TW300895B - - Google Patents

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A6 ___B6_ 五、發明説明（p 本發明係關於新穎之伸烷二胺衍生物，彼之製法，包 含前述新穎伸烷二胺或其藥學上可接受塩類作爲活性成份 以供治療排尿困難的治療法。 先前技藝之描述 迄今爲止，已知拉弗D白特塩酸塩（flavoxate hydro-chloride)和歐西布太尼塩酸塩（oxybutynine hydrochloride) 可以抑制尿道收縮 ，因此 ，它們已被用爲 治療排 尿困難的藥物。但是，因爲它們直接對膀胱施以末梢作用 ，因此，有時可見及對其他器官（諸如，消化器官）的副 作用。 近年來，日本專利臨時公告1(1989)— 3 1 9 4 1 8號揭示以下1，3 —曙唑烷一 2 -酮衍生物 及其藥學上可接受之塩類可有效治療排尿困難： (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝. 訂·

N (CH- nk -線. 經濟ΐ中央標準屬员工消骨合作社印*']私 鹵

式中，Rk示直鏈或支鏈（C3-8 )烷基；Xk*H 原子，低烷基或低烷氧基；而n k示4、5或6。 發明總論： 本發明之目的係爲提供新穎伸烷二胺衍生物，其可抑 制在高囊內壓內下發生之排尿收縮，以及排尿困難之一種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

s〇〇89S A6 B6 五、發明説明（2 ) 新穎治療法。 本發明係關於通式（ 生物： )或（2)所示之伸烷二胺衍 R1——GCH, Η -C—Ζ X Ν-Η Η Υ Ν—4CH： CH—tCH2 R3 ^-Ν、 R4 (CH, I R2 (1) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Η Ζ—C——tCH-/ \ ^ X Ν—(CH-k4 ‘ Η Η Υ

CH-f CH, (CH, R3 — R4 (2) 丨裝- 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 式中： R 1示氫原 可能具有選 、鹵原子、 硝基、胺基 、羧基、烷 、磺基、烷 、磺醯胺基 芳族雜環基 5個取代基 氧基、芳烷 、芳胺基、 子、烷基，或苯基、某基或 — 自下列之相岡或不同的ί _ 菌院基 、氛基 氧羰基 羥基、烷氧基、芳 烷胺基、芳烷胺基 芳烷氧羰基、芳氧 氧基磺醯基、芳烷氧基磺醯 芳族雜屋基團，其 5個取代基：烷基 氧基、芳烷氧基、 、芳胺基、醯胺基 羰基、胺基甲醯基 基、芳氧基磺醯基 及1 Η -四唑—5 -基；R2示苯基、某基或 團，其可能具有選自下列之相同或不同的1 一 :烷基、鹵原子、鹵烷基 氧基、硝基、胺基、氣基 醯胺基、駿基、燒氧羯基 羥基、烷氧基、芳 烷胺基、芳烷胺基 芳烷氧羰基、芳氧 .線 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發) A6 B6 五、發明説明（3) 羰基、胺基甲酸基、磺基、烷氧基磺醯基、芳烷氧基磺醯 基、芳氧基磺醯基、磺醯胺基及1 H —四唑—5 —基：每 —R3和R4各別示氫原子、烷基、芳烷基或芳基：或者 R3和R4結合而形成5 —至7 —節環狀基團，該環狀_ 團除了連接至R3和R4之氮原子之外，可能k包含氧原 子、硫原子或氮原子且可能具有相同或不同的1 一 5個選 自下列之取代基：烷基、芳烷基、苯基、羥基、烷氧基、 羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、醯基、以及胺 基甲酿基；X示氧原子、硫原子或亞胺基：Y示氧原子或 硫原子；Z示一CH2 —、— C0 —或—CS_ : m示整 數0 — 4 : 11本整數0 — 4 ; r示0或1 :而毎一P和q 各別示整數0 — 5，唯其先決條件爲P + Q = l — 5。 通式（1 )所示代表性化合物之一係如通式（__!)所 示： (請先閲讀背面之注意ί項再靖寫本頁) .丨裝. 訂·

R1-4CHA -CH-Ζ ι?3 I I 〆 X、 VN—fCH2f-—CH —fCH2f^--N、

Y (CH, R4 .線. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (3) 式中： R1和R2各別苯基、棻基或芳族雜環基團，其可能具有 選自下列之相同或不同的1 一 5個取代基：烷基、鹵原子 、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、胺 基、烷胺基、芳烷胺基、芳胺基、醯胺基、羧基、烷氧裁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、胺基甲醯基、磺基、烷氧基 磺醯基、芳烷氧基磺醢基、芳氧基磺醯基、磺醯胺基及 1H —四唑一5-基：每-R 3和R4各別示氫原子、烷基 、芳烷基或芳基：或者R3和R4結合而形成5 —至7 — 節環狀基團，該環狀基團除了連接至R3和R4之氮原子 之外，可能還包含氧原子、硫原子或氮原子且可能具有相 同或不同的1一5個選自下列之取代基：烷基、芳烷基、 苯基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳 氧羰基以及胺基甲醯基：X示氧原子、硫原子或亞胺基： Y示氧或硫原子；Z示一 CH2 —、一 C0 —或一CS_ :m示整數〇 — 4 : η示整數0 — 4 ;而每一p和Q各別 示整數〇 — 5，唯其先決條件爲ρ + α = 1_5。 通式（1 )所示之另一代表性化合物係爲通式（4 ) 所示者： Η ' R1—tCH2f—C—Ζ , \ m/ \ R3 X N -4CH2 )^CH -4CH2 n " I q Η H XY (〒H2)n R2 ......(4) 式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X、Y、z、m、n、 p和q悉如通式（1)和（2)定義。 通式（2 )所示代表性化合物之一係爲通式（5 )所 示者： 本好、張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. ’1^ _

9〇〇89S A6 B6 五、發明説明（’

21X (- H C—N τγ

2 Η c 3 4 R R / \ Ν m 式 、 通 Z 爲 、 〇 係 Υ 義物 、 定合 X 所化 、 } 性 V 2 表 R { 代 、 和 一 3 }另 R 1 之 、ί示 2 式所 R 通} 、 如 2 1 悉{ R 各式： ,Q 通者 中和 示 式 Ρ 所 η 6 Η Z—G^Chh-R1 R3 X N-4CH2f—CH—tCH2f-—N〆Ί q 、4y V. W. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中，R1 、R2 、R3 、R4 、X、Y、Z、m、n、 p和Q悉如通式（1 )和（2 )定義。 通式（1) 、（2) 、（3) 、（4) 、（5)和（ 6)所示之伸烷二胺衍生物及它們的藥學上可接受塩類可 藉由不作用於末梢神經系統而係作用於中樞神經系統上而 抑制在高囊內壓力下發生之尿道收縮，因此，它們可被用 爲排尿困難之優異治療法：其可治療因爲疾病（諸如，神 經性排尿困難、慢性攝護腺炎及慢性肪胱炎）所引起之排 尿困難、尿失禁及病態排尿感覺。 通式（1 )和（2 )所示之本發明伸烷二胺可由以下 衣紙掁又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297~~一 8 ":- --------------^---------裝------訂---^ _·^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) A6 B6 4五、發明説明（b) 方法製成，其中，通式（7)或（8)化合物： Η R1—~tCH,i——C—Z ζ τα / \ X ΝΗ

Η Η Y (7) Η Ζ—G-—R1 X νΗ(Χ^ Η Η Υ (8) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 式中，R 1 、X、Υ、Ζ (9 )所示化合物反應： 和r各悉如上定義，與通式 R3 Q—(CH2f^-CH —4CH2^—N、 R4 (CH,) (9) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中，R2 、R3 、R4 、n、p和q各悉如上定義，而 5_示解離基（諸如，鹵原子、甲苯磺醯氧基或甲烷磺醯氧 基）〇 本發明之伸烷二胺衍生物亦可由以下方法製成，其中 通式（10)或（11)化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 900895 A6 B6 五、發明説明（7 )

Η Z-C-/ 4CH,

X N-4CH- Ρ -R1 -CH· 4CH,} (CH2 I R2 (11) 式中，R1 、R2 、X、Y、 r各悉如上定義， 與通式（12)化合物反應：

Z 〇、m η Ρ R3

HN R4 (12) --------------|---------^------、玎---{丨^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印-

式中，R3和R4各悉如上定義。 通式（3 )所示本發明之伸烷二胺衍生物可由以下方 法製成，其中，通式（1 3 )化合物： R^ch^—ch——z X. .NH 式中，R 1

X Ύ (13) Y、Z和m各悉如上定義， 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公茇） 4#- A6 B6 五、發明説明（B ) 與通式（9 )化合物反應： R3 Q—tCH2 CH—tCH2f— P I 2 q (CH2)„ I z n

-N R4 (9)

R P和Q各悉如上定義，而 式中，R 2 、R 3 _g_示解離基。 通式（3 )所示本發明之伸烷二胺衍生物亦可由以下 方法製成，其中，通式（14 )化合物：

Ri—(·〇Η-5 -CH——Z i I X、 .N—

Y

P -CH—tCH, (CH, q

-Q (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 丨裝· 訂· 式中，R 1

R

X 、Y z …(14) Q、m、n 、p 和 Q 悉 如以上定義， 與通式（12)化合物反應 .線· 經濟.句中央標準局UK工消費合作社印製 R3

HN R4 (12) 式中，R 3和R 4悉如以上定義。 本發明之以上通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中 ，X、Y和Z分別示氧原子、氧原子及一CH2 —)可由 以下方法製成，其中，通式（1 5 )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 A6 B6 五、發明説明（ R1— -CH—CH2 I I OH NH— R3 -CH — (CH, -Ν' 式中，R i 、 上定義，與用 試劑反應。 本發明之 Z分別示氧原 成，其中，以 酸烷酯、光氣 本發明之 Y和Z分別示 法製成，其中 R1— Ρ γ rq —、〒2)n R2 ---(15) R2 、R3 、R4 、m、n、p和Q各悉如 以由丄，_ 2 —胺基乙醇合成2 —曙唑烷酮之 通式（3 )所示伸烷二胺（式中，X、Y和

子、硫原子及一CH R4 )可由以下方法製 上通式（1 5 )化合物與二硫化碳和氯基甲 或碳酸二烷酯反應。 以上通式（3 )所示伸烷二胺（式中，X、 氧原子、氧原子及一CH2 —）可由以下方 通式（1 6 )化合物： -CH—CH, I I , OH N-——CH — (CH, R3 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .裝. 訂 C0,R5 Ρ q

-N 、R4 (CH2) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 …（16) p和Q各悉如

R 式中，R1 、R2 、R3 上定義，而R5示烷基， 在加熱下進行環閉合反應。 依本發明之通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中， X、Y和Z各分別示氧原子、氧原子及一CH2 -）可由 以下方法製成，其中，通式（1 7 )化合物： ___- 19 -___ 矣紙張尺片捅用中因固玄橒準（CNS)甲4娟这(210 X 297 ^ ) 五、發明説明（l〇 )

Rl—4CH2f^—CH—CH2\ / Ο A7 B7 (17) 式中，R1和ΙΏ和悉如上定義 與通式（18)化合物反應：

〇 II R3 R6OC—NH—(CH2>

-N (18) I 1-- I : I —- -I ^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R P和Cl各悉如上定義，而 式中，R 2 、R 3 R 6示烷基。 依本發明之以上通式（1) 、（2) 、（3) ' (4 )、（5)和（6)所示伸烷二胺衍生物可製爲藥學上可 接受塩類之形態。 本發明之以上通式所示之伸烷二胺以及它們的藥學上 可接受塩類可有效地用以治療排尿困難。 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 圇式之簡要說明： 第1圖示出製備實例1化合物（亦即，5 —苄基_3 一（3_嗎啉基一 1-苯基丙基）—1，3 —曙唑烷—2 —酮）之各種途徑。 第2圖示出將第1圖中之小寫字母所示的化合物。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 300895 6 ____ B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) 本發明之詳細說明： 以上通式（1 )和（2 )所示之本發明伸燒二胺衍生 物更進一步地說明於下。 在通式（1)和（2)中，R1示Η、烷基（諸如， Ci-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基或戊基），或苯基、某基或芳族雜環基團（前述基 團之較理想實例包括苯基、某基、呋晡環、瞜吩基、妣陡 環、喹啉環及吲躲環），其可能具有相同或不相同的1 一 5個取代基；而R2示苯基、棻基或芳族雜環基團（前述 基團之較理想實例包括苯基、某基、呋喃環、瞎吩環、妣 啶環、喹啉環及D引跺環），其可能具有相同或不相同的1 一 5個取代基。 在通式（3 )中，尤其是R1或R2所示之基團係爲 苯基、某基或芳族雜環基團（前述基團之較理想實例包括 苯基、某基、呋喃基、睡吩環（亦即，_嗯基）、吡啶環 、喹啉環及吲跺環），其均可能具有相同或不同的1一 5 個取代基。 較理想的是苯基或_嗯基，其可能具有相同或不同的 1 一 5個取代基，而更理想的是不具有任何取代基之苯基 或具有1 — 5個烷基、烷氧基、鹵原子或鹵烷基之苯基； 而最爲理想的是不具有任何取代基之苯基。 關於以上取代基：烷基之較理想實例係爲（C Z - 8 ) 烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、戊基、己基、庚基、辛基，等）；鹵原子之較理想實例 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝. ,ΤΓ. .線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -14 - 經濟部中央標準局員工消t合作社印¾ A6 Ββ ._ 五、發明説明（12) 包括氟原子、氯原子及溴原子；齒烷基之較理想實例包括 三氟甲基、氯甲基及氟甲基；烷氧基.之較理想實例係爲（ Ci-8 )烷氧基，諸如，甲氧基、乙氧基或丙氧基：芳氧 基之較理想實例包括苯氧基，以及對一氯基苯氧基：芳烷 氧基之較理想實例包括苄氧基；烷胺基之較理想寅例係爲 (Cn )烷胺基，諸如，甲胺基、二甲胺基、乙胺基、 丙胺基及異丁胺基：芳烷基胺基之較理想實例包括苄胺基 及（4 _氯基苯基）甲胺基；芳胺基之較理想實例包括苯 胺基及對氯基苯胺基：醢胺基之較理想實例係爲（ClS )醯胺基，諸如，乙醯胺基及丙醯胺基：烷氧羰基之較理 想實例包括甲氧羰基、乙氧羰基及丙氧羰基；芳烷氧羰基 之較理想實例包括苄氧羰基；芳氧羰基之較理想實例包括 苯氧羰基；烷氧磺酿基之較理想實例包括甲氧磺醢基及乙 氧磺醯基；芳烷氧磺醯基之較理想實例包括苄氧磺醯基： 而芳氧磺醯基之較理想實例包括苯氧磺醯基。 在通式（1 ) 、（ 2 ) 、（ 3 ) 、（ 4 ) 、（ 5 )和 (6 )中之R3或R4所示基團宜爲烷基。R3和R4亦 宜爲結合而形成包含連接至R3和R4之氮原子的5 —至 7 -節環狀基團之一。前述烷基之較理想實例係爲 (Ci-8 )烷基（例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基，等）：而芳烷基之較理想實例包括苄基、苯 乙基及苯丙基；而芳基之較理想寅例包括苯基、吡啶基及 某基。以上述烷基爲最理想。5 —至7 —節環狀基團（其 中，R3和R4與其所連接之氮原子結合一起而形成）之 <揞先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) --裝· .^_ i線. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（13) 較理想實例係爲可能包含其他雜原子之5 —至7 基團。較理想環狀基團之明確實例包括嗎啉基、呢陡基、 高嗎啉基、1 —吡咯烷基、硫代嗎啉基、及i〜呢嗦基。 這些環狀基團可能具有1或多個（C l-5 )取代基，諸如 ，（Cl-5 )院基、（Cl-5 )燒氧基、酿基（諸如，甲 醯基、乙醯基、丙醯基、苯醯基、某醯基、及羥基）。2 或多個取代基係連接在一起，這些取代基彼此可爲相同或 不相同的。未經取代之嗎琳基是最理想的。 在通式（1 )和（3)中，通式（1 9 )所示之環結 構： (請先閱讀背面之注意事項再填、寫本頁〕 .装.

…（19) 宜爲以下通式（20a) 、（20b) 、（20c)或 .線 2 0 d )所示之結構： 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 16 - 82·3· 4〇,〇〇〇 300895 A6 B6 五、發明説明（14)

20a

CHIO Η cl

CHS

N {請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) •·- (20b) -CH-CH,

S

II … 20c -裝. -CH- I S、 -CH? I N一 、c- 訂. s ---(20d) '以通式（2 0 a )化合物爲最理想。 在通式（1)至（6)中，m宜爲0、1或2且最宜 爲1 ; η宜爲0、1或2_，且最宜爲0 ; ρ宜爲0 ;而q 宜爲2。 因爲在通式（1 )至（6 )中之連接至 R1— (CH2) ™ —的碳原子及連接至R2— (CH2) η_ 之碳原子係爲不對稱碳原子，所以，通式（1 )至（6 ) 所示之化合物具有2種非對映立體異構物及4種光學異構 物。但是，任何消旋體，光學異構體及光學異構體之混合 物均包括在本發明中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -線， 經濟部中央櫺準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（15 ) (請先閲讀背面之注意事項再堵寫本頁) 通式（1 )至（6 )所示伸烷二胺衍生物之菜學上可 接受塩類的實例包括無機酸（例如，塩酸、硫酸、氫溴酸 及磷酸）與有機酸（例如，富馬酸、乙酸、丙酸、檸様酸 、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、甲烷磺酸及對一甲苯 磺酸）之酸加成塩。 本發明之伸烷二胺衍生物可由以下方法製成，其中， 以上通式（7 )或（8 )化合物與以上通式（9 )化合物 反應。 在此一方法中，通式（7 )或（8 )化合物與通式（ 9 )化合物在有機溶劑（諸如，丙酮、甲乙酮、異丁基甲 基酮或二甲基甲醯胺）中，在碳酸塩（諸如，碳酸鉀、碳 酸鈉及碳酸鉋）存在下，在室溫至回流溫度下反應2 — 4,ζ 5 0小時以製備通式（1 )或（2 )所示化合物。通式（ 9 )所示化合物及碳酸塩之較理想數量分別爲1 — 2莫耳 及2 — 8莫耳/莫耳通式（7 )或（8 )所示化合物。亦 宜爲使用安定塩酸塩形態之通式（9)所示化合物。 本發明之伸烷二胺衍生物可由以下方法製成，其中， 以上通式（1 0)或（11)化合物和以上通式（12) 化合物反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此一方法中，通式（1 〇 )或（1 1 )化合物和通 式（1 2 )化合物在5 0 — 1 5 0 °C下反應1 — 7小時而 製得通式（1 )或（2 )化合物。此一方法通常未使用任 何溶劑進行，但可任意地使用惰性溶劑。

本發明之通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中，X 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（2丨〇 X 297公梦） 經濟部中央標準局8工消费合作社印" 本纸張尺度通用中國囤家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.3. 40,000 A6 B6 五、#明説明（1 、〜丄，、,1· 、ySz分別示氧原子、氧原子和_ch2 —）可由以下 方法製成，其中，通式（1 5 )化合物和用以從1，2_ 胺基乙醇合成2 -聘嗖烷酮之試劑反應。 在該方法中，用以從1 ，2 —胺基一乙醇合成2 —聘 哩烷酮之可使用試劑的實例包括光氣、氯基甲酸三氯甲 醋、碳酸二乙酯及脲。此一方法通常係在水與有機溶劑之 混合溶劑中，在鹸之存在'下進行。 依本發明之通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中， X、Y和Z分別示氧原子、硫原子和_CH2 —）可由以 下方法製成，其中，通式（1 5 )化合物和二硫化碳與氣 基甲酸烷酯反應。 在此一方法中，通式（1 5 )化合物可與二硫化碳及 氯基甲酸乙酯，在混合溶劑（諸如，二曙烷一四氯化碳） 中，在鹼（諸如，三乙胺）存在下反應而製得以通式（3 )所示化合物（但X、Y和Z分別示氧原子、硫原子及一 C Η 2 — ) 0 本發明之通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中，X 、丫和2分別示氧原子、氧原子及_CH2 _)可由以下 方法製成，其中，令通式（1 6 )化合物在加熱下進行環 閉合反應。 此一方法可由在5 0°C與回流溫度間之溫度下，在有 機溶劑（諸如，甲苯及二甲苯）中，在鹼（諸如，甲氧化 鈉、乙氧化鈉及異丙氧化鋁）存在下，加熱通式（1 6 ) 化合物〔其可由，例如，通式（1 5 )化合物與通式： iS- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ *1T_ .線_

3〇〇89S 經濟部中央《準局3工消費合作社印絮 • A6 B6 17 五、發明説明C ) Cj?d〇2Rk所示化合物反應而製成〕而進行。在進行該 方法中，宜移除副產物醇類（R5OH)與溶劑。 本發明之通式（3 )所示伸烷二胺衍生物（式中，X 、¥和2分別示氧原子、氧原子和一 CH2 _)可由以下 方法製成，其中，令以上通式（1 7 )化合物和以上通式 (1 8 )化合物反應。 在此一方法中，通式（1 7 )化合物與通式（1 8 ) 化合物在搅拌同時，催化劑存在下加熱至熔融而引起反應 。催化劑之實例包括鹼（諸如，三乙胺、季級鹵化銨、正 丁氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鋰）；以及路易士酸（諸如 ，溴化鋅，氯化鋅及氯化鐵）。此方法宜在1 0 0 — 1 5 0 °C下進行幾個小時。 本發明之伸烷二胺衍生物可由任何上述各種方法或已 知反應之組合而製成。合成5 _苄基一 3 — ( 3 —嗎啉基 —1—苯基丙基）一1，3 —噚唑烷-2 —酮〔化合物（ )〕（其揭示於實例1中）的各種途徑示於附圖1中。在 附圖1中，由化合物（2 )及化合物（e )製備化合物（ 1 )之途徑對應於第一種方法，而由化合物（a )與化合 物（3)(其衍生自化合物（2))製備化合物（1)之 途徑對應於第二種方法。附圖1中之每一個小寫字母意指 附圖2中所示之對應化合物。 本發明之伸烷二胺衍生物之光學異構物可由使用光學 活性中間體或由利用矽膠管柱層析法分離4種光學異構物 成爲二種非對映立體異構物（其各爲伸烷二胺衍生物之消 本紙張尺·度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公笼） 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝_ •線· A6 B6 旋五混、#m依、方式進行 每一非對映立《I異構物之光 學解析的步驟合成而得。在通式（3 )化合物係由，例如 ，通式（17)化合物與通式（18)化合物反應合成之 情況下，通式（3 )所示光學活性化合物可在通式（1 7 )和（18)化合物均爲光學活性之情況下合成。若它們 中只一者爲光學活性的話，則通式（3 )所示光學活性化 合物可由使用一般矽膠管柱層析法分離非對映立體異構物 之步驟製得。 通式（3 )所示伸烷二胺衍生物之代表性實例（其對 應於通式（1 )所示伸烷二胺衍生物，式， )列於下表中，其中，在"實例'欄內之^實例號碼'係 指在以下說明書中述尽之合成寅例號碼。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. 訂. R a mXYZpqn R2 NR3R4 實例 .線. 經濟邾中央標準局员工消费合作杜印¾ 〇0 苯基 0 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 V實 例7 4 -甲基 苯基 ΰ 0 0 C Η 2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 4-氯基 苯基 0 0 0 C Η 2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 1-某基 1 0 0 C Η S' 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 V實 例46 5 -溴基 S-呋喃基 0 0 0 C Η 2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 丄妖稂尺；f通用中园國家標準（CNS) UJ8·格（210 x 297公笼）__ 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説明（ ） 2-_嗯* 0 0 0 CH2 0 2 0 苯基嗎啉基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2-噻嗯 基 0 0 0 CH2 0 2 0 2- -甲 基 嗎 啉基 -- 苯 基 4-吡啶 基 0 0 0 ch2 0 2 0 2. -甲 基 嗎 琳基 -- 苯 基 3 -蚓跺 基 0 0 0 ch2 0 2 0 2. -甲 基 嗎 啉基 -- 苯 基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 二 甲胺基 -- 哌啶基 苯基 ί 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 寅 例 1 苯基 1 0 0 ch2 0 2 1 苯 基 嗎 啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 2 - 甲基 -- 嗎 琳基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 4- 乙醯基 -- 1 -哌嗪基 苯基 1 Ν 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 -； 苯基 1 0 S ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 -- 苯基 1 S S cs 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 -- 苯基 1 0 0 CO 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 實 例 12 2-氯基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 琳基 實 例 15 3-氯基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉基 實 例 31 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.3. 40,000 丨裝------訂----7丨線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) > A6 B6 五、發明説明（20) ^ 4 -氯基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 3 , 4 -二氣基 2-苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基嗎啉基 實例2 3 苯基嗎啉基 b 2-溴基 Λ苯基 2 -溴基 苯基 4-氟基 苯基 2- 硝基 苯基 1 0 0 CH 2 0 2 0 4-三氟甲基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 3- 甲基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 4- 甲氧基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基嗎啉基 實例13 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基卜吡咯烷基實例29 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基嗎啉基 實例48 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 實例3 8 苯基嗎咐基 實例5 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 中 央 標 準 X 消 費 合 i} 社 印 4-甲氧基-3-甲基苯基 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基嗎啉基 2-羥基 苯基 100CH2〇20 苯基嗎啉基 4-羥基 苯基 100CH2〇20 苯基嗎啉基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21U X 297公货） 82.3. 40,000 A6 B6 五、發明説Λ月（21) -二甲胺基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 -苄胺基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 經濟郎中央標準局β工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) -裝- •ΤΓ. .線. 1H-四唑-5-基 苯基 2 - _嗯基 3- 呋喃基 4- 吡啶基 2-溴基 苯基 2-溴基 苯基 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 1 0 0 CH2 0 2 0 1 Ο 0 CHz Ο 2 Ο 1 Ο Ο CHz Ο 2 Ο 1 Ο Ο CH2 Ο 2 Ο 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基嗎啉基 苯基二乙胺 基 實例55 實例17 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基哌啶基 實例21 1 0 0 CH2 0 2 0 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2-溴基 苯基 1 0 0 CH 2 0 2 0 2-溴基 苯基4 -羥基 實例5 哌啶基 苯基 4 -甲氧基 寅例42 哌啶基 苯基硫代 實例3 6 嗎啉基 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（2iO X 297 乂穿） 2t_」 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 修正广 〆 本卿州a 桶充▲ _ 五、發明瓦兩1 ~~) 22 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 2-溴基 苯基 1N0CH202 2-溴基 苯基 1 0 S CH2 0 2 苯基 2 0 0 CH2 0 2 4-氯基 苯基 2 0 0 CH2 0 2 2-氣基 苯基 2 0 0 CH2 0 2 A7 B7 0 苯基高嗎啉基 實例52 (即，六氫-1 , 4 -鸣唑烷-4 -基） 0 2 -氟基嗎啉基 -- 苯基 0 4 -甲基嗎啉基 實例3 4 苯基 0 4 -氯基嗎啉基 實例1 9 苯基 0 2 -睡嗯基嗎啉基 -- 0 4-吡啶基嗎啉基 -- 0 苯基 嗎啉基 0 苯基 嗎啉基 實例44 0 苯基 嗎咻基 實例50 0 苯基 嗎啉基 -- 0 苯基 嗎啉基 實例27 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 25 A6 B6 經濟部中央棵準局8工消費合作社印，¾ 五、發明説明（ 23、 2-溴基 苯基 2 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎啉基 實 例 25 卜菓基 2 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎啉基 -- 2 - _嗯基 2 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎啉基 -- 苯基 3 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎啉基 實 例 57 苯基 4 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 1 1 0 苯 基 嗎啉基 寅 例 11 苯基 1 0 0 ch2 1 1 0 4- -羁 基 嗎啉基 -- 苯 基 苯基 1 0 0 ch2 2 0 0 苯 基 嗎啉基 實 例 9 苯基 1 0 0 ch2 0 3 0 苯 基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 CO 0 2 0 苯 基 硫代 -- 嗎啉基 2-溴基 ·、 苯基 1 0 0 CO 0 2 0 苯 基 嗎啉基 -- 苯基.. 1 0 0 CH2 0 2 0 2 -呋 喃 基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2. -m 嗯 基 嗎啉基 實 例 61 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 嗯 基 硫代 -- 嗎啉基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 -PS 嗯 基 高 -- 嗎啉基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 -m 嗯 基 4-己醯基 _ _ 哌嗪基 2-溴基 木紙張尺度適用中as家標準（Cts'S)甲4规恪（210 X 297 X坌） 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) / .—裝_ ，π_ ——線· 300895 經濟部中央標準局UK工消費合作社印繁 五、發明説明（24) A6 B6 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 3 -睡嗯基 嗎啉基 *-- 3-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 -睡嗯基 嗎啉基 -- 4-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 -瞎嗯基 嗎啉基 -- 2-氯基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 - Bg嗯基 嗎啉基 -- 3-氯基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 - _嗯基 嗎啉基 -- 4-氯基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 - PS嗯基 嗎啉基 -- 2 - PS嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 硫代 -- 嗎啉基 3 -溴基-2 - _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 - 3-氯基-2- _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 3 - _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2 - _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 -睡嗯基 嗎啉基 -- 2 - Pi嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 -睡嗯基 硫代 -- 嗎啉基 2 -噻嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 3 - _嗯基 嗎啉基 -- 2 - _嗯基 2 0 0 ch2 0 2 0 2 -噻嗯基 嗎啉基 -- 3 -1«嗯基 1 0 0 C Η 2 0 2 0 2 - PI嗯基嗎啉基 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) -裝. .ΤΓ. 線. 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲‘1規格（210 X 297 H ) ΊΠ 82.3. 40.000 A6 B6 五、發明説明（25) 2-呋喃基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -一 3-呋喃基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2-吡啶基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- /3 -巧丨跺基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 異丙基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 異丁基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 異戊基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 戊基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 4-乙醯基 -- 哌嗪基 苯基 1 S 0 ch2 0 2 0 苯基 4 -乙酿基 -- 哌嗪基 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· •ϊτ. 通式（1 )所示伸烷&胺衍.生JLX式中，r = 0 ，但 •------------- 不包括於通式（3 )之伸烷二胺衍生物中）之代表性實例 列於下表中，其中，在 ' 寅例'欄中之 ' 實例號碼"係指 以下說明書中述及之合成實例號碼。 線· 經濟·那中央標準局8工消費合作社印繁 本紙度過用中國國家標準（CN'S)甲!規格(210 X 2-T, - 82.3. 40,000 ’ A6 _ B6 五、發明説明（2β)_ R1 ra X Y Z p q n R2 NR3R4 實例 Η Ο Ο 0 CH2 Ο 2 0 苯基嗎啉基 食例65 甲基 Ο Ο 0 CH2 Ο 2 0 苯基嗎啉基 實例66 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 通式（4 )所示伸烷二胺衍生物（其對應於通式（1 〆.-·. 一 )所示伸烷二胺衍生物，式中，之代表性實 例列於下表中，其中，""實例"欄中之'^賣例號碼"係指 以下說明書中述及之合成實例號碼。 丨裝. R1 m X Y Z p q n R 2 N R 3 R 4 實例 經濟部中央棵準局貝工消費合作社印褽 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 2-溴基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基/實例7 0 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 嗯 基 嗎 啉 基 -- 2 -瞎嗯 基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 2 -瞎嗯 基 2 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 2 - _嗯 基 2 0 0 CH2 0 2 0 2-睡 嗯 基 嗎 啉 基 -- 衣紙張尺度適用中國國家楞準(CNS)甲4規烙（21ϋ X 297 ） 82.3. 40,000 » '1 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 27 五、發明説明（） 通式（5 )所示伸烷二胺衍生物（其對應於通式（2 )所示之伸烷二胺衍生物，式中，(/1 r ♦示0 )之代表性 '____—--— 實例列於下表中，其中，*實例#欄中之、實例號碼#係 指以下說明書中述及之合成實例號碼。

Ri ΙΪ1 X Y Z P q n r2 NR3R4 寅例 t· 苯基 0 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 r赁例68 iy 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 卜^例69 苯基 1 S 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 S ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 苯基 1 S S ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 硫代 -- 嗎啉基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 高 -- 嗎啉基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 4-乙醯基 -- 哌嗪基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 呋喃基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 - _嗯基 嗎啉基 -- 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 2 - _嗯基 硫代 -- 嗎啉基 苯基 1 0 0 ch2 0 2 0 3-苯基 嗎啉基 -- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝- 訂 .線- 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)甲·}規格（21ϋ X叫7公) _ «9 -¾ iO ΟΠΟ A6 B6 五、發明説明（） 苯基 2 0 0 CH2 0 2 0 2-溴基 苯基 2-溴基 苯基 苯基 嗎啉基 1 0 0. CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CHs 020 苯基 硫代 嗎啉基 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2-溴基 苯基 2-溴基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 -呋喃基嗎啉基 苯基 100CH20202-PI嗯基嗎啉基 2- 溴基 苯基 3- 溴基 苯基 4 -漠基 苯基 2-氯基 2 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 苯基 100CH2020 苯基 嗎啉基 .裝. .π. .線. 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 3- 氯基 苯基 4 -氯基 苯基 4- 氟基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基 嗎啉基 本紙張尺度適用中國國家標準（Cfs’S)甲.1规格（210 X四7 Χίί )

-3T 82.3. 40,000 300895 • A6 B6 五、發明説明（29 4-三氟甲基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 —— 4-硝基 苯基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 1-某基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2 -睡嗯基 0 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2 -睡嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2 - _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 硫代 -- 嗎琳基 2 - _嗯基 2 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 5 -溴基-2 - _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 3-氯基-2- _嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 3 -睡嗯基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 2-呋喃基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯基 嗎啉基 -- 3-呋喃基 1 0 0 ch2 0 2 0 苯基 嗎啉基 —— (請先閱讀背面之注意事項再埙寫本頁) 丨裝- *1T. 線. 經濟部中央桴準局Β工消費合作社印製 2-_嗯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2-_嗯基嗎啉基 2-_嗯基 1 0 0 CH2 0 2 0 2-_嗯基硫代 嗎啉基 3 - _嗯基 1 0 0 C Η 2 0 2 0 2 -睡嗯基嗎啉基 2 -呋哺基 1 0 0 C Η 2 0 2 0 2 - _嗯基嗎啉基 2 -睡嗯基 1 0 0 C Η 2 0 2 0 3 - _嗯基嗎啉基 2-呋喃基 1 0 0 CH2 0 2 0 2 -呋喃基嗎啉基 本紙張尺度遇用中國國家標準（CNS〉甲4規烙（210 X 297公坌） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局MK工消費合作社印製 A6 B6 五 、發明説明（39 2- 吡 陡 基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 3- 口31 基 1 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 異 丙 基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 l異 丁 基 0 0 0 ch2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基實例6 7 異 戊 基 0 0 0 CHz 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 戊 基 0 0 0 CH2 0 2 0 苯 基 嗎 啉 基 -- 通式（6 )所示伸烷二胺衍生物（其對應於通式（2 )所示伸烷二胺衍生物，式中，1 r #示1 )例列於下表 中，其中，’實例'欄中之 ' 實例號碼#係指以下說明書 中述及之合成實例號碼。

Ri m X Y Z p q η R2 nr3r 實例 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. .ΤΓ. .線， 苯基 苯基 2-溴基 苯基 2 - _嗯基 2 - _嗯基 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1/實例7 2 1 0 0 C Η 2 0 2 0 2 - _嗯基嗎啉基 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 CH 2 0 2 0 苯基 嗎啉基 1 0 0 C Η 2 0 2 0 2 - _嗯基嗎啉基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公坌） 82.3. 40,000

(I )膀胱之排尿收縮的抑制作用測試 關於膀胱之排尿收縮的抑制作用，利用以下方法評估 本發明化合物之性能。 方法

Wi star雄性家鼠用胺基甲酸酯（1. 5 g / kg， s. c .)麻醉且固定其背部於板上。在家鼠之氣管內插 入氣管切開術管子以確定氣道，然後，進行中線切跡（m-idline incisura )以剝下膀腕。其次，在膀腕頂部產生 小開口且使尿液排空，再將聚乙烯套管（直徑：約1 mm )插入膀胱中。繫緊输尿管及尿道以使膀胱成爲密閉系統 0 利用输液泵將生理食塩水以0. 05mi/min之 速率傾入家鼠之膀胱中以誘起節律性膀胱收縮。其次，利 用壓力轉換器測定膀胱內壓力且記錄於筆寫式記錄器上。 將測試化合物溶入生理食塢水中，再經由聚乙烯套管投服 至頸靜脈內。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 評估： 抑制尿之膀胱收縮的性能係利用測定節律性膀胱收縮 受抑制之時間長久（抑制期間）而評估。至於藥物，使用 實例$製得之毎一種化#，。各個所測得之抑制期間列於 表1中。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公缝） -34 -

32 表1 化合物 劑：t 測試家 期間 LD5〇/鼠 (mg/kg , i . v .)鼠之數目（min.) ( mg/kg , i . v .) 對照組(生理食塩水） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 實例3 實例4 、實例1 3 ^實例2 5 i實例27 「實例46 1實例5 0 實例55 實例56 、，實例6 1 實例62 v實例67 V實例6 9 v實例7 0 8 8 8 5 8 8 5 5 8 11 6 6 14 8 6 10 4 4 4 2 2 2 2 4 4 2 2 2 4 2 76 49 77 48 79 75 >20 45 84 111 59 63 137 76 >60 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，衣. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 ........ .· 一· 1 '» 修％‘ Λ7 g充 丨_B7 五、發明説明（) 33 關於本發明化合物之毒性，由上一和下（up-and-down) 方法測得之各個 LD5〇(mg/k g ) 亦列於表 1 。 由表1中之結果顯見本發明化合物可有效地抑制排尿 收縮。 (II )對分離出之膀胱平滑肌的作用 方法 由日本白兔（重量：2. 00-2. 80kg)取得 膀胱條紋肌。將毎一條紋肌懸浮於包含克雷伯氏（Krebs )溶液之器官浴中。維持該器官浴於3 7 °C下且用碳氧混 合物氣固定地供氣。製得乙醯膽鹼及正腎上腺索之累稹濃 度一反應圖形。 在引入乙醢膽螓或正腎上腺素前5分鐘，將測試化合 物（實例2化合物，亦即，5_苄基一 3— (3 —嗎啉基 —1—苯基丙基）一1，3 —噂唑烷—2 —酮富馬酸塩） 加入克雷伯氏溶液中以產生收縮作用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 評估： 澳度在1 X 1 0 至3X 1 0 5範圓內之測試化合物 的預處理對由乙醯膽鹸及正腎上腺素引起之收縮並不產生 任何有效的作用。因此，業經証明測弒化合物並非藉由作 用於末梢神經系統而係作用於中樞神經系統上以抑制膀腕 r"",, 收縮。 〃 _______ /_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X M7公釐） 經濟邹中央榣準局KK工消費合作社印奴 300895 ' A6 B6 五)所示伸 烷二胺衍生物及其藥學上可 接受之塩類利於用爲排尿困難之治療藥物。 本發明之排尿困難治療藥物可以一般口服組成物形態 或非經腸投服形態（諸如，注射液及栓劑）使用。口服之 組成物形態可爲片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿，等。非 經腸投服之組成物形態可爲注射液及栓劑，等。’爲了調製 這些組成物，可使用此藝中通常使用之賦形劑、崩散劑、 結合劑、潤滑劑、顏料、稀釋劑，等。賦形劑包括葡萄糖 、乳糖，等。澱粉、羧甲基織維素鈣，等可用爲崩散劑。 硬脂酸鎂、滑石粉，等可用爲潤滑劑。結合劑可爲羥丙基 纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮，等。 劑量通爲約0· lmg/day至10. Omg/ day (可注射組成物）以及約1. Omg/day至 500mg/day (口服）（兩劑量均指成人而言）。 劑量可依病人之年齡大小及症狀而增高或降低。 本發明；排尿困難治療藥物是爲一種中樞作用藥物， 其不會降低血壓且係選擇性作用於膀胱上。 以下實例進一步地更詳細說明本發明。 實例1 5_苄基—3— (3 —嗎啉基—1—苯基丙基）一1 ，3 —腭唑烷—2 —酮 上一二.._节基，3 —聘哩院—2 —酮（8 2 5mg， 4 ‘ 7 m m 〇芡），4 —〔 （3-氯基一3_苯基）丙基 本纸張尺·度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W坌） ~~~ 37 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. .ΤΓ. .線. A6 B6 經濟部中央標準局R工消费合作社印« 五、發明説明（） 、 〕嗎琳塩酸塩（1. 4 15mg，5. lmmoj?)，碳 酸鉀（2. 12g，15. 4mmo^)及甲基乙基酮（ 2 5m5 )經混合，然後，在回流下加熱至反應2 3小時 。冷卻所得溶液至室溫，濾除不溶物且於減壓下蒸餾移除 溶劑。於所得殘留物中加入乙酸乙酯。所得混合物依序用 7欠及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。在 減壓下蒸餾以移除溶劑，殘留物利用矽膠管柱層析（乙酸 乙酯）純化而得3 7 6mg非對映立體異構物A，無色油 狀物（產率：2 1%)及5 5 6mg非對映立體異構物—B- ，淡黃色油狀物（產率： 3 1%)。 aH-NMR (CDCla) ： 非對映立體異構物A 1. 8 — 2 . 5(8H，m)， 2. 8 — 3. 2 ( 4 Η > m )， 3 . 5 - 3 . 8(4H，m)， 4 . 6 4 ( 1 H，m )， 5 . 00(lH，t，J = 7Hz)， 7. 0 — 7. 4 ( 1 0 H » m )。 非對映立體異構物B 1. 7 — 3· 1 (llH，m)， 3. 42(lH，t，J = 8Hz)， 3 - 5-3. 8 ( 4 Η » m ) ，4· 68(lH，m)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. •ΤΓ' 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲规格（21〇 X 297公货） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局8工消f合作社印製 五、發明説明（36) 5 · 00(lH，t，J = 7Hz)， 6. 8 — 7. 4 (l〇H，m)。 實例2 : 5 —窄基一 3 —（ 3 —嗎琳基一 1 —苯基丙基）一 1 ，3 —噚唑烷_ 2 —酮富馬酸塩 將實例1中製得之5 —苄基一3 —（3 —嗎啉基—1 —苯基丙基）一1，3—噚唑烷—2 —酮（非對映立體異 構物）（376mg，l. Ommoj?)溶入乙醇（5 mi?)中。於溶液中加富馬酸塩（1 1 5mg ，1. 〇 mm 〇又）且於加熱下溶解。由所得溶液藉由在減壓下蒸 餾而移除乙醇，然後，殘留物用乙醇/己烷（3/1)結 晶，再於減壓及室溫下乾燥過夜而得2 3 4mg標題化合 物，白色結晶粉末（產率：46%)。 m.p. :133 — 135 °C (分解） ^-NMR (CDC13) ί ： 1 . 9 - 2 . 3 (2H，m)， 2. 4-2. 7 (2H，m)， 2. 7 — 3. 1 (6H，m)， 3 . 1 — 3. 4 ( 2 H » m )， 3 . 6 - 3. 9 (4H，m)， 4. 5 — 5. 〇 ( 2 H » m ) ，6. 84 (2H，s)， 7. 1 — 7. 4 (l〇H，m) 0 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（21U X 297 ) _划- 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝 .-°‘ ’線· A6 B6 γ] 五、發明説明（） I R ( K B T ) C m -1 • 3 4 2 0 2 9 2 0 9 2 5 8 0 ， 1 7 2 5 9 1 4 2 5 1 3 6 0 9 1 2 9 0 9 1 2 5 0 9 1 2 1 5 , 1 0 4 0 9 9 8 0 9 9 7 0 5 7 5 0 ， 7 0 0 9 6 4 0 〇 經濟部中央標準局8工消費合作社印¾ 實例3 : (―)—5—爷基一 3-（3 —嗎啉基一1—苯基_丙 基）一1 ，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩 將依如實例1中所述相同方式製得之5 —苄基一3 -(3 —嗎啉基一 1 一苯基丙基）一1，3 —噚唑烷一2-酮（非對映立體異構物A) (2. 8 9 g)溶入混合溶劑 (異丙醇/丙酮/水=50g/20g/6. 2g)( 1 5m{)中。於所製得溶液中加入溶於以上混合溶劑（ 3〇111又）中之〇(—)—酒石酸（1· 17g)。所得 溶液靜置於室溫下經3小時之後，由過濾收集澱稹晶體， 用以上混合溶劑（4 5mj?)洗滌，再加以空氣乾燥而得 白色結晶粉末（1. 82g)。 將如上相同方式製成之白色結晶粉末（2 . 3 9 g ) 加至以上混合溶劑（6 )中且於8 0°C下溶解。讓 所得溶液靜置於室溫下過夜之後，由過濾收集澱積晶體， 用以上混合溶劑（1 5mj?)洗滌且於減壓下乾燥而得白 色粉末（2 1 g )將所得白色粉末懸浮於水（5 Omj?) 中。懸浮液由加入飽和重碳酸鈉水溶液而鹼化，再用二氯 (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁〕 .裝. 訂. -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲·}規格（210 X四7 ^:穿） '" 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央«準局ΜΓ工消費合作社印製 五、發明説明（38) 甲烷（3 OmP )萃取二次。萃取液用飽和氯化鈉水溶液 洗滌後，再於無水硫酸鈉上乾燥。其次，在減壓下蒸餾以 移除溶劑而得油狀產物（1. 5g)。所得油狀產物溶入 乙醇（1 Omj?)中。於所得溶液中加入乙醇（1 )中之富馬酸。再加入正己烷（5m$ )之後，溶液在室 溫下搅拌過夜。由過濾收集澱稹晶體，用乙醇/正己烷（ 4/1) (15πιβ)及乙醇 / 正己烷（1/1) ( 1 〇 )洗滌，空氣乾燥且於減壓，5 ΟΌ下乾燥而得標題 化合物（1 . 1 g )。 m . p . :131 — 132°C (分解） 〔α 〕 d23 : — 1 ° ( c 0 . 6 ，甲醇） HPLC:偵測解離體。 / 管柱：CHIRALCEL OG 監控：2, 5 4 n m 洗提液：正己烷/乙醇=5/1 速率： 1ml/分鐘 溫度：r.t· t r ： 1 9 . 5 分鐘 'H-NMR (CDCla) ^ ：2 . 1-2. 2(2H，m)， 2 . 6 ( 2 Η，m )， 3 . 3 ( 8 Η，m )， 3 . 9 ( 4 Η，m )， 4 . 9 ( 2 Η ，m )， 本紙張&度過用中國國家標準（CNS)甲.1规格（2UJ χ 297公" 4 1 ~ 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. •π. ——線. 經濟部中央標準局οκ工消费合作社印製 300895 • A6 B6 五、發明説明（5 6. 73(2H，s) ，7· 2 - 7 . 4 ( 1 0 Η » m ) IR (KBr) cm-1： 3400 »1730 ，1710，1425， 1245，980 ，750»690，640〇 * 實例4 : (+ ) — 5 —爷基一 3 — (3 _嗎琳基—1 _苯基丙 基）一 1 ，3—Ui唑烷一 2 —酮富馬酸塩 由收集實例3中之利用非對映立體異構物A和D (― )-酒石酸之反應製得晶體的步驟而得之濾液在減壓及不 大於4 5 °C之溫度下蒸發以移除溶劑，再加水至所得油狀 產物中。所得混合物由加入飽和重碳酸鈉水溶液而鹼化， 再用二氯甲烷（3 Omi?)萃取2次。萃取液用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。其次，在減壓下 蒸餾移除溶劑而得油狀產物（1. 64g)。將油狀產物 溶入混合溶劑（異丙醇/丙酮/水=5 0 g/2 0 g 6 . 2 g ) ( 1 5 m θ )中。於所製得之溶液中加入以上 混合溶劑（1 )中之L ( + )—酒石酸（6 4 7 mg)。讓所得溶液靜置於室溫下過夜之後，由過濾收集 澱積晶體，用以上混合溶劑（2 5 m Θ )洗滌，再空氣乾 燥而得白色結晶粉末（1. 78g)。 將如上相同方式製成之白色結晶粉末加至以上混合溶 劑（6 2mp )中且於8 0°C下溶解。讓所得溶液靜置於 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼) -- 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂· -I線. A6 Β6 五、發明説明（40) 室溫下過夜之後，由過濾收集澱稹晶體，用以上混合溶劑 (1 5mP )洗滌且於減壓下乾燥而得白色粉末（ 2 . 0 8g)。將所得白色粉末懸浮於水（5 0m义）中 。懸浮液由加入飽和重碳酸鈉水溶液而鹸化，再用二氯甲 烷（3 OmJ?)萃取二次。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。其次，在減壓下蒸餾以移除 溶劑而得油狀產物（1. 4 9g)。將所得油狀產物溶入 乙醇（1 Omi )中。於所得溶液中加入乙醇（1 Omj? )中之富馬酸（455mg)。再加入正己烷 之後，溶液在室溫下攪拌過夜。由過濾收集澱稹晶體，用 乙醇/正己烷（4/1) (15mi?)和乙醇/正己烷（

1/1) (10m5)洗滌，空氣乾燥且於減壓及5 0°C 下乾燥過夜而得標題化合物（1. 0 8g)。 m . P . : 133-135 °C (分解） 〔α〕ρ23:+1° (c· 0. 6，甲醇） HPLC :偵測解離體。 管柱：CH IR ALCEL 0G 監控：2 5 4 n m 洗提液：正己烷/乙醇=5/1 速率： 1ml/分鐘 溫度：r. t . t R ： 2 1 . 3 分鐘 iH — NMR (CDC13) d : 2 . 1-2. 2(2H，m)， 本纸張尺度適用中國國家標準（CN-S)甲.1规格（21U X 297公 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •-° 丁 經濟部中央样準局8工消费合作社印製 82.3. 40,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 ' A6 _________B6 41 五、#明説明（） 2. 4 - 2 . 6 (2H，m)， 2. 8 - 3 . 3(8H，m)， 3.7-3.9(4H，m)， 4. 7-4. 9 (2H，m)， 6. 73 (2H，s) ，7. 2-7. 4 (10H，m) IR (KBr) cm'1： 3400 ，1730»1710，1440» 1420，1240，970，745 ，690»625 0 實例5 : 5 — (2 —溴基苯基）甲基一 3 —〔3 —（4 —羥基 哌啶基）一1—苯基丙基〕—1，3 —曜唑烷一2 —酮 (1) 5— (2 —溴基苯基）甲基一3— (3_氯基 —1 一苯基丙基）—1 ，3 —嚀唑烷—2 —酮 5 — (2 —溴基苯基）甲基—1 ，3 —曙哩院一2 — 酮（ 2 5 6mg，lmmoj?) ，1 一溴基一3 —氣基一 1 一苯基丙基（234mg，lmm〇5)，碳酸鉋（ 3 2 6mg，lmmoj?)及2m5在氧化鋁上乾燥之二 甲基甲醯胺經混合而後在室溫下攪拌以使其反應4天。加 入水之後，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機部份依序用 水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。再 於減壓下蒸餾以移除溶劑而得4 7 0 mg無色油狀產物。 本紙張尺度迺用中®國家標準（CNS)甲4规格（21ϋΧ297公犛〉 44 82.3. 40,000 " 1 ------- - I «.«..μ ·ιι··ι I I || —... . . -------___ (請先閱讀背面之注意事項再墙寫本頁) •丨裝. 訂. 線. A6B6 經濟部中央«準局B工消費合作社印¾ 五、發明説明（42) 產物由中壓矽膠管柱層析（使用乙酸乙酯/己烷（1/2 )洗提）純化而得1 2 lmg無色油狀物（產率： 2 9 . 7 % )。 "H-NMR (CDC13) ί ： 2. 3 - 2 . 6 (2H，m)， 2. 9 - 3 . 4 (4H，m)， 3. 4 — 3. 6 (2H，m)， 4 . 7-4. 8 (lH，m)， 5 . 0-5. 1 (lH，m)， 7 . 0-7. 4 (8H，m)， 7 . 5 - 7 . 6 (lH，m)。 IR (KBr) cm"1： 2950，1740，1485，1470， 1420，1360，1240，1030，750， 6 9 5 ° (2) 5- (2-溴基苯基）甲基—3 -〔3 - (4 一羥基哌啶基）—1—苯基丙基〕一 1 ，3_Df唑烷—2 —酮 如上（1 )製得之5 —（ 2 —溴基苯基）甲基一3 — (3_氯基一 1_苯基丙基）一1 ，3 — _唑烷一 2 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲‘1规格（210 X 297公犮） -45 - ^2.3. 40 000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝- .-°. 線. A6 B6 五、發明説明（ ：0 . 8 1 g 0 . 5 在減壓 拌5小 份由加 有機部 酸鈉上 物（0 醇/氯 0 . 4 映立體 醇/氯 B ，淡 2 g ， 下蒸餾 時之後 入飽和 份依序 乾燥。 ,8 3 仿（1 1 g無 異構物 仿（1 黃色油 43) ，1. 7mmo 芡）和 4 —羥 5. lmmoi2)溶入二氯甲 移除二氯甲烷。所得混合物在 ，加入乙酸乙酯且用1N塩酸 重碳酸鈉水溶液鹼化，再用二 用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌 再於減壓下蒸餾以移除溶劑而 G)。產物利用中壓矽膠管柱 /4 0 )之混合溶劑洗提）純 色油狀物（產率：5 1%)， A。此外，亦由中壓矽膠管柱 / 2 0 )混合溶劑）製得非對 狀物（產率：4 5 % )。 基哌啶（ 烷中，然後’ i 1 0 °C下携 萃取。含水部 氯甲烷萃取。 ，再於無水硫 白色不定形產 層析（使用甲 化而得 其被稱爲非對 層析（使用甲 映立體異構物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *-° 非對映立體異構物A "H-NMR (CDCla) d 5 - 1 . Η .8 — 2 . 2 Η 經濟部中央揉準局B工消費合作社印$ Ο - 2 . 2 ( 4 Η，m 2 - 2 . 4 ( 2 Η，m 6 (1Η， broads)， 7 - 2 . 9 ( 2 Η » m 1 - 3 · 3 ( 4 Η，m 6 - 3 . 8 ( 1 Η ，m 本纸1’&尺度適用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货) '46 - 82.3. 40,000 A6 B6 經濟郎中央桴準局BK工消費合作社印髮 五、發明説明（44) 4. 6-4. 8(lH，m)， 5. 00 (lH，dd，J = 7Hz，9Hz)， 7 . 1 — 7. 2 (lH，m)， 7 . 2 - 7 . 4 (7H，m)， 7 . 54 (lH，d，J = 8Hz) 〇 I R (純淨的）cm_1: 3400，2930，2810，1730， 1470，1420，1360，12 4 0，1070, 1035 ，750，695，66 非對映立體異構物B "H-NMR (CDCla) ： 1 . 5 - 1 . 7(2H，m)， 1 . 8 — 2. 0(2H，m)， 2 . 0-2. 3(4H，m)， 2. 3 - 2 . 5(2H，m)， 2. 7-3. 0 (5H，m)， 3. 04(lH，dd，J = 6Hz，14Hz)， 3. 53(lH，dd，J = 8Hz，9Hz)， 3. 6-3. 8 (lH，m)， 4. 7 - 4 . 9 (lH，m)， 4. 99 (lH，dd，J = 7Hz，8Hz)， 7. 0 — 7. 2(3H，m)， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. .ΤΓ 線. 本紙張尺度遇用中國國家桴準（CNS)甲‘1規格（2L0 X 297公笕） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82.3. 40,000 800895 A6 B6 五、發明説明（45) 7. 2 — 7. 4 (5H，m)， 7. 45(lH，dd，J = lHz，8Hz)〇 I R (純淨的）cm—1; 3400»2930»2810»1730， 1470，1420»136〇，1240，1070, 1035，750，695，660° 實例6 : 5 — (2 —溴基苯基）甲基—3 —〔3 — (4 —羥基 哌啶基）—1 一苯基丙基〕一 1，3-嚀唑烷一2 —酮富 :—. 馬酸塩 如實例5中所述之相同方式製成之5 — (2 —溴基苯 基）甲基—3_〔3— (4 —經基呢陡基）—1— '苯基丙 基〕-1 ，3 —嚀唑烷一2 —酮（237mg，〇· 5 mmo芡）和富馬酸（53mg，0. 5mm〇i?)在加 熱下溶入乙醇（3mJ?)中。由所得溶液中，在減壓下蒸 餾以移除乙醇。加水至殘留物中，再濃縮所得溶液。重複 濃縮3次之後，殘留物在眞空中乾燥。經乾燥殘留物經碾 碎而得2 8 Omg標題化合物，白色粉末。 ^-NMR (D2〇) ί ： 1 . 6-2. 4 (6H，m)， 2. 7 — 3. 6(10H，m)， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公 (請先Μ讀背面之注意事項再«寫本I) .裝. 訂. •線. 1 6 7 ( 2 Η ， s 2 1 _ 3 -7 . 8 Η 9 m 4 Η，m 1 Η，m 1 Η 5 m -1 · A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟郎中央样準局"E工消費合作社印¾ I R (純淨的）c πι 3 4 Ο Ο » 2 9 4 1425»1365» 755，700»64 實例7 : 3 — ( 3 —嗎啉基 ，3 —噚唑烷_2 -酮 (1 ) 2-(3- _苯基乙醇 混合2 -胺基一 1 -18. 2mmo 艾）及 4 嗎啉（4 . 3 7 g，1 8 加熱而使之反應4 3 5 * 1 5 7 0 * > 1 0 4 0 * 9 8 0 » 丙基）一 5_苯基一 1 嗎啉基一 1 —苯基丙基）胺基~ 1 乙醇（2 · 5 3 —氯基一 3 —苯基丙基） ^ g 2mmo5)且於 11Q°C 下 分鐘。冷·卻所得混合物至室溫，再溶 入氯仿（2 0 0 m $)中。溶液用冰冷卻之後，加入1 N N a OH而使釋出塩酸。收集氯仿部份耳於無水硫酸鈉 — -4y - g .裝. .線 本纸張又度適用中國囤家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公穿） 82.3. 40,000 A6 B6 烴濟郎中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（47) 上乾燥。再於減壓下蒸餾以移除溶劑。殘留物利用中壓砂 膠管柱層析（氯仿/甲醇=1 0 0/1 )純化而得 2. 8 8g標題化合物：黃色油狀物（產率：4 6. 5 % )° ^-NMR (CDCla) ί ： 1 . 75-2. 79 (10H，m)， 3. 67-3. 72 (4H，m)， 3. 8 0 - 3. 84 (lH，m)， 4 . 64-4. 78 (lH，m)， 7. 2 4 - 7. 3 4 (1 0 H，m) 〇 (2) 3 — (3 —嗎琳基—1—苯基丙基一5—苯基 —1，3 —嘴哩院—2 —酮 以上（1 )中製成之2— ( 3 —嗎啉基一1—苯基丙 基）胺基一1—苯基乙醇（2. 2g，6. 4 6mmo又 )，乙醚（lOOmj?)及 10%NaOH(50m 芡） 經混合及搅拌。於所得混合物中，在1小時內緩緩地逐滴 力口入氯基甲酸三氯甲酯〔14mj， （14mm〇i)〕 的2 0%甲苯溶液。在室溫下攪拌1小時之後，於所得溶 液中加入乙酸乙酯（2 0 Omi )，再收集乙酸乙酯部份 。所得部份用飽和氯化鈉水溶液（1 0 Omj?)洗滌且於 無水硫酸鈉上乾燥。溶劑在減壓下蒸餾之後，殘留物利用 中壓矽膠管柱層析（氯仿/甲醇=5 0/1 )純化而得標 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ;裝· -ST. .線. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（ϋΐυ X 297公诠） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 五、發明説明（4¾ S化合物之5 1 Omg非對映立體異構物A (產率： 2 1. 5%)及3 9 Omg非對映立體異構物B (產率： 16. 5%)，油狀產物，唯其先決條件是在TLC (氯 仿/甲醇=10/1)中，Rf値爲約〇. 6和0. 5之 非對映立體異構物分別稱爲非對映立體異構物A和B。 非對映立體異構物A ^-NMR (CDCla) (ί ： 2 . 06 — 2. 39 (8H，m)， 3. 3 6 - 3. 58 ( 2H，m)， έ . 6 7 - 3. 69 (4H，m)， 5. 12(lH，t，J = 7Hz)， 5 . 36 — 5. 40 (lH，m)， 7. 2 6-7. 41 ( 1 0 rf > m )。 非對映立體異構物B aH-NMR (CDCla) ： 2. 2 3 - 2. 70 (8H，m)， 3 . 73 — 3. 82 (4H，m)， 2. 98 — 3. 02 及 3. 8 4 - 3. 87 (2H，m) ，5. 0 7-5. 11 (lH，m)， 5 . 46-5. 51 (lH，m)。實例8 : 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲·}規格mo X四7公贫) _ 51 _ 82r3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· ，可 線· A6 B6 經濟邹中央桴準局8工消费合作社印製 300895 五、發明説明（49) 3 — (3 —嗎啉基—1 一苯基丙基）—5 —苯基—1 ，3 —噚唑烷一2 —酮富馬酸塩 如實例7中所述相同方式製成之3 —（3 —嗎啉基一 1—苯基丙基）—5 —苯基一 1，3 —噚唑烷一 2 -酮之 非對映立體異構物A ( 4 8 Omg，1 · 3 Immo j?) 及富馬酸（152mg，l. 31mm〇j^)溶入乙醇（ 3 Omj?)中。所得溶液在減壓下蒸餾濃縮而得3 8 9 mg標題化合物，淡黃色不定形產物（產率：6 1 . 5 % )° ^-NMR (CDCla) S ： 2 . 3 1-2. 78 ( 8 Η > m )， 3 . 4 7 - 3. 7 7 ( 6 Η * m )， 5. 0 0 — 5. 04 ( 1 Η » m )， 5 . 5 0 — 5. 54 (lH，m)， 6 . 7 1 ( 2 Η，s )， 7 . 3 6 - 7. 42 (10H，m)。 IR (KBr) cm'1： 3420，1740，1250，990，700° 實例9 : 5 —苄基—3 — (3 -嗎啉基—3 —苯基丙基）一 1 ，3 —噚唑烷—2 -酮 本纸張尺度通用中國园家標準（CNS)甲4规恪（21U X uil - 52 - 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) —裝. ,ιτ. 線.

3〇〇89S A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印髮 五、發明説明（50) (1 ) 5_爷基一 3 —（ 3-氧基一 3 —苯基丙基） 一_1，3 —嗜哩燒—2 —銅 混合5 —苄基一 1，3 —曙唑烷一2 —酮（1. 7 7 g，10mmoj?) ，3~ 氯基苯丙酮（1. 6 9g， lOmmoj)，碳酸鉀粉末（2. 76g，20 mmo又）及甲基乙基酮（5 Omi?)後，在回流下加熱 以使之反應16小時。在減壓下蒸餾以移除溶劑且將所得 殘留物溶入乙酸乙酯及水中。有機部份依序用水及飽和氣 化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾 以移除溶劑而得3. 00g淡黃色油狀產物。所得油狀產 物利用矽膠管柱層析（使用己烷/乙酸乙酯=1 / 1洗條 )純化而得2. 05g標題化合物，無色油狀物（產率： 6 6 . 3 % )。 ^-NMR (CDCla) ί ： 2 . 9 — 3 . 3 ( 4 Η » τη )， 3. 3 — 3. 5 (lH，m)， 3 . 5 — 3. 7 (3H，m)， 4. 6 — 4 . 8 ( 1 Η » m )， 7. 1 — 7. 4 (5H，m)， 7 . 4 — 7. 7 (3H，m)， 7. 9 2 (7H，d，J = 7Hz)。 TR (KBr) cm'1： (請先«讀背面之注意事項再堉寫本頁) 丨裝. 訂_ 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） -53 - 82.3. 40,000 I <0 r ：' 300895 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 五、發明説明（51) 1740 »1680，1590, 1480， 1440»1360，1250»12〇〇»1〇20，7 4 0 ，6 9 5 ° (2 ) 5 —苄基—3 —（ 3 —羥基一3 —苯基丙基） —1，3 —啃唑烷一 2 —酮 將以上（1 )中製得之5 —苄基一3 — ( 3 —氧基一 3 —苯基丙基）一1，3 —曙哩院—2 -酮（〇 · 3 1 g ，lmmo )溶入3mj?乙醇中。於溶液中，在攪拌下 *用冰冷卻同時加入氣化棚納（8 Orrig ，2mmoi2) 。在在室溫下搅拌所得溶液而使之反應3 0分鐘之後，加 入水。所得溶液用乙酸乙酯萃取。有機部份依序用水及飽 和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。於減壓下 蒸餾以移除溶劑而得〇 · 3 1 g標題化合物，無色油狀物 (產率：1 〇 〇 % )。'H-NMR (CDCla) ^ ： 1 7 — 1. 9 (2H，m)， 2 . 8 - 3 . 1 (3H，m)，3，2-3. 3(2H，m)，3. 4 - 3 . 6 ( 2 H » m )，4. 5 — 4. 6 ( 1 H * m )， 4. 6 — 4. 8 (lH，m)， -7 . H ，m (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫本頁) —裝. 訂_ 線. 本紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4祕（210 X 297 H -Μ - 82.3. 40,000 300齡 300895 A6 B6 五、發明説明（52) IR (KBr) cm-1: 3400， 3020， 2 1 4 8 0 9 1 4 4 5 9 1 3 7 1 0 6 0 1 0 2 0 9 7 5 0 ( 3 ) 5 — 苄 基 — 3 — ( — 1 5 3 — D咢 唑 焼 — 2 — 酮 將 如 以 上 ( 2 ) 中 製 成 之 — 3 — 苯 基 丙 基 ) — 1 5 3 — S 9 1 m m 〇 9. ) 溶 入 二 氯 甲 加 入 亞 硫 醯 氯 ( 0 • 0 8 m 父 溫 下 搅 拌 3 0 分 鐘 〇 加 入 水 之 取 0 有 俄 部 份 依 序 用 飽 和 重 碳 溶 液 洗 滌 ， 再 於 硫 酸 鈉 上 乾 燥 得 0 3 4 g 標 題 化 合 物 > 4nf- m Ο 9 2 0 ，1 7 3 0 ， 0»1250，1210» ，6 9 0 〇 3 -氯基一 3 —苯基丙基） 5 —苄基—3 — (3 —羥基 腭唑烷—2_酮（0· 31 焼（3m$ )中。於溶液中 ，1. lmmoj?)且於室 後，所得溶液用乙酸乙酯萃 酸鈉水溶液及飽和氯化鈉水 。在減壓下蒸餾移除溶劑而 色油狀物（產率：1 0 0% --------------1---------裝-------玎---y :-線· (請先閱讀背面之;±意事頊再填寫本頁) 經濟部中央標準局sk工消f合作社印¾ H-NMR (CDCla) i 2 . 1 — 2 . 3 ( 2 H， .8-3. 2 (2H，m) .2 - 3 . 6(4H，m) .6-4. 9(2H，m) .1 - 7 . 4(10H，m 衣紙掁&度適用中囷國家標準（CNS)甲4規格（21G X 297公绎） 00 82.3. 40,000 300895 A6 B6 經濟部中央棵準局β工消費合作社印·" 五、發明説明（53) IR (KBr) cm-1： 3020，2910，1740，1485» 1450 »1430，1370，1260，1025， 7 5 0 » 6 9 5 0 (4) 5 —苄基-3— (3 —嗎啉基—3 —苯基丙基 )—1，3-噚唑烷—2 -酮 混合以上（3 )中製成之5_苄基一3 — ( 3 —氯基 —3 —苯基丙基）—1，3_噚唑烷—2 —酮（0_ 34 g ，lmmoj?)和嗎啉（0· 26g ，3mm〇5)且 加熱以使之在1 1 0 °C下反應3小時。將所得溶液溶入乙 酸乙酯及1 N塩酸中。含水部份由加入碳酸鉀鹼化，再用 乙酸乙酯萃取二次。混合所得萃取液之有機部份且依序用 水及飽和氯化鈉洗滌，再於硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾 以移除溶劑而得0· 31g紅色油狀產物。產物利用矽膠 管柱層析（使用乙酸乙酯洗滌）純化而得0 _ 2 9 g標題 化合物，無色油狀物（產率：76%) ° ^-NMR (CDCla) ^ · 1 . 8 - 2 . 1 ( 2 U ^ m )， 2. 3 — 2. 5(4H，m)， 2. 8-3. 3(4H，m)， 3. 3-3. 4 (lH，m)， 本纸张尺度通用中國S家標準（CNS)甲‘1規格丨）x 297公竺」__82.3. 40.000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝| .1T. ’線· 經濟部中央揉準局KE工消費合作社印¾ • A6 B6 _ 五、發明説明（54) 3. 6-3. 8 (4H，m)， 4. 5-4. 7(lH，m)， 7. 1-7. 4(10H，m) IR (KBr) cm"1： 2950，2850»2800»1740» 1490, 1450, 1430, 1250，1110» 1030，750，700° 實例1 0 : 5 —窄基一 3 —（ 3 —嗎啉基—3 —苯基丙基）一 1 ，3 _嚀唑烷一 2 —酮富馬酸塩 如實例9中所述相同方式製成之5 —苄基一3 — ( 3 -嗎啉基一 3 —苯基丙基）—1，3 —噚唑烷一2 —酮（ 0 2 6 g » 0 . 68mmoi?)及富馬酸（〇 - 08g ，0. 6 8 (mmoj^)溶入乙醇中。在減壓下蒸館以從 所得溶液中移除乙醇，加水至殘留物中之後，再濃縮所得 溶液。重複濃縮3次之後，殘留物在眞空中乾燥而得 0. 3 4 g標題化合物，淡猩紅色不定形產物（產率： 10 0%)° ^-NMR (CDCla) d ： 2. 6 - 3 - 3(8H，m)， 3. 4 — 4. 2 ( 7 Η » m )， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（HO χ 297 W穿） -b7 - — 82.3. 40.000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. .ΤΓ. .0. 300895 A6 B6 經濟部中央浮準局8工消#合作社印封 五、發明説明（55) 4. 6 — 4. 8(lH，m)， 6 . 6 9 ( 2 Η，s )， 7 . 2 - 7 . 6 (10H，m)， IR (KBr) cm'1： 3420 »1735，1450，1270， 1 2 5 5 » 7 0 0 〇 實例1 1 : 5 —窄基—3 — ( 3 -嗎琳基—2 —苯基丙基）—1 ，3 —噚唑烷一2 —酮富馬酸塩 (1) 3_氯基—2 —苯基丙酸乙酯 於二氯甲烷（1 5mi )中之3 —羥基—2 —苯基丙 酸乙酯（2. 5 5 g > 1 3 . l(mmoi?))中，在用 冰冷卻之同時加入二氯甲烷（lmj?)中之S0Ci?2 ( 1. 87g，15. 7 (lH，m))。在室溫下搅拌所 得溶液使之反應3小時之後，在用冰冷卻之同時加入飽 和重碳酸鈉水溶液。所製得之溶液用二氯甲烷萃取，而萃 取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾燥。 其次，在減壓下蒸餾移除溶劑而得粗產物。產物利用矽膠 管柱層析（使用丙酮/己烷=1/3洗滌）純化而得 1. 2 7g標題化合物，無色油狀物（產率：4 5. 5 % (請先閏讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. 線. 本纸張尸、度通用中國a家標準（CNS)甲.1规格（21U X rn'if ) ' 5» - 82.3. 40,000 經濟部中央様準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（56) Μ8(πι/Ε)176(Μ·*·-〇1) "H-NMR (CDCla) ^ ： 1 . 2 - 1 . 3 (3H，m)， 3. 9 - 4 . Ο ( 1 Η » m )， 4. 1-4. 3 (3H，m) ’ 4. 4-4. 6(lH，m)， 7. 3 — 7. 5(5H，m) (2 ) 3 —嗎啉基一 2 —苯基丙酸乙酯 以上（1 )中製得之3 —氯基_ 2 —苯基丙酸乙酯（ lg，4. 7 2mni〇j2)和嗎琳（470mg’5. 4 mmo又）之混合物在1 1 〇°C下加熱攪样以使之反應6 小時。於所得溶液中加入飽和重碳酸鈉水溶液。在所製得 溶液用乙醚萃取之後，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 再於無水硫酸鈉上乾燥。其次，在減壓下蒸餾移除溶劑而 得粗產物。產物利用矽膠管柱層析（使用丙酮/己烷二1 /6洗滌）純化而得6 6 Omg，6 6 Omg標題化合物 ，無色油狀物（產率：53. 2 % )。 ^-NMR (CDCla) ί ： 1 - 2 — 1. 3 ( 3 Η » m )， 2. 4-2. 5(2H，m)， 2 . 5 - 2 . 7(3H，m)， 3 . 16 (lH，dd，J = l〇Hz，5Hz)， 本纸俵尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2UJ X 297公牮) · 59 _ 82.3. 40,000 --------------1---------^------，玎---U -4 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明（57) A6 B6 6 - 3 . 7 ( 4 Η ，m ) 3 8 2 ( 1 Η > d d ， J = 4 1 — 4 8 ( 2 Η 9 m ) 7 2 — 7 4 ( 5 Η 9 m ) ( 3 ) 1 — 羥 基 — 2 — 嗎 將 乾 燥 乙 醚 ( 5 m 父 ) 中 嗎 啉 基 — 2 — 苯 基 丙 酸 乙 酯 ( m m 0 9. ) 逐 滴 加 至 L ί A 2 8 9 m m 0 ) 及 乾 燥 乙 同 時 用 冰 冷 卻 ， 然 後 9 加 以 小 時 0 於 所 得 溶 液 中 加 入 飽 和 過 量 L i A 父 Η 4 0 在 減 壓 下 m g 標 題 化 合 物 9 ^ΓΠ*. m 色 油 狀 物 5 H z ， 5 H z )， 啉基一 2 —苯基丙烷 之以上（1 )中製得之3 — 660mg，2. 51 Η 4 ( 1 1 0 m g， 醚（10mj?)之懸浮液中 搅拌以使之在室溫下反應2 硫酸鈉水溶液以分解殘留之 蒸餾移除溶劑而得6 6 0 (產率：1 〇 〇 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再埃寫本頁) -裝. 訂. .線. 經濟部中央棵準局8工消费合作社印製 aH-NMR (CDCla) ί 2 . 4 - 2 . 5 ( 2 Η， 2. 6-2. 9(3H，m) 2 . 69(lH，t，J = l 3. 2 — 3. 3(lH，m) 3 . 7-3. 8(4H，m) 3. 8 — 3. 9(lH，m) 4.0-4. 1 (lH，m) 7. 2-7. 4(5H，m) 木紙张尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格 (210 X 297公 m )， > 2 Η z )， ) 82.3. 40,000 經濟部中央棵準局8工消費合作社印裝 ' A6 ___ _B6 . 五、發明説明（58) (4 ) 1 一氣基一 3 —嗎琳基一 2 —苯基丙燒 於二氯甲烷（1 Οπ)々）中之以上（3 )中製得之1 —淫基一 3 —嗎晰基—苯基丙焼（6 5 Omj?，2 . 9 4 mm 〇 $ )溶液中，在用冰冷卻之同時加入二氯甲烷（5 mi?)中之 S0Ci?2 (420mg，3. 5 3 m m ο ^ )。在搅拌所得溶液以使之在室溫下反應23小時，在用 冰冷卻之同時加飽和重碳酸鈉。所製得之溶液用二氯甲烷 萃取，而萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸 鈉上乾燥。其後，在減壓下蒸餾以移除溶劑而得粗產物。 產物利用矽膠管柱層析（使用丙酮/己烷=1/5洗滌） 純化而得5 4 Omg標題化合物，無色油狀物（產率： 7 6. 6 % )。 "H-NMR (CDCla) ί ： 2. 3-2. 5(2H，m)， 2. 5-2. 6(3H，m)， 2 96 (lH，m) ，3· 1 — 3. 2(lH，m)， 3 . 6-3. 8(4H，m)， 3. 8-3. 9 (lH，m) ’ 3. 9 — 4. 0(lH，m)， 7 2 — 7. 4 (5H，m) 0 (5) 5 —苄基—3— (3_嗎啉基—2 -苯基丙基 ------------------------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 太饫张又/1適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X四7 /坌） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印« 五 '發明説明（59 ) )1，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩 以上（4 )中製得之1—氯基一3 —嗎啉基一2 —苯 基丙烷（4 7 8mg) ，5 —苄基—1，3 —噚唑烷一 2 —酮（354mg)，碳酸鉀（276mg)和甲基乙基 酮（1 Omj?)之混合物經加熱以使之在回流下反應 15. 5小時。於所得溶液中加入乙酸乙酯。所得混合物 依序用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再於無水硫酸鈉上乾 燥。在減壓下蒸餾以移除溶劑，殘留物利用矽膠管柱層析 (使用正己烷/丙酮=3/1 )純化而得2 6 8mg油狀 產物（產率：35. 4%)。將產物溶入乙醇（2m^) 中，再加入乙醇（3mj?)中之富馬酸（8 2mg )且於 室溫下搅拌。由過濾收集澱稹之晶體且於減壓及5 0°C下 乾燥過夜而得2 5 Omg標題化合物，白色結晶粉末（產 率：2 5 · 2 % )。 m . p . 151-153 0C 'H-NMR (CD3〇D) ci ： 2. 5-2. 9 (8H，m)， 3. 1-3. 3(6H，m)， 3.5-3. 8(5H，m)， 4. 5-4. 7 (lH，m)， 6 . 7 0 ( 2 H，s )， 7. 0-7. 4 (10H，m) 〇 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公荦) _ ^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 丨裝· .π. .線 300695 A6 B6 經濟部中央稃準局工消費合作社印¾ 五、發明説明矽 ) IR(KBr)cm-1： 3420*1735*1440»1260» 1110»1070，980，755，695，620 Ο 在以下實例1 2 — 5 4中所述及的僅爲所製得化合物 之命名，它的特徵及產製產率。實例4 0、4 4及4 5之 化合物，實例4 1、4 2、4 3、5 2及5 3之化合物以 及其他實例之化合物係分別依照如實例7和8，實例5和 6以及實例1和2中所述之相同方式製成。 實例1 2 5_苄基一 3 — (3-嗎啉基—1—苯基丙基）—1 ，3 —噚唑烷—2，4 —二酮富馬酸塩 產率：6 8. 7% (淡黃色粉末） m . p . :158- 160 °C IR (KBr) cm-1： 1800，1725，1445，1395， 1370，1340，1255，1165，1120, 1065，975>745，690° ^-NMR (CDaOD) ： 2. 2-2. 6 (4H，m)，2 . 6-2. 8(4H，m)， -- 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规烙（210 X 297公好） 片）'λ λ(\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂· -線·

Ao Β6 經濟部中央桴準局MK工消费合作社印髮 五 '發明説明Ρ ) 3. 1 — 3. 4 (2H，m)， 3 . 6 — 3. 8 (4H，m)， 4. 9 - 5 . 1 (lH，m)， 5. 2 - 5 . 3(lH，m)， 6. 73(2H，s) ，7. 0-7. 3(10H，m) O 實例1 3 5 — (2 —溴基苯基）甲基一3 — (3 —嗎啉基一1 —苯基丙基）一1 ，3 —腭唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對 映立體異構物A ) 產率：14. 6% (白色粉末） m . p . :173 — 174 °C (分解） IR (解離體）cm—1: 3500，2950，1740，1440， 1360，1240，1110，1010，920， 870，750，700° TH-NMR (CDaOD) ί ： 2. 2 — 2. 5 (2H，m)， 2. 7 — 2. 9 (2H，m)， 2. 9 - 3 . 4 (8H，m)， 3 . 7 - 3 . 9 (4H，m)， 5 . 8-5. 9 (lH，m)， ------- 本紙張尺度遇用中围國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 82.3. 40,000 --------------(---------裝------訂---^ —丨織 (請先閱請背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 . 五、發明説明（62 ) 6. 70(2H，s) ，7. 0-8. 6(9H，m)〇 實例1 4 5 — (2 —溴基苯基）甲基一3 — (3 —嗎啉基一1 —苯基丙基）_1 ，3 —噚唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對 映立體異構物B ) 產率：11. 2% (不定形） IR (K.Br ，解離體）cm—1: 2950，2855，2810，1740， 1425，1370，1245，1120，1040, 7 5 0 ， 7 0 0 ° (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) si/ Dο 3 D C /IV RΜ Ν I Η 7 5 6 5 7 7 7 5 5 IX 例 實 2 2 5 2 H 9 /—\ 4 H m m

H

J 7 5 8 4 H 2 ___V o H m z ) H m

H s 2 5 9 Η m 3 2 - „ 基烷 甲唑 ) 噚 基| 苯 3 基， 氯 1 } 1 I A 2 } 物 {基構 I 丙異 5 基體 苯立 _ 映 1 對 I 非 基-啉塩 嗎酸 I 馬 3 富 ί 酮 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 乂釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 五、發明説明（6$ 產率：6 7% (白色粉末） m . p . I 164 — 166 °C IR (KBr) cm'1： 3420，1735，1720，1425， 1250，1050，980，755° "H-NMR (CDaOD) i ： 2 . 1-2. 6(2H，m)， 2 . 6 — 3 . 5 (10H，m)， 3 . 6 — 4 . 1 ( 4 H » m )， 4. 5 — 5. 0 (2H，m)， 6 . 68 (2H’ s) ，6. 9 — 7. 6 (9H，m)。 實例1 6 5 — (2 —氯基苯基）甲基一3-（3—嗎啉基一1 —苯基丙基）—1 ，3 —曜唑烷_2_酮富馬酸塩（非對 映立體異構物B ) 產率：4 7· 8% (白色粉末） m . p . :162-164。。 IR (KBr) cm'1： 3430，1735，1710，1425， 1225，1075»760° aH-NMR (D2〇) cJ ：m- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) .丨裝- *π, 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印- 五、發明説明（g4 ) 2 . 1-2. 6(2H，m)， 2 7-3. 5(9H，m)， 3.72(lH，t，J = 8Hz)， 3 . 6-4. 1 (4H，m)， 4. 8 — 5. 1 (lH，m) ，6 · 58 (2H，s)， 7 . 0 — 7. 51 (9H，m) 〇 實例1 7 5 — (2 —溴基苯基）甲基一 3_ (3 —二乙胺基一 1 —苯基丙基）—1 ，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物A) 產率：28. 9% (不定形） "H-NMR (CDaOD) d1 ： 1 . 30(6H，t，J = 8Hz)， 2. 2 — 2. 6 (2H，m)， 2. 9 - 3 . 4 ( 1 0 H » m )， 4 . 6 - 5 . 0 (2H，m)， 6 64 (2H，s) ，7. 0-7. 6 (9H，m)。 實例1 8 5 — (2 —溴基苯基）甲基—3 —（3 —二乙胺基一 1 —苯基丙基）—1 ，3 - _唑烷—2 -酮富馬酸塩（非 對映立體異構物B) 產率：37. 4% (不定形） m 本紙悵尺度逯用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 .線· A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65) ^-NMR (CDsOD) $ ： 1 . 28(6H，t，J = 8Hz)， 2 . 2 — 2. 6 (2H，m)， 2 . 8 — 3. 4 (9H，m)，3. 63(lH，t，J = 8Hz)， 6 62 (2H，s) ，6. 9 — 7· 5(9H，m)。 實例1 9 5— (2 —溴基苯基）甲基一3 —〔1— (4 —氣基 苯基）—3 —嗎啉基丙基〕一1，3 —腭唑烷—2 —酮富 馬酸塩（非對映立體異構物A) 產率：2 2. 8% (白色粉末） m . p . ： 150~ 155 °C IR(KBr) cm-1： 3425，1730，1710，1560， 1490，1425，1360，1300，1250, 1170， 1120， 109.0， 980， 830， 7 5 5 ，6 4 0 ° "H-NMR (CDaOD) cy ： 2. 1-2. 4(2H，m)， 2. 5 — 2. 9 (6H，m)， 3. 0 - 3 . 5(4H，m)， 3 . 7 - 3 . 9 (4H，m)， ___~ 68 ~_ 士 r?n ran 公择也 f c:、田 h j目 4夂 f 91 Π Y 9Q7 λ、、 i f ------------------------裝------ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 300895 A6 B6 五、發明説明（6设 4. 6 - 5 . 1 (2H，m) 6. 60(2H，s)，7. 實例2 0 5— (2 —溴基苯基）甲 苯基）—3 —嗎啉基丙基〕一 馬酸塩（非對映立體異構物B 產率：40. 5%(白色

m . p . :168-16 I R ( K B r ) c m -1 · 3 4 0 0 9 1 7 3 0 ，1 1 4 2 0 ， 1 3 0 0 1 2 4 9 7 5 7 5 0 9 6 3 0 O (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η - N M R ( C D 3 Ο 2 . 1 - 2 . 4 ( 2 Η 2 . 6 — 3. 1 (9H，m 3. 5 — 3. 9 (5H，m 4. 7 — 5 . 0(2H，m 6 . 9 - 7 . 5(8H，m 寅例2 1 5 — ( 2 _漠基苯基） 哌啶基-丙基）—1，3 — 0 — 7. 6 (8H，m) ° 基—3 —〔 1 一（ 4 —氯基 1，3 —曙唑烷—2 —酮富 ) 粉末）

9 °C 6 9 0 ，1 5 6 5 ， 0，1165，1035, D ) ^ ： ，m )， 5 ，6. 64(2H，s)， Ο 基—3 — (1—苯基一3 — 唑烷一2 —酮富馬酸塩（非 m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNTS)甲4規格（210 X 297公货） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（g7 ) 對映立體異構物A ) 產率：2 6. 7% (白色粉末） m . p . :178 — 180 °C (分解） IR (KBr) cm-1： 1720，1565，1420，1360， 1300，1270，1245，1175，1020, 7 5 0 ° aH-NMR (CDaOD) i ： 1. 4 — 2 . 0(6H，m)， 2 . 0-2. 6 (2H，m)， 2 . 6 — 3 . 4 (10H，m)， 4. 5 — 5. 2 (2H，m)， 6 . 69(2H，s) ，6. 9 — 7. 5(9H，m)。 實例2 2 5 — (2 —溴基苯基）甲基一 3_ (1 —苯基一3 — 哌啶基一丙基）_1 ，3 — _唑烷一2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物B) 產率：2 7. 6% (白色粉末） m . p . : 155 — 156 °C (分解） IR (KBr) cm-1: 1725，1705，1570，1420， 1360，1290，1240，1175»1070, ------ -7Π_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） --------------(---------^------、玎---^1^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（68) 1040，1020» 980»750，745»690 > 6 2 5 ° "H-NMR (CD3OD) ί ： 1. 4 — 2 . 0 (6H，m)， 2 . 0 - 2 . 6 ( 2 Η » m )， 2 . 6 — 3 . 4(9H，m)， 3 . 4 - 3 . 7(lH，m)， 4. 5 — 5 . 2(2H，m)， 6. 68(2H，s)，6. 9-7. 5(9H，m)。 實例2 3 5 — (4 —氯基苯基）甲基—3 — (3 —嗎琳基一1 —苯基一丙基）—1，3 —腭唑烷—2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物A) 產率：9. 8% (白色粉末） m . p . :1 65 — 1 6 6 °(3(分解） IR (KBr) cm'1： 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. 1745，1700，1520，14 10» 1290，1240，1120，1100，760° ^-NMR (D2〇) ^ ： 2 . 2 — 2 . 4 (2H，m)， 2. 9-3. 3(6H，m)， 太 β 作 g 疮；杰 SI cb pg 节•描碑(5 )甲 9Q7 4、你、 300895 A6 B6 五、發明説明（69) 3 . 4-3. 6 (2H，m)， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3 . 7 - 4 . 2 (6H，m)， 5.0 — 5·1(1Η，τη)， 6. 67 (lH，s) ，7· 3-7. 5 (9H，m) 〇 實例2 4 5— (4 —氯基苯基）甲基一3— (3 —嗎啉基一1 —苯基一丙基）一1 ，3—噚唑烷一2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物B) 產率：9. 6% (不定形） IR (KBr) cm'1： 1750，1690，1540，1400， 1290»1240，980，760° "H-NMR (CDaOD) (ί ： 2. 1-2. 3(2H，m)， 2. 7 - 3 . 1 (8H，m)， 3. 69(lH，d，d，J = 6Hz，10Hz)， 3. 7-3. 9 (4H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4. 01 (lH，d，d，J = 6Hz，10Hz) ’ 6. 72 (lH，s) ，7. 2 - 7 . 4 (9H，m) ° 實例2 5 5 —〔 2 — ( 2 —漠基苯基）乙基〕一3 — ( 3 —嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（7〇 ) 啉基—1—苯基丙基）—1，3 —曙唑烷一2 —酮富馬酸 塩（非對映立體異構物A ) 產率：3 0. 0% (不定形） IR (KBr) cm-1： 3425 ，1720»1430，1260，980 ，750，700，640° "H-NMR (CDaOD) ί ： 1. 7 - 3 . 1 (10H，m)， 3 . 1 - 3 . 3(4H，m)， 3. 4 - 3 . 9 (4H，m)， 4 . 3 — 4· 6(lH，m)， 4. 8 - 5 . 0(lH，m)， 6.64(2H，s)，6.9-7.6(9H，m)。 實例2 6 5 —〔2 - (2 —溴基苯基）乙基〕_3—（3 —嗎 啉基_1 一苯基丙基）一1 ，3 —曙唑烷一 2_酮富馬酸 塩（非對映立體異構物B ) 產率：25. 7% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3425，2950，1720，1610， 1420，1250»1110，980，750， 7 0 0 > 6 4 0 ° - --ψχ-— 本纸張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） — _ --------------{---------裝------訂---^ --線 (請先閱讀背面之注意事項再项寫本頁) A6 B6 五、發明説明（71) iH — NMR (CD3〇D) β : -1 . (2 Η ，m )， 1 - 2 . 5 ( 2 Η 5 - 2 . 9 ( 9 Η 5 - 3 . 9 ( 5 Η 4 - 4 . 7 ( 1 Η 8 - 5 . 1 ( 1 Η 6 4 ( 2 Η ， s ) m ) m ) m ) m ) m ) 6 . 5 ( 9 H ，m (請先閲讀背面之注意事Jfi再塡寫本頁) 裝. 實例2 7 5 —〔2 — (2 —氯基苯基）乙基〕一3 — (3 —嗎 啉基—1—苯基丙基）一1，3-噚唑烷—2 —酮富馬酸 塩（非對映立體異構物A ) 產率：14. 8% (不定形） IR (KBr) cm-1: 3500，2925，1720，1430， 1240，1070，1040，970，750， 6 9 0 » 6 4 0 ° 'H-NMR (CDaOD) ： 1. 7 — 2. 1 (2H，m)， 2. 2-2. 5(2H，m)， 2. 5 — 3. 2 (10H，m)， 訂. .線. 經滴部中央標準局ta工消費合作社印製 -74 - A6 B6 五、發明説明（72) .7 - 3 . 9 ( 4 Η，m .2 - 4 . 6 ( 1 Η，m .8 — 5 . 1 ( 1 Η，m .Ο - 7 . 4 ( 9 Η ，m .6 4 ( 2 Η ， s 實例2 8 5 -〔2 — (2 -氯基苯基）乙基〕一 3 — ( 3-嗎 啉基一1 一苯基丙基）一1 ，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸 塩（非對映立體異構物B ) 產率：2 3. 7% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3400，2925，1720，1430， 1240, 1070，1030，970，750， 6 9 0 ，6 3 5 ° ^-NMR (CDaOD) ί ： (請先閲請背面之注意事項再塡寫本頁) —裝- •11. — I線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 4 -5 . -7 . 1 9 ( 2 Η > ΓΏ ) 5 ( 2 Η > m ) ， 2 ( 9 Η > ΓΏ ) 9 ( 5 Η ΤΏ ) > 8 ( 1 Η > ΓΏ ) ， 1 ( 1 Η m ) ，ί 4 ( 9 Η ， πι ) 0 .6 4 ( 2 Η ， s 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（73 ) 實例2 9 5 —（ 2 —溴基苯基）甲基）一3_ ( 1 —苯基一3 —吡咯烷基一丙基）_1 ，3 —噚唑烷一2 —酮富馬酸塩 (非對映立體異構物A) 產率：4. 4% (白色粉末）

m . p . ： 1 4 4 - 1 4 9 °C IR (KBr) cm-1： 3400，2950，2600，1730， 1250»980，760° aH-NMR (CDaOD) i ： 2 . 1 — 3 . 4(16H，m)， 4. 9 — 4. 93 (2H，m) ，6. 71 (2H，s) ，7. 2 — 7 . 6 ( 9 H » m ) ° 實例3 0 5_ ( 2 —溴基苯基）甲基一 3 — ( 1—苯基一3 — 吡咯烷基一丙基）_1 ，3 —曙唑烷—2_酮富馬酸塩（ 非對映立體異構物B) 產率：16. 1% (淡黃色粉末）

m . p . 1 3 0 — 1 3 2 °C IR (KBr) cm·1: 3400，2940，2600，1740， 1260，980，750° -----—___ηχ._ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） --------------{'---------^------tr---.( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) ^-NMR (CDaOD) ά ： 2 . 1-2. 5 及 3· 1-3. 4 (12H，m)， 2 . 9 - 3 . 1 及 3· 6 - 3 . 7(4H，m)， 4. 9 — 5 . 0 (2H，m) ，6. 69 (2H’s) ’ 7. 1 — 7. 5(9H，m)〇 實例3 1 5— (3 —氯基苯基）甲基一3— (3 —嗎啉基一1 —苯基一丙基）一1 ，3 —曙唑烷一2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物A) 產率：1 6 % (不定形） IR (KBr) cm·1： 3400，1730，1425，1365，1250, 1080，980，760，700，645° ^-NMR (CDaOD) ί ： 2 . 0 — 2. 5(2H，m)， 2. 5 — 3. 4 (8H，m)， 3. 6 — 4. 1 ( 6 H * m ) ’ 4. 5 — 4. 8(lH，m) ，6. 73(2H，s)， 7 . 0 — 7. 4 (9H，m)。 寅例3 2 _-77 -_ 它安请ffl由阁该I它i堂進H恍格y v往、_____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. .ΤΓ. .線. 300895 A6 B6 經濟部中央標準局！®工消費合作社印製 五、發明説明（7» 5— ( 3 —氯基苯基）甲基一3 —（ 3-嗎啉基一1 —苯基一丙基）-1，3 —曙唑烷—2 —酮富馬酸塩（非 對映立體異構物B) 產率：14. 8% (白色粉末） m . p . :141-143 °C (分解） IR (KBr) cm'1： 3430»1735，1420，1300» 1240，1075，980° aH-NMR (D2〇) ί ： 2 . 3 — 2. 5 (4H，m)， 2. 70(2H，d，d，J = 4Hz，5Hz)， 2. 9 — 4. 3(26H，m)， 5.0-5.1(2H，m)，6.67(2H，s)， 7. 0 - 7 . 3(3H，m)， 7 . 3 0-7. 5(6H，m)〇 實例3 3 5 —苄基一 3— (3 —嗎咐基_1 一苯基丙基）—1 ，3 —喟唑烷一2 -酮富馬酸塩（非對映立體異構物B ) 產率：2 5 . 1 % m.p. :1 64 — 1 68 °C (分解） IR (KBr) cm'1： 3420，2920，2600，1725， - —-=~路~~=- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. .線. A6 B6 五、發明説明（76 ) 1675»1610，1450，1425»1250, 1070,1040,9 8 0,750»695ο ^-NMR (CDaOD) ί ： 2. 0 - 2 . 4(2H，m)， 2 . 6 — 3 . 4 (9H，m)， 3. 48(lH，t，J = 8Hz)， 3. 6 - 3 . 9(4H，m)， 4. 6 — 5. 0(2H，m)， 6. 71 (2H，s) ，6. 8 — 7. 4 (10H，m)

O 實例3 4 5 — （2 —溴基苯基）甲基一3 —〔1— (4 —甲基 苯基）—3 —嗎啉基丙基〕一1 ，3 —聘唑烷一2 —酮富 馬酸塩（非對映立體異構物A ) 產率：2 8. 9% (.不定形產物） IR (KBr) cm—1: (請先閲讀背面之注意事項再頌寫本頁) .裝. .ΤΓ_ •線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 8 5 1 ， ο 4 6 IX ， ο 3 7 ο 7 4 5 6 3 IX ο 2 4 1Χ ο 8 ο 1， ο 3 1 11 ， 5 4 2 ο 5 7 ο 8 9 ο 2 ο 1 R Μ Ν I Η

〇 2 D

S S， Η 3 ·— 3 3 2 本纸張尺肩劢用中國囷京橒準（CNS)甲4奴.格（210 X 297公炷） -75-.- A6 B6 五、發明説明（7乃 2. 2 - 2 . 4 及 2. 8 - 4 . 2(16H，m)， 4.6-5.2(2H，m)，6.69(2H，s)， 7. 2 — 7. 8 (8H，m)。 實例3 5 5 — (2 —溴基苯基）甲基一3_〔 1— (4 —甲基 苯基）—3 —嗎啉基丙基〕_1，3 —噚唑烷—2 —酮富 馬酸塩（非對映立體異構物B ) 產率：2 6. 9% (白色粉末） m.p. :15 2 — 153 °C (分解） IR (KBr) cm·1： 1730 »1710，1420，1390， 1360，1300，1260，1205，1180, 1130，1080，1040，765° iH — NMR (D2〇）β : 2 . 3 8 ( 3 H，s )， 2 . 2 - 2 . 5(2H，m)， 3 . 0 - 3 . 7(9H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝， .線. 3 . 6 — 4. 2 (4H，m)， 3. 7-3. 8(lH，m)， 4 . 7 - 5 . 0 (lH，m)， 6.58(2H，s)，7.0-7.5(8H，m)〇 ____~ 80 ~_ i.^31 (C.K^) Ψ ά (9]〇 V 9Q7 ^___ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78) 實例3 6 5 — (2 —輿基苯基）甲基—3 —〔 1—苯基一3 — 七1'c 十L'』. (4 —硫代嗎啉基）丙基〕—1，3 —曙唑烷—2-酮甲 烷磺酸塩（非對映立體異構物A ) 產率：2 1 . 8 % (白色粉末） m . p . : 183 — 185 °C IR (KBr) cm'1： 1745，1430，1260，1220， 1150 ，1060 ，l〇35j，770，740， 7 0 0 * 5 6 0 ° "H-NMR (D2〇) ci ： 2. 1 — 2. 4(2H，m)， 2. 81 (3H，m) ，2. 8 - 3 . 1 (8H，m)， 3 . 2 — 3. 8 (8H，m)， 4. 9 - 5 . 0 (lH，m)， 7. 3-7. 5(8H，m)， 7. 73(lH，d，J = 8Hz)。 寅例3 7 5_ (2_溴基苯基）甲基_3_〔 1—苯基一3 — (4 —硫代嗎啉基）丙基〕一1 ’ 3_卩§唑烷一2 —酮甲 烷磺酸塩（非對映立體異構物B) 產率：2 0. 0% (不定形） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *π- .線· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 五、發明説明（79 )IR (KBr) cm-1： 3420»1730，1470，1420， 1235，1200，1190，1055，1030， 780»755»695°"H-NMR (D2〇) ά ： 2.4 — 2.5(2H，m)， 2 83 (3H’ s) ，3· 6 — 3. 9 (2H，m)， 6. 7 - 7 . 4 (9H，m) 〇 實例3 8 5 —（3 —甲基苯基）甲基一3 — （3 —嗎啉基一1 —苯基丙基）一1 ，3 —腭唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對 映立體異構物A ) 產率：2 2. 1% (不定形）IR (KBr) cm·1： 1730，1485，1420，1370， 1240，1070，1020，980，970， 780，780，750，690°ΤΗ — NMR (D2〇) β : 1 . 9 - 4 . 3(16H，m) ，2· 32 及 2 . 35(3H，s) ，4. 6 - 5 . 1 (2H，m)， 6. 67 (2H，s) ，7. 1—7. 6 (9H，m)。 ---gg· 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,π. 从丨線， 五、發明説明（8Q) 實例3 9 5 — ( 3 — 甲 基 苯 基 ) — 苯 基 丙 基 ) — 1 9 3 — II咢 映 立 MiUr 體 異 構 物 B ) 產 率 • 1 8 4 % ( 白 m P • 1 4 2 — 1 I R ( K B r ) C m -1 1 7 3 0 5 1 7 0 5 9 1 4 0 5 9 1 3 7 0 9 1 3 1 1 7 5 ， 1 0 7 5 5 7 9 甲基一3— (3 —嗎啉基一1 唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對色粉末） 4 3 °C (分解） 1 5 7 0 ，1 4 2 0 » 00，1260»1240> 0 ，7 5 0 ，6 3 0 ° ά ： (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印，装 1 Η - N M R ( D 2 Ο ) 2 . 2 2 ( 3 Η，s ) 2 . 3-2. 5(2H，m 2 . 0 - 3 . 6(9H，m 3 . 6 — 3 . 8 ( 1 Η 5 m 3. 8 — 4 . 2 (4H，m 4 . 6 — 4. 9 (lH，m 4. 9 — 5 . 1 (lH，m 6 . 57(2H，s) ，6 實例4 0 3 — (3—嗎琳基—1 苯基丙基）—5 —苯基一1 太鉍？4 g垮価m Φ阂闲玄拷涟myc;、审4邶j久y 9Q7 λ、你、 A6 B6 經.«部中央標準局員工消#合作社印製 五、發明説明（81) ， 3 — 噚 唑 烷 一 2 一 酮 富 馬 產 率 ： 9 9 % ( 淡 黃 I R ( Κ Β r ) C m -1 3 4 2 0 9 1 7 3 0 1 Η - -N M R (CDs 〇 2 • 4 — 3 1 ( 8 Η 3 6 — 4 1 ( 6 Η 9 m 5 0 — 5 1 ( 1 Η ， m 5 5 — 5 6 ( 1 Η ， m 7 1 — 7 4 ( 1 0 Η 9 實 例 4 1 5 — ( 2 — 溴 基 苯 基 ) 哌 D定 基 ) — 1 — 苯 基 丙 基 ) 馬 酸 is ( 非 對 映 立 .體 異 構 物 產 率 ： 4 5 0 % ( 不 I R ( Κ Β r ) C m -1 3 4 0 0 5 1 7 3 0 J 1 3 7 0 5 1 2 5 0 1 0 1 Η - N M R ( C D 3 Ο 1 . 7 — 2 . 1 ( 4 Η 3 - 2 . 6 ( 2 Η，m 8 — 3 . 5 ( 9 Η ，m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 酸塩（非對映立體異構物Β ) 色不定形產物）1230，980»690° Ώ ) S ： ，m )， )，)5)，6· 72(2H，s)，m )。 甲基一3 —〔 3 — ( 4—經基 —1，3 —曙哇院—2 —酮富 B ) 定形）1570，1430，40，980，760° Ώ ) δ ： ，m )，m- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝. .ΤΓ. .線. 300895 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（82 ) 3. 6-3. 7 (lH，m)， 3. 8 — 4. 0(lH，m)， 6 . 69 (2H，s) ，7. 0 - 7 . 5 (9H，m)。 實例4 2 5 — (2 —溴基苯基）甲基一3 —〔3 —（4 —甲基 哌啶基）一1—苯基丙基）一1 ，3-曙唑烷一2_酮富 馬酸塩（非對映立體異構物A ) 產率：42. 0% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3420»2940，1740，1430» 1365，1250，1105，1080，1025, 985，760，700，645° iH — NMR (D2〇) : 1. 6 — 1. 8(lH，m)， 1 . 8-2. 0 (lH，m)， 2. 1 — 2. 4 (4H，m)， 2. 6 - 3 . 8 (lH，m) ，3. 41 (3H，s)， 6. 67 (2H，s) ，7. 2-7. 5 (8H，m)， 7. 7 (lH，d，J = 8Hz)。 賁例4 3 5_ (2_溴基苯基）甲基一3 —〔3 — (4 —甲基 - --------------f ---------¾------ΤΓ---{ i 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8岑 哌啶基）—1—苯基丙基）一1，3 —曙唑烷—2 —酮富 馬酸塩（非對映立體異構物B ) 產率：43.0% (不定形） I R ( K B r ) cm'1： 3430»2980，1740，1470， 1425»1360，1240，1100，1075, 1025，980，755，700，640° XH-NMR (CDaOD) d ： 1.8-2.2(4H，m)， 2. 3 - 2 . 6 (2H，m)， 2 . 8-3. 8 (llH，m)， 3.35(3H，s)，6.69(2H，s)， 7 . 0 — 7. 6(9H，m)。 實例4 4 5 — (2 —溴基苯基）甲基一3_ (3_嗎啉基一1 —苯基丙基）一1，3—曙唑烷—2 —硫酮甲烷磺酸塩（ 非對映立體異構物A) 產率：2 8. 0% (白色粉末） m . p . :184 — 185 °C (分解） IR (KBr) cm·1： 1485，1445，1310，1235» 1215，1150，1130，1120，1020, _- 86 -_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. ,11. 線- A6 B6 五、發明説明（84 7 6 0 * 7 5 5 ° "H-NMR (CDaOD) ί ： 2 . 4 — 2 . 6 ( 2 Η » m )， 2 . 71 (3H，s) ，3· 0-4. 2 (14H，m) ，4. 9 — 5 . 1 (lH，m)， (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) i裝， 8 - 5 . 9 ( 1 Η ，m )， 1 - 7 . 3 ( 1 Η ，m )， 3 — 7 · 7 ( 8 Η ，m )° 實例4 5 5 — (2 —漠基苯基）甲基一3 — (3 —嗎琳基一1 一苯基丙基）—1 ，3 — _唑烷一2 —硫酮甲烷酸塩（非 對映立體異構物B) 產率：2 4· 3% (白色粉末） m . p . : 179-180 °C (分解） IR (KBr) cm'1： 1485，1440，1320，1220， 1190，1160，1150，1130，1015, 7 5 0 ，5 5 0 ° XH-NMR (CDaOD) ： 2. 4-2. 6 (2H，m)， 2 . 7 (3H，s) ，2· 9-4. 1 (14H，m)， 本紙張又度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） *π. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（） 85 5. 1 - 5 . 2 (lH，m)， 5. 8 - 5 . 9 (lH，m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 0-7. 5 (9H，m)。 實例4 6 5— ( 1—某基）甲基—3— ( 3 —嗎啉基一…1—苯 基丙基）—1，3 —噚唑烷—2 —酮甲烷磺酸塩（非對映 立體異構物A ) 產率：37. 3% (不定形） IR(KBr)cm1： 3430»2960，2870，1740， 1250»980，780，700° aH-NMR (CDaOD) δ ： 2. 1-2. 9 (8H，m)， 3. 2-3. 8(8H，m)， 4. 8 — 5. 0 (2H，m) ，6. 72 (2H，s)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 3 - 8 . l(12H，m)。 實例4 7 5 — ( 1 —棻基）甲基一3- (3_嗎啉基一1-苯 基丙基）一1 ，3 —噂唑烷_ 2 —酮甲烷酸塩（非對映立 體異構物B ) 產率：24. 3% (不定形） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -88 - $00895 A6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（86) IR (KBr) cm-1： 3430，2960，2870*1730， 1250，980»780»700° "H-NMR (CDaOD) i ： 2 . 0 - 3 . 9 (16H，m)， 4 . 7-5. 0 (2H，m) » 6 . 70 (2H，s)， 7. 1-7. 9 (12H，m) 〇 實例4 8 5 — ( 4 —氟基苯基）甲基一 3 — ( 3_嗎啉基一1 一苯基丙基）一1 ，3 —曙唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對 映立體異構物A ) 產率：16. 9% (白色粉末） IR (KBr) cm-1： 2850，2420，1740，1720， 1570，1450，1430，1305，1270, 1180，1120，1045，990，750， 6 4 0 ° ^-NMR (CDaOD) ： 2 . 1 - 2 . 3(2H，m)， 2. 5 — 2. 7 (3H，m)， 2. 8 - 3 . 4(8H，m)， -89 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. .ΤΓ- .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（87) 3 . 8 — 3 . 9 (4H，m)， 4. 7 — 4. 9 (2H，m)， 6. 7 3 ( 2 Η » s ) 7 . Ο - 7 . 4(9H，m)。 實例4 9 5 - (4 —氟基苯基）甲基一3 — (3 —嗎啉基一1 —苯基丙基）—1，3 —曜唑烷—2 —酮富馬酸塩（非對 映立體異構物B ) 產率：3 8. 3% (白色粉末） m . p . :157 — 159 °C (分解） IR (KBr) cm·1： 2950，2430，1740，1730， 1580，1510，1430，1305，1250, 1225，1180，850，760，640° ^-NMR (CDaOD) ^ ： 2 . 1-2. 4(2H，m)， 2. 7 - 3 . 1 (9H，m)， 3. 61 (lH，t，J = 9Hz)， 3. 7-3. 9 (4H，m)， 4. 7 — 5. 0 (2H，m)， 6.72(2H，s)，6.8 — 7.4(9H，m)。 贲例5 0 m- ---------------f--------裝------tr----C 4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局一®:工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（88 ) 3 — (3 —嗎啉基—1—苯基丙基）—5 — (2 —苯 基乙基）一1 ，3 —皡唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對映立 體異構物A ) 產率：10. 4% (白色粉末） m . p . :168 — 170 °C (分解） I R ( K B r ) cm-1： 2950»2450»1745»1450» 1420，1395，1270，1245，1210, 1145»1090，990，760，700，635 > 4 6 0 ° "H-NMR (CDaOD) i ： 1. 9-2. 1 (2H，m)， 2. 2 - 2 . 5(2H，m)， 2.6-3. 0(8H，m)， 3.2 — 3.4(2H，m)， 3.7 — 3.9(4H，m)， 4. 4 5 ( 1 H 5 m ) ，4. 9 6 ( 1 H 5 m )， 6 . 7 2 ( 2 H，s )， 7. 1 — 7. 5(10H，m)。 實例5 1 3 — (3 —嗎啉基一1 一苯基丙基）_5 — (2 —苯 基乙基）—1 ，3- _唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對映立 --------------^---------^------.玎---.(·4 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 五、發明説明（8¾ 體異構物B ) 產率：14. 4% (白色粉末） m . p . : 142-143 °C (分解） IR (KBr) cm'1： 2950，2450，1740，1420， 1400，1260，1240，1140，1090, 1050，1020，750，700，640，446 Ο aH-NMR (CDsOD) ： 1. 7-1. 9 (2H，m)， 2. 2-2. 5 (2H，m)， 2 . 5 - 2 . 7 (2H，m)， 2. 7 - 3 . 0 (7H，m)， 3 . 65(lH，t，J = 9Hz)， 3. 7-3. 9 (4H，m) ，4. 55(lH，m)， 5.00(lH，m)，6.72(2H，s)， 7. 0 — 7. 5(10H，m)。 實例5 2 5_ (2 —溴基苯基）甲基一3_〔3=六氫一1 ， 4 —嘴嗤院—4 —基）—1—苯基丙基）一1 ’ 3 — 0等哩 2 —酮富馬酸塩（非對映立體異構物A ) 產率：16. 4% (白色粉末） ________ "&2 ~ 太Μ帒尺斥淌ffl中因阁玄控沮甲4祁抆Din v 9Q7 '、钞、 _ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· .11. .線. A6 B6 五、發明説明（90) m . p . :145 — 147 °C (分解） I R ( K B r ) cm'1： 3400，2950，1730，1420， 1250，1130 »1070，1020，980， 920，760，695，640° "H-NMR (CDaOD) <y ： 2.1-2.2(2H，m)， 2 . 3 . 2 . 5(2H，m)， 3 . 0-3. 5 (10H，m)， 3. 8 - 3 . 9 (4H，m)， 4 . 8 — 5 . 6 (2H，m)， 6. 7 6 (2H，s) ，7. 1-7. 7 (9H，m)。 實例5 3 5 —（2 —溴基苯基）甲基一 3 —〔 3 —六氣一1 ， 4一0等唑烷一4_基）—1—苯基丙基）—1，3_腭哩 院一2 —酮富馬酸塩（非對映立體異構物B ) 經濟郎中央標準局g工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. .線. 產率：2 0· 5% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3400，2925，1730，1425， 1370，1240，1135，980，750， 6 9 5 5 6 4 0 ° —- 太祕邙g疳蹦51由聞聞玄垣准frNp甲4 技f 91 Π Y 9Q7 6、格、 A6 B6 五、發明説明（91 ) ^-NMR (CDaOD) ： 2. 1-2. 2 (2H，m)， 5 — 2. 8 (2H，m)， 9 - 3 . 5 (9H，m)， 6 2 ( 1 Η，t ，J = 8 9 — 5 . 0 ( 2 H，m ) 7 0 ( 2 H ， s ) ，7 ·

Hz) 5 ( 9 H ，m 實例5 4 5— ( 4 —甲氧苯基）甲基一3 — ( 3 —嗎琳基一1 一苯基丙基）—1 ，3 —卩f唑烷一 2 —酮富馬酸塩 產率：5. 6% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3440，2930，1730，1620， 1520， 1250， 990， 650° --------------f---------裝----1-訂---{一 -I線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部t央標準局8工消費合作社印製 ^-NMR (CDaOD) ί ： 2 . 2 — 3. 0(10H，m)， 0 — 3. 8(6H，m) ，3. 7 6 ( 3 H /» s 7 — 4. 9 (2H，m) ，6. 71 (2H，s 7 — 7. 3 (9H，m) 〇 寅例5 5 —(3 —嗎啉基—1—苯基丙基）一5 — (2_睡 --&4- 本纸張&度適31中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297· 300895 A6 B6 五、發明説明（92) 吩 甲 基 ) — 1 9 3 _ m 唑 焼 _ 2 一 酮 富 馬 酸 塩 ( 非 對 映立 體 異 構 物 A ) 產 率 ； 1 9 7 % ( 白 色 粉 末 ) m P • 1 4 1 — 1 4 6 °C ( 分 解 ) I R ( K B r ) c m -1 3 4 0 0 > 1 7 2 0 9 1 6 5 0 9 1 5 6 5 9 1 4 9 0 9 1 4 3 0 9 1 3 6 5 9 1 3 0 5 9 1 2 5 0 ， 1 1 8 0 > 1 1 2 5 9 1 0 9 5 9 9 2 0 7 9 0 9 7 5 5 5 7 2 5 ， 6 9 5 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDaOD) ί ： 2. 1 — 2. 2(2H，m)， 2 . 3 — 2. 9 (6H，m)， 3 . 1-3. 3 (4H，m)， 3. 7 - 3 . 8(4H，m)， 4 . 7-4. 9 ( 2 H > m ) ，6. 72 (2H，s)， 6 . 9 - 7 . 4 (8H，m) ° 實例5 6 3 — (3_嗎啉基一 1—苯基丙基）一5 —（2 — _ 吩甲基）一1 ，3 —皡唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映立 體異構物B ) 產率：16. 1% (白色粉未） m . p . : 160 — 165 °C (分解） -95 - A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（9彡 IR (KBr) cm·1: 3400，1730 ，1650»1570， 1425，1365，1290，1245，1070, 1035，980，790，750，690，630° "H-NMR (CDsOD) S ： 2. 2 - 2 . 4 (2H，m)， 2 . 8-3. 2 (9H，m)， 3. 5 - 3 . 6 (lH，m)， 3. 7-3. 9 (4H，m)， 4. 8 — 4. 9 (2H，m)， 6. 72 (2H，s) ，6. 8-7. 4 (8H，m)。 實例5 7 3 -（3 —嗎啉基—1 一苯基丙基）—5 —（3 —苯 基丙基）一1 ，3 —曙唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對映立 體異構物A ) 產率：3 1% (白色粉末） m . p . 1 1 6 5 — 1 6 7 °C IR (KBr) cm'1： 3420，1720，1445，1425， 1 2 5 5 ，6 9 5 〇 "H-NMR (CDsOD) c?： (請先閲讀背面之注意事項再墙寫本頁) i裝. ,ΤΓ· .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） -96 - A6 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B6_ 五、發明説明（94 ) 1. 6 — 1· 8(4H，m)， 2. 2-2. 4 (2H，m)， 2 . 6 - 2 . 8 (8H，m)， 3 . 1 — 3. 3(2H，m)， 3 . 7 — 3. 8 (4H，m)， 4 . 4 - 4 . 5 (lH，m)， 4. 9 — 5. 0 (lH，m)， 6 . 7 3 ( 2 H，s )， 7. 1 — 7. 4 (10H，m) ° 實例5 8 3 — (3 —嗎啉基一1 一苯基丙基）一5 — (3 —苯 基丙基）一 1 ，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映立 體異構物B ) 產率：4 2% (不定形） IR (KBr) cm'1： 3420，2920，1730，1440， 1420，1370，1240，980，695° aH-NMR (CDaOD) ί ： --------------~---------裝------tr---( _-線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4 一 1 6 ( 4 Η > m 2 . 6 ( 4 Η 9 m )， 2 . 8 ( 1 Η > m )， 3 . 2 ( 6 Η ， m )， 本紙張尺度通用中國國家標华(CNS)甲4規格（210 X 297公货） A6 B6 五、發明説明（95) ! . 6 - 3 . 7 (lH，m 5 . 8 - 3 . 9(4H，m ί . 5-4.6 ( 1 Η > m [.9 — 5. Ο (lH，m 5. 72(2H，s) ，7 -7 . 4 ( 1 Ο H ，m (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 實例5 9 )·〇.· —5 3 —〔3— (4—乙醯基哌嗪基）—1—苯基丙基〕 一苄基—1，3 —曙唑烷一 2 —酮（非對映立體異構 物A )

產率：〇 i 1 "H-NMR (CDC $ i裝. .ΤΓ, .0 8 ( 3 Η ， s 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 1 — 2 . 3 — 2 9 一 3 . 1 一 3 . 4 - 3 . 6 — 3 . 6 - 4 . 0 - 5 . 1 - 7 . 3 ( 2 Η，m 5 ( 6 Η，m 1 ( 2 Η，m 2 ( 2 Η，m 5 ( 2 Η，m 7 ( 2 Η，m 7 ( 1 Η，m 1 ( 1 Η，m 3 ( 1 0 Η ， τη -98 - .線. g 81 IS) Μ ：a f r N： g 1 Ψ Λ iiliA r ? 1 Π V 007 Λ" *Jf- A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（96) 實例6 0 3_〔3 —（4 —乙醯基哌嗪基）—1—苯基丙基〕 —5 —苄基—1，3 —曙唑烷—2 —酮（非對映立體異構 物B ) 產率：〇 i 1 ‘ "H-NMR (CDCla) ： 2 . Ο 7 ( 3 Η，s )， 2. 1 - 2 . 2(2H，m)， 2. 3 — 2 . 5 (6H，m)， 2 . 7 — 2. 75(lH，m)， 2. 8 — 3. 0(2H，m)， 3 . 4 — 3. 45 (lH，m)， 3. 4-3. 5 (2H，m)， 3 . 5 5-3. 6 (2H，m)， 4. 6 - 4 . 7(lH，m)， 5 0 — 5. l'(lH’m)， 7. 1 - 7 . 3 (10H，m)。 實例6 1 5 —苄基—3 —〔 3 —苯基—1 一（ 2— _嗯基）丙 基〕_1 ，3 —腭唑烷—2_酮（非對映立體異構物A) m . p . ： 143 — 145 °C IR. (KBr) cm-1: 3400， 1715， 1560， 1480， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,ΤΓ. •線， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（97 ) 1420，1360，1300，1250，1180» 1120 ，1090»1005，990，910， 840，790，750 »695，640° "H-NMR (DMSO-de ) ί ： 1. 8 - 2 . 0(lH，m)， 2 . 0-2. 1 (lH，m)， 2. 1 - 2 . 2 (2H，m)， 2. 3 — 2 . 4 (4H，m)， 2. 9 - 3 . 0 (2H，m)， 3. 2 — 3. 7 (6H，m)， 4. 7-4. 8 (lH，m)， 5. 0-5. 1 (lH，m)， 6 . 6 0 ( 2 H，s )， 7 . 0 — 7. 1 (2H，m)， 7. 2 — 7. 5 (6H，m) 0 實例6 2 5_苄基一 3—〔3 —苯基—1— (2__嗯基）丙 基〕一 1 ，3 —腭唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映立體異 構物B )

m . p . ； 135 — 136 °C IR (KBr) cm-1: 3400， 1730， 1420， 1360.， -----------.100 -- 衣紙張尺度通用中國國家標毕· (CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. *π‘ 五、發明説明（98 ) ο 4 2 1， ο 9 2 τ-Η ο 7 A6 B6 ο 4 ο r—Η， ο 8 ο ο ο 4 6 ， ο 9 6， ο 5 7 ， ο 9 7， ο 8 9

RM N I H c Dc 240681H05 I.....2 023345(77 228470691 • * * ·· 暑·· 22345667

/(V /IV /ix /l\ (hhhhh)hh 1 6 2 6 1 1 s 2 6 2 s ) )/m， 5 ， ， ， 3 ， \--- \-/ ------ \-/ V---/ IHmmmrnmmm \—/ \—/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •11 3 6 例 實. 3 I 基 ί卞 I 5 基 啉 嗎 基 丙 基 苯 3 .線， 0 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 唑 ml 烷

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P 2

• K ο ο 4 3 A 物 構 異 體 立 映 對°c 非 5 { 5 塩 1 酸 I 馬 ο 富 5 嗣 1

m C \—/ Γ B ο 4 6 1 , ο ο 7 ο 4 4

ο 7 ο 1X， 5 6 r—H， ο 5 2 ΙΑ ο 9 2 IX 5 9 3 IX ο 3 6 ο 9 6 ο 4 7 5 8 9 Η ΤΑ \J, Dο 3 D C /V RΜ Ν « ' °7 五、發明説明（99) 5 . 3 — 2 * 4 ( 2 Η 5 m )， 3 . 5 ( 1 0 Η 9 m )， 3 . 9 ( 4 Η 9 τη ) 9 4 . 6 ( 1 Η 9 m ) 9 5 . 3 ( 1 Η 9 m ) y (2 Η 9 S ) 9 7 2-7 A6 B6 4 ( 1 Ο Η ，m (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局1W工消費合作社印製 實例6 4 5—苄基—3—(嗎啉基—1 一苯基丙基）—1， —_唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映立體異構物B ) m . p . ： 148 — 150 °C IR (KBr) cm-1： 3400，1695，1650，1395， 1260，1200, 1120，1070，970, 740，685，620°aH*-NMR (CDaOD) ^ ：2.2 — 2.3(2H，m)， 2. 5 — 3. 1 (9H，m)， 3. 6 — 3. 7 (lH，m)，3. 7-3. 9 (5H，m)， 5. 3 — 5. 4 (lH，m)， 72(2H，s) ，7. 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公》) 5 ( 1 0 H，m 44^-=- .裝. _ •線. A6 B6 經濟部中央標準曷員工消費合作社印製 五、發明説明（lQ〇 〇 實例6 5 3 — (3 —嗎啉基—1—苯基丙基）一1，3 —聘唑 焼一2-酮富馬酸塩 m. p.:不定形 IR (KBr) cm'1： 3420，1730，1420，1250， 1070，1040，980，760，695»640 Ο XH-NMR (D2〇) ^ ： 2. 4 — 2. 6 (2H，m)， 3 . 1-3. 7(8H，m)， 3 . 8 — 4 . 2 (4H，m)， 4. 3 — 4. 5 ( 2 H 5 m )， 4. 96(lH，t，J = 8Hz)， 6 . 69 (2H，s) ，7. 4-7. 6 (5H，m)。 實例6 6 5_甲基_ 3_ ( 3 —嗎啉基—1 —苯基丙基）—1 ，3 —噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映立體異構物之混 合體） m. p.:不定形 ____ 一 - 103 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. -ΤΓ. .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） A6 B6 五、發明説明（1〇1) IR (KBr) cm'1： 3400，2955，1720，1630， 1560，1480，1420，1360 ，1240, 11 20，970，905，865，790，750» 690，640，540° ^-NMR (DMSO-de ) ί ： 1. 1-1. 3(3H，m)， 2. 0 — 2. 2 (2H，m)， 2 . 2 - 2 . 6 (6H，m)， 3 . 1 — 3. 2 (lH，m)， 3 . 2 7 - 3. 33 (lH，m)， 3. 5 - 3 . 7 (4H，m) ’ 4. 5-4. 6 (lH，m)， 4. 8-4. 9 (lH，m)， 6 . 6 0 ( 2 H，s )， 7. 2 — 7. 4 (5H，m) 0 實例6 7 4 —異丁基_3 — (3 —嗎啉基一苯基丙基）_1 ， 3 _噚唑烷-2 —酮富馬酸塩（非對映立體異構物A&B 之混合體） m. p . : 133 — 143 °C (分解） IR (KBr) cm-1： 3420，2950，1750，1580， m- --------------ί---------裝------IT---^ .1線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1420，1260，1170，1130，1070, 980，790»760，700，630° "H-NMR (CDaOD) ί ： 0. 6 - 0 . 9(9. 6H，m) » 1. 2 - 1 . 7(4. 8H，m)， 2 . 3 - 3 . 0 ( 3 . 2H，m)， 2 . 9 — 3. 1 (9. 6H，m)， 3 . 5-3. 8 (1. 6H，m)， 3. 8 - 3 . 9(6. 4H，m)， 3. 9 - 4 . 0，4. 3-4. 4 (3. 2H，m)， 4 5-4. 7，4. 8 — 4. 9(1. 6H，m)， 6. 7 2(3. 2H，s)， 7. 3 — 7. 5 (8H，m)。 實例6 8 3 — ( 3 —嗎啉基—1 —苯基丙基）_ 4 —苯基—1 ，3 — _唑烷一2 -酮富馬酸塩（非對映立體異構物A ) m . p . :155 — 167 °C (分解） IR (KBr) cm*1： 3400，1735，1720，1425， 1 0 7 5 ，6 9 5 ° iH — NMR (CD3〇D)在： ._- 105 -_ 太紕馁又泞淌用中阅阁玄垮進ms’s)甲4扣忟（9丨η Y 9Q7 Λ、钵、 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -—裝， -11‘ -線- 300895 A6 B6 五、發明説明（1免 1 . 9 — 2 . 6 - 2 .9 ( 6 H 7 - 3 .8 ( 4 H 1 6 ( 1 Η ， d d 4 - 4 .6 ( 2 H 9 7 ( 1 Η 9 d d 7 1 ( 2 Η 9 s ) 1 — 7 .5 ( 1 0 Η，m )， m )， m )， J = 6Hz » 8Hz) m )， J = 7Hz ， 8Hz) 實例6 9 4 — 1^基—3— (3 —嗎琳基—1 一苯基丙基）— ，3 -噚唑烷—2 -酮富馬酸塩（非對映立體異構物A m . p . : 1 7 0 — 1 7 2 °C (分解） IR (KBr) cm—1: 3430，1745，1720，1425， 1305，1260，1250° ^-NMR (CDaOD) ί ： 2. 3 — 2. 5(lH，m)， 2. 6 — 2. 7 (2H，m)， 2 . 8-3. 0 (6H，m)， 3. 20(lH，dd，J = 4Hz，13 3. 7 — 3. 9 (5H，m)， 4. 04 (2H，d，J = 7Hz)， -- ------------------------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁)

Hz) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公分） A6 B6 五、發明説明（104) 4. 97(lH，dd，J = 6Hz，8Hz)， 6 72 (2H，s) ，6· 9 — 7. 0 (2H，m)， 7 . 1-7. 3(3H，m)， 7. 4 - 7 . 6 (5H，m)。 實例7 0 2 — (2 —溴基苯基）—4 — (3 —嗎啉基一1—苯 | 基丙基）一5 —嗎啉酮富馬酸塩（非對映立體異構物A ) m . p .:不定形 IR (KBr) cm-1： 3400，1700，1640，1425， 1270，1130，1070»750，690， 6 4 0 °

c Dc ___X R M N 1 H --------------(---------^------#---^ -丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 3 3 4 4 6 6 3 4 o 3 9 9 H I......2 3 3 3 4 4 4 6 \ . I I - I I I 3 28381887 /_\ /(\ (hhhhhh) 5 8 2 4 2 1 1 s 2

Hrnrnrnmmm7 m \)/ \--/ \-/ ----- \)/ V / 7 m ， Η 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 300895 ’ A6 B6 五、發明説明（1咋 2 - ( 2 ― 溴 基 苯 基 ) ― 甲 基 ― 5 ― 嗎 啉 酮 (由 其 分 離 出 以 h 富 馬 酸 ϋ. I R ( K B r ) C m -1 ； 3 2 0 0 3 0 5 0 ， 1 6 8 5 9 1 4 9 0 » 1 4 6 0 9 1 4 2 0 9 1 1 0 0 9 1 0 3 5 ，1 0 1 5 » 9 0 0 9 8 2 0 5 7 5 0 9 7 3 0 5 4 5 0 ° (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) aH-NMR (CDaOD) ί ： 2. 9 - 3 . 1 (2H，m)， 3 . 2 - 3 . 3 (lH，m)， 3. 3 - 3 . 4 (lH，m)， 3. 9 — 4. 0 (lH，m)， *?τ. 4. 10(lH，d，J = 4Hz)， 4. 26(lH，d，J = 4Hz)， 6 . 71 (1H， broads) .線· 7. 1-7. 6 (4H，m)。 實例7 1 經濟部中央標卑局員工消費合作社印製

2 - (2 —溴基苯基）—4 — (3-嗎啉基—1—苯 基丙基）- 5 -嗎啉酮富馬酸塩（非對映立體異構物B ) m . p . 1 0 3 °C IR (KBr) cm'1： 3450，1640»1440»1350， 1270，1120，1090，1070，1040, _- 108 -_ 火好饵R疙滴m中阁阗玄垣IS· ( rNS、审d扣士夂（9飞Γί Y 9Q7 Λ、铨、 A6 B6 經濟匈中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（1说 980，755»700，640° aH-NMR (CDsOD) S : 2 . 2 — 2. 4 ( 2 Η » m )， 2. 7 - 3 . Ο ( 8 Η » m )， 3. 3 - 3 . 4 ( 2 Η » m )， 3 . 7-3. 9 (4H，m)， 4. 1-4. 3(2H，m)， 4 . 8 - 4 . 9 (lH，m)， 6 . 8-6. 9 (lH，m)， 6 . 73 (2H，s)，7. 1-7. 6 (9H，m) 0 實例7 2與7 3 5 —苄基_4一（3_嗎啉基一 1—苯丙基）一 3_ 嗎啉酮 將5-苄基一3—嗎啉酮（8 8 Omg ’ 2mm〇又 )於無水二甲基甲醯胺（8mL )所成懸浮液中。令此混 合物於室溫下搅拌1小時。而後再加入4 — (3 —氣一 3 —苯丙基）嗎啉（4 8 Omg，2mmo i )與無水二甲 基甲醯胺（ImL)。然後令此混合物於6 0°C搅拌過夜 。將此經搅拌之混合物置於減壓下蒸去溶劑。將水加入殘 留物中，以乙酸乙酯進行萃取。萃取液經飽和塩水清洗後 ，以無水硫酸鈉乾燥。乾燥後之萃取液被置於減壓下以移 除溶劑。將油狀殘留物置於矽膠管柱上並以乙酸乙酯/甲 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂 '線 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -,10» 經濟部中央標準局8工消#合作社印製 A6 B6 五、發明説明、10)7 醇（2 0/1 )沖提，產生預期之非對映立體異構物A ( 1 6 8mg，2 1. 3%)與非對映立體異構物B ( 156mg，19. 8%)。 5 一采基―3 —嗎琳嗣 aH-NMR (CDCla) ί ： 2. 6 - 2 . 7 (lH，m)， 2 . 8 — 2 . 9 ( 1 Η » τη )， 3 . 5 - 3 . 6 ( 1 Η » τη )， 3 . 7-3. 8(lH，m)， 3. 8 - 3 . 9 (lH，m)， 4. 1 — 4. 27(2H，m)， 6 . 1 (1Η， broads)， 7. 1 — 7. 4 (5H，m，a r y 1 H ) 0 非對映立體異構物A (官例7 2 ) 'H-NMR (CDCla) ： 2. 3-2. 5(8H，m)， 3 . 0-3. 2 (4H，m)， 3. 5-3. 7(lH，m)， 3 . 6 — 3. 8 (4H，m)， 4. 20(lH，t，J = 7Hz)， 4. 35(lH，d，J = 7Hz)， 4. 35(lH，d，J = 7Hz)， ___ - 11。- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） "__ (猜先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) •裝_ '11. A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Ά 5. 7 - 5 . 8(1Η，τη)， 7. 0 — 7. 4 (10H，m) 〇 非對映立體基構物A (官例7 3 ) ^-NMR (CDCla) ί ： 2 . 3 — 2. 5 (8H，m)， 2 . 6 2 - 2. 75 (lH，m)， 3 . 5 - 3 . 7 (2H，m)， 3. 6 — 3 . 8(6H，m)， 4. 20 (lH，d，J = 6Hz)， 4. 35(lH，d，J = 6Hz)， 5 . 7 5 - 5. 85 (lH，m)， 6. 8-7. 0 (2H，m)， 7. 1-7. 6(8H，m)。 實例7 4 5 —爷基一 4 — ( 3 —嗎琳基—1 _苯基丙基）_ 3 -嗎啉酮富馬酸塩（非對映立體異構物A ) m . p. : 173-175 °C IR (KBr) cm-1: 3400 »1700，1640，1440， 1300，1160，1120，1085，980， 870， 790， 745， 690， 630° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -1T. 1 線- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（up ^-NMR (CDsOD) ί ： 2 . 5-2. 7(2H，m)， .8 — 3. 2 (10H，m)， 50 (lH，d，J = 12Hz)， .8-3. 9 (lH，m)， 2 0 ( 1 Η ，d 9 J = 1 7 H z )， 3 4 ( 1 Η ，d 9 J = 1 7 H z )， 5 - 5 7 (1 Η ，m ) ，6 . 7 1 ( 2 H，s )， 7. 0 — 7. 6(10H，m)〇 實例7 5 5 —苄基—4 — (3 —嗎啉基—1—苯基丙基）—3 -嗎啉酮富馬酸塩（非對映立體異構物B ) m . p . ；168 — 17 6 °C IR (KBr) cm"1： 3400，1710，1630，1440， 1420，1290，1250，1160，1120, 1090，1065，970，900，860，745 ，6 9 0 ，6 3 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) u 丨裝. •ΤΓ. .丨線. 經濟部中央標準局工消費合作社印*'!衣 aH-NMR (CDaOD) ： 4 - 2 6 ( 2 H » m 2 . 9 ( 8 H j m )， 3 . 6 ( 2 H ，m )， 太裕？&尺挎；由珀中圃圃宏技迆rrtvs)甲ί扣这丨n y ?<V7 v镁、 -112 - A6 B6 五、發明説明Γ1：^ 6 5 ( 1 Η ，d j J = 1 2 H z )， 7 — 3 9 (4 H ’ m ) 2 1 ( 1 Η ，d ， J = 1 7 H z )， 3 2 ( 1 Η ，d 9 J = 1 7 H z )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 . 5 — 5. 6 (lH，m)， 6 . 7 2 ( 2 Η，s )， 7 . 9 - 7 . 6(10H，m)。 實例7 6 3 — (3 —嗎啉基一1—苯基丙基）一4 一苯'乙基一 1 ，3 -噚唑烷—2_酮富馬酸塩（非對映立體異構物A &B之混合體A/B=l 0/4 ) m . p .:不定形 IR (KBr) cm'1： 3410，2910，2500，1720， 1380，1240，980，750，700，640 Ο ^-NMR (CDaOD) ： 1. 5 - 2 . 1 ( 2 . 8H，m)， 2. 3 - 3 . 1 (14H，m)， 3 5 — 3 . 9 (7H，m) ’ 4. 0 9(1. 4H，dd，J = 6Hz & 9 H z ) ，4.33(lH，dd，J = 9Hz & 9Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌) - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. *11· .線- A6 B6 經濟部中央標準局W工消費合作社印«1 五、發明説明（If 1 4. 3 7(0. 4Hz，dd，J = 9Hz & 9 Η z )，4· 6 9(0. 4H，dd，J = 6Hz & 1 0 Η ζ ) ，6· 72 (2H，s)， 6 . 9 — 7. 6 ( 1 4 Η » m ) 〇 實例7 7 3 — (3 —嗎琳基—1—苯基丙基）—4 — (1—某 基甲基—1，3 — _唑烷一2 —酮富馬酸塩（非對映立體 異構物A&B之混合體，A/B= 1 0/3 ) m . p . :205 — 208 °C (分解） IR (KBr) cm-1： 3400，1725，1550 »1440， 1395，1240，1160，1120，1065, 1020，970，865，780，750，690, 6 3 0 ° 'H-NMR (CDaOD) ^ ： 2. 4 — 3 . 1 (10H，m)， 3 . 6 — 3 . 9 (6H，m)， 4. 5 - 4 . 6 ( 0 . 2H，m)， 5. 1 — 5. 2 (0. 8H，m)， 6 . 71 (2H，s) ，7. 1 — 7. 9 (12H，m) o "-H4- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） (請先閱讀背面之>i意事項再塡寫本頁} -裝. .Tr. .線. 經濟部中央標準局KH工消費合作社印¾ 9dOS95 A6 B6 五、發明説明（1)12 實例7 8 5 — (3 —口3丨躲基甲基）一3 —（3 —嗎啉基一1 — 苯基丙基）—1，3 —腭唑烷—2 —酮富馬酸塩（非對映 立體異構物A ) m. p.:不定形 IR (KBr) cm-1： 3350，1720，1570，1425， 1360，1250，980，740，700，640 Ο ^-NMR (D2〇) ^ ： 2. 0 — 2. 5 (2H，m)， 2 . 9 — 3. 6 ( 9 Η 5 m )， 3.64(lH，dd，J = 9Hz & 9Hz)， 3 . 6-4. 2 (4H，m) ，4. 56 (lH，m)， 5.06(lH，tn)，6.67(2H，s)， 6 . 8 - 6 . 9 (2H，m) ，6. 93 (lH，s) ，7.09(lH，dd，J = 7Hz & 8Hz)， 7 . 2 - 7 . 4 (4H，m)， 7. 45(lH，d，J = 8Hz)， 7. 52 (lH，d，J = 8Hz)。 實例7 9 5 — (3 — 口引晚基甲基）—3 — (3 —嗎琳基一1 — ________________ - 115 - 衣纸张尺疗適用中圃囿定橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公婊） -------------------------¾------tr------.¾ (請先閲讀背面之';£*事項'再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（113 苯基丙基）—1，3_噚唑烷一 2 —酮富馬酸塩（非對映 立體異構物B ) m. p.:不定形 IR (KBr) cm'1： 3300，1720，1570，1420， 1360 ’1240，980，740 ，700»640 Ο aH-NMR (D2〇) ： 1 . 6 9 ( 1 Η，m )， 1 . 8 — 2. 0 (2H，m)， 2. 3 — 2. 5 (2H，m)， 2 . 6 — 3 . 4 (7H，m)， 3 . 6 — 4. 2 (4H，m)， 5 . 0 0 ( 1 H J m ) ，6. 66(2H，s)， 7. 2-7. 5 (8H，m)， 7. 56(lH，d，J = 8Hz)， 7. 78 (lH，d，J = 8Hz)。 實例8 0 4 — (2 —溴基苯基）—3 — (3 —嗎啉基—1—苯 基丙基）一1 ，3_曙唑烷一2_酮富馬酸塩（非對映立 體異構物A ) IR (KBr) cm'1： _- llfi -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. .11. 線- A6 B6 五、發明説明（ 3420，2910，1740，1430， 1400，1240 >1070，980，750, 7 0 0 ， 6 4 0 ° 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 2 1 ― 2 5 ( 8 2 . 7 ― 3 3 ( 2 Η 9 3 . 5 ― 3 7 ( 4 Η ， 3 . 9 ― 4 1 ( 3 Η y 4 . 7 ― 4 9 ( 1 Η 9 6 . 3 3 ( 2 Η ， S ) ， 窗例8 1 製 備 實 例 ( 片 劑 ) 每 一 片 劑 ( 1 0 0 m 有 效 成 份 ( 本 發 明 之 伸 院 二 胺 乳 梔 晶 狀 纖 維 素 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 羥 丙 基 纖 維 素 Η，m )， m )， m )， m )， m )， 7. 1 - 7 . 6(9H，m)。 4 (請先閱讀背面之;±意事項再塡寫本頁) -ΤΓ .線. 硬脂酸鎂 實例8 2 1 A6 B6 五、發明説明（115 製備實例（顆粒） 每一顆粒（1 g )包含下列組成份： 有效成份 (本發明之伸烷二胺衍生物） 乳糖 玉米澱粉 羥丙基纖維素 10 0 4 5 0 4 0 0 g (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) .裝. •11. 線_ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 公告本 A8 B8 C8 ---- ^正 D8 補充 」 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件一 A : 第82105576號專利申請案 中文申請專利範園修正本 民國85年8月修正 1 _ —種通式（1 )所示伸烷二胺衍生物，或其藥學 上可接受塩類： Η R1—~Z R3 . X, N-4CH2f—CH—fCH2>-—N/ V 式中： R1示氫原子，Ca-4烷基，或是可被甲基、甲氧基 或鹵素原子取代之苯基、某基、瞎嗯基或蚓跺基； R2示可被甲基或鹵素原子取代之苯基或睡嗯基； R3與R4各示Ci 2烷基，或者 R3與R4結合形成嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉 基，哌啶基，吡咯烷基，或哌嗪基，且前述各基團可被.翔 基，甲氧基或乙酿基取代： X示氧原子或硫原子： Y示氧原子或硫原子； Ztk_CH2_ 或—CO —; m爲0至3之整數； r爲0或1 ; 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 1 J---------知-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 t>與Q各爲0至2之整數，惟P + Q爲1或2。 2 .如申請專利範圍第1項之伸烷二胺衍生物，其中 X、Y和Z各爲氧原子，氧原子及一 CH2 —。 3 .—種用於治療排尿困難之醫薬組成物，其包含如 申請專利範圍第1或2項之伸烷二胺衍生物或其藥學上可 接受塩類。 4 . 一種通式（2 )所示伸烷二胺衍生物，或其藥學 上可接受塩類： Η

   式中： R1示氫原子，Cl-4烷基，或是可被甲基、甲氧基 或鹵素原子取代之苯基、棻基、瞜嗯基或蚓晬基： R2示可被甲基或菌素原子取代之苯基或卩塞嗯基； R3與R4各示烷基，或者 R 3與R 4結合形成嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉 基，哌啶基，吡咯烷基，或哌嗪基，且前述各基團可被羥 基，甲氧基或乙醯基取代： 示氧原子或硫原子； Y示氧原子或硫原子： Ztk— CH2 -或一 C0 —; 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A8 • B8 800895_S_ 六、申請專利範圍 m爲0至3之整數； r爲0或1 ; P與Q各爲0至2之整數，惟P + Q爲1或2 ° 5 .如申請專利範圍第4項之伸烷二胺衍生物，其中 X，Y和Z各爲氧原子，氧原子和一CH2_ ° 6 . —種用於治療排尿困難之醫藥組成物，其包含如 申請專利範圍第4或5項之伸烷二胺衍生物或其藥學上可 接受塩類。 7 . —種通式（3 )所示伸烷二胺衍生物，或其藥學 上可接受塩類： R3 K---------^ ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N Ύ R« 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 (3) 式中： R1示氫原子，Ci-4烷基，或是可被甲基、甲氧基 或鹵素原子取代之苯基、某基、瞜嗯基或吲跺基： R 2示可被甲基或鹵素原子取代之苯基或睡嗯基； R3與R4各示Ci_2烷基，或者 R3與R4結合形成嗎咐基，高嗎啉基，硫代嗎啉 基，哌啶基，吡咯烷基，或哌嗪基，且前述各基團可被羥 基，甲氧基或乙醯基取代； X示氧原子或硫原子； 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） A8 Βδ C8 D8 S008Cf 六、申請專利範圍 γ示氧原子或硫原子： Z 示 _CH2—或—CO —; m爲0至3之整數： r爲0或1 ; P與Q各爲0至2之整數，惟P + Q爲1或2。 8 .如申請專利範圍第7項之伸烷二胺衍生物，其中 X、Y和Z分別示氧原子，氧原子及一CH2 —。 9 ·—種用於治療排尿困難之醫藥組成物，其包含如 申請專利範圍第7或8項之伸烷二胺衍生物或其藥學上可 接受之塩類。 U---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 -