TW498071B

TW498071B - Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines

Info

Publication number: TW498071B
Application number: TW086117882A
Authority: TW
Inventors: Bernd Gallenkamp; Lothar Rohe; Herbert Gayer; Peter Gerdes
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2002-08-11
Also published as: HU220282B; EP0846691B1; EP0846691A1; ES2224199T3; HU0003627D0; CN1082955C; HU224719B1; HUP9702368A3; US20020049319A1; DE59711748D1; DE19706396A1; JPH10175966A; US6437153B1; US6005104A; JP5061138B2; US6093837A; HUP9702368A2; JP2009102437A; CN1184811A; BR9706239B1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498071 A7 B7 — — _ •五、發明説明（1 ) 本發明涉及製備3- u-m基苯基-1-烷氧亞胺甲基）二垮畊的新方法，該類化合物被認爲是製備具有抗眞菌性質化合物的中間體（W0 95-04728)。此外，本發明涉及新的 3-(卜耧基苯基-1-垸氧亞胺甲基 > 二11夸畊，涉及用於其製備的新的中間體及涉及製備該新的中間體的許多方法。已公開從相應的羥基笨乙酸酯開始，可以製備某些3-( 卜m基苯基-1-烷氧爻胺甲基）二垮畊（參見：W0 95-04727 )。因而，例如通過使鲽基苯乙酸甲酯（a)與二氳口比喃反應，用亞確酸第三丁醋使所生成的二氫咪喃酿（b)轉化爲2-〔2-(四氫mt喃-2-基氧）-苯基〕-2-經亞胺基乙酸甲酯（c)，用碘甲烷使該化合物烷基化，產生2- ( 2-( 四氳σ比喃-2-基氧）-苯基〕-2-甲氧亞胺-乙酸甲醋（d)，用m胺與其反應，產生2-〔2-(四氫砒喃-2-基氧）-苯基〕-2-甲氧亞胺基乙醢胺（e)，用二溴乙垸使後者環化’產生3- {1-〔2-(四氫〇比喃基氧）-苯基〕-卜甲氧亞胺-甲基} -5,6-二氫-1，4,2-二b夸b井（f)及最後用酸催化除去所述四氳喃基，可以製備（5,6-二氫[1，4,2]二ο夸畊'3-基）-(2-鲽基苯基）-甲酮曱肟（1)。該合成可以用下列圖解説明：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） (請¾閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

498071 A7 «7 五、發明説明（2

- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 該方法的王要缺點是必需進行的步驟太多及偶而收率偏低，它對成本率來説具有決定性的不利的影響。已發現，當（過程a)式（π )0,乙基-〇，-燒基-苯並0夫喃二酮二防重排時，如合適，在稀釋劑存在下，及如合適，在驗，酸存在下’得到新的和已知的具通式（I )的3- ( 1-1¾基苯基_：1戈氧亞胺甲基）二…井，如果合適，在稀釋劑存在下，及如合適，在酸的存在下，得到的以立體異構體的混合物形式存在的產物，如果合適，被異構化產生目的物E異構體，所述通式（I )和式（I )如下：

R1、R2、β3和R4爲相同或不同，且各自獨立代表氫、由素、氰基、:硝基、在所有情況下可選鹵代的垸基、垸氧基、烷硫基、垸基亞磺醯基或烷基磺醯基和 Ζ1、Ζ2、Ζ3和24爲相同或不同，且各自獨立代表氫、燒基、卣代烷基或m基烷基，或 z和Z2或21和23或23和24與它們所連接的各個碳原子結合形成環狀脂族環，本紙張尺度適用中)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498071

其中， Α'ίΜ、R2、R3、R4、Z1、z2、z3 和24各具上述定義。在所述定義中，所述飽和或不飽和的碳氫鏈，例如烷基，包括與其結合的雜原子例如烷氧基或梡硫基，在所有情況下爲直鏈或支鏈。根據本發明可製備的化合物及其前體，如合適可以以各種可能的異構體形式的混合物存在，所述異構體尤其爲立體異構體，例如像E和z異構體，及如合適也包括互變異構體。所述E和Z異構體和這些異構體的任何混合物及可能的互變異構體形式均在本申請的範園内。根據本發明的過程（a)方法優選用於製備式（j )化人物，其中口 A代表甲基、乙基、正或異丙基和 R1、R2、R3和R4爲相同或不同，且各自獨立代表氫、卣素、氰基、硝基或代表在所有情況下具有i〜6個碳原子的烷基、烷氧基、垸硫基、垸基亞磺醯基或垸基磺醯基，其中每個基图可選被1〜5個自原子取代，和 Z1、Z2、Z3和Z4爲相同或不同，且各自獨立代表氫、 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (#先Kr讀背*之注意事項再填寫本頁}

498071 A7 B7 五、發明説明（5 ) 在所有情況下具有1〜4個碳原子的垸基或鲽烷基或具有1〜4個碳原子和1-5個相同或不同的鹵原子的鹵代燒基，或 Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個碳原子結合形成環狀脂族環的5個、6個或7個碳原子的環。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先Sr讀背面之注意事項再填寫本頁) 特别優選用於製備式（I )化合物，其中A代表甲基或乙基和Ri、R2、R3和R4爲相同或不同，且各自獨立代表氫、氟、氣、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異-丙基、正-、異-、第二-或第三-丁基、甲氧基、乙氧基、正 -或異-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基或乙磺醯基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氣甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氣甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺醢基或三氟甲磺醯基，Zi、Z2、Z3和Z4爲相同或不同，且各自獨立代表氫、甲基、乙基、正或異丙基、正、異、第二或第三丁基、鲽甲基、三氟甲基或三氟乙基，或 Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4與它們所連接的各個碳原子結合形成環狀脂族環的5個、6個或7個碳原子的環0 本發明也涉及式（I-a)新的3- ( 1-幾基苯基-1-燒氧亞胺甲基）二垮畊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（6 R2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .〇、, 其中 A'Rl、R2、R3、R4、Zi、Z2、z3 和24各具上述定義，但是其中至少所述取代基R1、jj2、jj3、R4、Z1 、Z2、Z3和Z4中的一個不同於氫。上述總的定義或優選取代基的定義既適用於式（I )化合物’也適用於相應的所有製備情沉下需要的原料或中間體〇這些取代基的定義相互可任意結合，即包括在優選化合物的給定範園之間的結合。式（Π )提供作爲完成根據本發明過程（a)的原料所需要的〇-經乙基烷基-苯並蚨喃二酮二肟的總定義。在該式（I)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3 和Z4 各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I )化合物已經提到的，作爲A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2 、z3和Z4優選或特别優選的那些定義。所述式U )原料從未公開過，作爲新化合物，它們也構成本申請的主要部分。當過程（b)式（BI )〇-垸基-苯並d夫喃二酮二肟與式（IV)乙本紙張尺度適用中國 (請光歟讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 498071 A7 B7 五、發明説明（7 ) 烷衍生物反應，如合適在稀釋劑存在下及如合適在鹼存在下，得到式（Π )〇-鲽乙基烷基-苯並敁喃二酮二肟，所述式（ΙΠ )、式（IV)如下：

Η 其中， A、R1 、R2、R3和R4各自如同上述定義 (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

A 其中

-、乏 (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Υΐ代表由素、烷磺醯氧基、芳磺醯氧基或烷醯氧基和 G 代表氫，或 Υ1和G被單鍵連結，其中 γι代表氧和 G 代表或

Yi和G —起代表單键和

Zi、Z2、Z3和Z4各自如同上述定義。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（8 ) 式（ΙΠ )提供作爲完成根據本發明過程（b)的原料所需的 0-垸基-苯並〇夫喃二酮二肟的總的定義。在該式（JI )中，

Ri、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物已經提到的作爲R1、R2 和R4的優選或特别優選的那些定義。所述式（BI )原料從未公開過，作爲新化合物它們也構成本申请的主要部分。當（過程c)式（ν)ω_硝基-2-羥基苯乙酮肟，如合適在稀釋劑的存在下與鹼反應或當（過程d)式烷基-苯並蚨喃酮脖’如合適在稀釋劑存在下及如合適在酸或鹼的存在下與亞硝酸鹼金屬鹽或亞硝酸垸基酯反應，得到式（班） 0-烷基-苯並〇夫喃二酮二肟，所述式（V)、（VI)如下：

(t先附讀背¾之注意事項再填寫本頁}

R2

其中， A、R1、R2、R3·和R4各自如同上述定義，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498071 A7 ____— 」_ B7_ 五、發明説明（9 ) 其中， A、R1、β2、1^3和1^4各自如同上述定義。式（V)提供作爲完成根據本發明的過程（c)原料所需的 ω-硝基-2-羥基苯乙酮肟的總的定義。在該式（V)中，a 、R1、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（Ϊ)化合物已經提到的作爲A、R1、β2 、R3和R4的優選或特别優選的那些定義。式（V)原料從未公開過，作爲新化合物，它們也構成本申請的主要部分。當（過程e)式（ΥΠ)ω-硝基-2-難基苯乙酮，如合適在稀釋劑的存在下及如合適，在酸受體的存在下與式（VIII)境氧胺或其酸加成複合物反應得到式（V)c〇-硝基-2-經基苯乙酮肟，所述式（Vn)、（VIII)如下：其中 R1 H R3和R4如同上述定義， A-0-NH2 (VIII) 其中， A如上述定義。所述式（VD)提供作爲完成根據本發明的過程e)的原料所 -11 _ (請先M·讀背两之注意事項再填寫本頁} 訂本紙張尺度適用中國( CNS )八4驗（21GX297公釐） ' 〜經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 498071 A7 ______B7 五、發明説明（10 ) 需的ω-硝基-2-·基苯乙酮的總的定義。在該式（VD)中， A、Ri、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物已經提到的作爲A'R1、R2 、R3和R4的優選或特别優選的那些定義。式（W)原料爲公知的並可以用公知的方法獲得（？1^(：·-Indian Acad. Sci. Sect. A, 83, 1976, 238, 239, 242 ;J. Chem. Res. Miniprint, 1978, 865, 877; J. Amer. Chem· Soc·， 67 〈1945〉 99, 101; Synthesis, 5, 1982, 397-399)。式（VI)提供作爲完成根據本發明的過程（d)的原料所需的〇-烷基-苯並〇夫喃酮肟的總的定義。在該式（VI)中，A、 Ri、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物已經提出的作爲A、R1、R2、 R3和R4的優選或特别優選的那些定義。所述式（VI)原料從未公開過，及作爲新的化合物，它們也構成本申請的主要部分。當（過程f)式（ΙΧ)ω-卣代基苯乙酮肟，如合適在稀釋劑存在下與鹼反應，或當（過程g)式（X)苯並蚨喃酮，如合適在稀釋劑存在下及如合適在酸性受體的存在下與式（VIII)烷氧基胺或其酸加成複合物反應，或當（過程h) 式（XI)苯並σ夫喃酮，如合適在稀釋劑存在下及如合適在鹼存在下與式（XII)烷基化劑反應，得到式（VI)O-烷基-苯並口夫喃二酮二肟，所述式（DC)、式（X)、式（XI)和式（XII) 如下： -12 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） ---------- (請•先阶讀背面•之注意事項再填寫本頁)

、1T 498071 A7 B7 五、發明説明（11 )

R1. /R3 工1 /%^· A HO R4 〆〇' A N 、 .(DO % 其中 A、Ri、R2、R3和R4各自如上述定義，和X代表鹵素 RWR T if 4 .. · ,J R 、、‘ 、 A '、. (X) 其中，R1、R2、R3和R4各自如上述定義 (請*先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R2

N- (XI) R1、R2、R3和R4各自如上述定義，A _ Y (XII)其中， -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498071 A7 五、發明説明（12 ) 、 A如上述定義和 Y代表由素、燒基續酿氧基、燒氧基績链氧基或芳基續酿氧基。式（IX)提供作爲完成根據本發明的過程（f)的原料所需的ω-s代-2-羥基苯乙酮肟的總的定義。在該式（κ)中， A、R1、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物已經提出的作爲A、ri、r2 、R3和R4的優選或特别優選的那些定義。χ代表由素，優選氣或溴。 ' 式（IX)原料從未公開過，及作爲新化合物，它們也構成本申請的主要部分。當（過程i)式（ΧΙΠ)ω-卣代-2-m基苯乙酮，如合適在稀釋劑存在下，及如合適在酸性受體存在下與式（viii)燒氧基胺或其酸加成複合物反應’仔到式（βζ)_代〜2 —爹虽基苯乙酮肟，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中， R1、R2、R3、R4和X各具有上述定義。式（ΧΙII)提供作爲完成根據本發明過程（i)的原科所需的ω-鹵代-2-羥基苯乙酮的總的定義。在該式（XII!)中， _ 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498071 A7 ____B7 五、發明説明（13 ) R1、R2、R3和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物已經提到的作爲R1、R2、R3 和R 4的優選或特别優選的那些定義。χ代表由素，優選氣或溴。式（ΧΙΙΙ)ω -由代-2-經基苯乙酮爲公知的，可以用已知方法製備[J· 〇rg· Chem· (1990)，55(14)，4371-7和 Synthesis (1988)，⑺，545,6]〇式（X)提供作爲完成根據本發明的過程（g)的原料所需的苯並蚨喃酮的總的定義。在該式（X)中，Ri、R2、R3 和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式 (I)化合物已經提到的作爲R1、R2、R3和R4的優選或特别優選的那些定義。式（X)苯並〇夫喃酮爲公知的並可以用已知的方法製備 (Friedlaender; Neudoerfer, Chem. Ber. 30 <1897>, 1081)。式（XI)提供完成根據本發明的過程（h)的原科所需的苯 •並〇夫喃酮肟的總的定義。在該式（XI)中，Rl、R2、R3 和R4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式 (I)化合物已經提到的作爲R1、R2、R3和R4的優選或特别優選的那些^義。式（XI)苯並α夫喃酮肟爲公知的並可以用已知方法製備（例如參見Stoermer，Bartsch，Chem· Ber·，33 <1990〉， 3180) 〇式（ΧΠ)提供作爲完成根據本發明的過程（h)的原料所另本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請·先阶讀背面*之注意事項再填寫本頁)

Η3δυ/丄經濟部中央標準局員工消費合作社印製

外需要的燒基化劑的總的定義。在該式（XII)中，Α優選 j其具有結合描述根據本發明製備的式（I )化合物已經提到的作爲A的優選或特别優選的那线義。γ代表由素，優選氣、溴或碘，垸基磺醢氧基，優選甲磺醢氧基，垸氣項酿氧基’優選甲氧項醢氧基，或芳基續酿氧基，優選4〜甲苯磺醢氧基。式（χΠ)垸基化劑爲公知的合成用化學品。式（VIH)提供作爲完成根據本發明的過程e)、g)和丨）的原料所另外需要的烷氧基胺的總的定義。在該式（ΠΙΙ)中 ’ A優選或特别具有結合描述根據本發明製備的式（I )化合物已經提到的作爲A的優選或特别優選那些定義。式 (νιΠ)的垸氧基胺的優選酸加成複合物爲其鹽酸鹽、碟酸鹽和硫酸氫鹽。式（νι Π)垸氧基胺和其酸加成複合物爲已知的用於合成的化學品。式（IV)提供作爲完成根據本發明的過程（b)的原料所另外需要的乙垸衍生物的總的定義。在該式（IV)中，zi、 z2、Z3和Z4各自優選或尤其具有結合描述根據本發明製備的式（I)化合物所已經提到的作爲Zi、Z2、Z3和 z 4的優選或特别優選的那些定義。γι代表由素，優選氣、溴或碘，烷基磺醯氧基，優選甲磺醯氧基，芳磺驢氧基，優選4-甲苯磺醯氧基，或垸醯氧基，優選乙醯氧基。 G代表氫或通過單鍵連接到Υ1上，其中Υ1代表氧及6代表羰基，或G和Υ1 —起代表單鍵。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背两之注意事项再填寫本頁j -訂 498071 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ‘ Β7 五、發明説明（15 ) 式（IV)乙烷衍生物爲已知的用於合成的化學品。如果根據本發明的過程（a)在酸存在下進行，則合適的稀釋劑均爲惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括脂族、脂環族或芳族烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或蓁烷；_代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲垸、氣仿、四氣化碳、二氣乙垸或三氣乙烷 •，醚例如乙醚、二異丙醚、二氧六環、1,2-二甲基乙烷、 1，2-二乙氧基乙垸或苯甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或颯例如環丁ί風及上述稀釋劑的任何混合物。特别優選的稀釋劑爲醚例如乙醚、1,2-二乙氧基乙垸或苯甲醚；芳烴例如像苯、甲苯或二甲苯。如果根據本發明的過程a)在鹼的存在下進行，合適的稀釋劑爲水和所有有機溶劑。這些溶劑優選包括•·脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己垸、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；由代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙烷 •，醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氫〇夫喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二氧基乙烷或苯甲醚；胩或例如乙胂、丙胩、正或異丁胩或苄月音 •，醯胺例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基mt咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞ί風例如二甲亞颯；ί風例如環丁颯；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210Χ297公釐）、 (請先降讀背面•之注意事項再填寫本頁) ·— 訂經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 498071 A7 _ —-------.-_ :_ B7 7、發明説明（16 ) 基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。優選的稀釋劑爲水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、i£、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1>2-二醇、乙氧美己醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它們與水的混合物。既然是這樣，特别優選的稀釋劑是水或醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙_1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙游、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。用於完成根據本發明的過程b)的合適的稀釋劑爲水和所有有機溶劑。這些溶劑優選包括：脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己垸、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲秦、一甲表或萘燒；卣代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲垸、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氫〇夫喃、1，2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；骑例如乙胩、丙胩、正或異丁骑或苄骑；醯胺例如1 N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基6醯胺、N-甲基甲醯苯胺、N-甲基〇比咯垸酮或六甲基磷酸三醯胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞ί風例如二甲亞颯；颯例如環丁丨風；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、曱氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。優選的稀釋劑爲水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第一^或弟二丁醇、乙一醇、丙-1，2_二醇、乙氧基乙醇、甲 -18 - 本紙痕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請•先踏讀背兩之注意事項再填寫本頁)

498071 A7 B7 五、發明説明（17 ) 氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它們與水的混合物。特别優選的稀釋劑是水或醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2_ 二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水的混合物。用於完成根據本發明的過程c)的合適的稀釋劑爲水和所有有機溶劑。這些溶劑優選包括：脂族、脂環族或芳烴例如像石油謎、己燒、庚燒、環己燒、甲基環己燒、苯、甲苯、二甲苯或蓁烷；自代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲垸、氣仿、四氣化碳、二氣乙垸或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氫〇夫喃、1，2_二甲氧基乙烷、1,2-二氧基乙烷或苯甲醚 ;酮例如丙酮、丁酮、甲基異丁酮或環己酮；骑例如乙月音、丙胯、正或異丁胩或苄胩；醯胺例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基-Ν-甲醯苯胺、Ν-甲基σ比咯垸酮或六甲基磷酸三醯胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞ί風例如二甲亞ί風；ί風例如環丁ί風；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1， 2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘，· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,♦(請先閱讀背面乏注意事項再填寫本頁) 醇一乙醚和它們與水的混合物。優選的稀釋劑爲水，醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；或胯例如乙胯、丙胩、正或異丁胂或苄胩，及它們與水的混合物。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（18 ) 用於完成根據本發明的過程d)的合適的稀釋劑爲水和所有惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括：脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己垸、庚垸、環己烷、甲基環己垸、苯、甲苯、二甲苯或萘垸；卣代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氳α夫喃、1,2-二甲氧基乙垸、1,2-二氧基乙垸或苯甲醚；骑例如乙胩、丙胩、正或異丁胂或辛骑；酿胺例如 Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，[二甲基乙醯胺、Ν-甲基-Ν-甲醯苯胺、Ν-甲基mt洛燒綱或六甲基磷酸三酿胺；有機酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；亞ί風例如二甲亞ί風；ί風例如環丁m;醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .(請•先»讀背面•之注意事項再填寫本頁) 用於完成根據本發明的過程e)、g)和i)的合適的稀釋劑爲所有惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括：芳烴例如像苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基#三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氫口夫喃、1,2-二甲氧基乙烷、1，2_二氧基乙烷或苯甲醚；醯胺例如Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基 -N-甲醯苯胺、N-甲基σ比咯烷酮或六甲基礴酸三醯胺；有機酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞ί風例如二 20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（19 ) 甲亞ί風；ί風例如環丁ί風；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一曱醚、二甘醇一乙醚和它們與水或純水的混合物。特别優選的稀釋劑爲醯胺例如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、[甲基甲醯苯胺、Ν-甲基mt咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙謎和它們與水或純水的混合物。此外，也特别優選兩相混合物例如像水/甲苯。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請^:略讀背面•之注意事項再填寫本頁) 用於完成根據本發明的過程f)的合適的稀釋劑爲所有惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括：脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或蓁烷；卣代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戊醚、二氧六環、四氫α夫喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二氧基乙烷或苯甲醚 ;酮例如丙酮、丁酮、甲基異丁酮或環己酮；胩例如乙月音、丙胩、正或異丁胯或苄胩；醯胺例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基甲醯苯胺、Ν-甲基〇比咯烷酮或六甲基磷酸三醯胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞ί風例如二甲亞ί風；ί風例如環丁m;醇例如甲醇、乙醇、正或異丙醇、正、異、第二或第三丁醇、乙二醇、丙-1， 2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 498071 A7 __ B7 五、發明説明（20 ) 醇一乙醚和它們與水或純水的混合物及兩相混合物例如像水/甲苯。特别優選的稀釋劑爲脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己烷、庚烷、環己垸、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘垸；自代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲垸、氣仿、四氣化碳、二氣乙垸或三氣乙烷；醚例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁醚、甲基第三戍醚、二氧六環、四氫〇夫喃、1,2-二甲氧基乙烷、ι，2-二乙氧基乙垸或苯甲醚；及兩相混合物例如像水/甲苯。用於完成根據本發明製備的式（j )化合物的異構化的合適的稀釋劑爲所有的惰性有機溶劑。這些溶劑優選包括脂族、脂環族或芳烴例如像石油醚、己垸、庚梡、環己燒、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或蓁垸；齒代烴例如像氣苯、二氣苯、二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烷或三氣乙燒；例如乙謎、二異丙鍵、二氧六環、四氳0夫喃、 1，2_二甲氧乙烷、1,2-二乙氧乙烷或苯甲醚；酯例如乙酸甲錯或乙酸乙酯；亞颯例如二甲亞颯；或丨風例如環丁!風。如果合適，根據本發明製備的式（〗）化合物的異構化在酸的存在下進行。合適的酸爲所有的無機和有機質子酸及 Lewis酸。這些酸:包括：例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼（也可以爲醚合物）、三溴化硼。如合適，根據本發明的過程a)在酸或鹼的存在下進行。合適的酸爲所有無機和有機質子酸和Lewis酸，也包括所有的聚合酸。這些酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲酸本紙張尺度適财家縣（CNS) A4規格（21()><297公楚 (請£閱讀背面*之注意事項再填寫本頁) 4口 498071 A7 B7 五、發明説明（21 ) — (請£閱讀背面-之注意事項再填寫本頁) 、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼（也可以爲磁合物 >、三溴化硼、三氣化鋁、氣化鋅、三氣化鐵（ΙΠ )、五氟化銻、酸性離子交換劑、酸性氧化铭和酸性發膠。丧選籩酸或氳溴酸。合適的鹼爲所有常用的無機或有機鹼°這告鹼優選包括鹼土金屬或鹼金屬的氫化物、氳氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽。碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫化納、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氣氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、破酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及第彡胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N->甲基、苄胺、蚍啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎(I林、Ν,Ν"·二f基、胺基ott咬、二氮雜雙環辛燒 (DABC0)、二氮雜雙環壬烯（DBN)或二氮雜雙環十一碳烯 (DBU)。特别優選的驗是甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、

氫氧化鈉、氳氧化鉀、氳氧化銨及第三胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_二甲基苯胺、二甲基苄胺、〇比啶、N-甲基-哌啶、計甲基嗎琳、ν,Ν-二甲胺基口比啶、二氮雜雙環辛垸（DABC0)、二氮雜雙環壬烯（DBN)或二氮雜雙環十一碳稀（DBU) °· * 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚如合適，根據i發明的過程b)在合適的酸受體的存在下進行。合適的酸受體爲所有常用的無機或有機鹼。這些鹼優選包栝驗土金屬或鹼金屬的氫化物、氳氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氳氧化鈉、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 498071 A7 B7 五、發明説明（22 ) 氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸銨、碳酸納、破酸鉀、破酸氫钾、碳酸氳釣或竣酸鍵及第三胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_二甲基苯胺、Ν,Ν-二甲基-苄胺、0比咬、Ν-甲基派啶、Ν-甲基嗎β林、Ν,Ν-二甲基-胺基mb啶、二氮雜雙環辛燒（DABC0)、二氮雜雙環壬烯(DBN)或二氮雜雙環十一碳烯（DBU)。特别優選的驗是甲醇釣、乙醇釣、第三丁醇奸、氫氧化納、氫氧化钟、氳氧化銨及第三胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，.二甲基苯胺、Ν,Ν-二甲基苄胺、0比咬、N-甲基-派咬、[甲基嗎琳、Ν，Ν-二甲胺基她啶、二氮雜雙環辛垸（DABC0)、二氮雜雙環壬烯（DBN)或二氮雜雙環十一碳烯（DBU)。如合適，根據本發明的過程c)在合適的酸受體的存在下進行。合適的酸受體爲所有常用的無機或有機驗。這些鹼優選包括鹼土金屬或鹼金屬的氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或破酸氫鹽例如像氫化鈉、氨化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氳氧化銨、己酸鈉、乙酸鉀、6酸鈣、乙酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及第二胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄胺、〇比^、N-甲基哌啶、N-f基嗎琳、N，N-二甲基-胺基〇比咬、二氮雜雙環辛燒（DABCO)、二氮雜雙環壬烯（DBN)或二氮雜雙環十一碳烯（DBU)。特别優選的鹼是驗土金屬或鹼金屬的氫氧化物、醇鹽、碳酸豫或碳酸氫鹽例如像氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、 _ 24 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498071 A7 _____ _ B7 五、發明説明（23 ) 碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及第三胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、Ν,Ν-二甲基苯胺、Ν,Ν-二甲基苄胺、0比啶、甲基派啶、Ν-甲基嗎琳、Ν,Ν-二甲胺基〇比啶、二氮雜雙環辛垸（DABC0)、二氮雜雙環壬烯（DBN)或二氮雜雙環十— 碳烯（DBU)。如合適根據本發明的過程d)在酸或鹼存在下進行。合適的酸爲所有無機和有機質子酸。這些酸包括••例如里酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸。合適的鹼爲所有常用的無機或有機鹼。這些鹼優選包括鹼土金屬或鹼金屬的氫化物、氫氧化物或醇鹽例如像氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇卸、氫氧化鈉或氫氧化~。如合適，根據本發明的過程e)、g)和i)在合適的酸受體存在下進行。合適的酸受體爲所有常用的無機或有機驗。這些驗優選包括鹼土金屬或鹼金屬的氳氧化物、醇鹽、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如像甲醇鈉、乙醇納、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙酸納、乙酸钾、乙酸鈣、乙酸銨、破酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、竣酸氫鈉或碳酸銨及第三胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_ 二甲基苯胺、Ν,Ν-二甲基苄胺、〇比啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎琳、Ν,Ν-二甲胺基0比啶、二氮雜雙環辛烷（MBC〇)、二氮雜雙環壬烯（dbn)或二氮雜雙環十一碳烯（DBU)。在根據本發明的過程a)和b)的實施當中，其反應溫度可以在較寬的範固内變化。所述反應一般在〜1⑼下

,(請裔讀背面V注意事項再填寫本頁)

498071 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 進行，優選〇°C〜80¾。在根據本發明的過程c)的實施當中，其反應溫度可以在較寬的範園内變化。所述反應一般在〇°C〜150¾下進行，優選20eC~100°C。在根據本發明的過程e)、g)和i)的實施例當中，其反應溫度可以在較寬的範園内變化。所述反應一般在0°C〜150 下進行，優選〇°C〜801〇。在根據本發明的過程d)的實施當中，其反應溫度可以在較寬的範園内變化。所述反應一般在-20°c〜150¾下進行，優選〇°C 〜l〇〇eC。在根據本發明的過程f)的實施當中，其反應溫度可以在較寬的範園内變化。所述反應一般在0eC〜200¾下進行，優選20eC 〜1501C。在根據本發明用於製備式（I )化合物的過程a)的實施當中，每莫耳式U )o-m乙基垸基-苯並〇夫喃二酮二肟，一般用1-15莫耳，優選2-6莫耳的鹼。在根據本發明甩於製備式（I )化合物的過程b)的實施當中，每莫耳式（HI )〇-烷基-苯並〇夫喃二g同二肟，一般使用卜15莫耳，優選3「6莫耳的式（IV)乙烷衍生物。在根據本發明用’於製備式（ΙΠ )化合物的過程c)的實施當中，每莫耳式（ν)ω-硝基-2-m基苯乙S同聆，一般使用1-15莫耳’優選2_8莫耳的驗。在根據本發明用於製備式（ΠΙ )化合物的過程d)的實施中 ’每莫耳式（V[)的〇 -燒基-苯並政喃_肢，一般用1-5莫耳 -26 - 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（2lGx297公釐） (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)

498071 A7 B7 五、發明説明（25 ) ’優選1- 3莫耳的驗金屬亞硝酸逢或亞靖酸燒基s旨。在根據本發明用於分别製備式（V)、（VI)和（IX)化合物的過程e)、g)和i)的實施當中，每莫耳式（νπ)ω-硝基-2-羥基苯乙酮、式（X)苯並〇夫喃酮和式（χπι)ω-鹵代-2-m 基苯乙酮一般分别使用1-15莫耳，優選1-8莫耳的式（VIII) 烷氧胺或其酸加成複合物〇在根據本發明用於製備式（VI)化合物的過程f)的實施當中，每莫耳的式（κ)ω-鹵代-2-m基苯乙酮肟，一般使用 1-15莫耳，優選卜5莫耳的鹼。根據本發明的過程a)-i)—般在大氣壓下進行。然而，也可能在升壓或減壓下，一般在0.1巴-10巴間進行。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 . — 胃 (請itra讀背面之注意事項再填寫本頁)

在優選的派生方法（A)中，如過程e)中所述，通過使式 (项）〇〇-硝基-2-鲽基苯乙酮與式（¥111)烷氧胺或其酸加成複合物反應，如合適在缓衝液體系中，例如像乙酸納/乙酸中，使其轉變成式（ν)ω -确基_2-幾基苯乙_脖。使化合物（V)與鹼例如碳酸氫鈉水溶液反應，產生式（ΙΠ )〇-燒基-苯並α夫喃二酮二肟在鹼溶液例如鹼金屬氫氧化物水溶液中與式（IV)乙垸衍生物反應產生式（I )〇-羥乙基-〇，-烷基-苯並蚨喃二酮孑肟，優選式（I )化合物不經處理，進一步在鹼液中反i，產生目的物3-(卜羥基苯基-1-垸氧亞胺甲基）二垮畊。如合適，例如通過在有機溶劑例如乙酸乙酷中用酸例如鹽酸處理，使其異構化成爲目的物E異構體。在另一個優選的派生過程（B)中，如過程i)中所述，通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 過使式（XIII )ω-由代-2-鲽基苯乙酮與式（VI11)烷氧胺或其酸加成複合物反應，如合適在缓衝液體系例如像醋酸鈉 /醋酸中，轉變成爲式（IX )ω_卣代-2-麟基苯乙酮肟。通過用鹼處理，例如用碳酸氫鈉，在水/甲基第三丁基醚體系中處理，使式（IX)化合物環合產生式（VI)〇-烷基-苯並口夫咕酮脖。在用酸性或驗性溶液中的驗金屬亞謂酸逢或確酸烷基酯處理的過程中，式（VI)O-烷基-苯並酜喃_肟生成式（10 )〇-燒基·苯並政喃二酮二0。在驗性溶液，例如含水鹼金屬氫氧化物溶液中，使式（IB )〇-烷基-苯並0夫喃二酮二肟與式（IV)乙垸衍生物反應，產生式（η )〇-鲽乙基 -烷基-苯並0夫喃二酮二肟，優選不經處理，使其進一步在鹼溶液中反應產生目的物3-(卜難基苯基-1-垸氧亞胺甲基）二垮畊。如合適，例如用酸如鹽酸在有機溶劑例如乙酸乙酯中處理使其異構化成希望的Ε異構體。在第二個優選的派生過程（C)中，如過程g)中所述，通過使式（X)苯並蚨喃酮與式（VI Η )烷氧胺或其酸加成複合物反應，如合適在缓衝液體系例如像醋酸鈉/醋酸中，使其轉變成爲式（VI)〇-烷基苯並蚨喃酮肟。在用酸性或鹼性溶液中的亞硝酸蜍金屬鹽或亞硝酸垸基醏處理的過程中，式（W)0-垸基苯i蚨喃酮肟生成式（ffl )0-垸基-苯並〇夫喃二_二脖。使式（ffl )〇-烷基-苯並蚨喃二酮二肟在鹼性溶液例如驗金屬氫氧化物水溶液中與式（IV)乙烷衍生物反應，產生式（1)0-羥乙基-〇，_垸基-苯並〇夫喃二酮二肟，優選不經處理，使其進一步在鹼性溶液中反應，產生目的物 -28 -

.(請先呵讀背面之注拳項再填寫本頁)

經濟部中央榡準局員Η消費合作衽印製 498071 A7 ------------Β7 ______ 五、發明説明（27 ) 3-(卜羥基苯基-i-烷氧亞胺甲基）二锷畊。如合適，例如用酸如鹽酸在有機溶劑如乙酸乙酯中處理，使其異構化成爲希望的Ε異構體。令人感到驚奇的是根據本發明的方法，尤其結合使用時，可以以高收率產生高純度的產品。特别令人感到驚奇的是’甚至有水存在下，在室溫下，用鹼處理，通式（V)化合物容易地脱水環合，產生高收率的式（班）化合物並可以經簡單過濾，以高純度分離。根據已知文獻，在所述條件下’只期待式（V)化合物的脱質子作用。此外，特别令人感到驚奇的是，可以在鹼性條件下，使式（ffl )化合物與環氧化物反應，無疑產生式（H )化合物，同樣，如合適，甚至不經處理，立即環合成目的物3- ( 基苯基4-垸氧益胺甲基）二垮畊。例如，Chem· Ber. 1902, 1640中介紹用酸及驗處理使苯並蚨喃二酮單肟分解產生水楊酸衍生物或#虽苯基乙醛酸衍生物。因而，同樣可能期待在一定反應條件下，式（ΙΠ )化合物分解。式（w)化合物的穩定的亞硝化作用（過程d)也是令人驚奇的，因爲以前從未介紹過位於肟α位的甲基或亞甲基的亞硝化（與位於酮基α位的甲基或亞甲基相對照）。根據本發明的:¾1法具有一些優點。從而，它們使得能夠以高收率和高純度大量製備3-(卜鲽基苯基烷氧亞胺甲基）二efB井。另一個優點是作爲原料的式（jy)乙烷衍生物、式（VD)co-硝基-2-羥基苯乙酮、式（X)苯並蚨喃酮和式（XIII )ω-卣代-2-羥基苯乙酮可以以低成分容易地大量 -29 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

498071 A7 B7

五、發明説明（28 ) 獲得。製備實施例實施例1 派生方法（A) 步驟1 化合物（V-1) (請允¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製過程e) 於20eC，將73.5克（0.88莫耳）的鹽酸甲氧胺加入80.0克 (0.44莫耳）的Ο-m基硝基苯乙酮在500毫升甲醇的溶液ψ，並於45-50°C，挽拌該混合物8-12小時。使該溶液冷卻到20。〇,傾乂 1L的冰-水中並攪拌1小時。滤出結晶產物，用500毫升水每次少量洗並於4(TC在眞空乾燥箱内乾燥。得到72克（理論値的74.6%)的以立體異構體混合物形式的1- ( 2-m基苯基）-2-硝基-乙酮0-甲基肟。 HPLC： logP=1.87(12.3%), 2.27(83.5%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（29 ) 步驟2 化合物（1 _1)

過程c) 將71.8克的1-(2-經基苯基）-2-硝基-乙酮0-甲基肟加入121克（0.342莫耳）的碳酸氫鈉在700毫升水的溶液中。在30分鐘内，將該混合物加熱到90-95eC，其間，未溶解的原料熔化及反應，產物結晶出來。使其混合物冷卻到20 並濾出產物，用500毫升水每次少量洗，空氣中乾燥。得到57.4克（理論値的91.3% )的以兩種立體異構體的混合物形式的苯並妓喃_2,3-二酮3- (〇 -甲基-脖）2-防。 HPLC： logP=1.56 (28.4%), 1.72 (71.6%) 步驟3 化合物（I -1) Γ

過程b) 於20°C，用85分鐘，將264.3克（6.0莫耳）的環氧乙烷通 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先间讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

498071 A7 B7 五、發明説明（30 ) 入192.2克（1 ·0莫耳）的苯並ο夫喃_2,3-二酮3-(〇 -甲基-0) 2-肟在2L水的溶液中。使該溶液冷卻到5¾並加入7〇克 (1.06莫耳）的氫氧化鈉片，其間溫度升到i〇，c。在不進行進一步冷卻下，#攪拌該混合物165分鐘並抽濾所形成的沉澱物，用500毫升冰水每次少量洗，於40¾在眞空乾燥箱内乾燥。得到143.0克（理論値61%)，以兩種立體異構體的混合物形式的苯並蚨喃-2,3-二酮2-〔0-(2-鳐乙基）-肟〕3- (0-甲基肟）。 HPLC： logP=1.65 (0.5%), 1.79 (99.5¾) 步驟4 化合物（I -1)

f請^咏讀背面V注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HO，過程a) 將25·6克（〇·1〇84莫耳）的苯並蚨喃-2,3-二酮2-〔0-( 乙基）-肟〕·3- (〇-甲基-肟）和14·2克（〇·216莫耳）風氧化_片在250毫升水中的溶液於60¾，授拌195分鐘。將該溶液冷卻到1〇亡並用冰醋酸酸化到pH 5-6。抽濾出結晶狀產物，用200毫升水每次少量洗並於45eC在眞空乾燥箱内乾燥。得到17· 7克（理論値的67.7%)的E- ( 5,6-二氫-[1，4,2]二b夸畊-3-基）-(2-鲽苯基）-甲酮〇-甲基肟。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -訂

498071 A7 B7 五、發明説明（31 ) HPLC : logP二1.22 實施例2 化合物（1_1)

(請•先闊讀背面芝注意事項再填寫本頁)

HO h3c〆。過程a)和b)的一步（one-pot)派生方法於20eC，將19.8克（0.3莫耳）氫氧化鉀片加入38.4克 (0·2莫耳）苯並〇夫喃-2,3_二綱3- (〇-甲基-防）2-脖在400 毫升水的懸浮液中，並攪拌該混合物30分鐘，其間形成溶液。於20°C，用75分鐘通入17.6克（0.4莫耳）環氧乙烷，並於20eC，攪拌該混合物過夜，其間形成沉澱。然後，於 60°C，攪拌該混合物11小時，其間沉澱再溶解。將該溶液冷卻並用冰醋酸酸化到pH 5-6。抽濾出結晶狀產物，用 300毫升水每次少量洗並於45eC在眞空乾燥箱内乾燥。得到19·6克（理論値的39·3%)的（5,6_二氫-[1，4,2]二愣 ◎井- 3 -基）-(2-幾苯基）-甲S同〇-甲基-防。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HPLC : logP=1.24、（ Ε 異構體94·2%) ; 2·05 ( Ζ 異構體 0.6%) 實施例3 化合物（1-1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（32 )

異構化用60分鐘，將112克氣化氫通入806克（4.19莫耳）的（5, 6-二氫-[1，4,2]二nf (I井-3-基 > -(2-經苯基）-甲酮0-甲基-肟（33.3%的Z異構體，66.6%的E異構體）的溶液中，其間其溶液由20eC加熱到27eC。於20¾再攪拌該混合物 18小時，其後減壓濃縮。將其殘餘物於40¾在眞空乾燥箱内乾燥。得到806克（理論値的100%)E異構體含量爲94.8% (抑1^)的（5,6-二氫-[1，4,2]二择11井-3-基）-(2-_苯基） -甲S同〇 -甲基-防。實施例4 化合物（1Π -1)

H0V

N^〇VCH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製過程d) 將3.92克（0.035莫耳）第三丁醇鉀溶於40毫升第三丁醇中。將5.7克（0.035莫耳）的苯並〇夫喃-3-酮0-甲基-肟和 7·2克（0.07莫耳）亞硝酸第三丁酯在10毫升第三丁醇中的 -34 - .(請•先Μ讀背面•之注意事再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498071 A7 _____ B7 五、發明説明（33 ) 溶液加入上述溶液中。不冷卻，攪拌該混合物2小時，然後與20毫升2N的鹽酸水溶液混合。濾出結晶狀產物，反覆用水洗並在乾燥器中乾燥。得到3·19克（理論値的47.1%) 的以包含86.33%異構體Α和12.98%異構體B (HPLC)的兩種立體異構體的混合物形式的苯並酜喃-2,3-二酮-3- ( 0_甲基-脖）2-脖。 1 H NMR譜（DMS0-d6 /TMS) : δ=4·10 (3H，異構體 B); 4·11 (3Η,異構體α);7·21/7·24/7·26 (1H); 7·31/7·34 (1H); 7·51/7·53/7·56 (1H); 7·63/7·65 (1Η，異構體A); 7·21/7·24/7·26 (1H); 7·31/7·34 (1H); 7·51/7·53/7·56 (1H); 7·63/7·65 (1H，異構體 B); 8·02/8·05 (1H，異構體A); 11·36 (1H,異構體a); 11·75 (1H，異構體 B) ppm。當用乙酸丁酯代替第三丁醇時，得到同樣的結果。實施例化合物（1Π -1)

C/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製過程d) 於40¾，將2克（0·019莫耳）的亞硝酸第三丁醏滴加入 30毫升用乾燥氣化氫飽和的乙酸乙酯中，在此溫度下，授拌上述混合物15分鐘。然後，於-i(rc，加入溶解在5毫 -35 本紙張尺度適财準（CNS ) A4iUM 210^297公楚「 498071 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（34 ) 升乙酸乙酯中的1.6克（0.0098莫耳）的苯並〇夫喃-3-酮0-甲基肟，使其溫度升到〇eC並在該溫度下攪拌所述混合物30 分鐘。濾出結晶狀產物，產生1·〇8克包含54.7% (理論値的56%)的異構體Β和42.9%的異構體a (根據HPLC分析）的兩種立體異構體的混合物形式的結晶狀苯並α夫喃-2,3-二酮3- ( 0-甲基•肟）2-肟。 1 H NMR譜（CDC1 3 /TMS) : δ =4· 10 (3Η,異構體 Β ); 4·11 (3Η,異構體A); 7·21-7·26 (Η); 7·31-7·35 (1H); 7.5-7.65 (2Η，異構體Β+1Η,異構體A); 8.02-8.05 (1Η ，8·02-8·05 (1H，異構體Α),· 11·36 (1H，異構體A); 11·75 (1H，異構體 B) ppm。以類似方式得到（III -2)5-甲基苯並口夫喃-2，3-二_3-（〇-甲基-肟）2-肟。 1 H NMR譜（CDC1 3 AMS) : δ=2·24 (3H,異構體B ); 2·25 (3Η，異構體a) ppm。實施例6 化合物（VW)

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製過程f) 將74克（0.303莫耳）的2-溴(2-經基-苯基）-乙g同〇一 -36 — 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（210X297公釐） 498071 A7 —_______B7 _ 五、發明説明（35 ) 甲基-肢溶於350毫升第三丁基甲基醚中，並與4〇克（〇 377 莫耳）破酸納在400毫升水中的溶液在回流下加熱，並劇烈挽摔5天。分出有機相並用硫酸鈉乾燥及在減壓下蒸除溶劑’得到45·5克（理論値的82·8%，根據HPLC分析Z異冓體爲90%)的粗品苯並0夫喃n同甲基-肟。 1 Η 腿譜（DMSG-d6 /TMS) : 5=3.93 (3H); 5.16 (2H); 7.0-7.07 (2H); 7.39-7.45 (1H); 7.54-7.57 (1H) ppm 〇以類似方式得到（VI-2) 5-甲基苯並〇夫喃-3-酮0-甲基-肟。 GC/MS:M+ =177; HPLC:logP=2.88 實施例7 化合物（VE-1)

〇、ch3 過程g) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製蔣6·7克（0·〇5荨耳）的苯並〇夫喃-3-酮與4·2克（〇·〇5莫耳) 的鹽酸0-甲m胺與在50毫升甲醇中的4· 1克（〇·05莫耳）的乙酸鈉在回流下加熱3小時。減壓下蒸除溶劑並將該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和碳酸鈉溶液洗其有機層。該有機層用硫酸鈉乾燥並在降壓下蒸除溶劑。得到7.27克（理論値的89.2%)的粗品苯並蚨喃勺―酮〇一甲 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X ；297公釐） 498071 A7 ---- - B7_ 五、發明説明（36 ) 基—肟。就分析而言，使用Kugelrohr於2托及7〇t!下蒸餾所述粗品。得到的油狀物經NMR分析和HPLC分析，包含兩個立體異構體（79%的異構體B和21%的異構體A )。 1HNMR譜（DMS0-d6/TMS):δ=3.93(3H，異構體B); 3·93 (3H,異構體A); 5·11 (2H，異構體A); 5·16 (2H ，異構體 B); 7·0_7·07 (2H); 7·39-7·45 (1H); 7·54/ 7·57 (1Η,異構體 B); 7.95-8.02 (1Η，異構體 A)ppm。為例8 化合物（VI-1) --------! {讀£闊讀背面£注意事項再填寫本頁)

過程h)

經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製將3.7克的苯並〇夫喃-3-酮肟溶於15毫升的二甲基甲醯胺中。於20°C，加入1克的氫化鈉（60%)並攪拌該混合物直到氣體放出停止。然後，滴加3.15克的硫酸二甲醋並於20 t!攪拌該混合物24小時。將其反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有‘相用硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸除溶劑。其殘餘物經矽膠層析，使用正己烷/丙酮（4:1)。得到i·7 克（理論値的42%)油狀的苯並〇夫喃+ 甲基-防。 1 H NMR譜（DMS〇-d6 /TMS) : δ=3·93 (3H); 5.16 (2H) 7.0-7.07 (2H); 7.39-7.45 (1H); 7.54/7.57 (1Η) ppmc -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實施例9 化合物（DC-1)

Br 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 Μ 喝:冢β、、〜m 過程i) 將在500毫升甲醇中的107.5克（0.5莫耳）的ω_溴-2-m 基-苯乙酮與41.75克（0.5莫耳）的鹽酸0-甲基羥胺在回流下一起加熱4小時。減壓蒸除甲醇並將其殘留物與500毫升水混合，用100毫升乙酸乙酯提取4次。用硫酸鈉乾燥其有機層並減壓蒸除溶劑。於0eC，將該殘餘物用石油醚攪拌，得到74克（理論値的52%)的以兩種立體異構體的混合物形式（53%的異構體B和33%的異構體A )的結晶狀2-溴 -1- (2_經苯基）-乙酮〇-甲基-勝。 1 H NMR譜（CDC1 3 AMS) : δ=3·98 (3H，異構體B); 3·99 (3Η，異構體A); 4·53 (3Η，異構體A); 4·69 (3Η ，異構體 B); 6·.85-6·93 (2H); 7·26-7·35 (2H); 10·21 (1Η，異構體 Β);、0·25 (1Η，異構體 A)ppm。以類似方式得到2-氣-1- (2 -#虽基-5 -甲基-苯基）-乙酮 0-甲基-肟（IX-2)。 1 H NMR譜（CDC1 3 /TMS) : <$=2·32 (s, 3H); 4.08 (s, 3Η) ppm〇 -39 - 降讀背面、之注意項再

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明（38 ) 類似於實施例1和2並根據本發明過程a)的概述，得到表1中所列的式（Ι-a)化合物：表

Z1

r (I-a) 化合物 R3 V ζ2 mp. (°C) logP nmr· 2 -C:HS •Η •Η 1.88 1.23 (m. 3H); 2.62 (m. 2H; 4.10 (s. 3H);4.2l (m. 2H); 4.49 (m, 2H) 3 -CH, •Η -Η 1.52 2.29 (s, 3H);4.10(s. 3H); 4.21 (m，2H): 4.49 (m、2H) 4 -Η -ch3 -Η 136 1.49 5 •Η -c：h3 -Η 134 1.82 6 •Η •ch3 -CHj 1.68 ~靖先閱讀，背¾之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 *)該1 H NMR譜在氘代氣仿（CDC1 3 )或六氘代二甲亞颯 (DMS〇-d6 )中，使用四甲基矽烷（TMS)作内標測定。化學位移5値以PPffl爲單位。類似實施例1，化合物U—1)及根據本發明過程b)的概述，得到表2中所列的式（H-a)化合物： _ 40 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498071 A7 B7 五、發明説明(39 ) z1

〇、

RJ (U-a) 化合物 R3 Ζ1 Ζ2 mp. (°C) logP (II-2) -ch3 -Η -Η 2.10 (Π·3) -c2h5 -Η -Η 2,46 (ΙΜ) -Η -Η •ch3 81 2.04 (II-5) •Η -ch3 -ch3 72 2.27 (ΙΙ-6) -Η -Η -c2h5 74 2.39 先睹讀‘ ί

I t

訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498071

五、發明說明（39-l) 專利申請案第86117882號 ROC Patent Appln. No.86117882 補充之實施例中文本-附件（一） Supplemented Example in Chinese - Enel.⑴ (民國89年6月16日送呈） (Submitted on June 16 , 2000) y施例10 化合物(1-1)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法(a)於酸存在下在〇°C下，使1613·3克氣化氫通入475·9克苯並呋喃-2,3-二酮2-[0-2-羥基-乙基-肪]3-(0-甲基肟)(11-1)於3500毫升1，2-二甲氧基乙烧之溶液中達90分鐘。再授拌該混合物2小時而無進一步之冷却。之後將混合物倒至5公斤之冰上。產物以1000毫升二氣曱烷萃取(5次）。合併之二氯甲烷萃取物以3000毫升水清洗、乾燥及將溶劑蒸發產生 371.6克(5,6-二氳-[1，4,2]二哼畊-3-基)-(2-羥基-苯基甲明 0-曱基-月亏。HPLC : log Ρ=1·21(Ε-異構物 84.41%) · 2.05(Ζ-異構物 10.46%)。 -41-1

86588-實施例/WC

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 498071

ROC Patent Appln. No. 86117822 補充之物化數據中文本-附件（一） Supplemental Physico-chemical Data in Chinese - Enel. (D (民國91年4月日送呈） (Submitted on April l| , 2002) 實施例1中式(V-l)化合物熔點66.7°c

1

Claims

缈8071 公告本 A8 B8 C8 D8 iT 六、申請專利範圍專利申請案第86117882號 ROC Patent Appln. No. 86117882 修正之申請專利範圍中文本-附件（二） Amended Claims in Chinese - Enel. (ID (民國91年4月 Ψ日送呈） (Submitted on April ^ , 2002) 年月E 、 4· 04補无 .· 一種製備式(I)化合物的方法

Z3 σ)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， Α 代表CrC6烷基， R1、R2和R4為氫， R3 為氫或Cr C6烷基，及 Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同，且各自獨立代表氫或Cr C6烷基，該方法的特徵在於a)如合適，在稀釋劑存在下及如合適，在鹼或酸存在下，使式(11)0-羥乙基烷基-苯並呋喃二酮二肟重#，並且如合適，使所得產物（它們可以以立體異構體的混合物形式存在）異構化；如合適在稀釋劑的存在下及如合適，在酸的存在下，產生希望的E異構體，所述式(II)如下： -42- 86588-CLAIM 訂-------- 線丨擊本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 六、申請專利範圍

(U)· 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自如上述定義 2.根據申請專利範圍第1項的方法，其特徵在於製備式( 化合物，其中 A代表曱基、乙基、正或異丙基和1^、112和1^為氫， R3為氫或CrC6烷基，及 z、Z、z和Z4為相同或不同，且’各自獨立代表氫或C] C4烧基。 3 ·根據申請專利範圍第^項的方法，其特徵在於製備式⑴^ 合物，其中 A 代表曱基或乙基和 R1、R2和R4為氫， R3 為氫或CrC6烷基，及 Z1、Z2、Z3和Z4為相同或不同’且各自獨立代表氣、1 基、乙基、正-或異丙基、正-、異-、第二-或第二丁基。 -43 I紙張尺度_ 4 _家鮮（CNS)A4餘（21°7 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) § 訂---------線丨-· n n n n I I I I n 1 Ϊ n n - 90. 11. 2,000 申請專利範圍 4· 一種式(Ι-a)化合物 R2,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R

RJ R 〇. 其中 A 代表^-C6烷基， R1、R2和R4為氫，， R3為氫或CrQ烷基，及 f、z2、z3和Z4為相同或不同，且各自獨立代表氫4Cl_ c4烷基，但其中取代基R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4中至少一個不為氫。種式(II)化合物 (11). 其中 A、R丨、R2、R3、R4、z丨、Z2、Z4各自如同申請專利範圍第1項中所定義。 .44- 分νδΐ!/丄 A8 B8 C8 D8 、申清專利範圍 6. —種製備根據申請專利範圍第法，其特徵在於 5項之式（II)化合物的方如合適在稀釋細存在下及如合適在鹼的存在下，使式 (ιι)ο炫基苯並吱喃二_二肪與式⑽乙烧衍生物反應，其中所述式(III)和式(IV)如下·

(ΠΙ) 其中 A、R、R2、R> R4各自如申請專利範圍第}項中所定義，

A Z2 (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， Y1代表鹵素、烷磺醯氧基 G代表氫，或 Y和G被單鍵連結，其中 Y1代表氧和芳磺醯氧基或烷醯氧基和 -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 498071 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 G代表| ，或 Y1和G —起代表單鍵和Z1、Z2、Z3和Z4各自如申請專利範圍第1項中所定義 7·—種式(V)化合物

(V) 其中 R1、R2、R3和R4各自如申請專利範圍第1項中所定義 8.—種式(VI)化合物

(VI) * n I n n ϋ n n ϋ ϋ n 1 I I n i'e窗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製八、1^、112、尺3和114各自如申請專利範圍第1項中所定義 46· 一一0、1 I »^1 ϋ ϋ ϋ I ^1 ·ϋ I— I n ϋ n ϋ —ϋ n n m I —^· I - I 1 ϋ I n ϋ . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000