TW434261B - Motilin-like polypeptides with gastrointestinal motor stimulating activity - Google Patents

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4 3 426 1 '' A7 _ B7 五、發明説明（1 ) 本發明關於具強有力之菏腸運動刺激活性與_化之代謝 穩定性之新穎的多肽，可用其治療特徵為減弱的基礎贾腸 運動活性的水準之症害，諸如糖尿病胃輕癱、麻揮性腸塞 、與手術後壓腸塞。' λ 發Bfi哿鲁 胃動素是剌激胃寶、十二指腸.與结腸之胃腸性直線型的 多肽激素。雖然迄今仍未完全了解其效應，但是宵動素扮 演強化胃運動與刺激Μ蛋白酶输出之角色且可能在調節淌 化間肌電^徵候簇時很重要。目前吾人仍未純化出人類的胃 動素•但其免疫性質強烈顯示與豬甭動素很相似。豬賈動 素含22個胺基酸殘基且可Μ下式;表示： H’HM 相-,le-.Th「，·卟.slu.Leu，cl_et.c(wu… 一、 豬胃動素有一由位置1至5的厭水區域、一由位置11至 22的親水區域Μ及一由位置6至10的.連接區域。豬爾動素 ν 亦有一由初級序列第9-20殘基姐成之α -螺旋二级结構[ Khan等人，29，5743-5751' (1,9.90)〕。 . ii 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對健康的受測者施予Μ動素加速腸運送時間並增強胃卸_ 空。活體外，胃動素剌激人與兔子十二指腸平滑肌剝離物 之收縮與隔離的胃腸平滑肌綑胞之收縮。此外，胃動素及 其部份衍生物會與放射標定的胃fe素競爭人與兔子胃轚姐 繩上的结合位置暗示對贾.腸道特定受體的刺激是激累的生 理效應之原因。報告指出輸入戽動素的確會刺襻糖尿病胃 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X297公釐） 4342 Α7 Β7

五、發明説明（2 ) 輕癱病人卸空固體與液體〔pee ters等人，胃動科學 (Gastroenterology) 100， A480 (1991)]。此外，目前 已使用胃動素Μ治療由胃腸道癌症引起之麻痺性腸塞的病 人〔Meyer 等人，Med. Klin. 86， 515-517 (1991)〕。 _素主要的問題為其在人體内相當短的僅4.5分鐘的 半衰期〔Christofides等人|雳腸科學76，903-907 (1979)〕。因其半衰期短，欲誘發治療效果便須藉連績输 入法施用該激素。 Μ動素-之端胺基酸序列與中間部份之某些殘基對收縮 能力是必須的〔Macielag等人，妝鍵（Peptides) 13， 565-569 (1992) ; Peeters 等人，肽鏈 13, 1103-1107 (1992) ί Peitras 等人，Biochem· Biophys. Re会· Commun. 183，36_40 ( 1992 )〕。具報導，含較短 C-端、 含有3-5個鹼性胺基酸且由位置、12形式鍵结.並在位置 1-11具不同胺基酸取代物之似戽動素多肽具低於或相當胃 動素的活性。但無一報告顯示任一該.類似贾動素多肽具增 強的代謝穩定性。〔日本專利號碼2-3 1 1, 495〕。 據此*有強力、賈腸運動刺激活性及增強的代謝穰定性之 、t 似贾動素多肽對治療減弱的贾腸運動活性基礎水準是很__ 用的。 J — l·--------「裝—I /ί' Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '1Τ •Λν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明關於Μ下式表示之具胃腸運動剌激活性的多肽： -5. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 434261 A7 B7 五、發明説明（ (Hi) ThrK"H"Leu-I-J_NH_ CKU^ (1) r3 CH2R4 ch2r5 包括具光學活性之異構物及其醫藥可接受的酸加成鹽，其 中： A為親脂的腊肪族或脂琿族胺基酸之立體異構物、 B為脯胺酸或L-丙胺酸、 D為親脂的脂肪族或脂環族胺基酸之L-立體異構物、 E為芳香族、親脂脂肪族或脂環族胺基酸之L-立體異構 物、 F為芳香族或雜芳香族胺基酸之L-立體異構物、 G為甘胺酸或D-丙胺酸、 Η為L-麩胺酸或L-麩胺藤胺、 I為L-麩胺醯胺、L-麩胺酸或L-丙胺酸、 J為I與-ΝΗ-基間的直接鐽结或傺選自Ζ，Z-Leu, Z*Leu-Glnt Z-Leu-Gln-Glu, Z-Leu-Glii-G lu-Lys, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-G lu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu^Arg,_ 〆· Z-Leu^Gln-G Iu-Lys-G lu-Arg^Asn , 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 Z-Leu-G In - G lu-Lys-G 1 u·〜A r g - Asn-Lys，與 Z - Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-AnAsn-Lys-Gly，其中 Z 偽選自 精胺酸、D-精胺酸、D-亂精胺酸、D-雛胺酸、D-鳥胺酸、 D-2, 4-二胺基丁酸、D-麩胺醯胺、D-天冬醯胺、與D-丙胺

本紙張尺度適用中國國家揉丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1{請圯閲請背面之注意事項再填寫本頁} 4342S1 經濟部卡央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 酸、

Rl為低碳烷基或丙烯基、

Ra係選自氫、低碳烷基、炔丙基與丙烯基、 R 3係選自氫、低碳烷基、丙烯基、

Rt係選自低碳烷基、環烷基、經與未經取代的芳基與锥 芳基’其中該芳基可為係選自氫、羥基、與低碳烷氧基之 一或多個取代基所取代者， 係選自-CHzC〇NH2 、包含由卜3個碳原子的胺基烷基 與包含2 _或3個碳原子之胍基烷基，

Re為-COOH 或-c〇HH2 ，而且 m為0或1，*符號代表可為d或L構型之不對稱性碳而每 一個低碳烷基包含由1至4個碳.原子，其限制條件為： (a) 當πι為〇 · [?2與1{3為氫而J為直接鍵结， -NHH (C丨UR&) Re基為D-構型〜 (b) R5為-CH2C〇hhz ，但此僅發生在J為Z^Leu或 Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Ly.s-Gly 時， (c) 當 m = 〇 ，與 j?3 為氣’而 J 為 Z，Z -Leu， Z-Leu-Gln, Z-Leu-Gln-Glu, Z-Leu-Crdn-Glu-Lys, Z-Leu-GIn-Glu-Lys^Glu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg,_ Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-A rg-Asn-Lys,^ Z-Leu-Gln_Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，Z 為 D 構型， 而且 (d) 該多肽鏈非胃動素。 -7 - 本紙银Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） l·-----.——r.裝—— /____.. (請光閱讀背面之注意事項再填窝本頁〕

-I 訂 3420 A7 B7 五、發明説明（ 本發明之新 周動素對胃腸 較有效的前動 中i均質液表 於位置13含白 位置1 2為D -精 且位置1為烷 穩定性。_因此 基礎胃腸連動 痺性腸塞與手 本發明關於 療哺轧類，尤 症害的方法。 (1)代表的多 發明詳沭 穎多狀具结合贾動素受體之高 姐纈之蠕動效應。該新穎多肽 力（prok’inetic)藥劑，因其比 現增強的生物分解穩定性。該 胺酸而非甲硫胺酸Μ具較佳.化 胺酸而非L-精胺酸Μ具較佳效 基化的苯丙胺酸殘基Μ便有增 ’可用本發明的多肽以治療其 活性的水準之症害，諸如糖尿 術後腸塞。 具強力胃腸運動剌激活性之新 其是人類之減弱的基礎胃腸運 該法包括對哺乳親施予治療有 肽K減輕症害： ' 親和力 亦是活 相關器 似胃腸 學穩定 力與稞 強的生 特徵為 病戽輕 且酷似 體内之 官姐織 素多肽 性，於 定性而 物分解 減弱的 癱、麻 穎多肽以及治 動活性水準之 效量之Μ式 ί (請七閲讀背面之注意事項再填寫本瓦)

(Rl)mN 胃 1 2 3 4 5 6 7 8 9 .10 11 12 -，，CHCO-A-B-D-E-Thr-F-G-H-Leu-I-J-NH-*CttRg (1) R3 ch2k4 ch2r5 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 包括具光學活性的異構物與其翻藥可接受的酸加成鹽。式 (I)中之m為0-1的整數，％符號代表可為D或L構型之 不對稱性碳且每一個低碳烷基包%•由1至4個碳原子•其 限制條件為（a)當m為0-，1{2與1?3為氫且J為直接鍵结， -NH-eClUCIURsUes 基具 D-構型，（b) (U 為-CH2C0NH2 » 但 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 434261 ^ A 7 ___B7_ 五、發明説明（6 ) 此僅發生在J為Z-Uu或 Z - L e u，G 1 η - G 1 u - L y s - G 1 u ” A r g ’ A s η - L y s — G 1 y 時，（c )當 ϊπ = 〇 ’ Rh 與（Ϊ3為氣，而 J 為 Z， Z-Leu， Z - Leu*~Gln. Z-Leu-Qln-Giu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys, Z-L^U'-Gln-GIu-Lys-Glu, Z-Leu-GIn-Glu-Lys-Glu-Arg, Z-Leu-Gln-G lu-Lys-G lu'Arg_Asn , Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，與 Z-Leu-GIn-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly，Z 具 D 構型， 而且（d)-該多肽非為W動素。A至J基與^至[^基定義如 下述。 本發明之定義如式U)的新穎化合物可為長度12-22個 胺基酸之多肽，且Μ長度12、14、16、18、20或22個胺基 酸較佳。本新穎多肽之組成胺基酸的立體化學為本發明之 κ>* 一個必要特徵。若非特別指出〜各別胺基酸之絕對立體化 學為L ，但位置1 (胺基端胺基酸 r (Rd m(R2) (R3)N-*CH (CiUR4)C0-)可為 L 或 D ，位置 8 ( G基）可·為甘胺酸或D-丙胺酸、位置12可為L或D而且 〇端胺基酸位置-1^-*{：丨丨（(：[^1?5)1^可為/或0除外。 下列貫穿通篇專利申請書之縮寫定義如下述： _

Phe-苯丙胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Tyr-酪胺酸 __ NU-正白胺酸 / L e u -白胺酸 ， C h a - y3 -環己基丙胺酸 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(&X 297公釐） 434211 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) ：

Val-纈胺酸 lie-異白胺酸 Gly-甘胺酸 A U -丙胺酸 ^ CJU^麩胺酸 G 1〇~麩胺醯胺 Ars-精胺酸 h-Arg-同精胺酸 0 r η -鳥肢·酸 Dab-2 , 4-二胺基丁酸 L y s -離胺酸

Asn-天冬醯胺 '

Me-甲基

Boc-第三-丁氧羰基 -、

Cbz-节氧羰基

Dhbt- 3, 4-二氫-4-氧苯并三次偶氮-3-基 Fmoc-舞基甲氧羰基

Mbh-4, 4 ’ -二甲氧二笨甲基 、, it

Mtr-4-甲氧基_2,3,6_三甲基苯磺醯基1 Pfp-五氟苯基

Trt-三苯甲基 ' B0P-苯并三吡喀氧-三二甲基胺/基磷«基六氟磷酸鹽 DCC-Ν,Ν'-二環己基卡二_亞醯胺 DCM-二氯甲烷 "10*" (請射閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鼇） 434261 A7 B7 五、發明説明（S ) . · · DIC-二異丙基卡二亞醯胺 DIEA-二異丙基乙胺 EDCC- N-二乙基胺基丙基環己基卡二亞醯胺 ^^1'1]-2-(1(1-苯并三吡咯-1-基）-1,1,3,3-四甲基糖醛羧 基^氟碟酸鹽 HEPES-(N-[2-羥基乙基]吡哄-N'-[2-乙烷磺酸]) HMPA-羥基甲基笨氧基乙氧基 HOBt- 1-羥基苯并三吡咯 MBHA- 4二甲基二笨甲基胺基 PAH -羥基甲基苯基乙醯胺基甲基

PyBrOP-溴-三-吡咯啶基隣®基六氟磷酸鹽 DMF-N , N-二甲基甲醯胺 ' Ν Μ Μ - N -甲基嗎福啉 甲基吡咯啶嗣 一、 TCA-三氛乙酸 ' TEA-三乙胺 TFA-三氟乙酸 TPMSA-三氟甲烷磺酸 ,j ) 第1位置，胺基/端胺基酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :(請β閲请背面之注意事項再填寫本頁) (Ri)ra(Rz) CR siN-^CH (CH2R4)C0-在（R :) m(R2) (R3) N-XH (CH2r/) CO-多肽胺基部分位置 1 的胺基酸可為L或D構型。1^為低碳烷基或丙烯基，1^可 為係選自氫.、低碳烷基、炔丙基與丙烯基，而R3可為係僅 _1卜 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4342S1 經濟部中央楯準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_____五、發明説明（9 ) 乂 *. ·' 能由氫、低碳烷基與丙烯基各基中選出者。本文所用"低 碳烷基〃此一用語意指含有由卜4個碳原子之直鏈與支鏈 烴的游離基。做為Ri、R2、與R3之適合的低碳烷基之實例 為甲基、乙基、丙基〈異丙基、丁基、異丁基與二级-丁 基 >以甲基較佳。 整數m為0或1 ，M0較佳。當m為0 ，胺殘基可為初 鈒胺，其中1?2與113為氫。胺殘基亦可為分別經一、二或三 個具一至4個碳原子之低碳烷基（K甲基或乙基較佳）所 取代之二·级胺、三級胺或四鈒銨鹽U為1)。胺殘基亦 可經一炔丙基取代Μ提供*例如N-炔丙基、甲基-N-缺 丙基、Ν,Ν-二甲基-Ν-炔丙基取代的胺殘基或可逹三個丙 烯基。較佳情況以胺基端胺基酸為Ν-取代者，而較佳的取 代基為1-3個甲基。 1?4係選自低碳烷基、環烷基〜經與未經取代的芳基Κ及 雜芳基*其中之芳基可含有一或多個係僅能由商素、羥基 、與低碳烷氧基各基中選出之取代物。較佳之經與未經取 代的芳基為苯基、對-氣笨基、對-氛苯基、對-溴笨基 、對-碘苯基、對-羥苯基、對-甲氧，基苯基、卜萘基、 2-萘基。較佳之雜芳基為3-蚓哚基、2-噻盼基與3-吡啶基_ 。較佳之環烷基為環戊基、環色基與環庚基。偽選自甲 基、乙基、正-丙基、異·两基、正-丁基、環己基、笨基 、對-氟笨基、對-氛苯基、對C溴苯基、對-碘苯基、 對-羥苯基、對-甲氧基.苯基、1-萘基 2-萘基、3-吲 哚基、、2-噻吩基、與3-吡啶基。iUM僅能由笨基與環己基 -12- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 訂

XW 4 3 42-6 t A7 B7 五、發明説明（1Q ) 選出者更佳。（1?1)111(1?2)(1?3)卜1"(：11([：[12|{4)(：0-可據从衍生 的胺基酸殘基之實例為苯丙胺酸、對-氟苯丙胺酸、對-氯苯丙胺酸、對-溴笨丙胺酸、對-碘苯丙胺酸、酪胺酸 、對-甲氧基苯丙胺醸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、 色胺^酸、/3-2-噻吩丙胺酸、/3-3-吡啶丙胺酸、ot -胺 基丁酸、正纈胺酸、正白胺酸、白胺酸、與環己基丙胺酸 。關於具高度胃腸蟠動活性之化合物，較佳的胺基端胺基 酸為L-苯丙胺酸、D-苯丙胺酸、L-環己基丙胺酸與D-環己 基丙胺酸-〇 第2位置，A基 多呔第2位置的A基是一為親脂性腊肪族或脂環族胺基 酸之L-立體異構物的胺基酸。L-_脂性脂肪族與脂環族胺 基酸之實例為L-纈胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-正纈 胺酸、L-正白胺酸與L-環己基再胺酸。較佳的Α基胺基酸 為L-纈胺酸、白胺酸、與L-異白胺酸。 第3位置，B基. 多肽第3位置的B基為L -脯胺酸或L -丙胺酸之胺基酸。 關於具高度S動素受體拮抗劑活性之化,/合物而言，較佳的 β基胺基酸為L -脯胺酸。 _ 第4位置5，D基 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 (請七閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 多肽第4位置的D基為一涸親脂性脂肪族或脂環族胺基 酸之L-立體異構物的胺基酸。親脂性脂肪族與脂環族胺 基酸之實例為L-異白胺酸_、L-纈胺酸、L-θ胺酸、L-正纈 胺酸、L-正.白胺酸與L-環己基丙胺酸。較佳的D基胺基酸 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS)_A4規格（210X297公釐） 43 4201 A7 _B7 _ 五、發明説明（11 ) 為L-異丙胺酸、L-白胺酸、與L-環己基丙胺酸。 第5位置，正基 · 多肽第5位置的正基為一個芳香族、親脂性脂肪族、脂 環族胺基狻之L-立體異構物的胺基酸。芳番族、親脂性 脂&族脂環族胺基酸之賁例為由下列所衍生的殘基：苯丙 胺酸、對-氟苯丙胺酸、對-氣苯丙胺酸、對-溴苯丙胺 酸、對-碘苯丙胺酸、酪胺酸、對-甲氧基苯丙胲酸、 卜萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、白胺酸與環己基丙胺酸。 較佳的IE_基胺基酸為2-苯丙胺酸、與-環己基丙肢酸。 第6位置，L-蘇胺酸 多肽鍵第6位置的胺基酸為蘇胺酸。 第7位置，F基 多肱第7位置的F基為一個芳香族或雜芳香族胺基酸之 L-立體異構物的胺基酸。芳香族與雜芳香族胺基酸之實例 為酪胺酸、苯丙胺酸、對-甲氧基苯丙胺酸、姐胺酸、色 胺酸、卢-2-噻吩丙胺酸、與谷-3-D比啶丙胺酸。較佳的p 基胺基酸為L-酪胺酸、L-姐胺酸與L-苯丙胺酸。 第3位置· G基，/ 多肽鏈第8位置的G基為甘胺酸或D-丙胺酸之胺基酸匕 而Μ甘胺酸較佳。 ·’· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第9检置，Η基 多肽第9位置的Η基為L-麩胺/酸或L-麩胺輸胺之胺基酸 ，而ML-麩胺酸較佳。- 第10位置，L-白胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4342#1 A7 B7 五、發明説明（12 ) : • . * 多肽第10位置的胺基酸為L-白胺酸。 第11位置，I基 多肽第11位置的I基為L-麩胺醯胺、L-麩胺酸、或卜丙 胺酸之胺基酸。較佳乏I基胺基酸為L-麩胺醯胺與L-丙胺 酸 J基 多肽中之J基可為ί基與-HH-基之直接鏈結，或可為係 選自 Z，Z-Leu，Z-Leu-Gin, Z-Leu-Gln-Glu， Z-Leu-GLn-GIu'Lys, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu, Z-Leu-Gin - Glu-*Lys-Glu - Arg， Z-Leu-GIn-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn， Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys，與 Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Ar'g-Asn-Lys-Gly，且 M 由下列各 基中選出者較佳：Z-Leu，Z-Lw-Gln-Glu， Z-Leu-Gln-Glu-Lys^Glu^ ' Z-Leu-Gln_Glu，Lys-Glu-Arg-Asn，與.

Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asrt-Lys-Gly 。Z 基係一選 自之胺基酸：精胺酸、D-精胺酸、D-同，精胺酸、D-離胺酸 、D -鳥胺酸、D-2,4 -二胺基丁酸、D -麩胺醯胺、D-天冬髓_ 胺與D-丙胺酸，而係僅能由精餘酸、D-精胺酸、D-麩胺醯 胺與D-丙胺酸選出者較佳Y 位置12' 當多肽中之J基為I基.與-HH-基之直接鏈结時，該多肽 為十二肽而位置12的胺基酸為多呔之C-终端部份， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2?7公釐） (' ''裝-- (請光閲请背面之注意事項再填寫本頁) 1-°

/1U 4 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) ' -N Η - *C H (C Η 2R 5) - R 3 。當J基為一 4接鐽結而多肽位置1 之1?2與I?3基為氫，則位置12之胺基酸具[)構型。基為一 含1-3個碳原子之胺基烷基或具2-3碳原子之胍基烷基而 係僅能由包含2或3個碳原子之胍基烷基的基選出者較佳 。較>桂之胺基烷基為胺基甲基、2-胺基乙基與3-胺基-正 -丙基。較佳之胭基烷基為N-2-胭基乙基與N-3-胍基-正 -丙基。Re基為-COOH或- CONH2，M-CONH2較佳。較佳條 件為本具體實施例的多肽C -終端部份的胺基酸 係選自精胺酸、D-精胺酸、離胺酸、 D-離胺酸、D-鳥胺酸、D-2,4-二胺基丁酸與D-同精胺酸且 更佳條件為係僅能由精胺酸、D -精胺酸與雜胺酸中選出者 0 當多呔中之J基非為I基與-NH-基間之直接鐽结時，則 位置12之胺基酸之Z基。如上所、述，Z基偽一選自之胺基 酸：精胺酸、D-精胺酸、D-同精胺酸、D-離胺酸、D-鳥胺 酸、D-2 , 4-二胺基丁酸、D-麩胺醯胺.、D-天冬醸胺與D-丙 胺酸。較佳情況下Z基係僅能由精胺酸、D-精胺酸、D-麩 胺酸與D-丙胺酸中選出，更佳情況是Z、^基為D-精胺酸。當 多肽位置1之Re與R3基為氫時，Z基的胺基酸具D -構型。__ [ .1位—置1 3 ' 當本發明的多肽是十三肽時，/該多肽位置13的胺基酸為 C-終端部份-NH-*CH(CH2R.5)-Rs ，可為L或D構型且可能 係選自離胺酸、鳥胺酸、2, 4-二胺基丁酸、精胺酸與同精 -16- 本紙張尺度適用中國固家掭丰{ CNS ) A4規格（210X297公釐） I---.----ic 裝-- (請把閎讀背面之注意事項再填窝本頁) I, ,--° 434261 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) -. »' 胺酸、而ML -離胺酸或[)”離胺酸較佳。 當本發明的多妝大於十三肽時，位置13的胺基酸為卜白 胺酸。 ' 位置14 當^本發明的多妝為十四肽時，該多肽倥置14的胺基酸為 〇終端部份-ΚΗ-*(：Η((；Η2ΙϊΕ)-[ϊ3 ，可能是l或D構型且坷 為係選自麩胺醯胺、離胺酸、鳥胺酸、2,4 -二胺基丁酸、 精胺酸與同精胺酸且係選自較佳：L—離胺酸、雛胺酸、 L-麩胺酸肩D-麩胺酸。 當本發明的多肽長於十四肽時，多肽j 4位置的胺基酸為 L-麩胺醯胺。 位置15 當本發明的多肽為十五肽時，該多肽15位置的胺基酸為 〇終端部份可能是l或D構型且可 為係選自雛胺酸、鳥胺酸、2,4 -二胺基丁酸、精胺酸與同 精胺酸，而以丨,-雛胺酸或D-離胺酸較佳。 當本發明的多肱長於十五肽時，15位置的胺基酸為L-麩 胺酸。

；J 位置16. ^ 當本發明的多肽為十六呔時i該多肽16位置的胺基酸為 C-終端部份-NH-*CH(CH2..R..5i-Re ，可能是l或D構型，且 可為係選自離胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、精胺酸與 同精胺酸，而ML -雛胺酸.或D -雛胺酸較佳。 當本發明的多肽長於十六肽時，該多肽16位置的胺基酸 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請t閲讀背面之注意事項再填寫4頁)

MJ 訂 4342g1 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（15) . ' .. * * 為L-離胺酸。 ‘ 位置17 當本發明的多肽為十七肽時，該多肽17位置的胺基酸為 C-终端部份-HH-*CH((rH2Rs)-Re ，可能是L或D構型，且 可為h糸選自離胺酸、鳥胺酸、2,4 -二胺基丁酸、精胺酸與 同精‘酸，而K L-離胺酸或D-離胺酸較佳。 當本發明的多肽長於十七肽時，17位置的胺基酸為L-麩 胺酸。 - 位置1 δ 當本發明的多呔為十八肽時，該多肽18位置的胺基酸為 C-终端部份-HH-eCH(CH2Rs)-Re ，可能是L或D構凿，且. 可為係選自離胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、精胺酸與 同精胺酸，Μ係選自較佳：卜離胺酸、D-離胺酸、L-精胺 斗·. 酸與D-精胺酸。 一、 當本發明的多肽長於十八肽時，該多肽18位置的胺基酸 為L -精酸。 位置19 .. 當本發明的多肽為十九肽時，該多肽,19位置的胺基酸為 j.' C-终端部份-NUfHCiURs)-!^ ，可能是L或D構型* I. _ 可為係選自離胺酸、鳥胺酸、έ，4 -二胺基丁酸、精胺酸與 同精胺酸，而M L-離胺酸‘ D-離胺酸較佳。 當本發明的多肽長於十九肽時乂 19位置的胺基酸為L-天 冬醢胺。 ·· 位置20 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

AV 434261 ^ 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) ' .. * 明的多肽由2〇個胺基酸組成時|該多肽20位置的 胺基酸為C-終端部,可能是l或D 構型且可為偽選自離胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、精 胺酸與同精胺酸，而从L-離胺酸或D-離胺酸較佳。 當^本發明的多肽長於20個胺基酸時，該多肽20位置的胺 基酸為L-離胺酸。 位置21 當本發明的多肽由21個胺基酸姐成時，該多肽21位置的 胺基酸為*C-终端部份，-NH-*CH(CH2RS)-Re ，可能是L或 D構型，且可為係選自雜胺酸、鳥胺酸、2, 4-二胺基丁酸 、精胺酸與同精胺酸，而以L-離胺酸或D-離胺酸較佳。 當本發明的多肽長於21個胺基酸時* 21位置的胺基酸為 甘胺酸。 ^ 位置22 本發明某些多肽22位置的胺基酸為該多肽C-終端部份， -NH->!=CH(C丨URe)-Re ，可能是L或D構型，且可為係選自 麩胺醯胺、離胺酸、鳥胺酸、2,4-二胺基丁酸、精胺酸與 同精胺酸，而Μ係僅能由L-雜胺酸、雔胺酸、L-麩胺醸 胺與D -麩胺醯胺中選出者較佳。. 一 端胺基酸 * -NH-*CH (CH2R5) Re 本發明多肽C-終端位置的殘基，-HH-eCH (CH2R s) - Rg為 一具C-終端羧酸衍生的Re之胺基酸，其中該（^為-C00H或 -19 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） ---------「、裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 434261 經濟部中央樣隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 -CONH2 - K -CONHs較佳。RB定義如上。 本文所用“環烷基〃之用語意指含有5-7個碳原子之環 烴類自由基。合適的環烴類自由基的寅例為環戊基、環己 基與環庚基。本文所用 > 鹵素"之用語包括4種鹵素而K 氣邊佳。 在一較佳具體實施例中，本發明的化合物係選自： Κ-Ρ+τί-ν*ί*ΡΓ〇Ί 1 t*P+i*-Thr'Tyr-G t y-G t u-Leu*C t n-〇-Arj-LeU'Gt n* Lyi-Gtu*Arg-AinTLyi-Cty-Ctn-OH; H-Ph»-V*l-Pro-I tf*Phe-Thr-Tyr-Gty-GIu-Ley-Gln*D*Arg-Lec-Gljvly»-Clu-Arg*Atn*Ly*'Cty*Cln-MH2； H-Phe-Vil-Ali-ne-Phe-Thr'Tyr-Cty-Clu-LttJ-Ctn-O-Arg-Leij-Gtn-Lyi-Clu-Arg-AAn'Lyi-Gty-CIn-OH; Η*ΡΛ*-ν·ΙΆΙ·-Ι le-Phe'Thr-Tyr-Cly'Clu-Letf-Cln-O-Arg'L^u-GLn-Lyt-Gt^Arg-Ain-Lyt^Gty-Gln-MHj； H*P1ie*V*l -Pro-ne-f^e-Thr'Tyr'Cty-Glu-Leu-Ctn-D-Arg-HHj; H*Phe-Vtl*Pro-1 t*-Ph*'Thr*Tyr-Gly-G tu-Leu-Cln-O-Arg-Leu-GLnOH; I IfWie-Thr-Tyr-GtyGtu-Leu-Gln-O-ArB-Leu-GtnOH; H*Phe-V*l*Pro-1 le-Phe^Thr-Tyr-Gly-Ctu-L*u-Ctn-D*h-Arg-Leu-GLn-OH; H-Phe-VaL-Pro-I te-Phe-Thr^Tyr-Gly-Glu-lw-GlnO-Lyi-Lw-GL'n-OH; j**·' K-Phe-V*t-Pro-I l^-Phe-Thr-Tyr-Cly-Clu-Ceu^Ctrv-D-Orn-Leu-Cln-OH; H-Ph«^V»L-Pro-ne-Phe-Thr'Tyr-Gty-filu-ttu-Gln-D-Dab*ltu-Gln-OH； H-Phe-V*l-Pro-1 l«-Ph*-Thr-Tyr-Cly-Glu'Ley'-CLn-D*Gin*Leu*,GlnOH; \ K-Ph*-V*l-Ppt>-I It-Phe-Thr^Tyr-Gly^Glu-Ltu-Gln-D'Ata-leiiOln-OM; K',Ph*-Vel-Ali-1 l«*Ptie-Thp-Tyr*Cly~GlU"L*u-rGln-D"Arfl--L*iJ-Gtn*OH; M-Phe*V»t-?ro-L«j-Pht-Thr-Tyr-Cly-Glu-Leu-Cln*D-Ar5-Leu-CLn-0H; H-rtit*Val-^ro*n#-Cha-Thr-Tyr-Gty-Clw*Ltu-Gtn-〇-Ara：L*u-GlivOH; — K-rti*-Vil-Pro-Il**Pti*-Thr-Fftt-Cly-CtU'L*u*Cln-D-Arg*LtueCln*OH; K-Ph*-yal-fre*I le-Ph*^ThP-Tyr-0-AU*ClueL*u-Gtn-D-Arg-Ltu-Cln-OH; K-Pht-Vil-Pro-I I#*Ptv«-Thr-Tyr*-<!ty~Clu:-L*u*Ala*D-Ar5-i*u*Cln*0H; Η-Μι·-1·α-ΡΓ〇-ΙΙ*-Ηι«-ΤΗΓ*Τγτ-βΙιτ-ώΙίί*1·«Όΐη-ΰ-ΑΓΒ-ί·α-βΙπ-ΟΗ; H-Pt»#^Vit-?ro-Il*-Phe-Thr*Tyf'filyGlu-L*ij'Ctn-D-Ara-Ltu-Cin*NM2；

〇i-We)-Wi#*V*l-Pro-Il*-Pti*-Thr-Tyr+ClyGLu-LeyGln-D-Arg-Leu~Gtnm2J <Η«2*Ο*ΡΚ·-ν·1-?Γό*ϊί*-Μϊ*-ΤΗρ-Τ>τ-01γ-βΙαΊ<κι-<ΪΙη-0*ΑΓ9-1·υ*ίΙη-ΜΗ2； ) _ V· l-Pro_ ϊ l »*Pii.，Thr-Tyr · G l y-G【ii_ L *u· G l η· D · Απτ· L tu-C l n* UH2; -20- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請光閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

434211 kl B7 五、發明説明（ 18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i-Pht-V*l-Pro-n*-Ph*-Thr-Tyr-GLy-Giu-Ltu-GLn-D-h-Arg-l*u*Gtn^HH2； K-Ptie-V*t-Pro-n*-Phe-Thr-Tyr-Gly-Gtu-t.tiJ-GLn*D-L/s-Leij-Gln-NH2； <-Ftie-V*l-Pro-I t*-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu*L*y'GLn-0-0rn-Leu-Gtn-HH2； tt-Phc-Thr'Tyr-Gly-Gtu-Ltu-Gln-D-Dah^Leo-GLn-HHs； K-Wi*-ViL-Pro-I te-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-GlivO'Gtn-Leu-Ctn-HHj; I-Ph*-V*l-Pro-Il*-Pht-Thr-Tyr*GlyGlu-L*u-(iln-D'ALe-L«j-Gtn*>IH2； -Ph«-Vet-Al*-Itt-fh«-Thr-Tyr-CLy-Ctu-L*w-Glr-0-ArB-LtiJ-Gln'HH2； I-Ph«-VtL-Pro-L»u-Ph«-Thr^Tyr-Gly-CtU'L*u-Gln-0-Arg-Leu-Ctn-MH2； i-Ph*-V*l-Pro-Ilt-Ciu-Thr-TYT-Gly-Gtu-L*g-Cln-0-Arg-t.tu-Cln-MH2； I'Ph*-V*t-Fro-Il«-Ph*-Thr'Phe-Gty-Gtu-L»u-Gln-0-Ara-Le〇'Cln-MH2； M-i^he-ViL-Pro-Ite'Wif'Thr'Tyr^O-Ati-Glu-Ltu-Ctn-D-Arg-Leu-Gln-MHs; M-Ph*-VaL^Pr〇^l le-Pht-Thr-TyT-Gty-Ctu-L*u-Al*-0-Arg-LetJ-GLn-MH2； l-Phe-Lw-Pro*! lt*Ph*-Thr-Tyr-Gty-Ctu-t*u-Gtn*0-Arg-Leu-Gln-.kH2； M-ph*-Vit^Pr〇-IU*P+l*-Thr'Tyr-Cty'Ctu-LwGLn-D-Apy-LttJ-Lys-HH2； M-0-Ph€-V»l-Pro-Ilt-Phe-Thr'Tyr-Gly-Glu-L(ftu-GLn-D-ArB'LeuOtn-OH; M-Ch*-V«t-Pro-llt-Pti*-TKr-Tyr*l：ty-GlU'Leu-Gln-D'Arg-Leu-Gln-OH; M-Pht-Vit-Pro-n*-P+ie-TKr-Tyr-Cly-Glii-Le4-Ctn-D-Asn-LwJ-Gtn-OH; M-D-Ph**V»t-Pro-H»*f>h*-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-GLnO-Arg-leu-Gln-HK2； W-Ch*-Vit-PrO'Ue-Pti*-Thr-Tyr-Gly'Gtu-L*u-Gtn-D-Arg-L«j-Glrt*WH2； M-Phe-Vil-Pro-nt't^f-Thr-Tyr'Gty-Glu^Lw'Gtn'O-Asn'LwGLn-MHz; M-Ph*-V*t-?ro-I l*-Ptit-TKr-Tyr-Gly-Glu-LturGtn-D-Arg-LttJ-D*Cln'MH2； ji H-Mi«-Vit-Al*-Ilt-Ptt*-Thr*Tyr*Cty-Glu-Ltii*Ctn-0'Arg-HH2； I-Phe-Vil-Alj-Ii«-Pti*-Thr-Tyr-GLy-CLu-Ltu-Gtn-D-Arg-Ley-Gln-OM; * A It-Pht-Thr-Tyr-fily'Glu-Leu-ClnO'Arfl-Leu-Gln-OH; ! t*-Pht-Thr-Tyr'Cty-Ciu-Leu-Gln-0-Arg-Leu-6ln-OH; (H«3ii+)-Ptie-Val-At*-Il*-?hi'Thr-lVr-Gty-Ctu-Leu-GLn-D-ArB-Leu*GlnOH; Ι-Μι*-ν*1-ΑΙΐΊ·υ-^«*ΤΚΓ-Τγτ-(ϊΙγ^0ΐΐτί*υ-01π-0-ΑΓ3-ίίυ-αΐη-ΟΗ; l-?h#-V»L-Al*-nt-Ci«-Thr-Tyr-fity-Gtu-Ltu-Cln-0-Ara-Leu-Cln-OH; -Pti*-V*l-Ata-It*-Pht-Thr-Ptif-Cty-Ctu-L«u-Cln-D-Aru-Leu-Cln-OH; i^Pt>*-Vil-At**n**fh**Thr*TyT*D*Ati-Clu-Lw-Gtn*0-Arg-L«j-Gln-〇H; -Wt<-V»l-At*-He-fti«-T>ir*Tyr-eiy-Clu-Leu-Ai*-D-Arg-L«U'Ctn-OH; l-W»*»L#o-AU*ll»-M»*-Thr-Tyr-Clv-fitu-t«u-Cln-D-Arg*L*o-Ctn-OH; ο裝-- (請射閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --6 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-21 - 434261 A7 B7 五、發明説明（19 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 l-Pt«-Vil-Ali-n*-ft«-Thr*Tyr-Gty-Clu-L*u-filn-0-Ara-L*u-Ctn-HK2； (-JW)-Ph*-VEL-AL*-It*-rtw-Thr-Tyr-Giy-Ctu-i.tu-Gln-D-Ars-Leo-Gin-liH2； 〇tej)f*)-Wv«-V»l-Ali-Ii*-fh*-Thp-Tyr-fily-CLu-Leu-GLn-0-Arg-Leu-Cin-MH2； K-rt«*V*l*Al*-i#u-Pt>«-Thr-Tyr-Cty*Cltj-L*«-Ctn-D-Arg-l«u-Cln-MH2； i-Ph#-V»l-Al**l l*-〇M-Thr-Tyr-fity'Clii-L«i-Gln-D*AfTLtu-Cln-MH2； ^WK-V*l-Alt-Il*^HwThr-Hw-Gly'filu-L#u-Cln-D-Arg-L*ii-Clrt-MH2； H-Phe^ViL~At**I lt*Phe-Thr*Tyr-D*AtaOtu'Leu-Gtn-D-Arfl'Letj-Gtn-MH2； H-fh«-ViL-Ala-Ile-Wie-Thr-Tyr-Ciy-Ctu-Leu-Al»-0-Arg-Leu-Gln-HH2； 1 H-Pti*-Lnj-Ala-Ht-phe-Thr-Tyr-Giy-Ctu-Ley-Glr»-0-Arg-LKi-Cln*i<K2； K-Rh*-V*l-Al*-Ilt-Phe-Thr-Tyr"Gly-Clu-Leu-Gtn-D-Arg-L«i-Lys-NH2； H-D-Pti*-Ytl-Ali-Ilt-^he-Thr'Tyr-Gly*Glu-Ltu-CLn-D-Arg-L»ii-Gln-0«; K-Ow-Vit-Ale-I Lt'Ph*-Thr-Tyr-CLy*Glu-L*u-Gtn-D-Arg-Leu-Gln-OH; H-Ph«'V»l-P*l-I L«-Ptie-Thr-TyT-Cly-Clu-Leu-Gtri*Arg-leu-Gln-OH; (ί-D-Phe-Vil-Atm-I t*'-Phe-Thr'Tyr-Gly-Glu-Leu-CLn-0-Arg-Leu-Gtn-HH2； • t·*!· H-Oi«*V«L4At«-l te-Ph»-Thr-Tyr-Cty-GLu-Ltu-Gln-D-Arg-L*u-{itn-MH2； 一 s H-Pt«-Vil-Pit-lit'Ph*-Thr*Tyr-Cty-Glu-Ltu-Gln-Arj'Ley-Gln-MH2； < ·. H-Ptw^Vil *"ΑΙλ*Ι l*-Phe-Thr-Tyr-Gty-GLu-Leu-Ctr)-D*Arg-Leu-D*Ctn-iiH2； <K-M«)-Ph*-Vil-Al*-Ilt'fhe'Thr-Tyr-Gly-Ctu-Leu-GlnO-Ara-LeuO-Cln-*iH2； Lt-Ph*-Thr-Tyr*Gty-GlU'Ltii-Gla-0-Ar9-Leu-D-Gin-KH2； (K<3)i+)-Wi*-ViL-ALi-Ile-Phe"Tiir-Tyr-GlyGtu-Lty-GLn-〇-Arg*Leu-〇-Gtn-MH2；, Oi-HtJ^Pht-Vel-Pro-Ile-Phe-Thr-TyrOty'GtU-Lcu^Cln-O-Arg-Leu-O-Ctn-HHs； CMe2H)-Pht-V*L-Pro-n*-Ptie-Thr-Tyr-Gly-Glu'LetJ*GLri-0-Arg-Leu-0-Cln-NH2； 〇(e3H*)-Phe-V*L-Pr〇'I t«-PKe*Thr-Tyr-GLy-Glu-Leu-Gtn-〇-Are*Leu-D-Gtn-HH2； 〇(-H«)*Ph*-Vil-Ali-lle-Phe--Thr-Tyr-Cly-Glu-Ltu-Gin*0-Arg-Leu-Ly»-liH2； <M«2i〇-Ph»-V*L-Ai**l tt-Ph*-Thr-Tyr-Cly-CliJ-Leu-Cln-0-Arg-Ltti-Ly*-WH2； (M«3)i+>^Phi-ViL-ALi-I le-Phe-ThrTTyr-Gly-Gtu-Leu-Gln-〇-Arg-Leij-Lyi-MH2； ()i-H«)-Ph«*V*l-Pp〇-Il**Phe-Thr-Tyr-Gty-Glu-Ltu-GLn-D-Ar〇-leij-Lyi-NH2； (««jMi^Ptie'ViL-^ro-Ut-Phe-Thr-Tyr-Gly-GLu-Leu-Gtn^D^Arg'Leo-Ly^-HHi； O*«3)i*)-Ph«-V*l-Pro*It*-Phe-Thr-Tyr-Gly-Giu-Leu-Cln-0'ArB'teu-Ly*-MH2； <H-«*>-Ph*-V*l-AU'IU-Ph*-Thr-Tyr-CLy-CLu-Leu>Gln-0-Arg-Leu-0-Ly»-«H2； (H«2l〇-Mw-V*l-Ati-n*-Ph*-Thr'Tyr-Gty-GLu-Leu-Gln-0'Afg'Leu-0-Ly»-HH2； 一 22 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 面 之 注 意 事 項 再 i 袭 訂 43426 A7 B7 五、發明説明（20

(鼢3«+)·扑 *·ν·1-Μ·， <H«2i〇-Ww-V* 卜 ΡΓΰ-i (He3X+)-Ph*-Vel-Pro- <H«2«)-Ph*-VaL-Al· (We^J-Ww-Vst-AL 科Μ·ν·1·，Γ〇 le-rPhe-Thr-Tyr-Gly-GLu-Leu-Cln-D*Arg*CeiJ-D-Ly»-HH2； *-Phe-Thr-Tyr-Gly-GLu-Leu'Gln-D-Arg-Ltu-D*Lyt*HH2； r-Pht-Thr-Tyr-Cty-Clu-Leu-Gln-D-Ars-Leu-D-Lv*-MH2； l#*Ph*-Thr-TYT-Gty-Clu-Leij-Gln-0-AfQ-i.eu-0-LYt-HH2； •-fhe-Thr-Tyr-Gly*filu-L«j-Atft-〇'Arg-Leu*Gtn-MK2； »-Wrt-Thr*Tyf-Cly-Glu-I.eu-AEa-D-Ara-LttJ-GLn-MH2； lt*Phe-Thr-Tyr-CLy-Glu-Leu-ALfc-D'ArHM.tu-Cln-MH2； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <H«3*〇-Ph*-V*i-Pro CM«^)-Ph*-V«l-AL* (M«2N)-Ptie-V»t-Pro (Η·3Η+)·Ηι*-ν·卜 Pr。- (M-Wt)*f4it-V»L-AU <K«2H)-Phe-ViL-Ali CH«3M+)-Wie-Vei-Ali 〇l-Me)'Hi«'Vil-Pro (H*zM)-Ph*-Vit-Pro (K«3M*)-PH«'ViL-Pro (K-»U)-Ph«-VaL-AL* (H«3i(+)-Ph«-V*t-At 〇i-Me)-PKe-V*l-Pr〇 («e2M)'Ptie-y*t-Pro (He3«*}-Phe-V*l-Pro <H-M*)-Phe-ViL'Al* («C2N)-Ph*-V*l-Ati <Me3M+)-Ph«-V*t*AU 〇(-«c)-Phe-Vil-Pro- ••HwThr-Tyr-Gly-CLti-L*ii-Al_.D-A「B-L*tj_Glft-HH2; t-Wi*-Thr-TyT-Cly-Ctu-Leu*At»'D'Arfl'Leu-ClrY-iiH2； lt-Pht-Thr-Tyr-Gly-Ctli-Leu-AU-D-ArB*L*u*Gln-MK2； *-WwThr-Tyr-Gty-Gtu-Ley-At*-0-Ar9*Leu-0'Cln-MK2； *'Ph*-Thr-Tyr-Gly-Clu-L*U'At*-D-Are^Leu-0*Cln-i<H2； lr-Phe-Thr-Tyr-Cly-Clu-Leij-Al»-0-Ars-L*u-D*Cln**(H2； •-Ph*-Thr-Tyr-Cty-Clu-iru-Ai*-0'Ary-Leu-D-Cln-MH2； e-Ph*-Thr-Tyr-Cly-Ctu-Leu-Ala-0-Ar5-Leu-D-Cln-WH2； l^phi'Thr-Tyr-Cly-Clu-L^fru-Ate-D-Arfl-Leu-O^fitn-MHj; **phe*Thr^Tyr-Cly-Ctu-LeiJ-Al*-0-Arfl-Leu*Ly»-iiH2； e-Phe-Thr-Tyr-Cly-C[u-Ltfu-AieO*ArB*Leu^Lyi'MH2； tt*Phe*Thr-T>r-Cly-CtutaL«j-Ala-D-Arg-Leu-Ly*eNH2； •Ph*-Thr-Tyr-GtyGlu_LctJ-Al 麈Hrfl-Leu*Lyi-NH2; *-Phe-Thr-Tyr-Cty-Clu-Leu-Ala-D-Ara-LeiJ-Ly«-HH2； lt-Ph*-Thr-Tyr-Cly-Glu-Leu-AL*-0-Ars-Leu-Ly»-liH2； i/ 1 I . *-)>he-Thr*Tyr*Cly-Glu-Leu-Ata-D*Arg-leii-0-Ly*-KH2； fpht'Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Att-D-Arg-Ley-O-Lyt'KHz; te-Phe-Thr-Tyr-Gly-Clu-Leii*Ata-O^ArB-Leu-D-Lyi-XH2； (-fhe-Thr*Tyr*Gly'Clu-Leu-Ala-0-Arg-Leu*0-Ly«*MH2； t-Ptie-Thr-Tyr-Giy-GLu*Leu-Aia-0-Ar3'leu-D-Ly*'WH2； It-Pht-Thr-Tyr-Gly-Giu'Leu-Ale-O-Arg'Ltti-D-Lyi-WHj; *-Mie-Thr'Tyr-Cly-Clu-Leu-Gln-0-Arg-NH2； t-Phe-Thr-Tyr-Cly'Ctu-Leu-Ctn-O-Arg-HHj； l*·昨e，Thr，Tyr-Gly_Glu-Leu，Glr».0-Ara-MH2i *-Wi*-Thr-Tyr-Gty*Ctu-Leti-Cln-D-Apg-HH2； 23 - 本紙張;^度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請β閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 43421 A7 B7 五、發明説明（ 21 λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (M«2ii3-Ph*-V*t-Pro-lU-Phe-Thr-Tyr'Gly-Glu-leu'Gtn-〇-AfB-HH2； <H«3^+)*Ptit-V*LePro-I le-Phe-Thr-Tyr-Gly-CLu'Leu-GLn-0-Arg*HH2； 〇i-H〇-Ptie-V*l-Pro-He-Phe'Thr*Tyr-Giy-CLu-Leu-Ala-0-Ar.g-MH2； <Me2*〇-Phe-V*l-Pro-lU-Phe-Thr-Tyr'Gly-Ctu-Leu-Ata-D-Arg-MH2； <Me3X*)-Ph*-V«t-Pro-lt*-?he-Thr-Typ-Gty-Gtu-Le)j'AU-D*Arg-WH2； D-Chi-Vil-ALi-Ile-Ph<-Thr-Tyr-Gty'CLu-Laj-At»-0-Arg-Liij-0-Lyi-HH2； 〇i-H<)'Ptie'Vtt*Pro-lle-Phe-Thr-Tyr'Cty-Glu-LwGln-Arg-MH2； 〇^2>0*Μτ*·ν·卜 Pro-IU-Phe-Thr-Tyr_Gly-Glu-Leu-Gln*Ar9，iiH2; (M«5«+)-Ptie-VtL-Pro-n*-f>h*-Thr-Tyr-Gly-Gtii*LttJ-Gln-Arfl-HH2； 〇I-K«)-Wv4-ViI-?po-! L*-Ph*'Thr-tyr-fily-Ctu-LKJ-Ctn-0-Artt+HH2； I (H*2*〇-Wi*-V»l-Pre'il«-Ph*-Thr-Tyr-Gty-Clu-t.*ii-Ctn-0-ArB'iiH2； * (K«3M+)*W«-Vtl-Pro-Il*-Ph*-Thr*Tyr-Cty-Ctu-L«J-Gtn-D-Ari-iiH2； 〇i-H«)-Pht-V*l-ALi*ILt^*-Thr-Tyr-Cty-Clu-Ltu-Gln-Arfl-HH2； (M«2li)'Wvt-Vil-Atm-It«-Ph*-Thr*Tyr-fily-Clu-Ley*Cin*Arg-liH2； <K*3it+)-Ph*-Vil-Al»*U*-Mie-Thr-TyT'Cty*Ctu-Leu'Gln-Ari*MH2； <K*H*)-Ph#-V»l-Ali-H«-Ph*-Thr-Tyr*Cty-Clu-L*u-Gtn-0-Arf-HH2； 一、 (Mt2W>-Wie*V*l-Ali-U*-Ptie-Thr-Tyr'6ly-Clu-LeuOln-D-Ar8-iiH2； f. (HeSM^J^WK-ViL-Ale-Il^Phe-Thr-Tyr-CLy-Clu-Lfti-Gln-O-Ars-tiHz； <M*lte)-Pht-Vii'Ali-tl*-Mie-Thr-Tyr-Cly-iiLu-l*u-Ait-Ari-MH2； <He2*〇-W»*-V*t-Al#-IU*rti#-Thp-Tyr-Cty*Clti-LtU'ALi-Arfl*liH2； <H*3Jr*)'Pht*Val-AU-IU-Pt>t-Thr-Tyr-CLy*Clu-l«u-Ati-Ar9-*iH2； (. (H-K«}-^h#-VtL-Pfe*Ut-Ph*-Thr-Tyr-Gty-Glu*L*ii-CLn-Arg-Leu-Ly*-)iH2； (Me2M)taW>e-V*L-Pro-I lt^Phe-Thp-Tyr-Gly-Gtu-Leu-Gtn-Arg-Leu-Ly»-MH2； <W«3K+)-Ptt*-V*l-Pro-Ut-Piie*Thr-Tyr-Gty-Gtu-Leu-Cln-Arg-Leu-Ly**»H2； (M-M)-Wi*-V*l-AU-lU-?h*-Thr-Tyr-Gty'Gtu-Leu-Gln-ArB-Leu-Ly*-MH2； (M€2M)-Phe-V*l-Ati-I t*-M»€-Thr-Typ-^ty-CLu-Lcti*Cln-ArQ''Leu-ly»-llH2； (K*3K*)*Ph«*Yil-Ali-H*-Ph*-Thr-Tyr-Cty-GLu'Leu-Gln-Arg-Leu-Ly*-MH2； («-ikJ-Wit-Vit-PfO-Ile-rte-Thr-Tyr-Gly-CLu-Leu-AU-ArB'Leu-Lym^MHZ； <Hf2*0*Ph*-Vit-Pro-I l*-Ph*-Thr-Tyr-Giy-Glu-L*u-Ali-Arg-Leu-Ly»-liH2； (H«3M*)-?ht*V«l-PP〇-!lt-Ph*'Thr-Tyr-Cly-Glu-Ley-AU-Arg-Leu*Ly»-)IH27 〇(-*i*)-Ph«-V*l-AU-lU*Ptie-Thr-Tyr-Gly-Clu-l*u-Al»*Arrltu-Lyi-MH2； 一 24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請4?閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 434261 A 7 B7 五、發明説明（22 ) · t*-Phe-Thr-Tyr'Gty*Glii-Leu-Atf-Arg'LetJ-Ly»-WH2； (K«34*+)*^**Vil*Al4*n*-Phe-Thr-Tyr-Gly-GLu-lwj-A[a-Arsr-Leu-ly»'MH2； 〇i-Ke)-Phe-Yil-Pro-n*-?tie-Thr-Tyr'<lly-Clu-Leu'Gln-Arg-Lftu-D-Gln-MH2； (Η€2Μ)·^β-ν·1·ΡΓ0.: l*-ph*-Th「.Tyr.GlyGtu-Leu，GlrvA「g，Leu-D，GlrrHH2; (M«3M+)-?h*-ViL-Pp〇-I tf*Phe-Thr*Tyr-Gly-Gtu-Leu-Gln-Apg-Leu-0-Gtn-MH2； («-Ke)-P+i*-VaL-Ati-tl*-Phe-TKr-Tyr-Gty-Gtu*Leu-Gln-Arg-Leu-D-GLn-HH2； ^X«2*〇-Phe-V*i-Ai·-! te-Phe-Thr-Tyr-Gly-Giu-Leu-Gln-Arg-Leu-D-Gln-MHj; (»«3M+)^Phe-V«L-Al»-! t*'Wi*-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-GLn-Arg-Leu-D'Gtn-NH2； (N-M<)-Wi*,-YilTPrQ* l lt*Ph*-Thr-Tyr-Gly-GLu-Lr<j-A[ a*Ars-Leu-〇-Gln-MH2； (KejNi-^he-Vtl-Pro-I l*-f>h«-Thr'Tyr-Cty-Ctu-Leu-Ata-Arg»Lftu-D-Gtn-ilH2； (N*3N+)-Ph*-V»L-Pro-Ilr-Phe-Thr-Tyr-ilty-Glu-Leu-Ale-Arg-Leu-D-GLn-MH2； (M-HO-Phe-Vil-AU.Ilir-PhtThr-Tyr-GtyHu-Lti^AU-Arg-Leu-D-Gln-MHS; <K«i*()-fh*-V*l-Ali-ne-?h«-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu*Ali-Arg-Lw-0-Glr»-»iH2； *nci 1 (Me3Ji+)-Phe-V*L-At*-I le-Pht-Thr-Tyr'Gty-Gtu-Leu'Ale-ArB-Leu^O-Cln-NHji 與其翳藥上可接受的加成鹽。每一個案中，若非特別說明 ，胺基酸皆為L -構型。在一更佳具體賁施例中，本發明的 化合物係選自 •K,. 一、 (M-KO-W^-VdrQ-UiPhe-Thr-Tyr-GlyGlu-Leu-GtrvD-AFfl.Leu'Gln-OH; <«-H*)-Wit-Vil^p〇-Iti-Mi«-Thf'Tyr-Cly-6Lu-L«i-Gln-0-Arg-Ltu-Cin-WH2； 〇W2*()-Pt»-V*L-?ro-U*-M>e-Thr-Tyr'fity*Ctu-Lttj-Gln-D-Arg-Leu-Cln-MM2； 扑 **V*L-Pr〇*ll*，Ph*-Thr-Tyr-GlyGlu-Leu-Gln-D-Arg-L#ii-Cln-HM2J (M-K*)-Pht-Vil-AU-Ilt-Ph«-Thr-Tyr*Gly*Clu-ttu-Gln-D-Ar9-Ley-Cln-0H;

J <Ht2*l)*Wtt-y*l-Mt-Il*-Ph«-Thr-Tyr-fily-fitu-Leu-Gln-0*Arfl-Leu-Gln-0H; (KtjX^J-Ww-Val-Ali-llfPh^Thr'Tyr'Cty-Gtu-leij-Gin-D-Arg-Leu-CtnOH; .1 (Μ->Ι«)-ΡΗ·*ν*1-ΑΙ··,,ΪΙ*-ΡΗ«-ΤΚΓ-ΤγτΌΙ/-61υ-ίΛΐ-αΐη-0*ΑΓί^ίβιι-01η^ΜΗ2； <>k^)-Wi»-Vel-Ali*ll*-Mi*-Thr-Tyr-Ciy-Giu-L*u-Cln-0-Arg-L*y-Cln-liH2； <K«3tl*)-Wie-V«l-Al*-n«-Phe*Thr-Tyr-Cty-Ctu-Leu-Ctn-D-Are-t.«J-(：tn-HK2； <lf-K«)*?h*-V*l-Alm-ll*-Wie-Thr-Tyr-Gty-Ctu-LttJ-Gln-0-Are-Leu-0-Gln-MH2； (H*2i〇-Pht-Vil-ALi-ll«-Ph«-Thr-Tyr-(ily-Clu-Leu-Gln-D-Arg-LeiJ-D-Ctn-MH2； <H«3li+)-Ph«-ViiL-Al*-l tt-Ph«-Thr*Tyr-Cly'GlU'Leu*Gln-0-Arg-L«j-D-Clrt-HH2； "25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------()裝 I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

MJ 、-* 434261 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 L*-Phe'Thr'Tyr-Gly-Gtu-Leu-Gtn-0-Arg'Leu-D-<*tn*NH2； (M«2**)'^*'V»l*Pro-Il*-f^fThr-Tyr-CLy-filu-LeiJ-Gln-0-Arg-L*u-D-Gtn-MH2； (Me3)i*)-Ph*-V*l-Pro;nt-Phe-Thr*Tyr-Gly-GLu-I.eu-GtnO-Ar9*Lwi"D-GLn-MH2； I (W-H*)-Ph*-VilfcALfn*-Pfit-Thr-Tyr-Gty*Glu-Leu-GLnO-Arg-Leu-Ly*-WH2； <M«2*O*Pht-V*l-At*-H**Ni*-Thr'Tyr-Cly'Gtii-LetJ-GtrT-0-Ara*Leu-Ly*,-MH2； <K*pi+)*Ph#-V»l-AU-It*-Ph*-Thr-Tyr*Gly-Gtu-Leij*Gln-0-Arg'LwLy*-liK2； <H«^)-Ph«'Vjil-Pro-ne'Phe-Thr-Tyr-Gty-ClU-leu-Gln-D-Arg-Liu*Ly»-MH2； (Ke3W+)-Wi*-V*l-fro-I te-Wie-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Ctn'D-Arg-Leu^Lyi-HHj; <Μ*Κ«)-Ρίι·-ν*1-Αΐ·-ΙΙ*-ΡΚί*ΤΜΓ-ΤγΓ-βΙγ-ΰΙυ-ίευ-01η-0-ΑΓ5-Ιίυ-0-ίν*-ΜΗ2； <Me2»i)'Ph*-Vil-Ali-Il*'Ph*-Thr-Tyr-Gty-Glu-Leu-Gtn-D-Arfl-leu-0-Ly»-MH2； (K«3H+)-Phe-Vit-Al*-I tt-Phe-Thr-Tyr^Cty'Ctu-Letj-Cln-O-Ari-Lctr-0-Lyt-KH2； 〇('H«)-Ph*-V»L-Pf〇-ll«-Wi*-Thr-Tyr-Cty-Glu*Leg-Gln-0-ArB-Leu-D-Ly*-MH2； (Me2M)-Pt)*-V*l-Pro-H*-Phe-Thr-Tyr-Cly-Glu-Leu-Cln-〇-Arg-Leu-〇^l.yi-MH2i (Me3)i*)-Ph*-Vil-Pro*Ut-Phe*TKr-Tyr-Gty-Ctu-Leu-CLn-0-Arg-Leti-D-Lyt-KH2； < ^ki) (M-H*)-Phe-V*l-Al*-nt-Phe-Thr*TytL-Cty-GLu'Leu-ALa-0-Arg-Leo-Gln-HH2； <Kt2N)*Ph»*V*l*Ate*Ht-Phe*Thr-Tyr-Cly-Glu-Leu'Ala-0-ArB-teu-GLn-MH2； t' <H^3ii+)-Ph*-Vil'A(»-ll*-Ph«-Thr'Tyr-Gly-Clu-Leu-ALa-0-Arg*Lev-Ctn-HH2； (M*Ke)-?h*-V»l-Pro-ll»-Phe-7hr-Tyr-Gly-Clu-Ltii*Ala-0-Ara-Leu-Cln->iH2； CM*2*()-Wi*-V»l-Pro-Ile-Ph*-Thr-Tyr-CLy-Glu*LeU'Ala-0-Arg-Leu-Gln-MH2； (He3>i+)-Phe-Vit-Pro*H*-Ptie-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-ALa-E>-Arfl-LiU'Ctn-MH2； (M-HcJ-Pftt-Vi^ALi-Ilt-Phe-Thr-Tyr-Ciy^Ctu-Leo-AU-O-Arg-Leu-D-Cln-MH^； <H«jl〇-Hit-V*l-Al*-H,**Ph*-TKr'T>T-Cly-alu-Leu-Al>-D-Ar5-Ltu-〇*CLn-MK2； {Ktjii^i-Wrt-VlL-Ali'nt-Phe-Thr-Tyr^Cly'Glu-Leu'AU'D-Arfl-Leu-O-Cln-iiHj; 〇l-i**)-Ph«-V*l-Pro*Ht-Pht-Thr-Tyr^Gty-Clu-leu-Al*-0-Arg*Leu-D-Cln*MH2； <We2*)'W'*"Vii-Pf〇-Itt*Pti*-Thr-Tyr-CiyClu*LeiJ-Ati-D-Arg-Leu-D*Clr>-IIHz; <H*j*i+)-Ph*-V»l-Pro*llt-Ph**Thr-Tyr-GLy-Ctu-LetJ'Ale'D-Arg-Lwj-0-Ctn-lfH2； CM*W«)*Wt*-V*l-Al*-n«-Wv*-Thr-Tyr-Cty-GtirLtu-Ala-0-Ar5-Leu'Lv**HH2； (M«2^)-?M-V»l-At»-U*-Pht-Thr'Tyr*Cly-Glu-L*u-Al»-D-Are-Leu-Ly*-IIH2； <H<5M+)-Ph#-V*l-Al«*nt-Ptw-Thp'Tyr-Cty-Clu-LetJ-Ati-0-Arfl-L*iJ'Lym-KH2； <H-lK)-nw*Val-Fr〇-Il*-ft>**thr-Tyr-GLirfiLu-L«u*ALa-0-ArB-L«i^Ly**tK2； 0**2M)-Ph#-Vil*fro-IlfH»«-Thr-Tyr-Gly-Ctu-L#u*Ata-D-Arg-L*u*Ly**KH2； (請^·閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V裝· 訂 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434211 A7 B7 五、發明説明（24 ) λ 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 <H*pi+)-Ph*-V*l，Pro-IlfWi*-Thr-Tyr-Gly‘Glii*Leu，Al*-D-Arfl-L*u-Ly»-KM2; <M-H«)-Hi*-V*t-Ati-Ht-Pht-Thr-Tyr-Cty'Gtu-Leu-Al*-D-Arg-Leu-D-Ly»-liM2； l**Ph«-Thr-TyT*Cly-Glu*Leu-Al*-D-Arg-Lec-0-Ly»-MM2； (Η«3^+)·Μι*·ν»1·ΑΙ·· I l*，Wi»-Thr-Tyr-Gty-iitLi-Leu.Al_-D-Arg-Leu-i>-Ly»-MH27 CK-He)-Ptie-V*t-Pro-Il*-Pti*-Thr-Tyr-Gty-GlU'LeiJ-AU-D-Arfl-Leu-0-Ly»-¥H2； (HezMJ-Phe-Vtt-Pro-I it-Wie-Thr*Tyr-GLy-Glu-Lcu'Ata-D-Arfl-Leu*D-Ly*-MH2； (M«3X+)-Ph*-V»l*Pro*I l**Ptie-Thr-Typ-i；ty-Gtu-Leu-Aia-D*ArB-Leii-D-Ly»-HH2； (H-Pte)-Ptie^Vtt-Ali-I l*-Phe-Thr-Tyr-Gty-Clu-Leu*GtnO-Apfl-MHj; <He2*)*^1*"Vtt-ALi-Ht-Phe*Thr-Tyr-Gly-GlU'LeiJ-Gtn-0-Arfl-HH2； <Κβ3Η*)-Ρίΐ€-ν*1-ΑΙΐ*Π·-Μϊ·-ΤΚΓ-ΤγΓ*0ΐγ-0ΐυ-1^-01η-0-ΑΓ9-ΧΗζ; (K-H*)-Ph#^V»L*Pro-Il*-W«-TKr^Tyr-Gly-Clu-Leu-Gln-D-Arfl-HH2； <Ht2*(>-Hi*-V*l-Prd-fl*-fh«-Thr*Tyr-Gly-Clu-Leu-Cln-DTArBTMH2； (KejM^J-PhfVil-Pro-Ile-Phe-Thr'Tyr-Gly-Gtu-Leu-Gln-O-Arg-liHz; (K-H«)-Ph*-V«l-Pro-nt-Ptie-Thr-Tyr-Cly-Glu-Leu-Al*-D-Ari3-HH2； (M«2*i>-Ph*-ViL-Pr〇'I lt-Pii€-Thr-Tyr'Gly-Clu-Leii-Ala*0-Arg-*iH2； (HijU^J-Pht^Vtl'Pro-Ile-Phe-Thr'Tyr-Giy-Glii-teu'Alfl-D-Arg-NH^； <I-H*)-Ph*-VtL-Pro-H*-Ph«-Thr-Tyr1-Gly'Gtu'leu-Gtr\-Arg-iiH2； <Μ*2^ί ^**V*L-Pro- H#*Phe-Thr-Tyr'Giy-GlurLeu-Gln-Apfl'HH2； (H*3M+)-Ph*-Vil-Pro-ll*^Phe-Thr-Tyr-Gty-GlU'Leu-Gln-AraeHH2； (K-M«)-Pti**Vtt'Pro-Ht-Wie^Thr-TyT'Gly-Gli/-Leu-Ctn'D-Arg-MH2； 、 (Mt2M)-Ptit-V*l*Pra-It**Phe-Thr-Tyr'Gty-titu-Leu-Gtn-D-Arfl''HH2； tH«3»<+)-?h*-V*t-Pp〇-Il*-Phe-Thr-Tyr-Gly'Clu-Lcu-GLn-0-Arfl-HH2； il 〇l-M«)-Fh*-V*L-Al**Il*-Pht*Thr-Typ-Gly-iilu-Leu-Gln-Afa-HH2； (Μ·2**)~^·*ν*Ι^Αΐ»Ί t«-Ph*-Thr^Tyr'Cly-<*tu-Leu-Gln-Arg-HH2； ,：j <M«3*i*)-Ph*-Vil-Ati-Il*-Ph*-Thr'Tyr-Cty-Clu-Leu-Ctn-Arg-HH2； tK-MtS^Phe-Vti-ALt-Ut-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu'Clri-O-Arg-MHs; <Λ«2Κ)"Μ«-ν·ΙΆΙ*-Ι t*-Ph**Thr*Tyr^Gty-Gtu-Leii-Gln'D-Arg-KH2； )-Ph*-Vil-Al*M te-Wie-Jhr'Tyr'Cty-Ctu-Leu-Gtn-D-Arg'HHs； (M-Me)-Ph**V*L-Ali-Ue-W»i*Thr-Tyr-Cty-Glu-LeiJ-Ati-Arg*MH2； (H«2M)-Ph*-V*t'AU-lt*-Phe-Thr^Tyr'<；ly-Ctu-Leti-Ate-Arfl-HH2； 0*«3M+)*Ph»-Vil-AU*Il**Ph«-Thr-Tyr-filyi'Ctu*L*U'Ale-Arg-liHz； <ll'H*)-Hw-Vil-^ro-Il»-Mw-Thr-Tyr*eiy-Clii-Leu-Ctn-Ar9-Lttj*Ly,i-MH2； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4342§t1 A7 B7 五、發明説明（25 λ CH<2i<3-W«-Vil-fro*n*-Wv«-Thr-Tyr-Cty-Clu-L«j-Gln-Ara-Leg-t.yi-i(K2； (««3*i+)'^'V*ie^〇*K«-W»*-Thr-T>T-Cly-filu*Leu-GlnMrg-Leu-Ly*-iiH2； <II-M#)-H«-V*l-AU-!lt-Wt«-Thr-Tyr-Cty-Cly-Leu-Cln-Arg-L*tj-Ly»-HH2； CM*3Ji+)-Ph#-Vit-Ati-Itt'Pt«-Thr-TyT-Cly-fitu'Leu-Ctn-Arg-Leu-Lyi-KH2； <M-H«)-Ph**V*l-Pro-Ilt-Pf»«-Thr'TyT-Cty''Glu-LeU'Al**Ar9-Lftj-Lyt-*K2； (H«2i〇-«>*-V»l*Pro-U*-ftMt*thr-Tyr*Cly-ttlti-L*u-At»-Ara'L»u-tyi-KH2； <J**3M+)*^h4-Vii-fro*IU-Ph*-Thr-Tyr-Cly'Clu-LwAia-Arfl-tty-Ly»*MH2； (B^HtJ-Wve-Vtl-Ail-Ut-Hrt-Thr^Tyr-Cly-Clu-Ltu-Ali'ArB-LwLyi-iiHz； CH#2M)-Hw-V*l-AU*U*-WY«-Thr*Tyr-Cly*Ctu-L«u-At#*ArB-Leu-Ly*'|iHz; (M«3H+)-Phe-V»i-AU-Ilc-Ptve-Thr-Tyr*Cty'Glu-ieu-Ata-ArB-l.eu-Ly*-»iH2； <W-Me>»Phe-Vil*Pro-n*-Phe-Thr'Tyr-Cly'Ctu'Leu-Gln-Ara-Leu-D*Gln->iK2； (He2M)-Phe-V«l*Pro-lU-Phe-Thr-Tyr-Gly-GlU'Ltu-Gtn-Ari-Leu-0*Ctn-«H2； (Mej^J-Phe'Vel'Pro-ILi-Phe-Thr-Tyr-Cly-Glu-leu-Ctn-Arg'Leu-O-Gtn-HHZ； <Jf-H«)-^h*-Vtl*Alt-ll»-Pht-Thr-Tyr-Gty*Gtu-Leu'Gln-ArB-L«j-0-Gtn-)iH2； (H«2K)-Phe-Vit'Al*-Ilr-Phe-ThrfcTyr-Gty-Ctu-Leij'Gln*Arg-Liu-D-Gln-liH2； (K^jW^J-Phe-Val-Ali'Ilt-Phe'Thr'Tyr'Gty-Ctu-Leu-^tn-Arg-Ltu-p^Cln-iiHz; I (M-M«)-f>h*-Vil-Pro-n*'f>he-Thr-Tyr-Gtir'Glu-Leu-Ata-Arg-Laj-D-CLn*MH2； (M«2i〇-Phe-V*l*Pp〇-ite*Wie-Thr'Tyr-Cly-Glu-Leu'^la-Ari-Lcu-0-Cln-MH2i (K«3N+)-Ph*-V»L-Pr〇-nt-Phe'Thr-Tyr-CLy-GlU'Leu*Ali-Arg-Leij-D-Ctn-KH2； (JI-KeJ-Rhe'ViL'At·*! L**Phe-Thr-Tyr；Gly+CLu-Leu'Ala*ArB-Leu-D-Gln-liH2； (Ke2M)-Ph«-V*l-Alt-U*'Ph«-Thr'TYr-Gly'Giu-L*u-Atft-Arg-Leo-0-Gln-MH2； (M*3H+^Phe-V»l*Al**Ut*Phe*Thr-Tyr-Cly-Glu-Leij-Ale-Arg-LeyO-<*tn*iiH2# 與他們翳藥上可接受的加成鹽。在 發明的化合物係選自 最佳具體實例中，本^ (請尤閲请背面之注意事項再填寫本頁) I·30 _'j 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (M'K«)"Ph*-V*t-Pro-1 tt-Phe'Thr-Tyr'Cly'CttcLeu-Gtn-O-Arg-Leii'Cln-OH; (M«3H+)'^e"v*t*Pro-He'Phe-Thr-Tyr'Gty-Glu-LetJ'Ctn-0*Ara*L«J-Gtn-HH2； Oi'MO-Phe-yit^Ati-I te-Mi«-Tfir-Tyr-Cly*Gtu-LwJ*Gtn-0-Arg-Ceu-Gtn-»iH2； (M-Hi)-Pht-V»t-Pro-JU-Ph«-Thr-Tyr*Gly-Glu-Leu'Gln-0-Arg*leij-D-Gtn-iiH2； C«-M«)-Ph*-V*t*AU-I t*-Wie-Thr'Tyr-Cty'CtU'teij-Gtn*0*Ar9-Leij-Ly»-MK2； (Me3M+)-Ph«-V*L-At*-IU'iPhe-ThP-Tyr-Cly-Clu-Leu-Cln-0-Ara-Leu-Lv*-KH2； - 2 8 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 134261 A7 B7 λ 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明説明（26 (W'HeJ-Hie-Vel'Pro'I te-Ph«-Thr-Tyr,-Cly-Glu-teu»GLrrD*Ar5-Ltu-Lys-MH2； - Pro-1 ti-Phe-Thr-Tyr-CLy-Glu-Leu-Cln-O-Ari- Leg-Ly*-MH2； (Me3>i*)-Wie-V*l'Pro-l l*-Phe-Thr*Tyr-Cly-Giu-L*u-GlnTD-Arg* Leu-Lyi*MH2； <M-Me)-Phe-VtL-?ro-l te-Wl*-Thr'Tyr-Cty-Glu-Leu-Ala-0-Ar5-Leu-Ctn'KH2； (H«3H+)-Ph*-Vtl*Pro-1 t*-Pti*'Thr',TyrfcG ty'-Gtu-Leu-At **0-Arg-Lfrij'CLrt-MH2； <W-H«)-Ph«-V*t-Pro-I l*-Phe-Thr-Tyr-Gty-Glu-Leu-Ala-0*Arg'Leu-0-ClrrHH2； (W-H*i-W>e-V»t-Ala-nt-Phe*Thr-Tyr~Cly-Glii*Leu*Ala-0-Arg-Lftu-Lyi-ltH2； (^2*()ί'^*^ν*1*ΑΙ·-Π*-Ρ^**ΤΗΓ-Τντ-εΐγ-01υ-1»υ*ΑΙ*-0-ΑΓΑ*ίίυ-ίν»-ΚΗ2； It-Phdhr-Tyr-GlyGlu^Leu-AltD-Arg-Leu-Lyi-KHs; ro-1 l*-Phe*Thr-Tyr*Cly-ClLi-Leu-Ala-0-Arg-ley'lyt-KH2； (H«2*)_Pti*_V»l_Pro-I le-Phe-Thr-Tyr-Gly+GlLhLeu-Ale.D-Arfl-Lwj-kyi-MHs; <H*3)i+)-Wi*'Vil*Pro-i le-Ph«-Thr'Tyr-Cly-Clu-L*u-A[»-D*Arg-LtiJ-lyt-MH2； (N*M)-Wii-Vit-Ali-Ilt-Wi*-Thr^Tyr-Gly-Clu-»L*u-AU-0-Ape-Lt<j-0-Ly»-IIH2; {HtjM^J-Pht-VeWAU-llt^Ptw-Thr-Tyr-Cly'Ctu-Leij-Ala-D-Ara^leu-D-iyt-iiHj; t*-Phe-Thr-Tyr-Gly-Gtu-Leu-Ala*〇-ArB'Leu-D-iy**llH2； (H-Hc)-Phe*Val，Pro-Ile-Phe，Thr-Tyr.Gly-Glu-Lfta'G】n-Ar9，L«j_Lys.MHj, (MejN^-Phe'Val-Pro-ne'Phe-Thr-Tyr-Sly-Glu-Leu-filn-D-Arg-Leii'D-Gln-NHj： 與其豁藥上可接受的加成鹽。 (請f閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吾人可用此 法或藉古典的 相法中乃使用 聚丙烯基的、 Kieselgithr 組 分子以將成長 笨基乙醯胺基 或羥基甲基笨 氫、三氟乙酸 由酸解將肽鏈 之不同方 法Μ製備 Μ依序建 y h i p e ) ϊ 使用適當 定至樹脂 、’ 4 -甲基 (Η Μ P A )〆部 氟甲烷磺 至樹脂支 技藝所热知 溶液相合成 樹脂支持物 聚海配（P〇 1 合樹脂。並 中的肽鏈固 甲基（PAM), 氧基乙氧基 (TFA)、三-由連接子甚 法’，諸如藉 本發明的化 構肽鏈，典 的或,聚丙烯 :·! 的易受酸破 支持物，諸 二苯甲基胺 份。然後可 酸（TFMSA) 持物上切除 固相肽合成 合物。在固 型地是使用 醸胺/ 壞的連接乇. 如羥基甲基 基（MBHA)、 藉使用氟化 及類似物經 下來。 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規择（210X297公釐） 五、發明説明（27 ) A7 B7 刺酸 SS TT- 蓮胺 腸的 茼護 具保 之當 明適 發由 本經 備及 製涉 法皆. 方法 相成 液合 溶本 或基 相， 固肽 K多 是的 論性 不活 激 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或肽鏈片段之羧基部份與另一經適當保護的胺基酸或肽鏈 片段之睽基偶合反應K形成新的醯胺鐽。為執行偶合反應 I梭^基部份需遴活化。活化作用有賴使用標準偶合劑諸如 DCC 、DIC 、EDCC - BOP 、HBTU或 PyBrOP完成 〇 除 PyBrOP個荼外，可加等莫耳的HOBtM抑制活化的胺基酸成 份之消旋化。在需要使用對應胺基酸的羧酸鹽Μ活化的個 案時，可-使用諸如ΝΜΜ 、DIEA或TEA等鹼。 另一方面，可藉偶合組成胺基酸的活化酯類K合成本發 明的多肽。此類活化酯包括，例如五氛苯基酯、五氟苯基 酯、對-硝基苯基酯與其類似物。 ：' 在製備本發明的肽時，必須Μ適當p護基阻斷胺基酸姐 成物之其他反應官能基。通常…《-胺基保護基本身決定 必須使用的支鏈保護基型態。例如|在將α -胺基保護成 其Boc衍生物的例子中，通常使用苄.醇之酯、醚或胺基甲 酸乙酯衍生物完成保謅。亦有人使用環己醇之酯與醚衍生 物而獲成功。相反地，當將α -胺基保護成其Fmoc衍生物 時、通常將支键官能基保護成第三-丁醇之酯、醚或胺棊^ 甲酸乙酯衍生物。當然，可使相互換姐合的保護基尤其當 Μ溶疲相方法合成本發明的多肽時。 去除Fmoccx -胺基保護基可以^，典型地為吡啶便可方 便地完成。在適當碳陽離·子（carbon ium)清除者存在下以 TF A處理可去除支鏈保護基，並可切斷肱的C-終端與樹贈 -30- 本紙張尺度適用t國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公| ) I------:—r裝— (請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 6 434)261 ^ A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) • . · ' 連接子間的鏈结。通常以稀TFA處理去除Boc保護基。然 而KTFA切斷後α -胺基會K其TFA鹽的型式存在。為使 成長中的肽鏈之α-胺基與下一胺基酸衍生物反應，需以 諸如ΤΡΑ或DIEA等鹼中和樹脂结合的肽。然後使用含適當 清除>者之諸如氫氣酸或TF MS Α之強酸去保護胺基酸支鏈並 自樹脂支持物上切出肽鏈。 根據本發明，吾人提供一種方法K製備含有胺基-終端 部份（R: )« (R2) (R3)N-之肽。當B = 〇 ，1{2為氫或低碳烷基 而R 3為低-碳烷基，此法包括令視情況經適合連接子结合於 不可溶支持钧上之經適當保護的肽之N-终端胺基 (HLOUA)/)與一適當的醛或飼及一鹼金靥氫化物環原劑 反應。醛或_可為例如甲醛、乙醛或丙酮。鹸金屬氫化物 可例如鹼金屬硼氩化物諸如氟硼氫化納。此法通常在常溫 下於適當溶劑中進行，諸如DMF-，或NMP ，視情況加上乙酸 或1-羥基乙基吡畊乙烷磺酸（HEPES)此法在美國專利號 碼4, 42 1 , 744中有更完全說明，其揭示亦併列於本文K供 參考。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請β閲讀背面之注$項再填寫本頁) 當m = l *!^與113為獨立地低碳焼基或稀丙基而卩2係僅能 由低碳烷基、烯丙基與炔丙基中選出者，此法包括令視惰L 況經由適合連接子结合於不可支持物上之經遒當保護的 肽之N-終端胺基（NR2R3--(A)〇n)與一代表的化 合物反應，其中L定義如上而h/i為鹵素原子。該反應在 含諸如碳酸納或碳酸鉀等·酸-结合劑條件之適當溶劑，諸 如DMF或HMP中進行。其方法在Benoiton-Chen, -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 434261 * A7 _B7__ 五、發明説明（29 ) P r 〇 c e d . 1 4 th· R u r ο p . P a d t . S y m p . . (1976)149 頁中有 更澝楚說明，其揭示併列於此處以供參考。 因本發明的化合物在游離鹼型式時有效，故可Μ翳藥可 接受的酸加成鹽型式處方與施藥Κ逹安定、方便结晶、增 加？^解度或類似目的。酸加成鹽乃Μ傳統方法由有機或無 櫬酸形式，諸如氫氯酸、硫酸、磺酸、酒石酸、延胡索酸 、氫學酸、乙酵酸、檸檬酸、蘋果酸、磷酸、琥珀酸、乙 酸、硝酸、苯甲酸、抗壞血酸、對-甲笨磺酸、苯磺酸、 萘磺酸、-丙酸、與類似物。酸加成鹽Μ由氫氯酸、乙酸或 琥珀酸製成者較佳。 可將本發明的化合物與豁藥可接受的載體结合以提供發 藥組合物。本化合物游離鹼之適當載體包括丙二酒精 -水，等張水、注射用之無菌水（USP) 、emUlphorTM-酒 精-水、crem〇ph〇r-ELTM或對熟知此技藝者已知之其他適 當載體。 ' 適合本發明化合物的酸加成鹽之載體包括獨自存在之等 張水、注射用之無菌水（USPT、或结合其他溶解劑諸如乙 醇、丙二醇或熟知此技藝者已知之其他;傳统溶解劑。 較佳載體之一為本發明化合.物之等張水溶液。 _ 經濟部中央標準局員工.消费合作社印繁 (請妃閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可胞用有效量之本發明的化％物於哺乳類、例如動物或 人Μ供給所需之賈腸運動ri激活性。由於化合物活性與所 須治療效果程度各異，使用的化/合物劑量亦不同。施用的 確實劑量亦將受病人體童與特定病人個別敏感性等—般認 定的因素所決定。因此豁師針對特定病人（男人）之單位 "32* 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4342§i A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（3Q) -.♦ * 劑量的差異可由0.1微克/公斤體重開始滴定至所須效果 為止。滴定所用的較佳最低劑量為1微克/公斤體重。 可採用眾人認知之非經腸途徑κ無菌溶液或懸浮液型式 和先前所述載體施用未發明的化合物。這些製劑最少應包 含0^1*：重量之本發明的化合物，但此量的差異可達約 0. 1¾-約50¾ (本發明化合物所佔重量比）。本發明的化 合物Μ靜脈施用較佳而所用劑量通常介於由約0.1微克至 約5 00毫克/公斤體重且Μ由約1微克-約50奄克/ 70公 斤體重較·佳。其施用劑量可為卜4次/天。 所用的無菌溶液或懸浮液亦可包括下列佐劑：無菌稀釋 劑，諸如注射用水、鹽液、非揮發性油，聚乙二醇，甘油 ，丙二醇或其他合成溶劑，抗菌劑，諸如苄醇或封羥苯甲 酸甲酯、抗氧化劑，諸如抗壞血酸或偏重亞硫酸鈉、螯合 •Ημ 劑，諸如乙烯二胺基四乙酸（EBTA)、媛衝劑，諸如乙酸鹽 、檸檬酸鹽或.碟酸鹽與張性調整劑，諸如氯化鈉或葡萄糖 。可將非經腸施用的製劑充填於瓿、可丢棄注射筒、或玻 璃或塑膠製之多劑量小瓶中。 在應用本發明時*吾人參考了不同的報告。為更詳細說 明該技藝的情形這些報告的揭示亦併列於此處以供參考2-.二 吾人進一步以下列實例說明本發明，但其目的僅在展示 而非用Μ限制本發明化合^與姐合物的製劑。 實例1 .[12-D-精胺酸，13-白胺酸]厨動素-(1-14)-肽（豬） 雙-三氟乙酸鹽 -33- 本纸珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '.裝_

I 訂

-AW 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 434211 A7 __E__-五、發明说明（31 ) ' ' -. · « H-Phe-Val-Pro-He-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-GIn-D-Arg-Lcu-Gln-OH. 該多肽乃採用MillfGen Model 9050肽合成儀以固相連 縝/動技術在2.0克之Fraoc-L-Gln(Mbh)PepSyn KA樹脂 (0.097毫當量/克.）上合成。除.Thr為ODhbt酯外，所用 殘基皆在含HOBt條件下偶合成Fmoc胺基酸之Pf p酯。支鍵 保護如下：D-Arg(M-tr)，Glu(OtBu), Tyr(tBu)，和 Thr (t Bu>。G U則不經保護。偶合時使用多於4倍莫耳數 的Fmoc胺基酸0Pfp/H0Bt於DMF中進行。偶合玫率以 Ka iser試驗測定。偶合時間由卜4小時。每一偶合週期後 K溶於DMF之20¾吡啶去除Pmoc- ct -胺基酸保護基。合 成後以D C Μ洗樹脂-結合的肽並於真空隔夜乾燥。由樹脂 將呔鏈去阻斷與切瞰乃於室溫千Μ含5%硫化甲苯醚之無水 TF A 、3¾乙二硫醇與2¾甲苯醚（總共20毫升）振盪8小時 行之。然後將切斷的溶液逐滴加入25 0毫升的冷乙醚中並 過濾收集沉澱的肽，可得白色粉末之標題肽320毫克 (8 5 3J)。純化妝乃藉 Η ία C 在 W a t e r s D e 11 a - P r e p 3 0 0 0 使用 兩支連鑌的C-18管柱（ 250 20毫米，15微米，Vydac 進行三回合（典型負載率=107½克/回合）。溶劑糸統為 O.U TFA 30分鐘梯度至6'0$氣甲烷/40¾ TFA (0.1¾)速 率為20奄升/分鐘，並經UV 22(ί毫微米偵測。個別部份的 純度K分析性HPLC (30分鐘梯度，100¾ TFA (0.U)至 100¾氟甲烷-，1毫升/分鐘，214毫微米，= 17,37分） -34- 本紙張尺度適用中國,家棣準（CNS ) A4規格（210X297公差) (锖先閲读背面之泣意事項再填寫本贫) ，裝.

I 订 434261 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) : > . * · 及毛细帶雷泳評估。總集純的部份（>95丨）並冷凍乾煉K提 供娀毛狀白色粉末之標題多肽107毫克（28¾)。 AAA： Thr 0.δ7(Γ), Glx 3.02(3), Gly 1.04(1).

Val入1.02(1)， lie 0,92(1)， Leu 2.14(2), Tyr 1.00(1), Phe 1.9.3(2), Arg 0,93(1), FAB-HS：(H + H) + 計算值1 7 1 2，结果發現1 ? 12。 - 實例2 [卜N -甲基苯丙胺酸，3-丙胺酸，1卜丙胺酸，12-D-精胺酸， 13-白胺酸，14-D-雜胺酸]周動素- (1-14)-肽醯胺（豬） h is-三氟乙酸鹽 (N-Me)-Phe-Val-AIa-Be-Phe-Thr-Tyr-GIy-Glu-Leu-X]a-D-Arg-Leu-D-Lys-NH2· t ·. 藉固相連續流動技術使用Mill(ien.H〇del 9050肽合成儀 於0.85克PAL樹脂（0.27毫當量/克）上合成該多肽。將 該樹脂混>乂3.4克玻璃珠（酸洗，150卩212微米）’乾填 1 ； 入一連鑛流動管柱並於使用前K DMF膨脹1小時。藉存花._ 溶於DMF之0.6莫耳濃度j條件下MBOP與HOBt偶合 Fmoc-MePhe-〇H (1:1:1》.’。Fnioc-L-Thr-OH 以其 ODhbt 酷 於含HOBt條件下偶合。全部其他/殘基皆在含H〇Bt條件下以 F»oc胺基酸之Pfp酯偶合。支鍵保護基如下： D-Arg(Mtr)% GIu(OtBu), Tyr(tBu), Thr(tBu), -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐> ------------c.裝------ΐτ------Q--------^—-— - (請汜閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ"- A7 B7 經濟部中央楯準扃員工消资合作社印製 五、發明説明（33) ..· · D-Lys(Boc)，Gln(Trt)。偶合時使用溶於DMF之超過4倍 莫耳数之Fmoc胺基酸衍生物。偁合效率以KaiSe「試驗偵測 。典型地偶合時間為卜4小時。每一週期後Μ溶於DMF之 20¾吡啶去除Fmoc- ot-胺基徕.護基。.合成後，以DCM洗 结合於樹脂之肱並真空隔夜乾燥。於室溫下以含5¾硫化甲 苯醚之無水TFA 、3SI乙二硫酵與2¾甲苯醚（總共20毫升） 振盪8小時Μ將肽鏈白樹脂上去阻斷與切斷。然後將切斷 的溶液逐滴加入250毫升的冷乙醚中並過濾收集沉澱的肽 可得白色粉末乏標題多肽210毫克（91¾)。藉HPLC在 Waters Delta-Prep 3000 使用兩支連續的 L-18 管柱（250 X 20毫米，15微米Vydac )行3回合（典型負載率=70毫 克/回合）.以純化肽。溶劑系統為0.1¾ TFA 30分鐘梯度 至60¾氰甲烷/ 40¾ TFA (O.U)、速率為20毫升/分鐘， 並經UV 220奄微米偵測。個別部份的纯度以分析性HP LC ( 30分鐘梯度，100¾ TFA (0.15；) ^100¾氟甲烷，1毫升/ f分鐘，214毫微米，Rt= 17.06分鐘）及毛綑帶電泳評估。 總集純的部份（>95%)並冷凍乾烽以提供娀毛狀白色粉末之 標題多肽82毫克（36X)。 • .，i AAA： Thr 0.95(1), GΓχ 1.04(1), Gly 1.04(1),〜 Val 0.74(1). lie 0.99(1), Leu 2.11(2), Tyr 1.01(1), Phe 1.01(1), Lys 1.03(1), Arg 1.05(1). FAB-MS:(M + H)t 計算值 1641,结果發現 1641。 -36- 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS ) A4iMS· ( 210X297公釐） (請龙閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,‘裝 訂 4 342&1 A7 B7 五、發明説明（34) 實例3 二甲基苯丙胺酸，13-白胺酸]賈動素- (1-14)-肽醯胺（豬）雙-三氟乙酸鹽 (l^N)-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-GIn-Arg-Leu-Gln-NH2. 藉固相連續流動技術使用MilliGen Model 9050肽合成 儀K0.2毫莫耳規模於HovaSynPR 500樹脂上合成該多狀 。除1'{^_為00111)1:酯外，全部殘基皆MFaoc胺基酸之Pfp 酯型式於HOBt下偶合。支鍵保護基如下：Ars (Mtr)、 GU(Trt)、GU(OUu) 、Tyr (tBu)、與 Thr(tBu):偶合時 使用溶於DMF之超過4倍莫耳數的Frooc胺基酸OPb/HOBt 。偶合效率Κ ίί a i se r*試驗偵测。偁合時間由卜4小時。每 —偶合週期後Μ溶於DMF之203K吡啶去除Fm〇c- ot -胺基 保護基。合成後，M DCM洗結合於樹脂之肽並真空隔夜乾 燥。然後移轉該含完全姐合的肽之樹脂至含20毫升HMP的 焼瓶中。依次加入5毫升37¾甲醛溶液（300當量）、 ;· 126毫克氰硼氫化鈉（1〇當量）與ho微升冰醋酸至該懸 5/ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請’先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 浮液。攪拌該混合物7小時。過滤該樹脂旅M DMF ( 5 50毫升）' DCM ( 5 χ 50毫升）1洗且真空乾燥。於室溫下 Μ含5¾硫化甲苯醚之無水T^A 3¾乙二硫醇與2¾甲苯醚（總 共2 0毫升）振蜜8小時K將肽鏈i樹脂上去阻斷及切斷。 然後將切斷的溶液逐滴加.人250毫升的冷乙醚中並遇®收 集沉緞的肽，.可得白色粉末之標題多肽。藉HPLC在 _ 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐）

4342SI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（35) '

Waters Delta-Prep 3000使用兩支連鑕的 C-18管柱（250 X 20毫米，15微米Vydac )行3回合（典型負載率=70毫 克/回合）Μ純化肽。溶劑系統為O.U TFA 30分鐘梯度 至60¾氰甲烷/40¾ fFA (0.U)速率為20毫升/分鏡，並 經220毫微米偵測。缌集純度部份（>Q53；)並冷凍乾燥 以提供絨毛狀白色.粉末之標題多肽111毫克。 AAA： Thr 0.84(1), Glx 2.88(3), Pro 1.03(1)

Gly 1,04(1), Val 0.47(1), lie 0.87(1), Leu 1.88(2), Tyr 0.90(1), Phe 0.97(1), Ars 0.86(1). FAB-MS:(M + H广計算值1 738,結果發琨1738。 簧例4 ^ [1-NU-三甲基笨丙胺酸，lh白胺酸]焉動素- (1-14)-肽（豬）雙-三氟乙酸鹽 (Me3N+)-Phe-Val-Pro-IIe-Phe-Thr-Tyr-Gly-GIu-Leu-Gln-Arg-Leu-GIn-OH. hi 藉固相連續流動技術使用MilliGen Model 9050肽合虬.又 儀以0.2毫莫耳規模於FMOC-l^GlndMbh) PepSynKA樹脂 上合成該多肽。除Thr為(fDhbt酯外，全部殘基皆Μ Fmoc胺基酸之Pfp醏型式於HOB/下偶合。支鏈保護基如下 :Ars(Mtr) 、 Gln(Trt) 、-Giu(〇tBu) 、 Tyr(tBu)、與 Thr(tBu)。偶合時使用溶於DMF之超過4倍莫耳數的 -3δ- 本牴張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 434201 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) . » '

Fmoc胺基酸OPfp/HOBt 。偶合效率M Kaise「試驗偵測。偁 合時間由卜4小時。每一偶合週期後K溶於DMF之20¾吡 啶去除Fmoc- ct-胺基保護基。合成後以DCM洗結合於樹 脂之肽並真空隔夜乾燥。然後移轉該含完全姐合的肽之樹 脂^2 0毫升Η MP的燒瓶中。將5毫升碘甲烷（ 40 0當量） 加至此懋浮液，隨之加入500毫..克碳酸鉀（18當量）攪拌 該混合物12小時。過濾該樹脂並M DHF ( 5 X 50毫升）、 水（2 X 25毫升）、DMF (5 X 50毫升）洗且真空乾煉。 於室溫下-M含5¾硫化甲苯醚之無水TPA 3¾乙二硫酵與2!S甲 笨醚（總共20毫升）.振盪8小時K將肽鏈自樹脂上去阻斷 及切斷。然後將切斷的溶液逐滴加人250毫升的冷乙醚中 並過滹收集沉澱的呔，可得白色粉末之標題多肽：。藉 HPLC在Waters Deita-P「ep 3000使用兩支連縝的C-18管柱 ( 250 X 20毫泔，15微米Vydac)行3回合（典型負載率 =7 0毫克/回合）以鈍化肽。溶劑糸統為〇 . 1 :¾ TF A 3 0分 鐘梯度至60%氛甲烷/40¾ TF A (0. 11)速率為20毫升/分 鐘，並經UV 220毫微米偵測。總集纯的部份095¾)並冷 凍乾燥Μ提供娀毛狀白色粉末之標題多(:妝7 1毫克。 AAA： Thr 0.88(1), Glx 3.25(3), Pro 1.00(1)

Gly 1.00(1), Val 0.30..(1), lie 1.01(1), Leu 2.30(2), Tyr 1,10(1), Phe 1.10(1), Arg 1.10(1). FAB-MS:(M + H)♦計算值 1753,结果發現 1753。 -39- 本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (锖尤聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ip 4Ι34)2δ1Γ Α7 Β7 五、發明説明（37) · * * 實例5 M 2¾豬腎臓匀質液行體外穗定性測試 似大部份小的直链多肽，據信胃動素乃由腎臓的刷邊緣 (brush border)细胞代謝。因此，吾人選擇腎均質液做為 評&本發明的肽體内相對生物穗定性之模型系統。全部要 做研究的狀.皆保溫於25ΊΟ的豬腎（Pel Freeze, Inc.，

Rogers , Arkansas) ¢2¾重量/體積、終髓積=4奄升；緩 衝液= HEPES ί>Η 7.0)。起始受質濃度與内槱準（Fmoc-Gly )濃度二-者皆為〇·5毫克/毫升。為決定適當保溫時間與 取樣間隔，丙丁實驗皆Μ個別（each)多肽進行。第一回合 當做肽稞定性之初估。全部取樣皆為雙重覆。樣本體積為 180微升。 ； 藉添加20微升之100$ TCA (終體積=200微升，終TCA濃 度=1<η)進行樣本淨化。偶動樣、本5-10秒鐘Μ確定平衡， 然後離心Μ離出沉澱的蛋白質。在配有W I S Ρ自動注射器， 5微米Vydac C-18分析管柱，及定於214毫微米之 Waters 4S1 (JV偵測器之Waters HPLC系統上進行分析。 初始溶劑條件為80¾氣甲烷/ 20¾ (0.'%)溶於Mil 1 i-Q水 之TFAM35分鐘梯度跑至63¾氤甲烷/37¾ (0.1%) TFA，_. ' 速率為1毫升/分鐘。 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請史閲讀背面之注意事項再填窝本瓦) 多肽受質與代謝物尖峰皆與内標準成比例而且二重覆的 樣本比例皆平均過。肽受質之平fe比例Μ百分比對時間做 圖表示。處理資料時皆假定其為一级動力學型式。受質消 失的速率使用Enzfitter程式（Biosoft) |十算。相對半衰 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公* ) 經濟部中央標準局貝工濟費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（38 ) ,· * * 期由下列關係決定： ti/2 = 0.693/k > 實例6 戽動.素受體结合親和力之決定 本發明的肽之胃動素受體结合親和力乃採用Bor raans, P e e t e r s 與 V a n t r a p p e n，R e g u 1 . P e p t. , 15，14 3 - 15 3 ( 1986)中—之一般方法決定。該肽取代结合於兔子胃寶平滑 肌細胞膜之[12SI-Tyr·' Hie13]镡動素（豬）的能力乃Μ 莫耳濃度每次二重覆測試兩次來決定。欲決定 取代50¾標定物（ICBO)時之濃度乃假定標定與未標定的胃 動素與單—類的琦動素受髏具相同結g親和力且為非合作 性者，藉將該資料g描述.取代的方程式配合而得。吾人使 用 SAS -套装軟體（SAS Institute, Inc., Cary, NC， USA)之反覆最低平方（iterative least-squares)程序進 行。由一大糸列的對照組實驗吾人算出胃動素本身的解離 常數為0.7 5毫微莫耳濃度（pKd =9. 12) ^ ,且用此值於全部計 算中。取代50¾標定物時的濃度μ其負^數值（pic ε〇) I. _ ...賣例7 兔子十二指腸平滑肌fi離組織浴分析 兔子十二指腸的Μ段之·收縮反應乃根據Depoo「tere等人 > J. Gastrointestinal Motility, 1, 150-159 (1989) -41- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------o裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-Q 434aif A7 B7 五、發明説明（39) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 的步驟在等張姐織浴中決定。實驗步驟包括平衡時間1小 時，以10-4莫耳墉度乙醯膽鹸挑戰之隨後經洗出期、最终 之添加10 -7箅耳濃度胃動素之化合物的累積劑量反應曲線 ，且最後為ι〇_4莫耳澹度之乙醯膽鹼。若對1〇4莫耳濃度^ 之乙>醢膽鹼的终反應差異比初始反應大於5¾便將此结果捨 棄。該化合物在10Γ 11-10-4.莫耳濃度進行測試。對應於對 胃動素最高反應（Eudsos:這一點乃藉經資料點配合 E = E»ex(l+ECB〇/[L])方程式來決定。對弱效性的化合物吾 人採用對-ΙΟ—7莫耳湄度胃動素之90X反應做為Ε«βχ。產生 50¾反懕的劑量則Μ其負對數（pEC5〇)表示。 實例8 在狗胃腸道中之收縮活性 ：^ 以戈巴比妥納6 5毫克/公斤對兩種性別的混血狗行靜脈 '(Hi. 麻醉。在腹部行中線切開。定位十二指腸片段，辨識出該 段之末稍動脈並將適當大小之最接近的可能動脈清掉脂肪 與筋瞑。將適當直徑的針頭彎成某一角度並將针尖插入清 除過的動脈。將該針頭定於動脈的定位約30秒直至血管痙 攀放鬆，然後將導管組合插入動脈並M:0 00絲缝線结紮定 位。將细聚乙烯導管於另一端之某一點切斷而另一端插入__ 、 針頭。將針頭中心塞入一 3 -通道調節栓 > 而Μ含10毫莫耳 濃度葡萄糖之肝素化的克Μ伯林格碳酸氫鹽填充導管組合 。將克里伯的巨丸（不含空氣注射入動脈導管且記錄該 段動脈漂白分佈情形。若'該區域太大，只要能維持此區 的循環亦可结紮同邊的動脈。然後縫合Bass型線型閥至漿 42- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝. _一 訂 五、發明説明（4〇 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 膜並定方向故可在Beckman R611動力圖儀上記錄環型肌肉 收縮。將銀絲電極插人線型閥其中一逷的漿膜中並經剌激 分離單位連接至Grass S88電刺激器上。施用之電場刺激 為40V 0.5ras與5 ρρ<並設定筆記錄器的幅度蚁包含收縮 反堀Γ 0 將全部欲注射的肽溶於克里伯液並糸列稀釋使得任何注 射用之最大濃度皆為1毫升。除克里伯貯存液外，所有溶 液於實驗當天皆置冰上並於當天结束時丟棄。為決定劑量 反應曲線·，該位置首先Μ約1毫升體積之肝素化的克里伯 溶液的巨丸進行注射，以提供急驟對照。以對数增加量注 射肽的拮抗劑（1毫升體積注人1毫升克里伯液直至可得 最高幅度。然後，Κ含O.U BSA之克里伯液冲洗注^位置 以取代任何殘留於動脈線中之肽。對f用於胃動素受體之 肽而言，須注意勿注射超過最高劑量，因其將引發急速兔 疫反應。因此，當反應開始明顯後，便使用0.3或0.5.對 數單位的增加量。用Μ決定劑量反應.的位置只能每1 / 2 - 1 小時進行利用。 測量每一位置對大範圍（f i e 1 d)剌激的校正反應輻度並 Μ之做為該位置之100¾。決定反應輻度對每一劑量的拮I. 劑之輻度，計算其相對於校正曲線的S!並對濃度作圖。反 應的EDs〇代表需要產生5.0¾'的校正反應的反應之拮抗劑劑 量。其反映反應的效率與藥效二%但無法確切辨別此二者 43 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210>α97公釐） 請 先1 閱 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 再 旁 434211 A7 B7 五、發明説明（4 表1 1胃動素受體拮抗劑對 结合與收縮實驗之效力 化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PEC5Q pIC5〇 EL*u133fi«T〇-2rj 8.13 9.15 a*u,33pwrci-u) 7.55 0.3d EP-Arj32, t*u133pMOTiVH^ Uk 9.01 ®-Αγβ12, L*u13Jf«QTC1-H) 7-50 β·Μ CM·3, 臨胺 7,74 ,β·η CD'Ari12, Hu13, Ly»u3fi«T(VU) 7-13 β.59 CD-〇m12* L*u13!fH0T〇-U} 〜 6.纪 8.37 P'Gln12, L*ul3]p«T(1-H) t 7.06 ».25 [D'AU12, L#〇13Jf«TCM；) 7.29 8,05 {D*Arfl12( L*〇T3JpWT(1-22) 7.67 8.7S tD^Ain12, ltu133F«TC1-H) ( 6.S2 8·12 tPh*7, D-Arg12# L*u133fH〇TC1-H) 6,92 8.07 tD-AL*8# O-Arg12, L*u13Jf«TC1-H) 7-W 8.22 tCh*1, D'Arg12, L«j13]pM3TC1-U) 7.60 8,75 f1 [Air*, O-Arg12, L*u15]F#eT(l-H) 7.71 Β·£7 OU·11, D-APt12# l*ul3]p#«T(1-U) 7,43 *la^( At·11, D-Arg1^^ Leu^iDHyi^J^HOTiVU) 7.B0 9.35 P-Qw' Mi?, Al/1· Ο-Αγβ1' L*u13iD-Ly*143pw〇TM.14}藤胺 7.25 9.03 OMUrti^. D-Arfl12· L«u13. Ly»UJF«Tn-1〇 藤瞭 7-7* 9.10 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS )八4規格（2I0X297公釐） 4342®1 A7 B7 五、發明説明（42 表1 (M上頁） > 爾動素受體拮抗劑對 结合與收縮實驗之效力 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合物 . ， p£Cs〇 pICS〇 Ltu13, Lyi1*Ip«T(1-14> 臃胺 7.74 9.3Z W-Hcfh*1, At»11, D-Arg1z( Leu13, Lyiulp«T〇-tA). e.oi 9.33 W-MtPh*1, LW13, 藤胺 7M 9,21 0-Arg1Zf 〇-Gln14]p«〇ril-U)礎胺 7.77 9,07 W-Mifh*1, Al·11, D-Arg12, L«j13_ D-Gln14】F#M3TCl-14)薛胺 7.97 ♦ 9.07 D^^Ph*1, teu13, 0-Ctnu]pWT<M4) 7.W a.7i • Ktl CH«3H+Phe1( D-Αγη12, Ltu13, D-ClnUJp«T(1-U) 7.39 B.71 AU11, D-Arp2, Leu13,D-Glf>U】p«OT(卜 14)臨胺」 7.25 S.M W-HtPh*1· AlP, L*u13, Ly»14】p«〇nM4> 藤胺 7·7Ζ 9.21 [K->W>h·1, D-Αγβ12, L*u13)pWTCl-H) 7.71 8.72 W*j«*Phe1, AU3, Ltu13. Ly*14】pH0T(1-U)醢胺 ''丨 7-58 2.52 D-Αγβ12, L*ul3：f«OTCl*14) 7-52 S,45 Al»3, D-Ary12, L*u13, Ly»U：f«T(VH} 7*72 9.20 O^JM+Ph·1, Al·3, 〇-ArV2· Uu13, LytApKiTO-Uf 礙瞭 7_32 8*72 a-ikftit1, At·3, 〇-Argia, L*u13, D-CtnU3pM〇T(VH) ^ gg 8.07 9*11 Al·3· &-Ar·12· Ltu13· D-dln143p«ni-lM 趨胺 7-20 S.BS n-H*»·1· Al·3, 0.*rs12· L»u1slt#eT(W43 藤胺 *7.79 9.Ϊ3 Dtejlf**%·1. Ail3, UulSlf«T(1.Ui 藤胺 7.i2 ¢.79 (讀兜聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 化合物 . pEC5〇 piC50 ΑΙ*11, D_Arg12· Uu131f«T〇.U)礙胺 7.57 S.5fi 6-Art12, Iw13)f#4〇TCVU) 7.95 8.99 D.Arg12, Leui3】p«0T(1-U)藤胺 7.73 ΙΛ7 W-M«i>h·1· AU3· Al/' D-Αγβ12, Leu13,Lyi14】r>«}Ul-U> 藤胺 7.77 9.H We3M+Ph*T* AU3, AU' 〇·ΑΓ31Ζ# Ι>*υ13ΛγιΊ4】ρΚ〇Τ(1·14> 飽胺 7.59 a.72 tell·5, B-Are12, L»u13】pMT(1-u> 豳胺 7.30 a.17 〇(·Η^·1· uJ33pii〇Ttvu) ·* s 7.U e.5S W*2MPh·彳，ΐ··υ13】ρ«Τ(1·Η)睦胺 ， 7Λ8 8.57 »<3»+吒八 Lw13】p«T £ 1 - U > 7.69 ΛΛ5 [EtzPIv*1. L«u13】f*«U1-W)黯胺 7.5A a.“ [K.li-OiHi-N-PropirgylPh*1, Lkj13JF*WT(VH) ' / 7,6S a,67 W-J^mropersytMrt1· L*u13lp«TiVU)藤瞭 7.57 8-70 W*AUy卜《,Χ+OW^*1, L*u13]p#WTiMM 隨胺 7Λ7 β*76 At·11, D-A「b\ Uu13】p«T(1.U> 酿胺 7.60 9*03 W-MePh·^ Mp, AU^( 0-Ara^# Itu^pO-Clrx^lpMQTCl^U) ^¾¾ ^ 7-32 9.H ^•Ϊ^Μι*1· AU3, Αί·11· &H12· LeJ^D-ClrOhpMOTd-U)藤胺 7.22 〇(·Η*Μν·1, Ale3· AU11, D-Are12· Uu13)pWT(1-U)截胺 7,63 9.33 L«J1' |^14：(*01<1-14)藤胺 7.« S,90 I I:— 訂---------------->. Α7 Β7 五、發明説明（43) 表1 (續上頁） ，胃動素受賵拮抗劑對 结合與收縮簧驗之效力 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----—L—------il! r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m42§t A7 B7 五、發明説明（44) 表1 (缡上頁） 戽動素受體拮抗劑對 结合與收縮實驗之效力 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 化合锪 ， p£C5〇 picso AlP· At·”· D-ArijU· 酿胺 7,55 B,W W^Ph·1· AU11, D-Ars12· Leu13, Lr»14lf«T(1-U)攝瞭 7.64 a,91 AU3, AL·11, O'Arfl12, Leu13#LyiKi^OT(1't4) IS® 7.74 9,15 ' f*tr AU3, AL»U· 0·ΑΓ312, Le^3lFH0T(1-U)藤胺 7.31 B.71 β-ΑΓ912, Leu1' Ly*1‘】pW3TtVt4> 酿胺 … 7,60 S,93 CHtSW+Pt^1, Μ·11, D-Αγϊ12, L*u13, Ιγ*Κ】ρΗ0Τ〇·Η)藤胺 7JA a.s9 [Me^Ph*1, AU11, D-Αγβ12, tw13( Day*U：pHOTCl-U)^®t 7.69 a.54 W«2«Ph*1F At·^, Al·11, D-Arg12, L*ui3,0-Lr*14]p«0TC1-H) 7.73 a*39 叫沙昨/, &·ΑΓΒ1Ζ· Leul3】F«T(1-U)藤胺. T,71 8,73 W^Ph·’，D-Ara1' L«I13, Lyi14】FH0T(1:1〇 藏胺 7.73 β_Ρ3 W«2«Ph»1, ΛΙ»11, O-Ara1^ L»u13]p«T(M4J 7.76 β.Π 'PHOT 豬賈動素 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（45) A7 B7 表2 胄動素受體拮抗劑在235 豬腎均質後中之半衰期 經濟部中央標隼扃員工消费合作社印製 化合物 Tlfc a*u13lf«T(1-22) 30,2 aw^fWTci-H) r.3 tM'PUfh#1, L*ul3]F«Tt1-U) 12.3 Ly»u]p«3Tii，ui 藤胺 20 . CM-Htfh*1, 0-Are12# Ltu13lp«0TCM4i J〇 • ^1*» D‘A「812· L*u13· Ly»14】f«JT(1-U)頭胺 il DC_3+Ptt/· D-Ar，12· 藤胺 D，Ara1Z, Lev’hpWTd，】*)藤胺 95 AU11, D-A「i12· i*u13, Ιν*Κ】ρ«ΤΠ·Η> 酿膜 34.3 AU11, D-Ar丨1Z, Lw1' D，Gln14】F«T(1-U)藤齒V 亿6 AU11, D-Are12, L*uT3, D，Ly»u】f^0T【1-14> 臨胺 47 — Al*11, D-Arfl12, Ltu13】p#^T(l.U)薛胺 t3T.9 a-Ms**·1· 0-*re12, L«U13· Ly»uIfMTtV1*)醢胺 W [Κ-»·3*«ι·1, /»·”. 0-*r»12· L«13, Lyi14】p«T(1-U)醯胺 125 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 434a§1 A7 B7 五、發明説明（46 )表3胃動素拮抗劑在 1狗胃腸道中之效力 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 ED50* a*ul3lF«T<1*22) 0.17 d.kj13ip«tci*U) W.i Uu13, 藤胺 0.025 Οί-iUf^·1, &-Ara12· L*u13, 趣胺 ΰ.025 Al·”，D-Ars12, L*u13, tyi14】pWTtVU> 藤胺 〇·3〇 Αίθ, Ό.Αι12, L*u13, Ly*14Jp«TilU)藤胺 0.06 押3*»+»>*1, Ale3· 0-ΑΓβ1Ζ, L*u13, Ly*14】F«OT(1-14)藤胺 0.39 • Λ·，》 At·3· 0-A(V2, Λ»ν13】ρ«0Τ(1·Κ) MM 0.024 t ： tW-M€^h*1· AU”，D-Are1Z, L*〇l33F«rn-1〇 藤膝 0.0018 CH#!^·1, AU11· D‘Arfl12, Ι·*υ13ϊρ«Τ<1·Ηϊ 藤賤 0·0Ζ6 .' 〇Κϊ)ί+Μϊ·' DU12, Lw13】F#WT〇-m 藤胺 ‘ 0*017 '.i [«•3M.MV*1, D-*rs12, L*u13, LyiWpMTd··!*)臨胺 Q.1S Al·11, 0-*re12· L*u’3, Ly*14Jp«Ti1-U)酿瞭 m W-HeWw1· Al·3· AU11· D-Arfl12, Uu13fLy*Ulp#«TU-t〇 趨胺 0.001 / JU·3· Μ·11, Ο.ΑΓβ12, L*yt3,Ly*ulpiCT{l-U)醯胺 0.001 〇**2*^\ Al·11, O-Afl12, Uu13, 1·ν»141ρ«Τ〔1，1〇 飽胺 0«003 A·?· Lw13rLy*t4】F«mi*U)截胺 0.003 Dt^Ph·1· M·11· e_AiV2· Leu13· D*Ly*Ulf«UVU> 藤胺 〇·3? OMWh#1· 0·ΑΓί12, L*u13· D，CUiUlpWT(1-U> 齒胺 〇·〇〇〇* —4 9 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請光閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342§1 A7 B7 五、發明説明（^ ) 入化合物 _ΕΡ;〇· Al·11, O-Arfl12, l*u15t O-Ctn^F^OTiVU)藤瞭 〇.« Ο-Am12, 0.40 Οί-H^ti*1, Al·3* Ali11, 0-ΑΓ912, l*u13,0-Lyi1A1p#WT(1-H) 0.024 M»3· AU11, O-Ara12, Ltu13,D-Lr»,4lF«0T(1-U)礎胺: 0,007 W«2*iPh·1· D-Arg1Z, Leu13, Ly*14】p#«T(VU)藤胺 0.002 表3 (缜上頁） 胃動素受賵拮抗劑 對狗賈腸道之效力 β ED5〇 Κ毫微其耳表示

Mill 因此處列舉出一些具體實施.例，很明顯的可在不偏離本 發明精神與範鴫的條件下改變基本结構以提供利用本發明 之其他具體賁施例。全部的此類修正與變化皆如附屬的專 利申請範圍般包含在本發明的範蟪内，而不只限於經由實 例所呈現之特定具體實施例而已。' (請^閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 434 mil 55907號專利申請察 中文申請專利範圍修正本（89年10月） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   種具胃腸運動剌激活性之多肽•其以下式表示 (R,) .i-^QHCO-A-B-D-E-Thr-F-G-H-Leu-I-J-NH^(SiRs. ¢1) ：；vl -i I 事践 I il：?3':4pK2R4 國釋i2Rsf 八 ·. 4·Τ 經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 包括 成鹽， Α係 之群中 B為 D係 ε為 F係 之群中 G為 Η為 I為 J為 具光學活性的異構物型式與其醫藥可接受的酸加 其中 選自由L-纈胺酸、L-異白胺酸.與L-白胺酸所組成 » L-脯胺酸或L-丙胺酸； 選自由L-異白胺酸與白胺酸所组成之群中； L-笨基丙胺酸； 選自由L-酪胺酸、L-苯丙胺酸與L-姐.胺酸所姐成 » 甘胺酸或D-丙胺酸； L-麩胺酸或L-麩胺醯胺； L-麩胺醯胺、L-麩胺酸或L-丙胺酸； I與·ΝΗ-基間的直接鍵结或係選自Z, Z-Leu, Ζ-Leu-Gln» Z-Leu-Gln-Glu, Z-Leu-GIn-Glu-Lys, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg, Z~Leu*Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn, Z -Leu"Gln_Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys,及 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） t讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4$42§i A8 B8 C8 D8 六、申請專利犯圍 Z - L e u - G 1 η - G 1 u - L y s - G 1 u - A r· g - A s η - L y s - G 1 y，其中，Z 係 選自D -精胺酸、D -同精胺酸、D -離胺酸、D-鳥胺酸、 D-2,4 -二胺基丁酸、D -麩胺鹺胺、D -天冬醯胺、與D -丙 胺酸； 趴為低碳烷基或丙烯基； R2係選自氫、低碳烷基、炔丙基與丙烯基； 兄3係選自氫、低碳烷基、丙烯基； 1?4係選自環烷基與經與未經取代的芳基，其中該芳基 可為係選自氫、羥基、與低碳烷氧基之一或多個取代基 所取代； RB係選自含1-3涸碳原子的胺基烷基與含2或3個碳 原子之胍基烷基*或當J為Z-Leu或 Z - L e u - G 1 η - G 1 u - L y s - G 1 u - A r g - A s η - L y s - G 1 y.時，其為 CHzCONH2 ； Re為-C00H 或-COHIU，而且 *符號代表可為D或L構型之不對稱性碳而每一個低 碳烷基包含由1至4個碳原子。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 (請先聞讀背面之注意事磺再填寫本頁) 2. 根據申請專利範圍第1項之多肽，其中該 (RiHDUdNeClHCfUIUKO-係選自 L-苯丙胺酸、D-苯丙胺酸、L-環己基丙胺酸與D-環己基丙胺酸。 3. 根據申請專利範圍第1項之多肽*其中該J為I與 -NH -基間的直接鐽結或係選1 Z-Leu, Z-Leu-GU-Glu, Z-Leu~Gln-Glu~Lys-Glu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn,與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 Z-Leu-Gln-GIu-Lys-GIu-Arg-Asn-Lys-Gly,而且 Z 偽選 自D-精胺酸與D-麩胺醯胺。 4. 根據申請專利範圍第1項之多肽，其中該h係選自環己 基、苯基、對-氟苯基、對-氯笨基、對-溴苯基、對 -碘苯基、對-羥苯基、對-甲氧基苯基、1-萘基與 2 -蔡基。 5. 根據申請專利範圍第1項之多肽，其中該 -HHWCH (CH2R5) - Rs基係選自D-精胺酸、離胺酸、D-離胺 酸、麩胺酸、D -麩胺酸、D -鳥胺酸、D - 2，4 -二胺基丁酸 與D -同精胺酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局員工消免合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2?7公釐） 申請曰期 83.06.29 案 號 83105907 類 別 以上各棚由本局填兹）

   434261 U專利説明書 經濟部中央揉準局员工消費合作社5-策 發明《 ^ 一、梅[名稱 卜中文 具有菏腸運勅刺激活性之似戽動素多肽 英文 "HOTILIN-LIKE POLYPEPTIDES WITH GASTROINTESTINAL MOTOR STIMULATING ACTIVITY" 姓_名 1. 馬克*馬西雷格 2. 雷瑪林·加·德哈拉尼普拉加逹 3. 瘦姆斯*弗羅倫斯 4. 瑪麗·蘇·馬文 5. 歐馮斯·卡德斯 國 籍 1.3.4.美國 2.印度 3.馬爾他 發明， 一、辦 住、居所 1. 美國妞澤西州布蘭屈堡·市聖尼卡路8號 2. 美國紐澤西州查森市希克瑞區25號 3. 美國紐澤西州丹維利市西達湖區100號 4. 美國妞澤西州莫利斯城華盛頓街86號 5. 美國妞澤西州新普羅登斯市圓環177號 ， . ..V 姓 名 (名稱） •i 歐美達藥品分公司 ' _ 、 .1 國 籍 美國 / / : 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國鈕澤西州自由艾倫路110號 代表人 姓 名 -1- 訂 本紙張尺度適用tSS家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 裝

   434 mil 55907號專利申請察 中文申請專利範圍修正本（89年10月） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   種具胃腸運動剌激活性之多肽•其以下式表示 (R,) .i-^QHCO-A-B-D-E-Thr-F-G-H-Leu-I-J-NH^(SiRs. ¢1) ：；vl -i I 事践 I il：?3':4pK2R4 國釋i2Rsf 八 ·. 4·Τ 經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 包括 成鹽， Α係 之群中 B為 D係 ε為 F係 之群中 G為 Η為 I為 J為 具光學活性的異構物型式與其醫藥可接受的酸加 其中 選自由L-纈胺酸、L-異白胺酸.與L-白胺酸所組成 » L-脯胺酸或L-丙胺酸； 選自由L-異白胺酸與白胺酸所组成之群中； L-笨基丙胺酸； 選自由L-酪胺酸、L-苯丙胺酸與L-姐.胺酸所姐成 » 甘胺酸或D-丙胺酸； L-麩胺酸或L-麩胺醯胺； L-麩胺醯胺、L-麩胺酸或L-丙胺酸； I與·ΝΗ-基間的直接鍵结或係選自Z, Z-Leu, Ζ-Leu-Gln» Z-Leu-Gln-Glu, Z-Leu-GIn-Glu-Lys, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu, Z-Leu-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg, Z~Leu*Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn, Z -Leu"Gln_Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys,及 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） t讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)