CN1082955C - 制备3－(1－羟基苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的新方法，该类化合物被认为是制备具有抗真菌性质的化合物的中间体(WO 95-04728)。此外，本发明涉及新的3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪，涉及用于其制备的新的中间体及涉及制备该新的中间体的许多方法。

Description

制备3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二嗪的方法
本发明涉及制备3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的新方法，该类化合物被认为是制备具有抗真菌性质化合物的中间体(WO 95-04728)。此外，本发明涉及新的3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪，涉及用于其制备的新的中间体及涉及制备该新的中间体的许多方法。
已公开从相应的羟基苯乙酸酯开始，可以制备某些3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪(参见：WO 95-04728)。因而，例如通过使羟基苯乙酸甲酯(a)与二氢吡喃反应，用亚硝酸叔丁酯使所生成的二氢吡喃醚(b)转化为2-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-苯基]-2-羟亚氨基乙酸甲酯(c)，用碘甲烷使该化合物烷基化，产生2-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-苯基]-2-甲氧亚氨-乙酸甲酯(d)，用羟胺与其反应，产生2-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-苯基]-2-甲氧亚氨-N-羟基乙酰胺(e)，用二溴乙烷使后者环化，产生3-{1-[2-(四氢吡喃-2-基氧)-苯基]-1-甲氧亚氨-甲基}-5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪(f)及最后用酸催化除去所述四氢吡喃基，可以制备(5，6-二氢[1，4，2]二噁嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲肟(1)。该合成可以用下列图解说明：
Figure C9712549700071
该方法的主要缺点是必需进行的步骤太多及偶而收率偏低，它对成本率来说具有决定性的不利的影响。
已发现，当(过程a)式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟重排时，如合适，在稀释剂存在下，及如合适，在碱或酸存在下，得到新的和已知的具通式(I)的3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪，如果合适，在稀释剂存在下，及如合适，在酸的存在下，得到的以立体异构体的混合物形式存在的产物，如果合适，被异构化产生目的物E异构体，所述通式(I)和式(II)如下：
Figure C9712549700081
其中，A代表烷基，R1、R2、R3和R4为相同或不同，且各自独立代表氢、卤素、氰基、硝基，在所有情况下可选卤代的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基和Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同，且各自独立代表氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环，其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各具上述定义。
在所述定义中，所述饱和或不饱和的碳氢链，例如烷基，包括与其结合的杂原子例如烷氧基或烷硫代基，在所有情况下为直链或支链。
根据本发明可制备的化合物及其前体，如合适可以以各种可能的异构体形式的混合物存在，所述异构体尤其为立体异构体，例如像E和Z异构体，及如合适也包括互变异构体。所述E和Z异构体和这些异构体的任何混合物及可能的互变异构体形式均在本申请的范围内。
根据本发明的过程(a)方法优选用于制备式(I)化合物，其中A代表甲基、乙基、正或异丙基和R1、R2、R3和R4为相同或不同，且各自独立代表氢、卤素、氰基、硝基或代表在所有情况下具有1-6个碳原子的烷基、烷氧基、烷基硫代基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中每个基团可选被1-5个卤原子取代，和Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同，且各自独立代表氢、在所有情况下具有1-4个碳原子的烷基或羟烷基或具有1-4个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环的5个、6个或7个碳原子的环。
特别优选用于制备式(I)化合物，其中A代表甲基或乙基和R1、R2、R3和R4为相同或不同，且各自独立代表氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基，Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同，且各自独立代表氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、羟甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1和Z2或Z1和Z3或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环的5个、6个或7个碳原子的环。
本发明也涉及式(I-a)新的3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪
Figure C9712549700101
其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各具上述定义，但是其中至少所述取代基R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4中的一个不同于氢。
上述总的定义或优选取代基的定义既适用于式(I)化合物，也适用于相应的所有制备情况下需要的原料或中间体。
这些取代基的定义相互可任意结合，即包括在优选化合物的给定范围之间的结合。
式(II)提供作为完成根据本发明过程(a)的原料所需要的O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟的总定义。在该式(II)中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的，作为A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4优选或特别优选的那些定义。
所述式(II)原料从未公开过，作为新化合物，它们也构成本申请的主要部分。
当过程(b)式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟与式(IV)乙烷衍生物反应，如合适在稀释剂存在下及如合适在碱存在下，得到式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(III)、式(IV)如下：
Figure C9712549700111
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定义，其中，Y1代表卤素、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或链烷酰氧基和G代表氢，或Y1和G被单键连结，其中Y1代表氧和G代表
Figure C9712549700121
或Y1和G一起代表单键和Z1、Z2、Z3和Z4各自如同上述定义。
式(III)提供作为完成根据本发明过程(b)的原料所需的O-烷基-苯并呋喃二酮二肟的总的定义。在该式(III)中，R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
所述式(III)原料从未公开过，作为新化合物它们也构成本申请的主要部分。
当(过程c)式(V)ω-硝基-2-羟基苯乙酮肟，如合适在稀释剂的存在下与碱反应或当(过程d)式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟，如合适在稀释剂存在下及如合适在酸或碱的存在下与亚硝酸碱金属盐或亚硝酸烷基酯反应，得到式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(V)、  (VI)如下：
Figure C9712549700122
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定义，
Figure C9712549700131
其中，A、R1、R2、R3和R4各自如同上述定义。
式(V)提供作为完成根据本发明的过程(c)原料所需的ω-硝基-2-羟基苯乙酮肟的总的定义。在该式(V)中，A、R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为A、R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
式(V)原料从未公开过，作为新化合物，它们也构成本申请的主要部分。
当(过程e)式(VII)ω-硝基-2-羟基苯乙酮，如合适在稀释剂的存在下及如合适，在酸受体的存在下与式(VIII)烷氧胺或其酸加成复合物反应得到式(V)ω-硝基-2-羟基苯乙酮肟，所述式(VII)、(VIII)如下：
Figure C9712549700132
其中，R1、R2、R3和R4如同上述定义，
A-O-NH2    (VIII)其中，A如上述定义。
所述式(VII)提供作为完成根据本发明的过程e)的原料所需的ω-硝基-2-羟基苯乙酮的总的定义。在该式(VII)中，A、R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为A、R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
式(VII)原料为公知的并可以用公知的方法获得(Proc.-IndianAcad.Sci.Sect.A，83，1976，238，239，242；J.Chem.Res.Miniprint，1978，865，877；J.Amer.Chem.Soc.，67<1945>99，101；Synthesis，5，1982，397-399)。
式(VI)提供作为完成根据本发明的过程(d)的原料所需的O-烷基-苯并呋喃酮肟的总的定义。在该式(VI)中，A、R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提出的作为A、R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
所述式(VI)原料从未公开过，及作为新的化合物，它们也构成本申请的主要部分。
当(过程f)式(IX)ω-卤代-2-羟基苯乙酮肟，如合适在稀释剂存在下与碱反应，或当(过程g)式(X)苯并呋喃酮，如合适在稀释剂存在下及如合适在酸性受体的存在下与式(VIII)烷氧基胺或其酸加成复合物反应，或当(过程h)式(XI)苯并呋喃酮，如合适在稀释剂存在下及如合适在碱存在下与式(XII)烷基化剂反应，得到式(VI)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，所述式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)如下：其中，A、R1、R2、R3和R4各自如上述定义，和X代表卤素
Figure C9712549700151
其中，R1、R2、R3和R4各自如上述定义，
Figure C9712549700152
其中，R1、R2、R3和R4各自如上述定义，
A-Y    (XII)其中，A如上述定义和Y代表卤素、烷基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
式(IX)提供作为完成根据本发明的过程(f)的原料所需的ω-卤代-2-羟基苯乙酮肟的总的定义。在该式(IX)中，A、R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提出的作为A、R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。X代表卤素，优选氯或溴。
式(IX)原料从未公开过，及作为新化合物，它们也构成本申请的主要部分。
当(过程i)式(XIII)ω-卤代-2-羟基苯乙酮，如合适在稀释剂存在下，及如合适在酸性受体存在下与式(VIII)烷氧基胺或其酸加成复合物反应，得到式(IX)ω-卤代-2-羟基苯乙酮肟，
Figure C9712549700161
其中，R1、R2、R3、R4和X各具有上述定义。
式(XIII)提供作为完成根据本发明过程(i)的原料所需的ω-卤代-2-羟基苯乙酮的总的定义。在该式(XIII)中，R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。X代表卤素，优选氯或溴。
式(XIII)ω-卤代-2-羟基苯乙酮为公知的，可以用已知方法制备[J.Org.Chem.(1990)，55(14)，4371-7和Synthesis(1988)，(7)，545-6]。
式(X)提供作为完成根据本发明的过程(g)的原料所需的苯并呋喃酮的总的定义。在该式(X)中，R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
式(X)苯并呋喃酮为公知的并可以用已知的方法制备(Friedlaender；Neudoerfer，Chem.Ber.30<1897>，1081)。
式(XI)提供完成根据本发明的过程(h)的原料所需的苯并呋喃酮肟的总的定义。在该式(XI)中，R1、R2、R3和R4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为R1、R2、R3和R4的优选或特别优选的那些定义。
式(XI)苯并呋喃酮肟为公知的并可以用已知方法制备(例如参见Stoermer，Bartsch，Chem.Ber.，33<1990>，3180)。
式(XII)提供作为完成根据本发明的过程(h)的原料所另外需要的烷基化剂的总的定义。在该式(XII)中，A优选尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为A的优选或特别优选的那些定义。Y代表卤素，优选氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，优选甲磺酰氧基，烷氧磺酰氧基，优选甲氧磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，优选4-甲苯磺酰氧基。
式(XII)烷基化剂为公知的合成用化学品。
式(VIII)提供作为完成根据本发明的过程e)、(g)和(i)的原料所另外需要的烷氧基胺的总的定义。在该式(VIII)中，A优选或特别具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物已经提到的作为A的优选或特别优选那些定义。式(VIII)的烷氧基胺的优选酸加成复合物为其盐酸盐、硫酸盐和硫酸氢盐。
式(VIII)烷氧基胺和其酸加成复合物为已知的用于合成的化学品。
式(IV)提供作为完成根据本发明的过程(b)的原料所另外需要的乙烷衍生物的总的定义。在该式(IV)中，Z1、Z2、Z3和Z4各自优选或尤其具有结合描述根据本发明制备的式(I)化合物所已经提到的作为Z1、Z2、Z3和Z4的优选或特别优选的那些定义。Y1代表卤素，优选氯、溴或碘，烷基磺酰氧基，优选甲磺酰氧基，芳磺酰氧基，优选4-甲苯磺酰氧基，或链烷酰氧基，优选乙酰氧基。G代表氢或通过单键连接到Y1上，其中Y1代表氧及G代表羰基，或G和Y1一起代表单键。
式(IV)乙烷衍生物为已知的用于合成的化学品。
如果根据本发明的过程(a)在酸存在下进行，则合适的稀释剂均为隋性有机溶剂。这些溶剂优选包括脂族、脂环族或芳族烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、二氧六环、1，2-二甲基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或砜例如环丁砜及上述稀释剂的任何混合物。特别优选的稀释剂为醚例如乙醚、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；芳烃例如像苯、甲苯或二甲苯。
如果根据本发明的过程a)在碱的存在下进行，合适的稀释剂为水和所有有机溶剂。这些溶剂优选包括：脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水的混合物。优选的稀释剂为水，醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它们与水的混合物。既然是这样，特别优选的稀释剂是水或醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水的混合物。
用于完成根据本发明的过程b)的合适的稀释剂为水和所有有机溶剂。这些溶剂优选包括：脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水的混合物。优选的稀释剂为水，醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；及它们与水的混合物。特别优选的稀释剂是水或醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水的混合物。
用于完成根据本发明的过程c)的合适的稀释剂为水和所有有机溶剂。这些溶剂优选包括：脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酮例如丙酮、丁酮、甲基异丁酮或环己酮；腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水的混合物。优选的稀释剂为水，醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚；或腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈，及它们与水的混合物。
用于完成根据本发明的过程d)的合适的稀释剂为水和所有隋性有机溶剂。这些溶剂优选包括：脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有机酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水或纯水的混合物。
用于完成根据本发明的过程e)、g)和i)的合适的稀释剂为所有隋性有机溶剂。这些溶剂优选包括：芳烃例如像苯、甲苯、或二甲苯；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；有机酸例如乙酸；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水或纯水的混合物。特别优选的稀释剂为酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水或纯水的混合物。此外，也特别优选两相混合物例如像水/甲苯。
用于完成根据本发明的过程f)的合适的稀释剂为所有隋性有机溶剂。这些溶剂优选包括：脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氧基乙烷或苯甲醚；酮例如丙酮、丁酮、甲基异丁酮或环己酮；腈例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺例如N，N-二基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；砜例如环丁砜；醇例如甲醇、乙醇、正或异丙醇、正、异、仲或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚和它们与水或纯水的混合物及两相混合物例如像水/甲苯。特别优选的稀释剂为脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；及两相混合物例如像水/甲苯。
用于完成根据本发明制备的式(I)化合物的异构化的合适的稀释剂为所有的隋性有机溶剂。这些溶剂优选包括脂族、脂环族或芳烃例如像石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃例如像氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚例如乙醚、二异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧乙烷、1，2-二乙氧乙烷或苯甲醚；酯例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜例如二甲亚砜；或砜例如环丁砜。
如果合适，根据本发明制备的式(I)化合物的异构化在酸的存在下进行。合适的酸为所有的无机和有机质子酸及Lewis酸。这些酸包括：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(也可以为醚合物)、三溴化硼。
如合适，根据本发明的过程a)在酸或碱的存在下进行。合适的酸为所有无机和有机质子酸和Lewis酸，也包括所有的聚合酸。这些酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、三氟化硼(也可以为醚合物)、三溴化硼、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁(III)、五氯化锑、酸性离子交换剂、酸性氧化铝和酸性硅胶。优选盐酸或氢溴酸。合适的碱为所有常用的无机或有机碱。这些碱优选包括碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、乙酸盐。碳酸盐或碳酸氢盐例如像氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。特别优选的碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基-哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
如合适，根据本发明的过程b)在合适的酸受体的存在下进行。合适的酸受体为所有常用的无机或有机碱。
这些碱优选包括碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐例如像氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。特别优选的碱是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基-哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
如合适，根据本发明的过程c)在合适的酸受体的存在下进行。合适的酸受体为所有常用的无机或有机碱。
这些碱优选包括碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐例如像氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基-氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。特别优选的碱是碱土金属或碱金属的氢氧化物、醇盐、碳酸盐或碳酸氢盐例如像氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
如合适根据本发明的过程d)在酸或碱存在下进行。合适的酸为所有无机和有机质子酸。这些酸包括：例如盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸。合适的碱为所有常用的无机或有机碱。这些碱优选包括碱土金属或碱金属氢化物、氧氧化物或醇盐例如像氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
如合适，根据本发明的过程e)、g)和i)在合适的酸受体存在下进行。合适的酸受体为所有常用的无机或有机碱。这些碱优选包括碱土金属或碱金属的氢氧化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐例如像甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
在根据本发明的过程a)和b)的实施当中，其反应温度可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在-20℃～100℃下进行，优选0℃～80℃。
在根据本发明的过程c)的实施当中，其反应温度可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在0℃～150℃下进行，优选20℃～100℃。
在根据本发明的过程e)、g)和i)的实施当中，其反应温度可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在0℃～150℃下进行，优选0℃～80℃。
在根据本发明的过程d)的实施当中，其反应温度可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在-20℃～150℃下进行，优选0℃～100℃。
在根据本发明的过程f)的实施当中，其反应温度可以在较宽的范围内变化。所述反应一般在0℃～200℃下进行，优选20℃～150℃。
在根据本发明用于制备式(I)化合物的过程a)的实施当中，每摩尔式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，一般使用1-15摩尔，优选2-6摩尔的碱。
在根据本发明用于制备式(II)化合物的过程b)的实施当中，每摩尔式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟，一般使用1-15摩尔，优选3-6摩尔的式(IV)乙烷衍生物。
在根据本发明用于制备式(III)化合物的过程c)的实施当中，每摩尔式(V)ω-硝基-2-羟基苯乙酮肟，一般使用1-15摩尔，优选2-8摩尔的碱。
在根据本发明用于制备(III)化合物的过程d)的实施中，每摩尔式(VI)的O-烷基-苯并呋喃酮肟，一般使用1-5摩尔，优选1-3摩尔的碱金属亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯。
在根据本发明用于分别制备式(V)、(VI)和(IX)化合物的过程e)、g)和i)的实施当中，每摩尔的式(VII)ω-硝基-2-羟基苯乙酮、式(X)苯并呋喃酮和式(XIII)ω-卤代-2-羟基苯乙酮一般分别使用1-15摩尔，优选1-8摩尔的式(VIII)烷氧胺或其酸加成复合物。
在根据本发明用于制备式(VI)化合物的过程f)的实施当中，每摩尔的式(IX)ω-卤代-2-羟基苯乙酮肟，一般使用1-15摩尔，优选1-5摩尔的碱。
根据本发明的过程a)-i)一般在大气压下进行。然而，也可能在升压或减压下，一般在0.1巴-10巴间进行。
在优选的派生方法(A)中，如过程e)中所述，通过使式(VII)ω-硝基-2-羟基苯乙酮与式(VIII)烷氧胺或其酸加成复合物反应，如合适在缓冲液体系中，例如像乙酸钠/乙酸中，使其转变成式(V)ω-硝基-2-羟基苯乙酮肟。使化合物(V)与碱例如碳酸氢钠水溶液反应，产生式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟在碱溶液例如碱金属氢氧化物水溶液中与式(IV)乙烷衍生物反应产生式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，优选式(II)化合物不经处理，进一步在碱液中反应，产生目的物3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪。如合适，例如通过在有机溶剂例如乙酸乙酯中用酸例如盐酸处理，使其异构化成为目的物E异构体。
在另一个优选的派生过程(B)中，如过程i)中所述，通过使式(XIII)ω-卤代-2-羟基苯乙酮与式(VIII)烷氧胺或其酸加成复合物反应，如合适在缓冲液体系例如像醋酸钠/醋酸中，转变成为式(IX)ω-卤代-2-羟基苯乙酮肟。通过用碱处理，例如用碳酸氢钠，在水/甲基叔丁基醚体系中处理，使式(IX)化合物环合产生式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟。在用酸性或碱性溶液中的碱金属亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯处理的过程中，式(VI)O-烷基-苯并呋喃酮肟生成式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。在碱性溶液，例如含水碱金属氢氧化物溶液中，使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟与式(IV)乙烷衍生物反应，产生式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，优选不经处理，使其进一步在碱溶液中反应产生目的物3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪。如合适，例如用酸如盐酸在有机溶剂例如乙酸乙酯中处理使其异构化成希望的E异构体。
在第三个优选的派生过程(C)中，如过程g)中所述，通过使式(X)苯并呋喃酮与式(VIII)烷氧胺或其酸加成复合物反应，如合适在缓冲液体系例如像醋酸钠/醋酸中，使其转变成为式(VI)O-烷基苯并呋喃酮肟。在用酸性或碱性溶液中的亚硝酸碱金属盐或亚硝酸烷基酯处理的过程中，式(VI)O-烷基苯并呋喃酮肟生成式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟。使式(III)O-烷基-苯并呋喃二酮二肟在碱性溶液例如碱金属氢氧化物水溶液中与式(IV)乙烷衍生物反应，产生式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟，优选不经处理，使其进一步在碱性溶液中反应，产生目的物3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪。如合适，例如用酸如盐酸在有机溶剂如乙酸乙酯中处理，使其异构化成为希望的E异构体。
令人感到惊奇的是根据本发明的方法，尤其结合使用时，可以以高收率产生高纯度的产品。特别令人感到惊奇的是，甚至有水存在下，在室温下，用碱处理，通式(V)化合物容易地脱水环合，产生高收率的式(III)化合物并可以经简单过滤，以高纯度分离。根据已知文献，在所述条件下，只期待式(V)化合物的脱质子作用。此外，特别令人感到惊奇的是，可以在碱性条件下，使式(III)化合物与环氧化物反应，无疑产生式(II)化合物，同样，如合适，甚至不经处理，立即环合成目的物3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪。例如，Chem.Ber.1902，1640中介绍用酸及碱处理使苯并呋喃二酮单肟分解产生水杨酸衍生物或羟苯基乙醛酸衍生物。因而，同样可能期待在一定反应条件下，式(III)化合物分解。式(VI)化合物的稳定的亚硝化作用(过程d)也是令人惊奇的，因为以前从未介绍过位于肟α位的甲基或亚甲基的亚硝化(与位于酮基α位的甲基或亚甲基相对照)。
根据本发明的方法具有一些优点。从而，它们使得能够以高收率和高纯度大量制备3-(1-羟基苯基-1-烷氧亚氨基甲基)二噁嗪。另一个优点是作为原料的式(IV)乙烷衍生物、式(VII)ω-硝基-2-羟基苯乙酮、式(X)苯并呋喃酮和式(XIII)ω-卤代-2-羟基苯乙酮可以以低成分容易地大量获得。
制备实施例
实施例1派生方法(A)
Figure C9712549700281
步骤1化合物(V-1)
Figure C9712549700282
过程e)
于20℃，将73.5g(0.88mol)的盐酸甲氧胺加入80.0g(0.44mol)的O-羟基-ω-硝基苯乙酮在500ml甲醇的溶液中，并于45-50℃，搅拌该混合物8-12小时。使该溶液冷却到20℃，倾入1L的冰-水中并搅拌1小时。滤出结晶产物，用500ml水每次少量洗并于40℃在真空干燥箱内干燥。得到72g(理论值的74.6％)的以立体异构体混合物形式的1-(2-羟基苯基)-2-硝基-乙酮O-甲基肟。HPLC：logP＝1.87(12.3％)，2.27(83.5％)
步骤2化合物(III-1)
过程c)
将71.8g的1-(2-羟基苯基)-2-硝基-乙酮O-甲基肟加入121g(0.342mol)的碳酸氢钠在700ml水的溶液中。在30分钟内，将该混合物加热到90-95℃，其间，未溶解的原料熔化及反应，产物结晶出来。使其混合物冷却到20℃并滤出产物，用500ml水每次少量洗，空气中干燥。得到57.4g(理论值的91.3％)的以两种立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。HPLC：logP＝1.56(28.4％)，1.72(71.6％)
步骤3化合物(II-1)
Figure C9712549700291
过程b)
于20℃，用85分钟，将264.3g(6.0mol)的环氧乙烷通入192.2g(1.0mol)的苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟在2L水的溶液中。使该溶液冷却到5℃并加入70g(1.06mol)的氢氧化钠片，其间温度升到10℃。在不进行进一步冷却下，再搅拌该混合物165分钟并抽滤所形成的沉淀物，用500ml冰水每次少量洗，于40℃在真空干燥箱内干燥。得到143.0g(理论值61％)，以两种立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基肟)。HPLC：logP＝1.65(0.5％)，1.79(99.5％)
步聚4化合物(I-1)
Figure C9712549700301
过程a)
将25.6g(0.1084mol)的苯并呋喃-2，3-二酮2-[O-(2-羟乙基)-肟]3-(O-甲基-肟)和14.2g(0.216mol)氢氧化钾片在250ml水中的溶液于60℃，搅拌195分钟。将该溶液冷却到10℃并用冰醋酸酸化到pH5-6。抽滤出结晶状产物，用200ml水每次少量洗并于45℃在真空干燥箱内干燥。得到17.7g(理论值的67.7％)的E-(5，6-二氢-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-(2-羟苯基)-甲酮O-甲基肟。HPLC：logP＝1.22
实施例2化合物(I-1)
Figure C9712549700302
过程a)和b)的一步(one-pot)派生方法
于20℃，将19.8g(0.3mol)氢氧化钾片加入38.4g(0.2mol)苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟在400ml水的悬浮液中，并搅拌该混合物30分钟，其间形成溶液。于20℃，用75分钟通入17.6g(0.4mol)环氧乙烷，并于20℃，搅拌该混合物过夜，其间形成沉淀。然后，于60℃，搅拌该混合物11小时，其间沉淀再溶解。将该溶液冷却并用冰醋酸酸化到pH5-6。抽滤出结晶状产物，用300ml水每次少量洗并于45℃在真空干燥箱内干燥。得到19.6g(理论值的39.3％)的(5，6-二氢-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟。HPLC∶logP＝1.24(E异构体94.2％)；2.05(Z异构体0.6％)
实施例3化合物(I-1)
Figure C9712549700311
异构化
用60分钟，将112g氯化氢通入806g(4.19mol)的(5，6-二氢-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟(333％的Z异构体，66.6％的E异构体)的溶液中，其间其溶液由20℃加热到27℃。于20℃再搅拌该混合物18小时，其后减压浓缩。将其残余物于40℃在真空干燥箱内干燥。得到806g(理论值的100％)E异构体含量为94.8％(HPLC)的(5，6-二氢-[1，4，2]二噁嗪-3-基)-2(-羟苯基)-甲酮O-甲基-肟。
实施例4化合物(III-1)
Figure C9712549700312
过程d)将3.92g(0.035mol)叔丁醇钾溶于40ml叔丁醇中。将5.7g(0.035mol)的苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟和7.2g(0.07mol)亚硝酸叔丁酯在10ml叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷却，搅拌该混合物2小时，然后与20ml 2N的盐酸水溶液混合。滤出结晶状产物，反复用水洗并在干燥器中干燥。得到3.19g(理论值的47.1％)的以包含86.33％异构体A和12.98％异构体B(HPLC)的两种立体异构体的混合物形式的苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR谱(DMSO-d6/TMS)：δ＝4.10(3H，异构体B)；4.11(3H，异构体A)；7.21/7.24/7.26(1H)；7.31/7.34(1H)；7.51/7.53/7.56(1H)；7.63/7.65(1H，异构体B)；8.02/8.05(1H，异构体A)；11.36(1H，异构体A)；11.75(1H，异构体B)ppm。
当用乙酸丁酯代替叔丁醇时，得到同样的结果。
实施例5化合物(III-1)
Figure C9712549700321
过程d)
于-10℃，将2g(0.019mol)的亚硝酸叔丁酯滴加入30ml用干燥氯化氢饱和的乙酸乙酯中，在此温度下，搅拌上述混合物15分钟。然后，于-10℃，加入溶解在5ml乙酸乙酯中的1.6g(0.0098mol)的苯并呋喃-3-酮O-甲基肟，使其温度升到0℃并在该温度下搅拌所述混合物30分钟。滤出结晶状产物，产生1.08g包含54.7％(理论值的56％)的异构体B和42.9％的异构体A(根据HPLC分析)的两种立体异构体的混合物形式的结晶状苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝4.10(3H，异构体B)；4.11(3H，异构体A)；7.21-7.26(H)；7.31-7.35(1H)；7.5-7.65(2H，异构体B+1H，异构体A)；8.02-8.05(1H，异构体A)；11.36(1H，异构体A)；11.75(1H，异构体B)ppm。
以类似方式得到(III-2)5-甲基苯并呋喃-2，3-二酮3-(O-甲基-肟)2-肟。
1HNMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝2.24(3H，异构体B)；2.25(3H，异构体A)ppm。
实施例6化合物(VI-1)
Figure C9712549700331
过程f)
将74g(0.303mol)的2-溴-1-(2-羟基-苯基)-乙酮O-甲基-肟溶于350ml叔丁基甲基醚中，并与40g(0.377mol)碳酸钠在400ml水中的溶液在回流下加热，并剧烈搅拌5天。分出有机相并用硫酸钠干燥及在减压下蒸除溶剂，得到45.5g(理论值的82.8％，根据HPLC分析Z异构体为90％)的粗品苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
1HNMR谱(DMSO-d6/TMS)：δ＝3.93(3H)；5.16(2H)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54-7.57(1H)ppm。
以类似方式得到(VI-2)5-甲基苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
GC/MS：M+＝177；HPLC：logP＝2.88
实施例7化合物(VI-1)
Figure C9712549700341
过程g)
将6.7g(0.05mol)的苯并呋喃-3-酮与4.2g(0.05mol)的盐酸O-甲羟胺与在50ml甲醇中的4.1g(0.05mol)的乙酸钠在回流下加热3小时。减压下蒸除溶剂并将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸钠溶液洗其有机层。该有机层用硫酸钠干燥并在降压下蒸除溶剂。得到7.27g(理论值的89.2％)的粗品苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70℃下蒸馏所述粗品。得到的油状物经NMR分析和HPLC分析，包含两个立体异构体(79％的异构体B和21％的异构体A)。
1HNMR谱(DMSO-d6/TMS)：δ＝3.93(3H，异构体B)；3.93(3H，异构体A)；5.11(2H，异构体A)；5.16(2H，异构体B)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54/7.57(1H，异构体B)；7.95-8.02(1H，异构体A)ppm。实施例8化合物(VI-1)
Figure C9712549700351
过程h)
将3.7g的苯并呋喃-3-酮肟溶于15ml的二甲基甲酰胺中。于20℃，加入1g的氢化钠(60％)并搅拌该混合物直到气体放出停止。然后，滴加3.15g的硫酸二甲酯并于20℃搅拌该混合物24小时。将其反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸除溶剂。其残余物经硅胶层析，使用正己烷/丙酮(4∶1)。得到1.7g(理论值的42％)油状的苯并呋喃-3-酮O-甲基-肟。
1HNMR谱(DMSO-d6/TMS)：δ＝3.93(3H)；5.16(2H)；7.0-7.07(2H)；7.39-7.45(1H)；7.54/7.57(1H)ppm。
实施例9化合物(IX-1)
过程i)
将在500ml甲醇中的107.5g(0.5mol)的ω-溴-2-羟基-苯乙酮与41.75g(0.5mol)的盐酸O-甲基羟胺在回流下一起加热4小时。减压蒸除甲醇并将其残留物与500ml水混合，用100ml乙酸乙酯提取4次。用硫酸钠干燥其有机层并减压蒸除溶剂。于0℃，将该残余物用石油醚搅拌，得到74g(理论值的52％)的以两种立体异构体的混合物形式(53％的异构体B和33％的异构体A)的结晶状2-溴-1-(2-羟苯基)-乙酮O-甲基-肟。
1HNMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝3.98(3H，异构体B)；3.99(3H，异构体A)；4.53(3H，异构体A)；4.69(3H，异构体B)；6.85-6.93(2H)；7.26-7.35(2H)；10.21(1H，异构体B)；10.25(1H，异构体A)ppm。
以类似方式得到2-氯-1-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙酮O-甲基-肟(IX-2)。
1HNMR谱(CDCl3/TMS)：δ＝2.32(s，3H)；4.08(s，3H)ppm。
类似于实施例1和2并根据本发明过程a)的概述，得到表1中所列的式(I-a)化合物：
Figure C9712549700361
表1
化合物 R3 Z1  Z1  mp.(℃) logP  NMR
2 -C2H3 -H -H  1.88 1.23(m，3H)：2.62(m，2H；4.10(s，3H)；4.21(m，2H)；4.49(m，2H)
3 -CH3 -H -H  1.52 2.29(s，3H)；4.10(s，3H)；4.21(m，2H)；4.49(m，2H)
4 -H -CH3 -H  136  1.49
5 -H -C2H3 -H  134  1.82
6 -H -CH3 -CH3  1.68
*)该1HNMR谱在氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲亚砜(DMSO-d6)中，使用四甲基硅烷(TMS)作内标测定。化学位移δ值以ppm为单位。
类似实施例1，化合物(II-1)及根据本发明过程b)的概述，得到表2中所列的式(II-a)化合物：
Figure C9712549700381
表2
  化合物 R3 Z1 Z2  mp.(℃) logP
(II-2) -CH3 -H -H  2.10
(II-3) -C2H5 -H -H  2.46
(II-4) -H -H -CH3 81  2.04
(II-5) -H -CH3 -CH3 72  2.27
(II-6) -H -H -C2H5 74  2.39

Claims (5)

1.制备式(I)化合物的方法
Figure C9712549700021
其中，A代表烷基，R1、R2、R3和R4相同或不同，各自独立代表氢、卤素、氰基、硝基，在所有情况下可选卤代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，和Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，各自独立代表氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基，或Z1和Z2、或Z1和Z3、或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环，该方法的特征在于，a)在稀释剂存在下及在碱或酸存在下，使式(II)O-羟乙基-O’-烷基-苯并呋喃二酮二肟重排，并且使所得产物-它们可以以立体异构体的混合物形式存在-异构化；在稀释剂的存在下及在酸的存在下，产生希望的E异构体，所述式(II)如下：其中，A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自如上述定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式(I)化合物，其中A代表甲基、乙基、正或异丙基，和R1、R2、R3和R4相同或不同，且各自独立代表氢、卤素、氰基、硝基或代表在所有情况下具有1-6个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中每个基团可选被1-5个卤原子取代，和Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自独立代表氢、在所有情况下具有1-4个碳原子的烷基或羟烷基或具有1-4个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基，或Z1和Z2、或Z1和Z3、或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环的5个、6个或7个碳原子的环。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于制备式(I)化合物，其中A代表甲基或乙基，和R1、R2、R3和R4为相同或不同，且各自独立代表氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基或乙磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟-氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基，Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同，且各自独立代表氢、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、羟甲基、三氟甲基或三氟乙基，或Z1和Z2、或Z1和Z3、或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环的5个、6个或7个碳原子的环。
4.式(I-a)化合物
Figure C9712549700041
其中A代表烷基，R1、R2、R3和R4为相同或不同，且各自独立代表氢、卤素、氰基、硝基，在所有情况下可选卤代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，和Z1、Z2、Z3和Z4为相同或不同，且各自独立代表氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基，或Z1和Z2、或Z1和Z3、或Z3和Z4与它们所连接的各个碳原子结合形成环状脂族环，然而，其中至少取代基R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4之一与氢不同。
5.式(II)化合物其中，
A、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4各自如同权利要求1中所定义。
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