JP2001501200A - 皮膚感染症の治療における１―ヒドロキシ―２―ピリドンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚感染症の治療における１−ヒドロキシ− ２−ピリドンの使用 皮膚の感染症は殆ど皮膚の病原細菌または病原菌によってひき起こされる。こ れらの治療は特定の病原体に応じて抗菌剤または抗真菌剤を使用して行なわれる 。 ブドウ球菌および連鎖球菌はあらゆる場合の約70％において皮膚の細菌性感染 症の原因である。さらに、細菌性皮膚感染症の重要な病原体としてプロテウス菌 が挙げられる。好気性および嫌気性条件下で成長する他の細菌、例えば腸球菌、 大腸菌、緑膿菌およびクレブシエラ菌は皮膚感染症の病原体として左程議論され ていない。 他方、酵母は特に酵母の粘膜皮膚および全身への広がりが治療上の問題となり うる免疫抑制された患者において、皮膚感染症の病原体として最近著しく重要な 存在になっている。 細菌は一般に感染の開始に必要である顕著なケラチナーゼ活性を持たないため 、細菌の二次感染発生の開始点は真菌性感染であることが多い。 したがって、本発明は皮膚の真菌性感染症および細菌性感染症の局所治療に適 した物質に関する。本発明の広範なスペクトルの局所抗感染剤はこれまで皮膚感 染症の治療のための単一薬剤として得られていない。 抗菌治療のための薬剤を選択する場合、特に耐性の発現について考慮する必要 がある。とりわけ長期治療の場合、病原体スペクトルは創傷標本および使用する 組成物に関して検査したその反応により決定すべきである。さらに、接触感受性 および不耐性反応に注意する必要がある。とりわけ、皮膚感染症の治療において 長い間使用されているネオマイシンおよびゲンタマイシンの場合、感作の危険が 高い。 あらゆる所でよく起こる皮膚のブドウ球菌感染症の場合、しばしばゲンタマイ シンの他にエリスロマイシンおよびクリンダマイシンもまた使用される。これら は主としてざ瘡（acne）治療において局所的に、さらに全身にも使用される。 しかしながら、長年行なわれている全身投与のため、ゲンタマイシン、エリス ロマイシンおよびクリンダマイシンに対してかなりの程度まで、さらには例えば オフロキサシンのような最近のジャイレース阻害剤に対しても治療耐性菌株が発 現している。以前の研究において、Th．Forssmannら（Ｈ＋Ｇ、第69巻、パート1 2、第828〜832頁、1994年）は予め抗生物質で治療したざ瘡患者においてざ瘡プ ロピオニバクテリウムおよび表皮ブドウ球菌の抗生物質に対する耐性を分析した 。 その結果、プロピオニバクテリウムに関して36％の症例でエリスロマイシン耐 性、そして11％の症例でクリンダマイシン耐性が観察された。表皮ブドウ球菌に 関しては90％の症例でエリスロマイシン耐性、そして40％の症例でクリンダマイ シン耐性が観察された。 腸球菌のゲンタマイシン（種々のセンターからの単離物において50％まで）に 対する耐性が増加していることは特にこれらの菌株がバンコマイシンを含む多く の他の物質に対しても耐性があると考える根拠を示している(Martindale、第30 版、第171、2頁(1993年))。 同じ問題はゲンタマイシン耐性の黄色ブドウ球菌についても存在し、それは一 般にメチシリンおよびオフロキサシンに対して感受性ではない（Martindale、第 30版、第171、2頁(1993年)；独自の調査）。 さらに、慣用の抗生物質の中で交叉耐性がますます発現していることが文献か ら知られている。とりわけ、エリスロマイシンで予備治療しただけの患者の場合 、20％の症例でクリンダマイシンに対する耐性もまた観察さ れた。 このような理由で、現在の治療水準として、全身的に使用されている抗生物質 を局所的に使用することもまた適用し得ない。 局所的に使用する抗生作用を有する活性物質としての新規な標準治療剤を求め て研究したところ、今般意外にも、これまでもっぱら抗真菌剤として治療に使用 されていた１−ヒドロキシ−２−ピリドン類からの物質が皮膚の細菌性感染症の 局所治療にも非常に適していることを見い出した。 更に最近の実験において、１−ヒドロキシ−２−ピリドンは皮膚感染症に存在 する細菌種、特に抗生物質−耐性菌種に対して連続する作用スペクトルを示すこ とがわかった。１−ヒドロキシ−２−ピリドンのすでに知られている抗真菌作用 と合わせて、このことは皮膚感染症の治療の成功にとって極めて重要な発見であ る。本発明の物質を用いた治療では従来の必須とされていた細菌の確認試験やそ の後の耐性試験を行なう必要がなく、結果としてとりわけ治療費の実質的な減少 をもたらすためである。 したがって、本発明は真菌および細菌によりひき起こされる皮膚感染症の局所 治療のための薬剤の製造における式Ｉ の１−ヒドロキシ−２−ピリドンの使用に関する。 上記式Ｉにおいて、 R¹、R²およびR³は同一または異なって、水素原子または１〜４個の炭素原子を 有するアルキルであり、そして R⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素基または式II 〔式中、ＸはＳまたはＯであり、 Ｙは水素原子または２個以下のハロゲン原子、例えば塩素および／または臭素 であり、 Ｚは単結合であるか、２価の基Ｏ、Ｓ、-CR²-(Ｒ＝Ｈまたは(C₁〜C₄)−アルキ ル)、または２〜10個の炭素、場合により連鎖の形態で結合したＯおよび／また はＳ原子を有する他の２価の基であり、これらの基が２個以上のＯおよび／また はＳ原子を有する場合、後者は少なくとも２個の炭素原子により互いに離れてお り、さらに２個の隣接する炭素原子は二重結合により互いに結合していてもよく 、そして炭素原子の自由原子価はＨおよび／または(C₁〜C₄)−アルキル基により 飽和しており、 Arは遊離または塩形態のフッ素、塩素、臭素、メトキシ、（C₁〜C₄）−アルキ ル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される ３個以下の基により置換されうる２個以下の環を有する芳香族環系である〕の基 である。 Ｚ基において、炭素鎖メンバーは好ましくはCH₂基である。CH₂基がC₁〜C₄アル キル基により置換される場合、CH₃およびC₂H₅が好ましい置換基である。 Ｚ基の例は、-O-、-S-、-CH₂-、-(CH₂)_m-(ｍ＝２〜10)、-C(CH₃)₂-、-CH₂O-、 -OCH₂-、-CH₂S-、-SCH₂-、-SCH(C₂H₅)-、-CH=CH-CH₂O-、-O-CH₂-CH=CH-CH₂O-、- OCH₂-CH₂O-、-OCH₂-CH₂CH₂O-、-SCH₂CH₂CH₂S-、-SCH₂CH₂CH₂CH₂O-、-SCH₂CH₂OCH₂ CH₂O-、-SCH₂CH₂OCH₂CH₂O-CH₂CH₂S-または-S-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-S-である。 Ｓ基は硫黄原子を意味し、Ｏ基は酸素原子を意味する。「Ar」なる用語 はフェニル、またはナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインデニルのような 縮合系、さらにビフェニル、ジフェニルアルカン、ジフェニルエーテルおよびジ フェニルチオエーテルから誘導されるもののような独立した系を意味する。 式Ｉにおいて、炭化水素基R⁴はメチレンまたはエチレン基を介してピリドン環 に結合されうる、またはエンドメチル基を有しうるアルキルまたはシクロヘキシ ル基である。しかしながら、R⁴は好ましくは少なくとも１個の脂肪族炭素原子を 介してピリドン基に結合した芳香族基であってもよい。 式Ｉにより表される化合物の重要な代表例は： ６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ− ４−メチル−２−ピリドン、６−〔４−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェノキシ メチル〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−（ビフェニリル− ４−オキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、６−（４− ベンジル−フェノキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピリドン、 ６−〔４−(2,4−ジクロロ−ベンジルオキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒドロ キシ−４−メチル−２−ピリドン、６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノ キシメチル〕−１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル−２−ピリドン、６−〔４−(2, 4−ジクロロベンジル)フェノキシメチル〕−１−ヒドロキシ−3,4−ジメチル− ２−ピリドン、６−〔４−（シンナミルオキシ）フェノキシメチル〕−１−ヒド ロキシ−４−メチル−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４− （４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノキシメチル〕−２−ピリドン、１ −ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２−ピリドン、１−ヒドロキ シ−４−メチル−６−(2,4,4−トリメチルペンチル)−２− ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−ｎ−ヘキシル−、−６−イソ−ヘ キシル−、−６−ｎ−ヘプチル−または−６−イソ−ヘプチル−２−ピリドン、 １−ヒドロキシ−４−メチル−６−オクチル−または−６−イソ−オクチル−２ −ピリドン、特に１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−メチル− または−６−シクロヘキシルエチル−２−ピリドン（ここで、シクロヘキシル基 はそれぞれメチル基を含有してもよい）、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−( ２−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプチル)−２−ピリドン、１−ヒドロキシ−3,4−ジメ チル−６−ベンジル−または−６−ジメチルベンジル−２−ピリドン、あるいは １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（β−フェニルエチル）−２−ピリドン である。 本明細書において、「飽和」なる用語は脂肪族の多重結合、すなわちエチレン またはアセチレン結合を含まない基を意味する。「局所」なる用語は皮膚上の局 部的作用を意味する。「真菌」なる用語は細胞核に染色体を有する細胞壁にセル ロースまたはキチンを有するすべての葉緑素のない細胞を意味する。特に真菌は 酵母、糸状菌、皮膚や、髪や、出芽性の真菌を含む。「細菌」なる用語は染色体 核を持たない有機栄養性または自家栄養性代謝を有する微生物を意味する。細菌 はグラム陽性およびグラム陰性微生物、特にヒトまたは動物の皮膚表面で成長す るもの、例えばブドウ球菌、連鎖球菌、コリネバクテリウム、プロピオニバクテ リウムおよびプロテウス属の皮膚の病原細菌、さらに腸球菌、大腸菌、シュード モナス菌およびクレブシエラ菌のような好気的および嫌気的に成長する細菌を含 む。「抗生物質の耐性」なる用語は治療的に有効な活性化合物濃度の活性化合物 に対して感受性がないという微生物の特性を意味する。 上記の式Ｉの化合物は遊離形態で、または塩として使用することができ、 遊離形態での使用が好ましい。 有機塩基が使用される場合、好ましくは揮発性の少ない塩基、例えばエタノー ルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−エチルエタノールアミン、Ｎ−メチルジエ タノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、２−アミ ノ−２−メチル−ｎ−プロパノール、ジメチルアミノプロパノール、２−アミノ −２−メチルプロパンジオール、トリイソプロパノールアミンのような低分子量 のアルカノールアミンが使用される。さらに、揮発性の少ない塩基の例としては エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラ ジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデシルアミン、N,N−ジメ チルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、ベンジルアミン、ジ ベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、ジメチルステアリルアミン、Ｎ− メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、４−メチルシクロヘキシルアミン、 Ｎ−ヒドロキシエチルモルホリンが挙げられる。水酸化トリメチルベンジルアン モニウム、水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化テトラエチルアンモニ ウムのような水酸化第四アンモニウムの塩、さらにグアニジンおよびその誘導体 、特にそのアルキル化生成物もまた使用することができる。しかしながら、塩生 成剤として例えばメチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンのような 低分子量のアルキルアミンを使用することもできる。無機カチオンとの塩、例え ばアルカリ金属塩、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩；特にマグ ネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；および２〜４価のカ チオンとの塩、例えば亜鉛、アルミニウムまたはジルコニウム塩もまた本発明に おいて使用される化合物として適当である。 製剤に使用される式Ｉの活性化合物は例えばUS 2 540 218に記載の方 法により製造することができる。 本発明の上記の化合物の使用において、液体から半固体の医薬製剤、特に液剤 、クリーム剤、軟膏およびゲル製剤が適しており、好ましくは活性化合物の放出 が大きいため後者が使用される。これらの製剤の製造は本発明で使用される活性 化合物を加え、知られている方法により行なわれる。上記の１−ヒドロキシ−２ −ピリドンのうち、本発明の製剤は１種の化合物または２種以上の化合物を組合 せて含有することができる。 本発明の製剤において、活性化合物は一般に約0.1〜約５％、好ましくは0.5〜 １％の量で含まれる。 本発明の薬剤を使用することにより、皮膚感染症の局所治療において徹底的な 治療を行なうことができる。本発明の組成物はまたざ瘡、病因がまだわかってい ない疾患である酒さ(rosacea)および紅色陰癬、コリネバクテリウム・ミヌチシ マムによりひき起こされる皮膚の偽真菌症の治療のために使用することができる 。 実施例 １ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4− トリメチルペンチル）−２(１Ｈ)ピリドン 0.50％ ヒドロキシエチルセルロース 1.50％ ポリエチレングリコール−７グリセリルココエート 5.00％ 1,2−プロピレングリコール 10.00％ イソプロピルアルコール 20.00％ 脱イオン水 63.00％ 実施例 ２ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル− ２(１Ｈ)ピリドン 1.00％ ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー934P） 0.70％ 水酸化ナトリウム 0.20％ ナトリウムジオクチルスルホスクシネート 0.05％ ２−オクチルドデカノール 7.50％ イソプロピルアルコール 25.00％ 脱イオン水 65.55％ 実施例 ３ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル− ２(１Ｈ)ピリドン 0.50％ ポリアクリル酸ポリマー（例えばカルボマー940） 0.50％ 水酸化ナトリウム 0.20％ ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート 3.50％ イソプロピルミリステート 10.00％ エタノール 20.00％ 脱イオン水 65.30％ 実施例 ４ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（2,4,4− トリメチルペンチル）−２(１Ｈ)ピリドン 1.00％ ヒドロキシプロピルセルロース 1.00％ 1,2−プロピレングリコール 2.50％ エタノール 20.00％ 脱イオン水 75.50％ 実施例 ５ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル− ２(１Ｈ)ピリドン 1.00％ イソプロピルアルコール 25.00％ ポリエチレングリコール400 5.00％ 脱イオン水 69.00％ 実施例 ６ 次の組成を有する本発明の製剤： １−ヒドロキシ−４−メチル−６−（トリメチル− ペンチル）−２(１Ｈ)ピリドン 1.00％ ２−オクチルドセノール 5.00％ 液体パラフィン 5.00％ セチルアルコール 5.00％ ステアリルアルコール 5.00％ ミリスチルアルコール 5.00％ ポリオキシエチレン−20−ソルビタンモノステアレート 3.00％ ソルビタンモノステアレート 2.00％ 脱イオン水 69.00％ 実施例 ７活性試験 皮膚の病原体であるグラム陽性およびグラム陰性の好気性菌に対する１−ヒドロ キシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ）ピリドンの抗菌活性の測定 Mueller−Hinton寒天を使用する寒天希釈試験で最小阻害濃度（MIC）を測定し た。活性化合物を10％濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、そして最終的に１ μｇ／ml〜128μｇ／mlの濃度が得られるようにそれぞれ同等 な段階で寒天で２倍量に希釈した。一晩培養した試験菌株を液体培地で希釈し、 接種物として使用した。細菌懸濁液（１×10⁵cfu／ml）を活性化合物を含有する 寒天プレートの表面に塗った。黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株（MRSA）お よび表皮ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株（MRSE）を除いて、MIC値は37℃で24 時間後に読み取った(MRSAおよびMRSE：30℃で48時間)。 成長がもう観察されなくなった最小濃度をMICと表示した。 調査対象の抗生物質に耐性のある細菌は知られている方法を使用して抗生物質 耐性が発現した患者または病院から単離することができる。上記の他の細菌種は それらの種および一般名に応じて当業者が容易に単離することができ、また菌種 収集機関から取り寄せることができる。結果 好気性菌に対する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ ）ピリドンの試験管内活性 MIC(μｇ／ml) グラム陽性菌株 ｎ＝ （ｎ＝） 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) 20 64 黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性、MRSA 19 64 黄色ブドウ球菌、オフロキサシン耐性、OFX^r 16 64₍₈₎,128₍₈₎ 表皮ブドウ球菌 20 128 （Staphylococcus epidermidis） 表皮ブドウ球菌、メチシリン耐性、MRSE 2 64 表皮ブドウ球菌、オフロキサシン耐性、OFX^r 4 64 化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes) 20 64 糞便連鎖球菌(Streptococcus faecalis) 3 64₍₁₎,128₍₂₎ ストレプトコッカス・フェシウム 1 128 （Streptococcus faecium） MIC(μｇ／ml) グラム陽性菌株 ｎ＝ （ｎ＝） ストレプトコッカス・フェシウム、 1 32 バンコマイシン耐性、VAN^r ストレプトコッカス・デュランス 10 64₍₄₎,128₍₆₎ （Streptococcus durans） ストレプトコッカス・エクイシミリス 1 128 （Streptococcus equisimilis） ストレプトコッカス・アガラクチエ 9 128 （Streptococcus agalactiae） MIC(μｇ／ml) グラム陰性菌株 ｎ＝ （ｎ＝） プロテウス・ブルガリス 3 32₍₁₎,64₍₂₎ （Proteus vulgaris） エンテロバクター・アエロゲネス 1 128 （Enterobacter aerogenes） エンテロバクター・クロアカエ 1 128 （Enterobacter cloacae） 大腸菌(Escherichia coli) 3 64 肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae) 2 64₍₁₎,128₍₁₎ 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) 5 128 ｎ＝調べた菌株の数：括弧内の数はMICを測定した試験菌株の数を示す。 嫌気性菌に対する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シクロヘキシル−２（１Ｈ ）ピリドンの試験管内活性 （試験はWilkines-Chalgren寒天(オキソイド)を使用する寒天希釈試験で行った 。）細菌の種類 MIC( μｇ／ml) ざ瘡プロピオニバクテリウム 菌株6919 32.0 〃 菌株6922 32.0 〃 菌株15549 32.0 〃 菌株DSM20458 32.0 試験した菌株はすべて例外なく非常に狭い範囲の濃度の１−ヒドロキシ−２− ピリドンにより成長が阻害される。これはメチシリン、オフロキサシンおよびバ ンコマイシンのような抗生物質での治療に対して耐性がある菌株にもあてはまる 。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月１７日（１９９８．７．１７） 【補正内容】 請求の範囲 １．抗生物質に対して耐性のある細菌によりひき起こされる皮膚感染症の治療の ための薬剤の製造における式Ｉ の１−ヒドロキシ−２−ピリドンの使用。 上記式Ｉにおいて、 R¹、R²およびR³は同一または異なって、水素原子または１〜４個の炭素原子を 有するアルキルであり、そして R⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素基または式II 〔式中、ＸはＳまたはＯであり、 Ｙは水素原子または２個以下のハロゲン原子、例えば塩素および／または臭素 であり、 Ｚは単結合であるか、２価の基Ｏ、Ｓ、-CR²-(Ｒ＝Ｈまたは(C₁〜C₄)−アルキ ル)、または２〜10個の炭素、場合により連鎖の形態で結合したＯおよび／また はＳ原子を有する他の２価の基であり、これらの基が２個以上のＯおよび／また はＳ原子を有する場合、後者は少なくとも２個の炭素原子により互いに離れてい なければならず、さらに２個の隣接する炭素原子は二重結合により互いに結合し ていてもよく、そして炭素原子の自由原子価はＨおよび／または(C₁〜C₄)−アル キル基により飽和 しており、 Arはフッ素、塩素、臭素、メトキシ、(C₁〜C₄)−アルキル、トリフルオロメチ ルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される３個以下の基により置 換されうる２個以下の環を有する芳香族環系である〕の基である。 ２．Arはビフェニル、ジフェニルアルカンまたはジフェニルエーテルから誘導さ れる二環式系である式Ｉの化合物が使用される請求項１記載の使用。 ３．式Ｉの化合物はR⁴位でシクロヘキシル基を有する請求項１または２記載の使 用。 ４．式Ｉの化合物はR⁴位で式-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃のオクチル基を有する請 求項１〜３の何れかの項記載の使用。 ５．１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノ キシメチル〕−２−（１Ｈ）ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シク ロヘキシル−２−（１Ｈ）ピリドンまたは１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ 2,4,4−トリメチルペンチル）−２−（１Ｈ）ピリドンが使用される請求項１記 載の使用。 ６．治療が局所的に行なわれる請求項１〜５の何れかの項記載の使用。 ７．抗生物質に対して耐性のある細菌はグラム陽性および／またはグラム陰性微 生物、特にヒトまたは動物の皮膚表面で成長し得るものからなる群から生じる請 求項６記載の使用。 ８．１種以上のブドウ球菌、連鎖球菌、プロテウス、コリネバクテリウムおよび プロピオニバクテリウム属の皮膚の病原細菌によりひき起こされる、あるいは好 気的にまたは嫌気的に成長する他の細菌、例えば大腸菌、腸球菌、シュードモナ ス菌またはクレブシエラ菌によりひき起こされる 皮膚感染症の局所治療のための請求項７記載の使用。 ９．ざ瘡、酒さ、または紅色陰癬が治療される請求項１〜８の何れかの項記載の 使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．真菌および細菌によりひき起こされる皮膚感染症の局所治療のための薬剤の 製造における式Ｉ の１−ヒドロキシ−２−ピリドンの使用。 上記式Ｉにおいて、 R¹、R²およびR³は同一または異なって、水素原子または１〜４個の炭素原子を 有するアルキルであり、そして R⁴は６〜９個の炭素原子を有する飽和炭化水素基または式II 〔式中、ＸはＳまたはＯであり、 Ｙは水素原子または２個以下のハロゲン原子、例えば塩素および／または臭素 であり、 Ｚは単結合であるか、２価の基Ｏ、Ｓ、-CR²-(Ｒ＝Ｈまたは(C₁〜C₄)−アルキ ル)、または２〜10個の炭素、場合により連鎖の形態で結合したＯおよび／また はＳ原子を有する他の２価の基であり、これらの基が２個以上のＯおよび／また はＳ原子を有する場合、後者は少なくとも２個の炭素原子により互いに離れてい なければならず、さらに２個の隣接する炭素原子は二重結合により互いに結合し ていてもよく、そして炭素原子の自由原子価はＨおよび／または(C₁〜C₄)−アル キル基により飽和 しており、 Arはフッ素、塩素、臭素、メトキシ、(C₁〜C₄)−アルキル、トリフルオロメチ ルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される３個以下の基により置 換されうる２個以下の環を有する芳香族環系である〕の基である。 ２．Arはビフェニル、ジフェニルアルカンまたはジフェニルエーテルから誘導さ れる二環式系である式Ｉの化合物が使用される請求項１記載の使用。 ３．式Ｉの化合物はR⁴位でシクロヘキシル基を有する請求項１または２記載の使 用。 ４．式Ｉの化合物はR⁴位で式-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-C(CH₃)₃のオクチル基を有する請 求項１〜３の何れかの項記載の使用。 ５．１−ヒドロキシ−４−メチル−６−〔４−（４−クロロフェノキシ）フェノ キシメチル〕−２−（１Ｈ）ピリドン、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−シク ロヘキシル−２−（１Ｈ）ピリドンまたは１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ 2,4,4−トリメチルペンチル）−２−(１Ｈ)ピリドンが使用される請求項１記載 の使用。 ６．グラム陽性および／またはグラム陰性微生物、特にヒトまたは動物の皮膚表 面で成長しうる微生物によりひき起こされる皮膚感染症の局所治療のための請求 項１〜５の何れかの項記載の使用。 ７．１種以上のブドウ球菌、連鎖球菌、プロテウス、コリネバクテリウムおよび プロピオニバクテリウム属の皮膚の病原細菌によりひき起こされる、あるいは好 気的にまたは嫌気的に成長する他の細菌、例えば大腸菌、腸球菌、シュードモナ ス菌またはクレブシエラ菌によりひき起こされる皮膚感染症の局所治療のための 請求項６記載の使用。 ８．抗生物質に対して耐性のある細菌によりひき起こされる細菌性皮膚感染症が 治療される請求項１〜７の何れかの項記載の使用。 ９．ざ瘡、酒さ、または紅色陰癬が治療される請求項１〜８の何れかの項記載の 使用。 10．抗生物質に対して耐性のある細菌によりひき起こされる細菌性皮膚感染症の 治療のための薬剤の製造における請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物 の使用。 11．ざ瘡、酒さ、または紅色陰癬が治療される請求項10記載の使用。