KR100321448B1 - 성장호르몬저해활성이있는소마토스타틴-유사체인고리형펩티드 - Google Patents
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Abstract
성장 호르몬에 대해 저해 활성을 가지는 고리형 펩티드로 그 일반식(Ⅰ)은 다음과 같다.
여기에서 A, B, C, 및 R은 명세서에 개시된 바와 같다. 상기 화합물은 또한 항암 활성도 있다.
Description
소마토스타틴 또는 소마토스타틴-분비 저해 인자는 성장 호르몬 (소마토트로핀)의 분비를 저해하는 신경 펩티드이다.
현재 수많은 소마토트로핀 합성 유사체가 알려져 있고 이 유사체들은 인간 및 동물 치료에 사용된다. 특히 옥트레오티드(Octreotide)가 한동안 알려졌는데 이 화합물은 위장관-췌장 내분비 종양인 말단 거대증(acromegaly)으로 인한 증상들을 치료하는데 사용될 뿐 아니라 췌장 수술후 후처리에도 사용되는 소마토스타틴 합성 유사체이다. 또한 옥트레오티드는 위액 분비 저해제로서도 사용된다. 옥트레오티드는 U.S. 4,395,403 (산도스사)에 기재되어 있고 그 구조식은 다음과 같다.
상기 옥타펩티드는 단고리형 폴리펩티드의 일반식을 만족하며, 방향족 고리의 1번위치가 임의적으로 치환된 페닐알라닌 잔기와, 2번 위치의 시스테인과, 인돌고리의 4번 위치가 임의적으로 치환된 D-트립토판 잔기와, 엡실론 위치(ε)가 임의적으로 N-알킬화된 5번 위치의 리신 잔기와, 6번 위치의 아미노산 잔기와, 7번위치의 시스테인 잔기를 포함하는 헥사펩티드 및 8번 위치의 아미노산 잔기로 구성되어 있고 2번과 7번위치에 있는 시스테인 잔기의 황 원자는 서로 연결되어 있다.
란레오티드(Lanreotide)라는 명칭으로 알려진 또하나의 소마토스타틴 합성 유사체가 최근들어 치료에 사용되었는데 이 화합물의 구조식은 다음과 같다.:
본 발명은 소마토스타틴의 동종체이면서 성장 호르몬에 대해 저해 활성을 가진 고리형 펩티드에 관한 것이다.
발명의 개요
다음 식을 가지는 화합물을 발견하였다.
여기에서 A는 D-2AlkTrp 또는 D-βNal 또는 D-Phe 이고
B는 Try 또는 Phe이고
C는 Val 또는 Thr 이고
R은 ThrNH2또는 2AlkTrpNH2인데, 단 A가 D-βNal일때, B는 Tyr이 아니고 C는 Val 이 아니고 R은 ThrNH2가 아니다. 또한 약학적으로 허용 가능한 상기 펩티드의 염들은 성장 호르몬 분비 저해 활성을 가져 인간 및 동물 약품의 주성분으로 유용하다.
본 발명은, 어떠한 구조적 특성을 변경하면 소마토스타틴-유사 활성은 그대로 유지하면서 동시에 특이성면에서는 더 잇점을 보인다는 놀라운 사실에 근거하며이는 U.S. 4,395,403에 그 핵심이 기재되어 있다. (예로써 뇌하수체 선종에 있어서의 수용체 서브타입과 (G.M. Miller et al. J.C.E.M. 80, 1368, 1995) 기관지 발암성 종양 (H. Lefabre et al. J.C.E.M. 80, 1423, 1995)를 보라)
여기에 사용된 아미노산 잔기에 대한 약어는 펩티드에 관한 표준 명명법에 따른 것으로 식 (Ⅰ)에 있어서 약어는 다음과 같다.
Cys = 시스테인
D-Trp = D-트립토판
Lys = L-리신
D-AlkTrp = D-2-알킬트립토판
D-βNal = D-베타-나프틸알라닌
D-Phe = D-페닐알라닌
Tyr = L-티로신
Phe = L-페닐알라닌
Val = 발린
Thr = L-트레오닌
ThrNH2 = L-트레오닌 아미드
AlkTrpNH2 = L-2-알킬트립토판 아미드
본 발명에 따르면 트립토판 잔기의 2번 위치의 알킬은 C1내지 C3의 저급 알킬을 말한다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필이 있는데 이중 메틸기가 가장 바람직하다. MeTrp는 2-메틸트립토판을 가리킨다.
영문 세글자 약어로 표시된 아미노산 앞에 "D"가 붙어 있는 경우는 그 아미노산이 D-입체 구조를 가진다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다.:
(시퀀스 Id no.1)
(시퀀스 Id no.2)
(시퀀스 Id no.3)
(시퀀스 Id no.4)
여기서 MeTrp는 2-메틸트립토판을 가리킨다.
이중 화합물(시퀀스 Id no.3) 이 가장 바람직한 화합물이다. 여기서 MeTrp는 2-메틸트립토판을 가리킨다.
본 발명에 따른 폴리펩티드 화합물은 통상적인 펩티드 합성 방법인 고상 (Solid phase) 합성법과 용액 합성법으로 합성되거나 또는 공지된 고전적인 방법에 의해서 합성될 수 있다. 고상 합성법은 펩티드의 C-말단으로부터 시작한다.
적절한 출발 물질을 제조할 수 있다. 예를 들어 클로로메틸 레진 또는 히드록시메틸 레진 또는 벤즈히드릴아민 레진(BHA) 또는 파라-메틸벤즈히드릴아민 레진 (p-Me-BHA)에 보호기로 보호된 알파-아미노산을 부착시켜 출발물질을 제조한다. 예컨대, 클로로메틸 레진은 BIOBEARDⓡSX1 (등록상표, BioRad Laboratories, 리치몬드, 캘리포니아)이라는 상표명으로 판매된다. 히드록시메틸 레진의 제조 방법에 대해서는 보단스키등의 논문 (Bodansky et al.,Chem. Ind. 38, 15997,(1966),런던)에 기술되어 있다. BHA 레진은 피에타와 마샬의 논문 (Pietta and Marshall, Chem. Comm., 650(1970))에 기술되어 있고, 상업적으로 입수 가능하다.(페닌술라 연구소, 벨몬트, 캘리포니아).
전술한 바와 같이 출발물질을 제조한 후 알파-아미노산의 보호기는 실온에서 유기용매에 용해된 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산 (HCl)을 포함하는 산 시약에 의해 제거될 수 있다. 알파-아미노산의 보호기를 제거한 후 남아있는 보호기로 보호된 아미노산은 원하는 순서로 차례 차례 커플링될 수 있다. 일반적으로 보호기로 보호된 각각의 아미노산은 예컨대 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에 용해된 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)와 같은 적절한 카르복실기 활성화기를 이용하면 약 3배이상 반응한다. 원하는 아미노산 서열이 완성된 후, 불화수소(HF)같은 시약을 처리하면 원하는 펩티드가 지지체 레진으로부터 절단된다. 이때 불화수소는 레진으로부터 펩티드를 절단할 뿐 아니라 측쇄에 더 풍부히 존재하는 통상의 보호기들도 절단한다. 클로로메틸 레진 또는 히드록시메틸 레진을 사용하는 경우 불화수소로 처리하면 유리형태의 산 펩티드가 형성된다. BHA 또는 p-Me-BHA를 사용하는 경우 불화수소로 처리하면 유리형태의 아미드 펩티드가 바로된다.
앞에서 언급한 고상 합성 공정은 당해 기술분야에서 공지되어 있고 아테르톤과 쉐파드 (Atherton and Sheppard)의 저서에 기술되어 있다. (IRL 출판사, 고상펩티드 합성, 옥스퍼드 , 1989)
본 발명의 펩티드 부분(moiety) 합성에 사용될 수 있는 몇몇 용액 합성법이 보단스키등의 저서 '펩티드합성' 제2판 (John Wiley & Sons, 뉴욕시, 뉴욕주, 1976)과 존의 저서 '펩티드에 대한 화학 합성' (Clarendon 출판사, 옥스퍼드 , 1994)에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 화합물들은 동물과 인간에게 투여될수 있는데, 그 유효 투여량은 당해 기술 분야 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있고 투여되는 객체의 종, 나이, 성별, 체중에 따라 변화될 수 있다. 예컨대, 인간에게 정맥 투여하는 경우 그 유효 투여량은 체중 1㎏당 총펩티드 양으로서 약 0.1㎍ 내지 약 10㎍의 범위가 바람직하다. 경구투여하는 경우에는 일반적으로 더 많은 용량이 요구되는데, 예를 들어 인간에게 경구 투여하는 경우 그 투여량은 일반적으로 체중 1㎏당 폴리펩티드 약 30 ㎍ 내지 약1000㎍이다. 정확한 용량은 전술한 사항을 바탕으로 해 경험적으로 용이하게 결정 할 수 있다.
본 발명은, 상기 기술한 폴리펩티드의 유기및 무기 부가염, 및 이들 염화합물에 약물 운반체 또는 희석제 또는 매트릭스 또는 서방형 코팅이 선택적으로 부가 혼합된 혼합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물을 포함한다. 피하 이식에 적절한 생분해성 매트릭스를 포함하는 서방성 약물 제형은 특히 흥미를 끈다. 이러한 생분해성 매트릭스의 예들이 WO9222600 과 WO9512629에 기술되어 있다.
소마토스타틴 수용체에 대한 펩티드 결합성 연구는 치환법에 따라 수행하였는데 치환법은, 변성 폴리아크릴아미드겔에서의 전기 영동 분석 전에 수용체로부터 방사성리간드 (11-Tyr 방사성 요오드화 소마토스타틴 14-)를 치환하는 것을 내용으로한다. (프레보스트등. European J. Cancer, 11, 1589-1592, 1993)
생물학적 활성 시험은 랫트 세포계와 인간 세포계를 대상으로 수행되었다. 즉, 70kDa 및 57kDa의 두 수용체를 가진 뇌하수체 종양으로부터 출발하여 얻은 GH3 랫트 세포계와, 57kDa과 42kDa의 두 개의 주요 수용체를 가진 유방암종 흉막 삼출액에서 출발하여 얻은 MCF7 인간 세포계와, 57kDa 수용체를 가진 폐의 소세포(small cell)암종으로부터 출발하여 얻은 인간 세포계를 대상으로 시험 하였다.
상기 시험은 하기 본 발명의 화합물들에 대해 수행되었다.
여기서 MeTrp는 2-메틸트립토판이다.
대조군으로는 기지의 펩티드 란레오티드 (W.A. Murphy등 라이프 사이언스 40, 2515, 1987)와 안타렐릭스(Antarelix) (R. Deghenghi외 수명, 생물약학과 약물치료학 47, 107, 1993)와 소마토스타틴-14를 사용하였다.
방사성 원소로 표지된-소마토스타틴과 그 수용체간의 결합을 펩티드 시험 물질로 치환하는 것에 관한 약리학적 연구 결과, 70kDa 복합체는 수용체 서브타입 1 또는 4에 상응하고 57kDa 복합체는 수용체 서브타입 2에 상응하고 42kDa 복합체는 수용체 서브타입 3또는 5에 상응한다는 것을 보여주었다.
펩티드 시험 물질은 0.1% 초산에 현탁시켜 최종 농도를 10mM로 하여 4℃에서 저장하였다.
시험은 10-6몰 농도에서 수행되었다.
전기 영동 자동-방사선 사진을 보면, 70kDa 복합체는 소마토스타틴-14에 의해서만 억제되는 반면, 57kDa 복합체는 본 발명의 펩티드와 란레오티드에 의해서는 치환되나 안타렉릭스에 의해서는 치환되지 않는다는 것을 알 수 있다. 42kDa 복합체는 본 발명의 펩티드 c,d,e 에 의해 억제되며 이로써 작용 특이성이 증명된다.
10-6몰과 10-7몰과 10-8몰 농도로 농도를 감소시켜가며 한 시험 결과, 본 발명에 따른 화합물이 기지의 화합물 및 소마토스타틴에 비해 특별히 더 활성이 있었다.
본 발명에 따른 화합물은 성장 호르몬 분비 억제 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 성장 호르몬의 불균형을 특징으로 하는 질환 치료제를 조제하기위한 활성 성분으로서 유용하다. 특히 본 발명의 화합물은 내분비 종양인 말단 거대증 치료에 유용하며 공지된 소마토스타틴 유사체가 사용되는 경우에 있어서도 유용하다.
한편, 본 발명은 방사성 표지의 지지체로서 전술한바 있는 식(Ⅰ)의 고리형펩티드를 제공한다.125I 또는111In 또는99mTc이 방사성 표지들의 예이며, 이들은 소마토스타틴 수용체의 존재를 특징으로하는 종양을 진단하는데 유용하다.
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(1) 일반 정보:
(ⅰ) 출원인
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Claims (7)
- 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염.여기에서, A는 D-AlkTrp 또는 D-βNal 또는 D-Phe 이고B는 Try 또는 Phe이고C는 Val 또는 Thr 이고R은 ThrNH2또는 2AlkTrpNH2로서 A와 R중 적어도 하나가 각각 D-AlkTrp 또는 AlkTrp 이다.
- 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.여기서, MeTrp는 2-메틸트립토판이다.
- 제 1항에 있어서 다음 식을 갖는 화합물
- 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 성장 호르몬 저해 활성을 갖는 약제 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 항종양 활성을 갖는 약제 조성물.
- 방사성 표지의 리간드로서의 제1항 또는 제2항의 화합물.
- 제6항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 검출을 위한 진단 서약.
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