DE69320730T2 - Alkylendiaminderivate - Google Patents

Alkylendiaminderivate

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Norihisa Koshigaya-Shi Saitama Miyake
Haruhiko Oomiya-Shi Saitama Shinozaki
Hiromitsu Kita-Katsushika-Gun Saitama Takeda
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkylendiaminderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel für Dysurie, das ein solches neues Alkylendiaminderivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung als aktiven Bestandteil enthält.
  • In der Vergangenheit war es bekannt, daß Flavoxathydrochlorid und Oxybutininhydrochlorid die Kontraktion beim Urinieren inhibieren können, und daher wurden sie als Arzneimittel für Dysurie verwendet. Da sie jedoch direkt eine periphere Wirkung auf die Blase ausüben, wurden Nebenwirkungen auf andere Organe wie Verdauungsorgane manchmal beobachtet.
  • Kürzlich wurde in der Japanischen vorläufigen Patentpublikation Nr. 1 (1989) 319418 beschrieben, daß die folgenden 1,3-Oxazolidin-2-on-Derivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Behandlung von Dysurie wirksam sind
  • worin Rk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; Xk ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet; und nk 4,5 oder 6 bedeutet.
  • In der GB-A-2 165 237 werden 1,3-Oxazolidin-2-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Die Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete Blockierungswirkung gegenüber Glutaminsäure und die Starrheit verringernde und freisetzende Wirkungen und sind somit sowohl als Arzneimittel als auch als landwirtschaftliche Chemikalien nützlich.
  • In der US-A-3 576 808 werden N-4-Phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyloxazolidinone und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • In Chem. Abs., Bd. 113 (1990), Abs. Nr. 34707c, werden 5-Phenyl-1,3-oxazolidin-2- on-Derivate für die Behandlung von Urinexkretionsstörungen beschrieben.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkylendiaminderivate zur Verfügung zu stellen, welche die Kontraktion beim Urinieren, die bei hohem intrazystischem Druck auftritt, inhibieren können, und weiterhin soll ein neues Arzneimittel für Dysurie zur Verfügung gestellt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Alkylendiaminderivate, dargestellt durch die Formel (1) oder (2):
  • worin
  • R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, einen Chinolinring oder einen Indolring, wovon jeder die gleichen oder unterschiedlichen 1-5 Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Cyano, einer Alkylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4-Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1-H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
  • R² eine Phenylgruppe, eine Napthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, einen Chinolinring oder einen Indolring bedeutet, wovon jeder die gleichen oder unterschiedlichen 1-5 Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Cyano, einer Alkylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4-Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
  • jeder der Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoff atomen, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl, Pyridyl oder Napthyl bedeutet, oder worin R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Homomorpholino-, 1-Pyrrolidyl-, Thiomorpholino- oder 1-Piperazinylring bilden können, wovon jeder die gleichen oder unterschiedlichen 1-5 Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phthaloyl oder Carbamoyl, enthalten kann;
  • X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;
  • Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;
  • Z -CH&sub2;-, -CO- oder -CS- bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet;
  • n eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet;
  • r 0 oder 1 bedeutet; und
  • jeder von p und q unabhängig eine ganze Zahl von 0-5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß p plus q 1-5 bedeutet.
  • Eine repräsentative Gruppe von Verbindungen der Formel (1) wird durch die Formel (3) dargestellt:
  • worin
  • jeder der Substituenten R¹ und R² unabhängig eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, Chinolinring oder Indolring, worin jeder gleiche oder unterschiedliche 1-5 Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, einer Alkylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4-Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
  • jeder der Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoff atomen, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Homomorpholino-, 1-Pyrrolidyl-, Thiomorpholino- oder 1- Piperazinylring bilden, wovon jeder die gleichen oder unterschiedlichen 1-5 Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phthaloyl, oder Carbamoyl, enthalten kann;
  • X ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;
  • Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;
  • Z -CH&sub2;-, -CO- oder -CS- bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet;
  • n eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet;
  • und jeder von p und q unabhängig eine ganze Zahl von 0-5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß p plus q 1-5 bedeutet.
  • Eine weitere repräsentative Gruppe von Verbindungen der Formel (1) wird durch die Formel (4)
  • dargestellt, worin R¹, R², R³, R&sup4;, X, Y, Z, m, n, p und q die gleichen Bedeutungen, wie sie für die Formeln (1) und (2) definiert wurden, besitzen.
  • Eine weitere repräsentative Gruppe von Verbindungen der Formel (2) wird durch die Formel (5) dargestellt
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, X, Y, Z, m, n, p und q die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie für die Formeln (1) und (2) dargestellt wurden.
  • Eine weitere Gruppe von repräsentativen Verbindungen der Formel (2) wird durch die Formel (6) dargestellt
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, X, Y, Z, m, n, p und q die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie für die Formeln (1) und (2) dargestellt wurden.
  • Die Alkylendiaminderivate der Formeln (1), (2), (3), (4), (5) und (6) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können die Kontraktion beim Urinieren inhibieren, die bei hohem intrazystischem Druck auftritt, indem sie nicht nur auf das periphere Nervensystem sondern ebenfalls auf das zentrale Nervensystem einwirken, und daher können sie als ausgezeichnete Arzneimittel für Dysurie verwendet werden, die Dysurie, Urininkontinenz und morbide Uresiesthesia, die durch Krankheiten, wie nervöse Dysurie, chronische Prostatitis und chronische Zystitis, verursacht werden, heilen können.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formeln (1) und (2) können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formeln (7) oder (8):
  • worin R¹, X, Y, Z, m und r die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (9):
  • worin R², R³, R&sup4;, n, p und q die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, und Q eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe bedeutet, umgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate können ebenfalls gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formeln (10) oder (11):
  • worin R¹, R², X, Y, Z, Q, m, n, p, q und r die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben einem Verfahren hergestellt werden bei dem einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (12):
  • worin R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, umgesetzt wird. Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3) können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (13):
  • worin R¹, X, Y, Z und m die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (9):
  • worin von R², R³, R&sup4;, n, p und q die oben gegebenen Definitionen besitzen, und Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3) können ebenfalls gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (14):
  • worin R¹, R², X, Y, Z, Q, m, n, p und q die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (12):
  • worin R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben besitzen, umgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der obigen Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (15):
  • worin jeder der Substituenten R¹, R², R³, R&sup4;, m, n, p und q die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt,
  • mit einem Reagens umgesetzt wird, das zur Synthese eines 2-Oxazolidons aus einem 1,2-Aminoalkohol verwendet wird.
  • Die Alkylendiaminderivate der obigen Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der obigen Formel (15) mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylchlorformiat, Phosgen oder Dialkylcarbonat umgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der obigen Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (16):
  • worin jeder der Substituenten R¹, R², R³, R&sup4;, m, n, p und q die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt, und R&sup5; eine Alkylgruppe bedeutet,
  • einer Ringschlußreaktion unter Erhitzen unterworfen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der Formel (17):
  • worin jeder der Substituenten R¹ und m die gleiche Bedeutung wie oben definiert besitzt, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (18):
  • worin jeder der Substituenten R², R³, R&sup4;, n, p und q die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt, und R&sup6; eine Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der obigen Formeln (1), (2), (3), (4), (5) und (6) können als pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der obigen Formeln sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können wirksam zur Behandlung von Dysurie verwendet werden.
  • In Fig. 1 sind die verschiedenen Wege zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 1, nämlich 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on, angegeben.
  • In Fig. 2 sind die Verbindungen aufgeführt, die in Fig. 1 durch gleiche Kleinbuchstaben angegeben werden.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate, die durch die obigen Formeln (1) und (2) dargestellt werden, werden im folgenden näher erläutert.
  • In den Formeln (1) und (2) bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, einen Furanring, einen Thiophenring, einen Pyridinring, einen Chinolinring und einen Indolring, die die gleichen oder unterschiedlichen 1 bis 5 Substituentengruppen enthalten können; und R² bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, einen Furanring, einen Thiophenring, einen Pyridinring, einen Chinolinring und einen Indolring, die die gleichen oder unterschiedlichen 1 bis 5 Substituentengruppen enthalten können.
  • In der Formel (3) sind insbesondere die Gruppen, die durch R¹ oder R² dargestellt werden, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, ein Furanring, ein Thiophenring (d. h. Thienyl), ein Pyridinring, ein Chinolinring und ein Indolring, wovon alle die gleichen oder unterschiedlichen 1 bis 5 Substituentengruppen enthalten können.
  • Bevorzugt ist eine Phenyl- oder Thienylgruppe, die die gleichen oder unterschiedlichen 1 bis 5 Substituentengruppen enthalten kann, und bevorzugter ist die Phenylgruppe, die keinen Substituenten enthält, oder die Phenylgruppe, die mit 1 bis 5 Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatomen oder Halogenalkylgruppen substituiert ist; und weiterhin besonders bevorzugt ist Phenyl ohne Substituent.
  • Hinsichtlich der obigen Substituentengruppen ist die Alkylgruppe bevorzugt eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppe, etc.; bevorzugte Beispiele von Halogenatomen umfassen Fluor, Chlor und Brom; bevorzugte Beispiele für die Halogenalkylgruppe umfassen Trifluormethyl, Chlormethyl und Fluormethyl; bevorzugte Beispiele der Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen sind Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; bevorzugte Beispiele für die Aryloxygruppe umfassen Phenoxy und Parachlorphenoxy; bevorzugte Beispiele für die Aralkyloxygruppe umfassen Benzyloxy; bevorzugte Beispiele für die Alkylaminogruppe mit 1- 8 Kohlenstoffatomen umfassen Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Propylamino und Isobutylamino; bevorzugte Beispiele für die Acylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen umfassen Acetylamino und Propionylamino.
  • Die Gruppen, die durch R³ oder R&sup4; in den Formeln (1), (2), (3), (4), (5) und (6) dargestellt werden, sind bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen. Es ist bevorzugt, daß R³ und R&sup4; zusammen 5- bis 7-gliedrige zyklische Gruppen bilden, bei denen das Stickstoffatom sowohl an R³ als auch an R&sup4; gebunden ist. Bevorzugte Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, etc. Die oben erwähnten Alkylgruppen sind besonders bevorzugt.
  • Diese zyklischen Gruppen können einen oder mehrere (1 bis 5) Substituenten, wie Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phthaloyl- und Hydroxylgruppe, enthalten. Wenn zwei oder mehrere Substituenten gebunden sind, können diese Substituenten gleich oder unterschiedlich voneinander sein. Nichtsubstituiertes Morpholino ist besonders bevorzugt.
  • In den Formeln (1) und (3) ist die Ringstruktur, die durch die Formel (19):
  • dargestellt ist, bevorzugt eine Struktur, die durch die folgenden Formeln (20a), (20b), (20c) oder (20d):
  • dargestellt wird.
  • Die Verbindung der Formel (20a) ist besonders bevorzugt.
  • In den Formeln (1) bis (6) bedeutet m bevorzugt 0, 1 oder 2 und besonders bevorzugt 1; n bedeutet bevorzugt 0, 1 oder 2 und besonders bevorzugt 0; p bedeutet bevorzugt 0; und q bedeutet bevorzugt 2.
  • Da das Kohlenstoffatom, das an R¹-(CH&sub2;)m gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, das an R²-(CH&sub2;)n- gebunden ist, in den Formeln (1) bis (6) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, umfassen die Verbindungen, die durch die Formeln (1) bis (6) dargestellt sind, zwei Diastereomere und vier optische Isomere. Gegenstand der Erfindung sind jedoch ebenfalls irgendeins der Racemate, der optischen Isomeren und der Gemische aus optischen Isomeren.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Alkylendiaminderivate, die durch die Formeln (1) bis (6) dargestellt werden, umfassen die Säureadditionssalze anorganischer Säuren (beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure) und organischer Säuren (beispielsweise Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Paratoluolsulfonsäure).
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die obigen Formeln (7) oder (8), mit einer Verbindung, dargestellt durch die obige Formel (9), umgesetzt wird.
  • Bei diesem Verfahren wird die Verbindung, die durch die Formel (7) oder (8) dargestellt wird, mit einer Verbindung, die durch die Formel (9) dargestellt wird, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Isobutylmethylketon oder Dimethylformamid, in Anwesenheit eines Carbonats, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Cäsiumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur während 2-50 Stunden unter Herstellung der Verbindung, dargestellt durch die Formeln (1) oder (2), umgesetzt. Die bevorzugten Mengen der Verbindung, die durch die Formel (9) dargestellt wird, und des Carbonats betragen 1-2 mol bzw. 2-8 mol pro 1 mol der Verbindung, dargestellt durch die Formeln (7) oder (8). Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Verbindung, die durch die Formel (9) dargestellt wird, in Form eines stabilen Hydrochlorids verwendet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die obigen Formeln (10) oder (11), mit einer Verbindung, dargestellt durch die obige Formel (12), umgesetzt wird.
  • Bei diesem Verfahren wird die Verbindung, die durch die obige Formeln (10) oder (11) dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die Formel (12) dargestellt wird, bei 50-150ºC während 1-7 Stunden unter Herstellen der Verbindung, die durch die Formel (1) oder (2) dargestellt wird, umgesetzt. Das Verfahren wird üblicherweise ohne Lösungsmittel durchgeführt, aber gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, die durch die Formel (15) dargestellt wird, mit einem Reagens umgesetzt wird, das zur Synthese von 2-Oxazolidon aus einem 1,2- Aminoalkohol verwendet wird.
  • Beispiele für verwendbare Reagentien, die zur Synthese von 2-Oxazolidon aus einem 1,2-Aminoalkohol bei dem Verfahren verwendet werden können, umfassen Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Diethylcarbonat und Harnstoff. Dieses Verfahren kann im allgemeinen in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom bzw. -CH&sub2;- sind, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (15), mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylchlorformiat umgesetzt wird.
  • Bei diesem Verfahren kann die Verbindung, die durch die Formel (15) dargestellt wird, mit Schwefelkohlenstoff und Ethylchlorformiat in einer Lösungsmittelmischung, wie Dioxan- Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt werden, wobei eine Verbindung, die durch die obige Formel (3) dargestellt wird, erhalten wird, mit der Maßgabe, daß X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (16), einer Ringschlußreaktion unter Erwärmen unterworfen wird.
  • Dieses Verfahren kann durch Erhitzen der Verbindung der Formel (16) [die beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel (15) mit der Verbindung der Formel -ClCO&sub2;R&sup5; erhalten werden kann] bei einer Temperatur zwischen 50ºC und der Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol und Xylol, in Anwesenheit einer Base, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Aluminiumisopropoxid, durchgeführt werden. Bei der Durchführung des Verfahrens ist es bevorzugt, das Nebenprodukt Alkohol [R&sup5;OH] zusammen mit dem Lösungsmittel zu entfernen.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (3), worin X, Y und Z ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Verbindung der obigen Formel (17) mit einer Verbindung der obigen Formel (18) umgesetzt wird.
  • Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen der Formel (17) und die Verbindungen der Formel (18) unter Schmelzen oder unter Rühren in Anwesenheit eines Katalysators erhitzt, so daß die Umsetzung stattfindet. Beispiele für den Katalysator umfassen Basen, wie Triethylamin, quaternäre Ammoniumhalogenide, Lithium-n-butoxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; und Lewis-Säuren, wie Zinkbromid, Zinkchlorid und Eisenchlorid. Dieses Verfahren wird bevorzugt bei 100-150ºC während einiger Stunden durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate können nach einem der oben erwähnten verschiedenen Verfahren oder durch Kombination gut bekannter Reaktionen hergestellt werden. Verschiedene Wege zur Synthese von 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3- oxazolidin-2-on [Verbindung (1)], die in Beispiel (1) beschrieben wird, sind in Fig. 1 aufgezeigt. In Fig. 1 entspricht der Weg zur Herstellung der Verbindung (1) aus der Verbindung (2) und der Verbindung (e) dem ersten Verfahren, und der Weg zur Herstellung der Verbindung (1) aus der Verbindung (a) und der Verbindung (3), die sich von der Verbindung (2) ableitet, entspricht dem zweiten Verfahren. Jeder der kleinen Buchstaben in Fig. 1 bedeutet die entsprechende in Fig. 2 gezeigte Verbindung.
  • Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate können gemäß Synthesen, bei denen optisch aktive Zwischenprodukte verwendet werden, oder durch Stufen, bei denen vier optische Isomere in zwei Diastereomere getrennt werden (wovon jedes ein racemisches Gemisch der Alkylendiaminderivate ist), wobei eine Silicagelsäulenchromatographie verwendet wird, und durch optische Aufspaltung von jedem Diastereomeren in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Wenn die Verbindung der Formel (3) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (17) und der Verbindung der Formel (18) erhalten wird, kann beispielsweise die optisch aktive Verbindung der Formel (3) bei solchen Bedingungen synthetisiert werden, daß beide Verbindungen der Formeln (17) und (18) optisch aktiv sind. Wenn nur eine davon optisch aktiv ist, kann die optisch aktive Verbindung der Formel (3) erhalten werden, indem die Diastereomeren unter Verwendung üblicher Silicagelsäulenchromatographie getrennt werden.
  • Repräsentative Beispiele von Alkylendiaminderivaten der Formel (3), die den Alkylendiaminderivaten der Formel (1) entsprechen, worin "r" gleich 0 bedeutet, sind in der folgenden Tabelle angegeben. "Bsp. Nr. " in der Spalte für "Beispiel" bedeutet die Nummer der Synthesebeispiele, die im folgenden in der Beschreibung erläutert werden.
  • Repräsentative Beispiele von Alkylendiaminderivaten der Formel (1), worin "r" 0 bedeutet, die jedoch nicht von den Alkylendiaminderivaten der Formel (3) umfaßt werden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, worin "Bsp. Nr. " in der Spalte für "Beispiel" die Nummer der Synthesebeispiele, die im folgenden in der Beschreibung erläutert werden, bedeutet.
  • Repräsentative Beispiele von Alkylendiaminderivaten der Formel (4), die den Alkylendiaminderivaten der Formel (3) entsprechen, worin "r" 1 bedeutet, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, worin "Bsp. Nr. " in der Spalte für "Beispiel" die Nummer der Synthesebeispiele, die im folgenden in der Beschreibung erläutert werden, bedeutet.
  • Repräsentative Beispiele von Alkylendiaminderivaten der Formel (S), die den Alkylendiaminderivaten der Formel (2) entsprechen, worin "r" 0 bedeutet, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, worin "Bsp. Nr. " in der Spalte für "Beispiel" die Nummer der Synthesebeispiele, die im folgenden in der Beschreibung erläutert werden, bedeutet.
  • Repräsentative Beispiele von Alkylendiaminderivaten der Formel (6), die den Alkylendiaminderivaten der Formel (2) entsprechen, worin "r" 1 bedeutet, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, worin "Bsp. Nr. " in der Spalte für "Beispiel" die Nummer der Synthesebeispiele, die im folgenden in der Beschreibung erläutert werden, bedeutet.
  • (I) Test für die Inhibierung der Kontraktion der Blase beim Urinieren Zur Erläuterung der Inhibierung der Kontraktion der Blase beim Urinieren wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt bzw. bewertet.
    • Verfahren
  • Männliche Wistar-Ratten wurden mit Urethan (1,5 g/kg, s.c.) anästhesiert und mit ihrem Rücken auf einem Brett fixiert. In die Luftröhre der Ratte wurde ein Tracheotomieschlauch eingesetzt, um den Luftzugang zu gewährleisten. Dann wurden Mittellinie-Einschnitte durchgeführt, um die Blase freizulegen. Danach wurde eine kleine Öffnung am oberen Teil der Blase angebracht, und der Urin wurde entnommen, und dann wurde eine Polyethylenkanüle (Durchmesser: ungefähr 1 mm) in die Blase eingesetzt. Die Urethra und der Ureter wurden zusammengebunden, so daß die Blase ein geschlossenes System darstellte.
  • Mit einer Infusionspumpe wurde physiologische Kochsalzlösung in die Blase der Ratte in einer Geschwindigkeit von 0,05 ml/min eingeführt, um eine rhythmische Blasenkontraktion zu induzieren. Der darauffolgende intravesikale Druck wurde mit einem Drucktransducer gemessen und auf einem Schreibaufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, und dann in die Femoralvene über eine Polyethylenkanüle eingeführt.
    • Bewertung
  • Die Wirkung bzw. Leistung der Inhibierung der Blasenkontraktion beim Urinieren wurde bestimmt, indem die Zeit (Inhibierungszeit) gemessen wurde, in der die rhythmische Blasenkontraktion inhibiert war. Als Arzneimittel wurden Verbindungen, die in den Beispielen erhalten wurden, verwendet. Jede der gemessenen Inhibierungszeiten ist in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
  • Hinsichtlich der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird jeder LD50-Wert (mg/kg), bestimmt gemäß dem auf-und-ab-Verfahren (up-and-down-method), ebenfalls in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 ist erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, um die Kontraktion beim Urinieren zu inhibieren.
  • (II) Wirkung auf die isolierten glatten Muskeln der Urinblase
  • Verfahren
  • Urinblasenstreifen wurden aus männlichen japanischen weißen Kaninchen (Gewicht: 2,00-2,80 kg) erhalten. Jeder Streifen wurde in einem Organbad, welches Krebs-Lösung enthielt, suspendiert. Das Organbad wurde bei 37ºC gehalten und konstant mit CO&sub2; begast. Die kumulativen Konzentrations-Ansprechkurven von Acetylcholin und Norepinephrin wurden erhalten.
  • Die Verbindung, die geprüft wurde (Verbindung von Beispiel 2 (d. h. 5-Benzyl-3-(3- morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat)), wurde in die Krebs-Lösung 5 Minuten vor Einführung von Acetylcholin oder Norepinephrin gegeben, um die Kontraktionswirkung zu bestimmen.
    • Bewertung
  • Die Vorbehandlung der geprüften Verbindung bei einer Konzentration im Bereich von 1 · 10&supmin;&sup5; bis 3 · 10&supmin;&sup5; ergab keine wirksame Wirkung auf die Kontraktion, verursacht durch Acetylcholin und Norepinephrin. Es wurde somit bestätigt, daß die geprüfte Verbindung die Blasenkontraktion unterdrückt, indem sie auf das zentrale Nervensystem, aber nicht auf das periphere Nervensystem einwirkt.
  • Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können günstig als Arzneimittel für Dysurie verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel für Dysurie kann entweder als allgemeines Präparat für die orale Verabreichung oder in Form einer parenteralen Zubereitung wie einer Injektion und in Form von Suppositorien verwendet werden. Die Präparatformen für die orale Verabreichung können Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirup und ähnliche sein. Die Präparatformen für die parenterale Verabreichung können Injektionen und Suppositorien und ähnliche sein. Für die Herstellung dieser Präparate können Exzipientien, Desintegrationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Pigmente, Verdünnungsmittel und ähnliche, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, eingesetzt werden. Die Exzipientien umfassen Dextrose, Lactose und ähnliche. Stärke, Carboxymethylcellulosecalcium und ähnliche können als Desintegrationsmittel verwendet werden. Magnesiumstearat, Talk und ähnliche können als Gleitmittel verwendet werden. Als Bindemittel kann man Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche verwenden.
  • Die Dosis für Erwachsene kann üblicherweise etwa 0,1 mg/Tag bis 10,0 mg/Tag im Falle eines injizierbaren Präparats und etwa 1,0 mg/Tag bis 500 mg/Tag im Falle oraler Verabreichung betragen. Die Dosis kann abhängig vom Alter und dem Zustand des Patienten entweder erhöht oder erniedrigt werden.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel für Dysurie ist ein zentral wirkendes Medikament, welches den Blutdruck nicht erniedrigt und welches selektiv auf die Blase einwirkt. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
    • Beispiel 1
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • 5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (825 mg, 4,7 mmol), 4-[(3-chlor-3-phenyl)-propyl]morpholinhydrochlorid (1415 mg, 5,1 mmol), Kaliumcarbonat (2,12 g, 15,4 mmol) und Methylethylketon (25 ml) wurden vermischt und dann am Rückfluß 23 Stunden lang für die Reaktion erhitzt. Nach dem Abkühlen der entstehenden Lösung auf Raumtemperatur wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei 376 mg Diastereomeres A als farbloses Öl (Ausbeute: 21%) und 556 mg Diastereomeres B als schwachgelbes Öl (Ausbeute: 31%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • Diastereomer A
  • 1,8-2,5 (8H, m), 2,8-3,2 (4H, m),
  • 3,5-3,8 (4H, m), 4,64 (1H, m)
  • 5,00 (1H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (10H, m).
  • Diastereomer B
  • 1,7-3,1 (11H, m), 3,42 (1 H, t, J = 8 Hz),
  • 3,5-3,8 (4H, m), 4,68 (1H, m)
  • 5,00 (1H, t, J = 7Hz), 6,8-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 2
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer A) (376 mg, 1,0 mmol), hergestellt in Beispiel 1, wurde in Ethanol (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Fumarsäure (115 mg, 1,0 mmol) zugegeben und unter Erhitzen gelöst. Aus der entstehenden Lösung wurde das Ethanol durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan (3/1) kristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol/Hexan (3/1) gewaschen und bei verringertem Druck über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 234 mg der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (Ausbeute: 46%) erhalten wurden.
  • Fp.: 133-135ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,9-2, 3 (2H, m), 2,4-2,7 (2H, m),
  • 2,7-3,1 (6H, m), 3,1-3, 4 (2H, m),
  • 3,6-3,9 (4H, m), 4,5-5,0 (2H, m),
  • 6,84 (2H, s), 7,1-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 2920, 2580, 1725, 1425, 1360, 1290, 1250, 1215, 1040, 980, 970, 750, 700, 640.
    • Beispiel 3
  • (-)-5 -Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer A) (2,89 g), hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde in einer Lösungsmittelmischung (Isopropylalkohol/Aceton/Wasser = 50 g/20 g/6,2 g) (15 ml) gelöst. Zu der hergestellten Lösung wurde D-(-)-Weinsäure (1,17 g), gelöst in der obigen Lösungsmittelmischung (30 ml) zugegeben. Nach dem Stehenlassen der entstandenen Lösung während 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit der obigen Lösungsmittelmischung (45 ml) gewaschen und bei Luft getrocknet, wobei ein farbloses kristallines Pulver (1,82 g) erhalten wurde.
  • Das farblose kristalline Pulver (2,39 g), hergestellt auf gleiche Weise wie oben beschrieben, wurde zu der obigen Lösungsmittelmischung (65 ml) gegeben und bei 80ºC gelöst. Nachdem die entstehende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit der obigen Lösungsmittelmischung (15 ml) gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet, wobei ein farbloses Pulver (2,1 g) erhalten wurde. Das erhaltene farblose Pulver wurde in Wasser (50 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein öliges Produkt (1,5 g) erhalten wurde. Das erhaltene ölige Produkt wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde Fumarsäure (458 mg) in Ethanol (10 ml) zugegeben.
  • Nachdem weiteres n-Hexan (5 ml) zugegeben wurde, wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol/n-Hexan (4/1) (15 ml) und Ethanol/n-Hexan (1/1) (10 ml) gewaschen, an der Luft getrocknet und bei verringertem Druck über Nacht bei 50ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,1 g) erhalten wurde.
  • Fp.: 131-132ºC (Zersetzung)
  • [α]D²³; -1º (c. 0,6, Methanol)
  • HPLC: Es wurde ein freier Körper nachgewiesen.
  • Säule: CHIRALCEL OG Überwachung: bei 254 nm
  • Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethanol = 5/1
  • Rate: 1 ml/Minute Temperatur: Raumtemperatur
  • tR: 19,5 Minuten
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2, 2 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m),
  • 2,8-3, 3 (8H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,7-4,9 (2H, m), 6,73 (2H, s),
  • 7,2-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1710, 1425, 1245, 980, 750, 690, 640.
    • Beispiel 4
  • (+)-5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • Das Filtrat, das beim Sammeln der Kristalle, hergestellt durch Umsetzung des Diastereomeren A und D(-)-Weinsäure, in Beispiel 3 erhalten wurde, wurde bei verringertem Druck bei einer Temperatur nicht über 45ºC zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, und dann wurde Wasser zu dem entstehenden öligen Produkt zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion zugegeben, und dann wurde zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein öliges Produkt (1,64 g) erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde in einer Lösungsmittelmischung (Isopropylalkohol/Aceton/Wasser = 50 g/20 g/6,2 g) (15 ml) gelöst. Zu der hergestellten Lösung wurde L(+)-Weinsäure (647 mg) in der obigen Lösungsmittelmischung (16 ml) zugegeben. Nachdem die entstehende Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit der obigen Lösungsmittelmischung (25 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein farbloses kristallines Pulver (1,78 g) erhalten wurde.
  • Das farblose kristalline Pulver (2,28 g), hergestellt auf gleiche Weise wie oben, wurde zu der obigen Lösungsmittelmischung (62 ml) gegeben und bei 80ºC gelöst. Nachdem die entstehende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit der obigen Lösungsmittelmischung (15 ml) gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet, wobei ein farbloses Pulver (2,08 g) erhalten wurde. Das erhaltene farblose Pulver wurde in Wasser (50 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde bis zur alkalischen Reaktion gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugegeben, und dann wurde zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein öliges Produkt (1,49 g) erhalten wurde. Das erhaltene ölige Produkt wurde in Ethanol (10 ml) gelöst. Zu der entstehenden Lösung wurde Fumarsäure (455 mg) in Ethanol (10 ml) zugegeben. Nachdem n-Hexan (5 ml) zugegeben wurde, wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanolln-Hexan (4/1) (15 ml) und Ethanol/n-Hexan (1/1) (10 ml) gewaschen, an der Luft getrocknet und bei verringertem Druck über Nacht bei 50ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,08 g).
  • Fp.: 133-135ºC (Zersetzung)
  • [α]D²³: +1º (c. 0,6, Methanol)
  • HPLC: Es wurde ein freier Körper nachgewiesen.
  • Säule: CHIRALCEL OG Überwachung: bei 254 nm
  • Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethanol = 5/1
  • Rate: 1 ml/Minute Temperatur: Raumtemperatur
  • tR: 21,3 Minuten
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2, 2 (2H, m), 2,4-2,6 (2H, m),
  • 2,8-3, 3 (8H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,7-4,9 (2H, m), 6,73 (2H, s),
  • 7,2-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1710, 1440, 1420, 1240, 970, 745, 690, 625.
    • Beispiel 5
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-hydroxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1, 3-oxazolidin- 2-on
  • (1) 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-chlor-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-1,3-oxazolidin-2-on (256 mg, 1 mmol), 1-Brom-3-chlor-1- phenylpropan (234 mg, 1 mmol), Cäsiumcarbonat (326 mg, 1 mmol) und 2 ml Dimethylformamid, getrocknet über Aluminiumoxid, wurden vermischt und dann bei Raumtemperatur 4 Tage zur Durchführung der Reaktion gerührt. Nachdem Wasser zugegeben wurde, wurde das entstehende Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 470 mg farbloses öliges Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie mit einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat/Hexan (1/2) gereinigt, wobei 121 mg farbloses Öl (Ausbeute: 29,7%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,3-2,6 (2H, m), 2,9-3, 4 (4H, m),
  • 3,4-3,6 (2H, m), 4,7-4,8 (¹H, m),
  • 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,4 (8H, m),
  • 7,5-7,6 (¹H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2950, 1740, 1485, 1470, 1420, 1360, 1240, 1030, 750, 695.
  • (2) 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-hydroxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1,3- oxazolidin-2-on
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-chlor-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,81 g, 1,7 mmol), hergestellt gemäß (1), und 4-Hydroxypiperidin (0,52 g, 5,1 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst, und dann wurde Dichlormethan durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Nachdem das erhaltene Gemisch bei 110ºC während 5 Stunden gerührt wurde, wurde Ethylacetat zugegeben, und dann wurde mit in Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Zu dem wässrigen Teil wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion zugegeben, und dann wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Teil wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein farbloses amorphes Produkt (0,83 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie mit einer Lösungsmittelmischung aus Methanol/Chloroform (1/40) gereinigt, wobei 0,41 g farbloses Öl (Ausbeute: 51%), welches als Diastereomeres A bezeichnet wurde, erhalten wurden. 0,36 g schwachgelbes Öl, Diastereomeres B, wurde ebenfalls durch Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung aus Methanol/Chloroform (1/20) (Ausbeute: 45%) erhalten.
  • Diastereomer A
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m),
  • 2,0-2,2 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m),
  • 2,6 (1H, breit s), 2,7-2,9 (2H, m),
  • 3,1-3,3 (4H, m), 3,6-3,8 (¹H, m),
  • 4,6-4,8 (1H, m),
  • 5,00 (1H, dd, J = 7Hz, 9Hz), 7,1-7,2 (1H, m),
  • 7,2-7,4 (7H, m), 7,54 (1H, d, J = 8 Hz).
  • IR (rein) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2930, 2810, 1730, 1470, 1420, 1360, 1240, 1070, 1035, 750, 695, 660.
  • Diastereomer B
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m),
  • 2,0-2,3 (4H, m), 2,3-2,5 (2H, m),
  • 2,7-3,0 (5H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6Hz, 14Hz),
  • 3,53 (1H, dd, J = 8Hz, 9 Hz),
  • 3,6-3,8 (1H, m), 4,7-4,9 (1H, m),
  • 4,99 (1H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
  • 7,0-7,2 (3H, m), 7,2-7,4 (5H, m),
  • 7,45 (1H, dd, J = 1Hz, 8Hz).
  • IR (rein) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2930, 2810, 1730, 1470, 1420, 1360, 1240, 1070, 1035, 750, 695, 660.
    • Beispiel 6
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-hydroxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1, 3-oxazolidin- 2-on-fumarat
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-hydroxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin- 2-on (237 mg, 0,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und Fumarsäure (53 mg, 0,5 mmol) wurden in Ethanol (3 ml) unter Erhitzen gelöst. Aus der entstehenden Lösung wurde Ethanol durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und dann wurde die entstehende Lösung konzentriert. Nach dreimaliger Wiederholung der Konzentrierung wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde zerkleinert, wobei 280 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 1,6-2,4 (6H, m), 2,7-3,6 (10H, m),
  • 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,3 (1H, m),
  • 6,67 (2H, s), 7,2-7,5 (8H, m),
  • 3,1-3, 3 (4H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 7,6-7, 7 (1H, m).
  • IR (rein) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2940, 1735, 1570, 1425, 1365, 1250, 1040, 980, 755, 700, 645.
    • Beispiel 7
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on (1) 2-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)amino-1-phenylethanol
  • 2-Amino-1-phenylethanol (2,50 g, 18,2 mmol) und 4-(3-Chlor-3- phenylpropyl)morpholin (4,37 g, 18,2 mmol) wurden vermischt und bei 110ºC während 40 Minuten umgesetzt. Das entstehende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Chloroform (200 ml) gelöst. Nach dem Kühlen der Lösung mit Eis wurde in NaOH zugegeben, so daß Chlorwasserstoff freigesetzt wurde. Der Chloroformteil wurde gesammelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck- Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 100/1) gereinigt, wobei 2,88 g der Titelverbindung als gelbes Öl (Ausbeute: 46,5%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,75-2,79 (10H, m), 3,67-3,72 (4H, m),
  • 3,80-3,84 (1H, m), 4,64-4,78 (1H, m),
  • 7,24-7,34 (10H, m).
  • (2) 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • 2-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)amino-1-phenylethanol (2,2 g, 6,46 mmol), hergestellt gemäß (1) oben, Ether (100 ml) und 10%iges NaOH (50 ml) wurden vermischt und gerührt. Zu dem entstehenden Gemisch wurde eine 20%ige Toluollösung von Trichlormethylchlorformiat [14 ml (14 mmol)] tropfenweise langsam im Verlauf von 1 Stunde zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde Ethylacetat (200 ml) zu der entstehenden Lösung gegeben, und dann wurde der Ethylacetatteil gesammelt. Der erhaltene Teil wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation bei verringertem Druck wurde der Rückstand durch Mitteldruck-Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wobei 510 mg Diastereomeres A (Ausbeute: 21,5%) und 390 mg Diastereomeres B (Ausbeute: 16,5%) der Titelverbindung als ölige Produkte erhalten wurden, wobei die Diastereomeren, die die Rf-Werte von etwa 0,6 und 0,5 in TLC (Chloroform/Methanol = 10/1) zeigten, als Diastereomere A bzw. B bezeichnet wurden.
  • Diastereomer A
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,06-2,39 (8H, m), 3,36-3,58 (2H, m),
  • 3,67-3,69 (4H, m), 5,12 (1H, t, J = 7Hz),
  • 5,36-5,40 (1H, m), 7,26-7,41 (10H, m).
  • Diastereomer B
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,23-2,70 (8H, m), 3,73-3,82 (4H, m),
  • 2,98-3,02 und 3,84-3,87 (2H, m),
  • 5,07-5,11 (1H, m), 5,46-5,51 (1H, m),
  • 7,16-7,34 (10H, m).
    • Beispiel 8
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • Das Diastereomere A von 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2- on (480 mg, 1,31 mmol), hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 beschrieben, und Fumarsäure (152 mg, 1,31 mmol) wurden in Ethanol (30 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wurde durch Destillation bei verringertem Druck konzentriert, wobei 389 mg der Titelverbindung als schwachgelbes amorphes Produkt (Ausbeute: 61,5%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,31-2,78 (8H, m), 3,47-3,77 (6H, m),
  • 5,00-5,04 (1H, m), 5,50-5,54 (1H, m),
  • 6,71 (2H, s), 7,36-7,42 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1740, 1250, 990, 700.
    • Beispiel 9
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • (1) 5-Benzyl-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (1,77 g, 10 mmol), 3-Chlorpropiophenon (1,69 g, 10 mmol), Kaliumcarbonatpulver (2,76 g, 20 mmol) und Methylethylketon (50 ml) wurden vermischt und dann am Rückfluß 16 Stunden zur Umsetzung erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Der organische Teil wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 3,00 g schwachgelbes öliges Produkt erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat = 1/1 gereinigt, wobei 2,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 66,3%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,9-3, 3 (4H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,5-3,7 (3H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,1-7,4 (5H, m), 7,4-7,7 (3H, m), 7,92 (7H, d, J = 7Hz).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1740, 1680, 1590, 1480, 1440, 1360, 1250, 1200, 1020, 740, 695.
  • (2) 5-Benzyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 5-Benzyl-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,31 g, 1 mmol), hergestellt gemäß (1) oben, wurde in 3 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurde Natriumborhydrid (80 mg, 2 mmol) unter Rühren zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nach dem Rühren der entstehenden Lösung bei Raumtemperatur während 30 Minuten für die Reaktion wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 0,31 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 100 %) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,7-1,9 (2H, m), 2,8-3,1 (3H, m),
  • 3,2-3,3 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m),
  • 4,5-4,6 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m),
  • 7,2-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 3020, 2920, 1730, 1480, 1445, 1370, 1250, 1210, 1060, 1020, 750, 690.
  • (3) 5-Benzyl-3-(3-chlor-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on 5-Benzyl-3-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,31 g, 1 mmol), hergestellt gemäß (2), wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Thionylchlorid (0,08 ml, 1,1 mmol) zugegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 0,34 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 100%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,1-2,3 (2H, m), 2,8-3,2 (2H, m),
  • 3,2-3,6 (4H, m), 4,6-4,9 (2H, m),
  • 7,1-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3020, 2910, 1740, 1485, 1450, 1430, 1370, 1260, 1025, 750, 695.
  • (4) 5-Benzyl-3-(3-morpholino-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • 5-Benzyl-3-(3-chlor-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,34 g, 1 mmol), hergestellt gemäß (3) oben, und Morpholin (0,26 g, 3 mmol) wurden vermischt und erhitzt, wobei eine Reaktion bei 110ºC während 3 Stunden stattfand. Die entstehende Lösung wurde in Ethylacetat und in Chlorwasserstoffsäure gelöst. Zu dem wässrigen Teil wurde Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion zugegeben, und dann wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Teile der Extraktionen wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 0,31 g eines roten öligen Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat gereinigt, wobei 0,29 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 76%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,8-2,1 (2H, m), 2,3-2,5 (4H, m),
  • 2,8-3,3 (4H, m), 3,3-3, 4 (1H, m),
  • 3,6-3,8 (4H, m), 4,S-4,7 (1H, m),
  • 7,1-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2950,2850,2800, 1740, 1490, 1450, 1430, 1250, 1110, 1030, 750, 700.
    • Beispiel 10
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-3-phenylpropyl)-I,3-oxazolidin-2-on (0,26 g, 0,68 mmol), hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, und Fumarsäure (0,08 g, 0,68 mmol) wurden in Ethanol gelöst. Aus der entstehenden Lösung wurde Ethanol durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und dann wurde die entstehende Lösung konzentriert. Nachdem das Konzentrieren dreimal wiederholt wurde, wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 0,34 g der Titelverbindung als schwach-scharlachrotes amorphes Produkt (Ausbeute: 100%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,6-3,3 (8H, m), 3,4-4,2 (7H, m),
  • 4,6-4,8 (1H, m), 6,69 (2H, s),
  • 7,2-7,6 (10H, m),
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1735, 1450, 1270, 1255, 700.
    • Beispiel 11
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-2-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • (1) Ethyl-3-chlor-2-phenylpropionat
  • Zu Ethyl-3-hydroxy-2-phenylpropionat (2,55 g, 13,1 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde SOCl&sub2; (1,87 g, 15,7 mmol) in Dichlormethan (1 ml) unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nachdem die entstehende Lösung zur Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wurde, wurde gesättigtes Natriumbicarbonat unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die hergestellte Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Aceton/Hexan = 1/3 gereinigt, wobei 1,27 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 45,5%) erhalten wurden.
  • MS (m/e) 176 (M&spplus;-Cl)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,2-1,3 (3H, m), 3,9-4,0 (1H, m),
  • 4,1-4,3 (3H, m), 4,4-4,6 (1H, m),
  • 7,3-7,5 (5H, m)
  • (2) Ethyl-3-morpholino-2-phenylpropionat
  • Ein Gemisch aus Ethyl-3-chlor-2-phenylpropionat (1 g, 4,72 mmol), hergestellt gemäß (1) oben, und Morpholin (470 mg, 5,4 mmol) wurde für die Reaktion 6 Stunden unter Erhitzen bei 110ºC gerührt. Zu der entstehenden Lösung wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugegeben. Nachdem die hergestellte Lösung mit Ethylether extrahiert wurde, wurde der Extrakt mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Aceton/Hexan = 1/6 gereinigt, wobei 660 mg der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 53,2%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 1,2-1,3 (3H, m), 2,4-2,5 (2H, m),
  • 2,5-2,7 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J = 10Hz, 5Hz),
  • 3,6-3,7 (4H, m), 3,82 (1H, dd, J = 5Hz, 5Hz),
  • 4,1-4,8 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
  • (3) 1-Hydroxy-3-morpholino-2-phenylpropan
  • Ethyl-3-morpholino-2-phenylpropionat (660 mg, 2,51 mmol), hergestellt gemäß (1) oben, in trockenem Ether (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (110 mg, 2,89 mmol) und trockenem Ether (10 ml) unter Kühlen mit Eis gegeben und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zu der entstehenden Lösung wurde gesättigtes Natriumsulfat zur Zersetzung des Überschusses an LiAlH&sub4; zugegeben. Danach wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wobei 660 mg der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 100%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,4-2,5 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m),
  • 2,69 (1H, t, J = 12Hz), 3,2-3,3 (1H, m),
  • 3,7-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
  • 4,0-4,1 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
  • (4) 1-Chlor-3-morpholino-2-phenylpropan
  • Zu einer Lösung aus 1-Hydroxy-3-morpholino-2-phenylpropan (650 mg, 2,94 mmol), hergestellt gemäß (3) oben, gelöst in Dichlormethan (10 ml), wurde SOCl&sub2; (420 mg, 3,53 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nachdem die entstehende Lösung bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt wurde, wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat unter Eiskühlung zugegeben. Die hergestellte Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Aceton/Hexan = 1/5 gereinigt, wobei 540 mg der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 76,6%) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,3-2,5 (2H, m), 2,5-2,6 (3H, m),
  • 2,96 (1H, m), 3,1-3,2 (1H, m),
  • 3,6-3,8 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m),
  • 3,9-4,0 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m).
  • (5) 5-Benzyl-3-(3-morpholino-2-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • Ein Gemisch aus 1-Chlor-3-morpholino-2-phenylpropan (478 mg), hergestellt gemäß (4) oben, 5-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (354 mg), Kaliumcarbonat (276 mg) und Methylethylketon (10 ml) wurden am Rückfluß während 15,5 Stunden für die Reaktion erhitzt. Zu der entstehenden Lösung wurde Ethylacetat gegeben. Das entstehende Gemisch wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Aceton = 3/1 gereinigt, wobei 268 mg eines öligen Produkts (Ausbeute: 35,4%) erhalten wurden. Das Produkt wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, und dann wurde Fumarsäure (82 mg) in Ethanol (3 ml) zugegeben, und dann wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und über Nacht bei verringertem Druck bei 50ºC getrocknet, wobei 250 mg der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (Ausbeute: 25,2%) erhalten wurden.
  • Fp.: 151-153ºC
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,5-2,9 (8H, m), 3,1-3,3 (6H, m),
  • 3,5-3,8 (5H, m), 4,5-4,7 (1H, m),
  • 6,70 (2H, s), 7,0-7,4 (10H, m).
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1735, 1440, 1260, 1110, 1070, 980, 755, 695, 620.
  • Bei jedem der folgenden Beispiele 12-54 werden nur die Namen der hergestellten Verbindung, ihre Eigenschaften und die Ausbeute bei der Herstellung angegeben. Die Verbindungen der Beispiele 40, 44 und 45, die Verbindungen der Beispiele 41, 42, 43, 52 und 53 und die Verbindungen der anderen Beispiele wurden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 7 und 8, in den Beispielen S und 6 bzw. in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt.
    • Beispiel 12
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2,4-dion-fumarat
  • Ausbeute: 68,7% (schwachgelbes Pulver)
  • Fp.: 158-160ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1800, 1725, 1445, 1395, 1370, 1340, 1255, 1165, 1120, 1065, 975, 745, 690.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 6:
  • 2,2-2,6 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m),
  • 3,1-3,4 (2H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
  • 4,9-5,1 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m),
  • 6,73 (2H, s), 7,0-7,3 (10H, m).
    • Beispiel 13
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3 -(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3 -oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 14,6% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 173-174ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr, freier Körper) cm&supmin;¹
  • 3500, 2950, 1740, 1440, 1360, 1240, 1110, 1010, 920, 870, 750, 700.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-2,5 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m),
  • 2,9-3,4 (8H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 5,8-5,9 (1H, m), 6,70 (2H, s),
  • 7,0-8,6 (9H, m).
    • Beispiel 14
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 11,2% (amorph)
  • IR (KBr, freier Körper) cm&supmin;¹:
  • 2950, 2855, 2810, 1740, 1425, 1370, 1245, 1120, 1040, 750, 700.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-2,5 (2H, m), 2,7-3,4 (9H, m),
  • 3,65 (1H, t, J = 7Hz), 3,75-3,85 (4H, m),
  • 4,7-5,0 (2H, m), 6,75 (2H, s),
  • 7,2-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 15
  • 5-(2-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 67% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 164-166ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1735, 1720, 1425, 1250, 1050, 980, 755.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,6 (2H, m), 2,6-3,5 (10H, m),
  • 3,6-4,1 (4H, m), 4,5-5,0 (2H, m),
  • 6,68 (2H, s), 6,9-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 16
  • 5-(2-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 47,8% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 162-164ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 1735, 1710, 1425, 1225, 1075, 760.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,1-2,6 (2H, m), 2,7-3,5 (9H, m),
  • 3,72 (1H, t, J = 8Hz), 3,6-4,1 (4H, m),
  • 4,8-5,1 (1H, m), 6,58 (2H, s)
  • 7,0-7,51 (9H, m).
    • Beispiel 17
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-diethylamino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumrat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 28,9% (amorph)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,30 (6H, t, J = 8Hz), 2,2-2,6 (2H, m),
  • 2,9-3,4 (10H, m), 4,6-5,0 (2H, m),
  • 6,64 (2H, s), 7,0-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 18
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-diethylamino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 37,4% (amorph)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,28 (6H, t, J = 8Hz), 2,2-2,6 (2H, m),
  • 2,8-3,4 (9H, m), 3,63 (1H, t, J = 8Hz),
  • 6,62 (2H, s), 6,9-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 19
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-(4-chlorphenyl)-3-morpholinopropyl]-1,3-oxazolidin-2- on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 22,8% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 150-155ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3425, 1730, 1710, 1560, 1490, 1425, 1360, 1300, 1250, 1170, 1120, 1090, 980, 830, 755, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,4 (2H, m), 2,5-2,9 (6H, m),
  • 3,0-3,5 (4H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,6-5,1 (2H, m), 6,60 (2H, s), 7,0-7,6 (8H, m).
    • Beispiel 20
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-(4-chlorphenyl)-3-morpholinopropyl]-1,3-oxazolidin-2- on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 40,5% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 168-169ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1690, 1565, 1420, 1300, 1240, 1165, 1035, 975, 750, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,4 (2H, m), 2,6-3,1 (9H, m),
  • 3,5-3,9 (5H, m), 4,7-5,0 (2H, m),
  • 6,64 (2H, s), 6,9-7,5 (8H, m).
    • Beispiel 21
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(1-phenyl-3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 26,7% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 158-160ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 1720, 1565, 1420, 1360, 1300, 1270, 1245, 1175, 1020, 750.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,4-2,0 (6H, m), 2,0-2,6 (2H, m),
  • 2,6-3,4 (10H, m), 4,5-5,2 (2H, m),
  • 6,69 (2H, s), 6,9-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 22
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(1-phenyl-3-piperidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 27,6% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 155-156ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1725, 1705, 1570, 1420, 1360, 1290, 1240, 1175, 1070, 1040, 1020, 980, 750, 745, 690, 625.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,4-2,0 (6H, m), 2,0-2,6 (2H, m),
  • 2,6-3,4 (9H, m), 3,4-3,7 (1H, m),
  • 4,5-5,2 (2H, m), 6,68 (2H, s),
  • 6,9-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 23
  • 5-(4-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 9,8% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 165-166ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1745, 1700, 1520, 1410, 1290, 1240, 1120, 1100, 760.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,2-2,4 (2H, m), 2,9-3, 3 (6H, m),
  • 3,4-3,6 (2H, m), 3,7-4,2 (6H, m),
  • 5,0-5,1 (1H, m), 6,67 (1H, s),
  • 7,3-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 24
  • 5-(4-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 9,6% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1750, 1690, 1540, 1400, 1290, 1240, 980, 760.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,3 (2H, m), 2,7-3,1 (8H, m),
  • 3,69 (1H, d, d, J = 6Hz, 10 Hz),
  • 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,01 (1H, d, d, J = 6Hz, 10Hz),
  • 6,72 (1H, s), 7,2-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 25
  • 5-[2-(2-Bromphenyl)ethyl]-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 30,0% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3425, 1720, 1430, 1260, 980, 750, 700, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,7-3,1 (10H, m), 3,1-3,3 (4H, m),
  • 3,4-3,9 (4H, m), 4,3-4,6 (1H, m),
  • 4,8-5,0 (1H, m), 6,64 (2H, s),
  • 6,9-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 26
  • 5-[2-(2-Bromphenyl)ethyl]-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 25,7% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3425, 2950, 1720, 1610, 1420, 1250, 1110, 980, 750, 700, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,6-1,9 (2H, m), 2,1-2,5 (2H, m),
  • 2,5-2,9 (9H, m), 3,5-3,9 (5H, m),
  • 4,4-4,7 (1H, m), 4,8-5,1 (1H, m), 6,64 (2H, s),
  • 6,9-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 27
  • 5-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 14,8% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3500, 2925, 1720, 1430, 1240, 1070, 1040, 970, 750, 690, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,7-2,1 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m),
  • 2,5-3,2 (10H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,2-4,6 (1H, m), 4,8-5,1 (1H, m), 6,64 (2H, s),
  • 7,0-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 28
  • 5-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 23,7% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2925, 1720, 1430, 1240, 1070, 1030, 970, 750, 690, 635
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,6-1,9 (2H, m), 2,1-2,5 (2H, m),
  • 2,5-3,2 (9H, m), 3,5-3,9 (5H, m),
  • 4,4-4,8 (1H, m), 4,8-5,1 (1H, m), 6,64 (2H, s),
  • 7,0-7,4 (9H, m)
    • Beispiel 29
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(1-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 4,4% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 144-149ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2950, 2600, 1730, 1250, 980, 760.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-3,4 (16H, m), 4,9-4,93 (2H, m),
  • 6,71 (2H, s), 7,2-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 30
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(1-phenyl-3-pyrrolidinopropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 16,1% (schwachgelbes Pulver)
  • Fp.: 130-132ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2940, 2600, 1740, 1260, 980, 750.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,5 und 3,1-3,4 (12H, m),
  • 2,9-3,1 und 3,6-3,7 (4H, m),
  • 4,9-5,0 (2H, m), 6,69 (2H, s),
  • 7,1-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 31
  • 5-(3-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 16% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1425, 1365, 1250, 1080, 980, 760, 700, 645.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,0-2,5 (2H, m), 2,5-3, 4 (8H, m),
  • 3,6-4,1 (6H, m), 4,5-4,8 (1H, m),
  • 6,73 (2H, s), 7,0-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 32
  • 5-(3-Chlorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 14,8% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 141-143ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 1735, 1420, 1300, 1240, 1075, 980
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,3-2,5 (4H, m),
  • 2,70 (2H, d, d, J = 4Hz, 5Hz),
  • 2,9-4,3 (26H, m), 5,0-5,1 (2H, m),
  • 6,67 (2H, s), 7,0-7,3 (3H, m),
  • 7,30-7,5 (6H, m).
    • Beispiel 33
  • 5-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 25,1%
  • Fp.: 164-168ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 2920, 2600, 1725, 1675, 1610, 1450, 1425, 1250, 1070, 1040, 980, 750, 695.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,0-2,4 (2H, m), 2,6-3,4 (9H, m),
  • 3,48 (1H, t, J = 8Hz), 3,6-3,9 (4H, m),
  • 4,6-5,0 (2H, m), 6,71 (2H, s),
  • 6,8-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 34
  • S-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-(4-methylphenyl)-3-morpholinopropyl]-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 28,9% (amorphes Produkt)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1730, 1640, 1580, 1470, 1420, 1365, 1245, 1130, 1080, 1020, 980, 750.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,33 (3H, s),
  • 2,2-2,4 und 2,8-4,2 (16H, m), 4,6-5,2 (2H, m),
  • 6,69 (2H, s), 7,2-7,8 (8H, m).
    • Beispiel 35
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-(4-methylphenyl)-3-morpholinopropylJ-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 26,9% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 152-153ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1730, 1710, 1420, 1390, 1360, 1300, 1260, 1205, 1180, 1130, 1080, 1040, 765.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,38 (3H, s), 2,2-2,5 (2H, m),
  • 3,0-3,7 (9H, m), 3,6-4,2 (4H, m),
  • 3,7-3,8 (1H, m), 4,7-5,0 (1H, m),
  • 6,58 (2H, s), 7,0-7,5 (8H, m).
    • Beispiel 36
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-phenyl-3-(4-thiomorpholinyl)propyl]-1,3-oxazolidin-2- on-mesylat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 21,8% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 183-185ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 1745, 1430, 1260, 1220, 1150, 1060, 1035, 770, 740, 700, 560.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,1-2,4 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,8-3,1 (5H, m),
  • 3,2-3,8 (8H, m), 4,9-5,0 (1H, m),
  • 7,3-7,5 (8H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
    • Beispiel 37
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[1-phenyl-3-(4-thiomorpholinyl)propyl]-1,3-oxazolidin-2- on-mesylat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 20,0% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1720, 1470, 1420, 1235, 1200, 1190, 1055, 1030, 780, 755, 695.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,4-2,5 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,6-3,9 (2H, m),
  • 6,7-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 38
  • 5-(3-Methylphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 22,1% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 1730, 1485, 1420, 1370, 1240, 1070, 1020, 980, 970, 780, 780, 750, 690.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 1,9-4,3 (16H, m), 2,32 und 2,35 (3H, s),
  • 4,6-5,1 (2H, m), 6,67 (2H, s), 7,1-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 39
  • 5-(3-Methylphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 18,4% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 142-143ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1730, 1705, 1570, 1420, 1405, 1370, 1300, 1260, 1240, 1175, 1075, 790, 750, 630.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,22 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m),
  • 2,0-3,6 (9H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
  • 3,8-4,2 (4H, m), 4,6-4,9 (1H, m),
  • 4,9-5,1 (1H, m), 6,57 (2H, s), 6,8-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 40
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 9,9% (schwachgelbes amorphes Produkt)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3420, 1730, 1230, 980, 690.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,4-3,1 (8H, m), 3,6-4,1 (6H, m),
  • 5,0-5,1 (1H, m), 5,5-5,6 (1H, m),
  • 6,72 (2H, s), 7,1-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 41
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-hydroxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat
  • Ausbeute: 45,0% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1570, 1430, 1370, 1250, 1040, 980, 760.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,7-2,1 (4H, m), 2,3-2,6 (2H, m),
  • 2,8-3,5 (9H, m), 3,6-3,7 (1H, m),
  • 3,8-4,0 (1H, m), 6,69 (2H, s),
  • 7,0-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 42
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(4-methoxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 42,0% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3420, 2940, 1740, 1430, 1365, 1250, 1105, 1080, 1025, 985, 760, 700, 645.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (1H, m),
  • 2,1-2,4 (4H, m), 2,6-3,8 (1H, m),
  • 3,41 (3H, s), 6,67 (2H, s),
  • 7,2-7,5 (8H, m), 7,7 (1H, d, J = 8 Hz).
    • Beispiel 43
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-4-[3-(4-methoxypiperidino)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin- 2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 43,0% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3430,2980, 1740, 1470, 1425, 1360, 1240, 1100, 1075, 1025, 980, 755, 700, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,8-2,2 (4H, m), 2,3-2,6 (2H, m),
  • 2,8-3,8 (11H, m), 3,35 (3H, s),
  • 6,69 (2H, s), 7,0-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 44
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-thionmesylat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 28,0% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 184-185ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1485, 1445, 1310, 1235, 1215, 1150, 1130, 1120, 1020, 760, 755.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,4-2,6 (2H, m), 2,71 (3H, s),
  • 3,0-4,2 (14H, m), 4,9-5,1 (1H, m),
  • 5,8-5,9 (1H, m), 7,1-7,3 (1H, m),
  • 7,3-7,7 (8H, m).
    • Beispiel 45
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-thionmesylat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 24,3% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 179-180ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 1485, 1440, 1320, 1220, 1190, 1160, 1150, 1130, 1015, 750, 550.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,4-2,6 (2H, m), 2,7 (3H, s), 2,9-4,1 (14H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 5,8-5,9 (1H, m), 7,0-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 46
  • 5-(1-Naphthyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-mesylat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 37,3% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 2960, 2870, 1740, 1250, 980, 780, 700.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,9 (8H, m), 3,2-3,8 (8H, m),
  • 4,8-5,0 (2H, m), 6,72 (2H, s), 7,3-8,1 (12H, m).
    • Beispiel 47
  • 5-(1-Naphthyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-mesylat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 24,3% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3430, 2960, 2870, 1730, 1250, 980, 780, 700.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,0-3,9 (16H, m), 4,7-5,0 (2H, m),
  • 6,70 (2H, s), 7,1-7,9 (12H, m).
    • Beispiel 48
  • 5-(4-Fluorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 16,9% (farbloses Pulver)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2850, 2420, 1740, 1720, 1570, 1450, 1430, 1305, 1270, 1180, 1120, 1045, 990, 750, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,3 (2H, m), 2,5-2,7 (3H, m), 2,8-3,4 (8H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,7-4,9 (2H, m), 6,73 (2H, s) 7,0-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 49
  • 5-(4-Fluorphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 38,3% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 157-159ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2950, 2430, 1740, 1730, 1580, 1510, 1430, 1305, 1250, 1225, 1180, 850, 760, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,4 (2H, m), 2,7-3,1 (9H, m),
  • 3,61 (1H, t, J = 9 Hz),
  • 3,7-3,9 (4H, m), 4,7-5,0 (2H, m), 6,72 (2H, s),
  • 6,8-7,4 (9H, m).
    • Beispiel 50
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(2-phenylethyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 10,4% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 168,5-170ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2950, 2450, 1745, 1450, 1420, 1395, 1270, 1245, 1210, 1145, 1090, 990, 760, 700, 635, 460.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,9-2,1 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m),
  • 2,6-3,0 (8H, m), 3,2-3,4 (2H, m),
  • 3,7-3,9 (4H, m), 4,45 (1H, m), 4,96 (1H, m),
  • 6,72 (2H, s), 7,1-7,5 (10H, m).
    • Beispiel 51
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(2-phenylethyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 14,4% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 142-143ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 2950, 2450, 1740, 1420, 1400, 1260, 1240, I 140, 1090, 1050, 1020, 750, 700, 640, 446.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,5 (2H, m),
  • 2,5-2,7 (2H, m), 2,7-3,0 (7H, m),
  • 3,65 (1H, t, J = 9Hz);
  • 3,7-3,9 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,00 (1H, m),
  • 6,72 (2H, s), 7,0-7,5 (10H, m).
    • Beispiel 52
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 16,4% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 145-147ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2950, 1730, 1420, 1250, 1130, 1070, 1020, 980, 920, 760, 695, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2, 2 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m),
  • 3,0-3,5 (10H, m), 3,8-3,9 (4H, m),
  • 4,8-5,6 (2H, m), 6,76 (2H, s), 7,1-7,7 (9H, m).
    • Beispiel 53
  • 5-(2-Bromphenyl)methyl-3-[3-(hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl)-1-phenylpropyl]-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 20,5% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2925, 1730, 1425, 1370, 1240, 1135, 980, 750, 695, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,2 (2H, m), 2,5-2,8 (2H, m),
  • 2,9-3,5 (9H, m), 3,62 (1H, t, J = 8Hz),
  • 4,9-5,0 (2H, m), 6,70 (2H, s), 7,1-7,5 (9H, m).
    • Beispiel 54
  • 5-(4-Methoxyphenyl)methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-onfumarat
  • Ausbeute: 5,6% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3440, 2930, 1730, 1620, 1520, 1250, 990, 650.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-3,0 (10H, m), 3,0-3,8 (6H, m),
  • 3,76 (3H, s), 4,7-4,9 (2H, m),
  • 6,71 (2H, s), 6,7-7,3 (9H, m).
    • Beispiel 55
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(2-thenyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 19,7% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 141-146ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1720, 1650, 1565, 1490, 1430, 1365, 1305, 1250, 1180, 1125, 1095, 920, 790, 755, 725, 695.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,1-2,2 (2H, m), 2,3-2,9 (6H, m),
  • 3,1-3,3 (4H, m), 3,7-3,8 (4H, m),
  • 4,7-4,9 (2H, m), 6,72 (2H, s),
  • 6,9-7,4 (8H, m).
    • Beispiel 56
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(2-thenyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 16,1% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 160-165ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1650, 1570, 1425, 1365, 1290, 1245, 1070, 1035, 980, 790, 750, 690, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-2,4 (2H, m), 2,8-3,2 (9H, m),
  • 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,8-4,9 (2H, m), 6,72 (2H, s),
  • 6,8-7,4 (8H, m).
    • Beispiel 57
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Ausbeute: 31% (farbloses Pulver)
  • Fp.: 165-167ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1720, 1445, 1425, 1255, 695.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,6-1,8 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m),
  • 2,6-2,8 (8H, m), 3,1-3,3 (2H, m),
  • 3,7-3,8 (4H, m), 4,4-4,5 (1H, m),
  • 4,9-5,0 (1H, m), 6,73 (2H, s),
  • 7,1-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 58
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-5-(3-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Ausbeute: 42% (amorph)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 2920, 1730, 1440, 1420, 1370, 1240, 980, 695.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,4-1,6 (4H, m), 2,3-2,6 (4H, m),
  • 2,6-2,8 (1H, m), 2,8-3,2 (6H, m),
  • 3,6-3,7 (1H, m), 3,8-3,9 (4H, m),
  • 4,5-4,6 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m),
  • 6,72 (2H, s), 7,0-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 59
  • 3-[3-(4-Acetylpiperazinyl)-1-phenylpropyl]-5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer A)
  • Fp.: Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,08 (3H, s), 2,1-2,3 (2H, m),
  • 2,3-2,5 (6H, m), 2,9-3,1 (2H, m),
  • 3,1-3,2 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m),
  • 3,6-3,7 (2H, m), 4,6-4,7 (1H, m),
  • 5,0-5,1 (1H, m), 7,1-7,3 (10H, m).
    • Beispiel 60
  • 3-[3-(4-Acetylpiperazinyl)-1-phenylpropyl]-5-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer B)
  • Fp.: Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,07 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m),
  • 2,3-2,5 (6H, m), 2,7-2,75 (1H, m),
  • 2,8-3,0 (2H, m), 3,4-3,45 (1H, m),
  • 3,4-3,5 (2H, m), 3,55-3,6 (2H, m),
  • 4,6-4,7 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
  • 7,1-7,3 (10H, m).
    • Beispiel 61
  • 5-Benzyl-3-[3-Morpholino-1-(2-thienyl)propyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer A)
  • Fp.: 143-145ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1715, 1560, 1480, 1420, 1360, 1300, 1250, 1180, 1120, 1090, 1005, 990, 910, 840, 790, 750, 695, 640.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m),
  • 2,1-2,2 (2H, m), 2,3-2,4 (4H, m),
  • 2,9-3,0 (2H, m), 3,2-3,7 (6H, m),
  • 4,7-4,8 (1 H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
  • 6,60 (2H, s), 7,0-7,1 (2H, m),
  • 7,2-7,5 (6H, m).
    • Beispiel 62
  • 5-Benzyl-3-[3-morpholino-1-(2-thienyl)propyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Diastereomer B)
  • Fp.: 135-136ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1730, 1420, 1360, 1290, 1240, 1170, 1080, 1040, 980, 790, 750, 690, 640.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,0-2,1 (2H, m), 2,2-2,4 (6H, m),
  • 2,8-3,0 (2H, m), 3,4-3,6 (6H, m),
  • 4,7-4,8 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m),
  • 6,60 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m),
  • 7,1-7,5 (6H, m).
    • Beispiel 63
  • 5-Benzyl-3-(morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-thiazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: 150-155ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1700, 1640, 1440, 1395, 1290, 1250, 1165, 1070, 985, 740, 690, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,3-2,4 (2H, m), 2,7-3,5 (10H, m),
  • 3,8-3,9 (4H, m), 3,9-4,6 (1H, m),
  • 5,2-5,3 (1H, m), 6,75 (2H, s),
  • 7,2-7,4 (10H, m).
    • Beispiel 64
  • 5-Benzyl-3-(morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-thiazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Fp.: 148-150ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3400, 1695, 1650, 1395, 1260, 1200, 1120, 1070, 970, 740, 685, 620.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-2,3 (2H, m), 2,5-3,1 (9H, m),
  • 3,6-3,7 (1H, m), 3,7-3,9 (5H, m),
  • 5,3-5,4 (1H, m), 6,72 (2H, s),
  • 7,1-7,5 (10H, m).
    • Beispiel 65
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 1730, 1420, 1250, 1070, 1040, 980, 760, 695, 640.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,4-2,6 (2H, m), 3,1-3,7 (8H, m),
  • 3,8-4,2 (4H, m), 4,3-4,5 (2H, m),
  • 4,96 (1H, t, J = 8Hz), 6,69 (2H, s),
  • 7,4-7,6 (5H, m).
    • Beispiel 66
  • 5-Methyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Gemisch aus Diastereomeren)
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 2955, 1720, 1630, 15b0, 1480, 1420, 1360, 1240, 1120, 970, 905, 865, 790, 750, 690, 640, 540.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 1,1-1,3 (3H, m), 2,0-2,2 (2H, m),
  • 2,2-2,6 (6H, m), 3,1-3,2 (1H, m),
  • 3,27-3,33 (1H, m), 3,5-3,7 (4H, m),
  • 4,5-4,6 (1H, m), 4,8-4,9 (1H, m),
  • 6,60 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m).
    • Beispiel 67
  • 4-Isobutyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Gemisch aus Diastereomeren A & B; A/B = 10/6)
  • Fp.: 133-143ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 2950, 1750, 1580, 1420, 1260, 1170, 1130, 1070, 980, 790, 760, 700, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 0,6-0,9 (9,6H, m), 1,2-1,7 (4,8H, m),
  • 2,3-3,0 (3,2H, m), 2,9-3,1 (9,6H, m),
  • 3,5-3,8 (1,6H, m), 3,8-3,9 (6,4H, m),
  • 3,9-4,0, 4,3-4,4 (3,2H, m),
  • 4,5-4,7, 4,8-4,9 (1,6H, m),
  • 6,72 (3,2H, s), 7,3-7,5 (8H, m).
    • Beispiel 68
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: 155-167ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3400, 1735, 1720, 1425, 1075, 695.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,9-2,1 (2H, m), 2,6-2,9 (6H, m),
  • 3,7-3,8 (4H, m), 4,16 (1H, dd, J = 6Hz, 8 Hz),
  • 4,4-4,6 (2H, m), 4,97 (1H, dd, J = 7 Hz, 8 Hz),
  • 6,71 (2H, s), 7,1-7,5 (10H, m).
    • Beispiel 69
  • 4-Benzyl-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: 170-172ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹
  • 3430, 1745, 1720, 1425, 1305, 1260, 1250.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,3-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (2H, m),
  • 2,8-3,0 (6H, m), 3,20 (1H, dd, J = 4Hz, 13Hz),
  • 3,7-3,9 (5H, m), 4,04 (2H, d, J = 7 Hz),
  • 4,97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 6,72 (2H, s),
  • 6,9-7,0 (2H, m), 7,1-7,3 (3H, m),
  • 7,4-7,6 (5H, m).
    • Beispiel 70
  • 2-(2-Brombenzyl)-4-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-5-morpholinon-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1700, 1640, 1425, 1270, 1130, 1070, 750, 690, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,3-2,5 (2H, m), 2,8-3, 3 (8H, m),
  • 3,3-3,4 (2H, m), 3,8-4,0 (4H, m),
  • 4,1-4,3 (2H, m), 4,8-4,9 (1H, m),
  • 6,8-6,9 (1H, m), 6,73 (2H, s),
  • 7,1-7,6 (9H, m).
  • 2-(2-Brombenzyl)-5-morpholinon (aus dem das obige Fumarat hergestellt wurde)
  • LR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3200, 3050, 1685, 1490, 1460, 1420, 1100, 1035, 1015, 900, 820, 750, 730, 450.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,9-3,1 (2H, m), 3,2-3, 3 (1H, m),
  • 3,3-3,4 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m),
  • 4,10 (1H, d, J = 4Hz), 4,26 (1H, d, J = 4Hz),
  • 6,71 (1H, breit s), 7,1-7,6 (4H, m).
    • Beispiel 71
  • 2-(2-Brombenzyl)-4-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-5-morpholinon-fumarat (Diastereomer B)
  • Fp.: 103ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3450, 1640, 1440, 1350, 1270, 1120, 1090, 1070, 1040, 980, 755, 700, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,2-2,4 (2H, m), 2,7-3,0 (8H, m),
  • 3,3-3,4 (2H, m), 3,7-3,9 (4H, m),
  • 4,1-4,3 (2H, m), 4,8-4,9 (1H, m),
  • 6,8-6,9 (1H, m), 6,74 (2H, s), 7,1-7,6 (9H, m).
    • Beispiele 72 & 73
  • 5-Benzyl-4-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-3-morpholinon
  • Zu einer Suspension aus 60% NaH (80 mg, 2 mmol) in trockenem Dimethylformamid (8 ml) wurde 5-Benzyl-3-morpholinon (880 mg, 2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurden 4-(3-Chlor-3-phenylpropyl)morpholin (480 mg, 2 mmol) und trockenes Dimethylformamid (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei 60ºC gerührt. Aus dem gerührten Gemisch wurde bei verringertem Druck das Lösungsmittel verdampft. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und dann wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus dem getrockneten Extrakt wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule gegeben und mit Ethylacetat/Methanol (20/l) eluiert, wobei das gewünschte Diastereomer A (168 mg, 21,3%) und Diastereomer B (156 mg, 19,8 %) erhalten wurden.
    • 5-Benzyl-3-morpholinon
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,6-2,7 (1H, m), 2,8-2,9 (1H, m),
  • 3,5-3,6 (1H, m), 3,7-3,8 (1H, m),
  • 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,27 (2H, m),
  • 6,1 (1H, breit s), 7,1-7,4 (5H, m, Aryl H).
    • Diastereomer A (Beispiel 72)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,3-2,5 (8H, m), 3,0-3,2 (4H, m),
  • 3,5-3,7 (1H, m), 3,6-3,8 (4H, m),
  • 4,20 (1H, d, J = 6Hz), 4,35 (1H, d, J = 7Hz),
  • 5,7-5,8 (1H, m), 7,0-7,4 (10H, m).
    • Diastereomer A (Beispiel 73)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
  • 2,3-2,5 (8H, m), 2,62-2,75 (1H, m),
  • 3,5-3,7 (2H, m), 3,6-3,8 (6H, m),
  • 4,20 (1H, d, J = 7Hz), 4,35 (1H, d, J = 7Hz),
  • 5,75-5,85 (1H, m), 6,8-7,0 (2H, m),
  • 7,1-7,6 (8H, m).
    • Beispiel 74
  • 5-Benzyl-4-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-3-morpholinon-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: 173-175ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1700, 1640, 1440, 1300, 1160, 1120, 1085, 980, 870, 790, 745, 690, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,5-2,7 (2H, m), 2,8-3,2 (10H, m),
  • 3,50 (1H, d, J = 12Hz), 3,8-3,9 (1H, m),
  • 4,20 (1H, d, J = 17Hz), 4,34 (1H, d, J = 17Hz),
  • 5,5-5,7 (¹H, m), 6,71 (2H, s), 7,0-7,6 (10H, m).
    • Beispiel 75
  • 5-Benzyl-4-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-3-morpholinon-fumarat (Diastereomer B)
  • Fp.: 168-176ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1710, 1630, 1440, 1420, 1290, 1250, 1160, 1120, 1090, 1065, 970, 900, 860, 745, 690, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,4-2,6 (2H, m), 2,6-2,9 (8H, m),
  • 3,5-3,6 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 12Hz),
  • 3,7-3,9 (4H, m), 4,21 (1H, d, J = 17Hz),
  • 4,32 (1H, d, J = 17Hz), 5,5-5,6 (1H, m),
  • 6,72 (2H, s), 7,9-7,6 (10H, m).
    • Beispiel 76
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-4-phenethyl-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Gemisch aus Diastereomeren A & B, A/B = 10/4)
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3410, 2910, 2500, 1720, 1380, 1240, 980, 750, 700, 640.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 1,5-2,1 (2,8H, m), 2,3-3,1 (14H, m),
  • 3,5-3,9 (7H, m), 4,09 (1,4H, dd, J = 6Hz & 9Hz),
  • 4,33 (1H, dd, J = 9Hz & 9Hz),
  • 4,37 (0,4H, dd, J = 9Hz & 9Hz),
  • 4,69 (0,4H, dd, J = 9Hz & 14Hz)
  • 6,72 (2H, s), 6,9-7,6 (14H, m).
    • Beispiel 77
  • 3-(3-Morpholino-1-phenylpropyl)-4-(1-naphthylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Gemisch aus Diastereomeren A & B, A/B = 10/3)
  • Fp.: 205-208ºC (Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3400, 1725, 1550, 1440, 1395, 1240, 1160, 1120, 1065, 1020, 970, 865, 780, 750, 690, 630.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ:
  • 2,4-3,1 (10H, m), 3,6-3,9 (6H, m),
  • 4,5-4,6 (0,2H, m), 5,1-5,2 (0,8H, m),
  • 6,71 (2H, s), 7,1-7,9 (12H, m).
    • Beispiel 78
  • 5-(3-Indolylmethyl)-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3350, 1720, 1570, 1425, 1360, 1250, 980, 740, 700, 640.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ:
  • 2,0-2,5 (2H, m), 2,9-3,6 (9H, m),
  • 3,64 (1H, dd, J = 9Hz & 9Hz), 3,6-4,2 (4H, m),
  • 4,56 (1H, m), 5,06 (1H, m), 6,67 (2H, s),
  • 6,8-6,9 (2H, m), 6,93 (1H, s),
  • 7,09 (1H, dd, J = 7Hz & 8Hz), 7,2-7,4 (4H, m),
  • 7,45 (1H, d, J = 8Hz), 7,52 (1H, d, J = 8Hz).
    • Beispiel 79
  • 5-(3-Indolylmethyl)-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer B)
  • Fp.: amorph
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3300, 1720, 1570, 1420, 1360, 1240, 980, 740, 700, 640.
  • ¹H-NMR (D20) 8:
  • 1,69 (1H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,3-2,5 (2H, m),
  • 2,6-3,4 (7H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 5,00 (1H, m),
  • 6,66 (2H, s), 7,2-7,5 (8H, m),
  • 7,56 (1H, d, J = 8Hz), 7,78 (1H, d, J = 8Hz).
    • Beispiel 80
  • 4-(2-Brombenzyl)-3-(3-morpholino-1-phenylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-on-fumarat (Diastereomer A)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹:
  • 3420, 2910, 1740, 1430, 1400, 1240, 1070, 980, 750, 700, 640.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
  • 2,1-2,5 (8H, m), 2,7-3,3 (2H, m),
  • 3,5-3,7 (4H, m), 3,9-4,1 (3H, m),
  • 4,7-4,9 (¹H, m), 6,33 (2H, s), 7,1-7,6 (9H, m).
    • Beispiel 81 Herstellungsbeispiel (Tabletten)
  • Jede Tablette (100 mg) enthielt die folgenden Komponenten:
  • Wirkstoff 10 mg (erfindungsgemäßes Alkylendiaminderivat)
  • Lactose 55
  • Kristalline Cellulose 20
  • Carboxymethylcellulosecalcium 10
  • Hydroxypropylcellulose 4
  • Magnesiumstearat 1
    • Beispiel 82
  • Herstellungsbeispiel (Granulat)
  • Jedes Granulat (1 g) enthielt die folgenden Komponenten:
  • Wirksamer Bestandteil 100 mg (erfindungsgemäßes Alkylendiaminderivat)
  • Lactose 450
  • Maisstärke 400
  • Hydroxypropylcellulose 50

Claims (14)

für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, NL, PT, SE, IE
1. Alkylendiaminderivate, dargestellt durch die Formel
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, einen Chinolinring oder Indolring, wobei jeder der Substituenten 1 bis 5 gleiche oder unterschiedliche Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Ni tro, Amino, Cyano, einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4-Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
R² eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, einen Chinolinring oder Indolring, wovon jeder 1 bis 5 gleiche oder unterschiedliche Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, Cyano, einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4- Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
jeder der Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, oder wobei R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Homomorpholino-, 1-Pyrrolidyl-, Thiomorpholino- oder 1-Piperazinylring bilden, wobei jeder davon 1 bis 5 gleiche oder unterschiedliche Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyl oxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phthaloyl oder Carbamoyl, enthalten kann;
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet;
Z -CH&sub2;-, -CO- oder -CS- bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
r 0 oder 1 bedeutet; und
jeder von p und q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß p plus q gleich 1 bis 5 bedeutet.
2. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X, Y und Z in den Formeln (1) oder (2) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten.
3. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ in den Formeln (1) oder (2) Phenyl, Thienyl oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² in den Formeln (1) oder (2) Phenyl, Thienyl oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, verbunden sind, um Morpholino, Piperidino, Homomorpholino, 1- Pyrrolidyl, Thiomorpholino, 1-Piperazinyl oder Morpholino, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zu bilden.
6. Pharmazeutisch annehmbares Salz der Alkylendiaminderivate definiert in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Alkylendiaminderivate oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, definiert in einem der Ansprüche 1 bis 6, für die Verwendung bei der Behandlung von Dysurie.
8. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (3)
worin
jeder der Substituenten R¹ und R² unabhängig eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, einen Furanring, eine Thienylgruppe, einen Pyridinring, einen Chinolinring oder einen Indolring, wovon jeder 1 bis 5 gleiche oder unterschiedliche Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Parachlorphenoxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, (4-Chlorphenyl)methylamino, Phenylamino, Parachlorphenylamino, einer Acylaminogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Carbamoyl, Sulfo, Methoxysulfonyl, Ethoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Phenoxysulfonyl, Sulfonamid und 1H-Tetrazol-5-yl, enthalten kann, bedeutet;
jeder der Substituenten R³ und R&sup4; unabhängig eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, oder worin R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, Homomorpholino-, 1-Pyrrolidyl-, Thiomorpholino- oder 1-Piperazinylring bilden, wovon jeder 1 bis 5 gleiche oder unterschiedliche Substituentengruppen, ausgewählt aus solchen, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Hydroxyl, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phthaloyl oder Carbamoyl, enthalten kann;
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet;
Z -CH&sub2;-, -CO- oder -CS- bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; und
jeder von p und q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, mit der Maßgabe, daß p plus q gleich 1 bis 5 bedeutet.
9. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X, Y und Z in der Formel (3) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoffatom bzw. -CH&sub2;- bedeuten.
10. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ in der Formel (3) Phenyl, Thienyl oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
11. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R² in der Formel (3) Phenyl, Thienyl oder eine Phenyl- oder Thienylgruppe, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das R³ und R&sup4; gebunden sind, verbunden sind, um Morpholino, Piperidino, Homomorpholino, 1- Pyrrolidyl, Thiomorpholino, 1-Piperazinyl oder Morpholino, substituiert mit Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zu bilden.
13. Pharmazeutisch annehmbares Salz der Alkylendiaminderivate, definiert in irgendeinem der Ansprüche 8 bis 12.
14. Alkylendiaminderivate oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, definiert in irgendeinem der Ansprüche 8 bis 13, für die Verwendung bei der Behandlung von Dysurie.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2084995A (en) * 1994-03-31 1995-10-23 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Alkylenediamine derivative
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
TW200732313A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP3229807A4 (de) 2014-12-11 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Hemmer von zellulärer nekrose und zugehörige verfahren

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576808A (en) * 1967-09-15 1971-04-27 Miles Lab N-4-phenyl-1-piperazinylalkyl-5-phenyl-oxazolidinones
JPS6183170A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法

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PH31474A (en) 1998-11-03
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