RU97112094A - Ингибиторы фибронектиновой адгезии - Google Patents
Ингибиторы фибронектиновой адгезииInfo
- Publication number
- RU97112094A RU97112094A RU97112094/04A RU97112094A RU97112094A RU 97112094 A RU97112094 A RU 97112094A RU 97112094/04 A RU97112094/04 A RU 97112094/04A RU 97112094 A RU97112094 A RU 97112094A RU 97112094 A RU97112094 A RU 97112094A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclic peptide
- amino acid
- salt
- linker
- group
- Prior art date
Links
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 title claims 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 title claims 4
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 title claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims 22
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 13
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 102100019577 VCAM1 Human genes 0.000 claims 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
Claims (1)
1. Циклический пептид формулы I
где AA1 представляет собой L- или D-аминокислоту, выбранную среди Ile и Leu или их аминокислотных аналогов;
АА2 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Leu или его аминокислотных аналогов;
АА3 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Asp или его аминокислотных аналогов, содержащих карбоксильную группу или группу, подобную карбоксильной, в своей боковой цепи;
АА4 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Val или его аминокислотных аналогов;
ЛИНКЕР представляет соединительную группу для соединения N-конца АА1 с С-концом АА4 с образованием циклического пептида, содержащего гетероциклическое кольцо с 17-30 членами;
причем циклический пептид имеет IC50 <20 мкМ при описанном здесь испытании с клетками MOLT-4/фибронектином; и/или циклический пептид имеет IC50 <100 мкМ при описанном здесь испытании с клетками MOLT-4/рекомбинантным растворимым VCAM-1:
АА1-4 имеет общую формулу II,
где R1 представляет собой боковую цель аминокислоты, и R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными для каждого АА1-АА4, представляют, независимо, Н или C1-4алкил; или его соль.
где AA1 представляет собой L- или D-аминокислоту, выбранную среди Ile и Leu или их аминокислотных аналогов;
АА2 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Leu или его аминокислотных аналогов;
АА3 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Asp или его аминокислотных аналогов, содержащих карбоксильную группу или группу, подобную карбоксильной, в своей боковой цепи;
АА4 представляет собой L-аминокислоту, выбранную среди Val или его аминокислотных аналогов;
ЛИНКЕР представляет соединительную группу для соединения N-конца АА1 с С-концом АА4 с образованием циклического пептида, содержащего гетероциклическое кольцо с 17-30 членами;
причем циклический пептид имеет IC50 <20 мкМ при описанном здесь испытании с клетками MOLT-4/фибронектином; и/или циклический пептид имеет IC50 <100 мкМ при описанном здесь испытании с клетками MOLT-4/рекомбинантным растворимым VCAM-1:
АА1-4 имеет общую формулу II,
где R1 представляет собой боковую цель аминокислоты, и R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными для каждого АА1-АА4, представляют, независимо, Н или C1-4алкил; или его соль.
2. Циклический пептид по п. 1, отличающийся тем, что аминокислотный аналог для АА1 выбирают среди Val, Pro, Gly, Tic, трет-Leu, трет-бутил-Ala, Phe, Nle, Met, Arg, Lys, Ala; аминокислотный аналог для AA2 выбирают среди Ile, Phe, Val, трет-Leu, Nle, Cha и трет-бутил-Ala; аминокислотным аналогом для АА3 является Glu; аминокислотный аналог для АА4 выбирают среди Leu, Ile, Phe, Cha, Nle и Nva; или его соль.
3. Циклический пептид по п. 1, отличающийся тем, что АА1 выбирают среди Ile и Leu, каждый ив которых, необязательно, N-метилирован; AA2 представляет собой Leu; АА3 представляет собой Asp; и AА4 представляет собой Val; или его соль.
4. Циклический пептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ЛИНКЕР представляет собой группу формулы IV
n=3-5,
R4 и R5 представляют Н; или R4 представляет МН2, необязательно замещенный группой C1-10-C(O); или NH2 замещен, необязательно, обычными аминокислотами через α-карбоксил, причем N-конец аминокислоты замещен, необязательно, группой C1-10-C(O); или NH2 является, необязательно, моно- или дизамещенным C1-4-алкилом; или NH2 замещен, необязательно, бензилом, пиридилом, карбокси-С2-5-алканоилом или амино-С2-5-алканоилом,
R5 представляет собой Н; или R4 представляет собой Н, a R5 представляет собой СООН, необязательно замещенную С1-4-алкилом с образованием сложного эфира, или R5 представляет собой амид формулы -CONR6R7, где R6 и R7, независимо, представляют Н или C1-4-алкил; или его соль,
5. Циклический пептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ЛИНКЕР представляет группу любой из формул 6-44, приведенных здесь на фиг. 13, или его соль.
n=3-5,
R4 и R5 представляют Н; или R4 представляет МН2, необязательно замещенный группой C1-10-C(O); или NH2 замещен, необязательно, обычными аминокислотами через α-карбоксил, причем N-конец аминокислоты замещен, необязательно, группой C1-10-C(O); или NH2 является, необязательно, моно- или дизамещенным C1-4-алкилом; или NH2 замещен, необязательно, бензилом, пиридилом, карбокси-С2-5-алканоилом или амино-С2-5-алканоилом,
R5 представляет собой Н; или R4 представляет собой Н, a R5 представляет собой СООН, необязательно замещенную С1-4-алкилом с образованием сложного эфира, или R5 представляет собой амид формулы -CONR6R7, где R6 и R7, независимо, представляют Н или C1-4-алкил; или его соль,
5. Циклический пептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ЛИНКЕР представляет группу любой из формул 6-44, приведенных здесь на фиг. 13, или его соль.
6. Циклический пептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ЛИНКЕР представляет группу любой из формул 6, 7, 8, 13, 17,18, 19, 20 или 21-44, приведенных здесь на фиг. 13, или его соль.
7. Циклический пептид по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ЛИНКЕР представляет дипептид, содержащий по меньшей мере одну основную аминокислоту, или его соль.
8. Циклический пептид по п. 7, отличающийся тем, что аминокислоты в дипептидном ЛИНКЕРЕ являются D-аминокислотами, или его соль.
9. Циклический пептид по п. 8, отличающийся тем, что дипептид выбирают среди любого дипептида формул 24-38, 43 и 44 приведенных здесь на фиг. 13, или его соль.
10. Любой из изображенных ниже циклических пептидов, в которых примечания в квадратных скобках относятся к их ЛИНКЕРНЫМ частям, или его соль.
11. Способ получения циклического пептида формулы I, выбранный среди следующих способов (а) удаление одной или нескольких обычных защитных групп из содержащего защитные группы циклического пептида формулы III
где Рrl представляет защитную группу на кислотной группе в боковой цепи АA3, с образованием циклического пептида изобретения формулы I, и также, необязательно, одновременное или последующее удаление дополнительных обычных защитных групп, присутствующих в ЛИНКЕРЕ, и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его соль;
(б) образование амидной связи путем соединения двух пептидных звеньев, причем одно звено содержит кислотную карбоксильную группу или ее реакционноспособное производное, а другое содержит аминогруппу, так что образуется содержащий или не содержащий защитные группы циклический пептид с последовательностью, указанной в формуле I, и, при необходимости, удаление защитных групп с использованием описанного выше способа (а), и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его соль;
(в) для циклического пептида формулы I, содержащего в ЛИНКЕРЕ -S(O)- или -S(O2)-окисление -S-, или, кроме того, -S(O)- в случае -S(O2)-, в ЛИНКЕРЕ циклического пептида-предшественника с образованием циклического пептида, содержащего в своем ЛИНКЕРЕ -S(O)- или -S(O2)- и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его сель.
где Рrl представляет защитную группу на кислотной группе в боковой цепи АA3, с образованием циклического пептида изобретения формулы I, и также, необязательно, одновременное или последующее удаление дополнительных обычных защитных групп, присутствующих в ЛИНКЕРЕ, и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его соль;
(б) образование амидной связи путем соединения двух пептидных звеньев, причем одно звено содержит кислотную карбоксильную группу или ее реакционноспособное производное, а другое содержит аминогруппу, так что образуется содержащий или не содержащий защитные группы циклический пептид с последовательностью, указанной в формуле I, и, при необходимости, удаление защитных групп с использованием описанного выше способа (а), и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его соль;
(в) для циклического пептида формулы I, содержащего в ЛИНКЕРЕ -S(O)- или -S(O2)-окисление -S-, или, кроме того, -S(O)- в случае -S(O2)-, в ЛИНКЕРЕ циклического пептида-предшественника с образованием циклического пептида, содержащего в своем ЛИНКЕРЕ -S(O)- или -S(O2)- и необязательное, при необходимости, превращение полученного таким образом продукта в его сель.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая циклический пептид по любому из пп. 1-10 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12 для парентерального введения, созданная для пролонгированного действия в течение по меньшей мере 5 суток.
14. Циклический пептид по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства.
15. Способ ингибирования взаимодействия между VCAM-1 и/или фибронектином и интегриновым рецептором VLA-4 у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 12-13, или композиции, содержащей фармацевтически приемлемые соли.
16. Способ по п. 15, когда млекопитающее, нуждающееся в указанном лечении, страдает от рассеянного склероза или ревматоидного артрита.
17. Применение циклического пептида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении заболевания или состояния, опосредсованного взаимодействием между VCAM-1 или фибронектином и интегриновым рецептором VLA-4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9505905.1 | 1995-07-07 | ||
| GB9426254.0 | 1995-07-07 | ||
| GB9513904.4 | 1995-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97112094A true RU97112094A (ru) | 1999-06-27 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU741216B2 (en) | Phenethylamine derivatives | |
| AU618118B2 (en) | Neuropeptide agonists | |
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| RU2010103995A (ru) | Бифункциональные слитые белки альфа-меланоцитостимулирующего гормона (альф-msh) и атриального натрийуретического белка (anp) и их применение при гипертонии и остром повреждении почек | |
| JPH0811746B2 (ja) | 新規ペプチド化合物 | |
| RU2223970C2 (ru) | Лечение ожирения | |
| EP0647656B1 (en) | Motilin-like polypeptides that inhibit gastrointestinal motor activity | |
| CN1040594A (zh) | 神经肽y拮抗剂的制法 | |
| KR870007203A (ko) | 펩타이드를 제조하는 방법 | |
| US20040014673A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
| JPH1053599A (ja) | 胃腸運動刺激活性を示す環状モチリン−様ポリペプチド | |
| HU185229B (en) | Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof | |
| KR100360975B1 (ko) | 위장운동자극활성을가지는폴리펩티드 | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| JP2781782B2 (ja) | 新規ペプチド | |
| KR0137467B1 (ko) | 펩티드 | |
| KR100321448B1 (ko) | 성장호르몬저해활성이있는소마토스타틴-유사체인고리형펩티드 | |
| RU97112094A (ru) | Ингибиторы фибронектиновой адгезии | |
| KR890009977A (ko) | 포유동물 시상하부에 영향을 미치는 펩타이드 | |
| US7241737B2 (en) | Urotensin-II agonists and antagonists | |
| HU205143B (en) | Process for producing peptides having t cell suppressor activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6228841B1 (en) | Peptide derivatives | |
| JPH1160598A (ja) | オピオイド様ペプチド | |
| HU181402B (en) | Process for preparing new peptides with psychopharmacological activity | |
| US6218364B1 (en) | Fluorinated neurokinin A antagonists |