KR20130139820A - 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물을 항생제와 함께 처리하여 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키는 방법, 상기 화합물을 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물 및 항생제와 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 미생물감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 항생제에 투여시 나타나는 비유전적 항생제 내성을 억제하여 이에 의한 2차 감염을 방지할 수 있으므로, 항생제를 이용하여 미생물감염증을 효과적으로 예방 또는 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명의 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물을 항생제와 함께 처리하여 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키는 방법, 상기 화합물을 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물 및 항생제와 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 미생물감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
항생제란 미생물 또는 박테리아를 죽이거나 성장을 억제시키는 물질을 총칭하는데, 대체로 소량으로 다른 미생물의 발육을 억제하거나 사멸시키는 미생물이 생산하는 대사산물을 의미한다. 이러한 항생제는 고대 그리스 시대로 거슬러 올라가서, 프로폴리스, 허브로부터 추출된 물질 등에 원형을 찾을 수 있으나, 과학적으로 체계적인 연구가 이루어진 것은 1928년에 플레밍(Fleming)이 페니실린을 발견한 이후의 일이다. 이러한 항생제는 다양한 기준에 의하여 분류할 수 있는데, 박테리아에 미치는 영향을 기준으로 박테리아의 성장을 억제하는 정균 항생제(bacteriostatic drug)와 박테리아 자체를 죽일 수 있는 살균 항생제(bactericidal drug)로 구별할 수 있다. 또한, 화학적 특성에 따라 페니실린계, 세팔로스포린계 등의 항균성 항생제, 그리세오펄빈(griseofulvin), 후시딘(fucidin)과 같은 항진균성 항생제 및 세균류에서 추출한 마크롤라이드(macrolide), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 테트라사이클린(tetracycline)류 및 클로람페니콜(chloramphenicol) 등의 마이신류 항생제로 구별할 수 있다.
아울러, 페니실린의 경우 다른 항생제에 비하여 부작용이 적으나 어떤 세균은 페니실린을 분해하는 효소를 생산하기도 하여, 인공적으로 합성한 메티실린(methicillin)이나 옥사실린(oxacillin)등이 함께 사용되고 있다. 현재까지 개발된 항생제 가운데 세계에서 가장 강력한 항생제는 반코마이신(vancomycin)으로, 페니실린의 대체약인 메티실린(methicillin)에 내성이 생긴 황색포도상구균이 퍼지자 1950년대에 개발하여 황색 포도상구균의 중증 감염증을 치료하는 데 사용해 왔다.
그러나, 이러한 반코마이신 역시 오랫동안 사용될 수 있다고 할 수 없는데, 주된 이유는 항생제 내성균이 새롭게 발생하기 때문이다. 항생제 내성균이란 유전적 또는 비유전적인 원인으로 인하여, 항생제에 대하여 내성이 발생한 균주를 의미하는데, 1960년대에 페니실린에 대한 내성균이 출현한 것을 필두로 여러 항생제가 개발, 사용됨에 따라, 그에 대한 내성균도 새로이 발생하는 문제점이 대두하게 되었다. 즉, 모든 미생물과 마찬가지로 병원균은 자기방어수단으로 항생제에 대한 내성을 돌연변이나 항생제 내성 유전자를 습득함으로써 얻게되는데, 이러한 내성균의 발현 빈도는 항생제의 오용과 남용이 많아짐에 따라 더욱 증가하고 있다.
이러한 내성균은 두가지로 분류되는데 하나는 유전적인 내성균이고, 다른 하나는 비유전적인 내성균이다. 우선, 유전적인 내성균은, 항생제가 처리된 미생물에서 유전적인 변이가 발생하여, 처리된 항생제를 분해할 수 있는 효소와 같은 항생제에 대한 내성을 유발할 수 있는 단백질을 미생물이 생산하도록 형질전환된 미생물을 의미한다. 예를 들어, 페니실린과 같은 베타락탐(β-lactam)계 항생제는 베타-락타마제(β-lactamase)라는 효소에 의하여 분해될 수 있고, 이러한 베타-락타마제를 생산하는 미생물은 베타락탐계 항생제에 대하여 내성을 나타낼 수 있다(대한민국 특허공개 제2010-0130176호). 다음으로, 비유전적인 내성균은, 상기 유전적인 원인과는 달리 정확한 원인이 규명되어 있지는 않으나, 항생제가 처리되었을 때 대부분의 미생물이 사멸하지만 항상 일정한 빈도(약 10-5 내지 10-6)로 발생하는 내성균(persister cell)을 의미한다.
*비교적 자세한 연구가 수행되어온 유전적인 내성균에 비하여, 비유전적인 내성균은 자세한 연구가 상대적으로 활발히 연구되고 있지는 않으나, 적어도 항생제와 관련된 직접적인 유전적 변이를 수반하지는 않는 것으로 알려져 있다. 또한, 항생제 처리시 살아남은 내성 미생물을 다시 접종하여 키운 뒤 항생제를 다시 처리하게 되면 기존과 동일한 빈도의 비유전성 항생제 내성균이 생성되는 것으로 알려져 있어, 현재까지는 비유전성 내성균은 표현형 다양성(phenotypic variant)에 의하여 발생하는 것으로 예상되고 있다. 따라서, 이러한 비유전적인 내성균은 2차 감염의 주된 원인으로 지적되고 있으며, 이러한 비유전적인 내성균의 발생을 억제하기 위한 연구가 진행되고 있다.
예를 들어, WO 2008/073444에는 상기 비유전적인 내성균의 발생원인이 PhoU 단백질의 발현때문이라고 개시되어 있고, 상기 단백질의 발현을 억제함으로써 비유전적인 내성균의 발생을 억제할 수 있다고 개시되어 있으며, WO 2011/019736에는 전기화학적 처리를 단독 또는 항생제와 조합하여 처리함으로써 비유전적인 내성균을 제거하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 항생제에 대하여 비유전적인 내성균이 항상 PhoU 단백질을 발현시킨다고 간주하기는 어렵고, 전기화학적 처리를 환자에게 수행하기는 어렵기 때문에, 비유전적인 내성균으로 인한 2차 감염을 방지할 수 있는 실질적인 연구는 아직까지 수행되지 않고 있는 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 비유전적인 항생제 내성이 발생하는 미생물에서 항생제 내성을 억제할 수 있는 화합물을 규명하고, 상기 화합물 자체는 미생물에 대한 항균활성을 나타내지 않지만, 항생제와 조합하여 사용될 경우에는 비유전적인 항생제 내성을 억제할 수 있으므로, 2차 감염을 방지하여 미생물감염증을 효과적으로 치료하는데 활용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물을 항생제와 함께 처리하여 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물와 항생제를 유효성분으로 포함하는 미생물감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태에 의하면, 본 발명은 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물을 이용하여 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키는 방법은 비유전성 항생제 내성 미생물에, 항생제와 4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)piperidin-3-yl 2-naphthoate, 3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate, (E)-2-nitro-5-styrylfuran, 1-(3-(bis(4-fluorophenyl)methoxy)phenyl)piperazine, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물을 처리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 용어 "비유전성 항생제 내성"이란, 미생물의 변이와 같은 유전적인 요인없이 나타나는 항생제에 대한 내성(resistance)를 의미하는데, 대부분의 미생물은 모든 항생제에 대하여 10-5 내지 10-6의 빈도로 비유전성 항생제 내성을 가지는 균체를 포함한다. 이러한 비유전성 항생제 내성은 질병 감염 시 항생제로 인한 치료 이후 2차 감염의 원인으로 지적되고 있고, 항생제의 효과가 사라진 이후에는 다시 세포 성장을 하여 박테리아의 개체수가 늘어나는 성질을 가지고 있으며, 유전적 변이를 전혀 포함하지 않기 때문에 표현형 다양성(phenotypic variant)에 의한 효과로 간주된다.
*본 발명의 용어 "항생제"란, 미생물의 생존력을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 억제시키는 화합물 또는 조성물을 의미하는데, 대부분의 항생제는 곰팡이로부터 유래된 물질을 변형시킨 유도체이다. 이때, "성장 또는 증식을 억제시킨다"라고 함은 세대 시간(즉, 박테리아 세포가 양분되거나 2배로 증식하는데 요구되는 시간)을 약 2배 이상 증가시킴을 의미한다. 바람직한 항생제는 상기 세대 시간을 약 10배 이상(예를 들면, 약 100배 이상 또는 심지어 전체 세포가 사멸됨에 따라 무기한) 증가시킬 수 있는 것들이다. 상기 항생제는 다양한 기준에 의하여 분류될 수 있는데, 대체로 개발시기에 따르거나 또는 항균기작의 측면에서 분류된다. 예를 들어, 개발시기에 따라, 좁은 항균범위와 산에 대한 불안정성을 나타내는 제1세대 항생제, 산에 대하여 안정하고, 그람 양성 및 음성균까지 항균범위를 확대시킨 제2세대 항생제 및 녹농균 또는 장내음성균까지도 항균범위를 확대시킨 제3세대 항생제로 분류될 수 있다. 또한, 항균기작의 측면에서 베타락탐계 항생제, 마이크로라이크계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제 및 설폰아미드계 항생제로 분류될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항생제는, 제1세대 내지 제3세대의 항생제 또는 베타락탐계 항생제, 마이크로라이크계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 설폰아미드계 항생제 등을 모두 포함하며, 항생제의 종류에 따라 결코 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "항생제에 대한 감수성"이란, 하나의 미생물이 특정 항생제에 대하여 효과적으로 반응함으로써, 결과적으로는 사멸되는 특성을 의미한다. 본 발명에 있어서, 항생제에 대한 감수성은 베타락탐계 항생제 또는 퀴놀론계 항생제와 같은 특정한 항생제가 아닌 상기 정의한 모든 항생제에 의하여 사멸하는 특성을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명자들은 비유전성 항생제 내성을 나타내는 미생물을 제거할 수 있는 화합물을 선발하기 위하여, 대장균에 암피실린을 처리한 다음 다양한 화합물을 첨가하여 암피실린에 대한 내성균을 감소시킬 수 있는 화합물을 스크리닝하였다(실시예 2). 그 결과, 다음과 같은 4종의 화합물이 선발되었다: 4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)piperidin-3-yl 2-naphthoate(A10), 3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate(C10), (E)-2-nitro-5-styrylfuran(E04) 또는 1-(3-(bis(4-fluorophenyl)methoxy)phenyl)piperazine(H04).
상기 선발된 화합물 자체는 대장균에 항균활성을 거의 나타내지 않으나, 암피실린 또는 노르플록사신 등의 항생제와 함께 처리될 경우 항생제 내성을 억제하는 효과를 나타내어 항생제의 효과를 향상시키는 특징을 나타냄을 확인하였다(실시예 3). 또한, 상기 선발된 화합물은 상기 항생제 이외의 레보플록사신, 사이프로플록사신 등의 다른 항생제에 대하여도 동일한 항생제 내성억제 효과를 나타내고, 대장균이 아닌 슈도모나스속 미생물에도 동일한 항생제 내성억제 효과를 나타냄을 알 수 있었다(실시예 4).
따라서, 본 발명의 화합물은 대부분의 미생물에서 발생하는 항생제 내성을 억제할 수 있고, 이러한 내성억제 효과는 대부분의 항생제에 적용될 수 있으므로, 미생물에서 생성되는 비유전적 항생제 내성으로 인한 2차 감염을 방지할 수 있을 것으로 예상되며, 이러한 2차 감염 방지효과는 대부분의 미생물 및 대부분의 항생제에 범용적으로 나타낼 수 있음이 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 항생제 내성 억제용 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 화합물은 대부분의 미생물에서 발생하는 항생제 내성을 억제할 수 있고, 이러한 내성억제 효과는 대부분의 항생제에 적용될 수 있으므로, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여 항생제 내성에 의하여 잔존하는 미생물을 효과적으로 제거할 수 있다.
상기 조성물은 본 발명에서 제공하는 화합물을 단독으로 또는 조합하여 포함될 수 있고, 목적하는 항생제와 함께 사용되어, 목적하는 환경에서 미생물을 제거하는데 사용될 수 있다.
아울러, 바람직하게는 미생물의 효과적인 사멸을 유도하기 위하여, 상기 화합물과 공지된 항생제를 포함하는 조성물의 형태로 제공될 수도 있는데, 상기 화합물은 단독으로 또는 조합하여 포함될 수 있고, 항생제 역시 공지된 베타락탐계 항생제, 마이크로라이크계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제 및 설폰아미드계 항생제를 단독으로 또는 조합하여 포함될 수 있다.
또한, 유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에 대응하기 위하여, 유전성 항생제 내성에 대한 억제제를 추가로 포함할 수도 있다. 예를 들어, 베탁람탁계 항생제에 대한 유전성 항생제 내성을 가지는 미생물을 사멸시키기 위한 베타락타마제 억제제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 화합물과 항생제를 유효성분으로 포함하는 미생물감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이때, 사용되는 항생제는 상술한 바와 같이, 제1세대 내지 제3세대의 항생제 또는 베타락탐계 항생제, 마이크로라이크계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 글리코펩티드계 항생제, 설폰아미드계 항생제 등을 모두 포함하며, 항생제의 종류에 따라 결코 제한되지 않고, 미생물감염성 질환의 예방 또는 치료효과를 향상시키기 위하여, 상술한 유전성 항생제 내성에 대한 억제제를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 용어 "미생물감염성 질환"이란, 병원성이 있는 미생물이 개체에 기생함으로써 발생하는 질병을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 미생물감염성 질환은 원핵세포 또는 진핵세포성과 같은 미생물의 종류, 미생물의 균체내 독소 또는 균체외 독소와 같은 병원성 물질의 성분, 미생물의 감염에 의한 단독적인 원인 또는 복합적인 원인과 같은 발병기작의 종류, 방광염 또는 패혈증과 같이 발병위치 등에 의하여 제한되지 않으나, 바람직하게는 콜레라균에 의한 콜레라, 적리균에 의한 세균성 적리, 백일해균에 의한 백일해, 장티푸스균에 의한 장티푸스, 디프테리아균에 의한 후두디프테리아 및 비(鼻)디프테리아, 페스트균에 의한 선(腺)페스트 및 폐(肺)페스트, 용혈성 연쇄구균에 의한 성홍열, 단독(丹毒), 패혈증 및 피부화농증, 결핵균에 의한 폐결핵, 관절결핵, 신장결핵 및 결핵성 수막염, 살모넬라균 및 장염 비브리오 등에 의한 세균성 식중독 등이 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 화합물은 다양한 항생제에 투여시 나타나는 비유전적 항생제 내성을 억제하여 이에 의한 2차 감염을 방지할 수 있으므로, 항생제를 이용하여 미생물감염증을 효과적으로 예방 또는 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1의 A는 각 항생제를 단독 또는 혼합하여 처리한 대장균에서 항생제 내성균의 빈도를 나타내는 그래프이다.
도 1의 B는 노르플록사신의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이다.
도 1의 C는 암피실린의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이다.
도 1의 D는 암피실린을 단독으로 처리한 대장균, 암피실린 처리하고 다시 암피실린을 처리한 대장균 및 암피실린을 처리하고 다시 노르플록사신을 처리한 대장균의 시간의 경과에 따른 cfu/㎖의 변화 수준을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물의 선발하는 과정을 나타내는 개략도이다.
도 3의 A는 시간의 경과에 따른 화합물 E04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 B는 시간의 경과에 따른 화합물 C10의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 C는 시간의 경과에 따른 화합물 H04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 D는 C10과 E04의 처리농도 변화에 따른 항생제 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 E는 내성억제 효과를 나타내는 화합물의 항생활성을 나타내는 사진이다.
도 4의 A는 화합물 C10의 처리시간에 따른 대장균에 대한 노르플록사신의 항생효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 B는 다양한 항생제 또는 다양한 균주를 대상으로 한, 각 화합물(C10 또는 E04)의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 C는 노르플록사신이 처리된 Pseudomonas aeruginosa의 항생제 내성균에 미치는 본 발명의 화합물의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 1의 B는 노르플록사신의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이다.
도 1의 C는 암피실린의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이다.
도 1의 D는 암피실린을 단독으로 처리한 대장균, 암피실린 처리하고 다시 암피실린을 처리한 대장균 및 암피실린을 처리하고 다시 노르플록사신을 처리한 대장균의 시간의 경과에 따른 cfu/㎖의 변화 수준을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물의 선발하는 과정을 나타내는 개략도이다.
도 3의 A는 시간의 경과에 따른 화합물 E04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 B는 시간의 경과에 따른 화합물 C10의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 C는 시간의 경과에 따른 화합물 H04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 D는 C10과 E04의 처리농도 변화에 따른 항생제 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 E는 내성억제 효과를 나타내는 화합물의 항생활성을 나타내는 사진이다.
도 4의 A는 화합물 C10의 처리시간에 따른 대장균에 대한 노르플록사신의 항생효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 B는 다양한 항생제 또는 다양한 균주를 대상으로 한, 각 화합물(C10 또는 E04)의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 C는 노르플록사신이 처리된 Pseudomonas aeruginosa의 항생제 내성균에 미치는 본 발명의 화합물의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 비유전성 항생제 내성 확인
비유전성 항생제 내성을 확인하기 위하여, 대장균에 항생제를 처리하고, 항생제 내성균의 빈도를 측정 및 비교하였다.
구체적으로, 대장균을 50㎖l LB배지에 접종하고 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하였으며, 상기 배양물을 배양용기에 3㎖씩 분주하고, 베타-락탐 계열의 항생제인 암피실린(0 내지 500㎍/㎖)과 Quinolones 계열의 항생제인 노르플록사신(0 내지 10㎍/㎖)을 개별적으로 또는 함께 처리한 다음, 각 항생제에 대하여 내성을 나타내는 대장균의 빈도를 비교하였다(도 1의 A). 도 1의 A는 각 항생제를 단독 또는 혼합하여 처리한 대장균에서 항생제 내성균의 빈도를 나타내는 그래프이다. 도 1의 A에서 보듯이, 각 항생제를 단독으로 또는 혼합하여 사용하더라도 10-5 이하의 빈도로 내성균이 나타남을 확인할 수 있었다.
또한, 각 항생제에 대하여 내성을 나타내는 균주의 빈도변화를 각 항생제의 농도변화에 따라 측정하였다(도 1의 B 및 C). 도 1의 B는 노르플록사신의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이고, 도 1의 C는 암피실린의 처리농도에 따른 대장균의 내성균 빈도변화를 나타내는 그래프이다. 도 1의 B 및 C에서 보듯이, 각 항생제의 처리농도를 증가시키더라도 10-5 내지 10-6의 빈도로 내성균이 나타남을 알 수 있었다.
끝으로, 대장균에 암피실린을 처리한 후에, 다시 암피실린 또는 노르플록사신을 처리한 다음, 시간의 경과에 따른 대장균의 cfu/㎖의 변화 수준을 측정하였다(도 1의 D). 도 1의 D는 암피실린을 단독으로 처리한 대장균, 암피실린 처리하고 다시 암피실린을 처리한 대장균 및 암피실린을 처리하고 다시 노르플록사신을 처리한 대장균의 시간의 경과에 따른 cfu/㎖의 변화 수준을 나타내는 그래프이다. 도 1의 D에서 보듯이, 항생제를 처리하고 시간이 경과하여도 일정수준의 대장균이 잔류함을 확인할 수 있었다.
따라서, 항생제를 단독으로 또는 혼합하여 처리하여도, 항생제에 대하여 내성을 가지는 균주가 생존함을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성 을 부여할 수 있는 화합물의 선발
대장균을 LB배지에서 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하고, 배양액 200㎕를 96웰 플레이트에 각각 분주한 다음, 암피실린(100㎍/㎖) 단독(대조군) 또는 암피실린과 6800여개의 화합물로 구성된 라이브러리에서 선택된 다양한 화합물(25μM)을 함께(실험군) 처리하고, 37℃에서 9시간동안 배양하였다. 배양이 종료된 후, 배양물 10㎕를 LB 평판배지에 분주하고 배양하여, 항생제와 화합물을 함께 처리한 실험군의 콜로니 중에서 항생제 단독으로 처리된 대조군의 콜로니보다도 콜로니의 크기가 작은 경우를 스크리닝하여 선발하였다. 그 결과, 52개의 화합물을 1차 선발할 수 있었다.
한편, 상기 96웰 플레이트에 각각 분주된 대장균에 상기 1차 선발된 52개의 화합물을 단독으로 각각 처리하는 것을 제외하고는 상술한 바와 동일한 실험을 수행하여, 각각의 콜로니를 수득하고, 콜로니의 크기가 축소되지 않는 화합물을 다시 선발하였다. 다시 말해서, 화합물 자체로는 대장균에 대하여 항생능력을 갖지 않는 9종의 화합물을 2차 선발하였다.
상기 2차 선발된 9종의 화합물 중에서 암피실린을 단독으로 처리할 경우 잔류하는 내성균의 빈도에 비하여, 내성균의 빈도를 10% 이하로 감소시킬 수 있는 화합물을 최종 선발하였다(도 2). 도 2는 본 발명의 비유전성 항생제 내성을 가지는 미생물에게 항생제에 대한 감수성을 부여할 수 있는 화합물의 선발하는 과정을 나타내는 개략도이다. 도 2에서 보듯이 4종의 화합물(C10, H04, A10 및 E04)이 최종 선발되었고, 이들의 구체적인 명칭은 다음과 같다: 4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)piperidin-3-yl 2-naphthoate(A10), 3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate(C10), (E)-2-nitro-5-styrylfuran(E04) 및 1-(3-(bis(4-fluorophenyl)methoxy)phenyl)piperazine(H04)
상기 선발된 각 화합물의 구조식은 하기의 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 표시하였다:
화학식 Ⅰ: 4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)piperidin-3-yl 2-naphthoate(A10)
화학식 Ⅱ: 3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate(C10)
화학식 Ⅲ: (E)-2-nitro-5-styrylfuran(E04)
화학식 Ⅳ: 1-(3-(bis(4-fluorophenyl)methoxy)phenyl)piperazine(H04)
실시예
3: 선발된 화합물의 비유전성 항생제 내성억제 효과
상기 실시예 2에서 선발된 화합물이 비유전성 항생제 내성억제 효과를 나타내는지의 여부를 확인하고자 하였다.
이를 위하여, 상기 4종의 선발된 화합물 중에서 본 발명자가 대량으로 확보할 수 있는 C10, H04 또는 E04를 이용하여 Time dependent killing assay를 수행하였다.
구체적으로, 대장균을 50㎖l LB배지에 접종하고 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하였으며, 상기 배양물을 배양용기에 3㎖씩 분주하고, Quinolones 계열의 항생제인 노르플록사신(5㎍/㎖)을 C10, H04 또는 E04 (각 25μM)를 단독으로 또는 조합하여 가하거나 가하지 않고, 37℃에서 9시간동안 배양하였다. 배양이 종료된 후, 배양물 10㎕를 LB 평판배지에 분주하여 배양하고, 일정시간마다 생성된 콜로니를 계수하였으며, 계수된 콜로니를 cfu/㎖로 환산하여 측정하였다(도 3의 A 내지 C).
먼저, 도 3의 A는 시간의 경과에 따른 화합물 E04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다. 도 3의 A에서 보듯이, 항생제 및 화합물을 처리하지 않은 대장균과 화합물만을 처리한 대장균은 대체로 유사한 수준의 cfu/㎖를 나타내었으나, 노르플록사신을 단독으로 또는 E04와 함께 처리한 대장균은 현저히 낮은 수준의 cfu/㎖를 나타냄을 확인하였다.
다음으로, 도 3의 B는 시간의 경과에 따른 화합물 C10의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다. 도 3의 B에서 보듯이, 항생제 및 화합물을 처리하지 않은 대장균과 화합물만을 처리한 대장균은 동일한 수준의 cfu/㎖를 나타내었으나, 노르플록사신을 단독으로 또는 C10과 함께 처리한 대장균은 현저히 낮은 수준의 cfu/㎖를 나타냄을 확인하였다.
끝으로, 도 3의 C는 시간의 경과에 따른 화합물 H04의 항생제 내성 억제효과를 나타내는 그래프이다. 도 3의 C에서 보듯이, 항생제 및 화합물을 처리하지 않은 대장균과 화합물만을 처리한 대장균은 동일한 수준의 cfu/㎖를 나타내었으나, 노르플록사신을 단독으로 또는 H04와 함께 처리한 대장균은 현저히 낮은 수준의 cfu/㎖를 나타냄을 확인하였다.
한편, 우수한 내성억제 효과를 나타내는 화합물인 C10과 E04의 항생제 내성억제 효과를 화합물의 처리농도별로 비교하였다(도 3의 D). 도 3의 D는 C10과 E04의 처리농도 변화에 따른 항생제 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다. 도 3의 D에서 보듯이, 두 가지 화합물 모두 처리농도에 비례하여 항생제 내성을 억제하는 효과를 나타낼 수 있고, 상대적으로는 C10이 E04보다도 우수한 항생제 내성을 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
아울러, 상기 우수한 내성억제 효과를 나타내는 화합물인 C10과 E04가 자체적으로 항생활성을 나타내는지의 여부를 확인하였다. 구체적으로, 상기 배양된 대장균을 순차적으로 10배씩 희석하고(102 내지 108세포/㎖), 이들에 상기 화합물만을 각각 가하여 상기 화합물이 자체적으로 항생활성을 나타내는 지를 확인하였다(도 3의 E). 각 화합물은 25μM의 농도로 9시간 동안 처리하였다. 도 3의 E는 내성억제 효과를 나타내는 화합물의 항생활성을 나타내는 사진으로서, None는 아무것도 처리하지 않은 대장균을 나타내고, C10은 화합물 C10을 처리한 대장균을 나타내며, E04는 화합물 E04를 처리한 대장균을 나타낸다. 도 3의 E에서 보듯이, C10은 대장균에 대한 항생활성을 전혀 나타내지 않았으나, E04는 대장균에 대한 항생활성을 일정수준으로 나타내었다. 그러나, 본 발명에서 실시한 농도의 대장균에는 항생활성을 전혀 나타내지 않음을 확인하였다.
따라서, 상기 선발된 화합물들은 모두 그 자체로는 항생활성을 나타내지 않지만, 항생제와 함께 사용되면 항생제 내성을 억제하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
4: 비유전성 항생제 내성억제 효과의 확장성 확인
실시예
4-1: 화합물의 처리시기에 따른 내성억제 효과의 비교
화합물 처리 시기에 따라 비유전성 항생제 내성의 억제 효과도를 비교하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 대장균을 50㎖l LB배지에 접종하고 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하였으며, 상기 배양물을 배양용기에 3㎖씩 분주하고, Quinolones 계열의 항생제인 노르플록사신(5㎍/㎖)을 처리하여 비유전성 항생제 내성균주의 생성을 확인 후 C10(5μM)을 단독으로 가하여 37℃에서 배양하였다. 이후 처리된 대장균을 이용하여 시간의 경과에 따른 항생효과 분석(time dependent killing assay)을 수행하였다(도 4의 A). 도 4의 A는 화합물 C10의 처리시간에 따른 대장균에 대한 노르플록사신의 항생효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 A에서 보듯이, 대장균에 노르플록사신을 처리하여 충분한 내성이 생긴 이후에도 본 발명의 화합물을 처리하면, 상기 생성된 내성이 소멸됨을 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라, 상기 화합물은 그의 처리시간에 상관없이 항생제 내성억제 효과를 나타내지만, 가급적 처리시간이 빠를수록 더욱 효과적으로 항생제 내성을 억제하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4-2: 다른 항생제 및 다른 균주에 대한 비유전성 항생제 내성억제 효 과
본 발명자들은 상기 실시예 3에서 확인한 화합물의 비유전성 항생제 내성억제 효과가 다른 항생제 또는 다른 균주에도 동일하게 적용될 수 있는 것 인지의 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 대장균을 LB배지에서 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하고, 상기 배양물을 배양용기에 3㎖씩 분주하고, quinolones 계열의 레보플록사신(5㎍/㎖) 또는 사이프로플록사신(5㎍/㎖)을 단독으로 또는 화합물(C10 또는 E04, 25μM)과 함께 처리하고 배양시킨 다음, 각 항생제에 대하여 내성을 나타내는 대장균의 빈도를 측정하였다(도 4의 B). 아울러, 대장균과 유사한 그람 음성균의 하나인 슈도모나스 균주(Pseudomonas aeruginosa)를 MHB배지에서 약 108세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하고, 상기 배양물을 배양용기에 3㎖씩 분주하였으며, 이에 사이프로플록사신(5㎍/㎖)을 단독으로 또는 화합물(C10 또는 E04, 25μM)과 함께 처리하고 배양시킨 다음, 각 항생제에 대하여 내성을 나타내는 균주의 빈도를 측정하였다(도 4의 B).
도 4의 B는 다양한 항생제 또는 다양한 균주를 대상으로 한, 각 화합물(C10 또는 E04)의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 B에서 보듯이, 본 발명의 화합물은 노르플록사신 이외의 quinolones 계열의 다른 항생제(레보플록사신 또는 사이프로플록사신)에 대하여도 내성억제 효과를 나타내고, 대장균 이외의 그람 음성균 계열의 다른 균주에 대하여도 항생제 내성억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 항생제 내성억제 효과를 나타내는 화합물은 다양한 항생제 및 다양한 균주에 대하여도 동일한 항생제 내성억제 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예
4-3: 미생물의 정지기에서 화합물의 비유전성 항생제 내성률 측정
박테리아의 대수 증식기 이외의 정지기에서도 화합물이 비유전성 항생제 내성을 저해할 수 있는 지 알아보기 위해서 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 대장균을 LB배지에서 약 1010세포/㎖의 세포 농도가 되도록 배양하고, PBS로 washing 후 새로운 LB 배지에 약 108세포/㎖ 의 세포 농도가 되도록 희석하고 상기 희석물을 배양용기에 3㎖씩 분주하고, 퀴놀론(quinolones) 계열의 노르플록삭신(5㎍/㎖)을 단독으로 또는 화합물(C10 또는 E04, 25μM)과 함께 처리하고 배양시킨 다음, 각 항생제에 대하여 내성을 나타내는 대장균의 빈도를 측정하였다(도 4의 C). 도 4의 C는 노르플록사신이 처리된 대장균의 항생제 내성균에 미치는 본 발명의 화합물의 내성억제 효과를 나타내는 그래프이다. 도 4의 C에서 보듯이, 박테리아의 대수 증식기 이외의 정지기에서도 화합물이 비유전성 항생제 내성을 저해 할 수 있다는 것을 확인하였다.
Claims (1)
- 4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)piperidin-3-yl 2-naphthoate, 3-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)piperidin-4-yl biphenyl-4-carboxylate, (E)-2-nitro-5-styrylfuran 및 1-(3-(bis(4-fluorophenyl)methoxy)phenyl)piperazine으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 항생제 보조제.
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| KR1020130148792A KR20130139820A (ko) | 2013-12-02 | 2013-12-02 | 비유전성 항생제 내성 저해제 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20130139820A (ko) |
-
2013
- 2013-12-02 KR KR1020130148792A patent/KR20130139820A/ko not_active Application Discontinuation
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