CN105518003B - 用于制备氟嘧菌酯的方法 - Google Patents

用于制备氟嘧菌酯的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105518003B
CN105518003B CN201480047316.4A CN201480047316A CN105518003B CN 105518003 B CN105518003 B CN 105518003B CN 201480047316 A CN201480047316 A CN 201480047316A CN 105518003 B CN105518003 B CN 105518003B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyloximes
ketone
fluoxastrobin
diketone
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480047316.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105518003A (zh
Inventor
V·普拉萨德
R·M·希恩杜普尔
A·S·马内
S·巴拉里斯南
J·D·帕瓦尔
M·R·迈达尼
S·瓦德瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arysta LifeScience Corp
Original Assignee
Arysta LifeScience Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arysta LifeScience Corp filed Critical Arysta LifeScience Corp
Publication of CN105518003A publication Critical patent/CN105518003A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105518003B publication Critical patent/CN105518003B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/42—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)

Abstract

一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包括：(i)在酸的存在下，使苯并呋喃‑3(2H)‑酮O‑甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以形成作为主要异构体的(3E)‑2,3‑苯并呋喃‑二酮O3‑甲基二肟(11A)；(ii)使(3E)‑2,3‑苯并呋喃‑二酮O3‑甲基二肟(11A)与2‑卤代乙醇反应，以形成(3E)‑苯并呋喃‑2,3‑二酮O2‑(2‑羟乙基)O3‑甲基二肟(12A)；和(iii)使(3E)‑苯并呋喃‑2,3‑二酮O2‑(2‑羟乙基)O3‑甲基二肟(12A)与碱反应，以形成(E)‑(5,6‑二氢‑1,4,2‑二噁嗪‑3‑基)(2‑羟苯基)甲酮O‑甲基肟(13)；(iv)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6‑二卤‑5‑氟‑嘧啶(5)与(E)‑(5,6‑二氢‑1,4,2‑二噁嗪‑3‑基)(2‑羟苯基)甲酮O‑甲基肟(13)反应，以形成(E)‑(2‑((6‑卤‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氧基)苯基)(5,6‑二氢‑1,4,2‑二噁嗪‑3‑基)甲酮O‑甲基肟(14)，其中X1是卤素：(v)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(E)‑(2‑((6‑卤‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氧基)苯基)(5,6‑二氢‑1,4,2‑二噁嗪‑3‑基)甲酮O‑甲基肟(14)与2‑氯代苯酚反应，以形成氟嘧菌酯：

Description

用于制备氟嘧菌酯的方法
技术领域
本公开提供了一种用于制备氟嘧菌酯的新型方法。
背景技术
氟嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯型(strobilurin-type)杀菌剂活性成分，其用于控制真菌性病害诸如早疫病、晚疫病、叶斑病、叶锈病和立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)。氟嘧菌酯已经被注册在花生、块茎和球茎蔬菜、叶柄蔬菜、果类蔬菜和草皮的叶面上使用以及用于马铃薯、花生和草皮的种子处理。草皮应用被标记为专业害虫控制操作。
Bayer提供了许多至氟嘧菌酯的合成途径，但是全部都是通过4,6-二氯-5-氟-嘧啶(5)与2-氯代苯酚和(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)的连锁反应来进行的，如US 6,734,304中所描述的并且如下所示：
仍然需要新型、高效、规模可调且符合成本效益的氟嘧菌酯合成方法。
发明内容
本公开提供了一种制备氟嘧菌酯的方法，其通过：
(i)在酸的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以区域选择性地形成作为主要异构体的(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)；
(ii)使用(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与2-卤代乙醇反应，以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)；和
(iii)使(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)与碱反应，以区域选择性地形成(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)，
(iv)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使用4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应，以形成(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，其中X1是卤素：
(v)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)与2-氯代苯酚反应，以形成氟嘧菌酯，而不形成(Z)-氟嘧菌酯，甚至不形成痕量的(Z)-氟嘧菌酯：
本公开进一步提供了一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包含：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(Z)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)与2-氯代苯酚反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
本公开进一步提供了一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包含：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与2-氯代苯酚反应，以形成4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
本公开进一步提供了一种用于制备(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)的方法，
包含：
(i)在酸的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以区域选择性地形成作为主要异构体的(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)：
(ii)使(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与2-卤代乙醇反应，以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)；和
(iii)使(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)与碱反应，以区域选择性地形成(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)，
本公开进一步提供了一种区域选择性地制备(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)的方法，
包含：
(i)在碱的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以区域选择性地形成作为主要异构体的(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)；
(ii)使(3Z)-2，3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇反应，以形成(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)；和
(iii)使(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)反应，以区域选择性地形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)，
具体实施方式
现在在下文中，将参照附图更全面地描述本发明。但是，本发明可以许多不同的形式来实施并因此不应该被解释为受限于本文中所阐明的实施方式。相反，提供这些实施方式以便本公开是详尽且完整的并且可更全面地将本发明的范围传达给本领域技术人员。从始至终，相同的参考数字指代相同的元素。
一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包括：
(i)在酸的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以区域选择性地形成作为主要异构体的(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)；
(ii)使(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与2-卤代乙醇反应，以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)；和
(iii)使(3E-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)与碱反应，以区域选择性地形成(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)，
(iv)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4，6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应，以形成(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，其中X1是卤素：
(v)在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)与2-氯代苯酚反应，以形成氟嘧菌酯：
在上述方法中，可以在溶剂的存在并且任选地在酸的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以专门地形成(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)或者形成(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)作为(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)和(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)的混合物中的主要异构体。所述亚硝酸烷基酯可以是亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯。所述酸可以是盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、或它们的组合。所述溶剂可以是酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、或它们的组合。
在一个实施方式中，(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)在各个(3E)-与(3Z)-异构体(11A)和(11B)的混合物中的含量可以为90％～94％。(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)在所述异构体的混合物中的含量可以通过本领域普通技术人员公知的各种分析方法来确定。例如，(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)在(3E)-和(3Z)-异构体的混合物中的含量可以通过HPLC法来确定。
可以在约0℃至约60℃并且具体地约0℃至约40℃的温度下，进行苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯的反应，以形成(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)。
根据上述方法，可以在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与2-卤代乙醇反应以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)。所述2-卤代乙醇可以是2-氯乙醇或2-溴乙醇。所述碱可以是金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的组合。所述溶剂可以是酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、水、或这些溶剂的组合。酮溶剂的非限制性例子包括丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。腈溶剂的非限制性例子包括乙腈。酰胺溶剂的非限制性例子包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。亚砜溶剂的非限制性例子包括二甲基亚砜(“DMSO”)。砜溶剂的非限制性例子包括环丁砜。
可以在约20℃至约100℃并且具体地约70℃至约85℃的温度下，进行(3E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与2-卤代乙醇的反应，以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)。
根据上述方法，可以使用碱处理(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)以形成(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)。该碱可以是金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的组合。
可以在约20℃至约100℃并且具体地约65℃至约75℃的温度下，进行(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)的反应，以形成(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)。
在上述方法中，X1可以是氟、氯、溴和碘。具体地，X1可以是氯。
使(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)与2-氯代苯酚反应的步骤可以在叔胺的存在下进行，所述叔胺具体地为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“DABCO”)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(“DBN”)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)，并且更具体地为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(“DABCO”)。
在一个实施方式中，相对于每摩尔(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的量可以为约0.02至约0.4摩尔。
在另一个实施方式中，相对于每摩尔(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的量可以为约0.02至约0.2摩尔。
用于制备氟嘧菌酯的方法中的步骤(ii)、(iii)、(iv)和(v)可以作为一锅法来进行，即不分离也不纯化中间产物(12A)、(13)和(14)。
在使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)(其中X1是卤素)与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应的步骤中，相对于每一摩尔(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)，4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)的量可以为约1至约4摩尔。
在使(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)与2-氯代苯酚反应的步骤中，相对于每一摩尔(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，2-氯代苯酚的量为约0.8至约4摩尔。
用于制备氟嘧菌酯的方法的步骤(iv)和(v)可以在溶剂的存在下进行。在一个实施方式中，该溶剂可以包括烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、酯溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、水或它们的组合。所述烃溶剂可以包括脂族溶剂、脂环族溶剂、芳香族溶剂或它们的组合。所述烃溶剂的非限制性例子包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、1,2-二甲苯、1,3-二甲苯、1,4-二甲苯、乙基苯和异丙基苯。卤代溶剂的非限制性例子包括氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷和1,1,2-三氯乙烷。醚溶剂的非限制性例子包括二乙醚、二异丙醚、甲基-叔丁基醚、甲基-叔戊基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷(“DME”)和茴香醚。酮溶剂的非限制性例子包括丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、环戊酮和环己酮。在一个实施方式中，酮溶剂可以包括甲基异丁基酮。腈溶剂的非限制性例子包括乙腈(“ACN”)、丙腈、正丁腈、异丁腈和苄腈。酰胺溶剂的非限制性例子包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。酯溶剂的非限制性例子包括乙酸甲酯和乙酸乙酯。亚砜溶剂的非限制性例子包括二甲基亚砜(“DMSO”)。砜溶剂的非限制性例子包括环丁砜。
在一个实施方式中，所述溶剂可以是烃溶剂和酰胺溶剂的混合物。
例如，所述溶剂可以是芳烃溶剂和酰胺溶剂的混合物。在这种混合物中的芳烃溶剂的非限制性例子可以包括苯、甲苯、1,2-二甲苯、1,3-二甲苯、1,4-二甲苯、乙基苯和异丙基苯。酰胺溶剂的非限制性例子可以包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。具体地，所述溶剂可以是芳烃溶剂(诸如任何二甲苯或甲苯)和酰胺溶剂(可以是例如N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)或六甲基磷酰三胺(“HMPA”))的混合物。更具体地，所述溶剂可以是芳烃溶剂(诸如任何二甲苯)和酰胺溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)或六甲基磷酰三胺(“HMPA”))的混合物。还更具体地，所述溶剂可以是芳烃溶剂(诸如甲苯)和酰胺溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)或六甲基磷酰三胺(“HMPA”))的混合物。
另外，用于制备氟嘧菌酯的方法的步骤(iv)和(v)可以在碱的存在下进行。在一个实施方式中，所述碱可以包括无机碱、有机碱或它们的组合。所述无机碱可以包括氢氧化物、氢化物、醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或它们的组合。无机碱的非限制性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢钾。有机碱的非限制性例子包括三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二甲基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苄基胺、吡啶、2-甲基吡啶(2-皮考啉)、2,6-二甲基吡啶(2,6-卢剔啶)、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉(“NMM”)、N,N-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(“DBN”)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)。
在用于制备氟嘧菌酯的方法中，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)(其中X1是卤素)与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应的步骤可以在约0℃至约100℃并且具体地在约40℃至约80℃的温度下进行。反应时间可以为约1小时至约10小时，具体地为约1小时至约6小时。
并且，在用于制备氟嘧菌酯的方法中，使(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)与2-氯代苯酚反应的步骤可以在约0℃至约100℃、具体地在约40℃至约90℃并且更具体地在约50℃至约80℃的温度下进行。反应时间可以为约15分钟至约3小时，具体地为约30分钟至约1.5小时。
本公开提供的用于制备氟嘧菌酯的另一种方法包括：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(Z)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)与2-氯代苯酚反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
本公开的又一种用于制备氟嘧菌酯的方法包括：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与2-氯代苯酚反应，以形成4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
所述将(Z)-氟嘧菌酯异构化以形成氟嘧菌酯的步骤，可以在溶剂的存在下并且任选地在酸催化剂的存在下进行。
用于将(Z)-氟嘧菌酯异构化为氟嘧菌酯的酸催化剂可以是有机酸、无机酸或它们的混合物。有机酸的非限制性例子可以是甲磺酸。无机酸的非限制性例子包括硫酸和磷酸。相对于每一摩尔(Z)-氟嘧菌酯，酸催化剂的量可以为约0.2摩尔至约1.5摩尔。具体地，相对于每一摩尔(Z)-氟嘧菌酯，酸催化剂的量可以为约0.8摩尔至约1.1摩尔。
用于将(Z)-氟嘧菌酯异构化为氟嘧菌酯的溶剂可以是腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、和酯溶剂、或它们的组合。腈溶剂的非限制性例子可以包括乙腈。酰胺溶剂的非限制性例子包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。亚砜溶剂的非限制性例子包括二甲基亚砜(“DMSO”)。酯溶剂的非限制性例子包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯。
上述方法中的(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)可以通过如下步骤制备：
(i)在碱的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以形成作为主要异构体的(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)；
使(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇反应，以形成(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)；和
使(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)与碱反应，以形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)
在上述方法中，可以在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以专门地形成(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)或者形成(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)作为(E)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11A)与(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)的混合物中的主要异构体。所述亚硝酸烷基酯可以是亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯。所述碱可以是金属氢氧化物、金属氢化物、金属醇盐、或它们的组合。金属氢氧化物可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的组合。金属氢化物可以是氢化钠。金属醇盐可以是叔丁醇钾。所述溶剂可以是酯溶剂、亚砜溶剂、或它们的组合。酰胺溶剂的非限制性例子包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。亚砜溶剂的非限制性例子包括二甲基亚砜(“DMSO”)。
各个(3E)-和(3Z)-异构体(11A)与(11B)的混合物中，(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)的含量可以为95％～98％。(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)在(3E)-和(3Z)-异构体的混合物中的含量可以通过本领域普通技术人员公知的各种分析方法来确定。例如，(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)在(3E)-和(3Z)-异构体的混合物中的含量可以通过HPLC法来确定。
可以在约5℃至约60℃并且具体地在约20℃至约40℃的温度下，进行苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯的反应，从而形成(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)。
在上述方法中，可以在溶剂的存在下，并且任选地在碱的存在下，使(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇反应，从而形成(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)。所述2-卤代乙醇可以是2-氯乙醇或2-溴乙醇。所述碱可以是金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的组合。所述溶剂可以是酮溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、亚砜溶剂、砜溶剂、水或这些溶剂的组合。酮溶剂的非限制性例子包括丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。腈溶剂的非限制性例子包括乙腈。酰胺溶剂的非限制性例子包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺(“DME”)、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)和六甲基磷酰三胺(“HMPA”)。亚砜溶剂的非限制性例子包括二甲基亚砜(“DMSO”)。砜溶剂的非限制性例子包括环丁砜。
可以在约20℃至约100℃并且具体地在约70℃至约85℃的温度下，进行(Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇的反应，从而形成(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)。
在上述方法中，可以使用碱处理(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)，以形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)。该碱可以是金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或它们的组合。
可以在约20℃至约100℃并且具体地在约65℃至约75℃温度下，进行(Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)的反应，以形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)。
通过下列实施例进一步阐明本发明，但是下列实施例不应被解释为限制。
实施例
方案1中阐明了一种获得氟嘧菌酯的示例性方法。根据方案1，合成以使用适合的氯化剂(例如磺酰氯)对丙二酸二乙酯(1)的氯化为起始。使用适合的氟化剂(诸如氟化氢-三乙基胺复合物)，将所得到的2-氯代丙二酸二乙酯(2)转换为2-氟代丙二酸二乙酯(3)。随后在甲酰胺中的环化作用提供5-氟代嘧啶-4,6-二醇(4)，使用适合的氯化剂(例如三氯氧磷)处理5-氟代嘧啶-4,6-二醇(4)，得到4,6-二氯-5-氟代嘧啶(5)。如方案2中进一步指示的，在适当的溶剂中并且在碱的存在下，使4,6-二氯-5-氟代嘧啶(5)与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应，以产出(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)，其进一步与2-氯代苯酚反应得到氟嘧菌酯。如上所述，合成的最后两步可以作为一锅法来进行，即不分离中间体(E)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)。
方案1
方案2A中阐明了(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)的合成。根据该合成，在碳酸钾的存在下，水杨酸甲酯与氯乙酸乙酯反应，得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)。将2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)水解，随后在醋酸钠的存在下，继续使用乙酸酐将2-(羧基甲氧基)苯甲酸(7)环化，得到乙酸苯并呋喃-3-基酯(8)，通过甲醇分解作用将其转换为苯并呋喃-3(2H)-酮(9)。使用O-甲基羟基胺和醋酸钠处理苯并呋喃-3(2H)-酮(9)，得到苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)，使用硝酸叔丁酯在盐酸中将其氧化以产出(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)。在氢氧化钾的存在下，(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)打开环氧乙烷，得到(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)，其经历氢氧化钾催化的环化而提供(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)。
方案2A
(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)的另一种合成示于方案2B中。根据该合成，在碳酸钾的存在下，水杨酸甲酯与氯乙酸乙酯反应，得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)。将2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)水解，然后在醋酸钠的存在下，继续使用乙酸酐将2-(羧基甲氧基)苯甲酸(7)环化，得到乙酸苯并呋喃-3-基酯(8)，通过甲醇分解作用将其转换为苯并呋喃-3(2H)-酮(9)。使用O-甲基羟基胺和醋酸钠处理苯并呋喃-3(2H)-酮(9)，得到苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)，使用硝酸叔丁酯在盐酸中将其氧化以完全地或主要地产出(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)。在氢氧化钾和2-卤代乙醇的存在下，(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)可以形成(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)，其可经历氢氧化钾催化的环化以提供(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)。
方案2B
还可以按方案3所述来制备氟嘧菌酯。具体地，在适合的溶剂中并且在适合的碱的存在下，使4,6-二氯-5-氟代嘧啶(5)与2-氯代苯酚反应，得到中间体4-氯-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)，其进一步与(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)反应，得到氟嘧菌酯。
方案3
如方案4所示，可以相继地使4,6-二氯-5-氟代嘧啶(5)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，然后与2-氯代苯酚反应，得到(Z)-氟嘧菌酯，其在适合的条件下经历异构化得到氟嘧菌酯。
方案4
如方案5进一步所示的，可以相继地使4,6-二氯-5-氟代嘧啶(5)与2-氯代苯酚反应得到4-氯-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)，再进一步与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应得到(Z)-氟嘧菌酯，其在适合的条件下可异构体为氟嘧菌酯。
方案5
通过以下实验工序进一步阐明氟嘧菌酯的合成：
2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)
在环境温度(20～30℃)下，将乙酸氯乙酯缓慢地加入到水杨酸甲酯(100g,0.657mol)和K2CO3(100g,0.723mol)在DMF(400mL)中的混合物中。在65～75℃下将反应混合物加热12～18小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。在反应完成后，将无机物滤出并且使用DMF洗涤。从滤出液中回收DMF以获得满足所需规格的产品。收率–91～95％。
IR(cm-1)2985.71m,1725.89s,1598.81s,1489.10s,1448.49s,1378.78m,1300.25m,1250.90m,1193.64s,1136.53w,1088.35s,959.50w,834.93w,756.49s,706.30w,658.81w.1H NMR(400MHz；CDCl3)δ1.306-1.271(t,J＝3.2Hz,3H),3.906(s,3H),4.292-4.238(q,2H),4.713(s,2H),6.897-6.877(d,J＝8Hz,1H),7.068-7.028(m,1H,),7.464-7.420(m,1H),7.844-7.820(dd,1H,J＝8Hz).HPLC纯度:98.63％.
2-(羧基甲氧基)苯甲酸(7)
在20～30℃下，向NaOH(40g,0.838mol)的水(300mL)溶液中缓慢地加入2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(6)(100g,0.419mol)(观察到高到50℃的放热性)，此后，将反应混合物搅拌1～2小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，在20～35℃下，使用稀释的(体积比1:1)H2SO4(50mL)将反应混合物酸化至pH＝2～3。在20～30℃在搅拌下老化1小时后，沉淀出粗产物，将该粗产物滤出并且使用水洗涤以获得满足规格的产品。收率–71～87％。
IR(KBr)(cm-1)3467.78w,3178.72m,2756.30w,1743.43s,1678.65s,1367.36s,1236.72s,1056.69s.1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ4.734(s,2H),6.975-6.954(d,J＝8.4Hz,1H),7.008-6.954(m,1H),7.457-7.413(m,1H),7.633-7.610(m,J＝1.6Hz,1H),12.791(bs,2H).MS(EI)m/z:195.2(M-1)；MS(EI)(m/z):195.2(M-1),137.2,117,97.HPLC纯度:99.605％.
乙酸苯并呋喃-3-基酯(8)
在环境温度下，向乙酸酐(300mL)中加入2-(羧基甲氧基)苯甲酸(7)(100g,0.510mol)并且加热至130～140℃。在搅拌下将反应温度维持14～20小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至50～80℃，在减压下在50～80℃下回收乙酸酐，并且使用二氯甲烷(500mL)萃取粗产物。将二氯甲烷层完全回收以获得满足所需规格的产品。收率–76～85％。
IR(cm-1)3060.43w,1759.45s,1577.24s,1449.18s,1361.45s,1179.20s,1090.38s,890.75,742.41.1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ2.384(s,3H),7.332-7.292(dd,1H),7.411-7.37(dd,1H),7.62-7.576(dd,J＝9Hz,2H),8.2(s,1H).GC-MS(EI)m/z:176.HPLC纯度:99.81％.
苯并呋喃-3(2H)-酮(9)
在环境温度下，向乙酸苯并呋喃-3-基酯(8)(100g,1.42mol)的甲醇(350mL)溶液中加入稀释的(7.5％)H2SO4(500mL)，随后加热回流1～3小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却，过滤，并且使用水洗涤浆料，真空干燥以获得满足所需规格的产品。收率–83～100％。
IR(cm-1)2935.34,1725.66,1468.50,1193.97.1H NMR(400MHz；DMSO)δ4.807(s,2H),7.176-7.138(t,1H),7.303-7.283(d,J＝8Hz,1H),7.657-7.635(m,1H),7.748-7.705(m,1H).GC-MS(EI)m/z:134.13.M.P.:101-103℃.HPLC纯度:99.51％.
苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)
在环境温度下，向苯并呋喃-3(2H)-酮(9)(100g,0.745mol)的甲醇(700mL)溶液中加入O-甲基羟基胺盐酸盐(68.5g,0.820mol)和NaOAc(67.3g,0.820mol)，随后加热回流1～3小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将无机物滤出，从滤出液中回收甲醇以提供残留物。使所述残留物经受使用二氯甲烷(500mL)和水(1L)的萃取操作，随后回收有机层以获得满足所需规格的产品。收率–75～83％。
IR(cm-1)3070.02,2898.40,1604.89s,1398.80s,1537.36,1465.17,1041.49,985.45s,747.70s,628.55s,554.54s.1H NMR(400MHz；CDCl3)δ3.990(s,3H),5.081(s,2H),6.997-6.931(m,1H),7.354-7.311(m,1H),7.610-7.589(m,J＝7.8Hz,1H).MS(EI)m/z:164(M+1)；MS(EI)(m/z):164(M+1),132.9.M.P:35-37℃.HPLC纯度:98.92％.
(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)
在0～5℃下，向约(～)13％HCl的乙酸乙酯(173g,0.613mol)溶液中加入t-BuNO2(69.5g,0.675mol)，随后在0～35℃下，加入苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)(100g,0.613mol)的乙酸乙酯(400mL)溶液。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，通过使用乙酸乙酯-水体系的萃取操作以分离符合所需规格的产品。收率–70～73％。
IR(cm-1)3243.39s,3109.24m,2935.39m,2830.17m,1599.15s.1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.112(s,3H),7.259-7.221(m,J＝7.6Hz,1H),7.347-7.327(d,J＝8Hz,1H),7.605-7.563(m,1H),8.043-8.022(m,J＝7.6Hz,1H),11.351(s,1H).MS(EI)m/z:193.1(M+1)；MS(EI)(m/z):193.1(M+1),195.3,175.9,162.1,149.2.M.P:180-182℃.HPLC纯度:99.84％.
(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11B)
在0～5℃下，向搅拌中的NaH(60％悬浮液；8.1g；202.4mmol)的DMF(300ml)悬浮液中缓慢地加入亚硝酸正丁酯(20.87g；202.4mmol)。在同一温度下，将所得到的反应物料搅拌10～15分钟。此后，维持反应温度为0～5℃的同时，缓慢地加入苯并呋喃-单-肟(化合物-10,30g；184mmol)的DMF(30ml)溶液。在0～5℃下将反应物料搅拌30分钟，随后在20～30℃下再搅拌2～4小时。通过HPLC监测反应，并且在完成反应后，在0～10℃下使用DM水(去矿物质水)(300ml)淬灭反应物料。在0～5℃，使用50％硫酸水溶液将反应物料的pH调整为1～2。在5～10℃将得到的悬浮液搅拌30分钟。过滤由此获得的沉淀并且使用DM水(3×60ml)洗涤浆料。在60～70℃干燥产物，获得27.3g(77.32％的理论产量)良至高化学纯度的(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11B)。通过HPLC(％面积)监测反应：(3Z)-苯并呋喃二肟(11B):81.78％和(3E)-苯并呋喃二肟(11A):2.19％。分离的产物HPLC纯度(％面积)：(3Z)-苯并呋喃二肟(11B):98.61％和(3E)-苯并呋喃二肟(11A):0.77％。
(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)
在环境温度下，向(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11A)(100g,0.520mol)的DMSO(300mL)的溶液中加入2-氯乙醇(50.31g,0.624mol)，随后加入K2CO3(100.6g,0.728mol)。在75～80℃将反应混合物搅拌10～12小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，在水(2L)中将反应混合物淬灭，并且在20～30℃下搅拌1小时。滤出产物，用水洗涤浆料，并且吸干以获得满足所需规格的产品。收率－83～87％。
IR(cm-1,KBr)3434.29s,3078.21w,2939.71s,2819.94w,1594.86s,1456.72s,1345.45m,1301.57w,1064.99s,933.28w,868.16w.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.126-2.140(t,J＝5.6Hz,1H),3.974-3.980(m,2H),4.220(s,3H),4.379-4.389(m,2H),7.162-7.196(m,2H),7.448-7.487(t,J＝8Hz,1H),8.056-8.076(d,J＝8Hz,1H).13NMR(CDCl3,400MHz)δ59.534(-CH2-),64.342,77.543(-CH2-),111.742,118.106,124.788,128.187,134.436,142.573,147.753,157.036.MS(EI)m/z 236.8(M+1)；MS2(EI)m/z 237,193.1,162.0,144.0130.1,119.1,104.1,90.0,65.2.HPLC(面积％):99.47％.M.P.89-91℃.
(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)
在环境温度下，向(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O3-甲基二肟(11B)(100g,0.520mol)的DMSO(300mL)溶液中加入2-氯乙醇(50.31g,0.624mol)，随后加入K2CO3(100.6g,0.728mol)。在75～80℃将反应混合物搅拌10～12小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物中淬灭在水(2L)中并且在20～30℃下搅拌1小时。滤出粗产物，用水洗涤浆料，并且吸干以获得满足所需规格的产品。收率–83～87％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.663-3.698(m,2H),4.118(s,3H),4.167-4.191(t,J＝4.8Hz,2H),4.797-4.822(t,J＝4.8Hz,1H),7.233-7.270(t,J＝7.6Hz,1H),7.328-7.348(d,J＝8Hz,1H)7.521-7.559(t,J＝8Hz,1H),7.641-7.659(d,J＝7.2Hz,1H).13NMR(CDCl3,400MHz)δ64.379,69.349,82.456,116.550,125.329,126.351,129.486,137.692,144.660,150.969,161.219.MS(EI)m/z 237.0(M+1).
(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)
在60～70℃下，向(3E)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12A)(100g,0.0423mol)处于水(400mL)中的浆料中，加入NaOH(25.3g,0.0635mol)的水(200mL)溶液，随后在80～85℃将反应混合物搅拌1～2h。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并且使用50％乙酸(100mL)酸化至pH＝5.0～5.5。在室温下将反应混合物搅拌1小时，滤出固体并且用水洗涤，随后在50～60℃下干燥以获得满足所需规格的产品。收率–88～98％。
IR(cm-1,KBr)3449.71s,2977.41w,2939.54w,1584.48s,1453.48s,1354.02m,1186.98m,1089.72m,1111.90m,1046.19s,998.09m,906.95m,809.57w,759.61w.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.098(s,3H),4.194-4.215(t,J＝4Hz,2H),4.182-4.503(t,J＝5.2Hz,2H),6.244(s,1H),6.957-7.001(m,2H),7.212-7.229(d,J＝7.8Hz,1H),7.336-7.357(m,1H).13NMR(CDCl3,400MHz)δ63.536,64.100,64.621,117.718,120.224,130.352,131.508,148.369,152.639,153.733.MS(EI)m/z 237.0(M+1)；MS2(EI)m/z 205.0,178.1,161.1,145.1,133.0,119.0.HPLC(面积％):99.29％.M.P.159-161℃.
(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)
在60～70℃，向(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)(100g,0.0423mol)在水(400mL)中的浆料中加入NaOH(25.3g,0.0635mol)的水(200mL)溶液，随后在80～85℃下将反应混合物搅拌1～2h。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且使用50％乙酸(100mL)酸化至pH＝5.0～5.5。在室温下将反应混合物搅拌1小时，滤出固体并且用水洗涤，随后在50～60℃干燥以获得满足所需规格的产品。收率–88～98％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.960(s,3H),4.149-4.169(t,J＝4Hz,2H),4.411-4.431(t,J＝4Hz,2H),6.844-6.907(m,4H),7.270-7.313(m,1H),7.367-7.390(dd,J＝1.2Hz,J＝1.6Hz,1H).HPLC(面积％):98.93％.M.P.110-114℃.
(E)-(2-((6-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)
在环境温度下，向4,6-二氯-5-氟代嘧啶(DCFP)(100g,0.564mol)的甲苯(500mL)溶液中，加入(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)(77.8g,0.466mol)、K2CO3(76g,0.55mol)，随后加入DMF(50mL)。在80～85℃将反应混合物搅拌1～2小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，用水(500mL)和10％盐水溶液(250mL)洗涤反应混合物，以获得处于甲苯层中满足所需规格的产品。收率–88～98％。
IR(cm-1,KBr)3075.01w,2980.39w,2940.78s,2824.82w,2410.77w,1559.81s,1445.46s,1415.78m,1304.99m,1180.73s,1110.89w,1092.02w,1053.57s,1001.30m,964.01m,908.97m,764.16m.1H NMR(DMSO d6,400MHz)δ3.664(s,3H),4.034-4.054(t,J＝4Hz,2H),4.343-4.363(t,J＝4.4Hz,2H),7.358-7.381(m,2H),7.439-7.459(d,J＝8Hz,1H),7.517-7.552(m,1H),8.469(s,1H).13C NMR(DMSO d6,400MHz)δ62.855,64.411,64.535,123.116,123.526,126.182,128.613,129.31,130.758,131.083,140.823,143.494,145.771,146.173,146.32,148.682,151.895,152.429,152.546,157.671,157.764.MS(EI)m/z 366.9(M+1)；MS2(EI)m/z 334.9,291.1,275.3,248.4,223.0,188.2.HPLC(面积％):97.41％.M.P.83-85℃.
((Z)-(2-((6-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)
在环境温度下，向4,6-二氯-5-氟代嘧啶(DCFP)(100g,0.564mol)的甲苯(500mL)溶液中加入(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(13)(77.8g,0.466mol)、K2CO3(76g,0.55mol)，随后加入DMF(50mL)。在80～85℃下将反应混合物搅拌1～2小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，使用水(500mL)和10％盐水溶液(250mL)洗涤反应混合物，获得处于甲苯层中满足所需规格的产品。收率–88～98％。
(E)-(2-((6-(2-氯代苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟[氟嘧菌酯]
在环境温度下，向(E)-(2-((6-氯-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(14)(100g,0.564mol)的甲苯溶液中加入2-氯代苯酚(54g,0.846mol)、K2CO3(50g,0.733mol)和DMF(50mL)。在50～60℃下将反应混合物搅拌3～4小时。通过HPLC分析来监测反应的进展。反应完成后，加入NaOH水溶液(10％)(200mL)，随后加入水(300mL)。搅拌混合物并且分离甲苯层。使用盐水溶液(600mL)洗涤甲苯层。将最后的甲苯层完全回收以得到粗产物。向上述粗产物中加入甲醇并且加热至60℃直到形成澄清溶液。在室温下搅拌所述溶液以得到纯产品沉淀。滤出纯氟嘧菌酯产物并且用甲醇洗涤。将产物进一步干燥以获得满足所需规格的纯氟嘧菌酯产品。收率–75～88％。
IR(cm-1,KBr)3072.99w,2981.58w,2936.76s,2819.79w,2502.01w,1601.14s,1572.37s,1447.88s,1305.43m,1268.11m,1217.15m,1191.21m,1092.60m,1049.05m,1001.26w,910.25w,762.81w.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.846(s,3H),4.170-4.160(t,J＝4Hz,2H),4.464-4.484(t,J＝4Hz,2H),7.261-7.295(m,2H),7.322-7.409(2,4H),8.069(s,1H).13C NMR(CDCl3,400MHz)δ63.103,64.153,64.550,122.659,123.259,123.823,125.712,127.150,127.397,128.094,130.511,130.679,130.776,131.473,134.138,146.004,148.166,148.943,150.354,150.478,151.819,157.395,157.466,157.783,157.854.MS(EI)m/z 459.1(M+1)；MS2(EI)m/z 427.1,383.0,366.9,342.1,306.2,246.0,231.1,188.0.HPLC(面积％):99.40％.M.P.108-112℃.
(Z)-(2-((6-(2-氯代苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟[(Z)-氟嘧菌酯]
使用甲烷磺酸将(Z)-氟嘧菌酯异构化为(E)-氟嘧菌酯。在环境温度下，向搅拌中的(Z)-氟嘧菌酯(0.3g；0.65mmol)的乙腈(3ml)溶液中逐滴加入甲烷磺酸(0.04ml,0.65mmol)。在同一温度下将反应混合物搅拌2～3小时。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进展。在环境温度下向反应物料中加入二氯甲烷(5ml)和DM水(5ml)。在剧烈搅拌之后，分离各层。使用二氯甲烷(5ml)回萃水层，并且使用10％碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤合并的二氯甲烷层，随后使用10％盐水溶液(20ml)洗涤。在35～45℃在减压下蒸去二氯甲烷，得到作为粗产物的(E)-氟嘧菌酯(0.25g,理论产率的83％)。在乙醇中纯化粗的氟嘧菌酯，得到纯(E)-氟嘧菌酯。分离的产品HPLC纯度(％面积):(Z)-氟嘧菌酯:1.02％和(E)-氟嘧菌酯:95.92％。
使用磷酸将(Z)-氟嘧菌酯异构化为(E)-氟嘧菌酯。在环境温度下，向搅拌中的(Z)-氟嘧菌酯(0.25g；0.54mmol)的乙腈(4ml)溶液中逐滴加入磷酸(0.03g,0.54mmol)。在同一温度下将反应混合物搅拌2～3小时。通过薄层色谱/HPLC监测反应的进展。在环境温度下，向反应物料中加入二氯甲烷(5ml)和DM水(5ml)。在剧烈搅拌之后，分离各层。使用二氯甲烷(5ml)回萃水层。使用10％碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤合并的二氯甲烷层，随后使用10％盐水溶液(20ml)洗涤。在40～45℃在减压下蒸去二氯甲烷，得到(E)-氟嘧菌酯(0.22g,理论收率的88％)。通过HPLC监测反应(％面积):(Z)-氟嘧菌酯:6.79％和(E)-氟嘧菌酯:88.84％。分离的产品HPLC纯度(％面积):(Z)-氟嘧菌酯:6.94％和(E)-氟嘧菌酯:84.43％。
IR(cm-1,KBr)3066.28w,2981.58w,2939.36s,2825.71w,2500.61w,1602.36s,1572.76s,1441.05s,1297.05m,1218.17m,1116.52s,1046.15m1000.86w,904.73s,764.71w.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.983(s,3H),4.163-4.218(t,2H),4.432-4.440(t,J＝3.2Hz,2H),7.217-7.352(m,4H),7.371-7.390(m,2H),7.483-7.516(m,2H),7.702-7.722(d,J＝8Hz,1H),8.016(s,1H).MS(EI)m/z 459.1(M+1)；MS2(EI)m/z 427.0,382.9,366.7,340.0,305.8,246.1,188.0.HPLC(面积％):99.11％.M.P.150-152℃.
本公开旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般的例子并且非限制地，氢的同位素包括氚和氘并且碳原同位素包括11C、13C和14C。
本文中使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的而不旨在限制。如本文中所使用的，单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“所述/该(the)”旨在包括复数形式，包括“至少一(at least one)”，除非该内容明确地另有指明。“或(or)”是指“和/或(and/or)”。如本文中所使用的，术语“和/或”包括相关所列项的一个或多个的任何和所有组合。应当进一步理解的是，当在本说明书中使用术语“包含(comprise)”和/或“包含(comprising)”或者“包括(include)”和/或“包括(including)”时，具体指明存在指定的特征、区域、整数、步骤、操作、元素和/或组件，但不排除一种或多种其它特征、区域、整数、步骤、操作、元素、组件和/或它们的团体的存在或附加。
术语“一(a)”和“一(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”是指“和/或”。开放式过渡短语“包含”涵盖中间过渡短语“基本由......组成(consisting essentially of)”和封闭式短语“由......组成(consisting of)”。除非上下文或本领域明确地排除，提及这三个过渡短语之一的或者使用替代过渡短语诸如“含有(containing)”或“包括(including)”的权利要求，可以使用任何其它过渡短语来撰写。除非另有说明，数值范围的列举仅旨在充当单个提及处于该范围内的每一个独立数值的速记方法，并且每个独立值被并入到本说明书中，如同在本文中单独提及了每个独立值。所有范围的端点均被包括在该范围内并且可独立地组合。除非本文中另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾，本文中所描述的所有方法均可以适当的顺序进行。除非另有声明，任何和全部实施例或示例性的语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明而不构成本发明的范围的限制。本说明书中的语言均不应被解释为表示：任何未要求保护的元素如同本文所使用的元素对于本发明的实践是必需的。除非另有定义，本文所用的技术和科学术语具有的含义与本发明所属技术领域的技术人员通常所理解的含义相同。
如本文中所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另有定义，所有本文中所使用术语(包括技术和科学术语)具有的含义与本公开所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。还应当理解的是，诸如常用字典中定义的那些术语，应当被解释为具有的含义与它们在相关技术领域和本公开背景中的含义一致，除非本文加以明确定义，否则不应在理想化或过于正式的意义上进行解释。
虽然已经参照示例性的实施方式描述了本发明，本领域技术人员能够理解的是，在不脱离本发明范围的条件下，可以做出各种改变并且等同物可以代替其元素。另外，在不脱离本发明实质范围的情况下，可以做出许多修改以使得特定情况或材料适应本发明的教示。因此，本发明旨在不受限于作为设想用于实施本发明的最佳方式而公开的特定实施方式，而在于本发明将包括落入所附权利要求书范围内的所有实施方式。

Claims (8)

1.一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包含：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-(2-((6-卤-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使(Z)-(2-((6-卤素-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)甲酮O-甲基肟(16)与2-氯代苯酚反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
2.一种用于制备氟嘧菌酯的方法，包含：
(i)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4,6-二卤-5-氟-嘧啶(5)与2-氯代苯酚反应，以形成4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)，其中X1是卤素：
(ii)任选地在溶剂的存在下并且任选地在碱的存在下，使4-卤-6-(2-氯代苯氧基)-5-氟代嘧啶(17)与(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)反应，以形成(Z)-氟嘧菌酯：
(iii)将(Z)-氟嘧菌酯异构化，以形成氟嘧菌酯：
3.权利要求1或2的方法，其中在溶剂的存在下并且任选地在酸催化剂的存在下，进行(Z)-氟嘧菌酯的异构化以形成氟嘧菌酯。
4.权利要求1或2的方法，其中所述(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)是如下制备的：
(iv)在碱的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以形成作为主要异构体的(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)；
(v)使(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇反应，以形成(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)；和
(vi)使(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)与碱反应，以形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)
5.权利要求4的方法，其中，所述亚硝酸烷基酯是亚硝酸正丁酯或亚硝酸叔丁酯。
6.权利要求4的方法，其中，苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应中的碱包含金属氢氧化物、金属氢化物和金属醇盐。
7.权利要求4的方法，其中，(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)在(3E)-和(3Z)-异构体混合物中的含量为94％至98％。
8.一种制备(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)的方法，
包含：
(i)在碱的存在下，使苯并呋喃-3(2H)-酮O-甲基肟(10)与亚硝酸烷基酯反应，以形成作为主要异构体的(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)；
(ii)使(3Z)-2,3-苯并呋喃-二酮O3-甲基二肟(11B)与2-卤代乙醇反应，以形成(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)；和
(iii)使(3Z)-苯并呋喃-2,3-二酮O2-(2-羟乙基)O3-甲基二肟(12B)与碱反应，以形成(Z)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟苯基)甲酮O-甲基肟(15)
CN201480047316.4A 2013-07-08 2014-07-07 用于制备氟嘧菌酯的方法 Active CN105518003B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361843656P 2013-07-08 2013-07-08
US61/843,656 2013-07-08
PCT/US2014/045556 WO2015006203A1 (en) 2013-07-08 2014-07-07 Process for preparing fluoxastrobin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105518003A CN105518003A (zh) 2016-04-20
CN105518003B true CN105518003B (zh) 2018-02-13

Family

ID=52133244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480047316.4A Active CN105518003B (zh) 2013-07-08 2014-07-07 用于制备氟嘧菌酯的方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9193698B2 (zh)
EP (2) EP3019495B1 (zh)
CN (1) CN105518003B (zh)
AR (1) AR100015A1 (zh)
AU (1) AU2014287480B2 (zh)
BR (5) BR122021013388B1 (zh)
CA (1) CA2917707C (zh)
HU (1) HUE051610T2 (zh)
IL (1) IL243455B (zh)
MX (2) MX364158B (zh)
PL (1) PL3019495T3 (zh)
RU (1) RU2653542C2 (zh)
UA (1) UA115093C2 (zh)
WO (1) WO2015006203A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701862C2 (ru) * 2015-05-29 2019-10-02 Ариста Лайфсайенс Корпорейшн Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона
CN107235920A (zh) * 2017-07-29 2017-10-10 江苏绿叶农化有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
EP3956316A4 (en) * 2019-04-18 2022-12-21 UPL Limited METHOD FOR THE PREPARATION OF FUNGICIDALLY ACTIVE STROBILURIN COMPOUNDS AND INTERMEDIATES THEREOF
BR112022024856A2 (pt) * 2020-06-08 2022-12-27 Upl Ltd Processo para preparação de fluoxastrobina e seus intermediários

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194590B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Method for preparing optionally substituted benzofuranones
US6251899B1 (en) * 1997-08-14 2001-06-26 Bayer Aktiengesellschaft Methoximinomethyloxadiazines
CN1082955C (zh) * 1996-12-09 2002-04-17 拜尔公司 制备3－(1－羟基苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法
CN1419549A (zh) * 2000-03-24 2003-05-21 拜尔公司 不对称的4,6－双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4136694C2 (de) 1991-11-07 1996-10-10 Inventa Ag Stärkefaser oder Stärke-modifizierte Faser, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE4237882A1 (de) 1992-11-10 1994-05-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-Fluor-beta-dicarbonylverbindungen
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
DE4408005A1 (de) 1993-08-11 1995-02-16 Bayer Ag Substituierte Azadioxacycloalkene
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
TW492962B (en) 1996-05-30 2002-07-01 Bayer Ag Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines
DE19739982A1 (de) 1996-12-10 1998-06-18 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE19710609A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Bayer Ag Substituierte Aminosalicylsäureamide
KR100676222B1 (ko) 1999-08-18 2007-01-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법
DE19954936A1 (de) 1999-11-16 2001-05-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonoximen
TWI312274B (en) * 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
DE10226220A1 (de) 2002-06-13 2003-12-24 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor-5-fluorpyrimidin
DE10337885A1 (de) 2003-08-18 2005-03-24 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von α-Fluormalonsäuredialkylestern
DE102004040702B4 (de) 2004-08-23 2019-03-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines Dioxazin-Derivats
DE102004049761A1 (de) 2004-10-12 2006-04-13 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1082955C (zh) * 1996-12-09 2002-04-17 拜尔公司 制备3－(1－羟基苯基－1－烷氧亚氨基甲基)二噁嗪的方法
US6251899B1 (en) * 1997-08-14 2001-06-26 Bayer Aktiengesellschaft Methoximinomethyloxadiazines
US6194590B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Method for preparing optionally substituted benzofuranones
CN1419549A (zh) * 2000-03-24 2003-05-21 拜尔公司 不对称的4,6－双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高效杀菌剂氟嘧菌酯;殷锦捷 等;《农药》;20031231;第42卷(第3期);第40-42页 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR100015A1 (es) 2016-09-07
CA2917707A1 (en) 2015-01-15
EP3019495A4 (en) 2017-03-15
US9670171B2 (en) 2017-06-06
CA2917707C (en) 2018-04-10
IL243455B (en) 2018-08-30
EP3699178A1 (en) 2020-08-26
US9193698B2 (en) 2015-11-24
US20160237047A1 (en) 2016-08-18
BR112016000445A2 (pt) 2017-07-25
MX2016000315A (es) 2016-11-14
BR122021013388B1 (pt) 2021-09-28
BR122021013386B1 (pt) 2023-05-16
HUE051610T2 (hu) 2021-03-01
AU2014287480A1 (en) 2016-02-04
MX364158B (es) 2019-04-15
EP3019495A1 (en) 2016-05-18
MX368456B (es) 2019-10-03
BR112016000445B1 (pt) 2021-08-17
PL3019495T3 (pl) 2021-01-25
BR122021013387B1 (pt) 2022-12-27
UA115093C2 (uk) 2017-09-11
EP3019495B1 (en) 2020-06-03
AU2014287480B2 (en) 2016-11-03
RU2653542C2 (ru) 2018-05-11
CN105518003A (zh) 2016-04-20
RU2016102192A (ru) 2017-08-11
BR122021013389B1 (pt) 2021-08-31
WO2015006203A1 (en) 2015-01-15
US20150011753A1 (en) 2015-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105518003B (zh) 用于制备氟嘧菌酯的方法
CN106029658B (zh) 制备噻虫嗪的方法
JP2017505752A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤の製造方法
CN106316889A (zh) 依度沙班中间体的制备方法
CN102341378A (zh) 1-烷基-5-苯甲酰基-1h-四唑衍生物的制备方法
CN104903318B (zh) 杀线虫磺酰胺的制备
CN108794357A (zh) 一种n-二氟甲基腙类化合物及其合成方法
EP2883870B1 (en) Method for producing 1,4-benzoxazine compound
CN104177219B (zh) 一种制备1,3,3,3‑四氟丙烯的方法
CN102405221B (zh) 由二环氨基甲酸酯化合物制备2-氮杂金刚烷化合物的方法
CN104136422B (zh) 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法
CN102786466B (zh) 一种手性Salan配体的合成方法
CN107690428A (zh) 用于制备(e)‑(5，6‑二氢‑1，4，2‑二*嗪‑3‑基)(2‑羟苯基)甲酮o‑甲基肟的方法
CN102083823A (zh) 1-联苯甲基咪唑化合物的制备方法
CN106866558B (zh) 酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用
Irifune et al. Synthetic Studies of Norzoanthamine. Preparation of the Diene-yne-diene Precursor of an ABC-ring Fragment
CN111320592A (zh) 一种1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法
JP2010208990A (ja) スルホン化合物の製造方法
CN108383708A (zh) 一种α-溴代酮的制备方法
CN105949223A (zh) 一种双核银三联吡啶配合物的制备方法
CN106892879A (zh) 一种抗痛风药非布司他的合成方法
CN101407489B (zh) 2-烷基丙烯酸酯类化合物及其应用
CN102952080B (zh) 一种含有苯联杂环的醚类化合物及其用途
CN107118213A (zh) 一种2‑羟基‑1,10‑邻菲罗啉的合成方法
Chandia et al. VG Pawar, 2 WM De Borggraeve, 2 J. Costamagna, and W. Dehaen2

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant