BR122021013387B1 - Processo de preparação de fluoxastrobina - Google Patents
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Abstract
Um processo de preparação de fluoxastrobina, que inclui: (i) reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de um ácido para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) como um isômero predominante; (ii) reação de (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) com 2-haloetanol para formar (3E)-benzofuran- 2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A); e (iii) reação de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) com uma base para formar (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13); (iv) reação de 4,6-di-halo-5-fluoropirimidina (5), em que X1 é halogênio, com (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13), na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um (E)-(2-((6-halo-5- fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14); (v) reação de (E)-(2-((6-halo-5- fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14) com 2-clorofenol, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar fluoxastrobina.
Description
[001]A presente invenção provê um novo processo de preparação de Fluoxastrobina
[002]Fluoxastrobina é um ingrediente ativo fungicida tipo estrobilurina para o controle de doenças fúngicas, tais como alternariose, míldio, mancha foliar, ferrugem foliar e RHIZOCTONIA SOLANI. Fluoxastrobina foi registrada para uso foliar em amendoins, tuberosas e vegetais de cormo, vegetais peciolares, legume-fruto e turfa, bem como tratamento de sementes para batata, amendoim e turfa. Aplicações em turfa são rotuladas para operadores de controle de pragas profissionais.
[003]A Bayer provê uma variedade de vias sintéticas para fluoxastrobina, embora todas prossigam através de uma reação consecutiva de 4,6-dicloro-5-fluoro- pirimidina (5) com 2-clorofenol e (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) como descrito na US 6.734.304 e mostrado abaixo:
[004] Permanece a necessidade de abordagens sintéticas para fluoxastrobi- na que sejam novas, eficientes, que possam ser usadas em escala e econômicas.
[005]A presente invenção provê um processo de preparação fluoxastrobina por (i)reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de um ácido para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) como um isômero predominante regiosseletivamente;
(ii) reação de (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) com 2- haloetanol para formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima
(iii) reação de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) com uma base para formar (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) regiosseletivamente 
(iv) reação de 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com o (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13), na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3- il)metanona O-metil oxima
(v) reação de (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14) com 2-clorofenol, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar fluoxastrobina sem formar (Z)-fluoxastrobina, mesmo em quantidades vestigiais:
[006]A divulgação provê ainda um processo de preparação de fluoxastrobi- na, que compreende: (i)reação de 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um (Z)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (16)
(ii) reação de (Z)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (16) com 2-clorofenol, opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)- fluoxastrobina:
(16) (Z)-fluoxastrobina (iii) isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina:
[007]A divulgação ainda provê um processo de preparação de fluoxastrobi- na, que compreende: (i)reação de a 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com 2-clorofenol, opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17):
(ii) reação de 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17) com (Z)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), opcionalmen- te, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)-fluoxastrobina:
(iii) isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina:
[008]A divulgação provê ainda um processo de preparação de (E)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13)
(i)reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de um ácido para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) como um isômero predominante regiosseletivamente; 
(10) reação de (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) com 2- haloetanol para formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima
(111) reação de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) com uma base para formar (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) regiosseletivamente
[009]A divulgação provê ainda um processo de preparação de (Z)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15) regiosseleti- vamente
que compreende (i)reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de uma base para formar (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) como um isômero predominante regiosseletivamente;
(ii) reação de (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) com 2- haloetanol para formar (3Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima 
(iii) reação de (3Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) para formar (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15) regiosseletivamente
[010]A invenção será descrita mais completamente a seguir com referência aos desenhos anexos. A presente invenção pode, contudo, ser realizada de muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui apresentadas. Em vez disso, essas modalidades são fornecidas para que a presente descrição seja minuciosa e completa e para que transmitam totalmente o escopo da invenção aos versados na técnica. Números de referência iguais se referem aos mesmos elementos ao longo do presente documento.
[011] Um processo de preparação de fluoxastrobina inclui: (i)reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de um ácido para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) como um isômero predominante regiosseletivamente;
(ii) reação de (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) com 2- haloetanol para formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A); e
(iii) reação de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) com uma base para formar (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) regiosseletivamente
(iv) reação de a 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com o (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13), na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3- il)metanona O-metil oxima
(v) reação de (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14) com 2-clorofenol, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar fluoxastrobina:
[012] No processo acima, benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) pode ser reagido com um alquil nitrito na presença de um solvente, e, opcionalmente, na pre-sença de um ácido, para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) exclusivamente ou como um isômero predominante em uma mistura de (3E)-2,3- benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) e (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B). O alquil nitrito pode ser n-butil nitrito ou t-butil nitrito. O ácido pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico ou uma combinação dos mesmos. O solvente pode ser um solvente de éster, por exemplo, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, n-butil acetato ou uma combinação dos mesmos.
[013] Em uma modalidade, um teor do (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) na mistura de (3E)-e (3Z)-isômeros (11A) e (11B), respectivamente, pode ser de 90% a 94%. O teor do (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) na mistura de isômeros pode ser determinado por uma variedade de métodos analí-ticos conhecidos daqueles ordinariamente versados na técnica. Por exemplo, o teor do (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) na mistura de (3E)-e (3Z)- isômeros pode ser determinado por um método HPLC.
[014]A reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil ni- trito para formar (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 60 °C e, especificamente, de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C.
[015] De acordo com o processo acima, o (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) pode ser reagido com 2-haloetanol na presença de um solvente, e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A). O 2-haloetanol pode ser 2-cloroetanol ou 2- bromoetanol. A base pode ser um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de potássio ou uma combinação dos mesmos. O solven- te pode ser um solvente de cetona, um solvente de nitrila, um solvente de amida, um solvente de sulfóxido, um solvente de sulfona, água ou uma combinação desses solventes. Exemplos não-limitantes do solvente de cetona incluem acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona. Exemplos não-limitantes do solvente de nitrila incluem acetonitrila. Exemplo não-limitante do solvente de amida inclui ,-dimetilformamida (“DMF”), N,N-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“”). Exemplo não-limitante do solvente de sulfóxido incluem dimetil sulfóxido (“DMSO”). Exemplo não-limitante do solvente de sulfona inclui sulfolana.
[016]A reação de (3E)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) com 2- haloetanol para formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C e, especificamente, de cerca de 70 °C a cerca de 85 °C.
[017]De acordo com o processo acima, (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2- hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) pode ser tratado com uma base para formar (E)- (5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13). A base pode ser um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hi-dróxido de potássio ou uma combinação dos mesmos.
[018]A reação de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxi-ma (12A) para formar (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O- metil oxima (13) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C e, especificamente, de cerca de 65 °C a cerca de 75 °C.
[019] No processo acima, X1 pode ser flúor, cloro, bromo e iodo. Especifica-mente, X1 pode ser cloro.
[020]A etapa de reação de (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14) com 2-clorofenol pode ser realizada na presença de uma amina terciária, especificamente, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (“DABCO”), 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno (“DBN”), ou 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (“DBU”), e, mais especificamente, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (“DABCO”).
[021]Em uma modalidade, uma quantidade de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano pode ser de cerca de 0,02 a cerca de 0,4 mol por mol do (E)-(2-((6-halo-5- fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14).
[022]Em outra modalidade, a quantidade de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano é de cerca de 0,02 a cerca de 0,2 mol por mol do (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4- il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14).
[023]As etapas (ii), (iii), (iv) e (v) no processo de preparação de fluoxastrobi- na podem ser realizadas como um processo individual, isto é, sem isolamento e puri-ficação de produtos intermediários (12A), (13) e (14).
[024] Na etapa de reação de um 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13), uma quantidade do 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5) pode ser de cerca de 1 a cerca de 4 mol per um mol do (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13).
[025] Na etapa de reação do (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4- il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14) com 2- clorofenol, uma quantidade de 2-clorofenol pode ser de cerca de 0,8 a cerca de 4 mol per um mol do (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14).
[026]As etapas (iv) e (v) do processo de preparação de fluoxastrobina podem ser realizadas na presença de um solvente. Em uma modalidade, o solvente pode incluir um solvente de hidrocarboneto, um solvente de hidrocarboneto haloge- nado, um solvente de éter, um solvente de cetona, um solvente de nitrila, um solven- te de amida, um solvente de éster, um solvente de sulfóxido, um solvente de sulfona, água ou uma combinação dos mesmos. O solvente de hidrocarboneto pode incluir um solvente alifático, um solvente alicíclico, um solvente aromático ou uma combi-nação dos mesmos. Exemplos não-limitantes do solvente de hidrocarboneto incluem éter de petróleo, pentano, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno, 1,2-xileno, 1,3-xileno, 1,4-xileno, etilbenzeno e cumeno. Exemplos não- limitantes do solvente halogenado incluem clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorome- tano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,1-dicloro etano, 1,2-dicloroetano, 1,1,1- tricloroetano, e 1,1,2-tricloro etano. Exemplos não-limitantes do solvente de éter incluem dietil éter, diisopropil éter, metil-terc-butil éter, metil-terc-amil éter, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (“THF”), 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano (“DME”), anda- nisol. Exemplos não-limitantes do solvente de cetona incluem acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, ciclopentanona e ciclohexanona. Em uma modalidade, o solvente de cetona pode incluir metil isobutil cetona. Exemplos não-limitantes do solvente de nitrila incluem acetonitrila (“ACN”), propionitrila, n-butironitrila, iso- butironitrila e benzonitrila. Exemplos não-limitantes do solvente de amida incluem ,-dimetilformamida (“DMF”), ,-dimetilacetamida (“DMA”), N-metilformamida, N- metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Exemplos não- limitantes do solvente de éster incluem metil acetato e etil acetato. Exemplo não- limitante do solvente de sulfóxido incluem dimetil sulfóxido (“DMSO”). Exemplo não- limitante do solvente de sulfona incluem sulfolana.
[027]Em uma modalidade, o solvente pode ser uma mistura do solvente de hidrocarboneto e do solvente de amida.
[028] Por exemplo, o solvente pode ser uma mistura do solvente de hidrocar- boneto aromático e do solvente de amida. Exemplos não-limitantes do solvente de hidrocarboneto aromático nessa mistura podem incluir benzeno, tolueno, 1,2-xileno, 1,3-xileno, 1,4-xileno, etilbenzeno e cumeno. Exemplos não-limitantes do solvente de amida podem incluir N,N-dimetilformamida (“DMF”), ,-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Especificamente, o solvente pode ser uma mistura do solvente de hidro- carboneto aromático, tal como qualquer xileno ou tolueno e o solvente de amida, que pode ser, por exemplo, ,-dimetilformamida (“DMF”), N,N-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) ou triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Mais especificamente, o solvente pode ser uma mistura do solvente de hidrocarboneto aromático, tal como qualquer xileno e o solvente de amida, por exemplo, N,N-dimetilformamida (“DMF”), ,-dimetilacetamida (“DME”), N- metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) ou triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Ainda mais especificamente, o solvente pode ser uma mistura do solvente de hidro- carboneto aromático, tal como tolueno e o solvente de amida, tal como ,- dimetilformamida (“DMF”), N,N-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N- metilpirrolidona (“NMP”) ou triamida hexametilfosfórica (“HMPA”).
[029]Além disso, as etapas (iv) e (v) do processo de preparação de fluoxas- trobina podem ser realizadas na presença de uma base. Em uma modalidade, a ba-se pode incluir uma base inorgânica, uma base orgânica ou uma combinação das mesmas. A base inorgânica pode incluir um hidróxido, um hidreto, um acetato, um carbonato, um bicarbonato ou uma combinação dos mesmos. Exemplos não- limitantes da base inorgânica incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hi- dreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato sódio, carbonato de potássio, carbonato rubídio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Exemplos não-limitantes da base orgânica incluem trimetilamina, trietilamina, tributilamina, ,-dimetilamina, N,N-di-iso-propiletilamina, N,N-dimetilbenzilamina, piridina, 2-metilpiridina (2- picolina), 2,6-dimetilpiridina (2,6-lutidina), N-metilpiperidina, N-metilmorfolina (“NMM”), N,N-dimetilaminopiridina (“DMAP”), 1,5-diazobiciclo[4,3,0]non-5-eno (“DBN”) e 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (“DBU”).
[030] No processo de preparação de fluoxastrobina, a etapa de reação de um 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com (E)-(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C e, especificamente, de cerca de 40 °C a cerca de 80 °C. O tempo de reação pode variar de cerca de 1 a cerca de 10 horas, especificamente, de cerca de 1 a cerca de 6 horas.
[031]Ainda, no processo de preparação de fluoxastrobina, a etapa de reação de (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3- il)metanona O-metil oxima (14) com 2-clorofenol pode ser realizada a uma tempera-tura de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C, especificamente, cerca de 40 °C a cerca de 90 °C e, mais especificamente, cerca de 50 °C a cerca de 80 °C. O tempo de reação pode variar de cerca de 15 minutos a cerca de 3 horas, especificamente, de cerca de 30 minutos a cerca de 1,5 hora.
[032]Outro processo de preparação de fluoxastrobina, fornecido pela presen-te invenção, inclui:
i)reação de um 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um (Z)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (16): (ii) reação de (Z)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (16) com 2-clorofenol, opcionalmente, na pre-sença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)- fluoxastrobina:
(iii) isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina:
[033]Ainda outro processo de preparação de fluoxastrobina da presente in-venção inclui: (i)reação de um 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com 2-clorofenol, opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17):
(ii) reação de 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17) com (Z)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), opcionalmen-te, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)-fluoxastrobina:
(iii) isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina:
[034]A etapa de isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobi- na pode ser realizada na presença de um solvente, e, opcionalmente, um catalisador ácido.
[035]O catalisador ácido para a isomerização de (Z)-fluoxastrobina em fluoxastrobina pode ser um ácido orgânico, um ácido inorgânico ou uma mistura dos mesmos. Exemplo não-limitante do ácido orgânico pode ser ácido metanossulfônico. Exemplos não-limitantes do ácido inorgânico incluem ácido sulfúrico e ácido fosfóri-co. Uma quantidade do catalisador ácido pode ser de cerca de 0,2 mol a cerca de 1,5 mol per um mol de (Z)-fluoxastrobina. Especificamente, a quantidade do catali-sador ácido pode ser de cerca de 0,8 mol a cerca de 1,1 mol per um mol de (Z)- fluoxastrobina.
[036]O solvente usado para a isomerização de (Z)-fluoxastrobina em fluoxas- trobina pode ser um solvente de nitrila, um solvente de amida, um solvente de sulfó- xido e um solvente de éster ou uma combinação dos mesmos. Um exemplo não- limitante do solvente de nitrila pode incluir acetonitrila. Exemplos não-limitantes do solvente de amida incluem ,-dimetilformamida (“DMF”), N,N-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Exemplo não-limitante do solvente de sulfóxido inclui dimetil sulfóxido (“DMSO”). Exemplos não-limitantes do solvente de éster incluem metil acetato, etil acetato, isopropil acetato e n-butil acetato.
[037]O (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15) no processo acima pode ser preparado por: (i)reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de uma base para formar (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metildioxima (11B) como um isômero predominante;
reação de (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) com 2-haloetanol para formar (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B); e
reação de (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) com uma base para formar (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15)
[038] No processo acima, benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) pode ser reagido com um alquil nitrito na presença de um solvente, e, opcionalmente, na pre-sença de uma base, para formar (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) exclusivamente ou como um isômero predominante em uma mistura de (E)-2,3- benzofuran-diona O3-metil dioxima (11A) e (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxi-ma (11B). O alquil nitrito pode ser n-butil nitrito ou t-butil nitrito. A base pode ser um hidróxido de metal, um hidreto de metal, um alcóxido de metal ou uma combinação dos mesmos. O hidróxido de metal pode ser hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou uma combinação dos mesmos. O hidreto de metal pode ser hidreto de sódio. O alcóxido de metal pode ser t-butóxido de potássio. O solvente pode ser um solvente de éster, um solvente de sulfóxido ou uma combinação dos mesmos. Exemplos não-limitantes do solvente de amida incluem N,N- dimetilformamida (“DMF”), ,-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N- metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“HMPA”). Exemplo não- limitante do solvente de sulfóxido incluem dimetil sulfóxido (“DMSO”).
[039] Um teor do (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) na mistu-ra do (3E)- e (3Z)-isômeros (11A) e (11B), respectivamente, pode ser de 95% a 98%. O teor do (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) na mistura de (3E)-e (3Z)-isômeros pode ser determinado por uma variedade de métodos analíticos co-nhecidos daqueles ordinariamente versados na técnica. Por exemplo, o teor do (3Z)- 2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) em uma mistura do (3E)- e (3Z)- isômeros pode ser determinado por um método HPLC.
[040]A reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil ni- trito para formar (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 60 °C e, especificamente, de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C.
[041] No processo acima, o (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) pode ser reagido com 2-haloetanol na presença de um solvente, e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B). O 2-haloetanol pode ser 2-cloroetanol ou 2-bromoetanol. A base pode ser um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou uma combinação dos mesmos. O solvente pode ser um solvente de cetona, um solvente de nitrila, um solvente de amida, um solvente de sulfóxido, um solvente de sulfona, água ou uma combinação desses solventes. Exemplos não-limitantes do solvente de cetona incluem acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona. Exemplo não-limitante do solvente de nitrila incluem acetonitrila. Exemplos não-limitantes do solvente de amida incluem ,-dimetilformamida (“DMF”), ,-dimetilacetamida (“DME”), N-metilformamida, N-metilpirrolidona (“NMP”) e triamida hexametilfosfórica (“”). Exemplo não-limitante do solvente de sulfóxido incluem dimetil sulfóxido (“DMSO”). Exemplo não-limitante do solvente de sulfona inclui sulfolana.
[042]A reação de (Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) com 2- haloetanol para formar (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C e, especificamente, de cerca de 70 °C a cerca de 85 °C.
[043] No processo acima, o (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3- metil dioxima (12B) pode ser tratado com uma base para formar (Z)-(5,6-dihidro- 1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15). A base pode ser um hidróxido de metal, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio ou uma combinação dos mesmos.
[044]A reação do (Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) para formar (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 100 °C e, especificamente, de cerca de 65 °C a cerca de 75 °C.
[045]A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, os quais não devem ser considerados limitantes.
[046]Uma abordagem exemplificativa para fluoxastrobina é ilustrada no Es-quema 1. De acordo com o Esquema 1, a síntese inicia com cloração de dietil malo- nato (1) com um agente de cloração adequado, por exemplo, cloreto de sulfuril. O dietil 2-cloromalonato (2) resultante é convertido em dietil 2-fluoromalonato (3) com um reagente de fluoração adequado, tal como um complexo de fluoreto de hidrogê- nio-trietilamina. A ciclização subsequente em formamida provê 5-fluoropirimidina-4,6- diol (4), que é tratado com um agente de cloração adequado, por exemplo, oxicloreto de fósforo para dar 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5). Como ainda indicado no Esquema 2, 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5) é reagido com (E)-(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) em um solvente apropriado e na presença de uma base para gerar (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4- il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14), que é ainda reagido com 2-clorofenol para dar fluoxastrobina. Como descrito acima, as duas úl-timas etapas da síntese podem ser realizadas como um processo individual, isto é, sem isolamento do intermediário, (E)-(2-((6-halo-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14).
[047]Uma síntese de (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) é ilustrada no Esquema 2A. De acordo com a síntese, metil salicilato reage com etil cloroacetato na presença de carbonato de potássio para dar metil 2-(2-etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6). Hidrólise de metil 2-(2- etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6) seguida por uma ciclização consecutiva de ácido 2- (carboximetoxi)benzóico(7) com anidrido acético na presença de acetato de sódio dá benzofuran-3-il acetato (8) o qual é convertido em benzofuran-3(2H)-ona (9) por me- tanólise. Tratamento de benzofuran-3(2H)-ona (9) com O-metil-hidroxilamina e ace-tato de sódio proporciona benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10), o qual é oxidado com terc-butil nitrato em ácido clorídrico para gerar (3E)-benzofuran-2,3-diona O3- metil dioxima (11A). Na presença de hidróxido de potássio, (3E)-benzofuran-2,3- diona O3-metil dioxima (11A) abre óxido de etileno resultando em (3E)-benzofuran- 2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A) que é submetido a ciclização cata-lisada por hidróxido de potássio para prover (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13).
[048]Outra síntese de (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) é ilustrada no Esquema 2B. De acordo com a síntese, metil salicilato reage com etil cloroacetato na presença de carbonato de potássio para dar metil 2-(2-etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6). Hidrólise de metil 2-(2- etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6) seguida por uma ciclização consecutiva de ácido 2- (carboximetoxi)benzoico (7) com anidrido acético na presença de acetato de sódio dá benzofuran-3-il acetato (8), o qual é convertido em benzofuran-3(2H)-ona (9) por metanólise. Tratamento de benzofuran-3(2H)-ona (9) com O-metil-hidroxilamina e acetato de sódio proporciona benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10), o qual é oxi-dado com terc-butil nitrato em ácido clorídrico para gerar exclusivamente ou predo-minantemente (3E)-benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11A). Na presença de hidróxido de potássio e 2-haloetanol, o (3E)-benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11A) pode formar (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A), que pode ser submetido a ciclização catalisada por hidróxido de potássio para prover (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13). Esquema 2B
[049] Fluoxastrobina pode ainda ser preparada como descrito no Esquema 3. Particularmente, 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5) é reagido com 2-clorofenol em um solvente apropriado e na presença de uma base adequada para dar o intermediário 4-cloro-6-(2-clorofenóxi)-5-fluoropirimidina (17), que é ainda reagido com (E)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) para dar fluoxastrobina. Esquema 3
[050]Como mostrado no Esquema 4, fluoxastrobina pode ser preparada por reação sequencial de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5) com (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15) e, após, com 2-clorofenol para dar (Z)-fluoxastrobina, que, sob condições apropriadas, é submetido à isomeri- zação com fluoxastrobina.
[051]Como adicionalmente mostrado no Esquema 5, fluoxastrobina pode ser preparada por reação sequencial de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5) com 2- clorofenol que dá 4-cloro-6-(2-clorofenóxi)-5-fluoropirimidina (17), que, em reação adicional com (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), dá (Z)-fluoxastrobina, que, sob condições apropriadas, pode ser subme-tida à isomerização com fluoxastrobina.
[052]Síntese de fluoxastrobina é ainda ilustrada pelos seguintes procedimen- tos experimentais: Metil 2-(2-etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6)
[053]Cloroetil acetato foi lentamente adicionado a uma mistura de metil sali- cilato (100 g, 0,657 mol) e K2CO3 (100 g, 0,723 mol) em DMF (400 ml) à temperatura ambiente (20-30 °C). A mistura de reação foi aquecida a 65-75 °C por 12-18 h. O progresso da reação foi monitorado por análise HPLC. Quando do término da rea-ção, os inorgânicos foram removidos por filtração e lavados com DMF. DMF foi re-cuperado do filtrado para obter o produto que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 91-95%. IV (cm-1) 2985,71m, 1725,89s, 1598,81s, 1489,10s, 1448,49s, 1378,78m, 1300,25m, 1250,90m, 1193,64s, 1136,53w, 1088,35s, 959,50w, 834,93w, 756,49s, 706,30w, 658,81w. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) 1,306-1,271 (t, J=3,2 Hz, 3H), 3,906 (s, 3H), 4,292-4,238 (q, 2H), 4,713 (s, 2H), 6,897-6,877 (d,J= 8Hz, 1H), 7,068-7,028 (m, 1H), 7,464-7,420 (m, 1H), 7,844-7,820 (dd, 1H, j= 8Hz). Pureza de HPLC: 98,63%. Ácido 2-(carboximetoxi)benzoico (7)
[054]A uma solução de NaOH aquoso (40 g, 0,838 mol) em água (300 ml), foi lentamente adicionado metil 2-(2-etóxi-2-oxoetoxi)benzoato (6) (100 g, 0,419 mol) a 20-30 °C (exotermicidade observada até 50 °C), e, após, a mistura de reação foi agitada por 1-2 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao tér-mino da reação, a mistura de reação foi acidificada com H2SO4 (50 ml) diluído (1:1 em volume) para pH = 2-3 a 20-35 °C. O produto bruto foi precipitado, quando da maturação sob agitação por 1 h a 20-30 °C, o produto bruto foi filtrada e lavado com água para obter o produto que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 71-87%. IV (KBr) (cm-1) 3467,78w, 3178,72m, 2756,30w, 1743,43s, 1678,65s, 1367,36s, 1236,72s, 1056,69s. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 4,734(s, 2H), 6,975-6,954 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,008-6,954 (m, 1H), 7,457-7,413 (m, 1H), 7,633-7,610 (m, J=1,6Hz,1H), 12,791 (bs, 2H). MS (EI) m/z: 195,2 (M-1); MS (EI) (m/z): 195,2 (M-1), 137,2, 117, 97. Pureza de HPLC: 99,605 %. Benzofuran-3-il acetato (8)
[055]A anidrido acético (300 ml), foi adicionado ácido 2- (carboximetoxi)benzoico (7) (100 g, 0,510 mol) à temperatura ambiente e aquecido para 130-140 °C. A temperatura de reação foi mantida por 14-20 h sob agitação. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mis-tura de reação foi resfriada para 50-80 °C, anidrido acético foi recuperado a 50-80 °C à pressão reduzida e o produto bruto foi extraído com diclorometano (500 ml). A ca-mada de diclorometano foi recuperada completamente para obter o produto que sati- faz as especificações desejadas. Rendimento: 76-85%. IV (cm-1) 3060,43w, 1759,45s, 1577,24s, 1449,18s, 1361,45s, 1179,20s, 1090,38s, 890,75, 742,41. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 2,384 (s, 3H), 7,332- 7,292(dd, 1H), 7,411-7,37 (dd, 1H), 7,62-7,576 (dd, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). GC-MS (EI) m/z: 176. Pureza de HPLC: 99,81 %.
[056]A uma solução de benzofuran-3-il acetato (8) (100 g, 1,42 mol) em me-tanol (350 ml), foi adicionado H2SO4 diluído (7,5%) (500 ml) à temperatura ambiente, seguido por aquecimento para refluxo por 1-3 h. O progresso da reação foi monito-rado por análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada, fil-trada e a pasta fluida foi lavada com água e seca a vácuo para obter o produto que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 83-100%. IV (cm -1) 2935,34, 1725,66, 1468,50, 1193,97. 1H RMN (400 MHz; DMSO) 4,807 (s, 2H), 7,176-7,138 (t, 1H), 7,303-7,283 (d, J=8 Hz, 1H), 7,657-7,635 (m, 1H), 7,748-7,705 (m, 1H). GC-MS (EI) m/z: 134,13. P.F.: 101-103 °C. Pureza de HPLC: 99,51%. Benzofuran-3(2 H)-ona O-metil oxima (10)
[057]A uma solução de benzofuran-3(2H)-ona (9) (100 g, 0,745 mol) em me-tanol (700 ml), foi adicionado cloridrato de O-metil hidroxilamina (68,5 g, 0,820 mol) e NaOAc (67,3 g, 0,820 mol) à temperatura ambiente, seguido por aquecimento para refluxo por 1-3 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao tér-mino da reação, os inorgânicos foram removidos por filtração e metanol foi recupe-rado do filtrado para prover resíduo. O resíduo foi submetido a processamento extra-tivo usando diclorometano (500 ml) e água (1 l) seguido por recuperação da camada orgânica para obter o produto que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 75-83%. IV (cm-1) 3070,02, 2898,40, 1604,89s, 1398,80s, 1537,36, 1465,17, 1041,49, 985,45s, 747,70s, 628,55s, 554,54s. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) 3,990 (s, 3H), 5,081 (s, 2H), 6,997-6,931 (m, 1H), 7,354-7,311 (m, 1H), 7,610-7,589 (m, J=7,8 Hz, 1H). MS (EI) m/z: 164 (M+1); MS (EI) (m/z): 164 (M+1), 132,9. P.F.: 35-37 °C. Pureza de HPLC: 98,92 %. (3 E)-Benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11 A)
[058]A uma solução de ~13% de HCL em etil acetato (173 g, 0,613 mol), foi adicionado t-BuNO2 (69,5 g, 0,675 mol) a 0-5 °C, seguido pela adição de solução de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) (100 g, 0,613 mol) em etil acetato (400 ml) a 0-35 °C. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, o produto foi isolado por processamento extrativo usando sistema de etil acetato-água que atende as especificações desejadas. Rendimento: 70-73%. IV (cm-1) 3243,39s, 3109,24m, 2935,39m, 2830,17m, 1599,15s. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) 4,112 (s, 3H), 7,259-7,221 (m, J=7,6 Hz, 1H), 7,347-7,327 (d, J=8 Hz, 1H), 7,605-7,563 (m, 1H), 8,043-8,022 (m,J=7,6 Hz, 1H), 11,351 (s,lH). MS (EI) m/z: 193,1 (M+1); MS (EI) (m/z): 193,1 (M+1), 195,3, 175,9, 162,1, 149,2. P.F.: 180-182 °C. Pureza de HPLC: 99,84 %.
[059]A uma suspensão agitada de NaH (60% de suspensão; 8,1g; 202,4 mmoles) em DMF (300 ml), foi lentamente adicionado n-butil nitrito (20,87 g; 202,4 mmoles) a 0 - 5 °C. A massa de reação resultante foi agitada por 10-15 minutos à mesma temperatura. Após, solução de benzofuran-mono-oxima (Composto-10, 30 g; 184 mmolees) em DMF (30 ml) foi lentamente adicionado, mantendo a temperatura de reação a 0 - 5 °C. A respectiva massa de reação foi agitada por 30 minutos a 0 - 5 °C, seguida por agitação a 20-30 °C por mais 2-4 h. A reação foi monitorada por HPLC e, ao término da reação, a massa de reação foi resfriada bruscamente com água DM (300 ml) a 0-10 °C. O pH da massa de reação foi ajustado para 1-2 usando 50% solução de ácido sulfúrico aquoso a 0-5 °C. A suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a 5-10 °C. A precipitação assim obtida foi filtrada e a parta fluida la-vada com água DM (3 x 60 ml). O produto foi seco a 60-70 °C para proporcionar 27,3 g (77,32% de rendimento teórico) de (3Z)-Benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11B) em boa a alta pureza química. Monitoramento da reação por HPLC (% de area): (3Z)-benzofuran dioxima (11B): 81,78% e (3E)-benzofuran dioxima (11A): 2,19%. Pureza de HPLC do produto isolado (% de area): (3Z)-benzofuran dioxima (11B): 98,61% e (3E)-benzofuran dioxima (11A): 0,77 %. (3 E)-Benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A)
[060]A uma solução de (3E)-benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11A) (100 g, 0,520 mol) em DMSO (300 ml), foi adicionado 2-cloroetanol (50,31 g, 0,624 mol) seguido pela adição de K2CO3 (100,6 g, 0,728 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75-80 °C por 10-12h. O progresso da reação foi mo- nitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente em água (2 l) e agitada a 20-30 °C por 1 h. O produto foi filtrado, a pas-ta fluida foi lavada com água e seca por sucção para obter o produto que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 83-87%. IV (cm-1 KBr) 3434,29s, 3078,21w, 2939,71s, 2819,94w, 1594,86s, 1456,72s, 1345,45m, 1301,57w, 1064,99s, 933,28w, 868,16w. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 2,126-2,140 (t, J = 5,6Hz, 1H), 3,974-3,980 (m, 2H), 4,220 (s, 3H), 4,379-4,389 (m, 2H), 7,162-7,196 (m, 2H), 7,448-7,487 (t, J= 8 Hz, 1H), 8,056-8,076 (d, J= 8Hz, 1H). 13RMN (CDCl3, 400 MHz) 59,534 (-CH2-), 64,342, 77,543 (-CH2-), 111,742, 118,106, 124,788, 128,187, 134,436, 142,573, 147,753, 157,036. MS (EI) m/z 236,8 (M+1); MS2 (EI) m/z 237, 193,1, 162,0, 144,0 130,1, 119,1, 104,1, 90,0, 65,2. HPLC (% de área): 99,47%. P.F. 89-91 °C.
[061]A uma solução de (3Z)-benzofuran-2,3-diona O3-metil dioxima (11B) (100 g, 0,520 mol) em DMSO (300 ml), foi adicionado 2-cloroetanol (50,31 g, 0,624 mol), seguido pela adição de K2CO3 (100,6 g, 0,728 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75-80 °C por 10-12 h. O progresso da reação foi mo-nitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente em água (2 l) e agitada a 20-30 °C por 1 h. O produto bruto foi filtrado, a pasta fluida foi lavada com água e seca por sucção para obter o produto que sati- faz as especificações desejadas. Rendimento: 83-87%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,663-3,698 (m, 2H), 4,118 (s, 3H), 4,167- 4,191(t, J=4,8 Hz, 2H), 4,797-4,822 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,233-7,270 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,328-7,348 (d, J=8 Hz, 1H) 7,521-7,559 (t, J=8 Hz, 1H), 7,641-7,659 (d, J=7,2 Hz, 1H). 13RMN (CDCl3, 400 MHz) 64,379, 69,349, 82,456, 116,550, 125,329, 126,351, 129,486, 137,692, 144,660, 150,969, 161,219. MS (EI) m/z 237,0 (M+1). ( E)-(5,6-Dihidro-1,4,2-dioxazin-3--hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13)
[062]À pasta fluida de (3E)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12A)(100 g, 0,0423 mol) em água (400 ml), foi adicionado NaOH (25,3 g, 0,0635 mol) em água (200 ml) a 60-70 °C, seguido por agitação da mistura de reação a 80-85 °C por 1-2 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e acidificada usando 50% de ácido acético (100 ml) para pH = 5,0 a 5,5. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 1 h, o sólido foi filtrado e lavado com água, seguido por secagem a 50-60 °C para obter o produto que satifaz as especifi-cações desejadas. Rendimento: 88-98%. IV (cm-1, KBr) 3449,71s, 2977,41w, 2939,54w, 1584,48s, 1453,48s, 1354,02m, 1186,98m, 1089,72m, 1111,90m, 1046,19s, 998,09m, 906,95m, 809,57w, 759,61w. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 4,098 (s, 3H), 4,194-4,215 (t, J= 4Hz, 2H), 4,182-4,503 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 6,244 (s, 1H), 6,957-7,001 (m, 2H), 7,212-7,229 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,336-7,357 (m, 1H). 13RMN (CDCI3, 400 MHz) 63,536, 64,100, 64,621, 117,718, 120,224, 130,352, 131,508, 148,369, 152,639, 153,733. MS (EI) m/z 237,0 (M+1); MS2 (EI) m/z 205,0, 178,1, 161,1, 145,1, 133,0, 119,0. HPLC (% de área): 99,29%. P.F. 159-161 °C. (Z)-(5,6-Dihidro-1,4,2-dioxazin-3--hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15)
[063]À pasta fluida de (3Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) (100 g, 0,0423 mol) em água (400 ml), foi adicionado NaOH (25,3 g, 0,0635 mol) em água (200 ml) a 60-70 °C, seguido por agitação da mistura de reação a 80-85 °C por 1-2 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e acidificada usando 50% de ácido acético (100 ml) para pH = 5,0 a 5,5. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, o sólido foi filtrado e lavado com água, seguido por secagem a 50-60 °C para obter o produto que satifaz as especifi-cações desejadas. Rendimento: 88-98%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,960 (s, 3H), 4,149-4,169 (t, J=4 Hz, 2H), 4,411-4,431 (t, J=4 Hz, 2H), 6,844-6,907 (m, 4H), 7,270-7,313 (m, 1H), 7,367-7,390 (dd, J =1,2 Hz, J = 1,6 Hz, 1H). HPLC (% de área): 98,93%. P.F. 110-114 °C. (E)-(2-((6-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3- il)metanona O-metil oxima (14)
[064]A uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (DCFP)(100 g, 0,564 mol) em tolueno (500 ml), foi adicionado (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15) (77,8 g, 0,466 mol), K2CO3 (76 g, 0,55 mol), seguido pela adição de DMF (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80-85 °C por 1-2 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi lavada com água (500 ml) e 10% de solução de salmoura (250 ml) para obter o produto na camada de tolueno que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 88-98%. IV (cm-1, KBr) 3075,01w, 2980,39w, 2940,78s, 2824,82w, 2410,77w, 1559,81s, 1445,46s, 1415,78m, 1304,99m, 1180,73s, 1110,89w, 1092,02w, 1053,57s, 1001,30m, 964,01m, 908,97m, 764,16m. 1H RMN (DMSO d6, 400 MHz) 3,664(s, 3H), 4,034-4,054 (t, J= 4 Hz, 2H), 4,343-4,363 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 7,3587,381 (m, 2H), 7,439-7,459 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,517-7,552 (m, 1H), 8,469 (s, 1H). 13C RMN (DMSO d6, 400 MHz) 62,855, 64,411, 64,535, 123,116, 123,526, 126,182, 128,613, 129,31, 130,758, 131,083, 140,823, 143,494, 145,771, 146,173, 146,32, 148,682, 151,895, 152,429, 152,546, 157,671, 157,764. MS (EI) m/z 366,9 (M+1); MS2 (EI) m/z 334,9, 291,1, 275,3, 248,4, 223,0, 188,2. HPLC (% de área): 97,41%. P.F. 83-85 °C. ((Z)-2-((6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3- il)metanona O-metil oxima (16)
[065]A uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (DCFP) (100 g, 0,564 mol) em tolueno (500 ml), foi adicionado (E)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (13) (77,8 g, 0,466 mol), K2CO3 (76 g, 0,55 mol), seguido pela adição de DMF (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80-85 °C por 1-2 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi lavada com água (500 ml) e 10% de solução de salmoura (250 ml) para obter o produto na camada de tolueno que satifaz as especificações desejadas. Rendimento: 88-98%. (E)-(2-((6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima [Fluoxastrobina]
[066]A uma solução de (E)-(2-((6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima (14)(100 g, 0,564 mol) em tolue- no, foi adicionado 2-clorofenol (54 g, 0,846 mol), K2CO3 (50 g, 0,733 mol) e DMF (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50-60 °C por 3-4 h. O progresso da reação foi monitorado pela análise HPLC. Ao término da reação, NaOH aquoso (10%) (200 ml) foi carregado seguido por água (300 ml). A mistura foi agitada e a camada de tolueno foi separada. A camada de tolueno foi lavada com uma solução de salmoura (600 ml). A camada de tolueno final foi recuperada completa-mente para obter o produto bruto. Ao produto bruto acima, metanol foi carregado e aquecido para 60 °C até a solução clara ser formada. A solução foi agitada à tempe-ratura ambiente para obter o produto puro precipitado. O produto de fluoxastrobina puro foi filtrado e lavado com metanol. O produto foi adicionalmente seco para obter o produto de fluoxastrobina puro que satifaz as especificações desejadas. Rendi-mento: 75-88%. IV (cm-1, KBr) 3072,99w, 2981,58w, 2936,76s, 2819,79w, 2502,01w, 1601,14s, 1572,37s, 1447,88s, 1305,43m, 1268,11m, 1217,15m, 1191,21m, 1092,60m, 1049,05m, 1001,26w, 910,25w, 762,81w. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,846(s, 3H), 4,170-4,160 (t, J = 4Hz, 2H), 4,464-4,484 (t, J= 4Hz, 2H), 7,261-7,295 (m, 2H), 7,322-7,409 (2, 4H), 8,069 (s, 1H). 13C RMN (CDCL3, 400 MHz) 63,103, 64,153, 64,550, 122,659, 123,259, 123,823, 125,712, 127,150, 127,397, 128,094, 130,511, 130,679, 130,776, 131,473, 134,138, 146,004, 148,166, 148,943, 150,354, 150,478, 151,819, 157,395, 157,466, 157,783, 157,854. MS (EI) m/z 459,1 (M+1); MS2 (EI) m/z 427,1, 383,0, 366,9, 342,1, 306,2, 246,0, 231,1, 188,0. HPLC (% de área): 99,40%. P.F. 108-112 °C. (Z)-(2-((6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidin-4-il)oxi)fenil)(5,6-dihidro-1,4,2- dioxazin-3-il)metanona O-metil oxima[(Z)-fluoxastrobina]
[067] Isomerização de (Z)-Fluoxastrobina para (E)-Fluoxastrobina usando ácido metanossulfônico. A uma solução agitada de (Z)-Fluoxastrobina (0,3 g; 0,65 mmol) em acetonitrila (3 ml), foi adicionado em gotas ácido metanossulfônico (0,04 ml, 0,65 mmol) a uma temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2-3 h à mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC). Diclorometano (5 ml) e água DM (5 ml) foram adicionados à massa de reação a uma temperatura ambiente. Após agitação vigorosa, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída de volta com diclorometano (5 ml) e a camada de diclorometano combinada foi lavada com 10% de solução de bicarbo-nato de sódio aquosa (20 ml), seguida por lavagem com 10% de solução de salmou-ra (20 ml). Diclorometano foi removido por destilação à pressão reduzida a 35-45 °C para obter (E)-Fluoxastrobina como produto bruto (0,25 g, 83% de rendimento teóri-co). Fluoxastrobina bruta em purificação em etanol proporciona (E)-Fluoxastrobina pura. Pureza de HPLC do produto isolado (% de área): (Z)-fluoxastrobina: 1,02 % e (E)-fluoxastrobina: 95,92%.
[068] Isomerização de (Z)-Fluoxastrobina para (E)-Fluoxastrobina usando ácido fosfórico. A uma solução agitada de (Z)-Fluoxastrobina (0,25 g; 0,54 mmol) em acetonitrila (4 ml), foi adicionado em gotas ácido fosfórico (0,03 g, 0,54 mmol) a uma temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2-3 h à mesma tempera-tura. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina/HPLC. Diclorometano (5 ml) e água DM (5 ml) foram adicionados à massa de reação a uma temperatura ambiente. Após agitação vigorosa, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída de volta com diclorometano (5 ml). As camadas de diclo- rometano combinadas foram lavadas com 10% de solução de bicarbonato de sódio aquoso (20 ml), seguido por lavagem com 10% de solução de salmoura (20 ml). Di- clorometano foi removido por destilação à pressão reduzida a 40-45 °C para obter (E)-Fluoxastrobina (0,22 g, 88% de rendimento teórico). Monitoramento da reação por HPLC (% de área): (Z)-Fluoxastrobina: 6,79% e (E)-Fluoxastrobina: 88,84%. Pureza de HPLC do produto isolado (% de área): (Z)-Fluoxastrobina: 6,94% e (E)- Fluoxastrobina: 84,43%. IV (cm-1, KBr) 3066,28w, 2981,58w, 2939,36s, 2825,71w, 2500,61w, 1602,36s, 1572,76s, 1441,05s, 1297,05m, 1218,17m, 1116,52s, 1046,15m 1000,86w, 904,73s, 764,71w. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,983 (s, 3H), 4,1634,218 (t, 2H), 4,432-4,440 (t, J= 3,2 Hz, 2H), 7,217-7,352 (m, 4H), 7,371-7,390 (m, 2H),7,483-7,516 (m, 2H), 7,702-7,722 (d, J= 8Hz, 1H), 8,016 (s, 1H). MS (EI) m/z 459,1 (M+1); MS2 (EI) m/z 427,0, 382,9, 366,7, 340,0, 305,8, 246,1, 188,0. HPLC (% de área): 99,11%. P.F. 150-152 °C.
[069]A presente divulgação pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem os átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral, e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio e os isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C.
[070]A terminologia aqui utilizada tem a finalidade de descrever modalidades particulares apenas e não pretende ser limitante. Como aqui utilizado, as formas sin-gulares “um”/“uma” e “o”/”a” destinam-se a incluir as formas plurais, incluindo “pelo menos um”, a menos que o contexto indique claramente o contrário. “Ou” significa “e/ou”. Como aqui utilizado, o termo “e/ou” inclui qualquer e todas as combinações de um ou mais dos itens listados associados. Será ainda entendido que os termos “compreende” e/ou “compreendendo” ou “inclui” e/ou “incluindo”, quando utilizados no presente pedido, especificam a presença de características especificadas, regi-ões, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes, mas não excluem a presença ou adição de uma ou mais diferentes características, regiões, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes do mesmo.
[071]Os termos “um”/“uma” não denotam uma limitação de quantidade, ao contrário, denotam a presença de pelo menos um do item referenciado. O termo “ou” significa “e/ou”. A frase de transição aberta “compreendendo” engloba a frase de transição intermediária “consistindo essencialmente em” e a frase fechada “consiste em”. As reivindicações que citam uma dessas três frases de transição, ou que con-têm uma frase de transição alternativa, tal como “contendo” ou “incluindo”, podem ser escritas com qualquer outra frase de transição, a menos que claramente contra-riado pelo contexto ou técnica. As citações de faixas de valores são meramente des-tinadas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada va-lor separado compreendido dentro da faixa, salvo indicação em contrário aqui, e ca-da valor separado é incorporado na especificação como se fosse aqui citado indivi-dualmente. Os valores de extremidade de todas as faixas são incluídos dentro da faixa e podem ser independentemente combinados. Todos os métodos aqui descri-tos podem ser realizados em uma ordem adequada, a menos que de outro modo indicado ou, de outra forma, claramente contradito pelo contexto da presente inven-ção. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”), destina-se apenas a ilustrar melhor a invenção e não represen- ta uma limitação no escopo da invenção, a menos que definido o contrário. Nenhu-ma linguagem no relatório deve ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da presente invenção, como aqui utilizado. A menos que definido de outro modo, os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por uma pessoa versada na técnica arte à qual pertence a presente invenção.
[072]Como aqui utilizado, o termo “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[073]A menos que de outro modo definido, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos aqui utilizados) têm o mesmo significado como comumente en-tendido por uma pessoa ordinariamente versada na técnica à qual pertence essa invenção. Será ainda entendido que termos, tais como aqueles definidos em dicionários comumente utilizados, deverão ser interpretados como tendo um significado que seja consistente com seu significado no contexto da técnica relevante e da presente divulgação, e não serão interpretados em um sentido excessivamente formal ou idealizado, a menos que expressamente definido aqui.
[074]Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma modali-dade exemplificativa, deve ser entendido por aqueles em versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e que equivalentes podem ser substituídos por seus elementos sem afastamento do escopo da invenção. Além disso, muitas modi-ficações podem ser feitas para adaptar uma situação ou material particular aos ensi-namentos de presente invenção sem afastamento do escopo essencial da mesma. Portanto, pretende-se que a invenção não se limite à modalidade particular divulga-da como o melhor modo contemplado para realizar a presente invenção, mas que a invenção inclua todas as modalidades que estejam dentro do escopo das reivindica-ções anexas.
Claims (8)
1. Processo de preparação de fluoxastrobina, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito na presença de uma base para formar (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) como um isômero predominante;
(ii) reação de (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) com 2- haloetanol para formar (3Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B); e
(iii) reação de (3Z)-benzofuran-2,3-diona O2-(2-hidroxietil) O3-metil dioxima (12B) com uma base para formar (Z)-(5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2- hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15):
(iv) reação de 4,6-di-halo-5-fluoro-pirimidina (5), em que X1 é halogênio, com 2-clorofenol na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar um 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17):
(v) reação de 4-halo-6-(2-clorofenoxi)-5-fluoropirimidina (17) com (Z)-(5,6- dihidro-1,4,2-dioxazin-3-il)(2-hidroxifenil)metanona O-metil oxima (15), opcionalmente, na presença de um solvente e, opcionalmente, na presença de uma base, para formar (Z)- fluoxastrobina:
(vi) isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina: 
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a isomerização de (Z)-fluoxastrobina para formar fluoxastrobina é realizada na presença de um solvente e, opcionalmente, um catalisador ácido.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por X1 é cloro.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o alquil nitrito é n-butil nitrito ou t-butil nitrito.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a base na reação de benzofuran-3(2H)-ona O-metil oxima (10) com um alquil nitrito compreende um hidróxido de metal, um hidreto de metal, um alcóxido de metal ou uma combinação deles.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que um teor do (3Z)-2,3-benzofuran-diona O3-metil dioxima (11B) em uma mistura de (3E)- e (3Z)-isômeros é de 94% a 98%.
7. Processo de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é selecionado de um solvente nitrílico, um solvente amida, um solvente sulfóxido, um solvente éster ou uma combinação dos mesmos, em que o solvente nitrílico é acetonitrila; o solvente amida é escolhido de N, N-dimetilformamida ("DMF"), N, N- dimetilacetamida ("DME"), N-metilformamida, N-metilpirrolidona ("NMP") e triamida hexametilfosfórica ("HMPA"); o solvente sulfóxido é dimetilsulfóxido ("DMSO"); e o solvente éster é escolhido de acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila e acetato de n-butila.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador ácido é selecionado a partir de um ácido orgânico, um ácido inorgânico ou uma mistura dos mesmos, em que o ácido orgânico é o ácido metanossulfônico e o ácido inorgânico é o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico.
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