für die parenterale, enterale und dermale Verabreichung von praktisch unlöslichen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2177683C (en) 1993-12-23 1999-12-28 George Endel Deckner Tissue moisturizing and antimicrobial compositions
FR2718349B1 (fr) 1994-04-07 1996-05-31 Oreal Compositions cosmétiques à appliquer sur l'ongle.
FR2719481B1 (fr) 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Composition à base de composés antifongiques et de composés antibactériens halogènes pour diminuer la chute des cheveux.
FR2722689B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Nouveau produit de combinaison comprenant un agent antifongique et du crotamiton comme potentialisateur de l'activite de l'agent antifongique, et compositions dermatologiques et/ou cosmetiques le comprenant
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
AT408067B (de) 1995-03-17 2001-08-27 Gebro Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung
IL113057A (en) 1995-03-21 1999-01-26 Univ Ramot Compositions for the treatment of dandruff
US6224887B1 (en) 1998-02-09 2001-05-01 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
US6231875B1 (en) 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions

Also Published As

Publication number Publication date
DE19639817A1 (de) 1998-04-02
WO1998013043A1 (de) 1998-04-02
HK1022269A1 (en) 2000-08-04
AU717333B2 (en) 2000-03-23
NO322072B1 (no) 2006-08-07
AR008859A1 (es) 2000-02-23
CA2267309A1 (en) 1998-04-02
CZ107499A3 (cs) 1999-07-14
NO991459L (no) 1999-03-25
PL332579A1 (en) 1999-09-27
YU49494B (sh) 2006-08-17
JP2001501200A (ja) 2001-01-30
EP0928193A1 (de) 1999-07-14
AU4774597A (en) 1998-04-17
RU2203059C2 (ru) 2003-04-27
BR9712141A (pt) 1999-08-31
CN1141096C (zh) 2004-03-10
BG103261A (en) 1999-09-30
TR199900661T2 (xx) 1999-06-21
TW531418B (en) 2003-05-11
MY117381A (en) 2004-06-30
NO991459D0 (no) 1999-03-25
PT928193E (pt) 2002-11-29
ATE218862T1 (de) 2002-06-15
US6469033B1 (en) 2002-10-22
HUP9904317A3 (en) 2001-07-30
BG64370B1 (bg) 2004-12-30
YU13699A (sh) 1999-12-27
ID21948A (id) 1999-08-12
ZA978639B (en) 1998-03-27
IL129144A0 (en) 2000-02-17
HUP9904317A2 (hu) 2000-05-28
NZ334848A (en) 2000-09-29
OA11027A (fr) 2003-03-06
MA24332A1 (fr) 1998-04-01
CA2267309C (en) 2006-02-21
EP0928193B1 (de) 2002-06-12
HU226911B1 (en) 2010-03-01
UA56192C2 (uk) 2003-05-15
DE59707519D1 (de) 2002-07-18
DK0928193T3 (da) 2002-10-07
PL190298B1 (pl) 2005-11-30
ES2178761T3 (es) 2003-01-01
JP4203125B2 (ja) 2008-12-24
CN1231610A (zh) 1999-10-13
KR100457851B1 (ko) 2004-11-18
KR20000048674A (ko) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290701B6 (cs) Léčivo k léčení kožních infekcí
Barry et al. Antibacterial activities of ciprofloxacin, norfloxacin, oxolinic acid, cinoxacin, and nalidixic acid
Cederlund et al. Antibacterial activities of non-antibiotic drugs
US10500191B2 (en) Compositions and methods of use of antibacterial drug combinations
KR20070101347A (ko) 항균제로서의 β­시클로덱스트린 유도체
Isela et al. Ascorbic acid on oral microbial growth and biofilm formation
US20030225126A1 (en) Bactericidal antimicrobial methods and compositions for use in treating gram positive infections
JP2020533417A (ja) 抗菌組成物
KR20150089086A (ko) 박테리아 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
Feiszt et al. Re-evaluation of in vitro activity of primycin against prevalent multiresistant bacteria
CN114748626A (zh) Akt抑制剂iv在制备抑制细菌代谢和生长的试剂中的应用
MXPA99002865A (en) Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of skin diseases
Dastidar et al. Triflupromazine: a microbicide non-antibiotic compound
Poulsen et al. Staphylococcus aureus
Vrynchanu et al. ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF NOVEL 1-[(2, 4-(DI-TERT-BUTYLPHENOXY)) 3-DIALKYLAMINO-2-PROPANOL] DERIVATIVES
AU2023287202A1 (en) Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same
KR20130041613A (ko) 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도
KR20130139820A (ko) 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도
JPS6250448B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140916