TW202108588A - α-1 抗胰蛋白酶調節劑 - Google Patents

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凱文 麥克肯翁 布萊
黛安 保查爾
麥可 約翰 波伊德
麥可 艾倫 布魯德尼
麥可 菲利浦 克拉克
維洛尼克 德瑪格尼茲
李維 泰勒 杜威 芬寧
羅伯特 法蘭西斯 費摩格納里
葛伯里爾 席夢 弗雷明
凱文 詹姆士 葛儂
巴倫特 沛德洛 曼諾爾 葛西亞
羅伯特 丹尼爾 吉亞柯麥堤
賽門 吉羅克斯
羅納德 李 二世 葛雷
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提摩西 路易斯 塔普立
史蒂芬 湯姆森
金旺 徐
馬里安 薩奇
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Abstract

本揭示案提供了可用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之根據式(I) 之化合物：

Description

α-1抗胰蛋白酶調節劑
本揭示案提供能夠調節α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性之化合物及藉由投與一或多種此類化合物治療 α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之方法。
AATD為特徵在於低循環AAT水準之遺傳性疾病。雖然有用於AATD之治療，目前仍無治癒。AAT主要產生於肝細胞中且分泌到血液中，但它亦由其他細胞類型(包括肺上皮細胞及某些白血細胞)產生。AAT抑制由炎性細胞分泌之若干種絲胺酸蛋白酶(最顯著地為嗜中性球彈性蛋白酶 [NE]、蛋白酶3及組織蛋白酶G)，且因此保護諸如肺之器官使其免於經蛋白酶誘導之損傷，尤其在炎症時段期間。
最常見的與AATD相關之突變涉及在編碼該AAT蛋白之SERPINA1基因中以離胺酸取代麩胺酸(E342K)。該突變，稱爲Z突變或Z對偶基因，導致經轉譯蛋白錯位摺疊，因此使其不能分泌到血流中且可在生產細胞內聚合。因此，在對於Z對偶基因(PiZZ )為純合之個體中循環AAT水準顯著降低；僅約15%突變體Z-AAT蛋白正確折疊且由該細胞分泌。Z突變之另一後果為，經分泌Z-AAT與野生型蛋白相比具有降低之活性，其具有正常抗蛋白酶活性之40%至80% (美國胸腔學會/歐洲呼吸學會(American thoracic society/European respiratory society)，Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900；及Ogushi等人 J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74。
經聚合Z-AAT蛋白在肝細胞內之積聚導致功能獲得性細胞毒性，這可在一生中導致硬化或隨後導致肝癌且於12%患者中導致新生兒肝病。該積聚可自發消退，但在少數孩童中可能為致命的。循環AAT缺乏症導致蛋白酶活性失調，這隨著時間降解肺組織，從而導致肺氣腫，該肺氣腫為一種形式的慢性阻塞性肺病(COPD)。此效應在PiZZ 個體中為嚴重的且通常體現在中年人中，從而導致生活品質下降及壽命縮短(平均68歲)(Tanash等人 Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9)。該效應於吸煙之PiZZ 個體中更明顯，導致壽命甚至進一步縮短(58歲)。Piitulainen及Tanash, COPD 2015;12(1):36-41。PiZZ 個體佔患有臨床相關AATD肺病之彼等個體中之大部分。因此，需要用於AATD之額外且有效的治療。
AATD的溫和形式與該SZ基因型相關，該基因型中該Z-對偶基因與S-對偶基因組合。S對偶基因與稍微降低之循環AAT水準相關，但不會在肝細胞中產生細胞毒性。其結果為臨床上顯著之肺病，而非肝病。Fregonese及Stolk, Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16。如同ZZ基因型，在具有SZ基因型之受試者中循環AAT缺乏症導致蛋白酶活性失調，從而隨著時間降解肺組織且可導致肺氣腫(尤其在吸煙者中)。
用於具有或顯示發展顯著肺病或肝病徵象之缺乏AAT之個體的當前標準護理為增強療法或蛋白替代療法。增強療法包括投與自經匯集供體血漿純化之人類AAT蛋白濃縮物以增強缺失的AAT。雖然血漿蛋白之輸注已顯示改善肺氣腫之存活或減緩肺氣腫進展速率，但增強療法在挑戰條件下，諸如在活動性肺感染期間往往不足。類似地，儘管蛋白替代療法顯示出在延遲疾病進展方面之前景，但增強作用不會恢復患者中之正常AAT生理調控且功效難以驗證。此外，增強療法需要對治療進行每週訪視且增強療法不能解決由Z對偶基因之毒性功能獲得性驅動之肝病。因此，持續需要用於AATD之新的且更有效的治療。
本發明之一個態樣提供式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物以及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物，其可用於治療AATD。例如，式I 化合物可經描繪為：
Figure 02_image001
(I )， 其中： (i)R0 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個RA 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代； 其中各RA 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、羧酸、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團， 其中RA 醯胺中之醯胺氮原子視情況經雜環基取代，該雜環基視情況進一步經側氧基取代，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺， 其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團、及甲氧基，且 其中RA 基團視情況連接於R2 基團上之RB 基團； (ii)R1 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 羥基， 烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素或烷氧基取代； (d)
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (e)
Figure 02_image007
基團，其中各RD 獨立地選自 (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RD 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基； (f)
Figure 02_image009
基團，其中RE 選自： (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 且RF 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (g)
Figure 02_image011
基團，其中i為範圍0至3之整數且RG 及RG’ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RG 及RG’ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；及 (h)
Figure 02_image013
，其中各RH 獨立地選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (i) C1 -C6 烷基醯胺； (iii)R2 選自包含0-4個選自O、N、及S之雜原子之5員及6員雜環(視情況經側氧基及/或C1 -C6 直鏈及支鏈烷基取代)及5員至6員芳族環，其中該5員芳族環視情況經1-4個RB 基團取代且該6員芳族環視情況經1-5個RB 基團取代，其中該等RB 基團獨立地選自： (a) 醯胺，其視情況經1-3個選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(視情況經雜芳基取代)、4員至6員雜環基(視情況經側氧基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、羥基烷基、醯胺、烷基磺醯基、及乙醯胺取代)之基團取代；或者其中醯胺氮原子形成3員至8員雜環基環之一部分(視情況 經烷基磺醯基或C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基取代)， (b) 咪唑啶-2,4-二酮， (c) 雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自側氧基、醯基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(其視情況進一步經1-3個獨立地選自側氧基、羥基、及醯基之基團取代)之基團取代， (d) 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (e) 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (f) (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (g) 鹵素， (h) 氰基， (i) 羥基， (j) 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (k) 側氧基， (l) -B(ORI )2 基團，其中各RI 獨立地選自氫及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，或者兩個ORI 基團與其所鍵合之硼原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (m) 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (n) 磺酸， (o)
Figure 02_image015
基團，其中RJ 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， (p)
Figure 02_image017
基團，其中各RK 獨立地選自： (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RK 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基 (q)
Figure 02_image019
基團，其中RL 及RL’ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RL 及RL’ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (r) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺， (s) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (t)
Figure 02_image021
基團，其中RM 選自： (aa) 氫， (bb) 羧酸， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (dd) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (ee) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代 (ff) 鹵素， (gg) 羥基 (u) O-RN ，其中RN 選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (v)
Figure 02_image023
，其中各RO 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 烷基磺醯基， 烷基醯胺， 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 或者兩個RO 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (w)
Figure 02_image025
，其中Y1 選自氧、N-RP 、及
Figure 02_image027
，其中RP 選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB 基團取代之雙環R2 基團來置換； (iv)X1 及X2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v)W1 及W2 各自獨立地選自C及N； (vi) 各
Figure 02_image029
表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
Figure 02_image029
係雙鍵； (vii) 各R3 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代； (viii)n 為選自0、1、2、及3之整數；且 (ix)Z1 、Z2 及Z3 獨立地選自碳、硼、氮、硫、及氧，其中當Z1 、Z2 、及/或Z3 為碳或氮時，碳及氮之化合價以氫原子、鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基完成，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代，且其中當Z1 、Z2 、或Z3 為硼時，硼之化合價以氫原子或羥基完成。
在本發明之一個態樣中，式I 化合物選自化合物1-342以及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及可用於治療AATD之前述任一者之氘化衍生物。
在一些實施例中，本發明提供包含至少一種選自以下之化合物的醫藥組成物：式I 、I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，該等醫藥組成物可包含選自以下之化合物：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。該等組成物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。
本發明之另一態樣提供治療AATD之方法，其包含向有需要之受試者投與至少一種選自以下之化合物或包含該至少一種化合物之醫藥組成物：式I 、I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，該等方法包含投與選自以下之化合物：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
在一些實施例中，治療方法包括以與至少一種選自以下之化合物相同的醫藥組成物或以單獨組成物形式向有需要之受試者投與至少一種額外活性劑：式I 、I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，該等方法包含以相同醫藥組成物或單獨醫藥組成物投與選自以下之化合物與至少一種額外活性劑：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，需要治療之受試者攜帶ZZ突變。在一些實施例中，需要治療之受試者攜帶SZ突變。
亦提供調節AAT之方法，其包含向有需要之受試者投與至少一種選自以下之化合物或包含該至少一種化合物、互變異構物、鹽或氘化衍生物之醫藥組成物：式I 、I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，調節AAT之方法包含投與至少一種選自以下之化合物或包含該至少一種化合物、互變異構物、鹽或氘化衍生物之醫藥組成物：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
本申請案主張2019年5月14日申請之美國臨時申請案第62/847,562號及2020年4月3日申請之美國臨時申請案第63/004,813號之權益，該等申請案之內容以全文引用之方式併入。I. 定義
如本文所用，術語「AAT」意指α-1抗胰蛋白酶或其突變，包括但不限於AAT基因突變，例如Z突變。如本文所用，「Z-AAT」意指具有Z突變之AAT突變體。
如本文所用，術語「AATD」意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症，其為特徵在於低循環AAT水準之遺傳性疾病。
當提及本揭示案之化合物時，術語「化合物(化合物)」係指具有相同化學結構之分子集合，除非另外指示為立體異構物集合(例如，外消旋物集合、順式/反式立體異構物集合、或(E )及(Z )立體異構物集合)，除了在該等分子之組成原子中可能存在同位素變化。因此，熟悉此項技藝者將清楚，由含有指定氘原子之特定化學結構表示之化合物亦將含有更少量的在該結構之一或多個經指示氘位置處具有氫原子之類同位素分子。本揭示案之化合物中此類類同位素分子之相對量將視多種因素而定，該等因素包括用於製備該化合物之試劑的同位素純度及用於製備該化合物之各種合成步驟中摻入同位素之效率。然而，如上文陳述，全部此類類同位素分子之相對量將小於該化合物之49.9%。在其他實施例中，全部此類類同位素分子之相對量將小於該化合物之47.5%、小於40%、小於32.5%、小於25%、小於17.5%、小於10%、小於5%、小於3%、小於1%、或小於0.5%。
本發明之化合物可視情況經一或多個取代基取代。應當理解，片語「視情況經取代(optionally substituted)」可與片語「經取代或未經取代(substituted or unsubstituted)」互換使用。一般而言，術語「經取代」，無論前面有無術語「視情況」，皆係指在給定結構中以指定取代基之基團置換氫。除非另有指示，否則「視情況經取代」基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且當給定結構中多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，該取代基在每個位置處可相同或不同。由本揭示案所設想之取代基組合為導致形成穩定或化學可行化合物之彼等組合。
術語「類同位素分子(isotopologue)」係指化學結構僅在其同位素組成方面不同於本揭示案之特定化合物的物質。另外，除非另有說明，否則本文描繪之結構亦意欲包括區別僅在於存在一或多個同位素增濃原子之化合物。例如，具有本揭示案結構但以氘或氚置換氫或以13 C或14 C置換碳之化合物屬於本揭示案之範疇內。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構物形式，例如外消旋混合物、阻轉異構物、非鏡像異構物混合物、順式/反式異構物、幾何(或構象)異構物(諸如(Z )及(E )雙鍵異構物及(Z )及(E )構象異構物)。因此，本發明化合物之幾何及構象混合物皆屬於本揭示案之範疇內。除非另有說明，否則本揭示案之化合物之所有互變異構形式皆屬於本揭示案之範疇內。
如本文所用，術語「互變異構物(tautomer)」係指一起平衡存在且容易由一個原子或基團在分子內之遷移來互換之化合物的兩種或更多種異構物之一。
「立體異構物(Stereoisomer)」係指鏡像異構物及非鏡像異構物二者。
如本文所用，「氘化衍生物(deuterated derivative)」係指具有與參考化合物相同之化學結構但其一或多個氫原子經氘原子(「D」)置換之化合物。應認識到，視合成中所用化學材料之來源而定，天然同位素豐度之某些變化出現於合成化合物中。儘管有此變化，但相比於本文所述之氘化衍生物的穩定同位素取代程度，天然豐度穩定氫同位素之濃度較小且無關緊要。因此，除非另有說明，否則當提及本發明之化合物之「氘化衍生物」時，至少一個氫以遠高於其天然同位素豐度(通常為約0.015%)經氘取代。在一些實施例中，本發明之氘化衍生物對各氘原子具有以下同位素增濃因子：至少3500 (在各指定氘下摻入52.5%氘)、至少4500 (摻入67.5%氘)、至少5000 (摻入75%氘)、至少5500 (摻入82.5%氘)、至少6000 (摻入90%氘)、至少6333.3 (摻入95%氘)、至少6466.7 (摻入97%氘)、或至少6600 (摻入99%氘)。
如本文所用，術語「同位素增濃因子(isotopic enrichment factor)」意指經指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。
如本文所用，術語「烷基(alkyl)」或「脂族(aliphatic)」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，非支鏈)或支鏈經取代或未經取代烴鏈，或者完全飽和或含有一或多個不飽和單元但並非與該分子之其餘部分具有單一連接點之芳族的單環烴或雙環烴。除非另有說明，否則烷基含有1-20個烷基碳原子。在一些實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個烷基碳原子，在其他實施例中，烷基含有1-4個烷基碳原子，在又其他實施例中，烷基含有1-3個烷基碳原子。烷基之非限制性實例包括但不限於直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。合適環脂族基團包括環烷基、雙環環烷基(例如，十氫化萘)、橋接雙環烷基諸如降冰片基或[2.2.2]雙環-辛基、或橋接三環諸如金剛烷基。
術語「環烷基(cycloalkyl)」、「碳環(carbocycle)」、「脂環族(cycloaliphatic)」或「環烷基(cyclic alkyl)」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但並非芳族之螺環或單環C3-8 烴或螺環、雙環、橋接雙環、三環或橋接三環C8-14 烴，其中該雙環環系統中之任何個別環具有3-7個成員。
如本文所用，術語「雜烷基(heteroalkyl)」或「雜脂族(heteroaliphatic)」意指一或兩個碳原子獨立地經氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者置換之脂族基團。雜脂族基團可為經取代或未經取代的、支鏈或無支鏈的、環狀或無環的，且包括「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環脂族(heterocycloaliphatic)」或「雜環(heterocyclic)」基團。
如本文所用，術語「烯基」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，非支鏈)、支鏈、經取代或未經取代烴鏈，或者含有一或多個不飽和單元但並非芳族之單環烴或雙環烴(在本文中稱為「環狀烯基」)。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環」意指一或多個環成員獨立地選自雜原子之非芳族、單環、雙環、或三環環系統。在一些實施例中，「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環」基團具有三至十四個環成員，其中一或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮、或磷之雜原子，且該系統中各環含有3至7個環成員。
術語「雜原子(heteroatom)」意指氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+ (如N-經取代之吡咯啶基中))中之一或多者。
如本文所用，術語「不飽和的(unsaturated)」意指該部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「烷氧基(alkoxy)」或「硫烷基(thioalkyl)」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一個碳分別經氧(「烷氧基」)或硫(「硫烷基」)原子置換，前提條件為該氧及硫原子連接於兩個碳原子之間。「環狀烷氧基(cyclic alkoxy)」係指含有至少一個烷氧基、但並非芳族之單環、螺環、雙環、橋接雙環、三環、或橋接三環烴。環狀烷氧基之非限制性實例包括四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧呾基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、及噁庚環基。「環狀硫烷基(cyclic thioalkyl)」係指含有至少一個硫烷基、但並非芳族之單環、螺環、雙環、橋接雙環、三環、或橋接三環烴。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」及「鹵烷氧基(haloalkoxy)」意指烷基或烷氧基，視情況而定，其經一或多個鹵素原子取代。術語「鹵素」或意指F、Cl、Br、或I。鹵烷基之實例包括-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CF2 -或全鹵烷基，諸如-CF2 CF3 。
術語「胺基烷基(胺基alkyl)」係指經胺基取代或含有胺基之烷基。如本文所用，「胺基(胺基)」係指一級胺、二級胺或三級胺基團。
術語「烷基亞碸(alkylsulfoxide)」係指該烷基之一碳經亞碸基置換或經亞碸基取代之烷基。「環狀烷基亞碸(cyclic alkylsulfoxide)」係指含有一或多個烷基亞碸、但並非芳族之單環烴或雙環烴。如本文所用，「亞碸(sulfoxide)」意指連接於兩個碳原子之亞磺醯基(亦即，-S(O)-)。
術語「烷基亞磺醯胺(alkylsulfinamide)」意指該烷基之一碳經亞磺醯胺基團置換或經亞磺醯胺基團取代之烷基。如本文所用，「亞磺醯胺」係指-S(O)-，其中硫原子獨立地連接於胺基且連接於碳。
術語「烷基磺醯基(alkyl磺醯基)」係指該烷基之一碳經磺醯基置換或經磺醯基取代之烷基。如本文所用，「磺醯基(磺醯基)」係指-S(O)2 -，其中硫連接於碳且亦連接於不同碳。
術語「烷基磺醯胺(alkylsulfonamide)」意指該烷基之一碳經磺醯胺基團置換或經磺醯胺基團取代之烷基。如本文所用，「磺醯胺(sulfonamide)」係指-S(O)2 -，其中硫連接於胺基且亦連接於碳。
術語「烷基醯胺(alkylamide)」意指該烷基之一碳經醯胺置換之烷基。如本文所用，「醯胺(amide)」係指連接於胺基且亦連接於碳之羰基(亦即，-C(O)-)。視情況經取代之醯胺可在醯胺氮處經單取代或經二取代。替換地或另外地，視情況經取代之醯胺可在羰基碳處經取代。
如本文所用，「側氧基」係指=O。
如本文所用，「氰基」或「腈」係指-C≡N。
如本文所用，「羥基」係指-OH。
「Tert」及「t-」各指三級。
如本文所用，「芳族基團」或「芳族環」係指含有共軛平面環系統之化學基團，其中離域π電子軌道包含[4n+2]個π軌道電子，其中n為範圍0至6之整數。芳族基團之非限制性實例包括芳基及雜芳基。
單獨使用或作為如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」之較大部分的一部分之術語「芳基(aryl)」係指具有總計五至十四個環成員之單環、雙環、及三環系統，其中該系統中至少一個環為芳族，且其中該系統中各環含有3至7個環成員。術語「芳基」亦係指如本文下文所定義之雜芳基環系統。芳基之非限制性實例包括苯基環。
單獨使用或作為如「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」之較大部分的一部分之術語「雜芳基(heteroaryl)」係指具有總計五至十四個環成員之單環、雙環、及三環系統，其中該系統中至少一個環為芳族，該系統中至少一個環含有一或多個雜原子，且其中該系統中各環含有3至7個環成員。
芳基(包括芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳基烷基及雜芳烷氧基等)可含有一或多個取代基。
烷基或非芳族雜環可以含有一或多個取代基。
含氮基諸如胺基之有用保護基之實例包括例如胺甲酸三級丁酯(Boc)、芐基(Bn)、四氫哌喃(THP)、胺甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺甲酸芐酯(Cbz)、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、苯亞基胺、及對-甲苯磺醯胺。添加(通常稱為「保護」之過程)及移除(通常稱為「脫保護」之過程)諸如胺保護基之方法為此項技術中熟知的且例如在P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994(該文獻以引用之方式全文併入)及於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第 3 版 (John Wiley & Sons, New York, 1999)中可獲得。
可用於本揭示案中之適合溶劑之實例包括但不限於水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或「亞甲基氯」(CH2 Cl2 )、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸三級 丁酯(t -BuOAc)、異丙醇(IPA)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、三級 丁醇、乙醚(Et2 O)、甲基三級 丁醚(MTBE)、1,4-二噁烷、及N -甲基吡咯啶酮(NMP)。
可用於本揭示案中之適合鹼之實例包括但不限於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三級丁醇鉀(KOtBu)、碳酸鉀(K2 CO3 )、N -甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(Et3 N；TEA)、二異丙基-乙胺(i -Pr2 EtN；DIPEA)、吡啶、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋰(LiOH)、及甲醇鈉(NaOMe；NaOCH3 )。
本揭示案包括本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽。化合物之鹽於該化合物之酸基與鹼基諸如胺基官能基之間或者該化合物之鹼基與酸基諸如羧基官能基之間形成。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之」係指在合理醫學判斷範疇內適合用於與人類及其他哺乳動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等且具有合理效益/風險比之組分。「醫藥學上可接受之鹽」意指在向接受者投與時能夠直接或間接提供本揭示案之化合物的任何無毒鹽。合適醫藥學上可接受之鹽為例如S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中所揭示之彼等者。
通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括無機酸諸如二硫氫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，以及有機酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、二酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄羰基醣酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸，以及相關無機及有機酸。因此，此類醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸酯、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽、及其他鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括使用無機酸諸鹽酸及氫溴酸形成之彼等鹽及使用有機酸諸如順丁烯二酸形成之彼等鹽。
自適當鹼衍生之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨、及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭示案亦設想本文所揭示之化合物的任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之適合非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣、及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根形成之銨、四級銨、及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他適合非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡萄糖胺鹽。
術語「患者」及「受試者」可互換使用，且係指動物，包括人類。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用，且係指對於所投與者產生所要效果(例如，改善AATD或AATD症狀、減輕AATD或AATD症狀之嚴重程度、且/或減小AATD或AATD症狀之發作速率或發生率)之化合物的量。有效劑量之確切量將視治療目的而定，且將由熟悉此項技藝者使用已知技術確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical化合物ing)。
如本文所用，術語「治療」及其同源詞係指改善受試者之AATD或其症狀、延遲受試者之AATD或其症狀之發作、或減輕受試者之AATD或其症狀之嚴重程度。如本文所用，「治療」及其同源詞包括但不限於以下情況：改善肝及/或 脾功能、減輕黃疸、改善肺功能、減輕肺病及/或肺部加重(例如肺氣腫)、減輕皮膚病(例如，壞死性脂膜炎)、增加小兒生長、改善食慾、及減少疲勞。任何該等症狀之改善或嚴重程度之減輕可根據此項技術已知或隨後開發之方法及技術來容易地評估。
術語「約」及「大約」在與組成物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，包括指定劑量、量或重量百分比之值或該劑量、量或重量百分比之範疇，其由熟悉此項技藝者公知，以提供等效於由該指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學效果。在一些實施例中，術語「約」反映了所述值之±10%變化。在一些實施例中，術語「約」反映了所述值之±5%變化。在一些實施例中，術語「約」反映了所述值之±2%變化。
式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物中任一者或多者可每日一次、每日兩次、或每日三次投與，以用於治療AATD。在具體實施例中，任一或多種化合物選自化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，至少一種選自以下之化合物每日一次地投與：式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，選自以下之化合物每日一次地投與：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，至少一種選自以下之化合物每日兩次地投與：式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，選自以下之化合物每日兩次地投與：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，至少一種選自以下之化合物每日兩次地投與：式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物、及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在具體實施例中，選自以下之化合物每日三次地投與：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物中任一者或多者可與AAT增強療法或AAT替代療法組合投與，以用於治療AATD。在具體實施例中，任一或多種化合物選自化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
如本文所用，「AAT增強療法」係指使用來自健康人類供體之血漿的α-1抗胰蛋白酶(AAT)增強(增加)血液中循環之α-1抗胰蛋白酶水準。「AAT替代療法」係指投與重組AAT。
在一些實施例中，每日一次、每日兩次、或每日三次地投與10 mg至1,500 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至500 mg、200 mg至600 mg、200 mg至800 mg、400 mg至2,000 mg、400 mg至2,500 mg或400 mg至600 mg的式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 及I-H 化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或此類化合物、互變異構物、或鹽之氘化衍生物。在一些實施例中，每日一次、每日兩次、或每日三次地投與10 mg至1,500 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至500 mg、200 mg至600 mg、200 mg至800 mg、400 mg至2000 mg、或400 mg至600 mg的化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或此類化合物、互變異構物、或鹽之氘化衍生物。
熟悉此項技藝者將認識到，當揭示化合物之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的相關量為等效於該化合物之遊離鹼之濃度的量。值得注意的是，該等化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物之所揭示量係基於參考化合物之遊離鹼形式。例如，「10 mg至少一種選自式(I )化合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物」包括10 mg式(I )化合物及式(I )化合物之醫藥學上可接受之鹽等效於10 mg式(I )化合物之濃度。
如本文所用，術語「晶體形式」及「形式」可互換使用，係指在晶格中具有特定分子堆積排列之晶體結構(或多形體)。結晶形式可藉由一或多種表徵技術鑑別且彼此區分，該等技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、固態核磁共振(SSNMR)、微差掃描熱量法(DSC)、及/或熱重分析(TGA)。因此，如本文所用，術語「化合物([Y])之結晶形式[X]」及「化合物([Y])之[醫藥學上可接受之]鹽的結晶形式[C]」係指可藉由一或多種表徵技術鑑別且彼此區分之獨特結晶形式，該等技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、SSNMR、微差掃描熱量法(DSC)、及/或熱重分析(TGA)。在一些實施例中，新結晶形式之特徵在於在一或多個指定2θ值(° 2θ)下具有一或多個信號之X射線粉末繞射。
如本文所用，當結晶形式佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的90%的按重量計量時，該結晶形式為「基本上純的」，如藉由根據此項技術之方法諸如定量ssNMR及/或XRPD來確定。在一些實施例中，當固體形式佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的95%的按重量計量時，該固體形式為「基本上純的」。在一些實施例中，當固體形式佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的99%的按重量計量時，該固體形式為「基本上純的」。
如本文所用，當化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的70%的按重量計量時，該化合物為「基本上結晶的」，如藉由根據此項技術之方法諸如定量ssNMR及/或XRPD來確定。在一些實施例中，當固體形式佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的75%的按重量計量時，該固體形式為「基本上結晶的」。在一些實施例中，當固體形式佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的80%的按重量計量時，該固體形式為「基本上純的」。在一些實施例中，當固體形式佔等於或大於樣品中所有固體形式之總和的85%的按重量計量時，該固體形式為「基本上純的」。
如本文所用，術語「非晶質」係指在其分子之位置中無長程有序的固體材料。非晶質固體通常為分子以隨機方式排列，使得無明確定義之排列，例如分子堆積，且無長程有序的過冷液體。例如，非晶質材料為在其X射線功率繞射圖中無尖銳特徵信號之固體材料(如藉由XRPD確定為非結晶的)。相反，在其繞射圖中出現一或多個寬峰(例如暈輪)。寬峰為非晶質固體之特徵。關於非晶質材料及結晶材料之繞射圖的比較，參見例如US 2004/0006237。另外，在非晶質材料之13 C NMR及19 F NMR光譜中信號寬度通常寬於結晶材料之13 C NMR及19 F NMR光譜中之信號寬度。
如本文所用，當化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的70%的按重量計量時，該化合物為「基本上非晶質的」，如藉由根據此項技術之方法諸如定量ssNMR及/或XRPD來確定。在一些實施例中，基本上非晶質之化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的75%的按重量計量。在一些實施例中，基本上非晶質之化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的80%的按重量計量。在一些實施例中，基本上非晶質之化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的85%的按重量計量。在一些實施例中，基本上非晶質之化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的90%的按重量計量。在一些實施例中，基本上非晶質之化合物佔等於或大於樣品中該化合物之所有固體形式之總和的95%的按重量計量。
如本文所用，「分散體」係指一種物質(分散相)分佈於遍及第二物質(連續相或媒劑)之離散單位中的分散系統。分散相之大小可顯著不同(例如，奈米尺寸之膠體粒子至數微米大小)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散體之情況下，分散相及連續相二者均為固體。在醫藥應用中，固體分散體可包括非晶質聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)，或替代地，非晶質聚合物(連續相)中之非晶質藥物(分散相)。在一些實施例中，非晶質固體分散體包括構成分散相之聚合物及構成連續相之藥物。在一些實施例中，分散體包括非晶質化合物33或基本上非晶質之化合物33。
術語「固體非晶質分散體」通常係指兩種或更多種組分(通常為藥物及聚合物)的但可能含有其他組分諸如界面活性劑或其他藥用賦形劑之固體分散體，其中化合物33為非晶質的或基本上非晶質的(例如，基本上不含結晶化合物33)，且非晶質藥物之物理穩定性及/或溶離度及/或溶解度由其他組分增強。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指包含本揭示案之化合物的一或多個分子及併入晶格內的化學計量或非化學計量之量之一或多種溶劑的一或多個分子的晶體形式。當溶劑為水時，該溶劑合物被稱為「水合物」。術語「溶劑合物/水合物」係指包含本揭示案之化合物的一或多個分子及併入晶格內的化學計量或非化學計量之量之非水溶劑及0-50%水的一或多個分子的晶體形式，該等量諸如0-5%、0-10%、5-10%、0-20%、10-20%、10-15%、15-20%、5-20%、0-25%、20-25%、10-25%、15-25%、5-25%、0-30%、5-30%、10-30%、15-30%、20-30%、25-30%、30-45%、35-40%、40-50%、及45-50%。
如本文所用，術語「XRPD」係指可使用繞射儀在透射或反射幾何結構中在的周圍條件下記錄之X射線功率繞射XRPD圖型。
如本文所用，術語「X射線粉末繞射」、「X射線粉末繞射圖型」、「XRPD圖型」可互換地係指以實驗方式獲得之圖型繪製信號位置(在橫坐標上)對比縱坐標上之信號強度)。對於非晶質材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個寬信號；且對於結晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個信號，各信號由其角度值鑑別，該角度值如以度2θ(°2θ)來量測，描繪於X射線粉末繞射圖之橫坐標上，其可表示為「在... °2θ下之信號」、「在...[a]2θ值(S)下之信號」及/或「在至少... 個選自...之2θ值下之信號」。
如本文所用，術語 「具有在... 2θ值下之信號的X射線粉末繞射圖」係指含有如X射線功率繞射實驗中所量測且觀測之X射線反射位置的XRPD圖型。
如本文所用，當X射線粉末繞射圖及特定圖中之繞射圖二者中至少90%，諸如至少95%、至少98%、或至少99%之信號重疊時，X射線粉末繞射圖「基本上類似於在 [特定]圖中之繞射圖」。在確定「基本相似性」時，熟悉此項技藝者將理解，甚至對於相同結晶形式而言，XRPD繞射圖中強度及/或信號位置可能存在變化。因此，熟悉此項技藝者將理解，XRPD繞射圖中之信號最大值(以本文中提及之°2θ(°2θ)計)通常意指以報告值±0.2 °2θ報告之該值，其為此項技術公認之方差。
如本文所用，術語「周圍條件」係指室溫、露天條件及不受控制之濕度條件。
如本文所用，「信號」或「峰」係指XRPD圖型中之一點，其中如以計數量測之強度為局部的。熟悉此項技藝者將認識到，XRPD圖型中之一或多個信號(或峰)可重疊且可能例如為肉眼不可見的。實際上，熟悉此項技藝者將認識到，一些此項技術公知之方法能夠且適合於確定在圖型中是否存在信號，例如Rietveld精修。
如本文所用，「在... °2θ下之信號」、「在... [a] 2θ值[]下之信號」及/或「選自...之在至少... 2θ值下之信號」係指如X射線粉末繞射實驗(°2θ)中所量測及所觀測到之X射線反射位置。
角度值之重複性範疇為±0.2°2θ，亦即，該角度值可為所述角度值+0.2 °2θ、角度值-0.2 °2θ、或彼兩個端點(角度值+0.2 °2θ及角度值-0.2 °2θ)之間的任何值。
術語「信號強度」及「峰強度」可互換地係指給定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳取向(例如，結晶粒子並非隨機分佈)。
如本文所用，術語「SSNMR」係指固態核磁共振之分析表徵方法。SSNMR光譜可在周圍條件下對存在於樣品中之任何磁活性同位素進行記錄。小分子活性藥物成分之活性同位素的典型實例包括1 H、2 H、13 C、19 F、31 P、15 N、14 N、35 Cl、11 B、7 Li、17 O、23 Na、79 Br、及195 Pt。
如本文所用，當SSNMR光譜及特定圖中之光譜二者中至少90%，諸如至少95%、至少98%、或至少99%之信號重疊時，SSNMR光譜「基本上類似於在 [特定]圖中之光譜」。在確定「基本相似性」時，熟悉此項技藝者將理解，甚至對於相同結晶形式而言，SSNMR光譜中強度及/或信號位置可能存在變化。因此，熟悉此項技藝者將理解，SSNMR光譜中之信號最大值(以ppm計)通常意指以報告值±0.2 ppm報告之該值，其為此項技術公認之方差。
如本文所用，術語「DSC」係指微差掃描熱量法之分析方法。
如本文所用，術語「TGA」係指熱重量(Thermo Gravimetric)(或熱重(thermogravimetric))分析法之分析方法。II. 化合物及組成物
在一些實施例中，本發明之化合物為式I 化合物：
Figure 02_image001
(I )， 其中： (i)R0 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個RA 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代； 其中各RA 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、羧酸、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團， 其中RA 醯胺中之醯胺氮原子視情況經雜環基取代，該雜環基視情況進一步經側氧基取代，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺， 其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團、及甲氧基，且 其中RA 基團視情況連接於R2 基團上之RB 基團； (ii)R1 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 羥基， 烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素或烷氧基取代； (d)
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (e)
Figure 02_image007
基團，其中各RD 獨立地選自 (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RD 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基； (f)
Figure 02_image009
基團，其中RE 選自： (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 且RF 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (g)
Figure 02_image011
基團，其中i為範圍0至3之整數且RG 及RG’ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RG 及RG’ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；及 (h)
Figure 02_image013
，其中各RH 獨立地選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (i) C1 -C6 烷基醯胺； (iii)R2 選自包含0-4個選自O、N、及S之雜原子之5員及6員雜環(視情況經側氧基及/或C1 -C6 直鏈及支鏈烷基取代)及5員至6員芳族環，其中該5員芳族環視情況經1-4個RB 基團取代且該6員芳族環視情況經1-5個RB 基團取代，其中該等RB 基團獨立地選自： (a) 醯胺，其視情況經1-3個選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(視情況經雜芳基取代)、4員至6員雜環基(視情況經側氧基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、羥基烷基、醯胺、烷基磺醯基、及乙醯胺取代)之基團取代；或者其中醯胺氮原子形成3員至8員雜環基環之一部分(視情況 經烷基磺醯基或C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基取代)， (b) 咪唑啶-2,4-二酮， (c) 雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自側氧基、醯基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(其視情況進一步經1-3個獨立地選自側氧基、羥基、及醯基之基團取代)之基團取代， (d) 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (e) 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (f) (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (g) 鹵素， (h) 氰基， (i) 羥基， (j) 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (k) 側氧基， (l) -B(ORI )2 基團，其中各RI 獨立地選自氫及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，或者兩個ORI 基團與其所鍵合之硼原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (m) 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (n) 磺酸， (o)
Figure 02_image015
基團，其中RJ 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， (p)
Figure 02_image017
基團，其中各RK 獨立地選自： (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RK 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基 (q)
Figure 02_image019
基團，其中RL 及RL’ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RL 及RL’ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (r) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺， (s) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (t)
Figure 02_image021
基團，其中RM 選自： (aa) 氫， (bb) 羧酸， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (dd) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (ee) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代 (ff) 鹵素， (gg) 羥基 (u) O-RN ，其中RN 選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (v)
Figure 02_image023
，其中各RO 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 烷基磺醯基， 烷基醯胺， 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 或者兩個RO 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (w)
Figure 02_image025
，其中Y1 選自氧、N-RP 、及
Figure 02_image027
，其中RP 選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB 基團取代之雙環R2 基團來置換； (iv)X1 及X2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v) W1 及W2 各自獨立地選自C及N； (vi) 各
Figure 02_image029
表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
Figure 02_image029
係雙鍵； (vii) 各R3 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代； (viii)n 為選自0、1、2、及3之整數；且 (ix)Z1 、Z2 及Z3 獨立地選自碳、硼、氮、硫、及氧，其中當Z1 、Z2 、及/或Z3 為碳或氮時，碳及氮之化合價以氫原子、鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基完成，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代，且其中當Z1 、Z2 、或Z3 為硼時，硼之化合價以氫原子或羥基完成。
在一些實施例中，R0 選自雜芳基環。
在一些實施例中，R0 為苯基。
在一些實施例中，R0 為未經取代。
在一些實施例中，R0 經1-2個取代基取代。
在一些實施例中，R0 經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1 -C4 烷基、及C1 -C4 烷氧基。
在一些實施例中，R0 經1-2個獨立地選自氟、氯、甲基及甲氧基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自C1 -C6 直鏈及支鏈烷基及C3 -C6 環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自C3 支鏈烷基及C6 環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自C4 -C6 環狀烷基，其中一個碳原子經雜原子置換。
在一些實施例中，R1 選自C6 環狀烷基，其中一個碳原子經雜原子置換。
在一些實施例中，R1 選自C1 -C4 直鏈及支鏈烷基及C4 -C6 環狀烷基，其中烷基經甲基、乙基、甲氧基、異丙氧基、氰基、氰基烷基、烷基磺醯基、及/或羥基取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自C1 -C6 直鏈烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image005
基團，其中RC 選自C1 -C6 直鏈烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image007
基團，其中各RD 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image007
基團，其中各RD 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image007
基團，其中各RD 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RE 選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RE 選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RE 選自氫及C1 -C8 直鏈烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RF 選自羥基及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RF 選自羥基及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image009
基團，其中RF 選自羥基及C1 -C8 直鏈烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image011
基團，其中RG 及RG’ 各自獨立地選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image011
基團，其中RG 及RG’ 各自獨立地選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image013
，其中各RH 獨立地選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image013
基團，其中各RH 獨立地選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。
在一些實施例中，R1 選自
Figure 02_image013
，其中各RH 獨立地選自C1 -C8 直鏈烷基。
在一些實施例中，R1 選自氫、甲基、三甲基矽基、三氟甲基、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
及
Figure 02_image130
。
在一些實施例中，R2 選自5員芳族環，其包含0-4個選自O、N、及S之雜原子，其中該環視情況經1-4個RB 基團取代。在一些實施例中，R2 選自6員芳族環，其包含0-4個選自O、N、及S之雜原子，其中該環視情況經1-5個RB 基團取代。
在一些實施例中，R2 選自5員芳族環，其包含1或2個氮雜原子，其中該環視情況經1-4個RB 基團取代。在一些實施例中，R2 選自6員芳族環，其包含1或2個氮雜原子，其中該環視情況經1-5個RB 基團取代。
在一些實施例中，RB 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羧酸、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基。
在一些實施例中，RB 獨立地選自鹵素、羥基、羧酸、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基。
在一些實施例中，RB 獨立地選自氟、氯、甲基、甲氧基、羥基、及羧酸。
在一些實施例中，Z1 、 Z2 、及Z3 獨立地選自碳、氮、硫、及氧。
在一些實施例中，當Z1 、Z2 及/或Z3 為碳或氮時，碳及氮之化合價均以氫原子完成。
在一些實施例中，Z1 、Z2 、或Z3 為硼，且硼之化合價以氫原子或羥基完成。
在一些實施例中，Z1 、Z2 、及Z3 中之至少一者為氮。在一些實施例中，Z1 、Z2 、及Z3 中之二者為氮，且另一者選自碳及氮。
在一些實施例中，各R3 獨立地選自氫、C1 -C6 直鏈烷基、及雜環基。
在一些實施例中，X1 及X2 獨立地選自氫及鹵素。
在一些實施例中，X1 及X2 各自為氫。
在一些實施例中，本發明之化合物為式I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、及I-H 中任一者之化合物
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
Figure 02_image138
Figure 02_image140
Figure 02_image142
Figure 02_image144
Figure 02_image146
其互變異構物、此類化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之氘化衍生物，其中：R0 、 R1 、 R2 、 R3 、及n 為對於式(I )化合物所定義X1 及X2 獨立地選自氫及氟，或X1 為氟且X2 為氫，或X2 為氟且X1 為氫，或X1 及X2 各自為氫，W1 及W2 各自獨立地選自C及N，Y1 、 Y2 、 Y3 、及Y4 獨立地選自 氫， 氰基， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；Y5 、 Y6 、 Y7 、及Y8 獨立地選自 氫， 鹵素基團 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y9 、 Y10 、 Y11 、 Y12 、 Y13 、 Y14 、 Y15 、及Y16 獨立地選自 羧酸， 氫， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y17 、 Y18 、 Y19 、 Y20 、及Y21 獨立地選自 氫， 羧酸， 鹵素基團， 氰基， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經羧酸基團取代； 二羥基硼基， 磺酸， 羧酸，其視情況經羰基醣酸酯化， 四唑基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基 限制條件為在式I-E 中，Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之至少一者為氫。
在一些實施例中，在式I-A 、I-B 、I-C 、I-D 、I-E 、I-F 、I-G 、及I-H 中任一者之化合物中，Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之一或多者選自甲基、甲氧基、氰基、氟、羥基、-CF3 、-B(OH)2 、-SO2 NHMe、-SO2 Me、-SO2 H、-CH2 CO2 H、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
及
Figure 02_image154
。
在一些實施例中，本發明之化合物為式I´ 化合物：
Figure 02_image156
(I´ )， 其中： (i)R0 ´ 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個RA ´ 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA ´ 取代， 其中各RA ´ 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺，且其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代，且 其中RA ´ 基團視情況連接於R2 ´ 基團上之RB ´ 基團； (ii)R1 ´ 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (d)
Figure 02_image158
基團，其中RC ´ 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (e)
Figure 02_image160
基團，其中各RD´ 獨立地選自 (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RD´ 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基； (f)
Figure 02_image162
基團，其中RE´ 選自： (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA´ 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 且RF´ 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (g)
Figure 02_image164
基團，其中i´為範圍0至3之整數且RG´´ 及RG´´´ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RG´´ 及RG´´´ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；及 (h)
Figure 02_image166
，其中各RH´ 獨立地選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (iii)R2´ 選自5員及6員芳族環，其包含0-4個選自O、N、及S之雜原子，其中該5員環視情況經1-4個RB´ 基團取代且該6員環視情況經1-5個RB´ 基團取代，其中該RB´ 基團獨立地選自 (a) 視情況經取代之醯胺， (b) 咪唑啶-2,4-二酮， (c) 視情況經取代之雜環基， (d) 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (e) 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (f) (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (g) 鹵素， (h) 氰基， (i) 羥基， (j) 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， (k) 側氧基， (l) -B(ORI´ )2 基團，其中各RI´ 獨立地選自氫及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，或者兩個ORI´ 基團與其所鍵合之硼原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (m) 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (n) 磺酸， (o)
Figure 02_image168
基團，其中RJ´ 選自： (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (dd) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA´ 取代，及 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， (p)
Figure 02_image170
基團，其中各RK´ 獨立地選自 (aa) 氫， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， 或者兩個RK´ 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基 (q)
Figure 02_image172
基團，其中RL´´ 及RL´´´ 各自獨立地選自 (aa) 羥基， (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (dd) 胺基 (ee) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀胺基烷基， 或者RL´´ 及RL´´´ 與其所鍵合之磷原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (r) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (s) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (t)
Figure 02_image174
基團，其中RM´ 選自： (aa) 氫， (bb) 羧酸， (cc) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (dd) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代 (ee) 5員至10員芳族環，其視情況經1-4個RA´ 取代 (u) O-RN´ ，其中RN´ 選自 (aa) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (bb) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代， (v)
Figure 02_image176
，其中各RO´ 獨立地選自氫及C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 烷基磺醯基， 烷基醯胺， 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 或者兩個RO´ 與其所鍵合之氮原子一起可形成4-8員環，其視情況包含一或兩個雜原子以及其所連接之氮原子，且該環視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 (w)
Figure 02_image178
，其中Y1 ´ 選自氧、N-RP´ 、及
Figure 02_image180
，其中RP´ 選自C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB´ 基團取代之雙環R2´ 基團來置換。 (iv)X1´ 及X2´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v) 各
Figure 02_image029
表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
Figure 02_image029
係雙鍵； (vi) 各R3´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等直鏈、支鏈、及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (vii)n´ 為選自0、1、2、及3之整數；且 (viii)Z1´ 、Z2´ 、及Z3´ 獨立地選自碳、硼、氮、硫、及氧，其中當Z1´ 、Z2´ 、及/或Z3´ 為碳或氮時，碳及氮之化合價均以氫原子完成，且其中當Z1´ 、Z2´ 、或Z3´ 為硼時，硼之化合價以氫原子或羥基完成。
在一些實施例中，本發明之化合物選自表1中描繪之化合物1-342。在表1中化合物之波浪線(亦即，
Figure 02_image182
)描繪了兩個原子之間的鍵且指示分子集合之混合立體化學位置，諸如外消旋混合物、順式/反式異構物、或(E )/(Z )異構物。表1之化合物中與原子相鄰之星號(例如，
Figure 02_image184
)指示分子中未經分配之單一立體異構物的立體異構源中心。 表 1. 化合物 1-342
  1 2 3  
 
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
  
  4 5 6  
 
Figure 02_image192
Figure 02_image194
Figure 02_image196
  
  7 8 9  
 
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
  
  10 11 12  
 
Figure 02_image204
Figure 02_image206
Figure 02_image208
  
  13 14 15  
 
Figure 02_image210
Figure 02_image212
Figure 02_image214
  
  16 17 18  
 
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image219
  
  19 20 21  
 
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
  
  22 23 24  
 
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
  
  25 26 27  
 
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
  
  28 29 30  
 
Figure 02_image239
Figure 02_image241
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  31 32 33  
 
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本發明之一些實施例包括化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之衍生物。在一些實施例中，衍生物為選自化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之化合物中至少一個碳原子已經矽置換之矽衍生物。在一些實施例中，衍生物為選自化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之化合物中至少一個碳原子已經硼置換之硼衍生物。在其他實施例中，衍生物為選自化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之化合物中至少一個碳原子已經磷置換之磷衍生物。因為矽、硼、及磷之一般性質類似於碳之彼等性質，經矽、硼、或磷置換碳可產生具有與含碳初始化合物類似之生物活性的化合物。
在一些實施例中，衍生物為選自化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之化合物中一個碳原子已經矽置換之矽衍生物。在其他實施例中，兩個碳原子已經矽置換。經矽置換之碳可為非芳族碳。在一些實施例中，三級丁基部分之四級碳原子可經矽置換。在某些實施例中，本發明之矽衍生物可包括由氘置換之一或多個氫原子。例如，碳已經矽置換之三級丁基部分的一或多個氫可經氘置換。在一些實施例中，選自化合物1-342或式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物之化合物的矽衍生物可具有併入雜環中之矽。化合物 33 之固體形式
在一些實施例中，化合物33為非晶質固體。在一些實施例中，化合物33為結晶固體。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式B之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33二氯甲烷(DCM)溶劑合物形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33水合物形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33甲醇(MeOH)/H2 O溶劑合物形式A之形成。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式C之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式D之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式E之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式F之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式G之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式H之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式I之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33四氫呋喃(THF)溶劑合物形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式J之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式K之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式L之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33 2-甲基四氫呋喃(Me-THF)溶劑合物形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式M之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式N之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33形式O之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33鉀鹽形式A之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33鉀鹽形式B之形式。在一些實施例中，化合物33呈化合物33鉀鹽形式C之形式。在一些實施例中，化合物33為前述任二者或更多者之混合物。1. 化合物 33 形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 1A 提供了化合物33形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有在15.5 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有在15.5 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a) 在19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、及17.5 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、或至少五個選自11.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及25.5 ± 0.2 °2θ之信號。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：在11.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及25.5 ± 0.2 °2θ處之信號。
在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1A 之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有至少一個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I鈉鹽水合物形式A之特徵在於具有帶有至少兩個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有至少三個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有至少四個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有至少五個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有至少六個、至少七個、或至少八個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1B 之13 C ssNMR光譜。
在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於具有帶有-109.3 ± 0.2 ppm處之峰之19 F ssNMR光譜。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1C 之19 F ssNMR光譜。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式A。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式A組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式A之方法。在一些實施例中，化合物33形式A藉由以下項製備： (a) 使4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯與第一有機溶劑及第一鹼接觸，以形成第一反應混合物； (b) 將水及第一酸添加至該第一反應混合物中； (c) 分離來自步驟(b)之有機部分，將醇添加至該有機部分且視情況將水添加至該有機部分，且藉由蒸餾將該混合物濃縮；及 (d) 自步驟(c)之混合物分離化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸且乾燥該材料以去除所有水含量。2 化合物 33 形式 B
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式B組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式B組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式B為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式B為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 2A 提供了化合物33形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有在20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有在20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個、或至少十個選自9.9 ± 0.2 °2θ、11.0 ± 0.2 °2θ、12.7 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.1 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、19.8 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.6 ± 0.2 °2θ、24.7 ± 0.2 °2θ、26.6 ± 0.2 °2θ、27.4 ± 0.2 °2θ、及28.9 ± 0.2 °2θ之信號。
在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2A 之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有至少一個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物I鈉鹽水合物形式B之特徵在於具有帶有至少兩個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有至少三個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有至少四個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有至少五個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有至少六個或至少七個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2B 之13 C ssNMR光譜。
在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有-110.2 ± 0.2 ppm、111.6 ± 0.2 ppm、及-115.6 ± 0.2 ppm中之一或多者處之峰的19 F ssNMR光譜。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於具有帶有-110.2 ± 0.2 ppm、111.6 ± 0.2 ppm、及-115.6 ± 0.2 ppm處之峰之19 F ssNMR光譜。在一些實施例中，化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2C 之19 F ssNMR光譜。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式B之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式B。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式B組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式B之方法。在一些實施例中，化合物33形式B藉由使化合物33形式A懸浮於DCM中、攪拌且分離經風乾固體來製備。3. 化合物 33 DCM 溶劑合物形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶DCM溶劑合物形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 3A 提供了化合物33 DCM溶劑合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個或至少十個選自7.1 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、9.0 ± 0.2 °2θ、10.1 ± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、13.9 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、20.3 ± 0.2 °2θ、21.7 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、26.6 ± 0.2 °2θ、27.1 ± 0.2 °2θ、27.7 ± 0.2 °2θ、28.3 ± 0.2 °2θ之信號。
在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 3A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33 DCM溶劑合物形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33 DCM溶劑合物形式A。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33 DCM溶劑合物形式A組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33 DCM溶劑合物形式A之方法。在一些實施例中，化合物33 DCM溶劑合物形式A藉由使化合物33形式A懸浮於DCM、EtOH、及THF(按體積計約54:36:10)之混合物中、攪拌且然後分離該固體來製備。4. 化合物 33 水合物形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶水合物形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33水合物形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33水合物形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33水合物形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 4A 提供了化合物33水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或十個選自13.6 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及24.8 ± 0.2 °2θ之信號。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4A 之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於三斜晶系、P -1空間群、及在100 K下在裝備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 9.98 ± .02
b (Å) 10.42 ± .02
c (Å) 11.30 ± .02
α (°) 74.06 ± .02
β (°) 78.91 ± .02
γ (°) 84.14 ± .02
V (Å3) 1107.3 ± 1.8
Z/Z′ 2/1
在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少一個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少兩個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少三個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少四個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少五個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少六個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有至少七個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有帶有以下峰的13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2、141.6 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、123.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有至少至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、至少十二個、或至少十五個選自以下之13 C NMR光譜：172.3 ± 0.2、163.8 ± 0.2、161.3 ± 0.2、144.4 ± 0.2、141.6 ± 0.2、139.0 ± 0.2、136.8 ± 0.2、134.8 ± 0.2、132.4 ± 0.2、129.6 ± 0.2、128.9 ± 0.2、123.1 ± 0.2、117.2 ± 0.2、116.5 ± 0.2、112.1 ± 0.2、97.7 ± 0.2、67.9 ± 0.2、36.1 ± 0.2、32.8 ± 0.2、29.4 ± 0.2、及28.4 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4B 之13 C ssNMR光譜。
在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於具有-103.1 ± 0.2 ppm處之信號之19 F NMR光譜。在一些實施例中，化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4C 之19 F ssNMR光譜。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33水合物形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33水合物形式A。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33水合物形式A組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33水合物形式A之方法。在一些實施例中，化合物33水合物形式A藉由將水添加至化合物33形式A中、攪拌約兩週且分離固體來製備。5. 化合物 MeOH/H2 O 溶劑合物 / 水合物形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A為基本上結晶的。因此，在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 5A 提供了化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有16.6 ± 0.2 °2θ及17.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)16.6 ± 0.2 °2θ及17.4 ± 0.2 °2θ處之信號，及(b) 10.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號。在一些實施例中，化合物MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有10.4 ± 0.2 °2θ、16.6 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：19.4 ± 0.2、10.4 ± 0.2、18.2 ± 0.2、16.6 ± 0.2、13.5 ± 0.2、21.0 ± 0.2、21.6 ± 0.2、18.8 ± 0.2、17.4 ± 0.2、21.3 ± 0.2、21.7 ± 0.2、及24.0 ± 0.2。在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 5A 之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於三斜晶系、P -1空間群、及在100 K下在裝備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 10.02 ± .01
b (Å) 10.43 ± .01
c (Å) 11.25 ± .01
α (°) 74.50 ± .01
β (°) 79.62 ± .01
γ (°) 84.98 ± .01
V (Å3) 1113.5 ± 1.8
Z/Z′ 2/1
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之方法。在一些實施例中，化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A藉由將MeOH添加至化合物33形式A中、在周圍溫度下攪拌約兩週且分離固體來製備。6. 化合物 33 形式 C
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式C組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式C組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式C為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式C為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 6A 提供化合物形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於具有9.4 ± 0.2 °2θ及15.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於具有(a) 9.4 ± 0.2 °2θ及15.4 ± 0.2 °2θ及(b) 19.0 ± 0.2 °2θ及/或21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於具有9.4 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於具有至少四個、至少六個或八個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.4 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、19.6 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、及21.5 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於基本上類似於圖 6A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式C之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式C。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式C組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式C之方法。在一些實施例中，化合物33形式C藉由將MeOH/H2O (按體積計2:1)中之儲備溶液樣品(藉由將化合物33形式A溶解於MeOH中、升溫至約45℃，且然後升溫至約50℃來製備)混合且在約45℃下攪拌約3天並分離固體形式來製備。7. 化合物 33 形式 D
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式D組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式D組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式D組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式D為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式D為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 7A 提供化合物形式D在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於具有14.4 ± 0.2 °2θ及24.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於具有(a) 14.4 ± 0.2 °2θ及24.0 ± 0.2 °2θ及(b) 10.4 ± 0.2 °2θ及/或20.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於具有10.4 ± 0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、及24.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個或至少十個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2 °2θ、8.2 ± 0.2 °2θ、8.6 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、20.1 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.9 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、及24.3 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式D之特徵在於基本上類似於圖 7A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式D之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式D。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式D組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式D之方法。在一些實施例中，化合物33形式D藉由將化合物33 THF溶劑合物形式A添加至容器中之MeOH蒸氣中、密封容器、且在室溫下儲存約10天並分離固體形式來製備。8. 化合物 33 形式 E
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式E組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式E組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式E組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式E為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式E為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 8A 提供化合物形式E在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於具有16.2 ± 0.2 °2θ及17.9 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於具有(a) 16.2 ± 0.2 °2θ及17.9 ± 0.2 °2θ及(b) 12.6 ± 0.2 °2θ及/或20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於具有12.6 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ及20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.9 ± 0.2 °2θ、11.2 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、12.8 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.7 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、22.5 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.1 ± 0.2 °2θ、25.0 ± 0.2 °2θ、27.0 ± 0.2 °2θ、及28.9 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式E之特徵在於基本上類似於圖 8A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式E之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式E。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式E組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式E之方法。在一些實施例中，化合物33形式E藉由在升溫至45℃且然後升溫至50℃之後將化合物33形式A溶解於MeOH中、冷卻溶液且在冷藏室中攪拌約3天並分離固體形式來製備。9. 化合物 33 形式 F
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式F組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式F組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式F組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式F為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式F為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式F之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 9A 提供化合物形式F在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式F之特徵在於具有一或多個選自8.6 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、及23.0 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式F之特徵在於具有8.6 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、及23.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式F之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.7 ± 0.2 °2θ、8.6 ± 0.2 °2θ、11.4 ± 0.2 °2θ、11.6 ± 0.2 °2θ、12.2 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、14.9 ± 0.2 °2θ、17.3 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.0 ± 0.2 °2θ、23.3 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ、25.8 ± 0.2 °2θ、及26.4 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式F之特徵在於基本上類似於圖 9A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式F之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式F。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式F組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式F之方法。在一些實施例中，化合物33形式F藉由將化合物33 THF溶劑合物形式A添加至EtOH、攪拌且在約20℃下漿化隔夜、且分離固體形式來製備。10. 化合物 33 形式 G
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式G組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式G組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式G組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式G為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式G為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式G之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 10A 提供化合物形式G在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式G之特徵在於具有一或多個選自19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式G之特徵在於具有19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式G之特徵在於具有一或多個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2 °2θ、10.8 ± 0.2 °2θ、11.5 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ及25.5 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式G之特徵在於基本上類似於圖 10A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式G之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式G。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式G組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式G之方法。在一些實施例中，化合物33形式G藉由將化合物33形式A添加至EtOH中、在約5℃下攪拌約一天且分離固體形式來製備。11. 化合物 33 形式 H
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式H組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式H組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式H組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式H為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式H為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 11A 提供化合物形式H在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於具有一或多個選自5.0 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於具有5.0 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於具有至少四個、至少五個、至少六個、或至少七個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：5.0 ± 0.2 °2θ、8.8 °2θ、15.0 °2θ、17.6 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、及20.7 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於具有5.0 ± 0.2 °2θ、8.8 °2θ、15.0 °2θ、17.6 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、及20.7 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式H之特徵在於基本上類似於圖 11A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式H之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式H。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式H組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式H之方法。在一些實施例中，化合物33形式H藉由將化合物33形式A溶解於EtOH中、將該溶液置於室溫下之水浴中達足以使水蒸氣與溶液相互作用之時間且分離固體形式來製備。12. 化合物 33 形式 I
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式I組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式I組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式I組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式I為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式I為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式I之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 12C 提供化合物形式I在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式I之特徵在於具有一或多個選自9.3 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式I之特徵在於具有9.3 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式C之特徵在於具有至少四個、至少五個或至少六個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式I之特徵在於具有9.3 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式I之特徵在於基本上類似於圖 12C 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式I之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式I。在一些實施例中，組成物基本上由化合物33形式I組成。
本發明之另一態樣提供一種製備化合物33形式I之方法。在一些實施例中，化合物33形式I藉由將化合物33自2 Me-THF/THF蒸餾結晶至EtOH/H2O中、攪拌隔夜、在約66℃及氮氣下之真空烘箱中乾燥隔夜且分離固體形式來製備。13. 化合物 33 THF 溶劑合物形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶THF溶劑合物形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。I在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33 THF溶劑合物形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 13A 提供化合物THF溶劑合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有8.2 ± 0.2 °2θ及/或8.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有19.1 ± 0.2 °2θ及/或19.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有8.2 ± 0.2 °2θ、8.5 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：8.2 ± 0.2 °2θ、8.5 ± 0.2 °2θ、9.5 ± 0.2 °2θ、11.3 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、21.5 ± 0.2 °2θ、22.9 ± 0.2 °2θ、及23.1 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖圖 13A 之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於三斜晶系、Pca 21 空間群、及在100 K下在裝備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 25.12 ± .01
b (Å) 11.98 ± .01
c (Å) 17.7 ± 0.1
α (°) 90
β (°) 90
γ (°) 90
V (Å3) 5327 ± 30
Z/Z′ 4/2
在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少一個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少兩個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少三個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少四個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少五個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少六個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有至少七個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：165.8 ± 0.2、140.0 ± 0.2、133.9 ± 0.2、121.2 ± 0.2、114.3 ± 0.2、96.1 ± 0.2、69.0 ± 0.2、25.7 ± 0.2 ppm及25.3 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 13B 之13 C ssNMR光譜。
在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有-110.5 ± 0.2 ppm及/或-113.0 ± 0.2 ppm處之峰之19 F NMR光譜。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 13C 之19 F ssNMR光譜。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33 THF溶劑合物形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33 THF溶劑合物形式A。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33 THF溶劑合物形式A組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33 THF溶劑合物形式A之方法。在一些實施例中，化合物33 THF溶劑合物形式A藉由將化合物33形式A添加至容器中之THF中、密封該容器且在室溫下儲存約2週且分離固體形式來製備。14. 化合物 33 形式 J
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式J組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式J組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式J組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式J為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式J為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式J之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 14A 提供化合物形式J在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式J之特徵在於具有6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式J之特徵在於具有6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式J之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：10.3 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.1 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.7 ± 0.2 °2θ、及22.5 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式J之特徵在於基本上類似於圖 14A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式J之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式J。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式J組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33形式J之方法。在一些實施例中，化合物33形式J藉由將化合物33形式A添加至容器中之THF:EtOH:水(按體積計6:1:1)、將其漿化約1小時、過濾、且然後添加包含一或多種選自聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)之聚合物的聚合物混合物、在室溫下攪拌約一天且分離固體形式來製備。15. 化合物 33 形式 K
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式K組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式K組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式K組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式K為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式K為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 15A 提供化合物形式K在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ處及9.7 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於具有9.7 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在9.7 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ處之信號，及至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、或至少六個選自11.2 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、及24.4 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。在一些實施例中，化合物33形式K之特徵在於基本上類似於圖 15A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式K之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式K。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式K組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33形式K之方法。在一些實施例中，化合物33形式K藉由將化合物33形式A溶解於容器中之THF中、添加水、密封該容器且在室溫下儲存足以使水蒸氣與溶液相互作用之時間且分離沉澱物固體來製備。16. 化合物 33 2 Me-THF 溶劑合物形式 A
在一些實施例中，化合物33為由結晶2 Me-THF溶劑合物形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 16A 提供化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之特徵在於具有18.1 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及/或 21.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在18.1 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.3 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、或至少四個選自13.8 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、20.0 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 16A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A之方法。在一些實施例中，化合物33 2 Me-THF溶劑合物形式A藉由將化合物33形式A溶解於2 Me-THF中、將漿液在室溫下攪拌約兩天或在5℃下攪拌一天且分離固體形式來製備。17. 化合物 33 形式 L
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式L組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式L組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式L組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式L為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式L為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 17A 提供化合物形式L在室溫下之X射線粉末繞射圖。
因此，在一些實施例中，化合物33形式L為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式L為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 17A 提供化合物33形式L在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b) 在至少一個、至少兩個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：7.0 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、9.9 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、20.7 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.9 ± 0.2 °2θ、22.2 ± 0.2 °2θ、23.1 ± 0.2 °2θ、23.6 ± 0.2 °2θ、27.1 ± 0.2 °2θ、28.6 ± 0.2 °2θ、及31.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式L之特徵在於基本上類似於圖 17A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式L之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式L。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式L組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物形式L之方法。在一些實施例中，化合物33形式L藉由將化合物33形式A溶解於2-MeTHF中、使其在室溫下緩慢蒸發且分離固體形式來製備。在一些實施例中，化合物33形式L藉由將化合物33形式A添加至2-MeTHF/庚烷(按體積計1:1)、加熱且將該混合物在約50℃下攪拌約兩小時直至達到平衡、過濾該混合物、緩慢冷卻至約5℃且分離固體形式來製備。18. 化合物 33 形式 M
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式M組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式M組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式M組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式M為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式M為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式M之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 18A 提供了化合物33形式M在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式M之特徵在於具有18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式M之特徵在於具有18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式M之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、或至少四個選自以下之2θ值處之信號：7.0 ± 0.2 °2θ、8.4 ± 0.2 °2θ、11.3 ± 0.2 °2θ、13.8 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、9.4 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式M之特徵在於基本上類似於圖 18A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式M之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式M。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式M組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33形式M之方法。在一些實施例中，化合物33形式M藉由將化合物33 THF溶劑合物形式A添加至容器中之甲基三級 丁基醚(MTBE)蒸氣中、密封該容器、在室溫下儲存約十天且分離固體形式來製備。19. 化合物 33 形式 N
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式N組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式N組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式N組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式N為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式N為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式N之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 19A 提供了化合物33形式N在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式N之特徵在於具有13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式N之特徵在於具有13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式N之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少兩個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：4.2 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、11.7 ± 0.2 °2θ、12.3 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.6 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.5 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、22.2 ± 0.2 °2θ、22.7 ± 0.2 °2θ、23.1 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、25.6 ± 0.2 °2θ、26.1 ± 0.2 °2θ、26.8 ± 0.2 °2θ、28.0 ± 0.2 °2θ、及28.4 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式N之特徵在於基本上類似於圖 19A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式N之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式N。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式N組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33形式N之方法。在一些實施例中，化合物33形式N藉由將化合物33形式A添加至乙酸乙酯(EtOAc)中、在室溫下攪拌且分離固體形式來製備。20. 化合物 33 形式 O
在一些實施例中，化合物33為由結晶形式O組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33形式O組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33形式O組成。
因此，在一些實施例中，化合物33形式O為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33形式O為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33形式O之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 20A 提供了化合物33形式O在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33形式O之特徵在於具有7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式O之特徵在於具有7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33形式O之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a) 具有在7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號之繞射圖；及(b)在至少一個、至少兩個、至少四個、或至少六個選自以下之2θ值處之信號：8.3 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、16.6 ± 0.2 °2θ、16.9 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、22.9 ± 0.2 °2θ、及23.3 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33形式O之特徵在於基本上類似於圖 20A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33形式O之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33形式O。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33形式O組成。
本發明之另一態樣提供製備化合物33形式O之方法。在一些實施例中，化合物33形式O藉由將化合物33 THF溶劑合物形式A懸浮於乙酸乙酯(EtOAc)中、在室溫下攪拌該懸浮液約兩天且分離固體形式來製備。21. 化合物 33 鉀鹽形式 A
在一些實施例中，化合物33為由鉀鹽形式A組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。I在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33鉀鹽形式A組成。
因此，在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 21A 提供了化合物33鉀鹽形式A在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A之特徵在於具有11.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、及20.7 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A之特徵在於具有11.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、及20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A之特徵在於基本上類似於圖 21A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33鉀鹽形式A之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式A。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33鉀鹽形式A組成。
本發明之另一態樣提供了製備化合物33鉀鹽形式A之方法。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式A藉由在約50℃下將化合物33形式A溶解於丙酮中、在室溫下將該化合物33形式A丙酮溶液分配到容器中、添加KOH水溶液、且在室溫下經由蒸發獲得化合物33鉀鹽形式A來製備。22. 化合物 33 鉀鹽形式 B
在一些實施例中，化合物33為由鉀鹽形式B組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。I在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33鉀鹽形式B組成。
因此，在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 22A 提供了化合物33形式B在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖：9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下中之二或更多者處之信號的X射線粉末繞射圖：9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下中之三或更多者處之信號的X射線粉末繞射圖：9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ中之三或更多者處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個或至少三個選自6.9 ± 0.2 °2θ、10.8 ± 0.2 °2θ、20.0 ± 0.2 °2θ、及20.6 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B之特徵在於基本上類似於圖 22A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33鉀鹽形式B之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式B。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33鉀鹽形式B組成。
本發明之另一態樣提供了製備化合物33鉀鹽形式B之方法。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式B藉由在約50℃下在音波處理下將化合物33形式A溶解於1,4-二噁烷中、在室溫下將該化合物33 1,4-二噁烷溶液分配到容器中、添加KOH水溶液、且在室溫下分離化合物33鉀鹽形式B來製備。23. 化合物 33 鉀鹽形式 C
在一些實施例中，化合物33為由鉀鹽形式C組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量30%至99%結晶化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量40%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量50%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量60%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量70%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量75%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量80%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量85%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量90%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於固體化合物33之總重量95%至99%化合物33鉀鹽形式C組成。
因此，在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C為基本上結晶的。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C為基本上純的結晶。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於藉由X射線粉末繞射分析以Cu Kα輻射之入射束生成之X射線粉末繞射圖。圖 23A 提供了化合物33鉀鹽形式C在室溫下之X射線粉末繞射圖。
在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有16.8 ± 0.2 °2θ及19.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有(a) 16.8 ± 0.2 °2θ及19.3 ± 0.2 °2θ及(b) 6.7 ± 0.2 °2θ及/或 10.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有6.7 ± 0.2 °2θ、10.5 ± 0.2 °2θ. 16.8 ± 0.2 °2θ、及19.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於基本上類似於圖 23A 之X射線粉末繞射圖。
本發明之另一態樣提供一種包含化合物33鉀鹽形式C之組成物。在一些實施例中，本發明之組成物包含基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式C。在一些實施例中，組成物大致上由化合物33鉀鹽形式C組成。
本發明之另一態樣提供了製備化合物33鉀鹽形式C之方法。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C藉由在約50℃下將化合物33形式A溶解於丙酮/水溶液(例如 ，v/v 9:1)中、在室溫下將該化合物33 4-二噁烷溶液分配到容器中、添加KOH水溶液(例如 ，K/化合物33莫耳比為約1:1)、在室溫下經由蒸發獲得化合物33鉀鹽形式C來製備。包含非晶質化合物 33 之固體分散體
在另一態樣，本發明提供一種固體分散體，其包含非晶質化合物33及聚合物。在一個實施例中，聚合物為乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在另一個實施例中，聚合物為聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯PVPVA。在另一個實施例中，聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。其他合適示範性聚合物如WO 2011/119984中所述，該專利案以引用之方式全文併入本文。
在一個實施例中，聚合物以基於分散體(在乾燥或固化前)之總重量約0.1重量%至約10重量%之量存在。在一個實施例中，聚合物以基於分散體(在乾燥或固化前)之總重量約0.2重量%至約7.5重量%之量存在。在一個實施例中，聚合物以基於分散體(在乾燥或固化前)之總重量約0.2重量%至約5.0重量%之量存在。
在另一個實施例中，化合物33以該固體分散體之約30重量%至約80重量%之量存在。在另一個實施例中，化合物33以該固體分散體之約50重量%之量存在。在另一個實施例中，化合物33以該固體分散體之約80重量%之量存在。
一些實施例提供無聚合物之經經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含固體分散體及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含無聚合物之經噴霧乾燥之純的基本上非晶質化合物33。製備非晶質化合物及固體分散體之方法
可以製備本文所揭示之任何化合物的非晶質形式及包含彼等非晶質化合物之固體分散體。自本發明之化合物或該化合物之鹽、溶劑合物或水合物開始，該化合物之非晶質形式可藉由旋轉蒸發或藉由噴霧乾燥方法製備。在一些實施例中，本發明之非晶質化合物為化合物33或其藥學可接受之鹽或氘化衍生物。本發明之一些實施例提供一種醫藥組成物，其包含非晶質化合物33或其醫藥學上可接受之鹽或氘化衍生物。在一些實施例中，包含非晶質化合物33或其醫藥學上可接受之鹽或氘化衍生物之組成物為經噴霧乾燥分散體。
將本發明之化合物、鹽、溶劑合物或水合物溶解於適當溶劑如甲醇中且使該甲醇旋轉蒸發以留下泡沫，從而產生非晶質形式。在一些實施例中，使用溫水浴加快蒸發。
非晶質形式亦可使用噴霧乾燥方法自本文所述之任何化合物、鹽、溶劑合物或水合物(包括例如化合物33及化合物33之鹽、溶劑合物及水合物)製備。噴霧乾燥為將液體進料轉換成經乾燥顆粒形式之過程。視情況，二次乾燥過程(例如流化床乾燥或真空乾燥)可用於減少殘留溶劑至醫藥學上可接受之水準。通常，噴霧乾燥涉及使高度分散的液體懸浮液或溶液與足夠體積之熱空氣接觸，以使液滴蒸發及乾燥。欲經噴霧乾燥之製劑可為可使用所選噴霧乾燥裝置霧化之任何溶液、粗懸浮液、漿液、膠態分散體或糊狀物。在一標準程序中，將製劑噴霧噴入使溶劑蒸發且將乾燥產物輸送至收集器(例如旋風器)之升溫經過濾空氣流中。接著使廢空氣與溶劑一起排出，或者將廢空氣傳送至冷凝器以捕捉並潛在再循環溶劑。市售裝置類型可用於進行噴霧乾燥。例如，商用噴霧乾燥器由Buchi Ltd. And Niro製造(例如，由Niro製造之噴霧乾燥器的PSD線)(參見US 2004/0105820；us 2003/0144257)。
噴霧乾燥通常採用固體物質裝載量為約3重量%至約30重量%(亦即，藥物及賦形劑)，例如約4重量%至約20重量%、較佳至少約10%。一般而言，固體裝載量之上限受所得溶液之黏度(例如泵送能力)及組分在溶液中之溶解度支配。通常，溶液之黏度可決定所得粉末產物中之粒子之尺寸。
用於噴霧乾燥之技術及方法可見於Perry’s Chemical Engineering Handbook, 第6版, R.H. Perry, D. W. Green & J. 0. Maloney編), McGraw-Hill book co. (1984)；及Marshall “Atomization and Spray-Drying” 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)。一般而言，噴霧乾燥係以進口溫度約60℃至約200℃，例如約95℃至約185℃、約110℃至約182℃、約96℃至約180℃，例如約145℃來進行。噴霧乾燥通常係以出口溫度約30℃至約90℃，例如約40℃至約80℃、約45℃至約80℃，例如約75℃來進行。霧化流速通常為約4 kg/h至約12 kg/h，例如約4.3 kg/h至約10.5 kg/h，例如約6 kg/h或約10.5 kg/h。饋料流速通常為約3 kg/h至約10 kg/h，例如約3.5 kg/h至約9.0 kg/h，例如約8 kg/h或約7.1 kg/h。霧化比率通常為約0.3至1.7，例如約0.5至1.5，例如約0.8或約1.5。
移除溶劑可需要隨後乾燥步驟，諸如盤式乾燥、流體床乾燥(例如約室溫至約100℃)、真空乾燥、微波乾燥、轉鼓乾燥或雙錐真空乾燥(例如約室溫至約200℃)。
在另一態樣，本發明提供一種製備非晶質化合物33之過程，其包含噴霧乾燥該化合物。在另一個實施例中，該過程包含將化合物33(或其鹽、溶劑合物、或水合物)與合適溶劑或溶劑混合物組合且然後噴霧乾燥該混合物以獲得非晶質化合物33。在另一個實施例中，溶劑為有機溶劑或有機溶劑混合物。在另一個實施例中，溶劑為選自以下之有機溶劑或有機溶劑混合物：二氯甲烷(DCM)、乙醇(EtOH)、四氫呋喃(THF)、及2-甲基四氫呋喃(Me-THF)。在另一個實施例中，溶劑混合物包含一或多種有機溶劑與水，諸如基於溶劑混合物總體積約1%水、約2%水、約3%水、約5%水、約10%水、約12.5%水、約15%水、或約20%水之組合。在一個實施例中，該溶劑混合物包含DCM、EtOH及約10%水。在一個實施例中，該溶劑混合物包含約70% DCM、約29% EtOH及約1%水。在一個實施例中，該溶劑混合物包含約65.98%水、約27.17% EtOH及約0.87%水。在一個實施例中，該溶劑混合物包含約59% DCM、約40% EtOH及約1%水。在一個實施例中，該溶劑混合物包含THF及水。在一個實施例中，該溶劑混合物包含Me-THF、EtOH及水。其他合適示範性溶劑如WO 2011/119984中所述，該專利案以引用之方式全文併入本文。
在另一個實施例中，該過程包含：a)形成包含化合物33(或其鹽、溶劑合物、或水合物)、聚合物、及溶劑或溶劑混合物之混合物；及b)噴霧乾燥該混合物以形成固體分散體。
本發明之另一態樣提供醫藥組成物，其包含根據選自式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 之任一式之化合物及化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，向有需要之患者投與包含至少一種選自以下之化合物的醫藥組成物：式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物及化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
醫藥組成物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受之載劑選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受之選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑。
亦將理解的是，本揭示案之醫藥組成物可用於組合療法中；亦即，本文所述之醫藥組成物可進一步包括另一種活性治療劑。替代地，包含至少一種式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物的醫藥組成物可作爲單獨組成物在包含至少一種其他活性治療劑之組成物同時、之前或之後投與。在具體實施例中，包含至少一種選自化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物的醫藥組成物可作爲單獨組成物在包含至少一種其他活性治療劑之組成物同時、之前或之後投與。
如上文所述，本文所揭示之醫藥組成物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，至少一種醫藥學上可接受之載劑包括適於所要特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、界面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、及潤滑劑。Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, 2005, D.B. Troy編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New York揭示了用於調配醫藥組成物之各種載劑及其已知製備技術。除任何習知載劑與本揭示案之化合物不相容，諸如產生任何不良生物效應或另外以有害方式與醫藥組成物之任何其他組分相互作用之外，預期載劑之使用在本揭示案之範疇內。合適醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油混合物、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、及鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、醣類(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素)、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯類(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩沖劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱 原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、及抗氧化劑。
在本發明之另一態樣，本文所述之化合物及醫藥組成物用於治療AATD。在一些實施例中，需要使用本發明之化合物及組成物治療之受試者攜帶ZZ突變。在一些實施例中，需要使用本發明之化合物及組成物治療之受試者攜帶SZ突變。
在一些實施例中，本發明之方法包含向有需要之患者投與包含至少一種選自以下之化合物的醫藥組成物：式I 、I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物中之任一者及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，式I 化合物選自化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，有需要之該患者具有在α-1抗胰蛋白酶基因中之Z突變。在一些實施例中，有需要之該患者對於在α-1抗胰蛋白酶基因中之Z突變為同型接合的。
本發明之另一態樣提供調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包含使該α-1-抗胰蛋白酶與至少一種式I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物接觸的步驟。在具體實施例中，調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法包含使該α-1抗胰蛋白酶與至少一種選自以下之化合物接觸的步驟：化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物。
本發明之一些實施例提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、及其氘化衍生物之經噴霧乾燥分散體。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含30%-50%化合物33 (或其鹽 或氘化衍生物)及聚合物。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含30%-50%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含30%-50%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及羥丙甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含30%-50%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及HPMCAS。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含50-80%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及聚合物。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含50%-80%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含50%-80%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及羥丙甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，經噴霧乾燥分散體包含50%-80%化合物33 (或其鹽或氘化衍生物)及HPMCAS。III. 化合物之製備
本文所揭示之所有屬類、亞屬及具體化合物式皆被視爲本發明之一部分。A. 式 I 化合物
本發明之化合物可根據標準化學實踐或如本文所述來製成。貫穿以下合成流程且在用於製備I 、 I-A 、 I-B 、 I-C 、 I-D 、 I-E 、 I-F 、 I-G 、 及I-H 化合物、化合物1-342、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、及前述任一者之氘化衍生物的描述中，使用以下縮寫：縮寫 18-冠-6 = 1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷 BrettPhos Pd G1 = 氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′, 6′-三異丙基-1,1′-聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II) 或(BrettPhos)氯化鈀(II)苯乙胺 BrettPhos Pd G4 = 二環己基-[3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；鈀 CBzCl = 氯甲酸苄酯 Cphos = 2-二環己基膦基-2′,6′-雙(N,N-二甲基胺基)聯苯基 Cs2 CO3 = 碳酸銫 DCE = 1,2-二氯乙烷 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 DMAP =二甲基胺基吡啶 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲亞碸 Dppf = 1,1′-二茂鐵二基-雙(聯苯基膦) DTBPF = 1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵 EtOAc = 乙酸乙酯 HATU = [二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(六氟化磷離子) IPA = 異丙醇 KOt Bu =三級 -丁醇鉀 K3 PO4 =磷酸三鉀 MeOH =甲醇 MP-TMT 清除劑樹脂 = 大孔聚苯乙烯鍵合之三巰基三嗪，其為2,4,6-三巰基三嗪(TMT)之樹脂鍵合等效物。 MTBE = 甲基三級 丁基醚 NaCNBH3 =氰基硼氫化鈉 NMM = N-甲基嗎啉 NaOt Bu =三級 丁醇鈉 Pd2 (dba)3 = 參(二亞芐基丙酮)二鈀(0) Pd(dppf)2 Cl2 =[1,1′-雙(聯苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PdCl2 (PPh3 )2 = 雙(三苯膦)二氯化鈀(II) Pd(OAc)2 = 乙酸鈀(II) Pd(t Bu3 P)2 =雙(三-三級 -丁基膦)鈀(0) PivCl =三甲基乙醯基氯 PTSA =對 -甲苯磺酸一水合物 外消旋-BINAP = (±)-2,2′-雙(聯苯基膦基)-1,1′-聯二萘 [Rh(COD)Cl]2 = 氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物 SEMCl = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物 SFC =超臨界流體層析 SPhos = 2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯 SPhos Pd G4 = 二環己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；鈀 SPM32 = 3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽 TBAB = 四丁基溴化銨 TBAF = 四丁基氟化銨 tBuXPhos Pd G1 = 氯[2-(二-三級丁基 膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)或t -BuXPhos氯化鈀(II)苯乙胺 BuXPhos Pd G3 =[(2-二-三級 -丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)] 甲磺酸鈀(II) tBuXPhos Pd G4 =甲磺酸基(2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-甲基胺基-1,1’-聯苯基-2-基)鈀(II) 二氯甲烷 TEA =三乙胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 THP = 四氫哌喃 TMSI = 三甲基碘矽烷 XantPhos Pd G3 = [(4,5-雙(聯苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II) XPhos Pd G1 = (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II)或(XPhos)氯化鈀(II)苯乙胺 XPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
在一些實施例中，用於製備式I 化合物、互變異構物、彼等化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之氘化衍生物之過程包含以下流程1-9中描繪之反應：
流程1提供用於由式1-1 化合物製備式I 化合物、其互變異構物、鹽或衍生物之方法，其中變量X1 、X2 R0 、R1 、R2 、R3 、Z1 、Z2 、Z3 、及n為上文在式I中定義。當Z1 、Z2 、或Z3 中之至少一者為氮原子時，使用保護基(PG1 )。在一些實施例中，PG1 選自對甲苯磺醯胺(Tosyl)、三甲基乙醯基(Piv)、三甲基矽基乙氧基甲基(SEM)、四氫哌喃基(THP)、苯基磺醯基、胺甲酸芐酯(Cbz)、芐基(Bn)、對-甲氧基苄基(PMB)、胺甲酸三級丁酯(Boc)、烯丙基氧基胺甲酸酯(Alloc)、胺甲酸9-茀基甲基酯(FMOC)、甲氧基甲基(MOM)、芐氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基乙基(MEM)、三氟乙醯胺或任何其他合適保護基。在此項技術中已知之任何合適條件，諸如用於使氮原子發生脫保護反應之彼等條件，可用於由式1-1 化合物製備式I 化合物。在一些實施例中，流程1中描繪之反應在鹼諸如金屬氫氧化物(例如NaOH或KOH之水溶液)存在下來進行。該反應可在高溫下進行(例如，60℃)。可使用溶劑混合物，諸如MeOH及THF。此項技術中已知之替代條件可適當地用於使PG1 脫保護。流程 1
Figure 02_image868
在一些實施例中，如流程2中所示，用於製備式1-1 化合物之過程包含使式2-1 (其中X1 、X2 R0 、R1 、R2 、R3 、Z1 、Z2 、Z3 、及n為上文在式I. 中所定義)化合物與式2-3 硼酸或酯、式2-4 硼酸酯、或式2-5 硼酸酯反應。R11 可為氫、或合適烷基諸如ME、Et、丙基、異丙基、或異丁基。各R12 可獨立地為氫、甲基、或任何其他合適烷基。X3 為任何合適鹵化物(例如I、Br或Cl)。變量p可為1或2。在一些實施例中，生成化合物1-1 之反應在任何合適偶合試劑諸如鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 、Pd(OAc)2 、Pd(PPh3 )4 、 或XPhos Pd G3)存在下在鹼(Na2 CO3 、Cs2 CO3 、K3 PO4 )存在下進行。在一些實施例中，反應可在極性溶劑 (1,4-二噁烷)中在添加熱存在下(＞80℃)進行。流程 2
Figure 02_image870
流程3係指用於由式2-1 化合物製備式1-1 化合物之額外過程，其中流程3中所描繪之變量為如上文所定義。 R13 為氫原子或任何合適烷基(例如Me、Et)。X4 為任何合適鹵素(例如，I、Br或Cl)。式3-1 化合物可使用由芳基鹵化物形成硼酸酯之任何合適條件由式2-1 化合物製備。在一些實施例中，可在催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 )及有機鹼(三乙胺)存在下使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環。式3-1 化合物可經由在合適催化劑及鹼存在下與式3-2 鹵化物進行交聯偶合反應來轉化成式1-1 化合物。例如，在一些實施例中，偶合反應在催化劑諸如Pd(dppf)Cl2 、鹼(例如Na2 CO3 )存在下進行。該反應可在極性溶劑(1,4-二噁烷)中在高溫(例如＞ 90℃)下進行。流程 3
Figure 02_image872
流程4提供用於製備式2-1 化合物之過程。X5 及X6 為任何合適鹵素(例如Cl、Br或I)。E1 為氫、SiMe3 或SnBu4 。所有其他變量為如上文所定義。式2-1 化合物可在以上流程2及流程3中使用。此項技術中已知之用於炔烴偶合(例如Sonagashira偶合)之任何合適條件可用於由式2-1 化合物及式4-2 炔烴製備式4-3 化合物。在一些實施例中，反應可在CuI及Pd(PPh3 )2 Cl2 存在下進行。在一些實施例中，可使用諸如三乙胺或DIPEA之鹼。在一些額外實施例中，可存在KOH或CsF。式4-3 化合物及式4-4 胺可使用此項技術中已知之任何胺偶合條件轉化成4-5 化合物。例如，在一些實施例中，反應在催化劑(例如BrettPhos Pd G1、tBuXPhos Pd G1、BrettPhos Pd G4或tBuXPhos Pd G1)存在下進行。反應可在合適鹼(例如NaOtBu)及溶劑諸如THF、tBuOH或乙醇存在下進行。在一些實施例中，反應可使用添加熱(70℃)進行。式4-5 化合物可使用使胺與炔烴發生分子內反應之任何合適條件轉化成式4-6 化合物。反應可在極性溶劑(DMSO、EtOH或AcOH)存在下使用添加熱(例如60℃或150℃)進行。在一些實施例中，反應可在CuI存在下進行。熟悉此項技藝者已知之任何合適條件，諸如用於保護氮原子之彼等條件，可用於由式4-6 化合物生成式4-7 化合物。在一些實施例中，反應在三甲基乙醯氯(Piv-Cl)或對甲苯磺醯氯(Ts-Cl)存在下進行。該反應可在鹼(例如KOtBu)存在下進行。合適鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)可用於將式4-7 化合物轉化為式2-1 化合物。流程 4
Figure 02_image874
流程5提供了用於由式5-1 化合物製備式5-6 化合物之過程。X7 為任何合適鹵素(例如Cl、Br或I)。X8 為合適鹵素(例如Cl、Br或I)。其他變量為如式I 中定義。式5-6 化合物可以用作在流程1中之式1-1 化合物。式5-3 化合物可藉由使式5-1 化合物與式5-2 化合物反應來製備。該反應可在催化劑系統(例如tBuXPhos Pd G4)及鹼(例如NaOtBu)存在下進行。該反應可在溶劑諸如tBuOH中進行。式5-4 化合物可使用適於保護氮原子之任何試劑由式5-3 化合物製備。在一些實施例中，可在鹼(例如，KOtBu)存在下使用三甲基乙醯氯 (Piv-Cl)。式5-6 化合物可藉由使式5-4 化合物與式5-5 炔烴在催化劑(例如Pd(Pt Bu3 )2 )及胺鹼(例如N 甲基二環己基胺)存在下反應來製備。在一些實施例中，反應可在極性溶劑1,4-二噁烷中使用添加熱(110℃)進行。流程 5
Figure 02_image876
流程6提供用於製備式6-8 化合物之過程。式6-8 化合物可以用作以上式2-1 化合物。X9 及X10 為獨立地選擇之鹵素(諸如Cl、Br、或I)。X11 為鹵素(例如Br或I)。E2 為氫原子、SnBu4 或SiMe3 。其他變量為如式I 中定義。
式6-1 化合物可使用熟悉此項技藝者已知之使芳基鹵化物與炔烴偶合之任何合適條件偶合至式6-2 炔烴。在一些實施例中，反應可在CuI及Pd(PPh3 )2 Cl2 存在下進行。在一些實施例中，可使用諸如三乙胺或DIPEA之鹼。在一些替代實施例中，可以使用鹼，如KOH或CsF。任何合適條件，諸如用於進行胺化反應之彼等條件，可用於使式6-3 化合物及式6-4 胺反應，以得到式6-5 化合物。例如，該反應可在催化劑(例如BrettPhos Pd G1、tBuXPhos Pd G1、BrettPhos Pd G4或tBuXPhos Pd G1)、合適鹼(例如NaOtBu)、及溶劑諸如THF、tBuOH或乙醇存在下進行。在一些實施例中，反應可使用添加熱(70℃)進行。式6-6 化合物可使用使胺與炔烴分子內加成之任何合適條件由式6-5 化合物製備。在一些實施例中，反應可藉由加熱合適溶劑(例如在150℃下之DMSO)中之式6-5 化合物來進行。在一個替代實施例中，化合物6-5 可在溶劑諸如EtOH中在AcOH存在下加熱(60℃)。式6-7 化合物可使用合適保護基試劑自6-6 製備。例如，可使用PivCl、SEM-Cl或PhSO2 -Cl。該反應可在任何合適鹼(例如KOtBu或KOH)存在下進行。式6-8 化合物可藉由使式6-7 化合物與鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺) 在溶劑諸如二氯甲烷中反應來製備。流程 6
Figure 02_image878
流程7提供用於製備式7-3 化合物之過程。X11 為合適鹵化物(例如Cl、Br或I)。R14 為氫原子或任何合適烷基(例如Me或Et)。R14 亦可透過單一碳碳鍵連接以形成環狀硼酸酯。R15 為任何合適烷基(例如Me或Et)。Ar為任何合適5員或6員芳族基團，使得式7-3 化合物亦可為式I 化合物。熟悉此項技藝者已知之任何合適條件可用於使式6-8 化合物與式7-1 硼酸或硼酸酯偶合。在一些實施例中，偶合反應在鈀基催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3 )4 、XPhos Pd G3、或Pd2 (dba)3 )及鹼(例如Na2 CO3 或K3 PO4 )存在下進行。該反應可在極性溶劑(1,4-二噁烷或DMF)中在高溫(例如70℃)下進行。此項技術中已知之任何合適試劑，諸如適用於使酯水解且適於自氮原子去除保護基PG1 之彼等試劑，可用於由式7-2 化合物製備式7-3 化合物。在一些實施例中，可使用鹼(諸如NaOH或KOH)於極性溶劑(例如THF及MeOH混合物)中之水溶液。反應可使用添加熱(55℃)進行。在替代實施例中，反應可在胺(例如哌啶)存在下進行。流程 7
Figure 02_image880
流程8提供用於由式6-8 化合物製備式7-3 化合物之替代過程。X11 為合適鹵化物(例如Cl、Br或I)。R16 為任何合適烷基(例如Me)。X12 為任何合適鹵化物(例如Cl、Br或I)。R17 為形成酯基團之任何合適烷基(例如Me、Et、tBu)。式8-1 化合物可使用熟悉此項技藝者已知用於製備芳基硼酸酯之任何合適條件由7-3 製備。在一些實施例中，可在催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 )及有機鹼(三乙胺)存在下使用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環。反應可在溶劑諸如二甲苯中使用添加熱(150℃)進行。式8-1 化合物可使用熟悉此項技藝者已知之任何合適條件，諸如用於Suzuki偶合反應之彼等條件與式8-2 芳基鹵化物進行反應。在一些實施例中，使用諸如Pd(dppf)Cl2 之催化劑。在一些實施例中，反應可在鹼(例如Na2 CO3 )存在下在極性溶劑(例如1,4-二噁烷)中在高溫(95℃)下進行。用於使酯水解且去除氮保護基之任何合適條件可用於將式8-3 化合物轉化為式7-3 化合物。在一些實施例中，可使用鹼(諸如NaOH或KOH)於極性溶劑(例如THF及MeOH混合物)中之水溶液。反應可使用添加熱(55℃)進行。在替代實施例中，反應可在胺(例如哌啶)存在下進行。流程 8
Figure 02_image882
流程9描繪用於製備式7-3 化合物之替代過程。X13 為任何合適鹵素(例如，I、Br或Cl)。X14 為任何合適鹵素(例如，I、Br或Cl)。R18 為形成酯之任何合適烷基(例如Me或Et)。其他變量為如式I 中定義。在一些實施例中，式9-3 化合物可藉由使式9-1 化合物與式9-2 化合物反應來製備。可使用用於使胺與芳基鹵化物偶合之任何合適條件。例如，可以使用鈀催化劑系統(例如tBuXPhos Pd G4)及鹼(例如NaOtBu)。式9-4 化合物可使用用於保護氮原子之任何合適試劑由9-3 製備。式9-4 化合物可在合適條件下與式9-5 炔烴反應，得到式9-6 化合物。例如，在催化劑系統(例如Pd(Pt Bu3 )2 或具有配位體諸如DTBPF之Pd(OAc)2 )存在下。在一些實施例中，反應在鹼(例如N -甲基二環己基胺、KHCO3 或K2 CO3 )存在下進行。式7-3 化合物可使用用於去除氮保護基諸如PG1 且同時水解酯基之任何合適條件由9-6 製備。例如，在一些實施例中，反應可在鹼(例如NaOH、KOH或NaOH及哌啶)存在下進行。該反應可在極性溶劑系統(THF、MeOH、EtOH、水)中使用添加熱(70℃)來進行。流程 9
Figure 02_image884
非限制性示範性實施例包括： 1. 一種式(I )化合物：
Figure 02_image001
(I )， 其互變異構物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及/或前述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R0 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個RA 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代； 其中各RA 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、羧酸、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團， 其中在RA 之醯胺中醯胺氮原子視情況經雜環基取代，該雜環基視情況進一步經側氧基取代， 其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺， 其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團、及甲氧基，且 其中RA 基團視情況連接於R2 基團上之RB 基團； (ii)R1 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 羥基， 烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基； 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素或烷氧基取代； (d) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，其視情況經C1 -C6 直鏈或支鏈烷基取代， (e) 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (f) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基胺基；及 (g) 氧化膦基團，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (h) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀三烷基矽基； (i) C1 -C6 烷基醯胺； (iii)R2 選自包含0-4個選自O、N、及S之雜原子之5員及6員雜環(視情況經側氧基及/或C1 -C6 直鏈及支鏈烷基取代)及5員至6員芳族環，其中該5員芳族環視情況經1-4個RB 基團取代且該6員芳族環視情況經1-5個RB 基團取代，其中該等RB 基團獨立地選自： 醯胺，其視情況經1-3個選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(視情況經雜芳基取代)、4員至6員雜環基(視情況經側氧基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、羥基烷基、醯胺、烷基磺醯基、及乙醯胺取代)之基團取代；或者其中醯胺氮原子形成3員至8員雜環基環之一部分(視情況經烷基磺醯基或C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基取代)， 咪唑啶-2,4-二酮， 雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自側氧基、醯基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(其視情況進一步經1-3個獨立地選自側氧基、羥基、及醯基之基團取代)之基團取代， 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 鹵素， 氰基， 羥基， 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 側氧基， 二羥基硼基， 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 磺酸， 烷基磺醯胺， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 四唑基，其視情況經選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB 基團取代之雙環R2 基團來置換； (iv)X1 及X2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v)W1 及W2 各自獨立地選自C及N； (vi) 各
Figure 02_image029
表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
Figure 02_image029
係雙鍵； (vii) 各R3 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代； (viii)n 為選自0、1、2、及3之整數；且 (ix)Z1 、Z2 及Z3 獨立地選自碳、氮、硫、及氧，其中當Z1 、Z2 、及/或Z3 為碳或氮時，碳及氮之化合價以氫原子、鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基完成，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代。 2. 如實施例1之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 選自芳基環、雜芳基環、及C1 -C8 直鏈、支鏈及環狀烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自鹵素、羧酸、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基、芳基環、及雜芳基環之取代基取代。 3. 如實施例1或2之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 選自：
Figure 02_image886
4. 如實施例1至3中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 選自： 氫、甲基、三甲基矽基、三氟甲基、
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、
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、
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、
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、
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、
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及
Figure 02_image936
。 5. 如實施例1至4中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R2 選自：
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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 及
Figure 02_image956
。
6. 如實施例1至5中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Z1 、Z2 、及Z3 中之二者為氮且另一者選自碳及氮。 7. 如實施例1至6中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中各R3 獨立地選自氫、氘、鹵素、C1 -C6 直鏈烷基、及雜環基。 8. 如實施例1至7中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中X1 及X2 獨立地選自氫及鹵素。 9. 如實施例1之化合物，其選自式I-A 、I-B 、I-C 、I-D 、I-E 、I-F 、I-G 、及I-H 化合物：
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其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中：R0 、 R1 、 R2 、 R3 、及n 為對於式(I )化合物所定義X1 及X2 獨立地選自氫及氟，或X1 為氟且X2 為氫，或X2 為氟且X1 為氫，或X1 及X2 各自為氫，W1 及W2 各自獨立地選自C及N，Y1 、 Y2 、 Y3 、及Y4 獨立地選自 氫， 氰基， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；Y5 、 Y6 、 Y7 、及Y8 獨立地選自 氫， 鹵素基團， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y9 、 Y10 、 Y11 、 Y12 、 Y13 、 Y14 、 Y15 、及Y16 獨立地選自 羧酸， 氫， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y17 、 Y18 、 Y19 、 Y20 、及Y21 獨立地選自 氫， 羧酸， 鹵素基團， 氰基， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經羧酸基團取代； 二羥基硼基， 磺酸， 羧酸，其視情況經羰基醣酸酯化， 四唑基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基 限制條件為在式I-E 中，Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之至少一者為氫。 10. 如實施例9之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之一或多者選自甲基、甲氧基、氰基、氟、羥基、-CF3 、-B(OH)2 、-SO2 NHMe、-SO2 Me、-SO2 H、-CH2 CO2 H、
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、
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、
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、及
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。 11. 一種化合物，其選自：
1 2 3
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4 5 6
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7 8 9
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34 35 36
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40 41 42
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340 341 342
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Figure 02_image864
Figure 02_image866
其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及該鹽之氘化衍生物。 12. 一種醫藥組成物，其包含如實施例1至11中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物、及醫藥學上可接受之載劑。 13. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與至少一種選自如實施例1至11中任一項之化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物的化合物，或向有需要之患者投與如實施例12之醫藥組成物。 14. 如實施例13之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 15. 如實施例14之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 16. 如實施例14之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 17. 一種調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包含使該α-1抗胰蛋白酶與至少一種選自如實施例1至11中任一項之化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物的化合物接觸，或使該α-1抗胰蛋白酶與如實施例12之醫藥組成物接觸。 18. 一種式(I´ )化合物：
Figure 02_image1269
(I´ )， 其互變異構物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及/或前述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R0 ´ 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個RA ´ 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA ´ 取代， 其中各RA ´ 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺，且其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代，且 其中RA ´ 基團視情況連接於R2 ´ 基團上之RB ´ 基團； (ii)R1 ´ 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (d) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基； (e) 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (f) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基胺基； (g) 氧化膦基團，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基；及 (h) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀三烷基矽基； (iii)R2 ´ 選自5員及6員芳族環，其包含0-4個選自O、N、及S之雜原子，其中該5員環視情況經1-4個RB ´ 基團取代且該6員環視情況經1-5個RB ´ 基團取代，其中該RB ´ 基團獨立地選自 視情況經取代之醯胺， 咪唑啶-2,4-二酮， 視情況經取代之雜環基， 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 鹵素， 氰基， 羥基， 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 側氧基， 二羥基硼基， 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 磺酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 四唑基，其視情況經選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個R B´ 基團取代之雙環R2 ´ 基團來置換。 (iv)X1 ´ 及X2 ´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v) 各
Figure 02_image029
表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
Figure 02_image029
係雙鍵； (vi) 各R3 ´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等直鏈、支鏈、及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (vii)n´ 為選自0、1、2、及3之整數；且 (viii)Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及Z3 ´ 獨立地選自碳、氮、硫、及氧，其中當Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及/或Z3 ´ 為碳或氮時，碳及氮之化合價均以氫原子完成。 19. 如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 ´ 選自雜芳基環。 20. 如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 ´ 為苯基。 21. 如實施例17至20中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 ´ 未經取代。 22. 如實施例17至20中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 ´ 經1-2個取代基取代。 23. 如實施例22之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中該1-2個取代基獨立地選自鹵素、C1 -C4 烷基、及C1 -C4 烷氧基。 24. 如實施例23之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中該1-2個取代基獨立地選自氟、甲基、及甲氧基。 25. 如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自C1 -C4 直鏈及支鏈烷基及C4 -C6 環狀烷基。 26. 如實施例25之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自C3 支鏈烷基及C6 環狀烷基。 27. 如實施例26之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自C4 -C6 環狀烷基，其中1個碳原子經雜原子置換。 28. 如實施例27之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自C6 環狀烷基，其中1個碳原子經雜原子置換。 29. 如實施例25至28中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中該烷基經甲基、乙基、甲氧基、及/或羥基取代基取代。 30. 如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自
Figure 02_image158
基團，其中RC ´ 選自(a) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，(b) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基取代，(c) C1 -C6 直鏈烷基，及(d) C1 -C6 直鏈烷基，其視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代，或者其中R1 ´ 選自
Figure 02_image160
基團，其中各RD ´ 獨立地選自(e) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及(f) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代，或者其中R1 ´ 選自
Figure 02_image1273
基團，其中RG ´´ 及RG ´´´ 各自獨立地選自(g) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及(h) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈烷基之取代基取代。 31. 如實施例25至30中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 ´ 選自： 氫、甲基、三甲基矽基、三氟甲基、
Figure 02_image044
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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及
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。 32. 如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及Z3 ´ 中之至少一者為氮。 33. 如實施例32之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及Z3 ´ 中之二者為氮。 34. 如實施例18至33中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中各R3 ´ 獨立地選自氫及C1 -C6 直鏈烷基。 35. 如實施例18至35中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中X1 ´ 及X2 ´ 獨立地選自氫及鹵素。 36. 如實施例35之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中X1 ´ 及X2 ´ 各自為氫。 37. 如實施例18之化合物，其選自式I-A´ 、I-B´ 、I-C´ 、I-D´ 、I-E´ 、I-F´ 、I-G´ 、及I-H´ 化合物
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其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中：R0 ´ 、 R1 ´ 、 R2 ´ 、 R3 ´ 、及n´ 為對於式(I´ )化合物所定義X1 ´ 和X2 ´ 獨立地選自氫及氟，或X1 ´ 為氟且X2 ´ 為氫，或X2 ´ 為氟且X1 ´ 為氫，或X1 ´ 及X2 ´ 各自為氫，Y1 ´ 、 Y2 ´ 、 Y3 ´ 、及Y4 ´ 獨立地選自 氫， 氰基， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；Y5 ´ 、 Y6 ´ 、 Y7 ´ 、及Y8 ´ 獨立地選自 氫， 鹵素基團 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y9 ´ 、 Y10 ´ 、 Y11 ´ 、 Y12 ´ 、 Y13 ´ 、 Y14 ´ 、 Y15 ´ 、及Y16 ´ 獨立地選自 羧酸， 氫， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y17 ´ 、 Y18 ´ 、 Y19 ´ 、 Y20 ´ 、及Y21 ´ 獨立地選自 氫， 羧酸， 鹵素基團， 氰基， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經羧酸基團取代； 二羥基硼基， 磺酸， 羧酸，其視情況經羰基醣酸酯化， 四唑基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基 限制條件為，在式I-E´ 中，Y17 ´ 、 Y18 ´ 、 Y19 ´ 、 Y20 ´ 、及Y21 ´ 中之至少一者為氫。 38. 如實施例37之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Y17 ´ 、Y18 ´ 、Y19 ´ 、Y20 ´ 、及Y21 ´ 中之一或多者選自甲基、甲氧基、氰基、氟、羥基、-CF3 、-B(OH)2 、-SO2 NHMe、-SO2 Me、-SO2 H、-CH2 CO2 H、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
及
Figure 02_image154
。 39. 一種醫藥組成物，其包含如實施例18之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物、及醫藥學上可接受之載劑。 40. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與至少一種選自如實施例18至38中任一項之化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物的化合物或如實施例39之醫藥組成物。 41. 如實施例40之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 42. 如實施例41之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 43. 如實施例41之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 44. 一種調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包含使該α-1抗胰蛋白酶與至少一種選自如實施例18至38中任一項之化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物的化合物或如實施例39之醫藥組成物接觸。 45. 一種基本上結晶的化合物33形式A
Figure 02_image249
(化合物33)。 46. 如實施例45之化合物33形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式A。 47. 如實施例45或實施例46之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有在19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、及17.5 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 48. 如實施例45或實施例46之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有在19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、及17.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 49. 如實施例45或實施例46之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a) 在19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、及17.5 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、或至少五個選自11.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及25.5 ± 0.2 °2θ之信號。 50. 如實施例45或實施例46之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：在11.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.3 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及25.5 ± 0.2 °2θ處之信號。 51. 如實施例45或實施例46之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1A 之X射線粉末繞射圖。 52. 如實施例45至51中任一項之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、或更多個選自以下之峰的13 C固態核磁共振(13 C ssNMR)光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。 53. 如實施例45至51中任一項之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有以下峰之13 C ssNMR光譜：173.5 ± 0.2 ppm、142.9 ± 0.2 ppm、136.5 ± 0.2 ppm、131.8 ± 0.2 ppm、127.9 ± 0.2 ppm、112.8 ± 0.2 ppm、95.0 ± 0.2 ppm、67.4 ± 0.2 ppm、及30.8 ± 0.2 ppm。 54. 如實施例45至51中任一項之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1B 之13 C ssNMR光譜。 55. 如實施例45至54中任一項之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於具有-109.3 ±0.2 ppm處之峰之19 F固態核磁共振(19 F ssNMR)光譜。 56. 如實施例45至54中任一項之化合物33形式A，其中化合物33形式A之特徵在於基本上類似於圖 1C 之19 F ssNMR光譜。 57. 一種醫藥組成物，其包含如實施例45至56中任一項之化合物33形式A及醫藥學上可接受之載劑。 58. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例45至56中任一項之化合物33形式A或如實施例57之醫藥組成物。 59. 如實施例58之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 60. 如實施例58之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 61. 如實施例58之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 62. 如實施例45至56中任一項之化合物33形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 63. 一種基本上結晶的化合物33形式B。 64. 如實施例63之化合物33形式B，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式B。 65. 如實施例63或實施例64之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 66. 如實施例63或實施例64之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 67. 如實施例63或實施例64之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在20.2 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、4.5 ± 0.2 °2θ、及15.1 ± 0.2處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之信號：9.9 ± 0.2 °2θ、11.0 ± 0.2 °2θ、12.7 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.1 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、19.8 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.6 ± 0.2 °2θ、24.7 ± 0.2 °2θ、26.6 ± 0.2 °2θ、27.4 ± 0.2 °2θ、及28.9 ± 0.2 °2θ。 68. 如實施例63或實施例64之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：4.5 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、15.1 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、18.1 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、26.6 ± 0.2 °2θ、及27.4 ± 0.2 °2θ。 69. 如實施例63或實施例64之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2A 之X射線粉末繞射圖。 70. 如實施例63至69中任一項之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、或更多個選自以下之峰的13 C固態核磁共振(13 C ssNMR)光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。 71. 如實施例63至69中任一項之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有以下峰之13 C ssNMR光譜：167.9 ± 0.2 ppm、143.9 ± 0.2 ppm、133.1 ± 0.2 ppm、130.1 ± 0.2 ppm、120.4 ± 0.2 ppm、100.9 ± 0.2 ppm、34.1 ± 0.2 ppm、及31.9 ± 0.2 ppm。 72. 如實施例63至69中任一項之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2B 之13 C ssNMR光譜。 73. 如實施例63至72中任一項之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於具有-110.2 ± 0.2 ppm、111.6 ± 0.2 ppm、及-115.6 ± 0.2 ppm.中之一或多者處之峰的19 F固態核磁共振(19 F ssNMR)光譜。 74. 如實施例63至72中任一項之化合物33形式B，其中化合物33形式B之特徵在於基本上類似於圖 2C 之19 F ssNMR光譜。 75. 一種醫藥組成物，其包含如實施例63至74中任一項之化合物33形式B及醫藥學上可接受之載劑。 76. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例63至74中任一項之化合物33形式B或如實施例75之醫藥組成物。 77. 如實施例76之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 78. 如實施例76之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 79. 如實施例76之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 80. 如實施例63至74中任一項之化合物33形式B在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 81. 一種基本上結晶的化合物33二氯甲烷(DCM)溶劑合物形式A。 82. 如實施例81之化合物33 DCM溶劑合物形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33 DCM溶劑合物形式A。 83. 如實施例81或實施例82之化合物33 DCM溶劑合物形式A，其中化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 84. 如實施例81或實施例82之化合物33 DCM溶劑合物形式A，其中化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 85. 如實施例81或實施例82之化合物33 DCM溶劑合物形式，其中化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在20.9 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及14.4 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之信號：7.1 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、9.0 ± 0.2 °2θ、10.1 ± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、13.9 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、20.3 ± 0.2 °2θ、21.7 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、26.6 ± 0.2 °2θ、27.1 ± 0.2 °2θ、27.7 ± 0.2 °2θ、28.3 ± 0.2 °2θ。 86. 如實施例81或實施例82之化合物33 DCM溶劑合物形式A，其中化合物33 DCM溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 3A 之X射線粉末繞射圖。 87. 一種醫藥組成物，其包含如實施例81至86中任一項之化合物33 DCM溶劑合物形式A及醫藥學上可接受之載劑。 88. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例81至86中任一項之化合物33 DCM溶劑合物形式A或如實施例87之醫藥組成物。 89. 如實施例88之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 90. 如實施例88之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 91. 如實施例88之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 92. 如實施例81至86中任一項之化合物33 DCM溶劑合物形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 93. 一種基本上結晶的化合物33水合物形式A。 94. 如實施例93之化合物33水合物形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33水合物形式A。 95. 如實施例93或實施例94之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 96. 如實施例93或實施例94之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 97. 如實施例93或實施例94之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a) 在19.5 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、及16.6 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、或十個選自以下之信號：13.6 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、及24.8 ± 0.2 °2θ。 98. 如實施例63或實施例64之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4A 之X射線粉末繞射圖。 99. 如實施例93或實施例94之化合物水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於三斜晶系、P -1空間群、及在100 K下在裝備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 9.98 ± .02
b (Å) 10.42 ± .02
c (Å) 11.30 ± .02
α (°) 74.06 ± .02
β (°) 78.91 ± .02
γ (°) 84.14 ± .02
V (Å3) 1107.3 ± 1.8
Z/Z′ 2/1
100. 如實施例93至99中任一項之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、或更多個選自以下之峰的13 C固態核磁共振(13 C ssNMR)光譜：172.3 ± 0.2 ppm、141.6 ± 0.2 ppm、134.8 ± 0.2 ppm、132.4 ± 0.2 ppm、129.6 ± 0.2 ppm、123.1 ± 0.2 ppm、32.8 ± 0.2 ppm、及28.4 ± 0.2 ppm。 101. 如實施例93至99中任一項之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有以下峰之13 C ssNMR光譜：172.3 ± 0.2 ppm、141.6 ± 0.2 ppm、134.8 ± 0.2 ppm、132.4 ± 0.2 ppm、129.6 ± 0.2 ppm、123.1 ± 0.2 ppm、32.8 ± 0.2 ppm、及28.4 ± 0.2 ppm。 102. 如實施例93至99中任一項之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4B 之13 C ssNMR光譜。 103. 如實施例93至102中任一項之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於具有-103.1 ± 0.2 ppm處之峰之19 F固態核磁共振(19 F ssNMR)光譜。 104. 如實施例93至102中任一項之化合物33水合物形式A，其中化合物33水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 4C 之19 F ssNMR光譜。 105. 一種醫藥組成物，其包含如實施例93至104中任一項之化合物33水合物形式A及醫藥學上可接受之載劑。 106. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例93至104中任一項之化合物33水合物形式A或如實施例105之醫藥組成物。 107. 如實施例106之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 108. 如實施例106之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 109. 如實施例106之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 110. 如實施例94至104中任一項之化合物33水合物形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 111. 一種基本上結晶的化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A。 112. 如實施例111之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A， 113. 如實施例111或實施例112之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有16.6 ± 0.2 °2θ及17.4 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 114. 如實施例111或實施例112之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有16.6 ± 0.2 °2θ及17.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 115. 如實施例111或實施例112之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有(a) 16.6 ± 0.2 °2θ及17.4 ± 0.2 °2θ處及(b)10.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 116. 如實施例111或實施例112之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於具有10.4 ± 0.2 °2θ、16.6 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 117. 如實施例111或實施例112之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 5A 之X射線粉末繞射圖。 118. 如實施例111或實施例112之化合物MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A，其中化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之特徵在於三斜晶系、P -1空間群、及在100 K下在裝備有 Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 10.02 ± .01
b (Å) 10.43 ± .01
c (Å) 11.25 ± .01
α (°) 74.50 ± .01
β (°) 79.62 ± .01
γ (°) 84.98 ± .01
V (Å3) 1113.5 ± 1.8
Z/Z′ 2/1
119. 一種醫藥組成物，其包含如實施例111至118中任一項之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A及醫藥學上可接受之載劑。 120. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例111至118中任一項之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物或如實施例119之醫藥組成物。 121. 如實施例120之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 122. 如實施例120之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 123. 如實施例120之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 124. 如實施例111至118中任一項之化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 125. 一種基本上結晶的化合物33形式C。 126. 如實施例125之化合物33形式C，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式C。 127. 如實施例125或實施例126之化合物33形式C，其中化合物33形式C之特徵在於具有9.4 ± 0.2 °2θ及15.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 128. 如實施例125或實施例126之化合物33形式C ，其中化合物33形式C之特徵在於具有(a)在9.4 ± 0.2 °2θ及15.4 ± 0.2 °2θ處及(b) 在19.0 ± 0.2 °2θ及/或 21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 129. 如實施例125或實施例126之化合物33形式C，其中化合物33形式C之特徵在於具有9.4 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 130. 如實施例125或實施例126之化合物33形式C，其中化合物33形式C之特徵在於具有至少四個、至少六個或八個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.4 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.2 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、19.6 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、及21.5 ± 0.2 °2θ。 131. 如實施例125或實施例126之化合物33形式C，其中化合物33形式C之特徵在於基本上類似於圖 6A 之X射線粉末繞射圖。 132. 一種醫藥組成物，其包含如實施例125至131中任一項之化合物33形式C及醫藥學上可接受之載劑。 133. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例125至131中任一項之化合物33形式C或如實施例132之醫藥組成物。 134. 如實施例133之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 135. 如實施例133之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 136. 如實施例133之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 137. 如實施例125至131中任一項之化合物33形式C在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 138. 一種基本上結晶的化合物33形式D。 139. 如實施例138之化合物33形式D，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式D。 140. 如實施例138或實施例139之化合物33形式D，其中化合物33形式D之特徵在於具有14.4 ± 0.2 °2θ及24.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 141. 如實施例138或實施例139之化合物33形式D，其中化合物33形式D之特徵在於具有(a)在14.4 ± 0.2 °2θ及24.0 ± 0.2 °2θ處及(b)在10.4 ± 0.2 °2θ及/或 20.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 142. 如實施例138或實施例139之化合物33形式D，其中化合物33形式D之特徵在於具有10.4 ± 0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、及24.0 ± 0.2 °2θ 處之信號的X射線粉末繞射圖。 143. 如實施例138或實施例139之化合物33形式D，其中化合物33形式D之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2 °2θ、8.2 ± 0.2 °2θ、8.6 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、20.1 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.9 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、及24.3 ± 0.2 °2θ。 144. 如實施例137或實施例138之化合物33形式D，其中化合物33形式D之特徵在於基本上類似於圖 7A 之X射線粉末繞射圖。 145. 一種醫藥組成物，其包含如實施例138至144中任一項之化合物33形式D及醫藥學上可接受之載劑。 146. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例138至144中任一項之化合物33形式D或如實施例145之醫藥組成物。 147. 如實施例146之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 148. 如實施例146之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 149. 如實施例146之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 150. 如實施例138至144中任一項之化合物33形式D在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 151. 一種基本上結晶的化合物33形式E。 152. 如實施例151之化合物33形式E，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式E。 153. 如實施例151或實施例152之化合物33形式E，其中化合物33形式E之特徵在於具有16.2 ± 0.2 °2θ及17.9 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 154. 如實施例151或實施例152之化合物33形式E，其中化合物33形式E之特徵在於具有(a)在16.2 ± 0.2 °2θ及17.9 ± 0.2 °2θ處及(b)在12.6 ± 0.2 °2θ及/或 20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 155. 如實施例151或實施例152之化合物33形式E，其中化合物33形式E之特徵在於具有12.6 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、及20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 156. 如實施例151或實施例152之化合物33形式E，其中化合物33形式E之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.9 ± 0.2 °2θ、11.2 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、12.8 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、16.2 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.7 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、22.5 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、24.1 ± 0.2 °2θ、25.0 ± 0.2 °2θ、27.0 ± 0.2 °2θ、及28.9 ± 0.2 °2θ。 157. 如實施例150或實施例151之化合物33形式E，其中化合物33形式E之特徵在於基本上類似於圖 8A 之X射線粉末繞射圖。 158. 一種醫藥組成物，其包含如實施例151至157中任一項之化合物33形式E及醫藥學上可接受之載劑。 159. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例151至157中任一項之化合物33形式E或如實施例143之醫藥組成物。 160. 如實施例159之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 161. 如實施例159之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 162. 如實施例159之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 163. 如實施例151至157中任一項之化合物33形式E在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 164. 一種基本上結晶的化合物33形式F。 165. 如實施例164之化合物33形式F，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式F。 166. 如實施例164或實施例165之化合物33形式F，其中化合物33形式F之特徵在於具有一或多個選自8.6 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、及23.0 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。 167. 如實施例164或實施例165之化合物33形式F，其中化合物33形式F之特徵在於具有8.6 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、及23.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 168. 如實施例151或實施例152之化合物33形式F，其中化合物33形式F之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：7.7 ± 0.2 °2θ、8.6 ± 0.2 °2θ、11.4 ± 0.2 °2θ、11.6 ± 0.2 °2θ、12.2 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、14.2 ± 0.2 °2θ、14.9 ± 0.2 °2θ、17.3 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.0 ± 0.2 °2θ、23.3 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ、25.8 ± 0.2 °2θ、及26.4 ± 0.2 °2θ。 169. 如實施例150或實施例151之化合物33形式F，其中化合物33形式F之特徵在於基本上類似於圖 9A 之X射線粉末繞射圖。 170. 一種醫藥組成物，其包含如實施例164至169中任一項之化合物33形式F及醫藥學上可接受之載劑。 171. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例164至169中任一項之化合物33形式F或如實施例170之醫藥組成物。 172. 如實施例171之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 173. 如實施例171、之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 174. 如實施例171之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 175. 如實施例164至169中任一項之化合物33形式F在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 176. 一種基本上結晶的化合物33形式G。 177. 如實施例176之化合物33形式G，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式G。 178. 如實施例176或實施例177之化合物33形式G，其中化合物33形式G之特徵在於具有一或多個選自19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。 179. 如實施例176或實施例177之化合物33形式G，其中化合物33形式G之特徵在於19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ處之X射線粉末繞射圖信號。 180. 如實施例176或實施例177之化合物33形式G，其中化合物33形式G之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2 °2θ、10.8 ± 0.2 °2θ、11.5 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、18.4 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.8 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.6 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、24.2 ± 0.2 °2θ及25.5 ± 0.2 °2θ。 181. 如實施例176或實施例177之化合物33形式G，其中化合物33形式G之特徵在於基本上類似於圖 10A 之X射線粉末繞射圖。 182. 一種醫藥組成物，其包含如實施例176至181中任一項之化合物33形式G及醫藥學上可接受之載劑。 183. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例176至181中任一項之化合物33形式G或如實施例182之醫藥組成物。 184. 如實施例183之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 185. 如實施例183之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 186. 如實施例183之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 187. 如實施例176至181中任一項之化合物33形式G在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 188. 一種基本上結晶的化合物33形式H。 189. 如實施例188之化合物33形式H，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式H。 190. 如實施例188或實施例189之化合物33形式H，其中化合物33形式H之特徵在於具有在一或多個選自5.0 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖。 191. 如實施例188或實施例189之化合物33形式H，其中化合物33形式H之特徵在於5.0 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、及19.5 ± 0.2 °2θ處之X射線粉末繞射圖信號。 192. 如實施例188或實施例189之化合物33形式H，其中化合物33形式H之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、至少十個、或至少十二個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：5.0 ± 0.2 °2θ、8.8 °2θ、15.0 °2θ、17.6 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、及20.7 °2θ。 193. 如實施例188或實施例189之化合物33形式H，其中化合物33形式H之特徵在於具有5.0 ± 0.2 °2θ、8.8 °2θ、15.0 °2θ、17.6 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、及20.7 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 194. 如實施例188或實施例189之化合物33形式H，其中化合物33形式H之特徵在於基本上類似於圖 11A 之X射線粉末繞射圖。 195. 一種醫藥組成物，其包含如實施例188至194中任一項之化合物33形式H及醫藥學上可接受之載劑。 196. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例188至194中任一項之化合物33形式H或如實施例195之醫藥組成物。 197. 如實施例196之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 198. 如實施例196之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 199. 如實施例196之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 200. 如實施例188至194中任一項之化合物33形式H在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 214. 一種基本上結晶的化合物33形式I。 215. 如實施例214之化合物33形式I，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式I。 216. 如實施例214或實施例215之化合物33形式I，其中化合物33形式I之特徵在於具有9.3 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 217. 如實施例214或實施例215之化合物33形式I，其中化合物33形式I之特徵在於具有至少四個、至少五個、或至少六個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ。 218. 如實施例214或實施例215之化合物33形式I，其中化合物33形式I之特徵在於具有9.3 ± 0.2 °2θ、15.4 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、及21.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 219. 如實施例214或實施例215之化合物33形式I，其中化合物33形式I之特徵在於基本上類似於圖 12C 之X射線粉末繞射圖。 220. 一種醫藥組成物，其包含如實施例214至219中任一項之化合物33形式I及醫藥學上可接受之載劑。 221. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例214至219中任一項之化合物33形式I或如實施例220之醫藥組成物。 222. 如實施例221之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 223. 如實施例221之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 224. 如實施例221之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 225. 如實施例214至219中任一項之化合物33形式I在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 226. 一種基本上結晶的化合物33四氫呋喃(THF)溶劑合物形式A。 227. 如實施例226之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33 THF溶劑合物形式A。 228. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有8.2 ± 0.2 °2θ及/或 8.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 229. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有19.1 ± 0.2 °2θ及/或 19.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 230. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有8.2 ± 0.2 °2θ、8.5 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、及19.4 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 231. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號的X射線粉末繞射圖：8.2 ± 0.2 °2θ、8.5 ± 0.2 °2θ、9.5 ± 0.2 °2θ、11.3 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.1 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、21.5 ± 0.2 °2θ、22.9 ± 0.2 °2θ、及23.1 ± 0.2 °2θ。 232. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 13A 之X射線粉末繞射圖。 233. 如實施例226或實施例227之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於正交晶系、Pca21空間群、及在100 °K下在裝備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上量測之以下晶胞大小：
a (Å) 25.12 ± .01
b (Å) 11.98 ± .01
c (Å) 17.7 ± 0.1
α (°) 90
β (°) 90
γ (°) 90
V (Å3) 5327 ± 30
Z/Z′ 4/2
234. 如實施例226-233中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有帶有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、或更多個選自以下之峰的a13 C固態核磁共振(13 C ssNMR)光譜：165.8 ± 0.2 ppm、140.0 ± 0.2 ppm、133.9 ± 0.2 ppm、121.2 ± 0.2 ppm、114.3 ± 0.2 ppm、96.1 ± 0.2 ppm、69.0 ± 0.2 ppm、25.7 ± 0.2 ppm、及25.3 ± 0.2 ppm。 235. 如實施例226-233中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有基本上類似於圖 13B 之13 C ssNMR光譜。 236. 如實施例226至235中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於具有-110.5 ± 0.2 ppm及/或-113.0 ± 0.2 ppm處之峰之19 F固態核磁共振(19 F ssNMR)光譜。 237. 如實施例226至236中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A，其中化合物33 THF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 13C 之19 F ssNMR光譜。 238. 一種醫藥組成物，其包含如實施例226至237中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A及醫藥學上可接受之載劑。 239. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例201至206中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A或如實施例238之醫藥組成物。 240. 如實施例239之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 241. 如實施例239之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 242. 如實施例239之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 243. 如實施例226至237中任一項之化合物33 THF溶劑合物形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 244. 一種基本上結晶的化合物33形式J。 245. 如實施例244之化合物33形式J，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式J。 246. 如實施例244或實施例245之化合物33形式J，其中化合物33形式J之特徵在於具有6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 247. 如實施例244或實施例245之化合物33形式J，其中化合物33形式J之特徵在於具有6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 248. 如實施例244或實施例245之化合物33形式J，其中化合物33形式J之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在6.6 ± 0.2 °2θ、7.5 ± 0.2 °2θ、及15.0 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：10.3 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、16.8 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.1 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.4 ± 0.2 °2θ、21.7 ± 0.2 °2θ、及22.5 ± 0.2 °2θ。 249. 如實施例244或實施例245之化合物33形式J，其中化合物33形式J之特徵在於基本上類似於圖 14A 之X射線粉末繞射圖。 250. 一種醫藥組成物，其包含如實施例244至249中任一項之化合物33形式J及醫藥學上可接受之載劑。 251. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例244至249中任一項之化合物33形式J或如實施例250之醫藥組成物。 252. 如實施例251之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 253. 如實施例251之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 254. 如實施例252之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 255. 如實施例244至249中任一項之化合物33形式J在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 256. 一種基本上結晶的化合物33形式K。 257. 如實施例256之化合物33形式K，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式K。 258. 如實施例256或實施例257之化合物33形式K，其中化合物33形式K之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 259. 如實施例256或實施例257之化合物33形式K，其中化合物33形式K之特徵在於具有在14.5 ± 0.2 °2θ處以及在9.7 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 260. 如實施例256或實施例257之化合物33形式K，其中化合物33形式K之特徵在於具有9.7 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 261. 如實施例256或實施例257之化合物33形式K，其中化合物33形式K之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在9.7 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、及20.5 ± 0.2 °2θ處之信號，及至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、或至少六個選自11.2 ± 0.2 °2θ、14.5 ± 0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ、19.1 ± 0.2 °2θ、19.4 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、及24.4 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。 262. 如實施例256或實施例257之化合物33形式K，其中化合物33形式K之特徵在於基本上類似於圖 15A 之X射線粉末繞射圖。 263. 一種醫藥組成物，其包含如實施例256至262中任一項之化合物33形式K及醫藥學上可接受之載劑。 264. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例256至262中任一項之化合物33形式K或如實施例263之醫藥組成物。 265. 如實施例264之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 266. 如實施例264之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 267. 如實施例264之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 268. 如實施例256至262中任一項之化合物33形式K在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 269. 一種基本上結晶的化合物33 2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)溶劑合物形式A。 270. 如實施例269之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A。 271. 如實施例269或實施例270之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A，其中化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之特徵在於具有在18.1 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及/或 21.3 ± 0.2 °2θ處之信號之X射線粉末繞射圖。 272. 如實施例269或實施例270之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A，其中化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在18.1 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、及21.3 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、或至少四個選自13.8 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、20.0 ± 0.2 °2θ、及20.8 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。 273. 如實施例269或實施例270之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A，其中化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之特徵在於基本上類似於圖 16A 之X射線粉末繞射圖。 274. 一種醫藥組成物，其包含如實施例256至262中任一項之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A及醫藥學上可接受之載劑。 275. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例269至273中任一項之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A或如實施例274之醫藥組成物。 276. 如實施例275之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 277. 如實施例275之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 278. 如實施例275之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 279. 如實施例269至273中任一項之化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 280. 一種基本上結晶的化合物33形式L。 281. 如實施例280之化合物33形式L，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式L。 282. 如實施例280或實施例281之化合物33形式L，其中化合物33形式L之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 283. 如實施例280或實施例281之化合物33形式L，其中化合物33形式L之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 284. 如實施例280或實施例281之化合物33形式L，其中化合物33形式L之特徵在於具有14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 285. 如實施例280或實施例281之化合物33形式L，其中化合物33形式L之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在14.5 ± 0.2 °2θ、14.6 ± 0.2 °2θ、16.3 ± 0.2 °2θ、及17.3 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b) 在至少一個、至少兩個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：7.0 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、9.9 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、18.6 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.7 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、20.7 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.9 ± 0.2 °2θ、22.2 ± 0.2 °2θ、23.1 ± 0.2 °2θ、23.6 ± 0.2 °2θ、27.1 ± 0.2 °2θ、28.6 ± 0.2 °2θ、及31.7 ± 0.2 °2θ。 286. 如實施例280或實施例281之化合物33形式L，其中化合物33形式L之特徵在於基本上類似於圖 17A 之X射線粉末繞射圖。 287. 一種醫藥組成物，其包含如實施例281至286中任一項之化合物33形式L及醫藥學上可接受之載劑。 288. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例281至286中任一項之化合物33形式L或如實施例287之醫藥組成物。 289. 如實施例288之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 290. 如實施例288之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 291. 如實施例288之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 292. 如實施例281至286中任一項之化合物33形式L在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 293. 一種基本上結晶的化合物33形式M。 294. 如實施例293之化合物33形式M，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式M。 295. 如實施例292或實施例293之化合物33形式M，其中化合物33形式M之特徵在於具有在18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 296. 如實施例292或實施例293之化合物33形式M，其中化合物33形式M之特徵在於具有在18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 297. 如實施例292或實施例293之化合物33形式M，其中化合物33形式M之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在18.3 ± 0.2 °2θ、18.9 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少三個、或至少四個選自以下之2θ值處之信號：7.0 ± 0.2 °2θ、8.4 ± 0.2 °2θ、11.3 ± 0.2 °2θ、13.8 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.2 ± 0.2 °2θ、9.4 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ。 298. 如實施例292或實施例293之化合物33形式M，其中化合物33形式M之特徵在於基本上類似於圖 18A 之X射線粉末繞射圖。 299. 一種醫藥組成物，其包含如實施例293至298中任一項之化合物33形式M及醫藥學上可接受之載劑。 300. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例293至298中任一項之化合物33形式M或如實施例299之醫藥組成物。 301. 如實施例300之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 302. 如實施例300之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 303. 如實施例300之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 304. 如實施例293至298中任一項之化合物33形式M在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 305. 一種基本上結晶的化合物33形式N。 306. 如實施例305之化合物33形式N，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式N。 307. 如實施例305或實施例306之化合物33形式N，其中化合物33形式N之特徵在於具有在13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 308. 如實施例305或實施例306之化合物33形式N，其中化合物33形式N之特徵在於具有13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 309. 如實施例305或實施例306之化合物33形式N，其中化合物33形式N之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在13.0 ± 0.2 °2θ、14.3 ± 0.2 °2θ、及18.2 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少兩個、至少四個、至少六個、至少八個、或至少十個選自以下之2θ值處之信號：4.2 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、11.7 ± 0.2 °2θ、12.3 ± 0.2 °2θ、12.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、17.1 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.6 ± 0.2 °2θ、20.5 ± 0.2 °2θ、21.5 ± 0.2 °2θ、21.8 ± 0.2 °2θ、22.2 ± 0.2 °2θ、22.7 ± 0.2 °2θ、23.1 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、25.6 ± 0.2 °2θ、26.1 ± 0.2 °2θ、26.8 ± 0.2 °2θ、28.0 ± 0.2 °2θ、及28.4 ± 0.2 °2θ。 310. 如實施例305或實施例306之化合物33形式N，其中化合物33形式N之特徵在於基本上類似於圖 19A 之X射線粉末繞射圖。 311. 一種醫藥組成物，其包含如實施例305至309中任一項之化合物33形式N及醫藥學上可接受之載劑。 312. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例305至310中任一項之化合物33形式N或如實施例311之醫藥組成物。 313. 如實施例312之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 314. 如實施例312之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 315. 如實施例312之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 316. 如實施例305至310中任一項之化合物33形式N在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 317. 一種基本上結晶的化合物33形式O。 318. 如實施例317之化合物33形式N，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33形式O。 319. 如實施例317或實施例318之化合物33形式O，其中化合物33形式O之特徵在於具有7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 320. 如實施例317或實施例318之化合物33形式O，其中化合物33形式O之特徵在於具有7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 321. 如實施例317或實施例318之化合物33形式O，其中化合物33形式O 之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在7.0 ± 0.2 °2θ、10.4 ± 0.2 °2θ、17.4 ± 0.2 °2θ、及21.2 ± 0.2 °2θ處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個、至少四個、或至少六個選自以下之2θ值處信號：8.3 ± 0.2 °2θ、8.8 ± 0.2 °2θ、15.5 ± 0.2 °2θ、16.6 ± 0.2 °2θ、16.9 ± 0.2 °2θ、18.8 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.4 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、22.9 ± 0.2 °2θ、及23.3 ± 0.2 °2θ。 322. 如實施例317或實施例318之化合物33形式O，其中化合物33形式O之特徵在於基本上類似於圖 20A 之X射線粉末繞射圖。 323. 一種醫藥組成物，其包含如實施例317至322中任一項之化合物33形式O及醫藥學上可接受之載劑。 324. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例317至322中任一項之化合物33形式O或如實施例323之醫藥組成物。 325. 如實施例324之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 326. 如實施例324之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 327. 如實施例326之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 328. 如實施例305至309中任一項之化合物33形式O在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 329. 一種基本上結晶的化合物33鉀鹽形式A。 330. 如實施例329之化合物33鉀鹽形式A，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式A。 331. 如實施例329或實施例330之化合物33鉀鹽形式A，其中化合物33鉀鹽形式A之特徵在於具有在11.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、及20.7 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 332. 如實施例317或實施例318之化合物33鉀鹽形式A，其中化合物33鉀鹽形式A之特徵在於具有11.7 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、及20.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 333. 如實施例317或實施例318之化合物33鉀鹽形式A，其中化合物33鉀鹽形式A之特徵在於基本上類似於圖 21A 之X射線粉末繞射圖。 334. 一種醫藥組成物，其包含如實施例329至333中任一項之化合物33鉀鹽形式A及醫藥學上可接受之載劑。 335. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例329至333中任一項之化合物33鉀鹽形式A或如實施例334之醫藥組成物。 336. 如實施例335之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 337. 如實施例335之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 338. 如實施例335之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 339. 如實施例329至333中任一項之化合物33鉀鹽形式A在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 340. 一種基本上結晶的化合物33鉀鹽形式B。 341. 如實施例340之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式B。 342. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有在9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ中之一或多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 343. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有在9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ中之二或更多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 344. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有在9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ中之三或更多者處之信號的X射線粉末繞射圖。 345. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 346. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於具有以下信號之X射線粉末繞射圖：(a)在9.1 ± 0.2 °2θ、13.7 ± 0.2 °2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、17.5 ± 0.2 °2θ、及21.7 ± 0.2 °2θ中之三或更多者處之信號；及(b)在至少一個、至少兩個或至少三個選自6.9 ± 0.2 °2θ、10.8 ± 0.2 °2θ、20.0 ± 0.2 °2θ、及20.6 ± 0.2 °2θ之2θ值處之信號。 347. 如實施例340或實施例341之化合物33鉀鹽形式B，其中化合物33鉀鹽形式B之特徵在於基本上類似於圖 22A 之X射線粉末繞射圖。 348. 一種醫藥組成物，其包含如實施例340至347中任一項之化合物33鉀鹽形式B及醫藥學上可接受之載劑。 349. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例340至347中任一項之化合物33形式B或如實施例348之醫藥組成物。 350. 如實施例349之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 351. 如實施例349之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 352. 如實施例349之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 353. 如實施例340至347中任一項之化合物33鉀鹽形式B在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 354. 一種基本上結晶的化合物33鉀鹽形式C。 355. 如實施例354化合物33鉀鹽形式C，其中化合物33為基本上純的結晶化合物33鉀鹽形式C。 356. 如實施例354或實施例355之化合物33鉀鹽形式C，其中化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有16.8 ± 0.2 °2θ及19.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 357. 如實施例354或實施例355之化合物33鉀鹽形式C，其中化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有(a)在16.8 ± 0.2 °2θ及19.3 ± 0.2 °2θ處及(b)在6.7 ± 0.2 °2θ及/或 10.5 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物33鉀鹽形式C之特徵在於具有6.7 ± 0.2 °2θ、10.5 ± 0.2 °2θ. 16.8 ± 0.2 °2θ、及19.3 ± 0.2 °2θ處之信號的X射線粉末繞射圖。 358. 如實施例354或實施例355之化合物33鉀鹽形式C，其中化合物33鉀鹽形式C之特徵在於基本上類似於圖 23A 之X射線粉末繞射圖。 359. 一種醫藥組成物，其包含如實施例354至358中任一項之化合物33鉀鹽形式C及醫藥學上可接受之載劑。 360. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例354至358中任一項之化合物33鉀鹽形式C或如實施例359之醫藥組成物。 361. 如實施例360之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。 362. 如實施例360之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。 363. 如實施例360之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。 364. 如實施例354至358中任一項之化合物33鉀鹽形式C在製造用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑中之用途。 365-370. (略) 371. 一種用於製備化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸之方法，該方法包含： (a) 使4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯與第一有機溶劑及第一鹼接觸，以形成第一反應混合物； (b) 將水及第一酸添加至該第一反應混合物中； (c) 分離來自步驟(b)之有機部分，將醇添加至該有機部分且視情況將水添加至該有機部分，且藉由蒸餾將該混合物濃縮；及 (d) 自步驟(c)之混合物分離化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸且乾燥該材料以去除所有水含量。 372. 如實施例371之方法，其中步驟(a)包含將具有該第一有機溶劑及該第一鹼之4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯加熱至約50℃-65℃。 373. 如實施例372之方法，其中步驟(a)包含將具有該第一有機溶劑及該第一鹼之4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯加熱至約55℃-60℃。 374. 如實施例373之方法，其中步驟(a)包含將具有該第一有機溶劑及該第一鹼之4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯加熱至約58℃。 375. 如實施例371至374中任一項之方法，其中該第一有機溶劑選自THF、2-MeTHF、EtOH、MeOH、及IPA。 376. 如實施例375之方法，其中該第一有機溶劑為THF。 377. 如實施例371至376中任一項之方法，其中該第一有機溶劑選自LiOH、NaOH、及KOH。 378. 如實施例377之方法，其中該第一鹼為NaOH。 379. 如實施例371至378中任一項之方法，其中步驟(b)包含在約15℃-25℃下將水及該第一酸添加至該第一反應混合物中。 380. 如實施例379之方法，其中步驟(b)包含在約20℃下將水及該第一酸添加至該第一反應混合物中。 381. 如實施例371至380中任一項之方法，其中步驟(b)進一步包含將第二有機溶劑添加至該第一反應混合物中。 382. 如實施例381之方法，其中該第二有機溶劑為2-MeTHF。 383 如實施例371至382中任一項之方法，其中步驟(c)包含在添加水及/或醇之前用NaCl水溶液洗滌該有機部分。 384. 如實施例371至383中任一項之方法，其中該第一酸為有機酸或強酸。 385. 如實施例384之方法，其中該第一酸為乙酸或HCl。 386. 如實施例385之方法，其中該第一酸為乙酸。 387. 如實施例371至386中任一項之方法，其中步驟(c)包含添加醇、視情況添加水、及藉由蒸餾濃縮該混合物之2至10個循環。 388. 如實施例371至387中任一項之方法，其中步驟(c)包含在約20℃-40℃下藉由蒸餾濃縮該混合物。 389. 如實施例371至388中任一項之方法，其中該醇選自EtOH、MeOH、IPA、TBA、及正 -丁醇。 390. 如實施例389之方法，其中該醇為EtOH。 391. 如實施例371至390中任一項之方法，其中步驟(d)包含過濾來自步驟(c)之該混合物以形成濕濾餅且乾燥該濕濾餅。 392. 如實施例391之方法，其中該乾燥包括在真空下在約60℃-70℃下乾燥該濕濾餅。 393. 如實施例392之方法，其中該濕濾餅在約66℃下乾燥。 394. 如實施例371-393中任一項之方法，其中該方法進一步包含使1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反應以形成4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯。 395. 如實施例394之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反應以形成4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯發生於約60℃-70℃下。 396. 如實施例395之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反應以形成4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯發生於約65℃。 397. 如實施例394-396中任一項之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反應以形成4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯，在第一催化劑、三乙胺、水、第三有機溶劑、及第二鹼存在下發生。 398. 如實施例397之方法，其中該第一催化劑選自PCy3 P(tBu)3 、DavePhos、SPhos Pd(PPh3 )2 Cl2 、Xphos、CataCXium; Pd(AmPhos)Cl2 、 RuPhos、Pd(dippf)Cl2 、 Pd(dtbpf)Cl2 、 Pd(DPEPhos)Cl2 、 Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 、 Pd(Xantphos)Cl2 、及Pd(dppb)Cl2 。 399. 如實施例398之方法，其中該第一催化劑選自Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 。 400. 如實施例397至399中任一項之方法，其中該第三有機溶劑選自1,4-二噁烷、THF、2-MeTHF、IPA、甲苯、ACN、DMSO、EtOH。 401. 如實施例400之方法，其中該第三有機溶劑為THF。 402. 如實施例397至401中任一項之方法，其中該第二鹼選自K2 CO3 、Na2 CO3 、 及K3 PO4 。 403. 如實施例402之方法，其中該第二鹼為K2 CO3 。 404. 如實施例397至403中任一項之方法，其進一步包含藉由裝入具有THF之4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯且加熱該混合物來去除芳基二聚物雜質；將EtOH添加至該混合物中，以形成漿液；攪拌該漿液；冷卻該漿液且過濾該漿液，以形成濕濾餅；及沖洗且乾燥該濕濾餅。 405. 如實施例394至404中任一項之方法，其中該方法進一步包含使1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與N -碘琥珀醯亞胺反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。 406. 如實施例405之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與N -碘琥珀醯亞胺反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，發生於約-5.0℃至0℃下達約20-45分鐘。 407. 如實施例405之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與N -碘琥珀醯亞胺反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，發生於約-5.0℃下達約30分鐘。 408. 如實施例405至407中任一項之方法，其中使1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與N -碘琥珀醯亞胺反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，在選自THF、MeTHF、ACN、EtOAc、DMF、及DCM之第四有機溶劑存在下發生。 409. 如實施例408之方法，其中該第四有機溶劑為DCM。 410. 如實施例405-409中任一項之方法，其中該方法進一步包含使5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑與三甲基乙醯氯反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。 411. 如實施例410之方法，其中使5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑與三甲基乙醯氯反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，發生於約-6℃至0℃下約一小時。 412. 如實施例410及411中任一項之方法，其中使5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑與三甲基乙醯氯反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，在第五有機溶劑及第三鹼存在下發生。 413. 如實施例412之方法，其中該第五有機溶劑選自2-MeTHF、THF、及DCM。 414. 如實施例413之方法，其中該第五有機溶劑為THF。 415. 如實施例412至414中任一項之方法，其中該第三鹼選自LiOt Bu、NaOt Bu、KOt Bu, LiOt Am、NaOt Am、及KOt Am。 416. 如實施例415之方法，其中該第三鹼為KOt Bu。 417. 如實施例410至416中任一項之方法，其中該方法進一步包含使N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺與第二酸反應以形成5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑。 418. 如實施例417之方法，其中使N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺與第二酸反應以形成5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑，發生於約55℃-65℃下達不少於3小時。 419. 如實施例418之方法，其中使N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺與第二酸反應以形成5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑，發生於約60℃下。 420. 如實施例417至419中任一項之方法，其中該第二酸為有機酸、強酸或路易斯酸。 421. 如實施例420之方法，其中該第二酸為乙酸或NaHSO3。 422. 如實施例417至421中任一項之方法，其中該方法進一步包含使5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑與4-氟苯胺反應以形成N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺。 423. 如實施例422之方法，其中使5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑與4-氟苯胺反應以形成N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺，發生於約60℃-70℃下。 424. 如實施例423之方法，其中使5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑與4-氟苯胺反應以形成N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺，發生於約65℃下。 425. 如實施例422至424中任一項之方法，其中使5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑與4-氟苯胺反應以形成N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺，在第二催化劑、第六有機溶劑、及第四鹼存在下發生。 426. 如實施例425之方法，其中該第二催化劑選自PdtBuXPhos G1-4；(PdOAc)2 、具有配位體之Pd(桂醯基)Cl2 、BrettPhos、SPHos、XPhos、XantPhos、Pd(dppf)Cl2 • CH2 Cl2 、JosiPhos、及cataCXium® A。 427. 如實施例426之方法，其中該第二催化劑為PdtBuXPhos。 428. 如實施例425至427中任一項之方法，其中該第六有機溶劑選自EtOH、MeOH、1-丁醇、三級丁醇、異丙醇(IPA)、tAmOH、THF、2-MeTHF、CPMe、甲苯、DMF、ACN、DMA，及二甘醇二甲醚。 429. 如實施例428之方法，其中該第六有機溶劑為EtOH。 430. 如實施例425至429中任一項之方法，其中該第四鹼選自NaOH、K3 PO4 、K2 CO3 、 NaOtBu、KOtBu、及NaOEt。 431. 如實施例430之方法，其中該第四鹼為NaOtBu。 432. 如實施例422至431中任一項之方法，其中該方法進一步包含使5-溴-6-碘-1H -吲唑與三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)矽烷反應以形成5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑。 433. 如實施例432之方法，其中使5-溴-6-碘-1H -吲唑與三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)矽烷反應以形成5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑，發生於約70℃-80℃下。 434. 如實施例433之方法，其中使5-溴-6-碘-1H -吲唑與三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)矽烷反應以形成5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑，發生於約75℃下。 435. 如實施例432至434中任一項之方法，其中使5-溴-6-碘-1H -吲唑與三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)矽烷反應以形成5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑，在第七有機溶劑、第五鹼、及第三催化劑存在下發生。 436. 如實施例435之方法，其中該第七有機溶劑選自DMF、EtOH、MeOH、1-丁醇、三級丁醇、異丙醇(IPA)、tAmOH、THF/醇混合物、及2-MeTHF醇混合物。 437. 如實施例436之方法，其中該第七有機溶劑為EtOH。 438. 如實施例435至437中任一項之方法，其中該第五鹼選自NaOH、KOH、K2 CO3 、Na2 CO3 、Cs2 CO3 NaOtBu、,KOtBu、及DBU (1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一烷-7-烯)。 439. 如實施例438之方法，其中該第五鹼為KOH。 440. 如實施例435至439中任一項之方法，其中該第三催化劑選自Pd(PPh3 )4 、CuI、CuI/PPh3 、及水。 441. 如實施例70之方法，其中該第三催化劑為Pd(PPh3 )4 。 442. 一種化合物，其選自： 5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑
Figure 02_image1302
、N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基-1H -吲唑-5-胺
Figure 02_image1304
、 5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑
Figure 02_image1306
、 1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
Figure 02_image1308
、 1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
Figure 02_image1310
及 4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image1312
。 443. 一種純的非晶質化合物33。 444. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有在161.6 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、及115.7 ± 0.2 ppm處之峰之13 C固態核磁共振(13 C ssNMR)光譜。 445. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：(a)在161.6 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、及115.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰：172.5 ± 0.2 ppm、170.1 ± 0.2 ppm、167.0 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、144.5 ± 0.2 ppm、140.8 ± 0.2 ppm、137.4 ± 0.2 ppm、97.6 ± 0.2 ppm、67.9 ± 0.2 ppm、35.3 ± 0.2 ppm、及31.5 ± 0.2 ppm。 446. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：(a)在161.6 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、及115.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)兩個或更多個選自以下之峰：172.5 ± 0.2 ppm、170.1 ± 0.2 ppm、167.0 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、144.5 ± 0.2 ppm、140.8 ± 0.2 ppm、137.4 ± 0.2 ppm、97.6 ± 0.2 ppm、67.9 ± 0.2 ppm、35.3 ± 0.2 ppm、及31.5 ± 0.2 ppm。 447. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：(a)在161.6 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、及115.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)三個或更多個選自以下之峰：172.5 ± 0.2 ppm、170.1 ± 0.2 ppm、167.0 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、144.5 ± 0.2 ppm、140.8 ± 0.2 ppm、137.4 ± 0.2 ppm、97.6 ± 0.2 ppm、67.9 ± 0.2 ppm、35.3 ± 0.2 ppm、及31.5 ± 0.2 ppm。 448. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有以下峰之13 C ssNMR光譜：(a)在161.6 ± 0.2 ppm、130.7 ± 0.2 ppm、121.4 ± 0.2 ppm、及115.7 ± 0.2 ppm處之峰；及(b)四個、五個、六個、七個或更多個選自以下之峰：172.5 ± 0.2 ppm、170.1 ± 0.2 ppm、167.0 ± 0.2 ppm、163.7 ± 0.2 ppm、144.5 ± 0.2 ppm、140.8 ± 0.2 ppm、137.4 ± 0.2 ppm、97.6 ± 0.2 ppm、67.9 ± 0.2 ppm、35.3 ± 0.2 ppm、及31.5 ± 0.2 ppm。 449. 如實施例443之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有基本上類似於圖 38C 之13 C ssNMR光譜。 450. 如實施例443至449中任一項之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有帶有-112.8 ± 0.2 ppm處之峰之19 F固態核磁共振(19 F ssNMR)光譜。 451. 如實施例443至449中任一項之純的非晶質化合物33，其特徵在於具有基本上類似於圖 38D 之19 F ssNMR光譜。 452. 一種如實施例443至451中任一項之經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33。 453. 一種醫藥組成物，其包含如實施例443至451中任一項之經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33。 454. 一種固體分散體，其包含基本上非晶質的化合物33及聚合物。 455. 如實施例454之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中該聚合物選自聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、及乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)。 456. 如實施例454或實施例455之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中基本上非晶質的化合物33以30%-50%之量存在。 457. 如實施例454或實施例455之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中基本上非晶質的化合物33以50%-80%之量存在。 458. 如實施例454至457中任一項之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其經製備為經噴霧乾燥分散體。 459. 一種包含50%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有帶有至少5個、至少六個、至少8個、至少10個、或至少12個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.1 ± 0.2 ppm、170.0 ± 0.2 ppm、167.2 ± 0.2 ppm、163.9 ± 0.2 ppm、161.5 ± 0.2 ppm、144.4 ± 0.2 ppm、141.2 ± 0.2 ppm、137.8 ± 0.2 ppm、130.9 ± 0.2 ppm、121.7 ± 0.2 ppm、116.5 ± 0.2 ppm、103.0 ± 0.2 ppm、98.4 ± 0.2 ppm、83.5 ± 0.2 ppm、74.1 ± 0.2 ppm、68.5 ± 0.2 ppm、60.5 ± 0.2 ppm、35.8 ± 0.2 ppm、30.7 ± 0.2 ppm、20.6 ± 0.2 ppm、及16.5 ± 0.2 ppm。 460. 如實施例459之包含50%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有基本上類似於圖 30D 之13 C ssNMR光譜。 461. 如實施例459或實施例460之包含50%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有帶有在-112.6 ± 0.2 ppm處之19 F ssNMR光譜。 462. 如實施例459至461中任一項之包含50%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有基本上類似於圖 30E 之19 F ssNMR光譜。 463. 一種包含80%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有帶有至少5個、至少六個、至少8個、至少10個、或至少12個選自以下之峰的13 C ssNMR光譜：173.0 ± 0.2 ppm、169.6 ± 0.2 ppm、163.8 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm、144.1 ± 0.2 ppm、140.9 ± 0.2 ppm、137.6 ± 0.2 ppm、130.9 ± 0.2 ppm、121.6 ± 0.2 ppm、116.3 ± 0.2 ppm、103.2 ± 0.2 ppm、98.1 ± 0.2 ppm、82.9 ± 0.2 ppm、74.6 ± 0.2 ppm、68.2 ± 0.2 ppm、60.5 ± 0.2 ppm、35.6 ± 0.2 ppm、31.5 ± 0.2 ppm、及20.1 ± 0.2 ppm。 464. 如實施例463之包含80%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有基本上類似於圖 34C 之13 C ssNMR光譜。 465. 如實施例463或實施例464之包含80%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有帶有在-112.6 ± 0.2 ppm處之19 F ssNMR光譜。 466. 如實施例463至465中任一項之包含50%非晶質化合物33及HPMCAS之固體分散體，其特徵在於具有基本上類似於圖 34D 之19 F ssNMR光譜。實例
為了使本文所述之揭示內容可得到更充分地理解，闡述以下實例。應當理解，該實例僅用於說明性目的，且不應解釋為以任何方式限制本揭示案。實例 1. 化合物之合成
所有特定及一般化合物及對於製備彼等化合物所揭示之中間物均被視爲本文所揭示之本發明的一部分。 製備 S1 5-(3,4- 二氟苯基 )-7- 碘 -1-( 苯基磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 )
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步驟 1. 5- 溴 -6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 (C2 ) 之合成
向5-溴-6-碘-1H-吲唑C1 (100 g，294.2 mmol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中添加Et3 N (500 mL，3.6 mol)、碘化亞銅(3.4 g，17.9 mmol)、CsF(89.4 g，588.5 mmol)、H2 O(10.6 mL，588.4 mmol)、及Pd(PPh3 )2 Cl2 (6.2 g，8.8 mmol)。添加三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷(67 g，367.5 mmol)，且用氮氣吹掃該反應混合物15 min，然後加熱至80℃隔夜。冷卻後，藉由在真空 下濃縮除去Et3 N及1,4-二噁烷。添加水(200 mL)及鹽水(200 mL)，且用EtOAc(1.4 L)萃取混合物。將經合併之有機層乾燥且在真空 中濃縮。添加乙酸乙酯(120 mL)，且將該混合物攪拌1 h。過濾所形成之所得固體，且用EtOAc (x 2)洗滌，以得到呈固體之所要產物(43 g)。將濾液濃縮且藉由矽膠層析法(管柱：800 g矽膠。溶析液：庚烷中之25% CH2 Cl2 ，隨後梯度為庚烷中之0%-90% CH2 Cl2 )純化，得到呈棕色固體之額外產物(29 g)。將該等產物批次合併，得到呈棕色固體之產物(72 g，80%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.02- 1.89 (m, 2H), 1.82 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H)。LCMSm/z 306.8 [M+H]+ 。步驟 2. N-(3,4- 二氟苯基 )-6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C3 ) 之合成
將5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 (51.9 g，170.1 mmol)、3,4-二氟苯胺(25.3 mL，255.1 mmol)、及NaOtBu(49 g，509.9 mmol)添加到帕爾瓶(Parr bottle)中。添加THF (625 mL)，且然後將混合物用氮氣脫氣約10 min。添加BrettPhos Pd G1 (6.8 g, 8.5 mmol)，且將該混合物進一步脫氣。將反應物在70℃下攪拌120 min。將混合物在真空 中濃縮 ，然後用CH2 Cl2 (1 L)稀釋。用50%飽和碳酸氫鈉(約700 mL)洗滌有機層。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。正如所述處理兩個額外50 g批次的C2 。藉由矽膠層析法(管柱：3 kg二氧化矽。梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化經合併之產物，得到產物(155.2 g，83%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64- 7.58 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 1H), 6.69 (ddd, J = 13.4, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H)。LCMSm/z 354.2 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C4 ) 之合成
將N-(3,4-二氟苯基)-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C3 (155.2 g，439.2 mmol)溶解於DMSO (650 mL)中，且置於2 L帕爾瓶中。將反應物密封且在150℃-160℃下加熱120 min，且然後使其冷卻至室溫。將25%飽和碳酸氫鈉(6.5 L)添加到該反應混合物中。在攪拌1 h後，將混合物過濾，將濾餅用額外水洗滌，且在真空下在50℃下乾燥2天，得到產物(146 g，89%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 4H)。LCMSm/z 354.2 [M+H]+ 。步驟 4. 1-( 苯磺醯基 )-5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C5 ) 之合成
向5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C4 (15 g，40.8 mmol)於THF(175 mL)中之溶液中添加KOtBu (5.9 g，52.6 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌10 min。在冰浴中將反應物冷卻至0℃，然後在2 h內逐滴添加苯磺醯氯(6.7 mL，52.5 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌2 h。添加NH4 Cl( 飽和 ) 水溶液、水及CH2 Cl2 。在分相器上分離有機相，且藉由矽膠層析法(溶析液：乙酸乙酯/CH2 Cl2 )純化，得到產物(15.2 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.68 (dt, J = 26.0, 8.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.16 (m, -2H), 2.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 5.6 Hz, 4H)。LCMSm/z 494.3 [M+H]+ 。 步驟5. 1-( 苯磺醯基 )-5-(3,4- 二氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 ) 之合成
在1 h內在室溫下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.1 g，4.4 mmol)添加到1-(苯磺醯基)-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C5 (2.2 g，4.5 mmol)於CH2 Cl2 (25 mL)中之溶液中。將混合物攪拌隔夜，且然後藉由矽膠層析法(溶析液：乙酸乙酯/CH2 Cl2 )純化，得到產物(2.33 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.76 (s, 3H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 2.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.3, 10.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 620.2 [M+1]+ 。製備 S2 1-(5-(3- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 甲基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S2 )
Figure 02_image1316
步驟 1. 5- 氯 -6- 丙 -1- 炔基 -1H- 吲唑 (C7 ) 之合成
將6-溴-5-氯-1H-吲唑C6 (1.5 g，6.5 mmol)及Pd(dpppf)2 Cl2 (550 mg，0.67 mmol)添加到帕爾瓶中。添加1,4-二噁烷(50 mL)，且將該容器用氮氣沖洗。添加三丁基(丙-1-炔基)錫烷(3 mL，9.9 mmol)，且將反應物加熱至115℃隔夜。使反應混合物吸附到Celite®上，且藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物(0.77 g，56%)。LCMSm/z 191.1 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(3-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑( C8 ) 之合成
將5-氯-6-丙-1-炔基-1H-吲唑C7 (770 mg，3.7 mmol)、3-氟苯胺(600 μL，6.2 mmol)、三級丁醇鈉(1.1 g，11.0 mmol)及BrettPhos Pd G3 (160 mg，0.18 mmol)添加小瓶中。添加間二甲苯(13 mL)，且將該混合物用氮氣吹掃。將該反應物在115℃下攪拌隔夜。然後將混合物在真空 中濃縮，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用50%飽和碳酸氫鈉(20 mL)洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物(179 mg，18%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 6.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 266.2 [M+H]+ 。步驟 3. 1-[5-(3- 氟苯基 )-6- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C9 ) 之合成
向1℃ (冰水浴)之5-(3-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C8 (177 mg，0.65 mmol)於THF(3.5 mL)中之溶液中添加KOtBu (881 μL 1 M，0.9 mmol)。在約10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(108 μL，0.9 mmol)，且將混合物再攪拌30 min。添加額外25 µl 2,2-二甲基丙醯氯且在冰浴中將混合物再攪拌約30 min。將反應物用水(3 mL)淬滅，攪拌5 min，且在真空 中濃縮。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (10 mL)與水(10 mL)之間。將有機層分離，用水洗滌，使其穿過相分離器，且在真空 中濃縮。矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-50%乙酸乙酯)，得到產物(151 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H)。LCMSm/z 350.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(3- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S2 ) 之合成
在室溫下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(97 mg，0.41 mmol)分批添加到1-[5-(3-氟苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C9 (148 mg，0.41 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，且用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋。用50%飽和碳酸氫鈉(5 mL)洗滌混合物。在相分離器上分離有機層，且然後在真空 中濃縮，得到產物(195 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.70 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。LCMSm/z 476.3 [M+H]+ 。製備 S3 1-(5-(3- 氟苯基 )-7- 碘 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S3 )
Figure 02_image1318
步驟 1. 5-(3- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C10 ) 之合成
將5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 (3 g, 9.8 mmol)、3-氟苯胺(1.5 mL, 15.6 mmol)、及NaOtBu (2.8 g, 29.1 mmol)添加到帕爾瓶中。添加THF(65 mL)，且將混合物用氮氣吹掃約10 min。添加BrettPhos (388 mg，0.49 mmol)，且將該混合物進一步用氮氣吹掃。將反應物在50℃下加熱隔夜，然後用EtOAc (150 mL)稀釋。然後用50%飽和碳酸氫鈉(100 mL)洗滌混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得起產物(3.06 g，91%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.60 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)。步驟 2. 1-[5-(3- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C11 ) 之合成
向1℃(冰水浴)之5-(3-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C10 (1.65 g, 4.9 mmol)於THF (40 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (6.5 mL 1 M，6.5 mmol)。在約10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(806 μL，6.6 mmol)，且將該反應物攪拌30 min。添加額外80 μL 2,2- 二甲基丙醯氯，且將該混合物再攪拌約30 min。用水(5mL)淬滅該反應混合物，攪拌5 min，且然後在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (100 mL)與水(50 mL)之間。將有機層用水洗滌，使其穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-50%乙酸乙酯)純化，得起產物(1.75 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 11H)。LCMSm/z 420.3 [M+H]+ 。步驟 3. 1-[5-(3- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S3 ) 之合成
將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(112 mg, 0.5 mmol)分批添加到1-[5-(3-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C11 (202 mg, 0.5 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液中，且將反應物在室溫下攪拌1 h。將混合物用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋，用50%飽和碳酸氫鈉(5 mL)洗滌。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。將所得固體在真空下乾燥2 h，得到產物(237 mg，87%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMSm/z 546.4 [M+H]+ 。製備 S4 1-(5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S4 )
Figure 02_image1320
步驟 1 及 2. 5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑( C13 ) 之合成
在40℃下將5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 (160 g，524.3 mmol)、4- 氟苯胺(75 mL，791.7 mmol)、NaOtBu(90 g，936.5 mmol)於tBuOH(2.1 L)中之混合物用氮氣吹掃10 min。添加tBuXPhos Pd G1 (10.8 g，15.7 mmol)，且將該混合物再用氮氣吹掃10 min。將混合物加熱至80℃下達1 h，且然後在真空 中濃縮。添加CH2 Cl2 (1.5 L)、飽和NH4 Cl (1 L)、及HCl (62 mL 6 M，372.0 mmol)。將有機層用Na2 SO4 乾燥，在真空 中濃縮，且將其再溶解於CH2 Cl2 (160 mL)中。將混合物過濾，以去除白色無機固體。然後藉由矽膠層析法(管柱：3 kg矽膠梯度：庚烷中之0-90% EtOAc)純化該濾液，得到經4-氟苯胺污染之產物。將混合物溶解於EtOAc (1.5 L)中，用1N HCl (2×250mL)洗滌，然後用鹽水洗滌。將有機層乾燥，且在真空 中濃縮，得到呈黏性固體之產物，其無需進一步純化即使用(160 g，91%)。LCMSm/z 336.1 [M+H]+ 。
將N-(4-氟苯基)-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C12 於DMSO (550 mL)中之溶液加熱至160℃達1.5 h。將混合物冷卻，且添加飽和Na2 CO3 (500 mL)及水(1.5 L)。將混合物攪拌隔夜。將所得灰色固體懸浮液過濾，且將濾餅用水洗滌(×3)，然後用庚烷(×3)洗滌。將濾餅懸浮於TBME(300 mL)中且攪拌。然後藉由在真空 中濃縮來去除溶劑。將所得固體在真空下乾燥隔夜，得到產物(134 g，76%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H)。LCMSm/z 336.1 [M+H]+ 。步驟 3. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C14 ) 之合成
向0℃之5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C13 (10 g，29.8 mmol)於THF (320 mL)中之溶液中添加KOt Bu (7.4 g, 65.7 mmol)，且將混合物攪拌5 min。添加2,2-二甲基丙醯氯(14.5 mL，117.9 mmol)，且將混合物攪拌1 h。添加水(200 mL)及CH2 Cl2 (250 mL)中，且將該混合物用額外二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-5% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體之產物。1-[5-(4-氟苯基)-6- 四氫 -4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(10.7 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H)。LCMSm/z 420.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S4 ) 之合成
在30 min內將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.4 g, 31.2 mmol)分批添加到1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C14 (10.7 g, 25.4 mmol)於CH2 Cl2 (110 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌30 min。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-5% EtOAc)純化，得到橙色固體，將其用庚烷研磨。然後添加水(250 mL)，且將混合物劇烈攪拌30 min。將固體過濾，用過量水洗滌，然後將其溶解於CH2 Cl2 (250 mL)中。將溶液用水(250 mL)洗滌，且將有機相乾燥(相分離器)，且在真空 中濃縮，得到呈淡褐色固體之產物(11.7 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H)。LCMSm/z 546.33 [M+H]+ 。1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S4 ) 之替代製備
Figure 02_image1322
步驟 1. 5- 溴 -6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 (C2 ) 之合成
在N2 下向反應器A中裝入5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C1 (12.0 kg)、PdCl2 (PPh3 )2 (0.26 kg)、及CuI (0.35 kg)。將反應器A脫氣(真空/氮氣吹掃×2)。向反應器B中裝入EtOH (52.1 kg)(以幫助轉移三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷)，且藉由(真空脫氣/氮氣吹掃×2)脫氣。向反應器A中裝入三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷(7.42g kg)及EtOH (4.7 kg)。向反應器A中裝入45重量% KOH (9.72 kg)及EtOH(4.6 kg)(以幫助轉移45重量% KOH)。在反應器A中啓動攪拌器，然後將容器然脫氣(真空/氮氣吹掃×4)，且將反應器A之內容物加熱至75℃±5℃。將反應物在76.5℃至77.0℃下保持2 h，且然後使其在20 min內冷卻至40.1℃內。將反應器A之內容物藉由真空濃縮至24 L體積，以最大溫度35.1℃蒸餾。將反應器A之內容物調節至13.5℃。向圓筒添加水(73.9 kg)及濃HCl(4.1 kg)。將HCl轉移管線用水(4.7 kg)沖洗且裝入到圓筒中。將該圓筒之內容物混合(0.5 M HCl溶液)。在21 min內將0.5 M HCl溶液(73.9 kg)轉移到反應器A中，以使5-溴-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C2 沉澱且在添加期間最大溫度為20.9℃(規格20±5℃)。獲得漿液等分試樣，且使用經校準pH探針將pH量測為2.0。將KOH(45重量%，0.3 kg)裝入到反應器A總哦，得到15.4℃反應溫度。獲得漿液等分試樣，且使用經校準pH探針將pH量測為10.3。在2 min內將HCl(0.5M，1.2 kg)轉移至最大溫度為13.8℃之反應器A中。獲得漿液等分試樣，且使用經校準pH探針將pH量測為6.03。將反應器A之內容物調節至22.1℃且在22.1℃下保持1 h。過濾反應器A之內容物(過濾時間27 min)，且用水(2×36 kg)洗滌。將固體在過濾器上乾燥50 min，然後在托盤上在50℃-55℃下乾燥16 h，得到產物C2 。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C13 ) 之合成
將NaOtBu、97% (39.2 g，407.4 mmol，2.1當量)添加至反應器中。添加乙醇(355.2 mL，6體積)(注意：放熱反應 )且用氮氣吹掃該混合物。在20℃下將5-溴-6-[2-(環氧乙烷-4-基)乙炔基]-1H-吲唑C2 (59.2 g，194 mmol，1當量)添加到反應器中。然後添加4-氟苯胺(23.71 g，20.3 mL，213.4 mmol，1.1當量)，且將混合物脫氣(真空及氮氣吹掃循環×3)。在20℃下添加t -BuXPhos Pd G1(4.0 g，5.82 mmol，0.03當量)，且將該混合物再次脫氣(真空及氮氣吹掃循環×3)。將該反應器加熱至65℃內部溫度達2 h，然後使其冷卻至60℃。在60℃下添加AcOH(55.3 g，52.8 mL，921.5 mmol，4.75當量) (注意放熱反應，在添加期間固體沉澱出來 ) 且將反應物在60℃-63℃下攪拌2 h。然後將混合物冷卻至25℃。將二氯甲烷(8體積)添加至該混合物中。添加0.5 M NaOH (5體積)，且將各相劇烈攪拌20分鐘。添加額外0.5 M NaOH以將pH調節至pH 6-7。分離各相，且分離水相，且將其用二氯甲烷(4體積)萃取。將有機相合併，並蒸餾至約3體積。添加額外二氯甲烷(6體積)中且重複蒸餾至3體積。添加二氯甲烷，然後重複蒸餾，直到藉由NMR確定殘留EtOH降低至低於1%。將3體積二氯甲烷之殘留溶液加熱至38℃。添加庚烷(3體積)且將該混合物攪拌1 h，然後在3 h內使其冷卻至20℃。過濾所得漿液，且將濾餅用1:1 v/v二氯甲烷:庚烷洗滌。在真空下在45℃下乾燥產物，得到呈白色固體之產物(75%產率)。步驟 3. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C14 ) 之合成
在氮氣下向反應器A中裝入5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑 C13 (8.3 kg)及THF (99.4 kg)。在反應器A中啓動攪動器。溶解化合物C13 ，且將溶液冷卻至1.7℃。在9 min內將THF中之KOtBu (15.9 kg)裝入到反應器A中(添加期間之溫度範圍0.2℃至1.6℃)。用THF (1.0 kg)沖洗轉移管線，且將其轉移至反應器A中。將反應器A之內容物在1.6℃下攪拌10 min。在32 min內將三甲基乙醯氯(3.3 kg)裝入反應器A中，該反應器中最大溫度達到2.3℃。用THF (0.5 kg)沖洗轉移管線，且將其轉移至反應器A中。將反應器A之內容物保持在0.7℃至2.1℃下達1 h。向圓筒中裝入NaHCO3 (2.3 kg)及水(32.0 kg)。將內容物簡單混合，以溶解NaHCO3 。在 2 h 10 min內將反應器A之內容物升溫至19.0℃。在10 min內將該NaHCO3 溶液裝入到反應器A中(在添加期間最大溫度19.4℃)。將MTBE (29.3 kg)裝入到反應器A中。將反應器A之內容物在25℃±5℃下攪拌15 min。停止攪拌器，且離各相達33 min。去除水相。啓動反應器A中之攪拌器。向圓筒中添加氯化鈉(6.2 kg)及水(26.1 kg)。攪拌圓筒，得到溶液。將鹽水溶液轉移到反應器A中。將內容物在25℃±5℃下攪拌19 min。停止反應器A中之攪拌器且使各相沉降20 min。去除水相。啓動攪拌器，且藉由真空蒸餾將有機相濃縮至30 L，其最大蒸餾溫度為26.2℃。向反應器A中裝入正 -庚烷(21.9 kg)。藉由真空蒸餾將反應器A之內容物濃縮至30 L(最大溫度25.8℃)。在17 min內向反應器A中裝入正 -庚烷(21.8 kg)。藉由真空蒸餾將反應器A之內容物濃縮至30 L(最大溫度29.3℃)。在16 min內向反應器A中裝入正 -庚烷(23.0 kg)。將反應器A之內容物在20℃±5℃下攪拌1 h。將漿液過濾。向反應器A中裝入正 -庚烷(11.2 kg)，且將其轉移到過濾器中。以另一次正 -庚烷(11.2 kg)沖洗重複此操作。將濾餅在氮氣壓力下乾燥5 h，且然後將其加載到托盤且乾燥3天，得到產物作為與THF (5重量%)之溶劑合物之1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(C14 )(藉由1 H NMR確定) (6.9 kg，68%，褐色固體)。步驟 4. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S4 ) 之合成
在氮氣下向反應器A中添加1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C14 (4.75 kg)及CH2 Cl2 (29 L)。啓動此攪拌器且將夾套設定在-10℃下。將溶液冷卻至≤5.0℃且分三個相等部分添加N-碘琥珀醯亞胺(2.73 kg)。在3.0℃下添加第一部分且放熱至4.1℃。在19 min後，將反應溫度冷卻至0.9℃。在0.9℃下添加第二部分且放熱至2.3℃。在15 min後，將反應溫度冷卻至1.4℃。在1.4℃下添加第三部分且放熱至2.1℃。將CH2 Cl2 (1 L)添加到反應器A中以沖洗N-碘琥珀醯亞胺。將夾套溫度設定在0℃下，且將反應物攪拌50 min，其最終反應溫度為3.2℃。向容器中裝入硫代硫酸鈉五水合物(0.85 kg)及水(14.5升)。將內容物混合，得到溶液。在8 min內將該硫代硫酸鈉溶液(室溫)裝入分批添加到反應溶液(3.4℃，夾套溫度為0℃)中，以放熱至11.6℃。將混合物升溫至20℃，攪拌15 min。停止攪拌器，使各相分離達35 min。去除水相，且用CH2 Cl2 (5 L)反萃取。將混合物在20℃下攪拌10 min，且停止攪拌器。使各相沉降10 min且去除水相。將有機相合併，且裝回到反應器A中。啓動攪拌器。向容器中裝入KHCO3 (0.90 kg)及水(14.1 L)。將內容物混合，得到溶液。將KHCO3 水溶液添加到反應器A，且將其在20℃下攪拌10 min。停止攪拌器，且形成乳液。使各相分離隔夜且去除水相。將有機相裝回至反應器中，且用CH2 Cl2 (1 L)沖洗。向容器中裝入NaCl (3.0 kg)及飲用水(12.0 L)。將內容物混合，以溶解，且將鹽水溶液轉移到反應器A中。將反應器A之內容物在20℃下混合10 min。停止攪拌器，且形成乳液。在沉降2 h後，去除大多數有機CH2 Cl2 底部相，留下約18 L乳液。在緩慢攪拌(50 rpm)下將水(7.5 L)添加到反應器A中，這將鹽水洗滌液自20重量%稀釋至約12重量%。在20 min內分離各相，且去除CH2 Cl2 底部層。將有機相分成兩半，且在兩個燒瓶中濃縮。將各燒瓶濃縮至5體積。向各燒瓶中分批裝入MeOH (10 L)且蒸餾至4體積。向各燒瓶中裝入MeOH (4 L)且蒸餾至2體積。將各燒瓶之內容物冷卻至0℃-5℃，且攪拌1.5 h。將兩個燒瓶之內容物合併到一個過濾器中且快速過濾。將濾餅用0℃-10℃ MeOH(2×5 L)洗滌且快速過濾。在真空過濾下將濾餅脫液1 h，且然後將其裝載到乾燥托盤中。將固體在乾燥盤中在45℃下乾燥隔夜，得到呈棕色固體之S4 (5.75 kg，8.98重量%溶劑合物)。 製備 S5 1-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S5 )
Figure 02_image1324
1-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S5 ) 之合成
將含有1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (0.99 g，1.83 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (57 mg，0.078 mmol)之燒瓶排空且用氮氣吹掃(×3)。添加簡二甲苯(7.8 mL)，且將混合物脫氣。添加三乙胺(830 μL)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(550 μL，3.8 mmol)，且將反應物在150℃下加熱1 h。將混合物冷卻，且過濾，用CH2 Cl2 洗滌。將濾液濃縮並藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-5% EtOAc)純化粗產物混合物，得到呈灰白色固體之產物(788.9 mg，65%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.48 (s, 12H)。LCMSm/z 546.5 [M+H]+ 。製備 S6 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -1-( 苯基磺醯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S6 )
Figure 02_image1326
步驟 1. 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C15 ) 之合成
在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C13 (10 g，29.8 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加KOtBu (4.2 g，37.3 mmol)且將該混合物攪拌10 min。添加苯磺醯基氯(4.4 mL，34.5 mmol)，且將該混合物在0℃下攪拌1 h，然後在室溫下再攪拌1 h。將混合物在真空 中濃縮，然後添加飽和NH4 Cl及CH2 Cl2 。將有機層分離，且乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：EtOAc中之0-60% CH2 Cl2 )純化，得到呈白色固體、含有約5%C13 之產物 (11.8 g，83%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H)。LCMSm/z 476.2 [M+H]+ 。步驟 2. 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S6 ) 之合成
在45 min內向冷卻至0℃之1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C15 (151.8 g，319.2 mmol)於CH2 Cl2 (1.52 L)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(74.5 g，321.2 mmol)，該添加分4個大約相等部分，各添加相距15 min。在各添加後，觀測到輕微放熱，內部溫度升至約2℃。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加CH2 Cl2 (500 mL)，且將反應物攪拌15 min。添加水(1 L)，隨後添加1 M硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)。將混合物攪拌20 min，然後分離有機層，且用CH2 Cl2 (50 mL)萃取水層。將經合併之有機層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水(各1.5 L)洗滌。然後將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到固體殘餘物。用MTBE (500 mL)處理殘餘物，然後攪拌90 min。經由過濾分離所得固體，用MTBE (2×200 mL)洗滌，且在抽吸下乾燥30 min。將該固體在真空(2 mbar，75℃)下進一步乾燥30 min，得到呈淺奶油色晶體之產物。1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-6 -四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑(181.4 g，94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -111.78。LCMSm/z 602.1 [M+H]+ 。 製備 S7 1-(5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S7 )
Figure 02_image1328
步驟 1. 5- 氯 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C16 ) 之合成
將Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.7 g, 2.4 mmol)添加到3-甲基丁-1-炔(10.7 mL，104.6 mmol)、6-溴-5-氯-1H -吲唑C6 (10.4 g，44.9 mmol)及CuI(497 mg，2.6 mmol)於Et3 N (100mL)及1,4-二噁烷(100 mL)中之經氮氣吹掃溶液。將溶液在90℃下在帕爾瓶中攪拌隔夜，隨後添加Celite®及甲醇，且將混合物在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化經Celite®吸附之混合物，得到產物(7.0 g，71%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 219.04 [M+H]+ 。步驟 2. N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C17 ) 之合成
將三級 丁醇(45 mL)及1,4-二噁烷(15 mL)添加到含有4-氟-3-甲基-苯胺(2.1 g，16.8 mmol)、5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C16 (2.3 g，10.5 mmol)、三級丁醇鈉(3.9 g，40.6 mmol)及BrettPhos Pd G4催化劑(280 mg，0.3 mmol)之燒瓶中。將混合物脫氣且在N2 下在100℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮，再溶解於二氯甲烷中，且用水洗滌。藉由使其穿過相分離器來乾燥有機層，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)得到產物(1.9 g，58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 308.2 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C18 ) 之合成
將N- (4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C17 (254 mg，0.83 mmol)於DMSO(2.3 mL)中之溶液在微波條件下在150℃下加熱30 min。將反應混合物傾入水(30 mL)中，且攪拌4 h。過濾所得固體且在真空下在50℃下乾燥，得到產物(143 mg，53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 308.2 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C19 ) 之合成
將5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C18 (60 g，204.5 mmol)於THF (600 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加KOtBu (29.8 g，265.9 mmol)且將該混合物在0℃下攪拌10 min。添加2,2-二甲基丙醯氯(34 mL，276.3 mmol)且將該混合物在室溫下攪拌1 h。添加飽和 NH4 Cl (640 mL)及EtOAc。將水層分離且用EtOAc進一步萃取。將經合併之有機層乾燥，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(管柱：1.5 kg矽膠梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體之產物(64 g，83%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 378.17 [M+H]+ 。步驟 5. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S7 ) 之合成
在15 min內向冷卻至0℃之1-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C19 (71 g，188.1 mmol)於CH2 Cl2 (710 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(49 g，206.9 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌0.5 h。添加額外500 mL CH2 Cl2 。亦添加1M Na2 S3 O4 溶液(100 mL)及飽和NaHCO3 溶液(300 mL)。將有機層分離，用額外飽和NaHCO3 (300 mL)洗滌，且然後經硫酸鈉乾燥，得到呈棕色固體之產物(93 g，98%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 504.2 [M+H]+ 。C18 之替代製備 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C18 )
Figure 02_image1330
步驟 1. 4- 溴 -5- 碘 -2- 甲基苯胺 (C21) 之合成
在45 min內在-6℃下向5-碘-2-甲基苯胺C20 (600 g，2.6 mol)於DMF(3 L)中之溶液中分5批添加N- 溴代琥珀醯亞胺(460 g，2.6 mol) (將溫度保持-3℃至-7℃之間)。將混合物在-5℃至-8℃下攪拌55 min。藉由添加0.5M Na2 S2 O3 (200 mL)淬滅該混合物，然後在4 min內將其添加 至冰/水(4.8 kg)中。形成漿液，且觀測到放熱至 +10℃。用額外冷水(1 L)稀釋該混合物，在約10℃下攪拌1 h，過濾，且用水(1.5 L)洗滌。將固體在真空下在45℃下乾燥，得到呈灰白色固體之產物(779 g，97%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.60 (2H, s), 2.05 (3H, s)。步驟 2. 5- 溴 -6- 碘 - 1H- 吲唑 (C1 ) 之合成
在1 h內在44℃下向C21 (791 g，2.5 mol)於AcOH (4.2 L)中之溶液添加亞硝酸異戊酯(333 g，2.8 mol)。使反應放熱到55℃，然後保持在55℃-64℃之間。將混合物在55℃下攪拌30 min，然後使其冷卻至50℃。在15 min內添加冰冷水(4.2 L)，同時繼續冷卻至20℃。將漿液在20℃下攪拌25 min，過濾，且用水(2 L)洗滌。將粗橙色固體在真空下在50℃下乾燥。然後在室溫下將固體以MeCN (2.25 L)研磨30 min，過濾，且用MeCN洗滌(約750 mL)，得到呈橙色固體之產物(679 g，83%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H,s), 8.05 (1H, s)。步驟 3. 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C22 ) 之合成
將C1 (2738 g，8.5 mol)於DMF(10 L)中之溶液用4×真空/氮氣循環脫氧。將混合物冷卻至6℃，且然後添加二乙胺(1.54 kg，21.1 mol)及3-甲基-1-丁炔(652 g，9.57 mol)。使用氮氣壓力將該混合物 轉移到含有碘化銅(I)(32 g, 168 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (115 g, 164 mmol)之惰性20 L高壓釜中。將高壓釜密封，使用氮氣加壓至5 psi，且然後加熱至85℃達15 h。最初將壓力增加到23 psi，且然後隨著3-甲基-1-丁炔被消耗而逐漸降低至15 psi (在約8 h後壓力停止下降，這大概表示完全反應)。將混合物冷卻至20℃，且然後在5℃下添加37%鹽酸(1.5 kg，14.9 mol)、水(13.7 L)、及MTBE(8.7 L)之混合物[放熱至26°]。分離各層，且用水(8 L)及飽和鹽水(2 L)之混合物洗滌有機層，且然後用飽和食鹽水(3 L)洗滌。將水層依次用MTBE(5 L然後3 L)反萃取。將經合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中 濃縮至乾燥。在35℃下將殘餘物以二氯甲烷(2 L)研磨，用己烷(2 L)逐漸稀釋且冷卻至20℃。將漿液過濾，用1:1二氯甲烷:己烷(1.5 L)洗滌，且在真空下在40℃下乾燥，得到呈淺褐色固體之產物(1492 g，67%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 10.6 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 2.85 (m, 1H), 1.32 (d, 9H)。步驟 4 及 5.C17 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C18) 之合成
向50 L玻璃反應器中添加C22 (2973 g，11.3 mol)、4-氟苯胺(1419 g，12.8 mol)及THF(29 L)。將溶液用氮氣真空吹掃(5×)，且冷卻至3℃。在20 min內添加1 kg部分之三級 丁醇鈉(3.47 kg，36 mol)，所得熱量使其升高至16℃。將溶液用氮氣真空吹掃(5×)，且冷卻至11℃C。在1 h內分3部分添加t BuXPhos Pd G1 MTBE催化劑(200 g，0.2 mol)。在2 h內觀測到放熱至33℃。將內容物攪拌隔夜 - 冷卻到室溫。HPLC分析指示轉化為C17 。將溶液用己烷(4 L)稀釋，且冷卻至3℃。在1 h內添加乙酸(放熱至20℃)。添加水(8 L)且攪拌內容物，然後使其沉降。去除下層，且藉由真空蒸餾將上層濃縮至約10 L。將溶液用甲醇(25 L)稀釋，且加熱隔夜至約55℃。藉由真空蒸餾將溶液濃縮至約10 L，且將其冷卻至16℃。藉由過濾收集固體且將其用冷甲醇(4 L)洗滌，且在真空烘箱中乾燥以提供呈棕色固體之產物C18 (2.52 kg，76%產率)。製備 S8 1-(5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S8 )
Figure 02_image1332
1-(5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S8 ) 之合成
將含有1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S7 (3.95 g，7.7 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (230 mg, 0.31 mmol)抽真空且用氮氣吹掃。添加簡二甲苯(31 mL)且將該混合物脫氣。添加三乙胺(3.4 mL)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(2.4 mL，16.5 mmol)且將該混合物在150℃下加熱3 h。將溶液冷卻且過濾，用二氯甲烷洗滌，然後藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之25%-100%二氯甲烷)純化，得到呈淺橙色固體之產物(3.03 g，77%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.23 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.47 (s, 12H), 1.39 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 6H)。LCMSm/z 504.4 [M+H]+ 。製備 S9 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -1- 甲苯磺醯基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S9 )
Figure 02_image1334
步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C23 ) 之合成
在 N2 下將5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C18 (5.13 g，17.5 mmol)於DMF(55 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加NaH(1.05 g 60% w/w，礦物油中之26.3 mmol)。在室溫下攪拌1 h後，添加4-甲基苯磺醯基氯(5.0 g，26.2 mmol)，且將該混合物在0℃下攪拌1 h。添加水(約100 mL)，且將混合物在室溫下攪拌。經由過濾收集所得沉澱物，將其用水洗滌，然後用庚烷洗滌。將固體溶解於CH2 Cl2 ，且藉由相分離器過濾。將產物於CH2 Cl2 中之溶液經Na2 SO4 乾燥 ，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，隨後藉由第二矽膠層析法(梯度：0-20% EtOAc/CH2 Cl2 )純化，得到呈淺黃色固體之產物(5.52 g，68%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 448.36 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S9 ) 之合成
向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑C23 (5.52 g，11.8 mmol)於CH2 Cl2 (55 mL)中之溶液中添加碘吡咯啶-2,5-二酮(2.92 g，12.9 mmol)且在室溫下攪拌2 h。然後藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-20% EtOAc)純化混合物。將產物級分合併，濃縮且溶解於CH2 Cl2 中。將溶液用1M硫代硫酸鈉洗滌，經Na2 SO4 乾燥 ，過濾且蒸發，得到呈淺黃色固體之產物(5.80 g，83%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 574.3 [M+H]+ 。製備 S10 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S10 )
Figure 02_image1336
步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C24 )
在0℃下將CH2 Cl2 (104 mL)中之1-碘吡咯啶-2,5-二酮(3.4 g，15 mmol)逐滴添加到5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C17 (4.0 g，13.6 mmol)於CH2 Cl2 (104 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌60 min。然後用1 M硫代亞硫酸鈉淬滅反應混合物。添加水且用CH2 Cl2 萃取混合物(3×)。將有機相合併，透過相分離器過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-20% EtOAc)得到呈黃色固體之產物(4.17 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.15 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 420.1 [M+H]+ 。步驟 2. 2-[[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷 (S10 )
在0℃下向5-(4 -氟苯基)-7-碘-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C24 (1.08 g，2.6 mmol)及Bu4 NBr (41 mg，0.13 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加KOH(4.5 mL，163.9 mmol)及SEM-Cl (510 μL，2.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(溶析液：乙酸乙酯/庚烷)得到產物(1.2 g，86%)。LCMSm/z 550.2 [M+H]+ 。製備 S11 1-(5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (S11 )
Figure 02_image1338
步驟 1. 5- 氯 -6-(4- 甲氧基 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 (C25 ) 之合成
將6-溴-5-氯-1H-吲唑C6 (5.2 g，22.46 mmol)、PPh3 (355 mg, 1.4 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (473 mg, 0.67 mmol)、CuI (257 mg, 1.3 mmol)及Et3 N (40 mL)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液用氮氣吹掃。添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔(3.5 g，31.5 mmol)，且將該反應物在110℃下加熱1.5 h。在冷卻後沉澱出白色固體。藉由Celite®過濾反應物，將其用EtOAc洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠層析法(梯度：0-80% EtOAc/庚烷)純化，得到呈棕色固體之產物(3.5 g，59%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.38 (s, 6H)。LCMSm/z 263.1 [M+H]+ 。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C26 ) 之合成
將5-氯-6-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-1H-吲唑C25 (4.3 g，16.37 mmol)、4-氟苯胺(2.5 mL，26.4 mmol)、NaOtBu (4.09 g，42.6 mmol)於tBuOH(60 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃。添加tBuXPhos Pd G1 (563 mg，0.82 mmol)，且將該混合物再用氮氣吹掃10 min。將混合物在90℃下加熱1 h。添加額外1.4% (約150 mg) tBuXPhos Pd G1催化劑，且將該混合物加熱至回流達另外1 h。然後添加另一部分tBuXPhos Pd G1 (80 mg)催化劑，且將該混合物加熱至回流達1.5 h。將混合物在真空中 濃縮，且然後添加飽和NH4 Cl及EtOAc。分離各層且將水層用另外的EtOAc萃取。將經合併之有機層乾燥，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-80%EtOAc/庚烷)純化，得到產物。LCMSm/z 338.0 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C27 ) 之合成
將C26 於DMSO (26 mL)中之溶液在160℃下加熱2 h。冷卻後，添加50%飽和NaHCO3 溶液(120 mL)。用EtOAc (×2)萃取混合物。將有機層濃縮，得到呈灰色固體之產物，其無需進一步純化即使用(5 g，91%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 422.3 [M+H]+ 。步驟 4. -[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C28 )
向冷卻至0℃之5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C27 (6 g，17.8 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加KOtBu (2.7 g，24.1 mmol)且將該混合物攪拌10 min。添加2,2-二甲基丙醯氯(2.9 mL，23.6 mmol)且將反應物再攪拌1 h。添加飽和NH4 Cl及EtOAc。分離各層，且將水層用額外EtOAc萃取。將經合併之EtOAc層乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)得到呈亮黃色固體之產物(5.2 g，69%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.64 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.59 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 422.3[M+1]+。步驟 5. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (S11 ) 之合成
在0℃下向1-[5-(4-氟苯基)-6-(2 -甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C28 (4.2 g，9.96 mmol)於CH2 Cl2 (42 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(2.47 g，10.98 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。添加CH2 Cl2 (100 mL)，隨後添加1N Na2 S3 O4 及NaHCO3 。將有機層用額外NaHCO3 洗滌，乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之產物(5.2 g，95%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.42 (s, 6H)。LCMSm/z 548.1 [M+H]+ 。 化合物 1 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (1 )
Figure 02_image1340
步驟 1. 4-[1-( 苯磺醯基 )-5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C29 ) 之合成
將1-(苯磺醯基)-5-(3,4-二氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (5000 mg，7.6 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(4 g，15.3 mmol)及PdCl2 (dppf)2 (300 mg，0.37 mmol)之混合物置於小瓶中，且用氮氣吹掃。添加1,4-二噁烷(30mL)及碳酸鈉(11 mL 2 M，22.0 mmol)，且將該混合物用氮氣吹掃10 min。然後將混合物在90℃下在微波條件下加熱60 min。添加水及CH2 Cl2 且將水層及有機層分離。將有機層在真空 中濃縮，且藉由矽膠層析法(溶析液：乙酸乙酯/CH2 Cl2 )純化粗產物混合物，得到呈米色固體之產物(4 g，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.71 (qt, J = 15.0, 8.4 Hz, 6H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H)。步驟 2. 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C30 ) 之合成
向4-[1-(苯磺醯基)-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C29 (405 mg，0.65 mmol)於MeCN (3.6 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之HCl (1.6 mL 4 M，6.4 mmol)。將混合物加熱至70℃隔夜。添加水(1.1 mL)，且將該混合物再加熱至70℃下達30 min。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離各相。將有機層在真空中 濃縮。藉由反相層析法(管柱：C18。梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物，其無需進一步純化即用於後續步驟。(175 mg，56%)。LCMSm/z 488.4 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (1 ) 之合成
將4-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C30 (291 mg，0.6 mmol)於THF (7.5 mL)及MeOH(3.8 mL)中之溶液用NaOH (3 mL 1 M，3.0 mmol)處理，且加熱至50℃達30 min。將反應混合物冷卻，藉由添加2 N HCl將pH調節至3。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離各相。將有機層在真空 中濃縮且藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化該混合物。將產物用MBTE研磨，然後將其溶解於CH2 Cl2 /MeOH。添加200 mg MP-TMT樹脂(Pd清除劑)，且將該混合物攪拌3 h。將混合物過濾，且用CH2 Cl2 及MeOH洗滌，然後用庚烷及MBTE沖洗。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)另外純化，然後在真空下乾燥，得到產物(125.4 mg，44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.68 (d, J = 7.6 Hz, 4H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+ 。 化合物 2-5
化合物2-5 (表2)在兩個或三個步驟中根據對於化合物1 所述之方法由來自適當硼酸酯或硼酸之中間物S1 製備。對方法之任何修改在表2及隨附註腳中指出。在一些情況下，Suzuki偶合反應使用XPhos Pd G3作為催化劑且使用K3 PO4 作為鹼來進行。表 2. 化合物 2-5 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
2 來自 S1
Figure 02_image1342
之化合物 11
Figure 02_image1344
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 4H)。LCMSm/z 492.2 [M+H]+ 。
3 來自 S1
Figure 02_image1346
之化合物 11
Figure 02_image1348
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.98 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 4H)。LCMSm/z 492.4 [M+H]+ 。
4 來自 S1
Figure 02_image1350
之化合物 12
Figure 02_image1352
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。LCMSm/z 492.3 [M+H]+ 。
5 來自 S1
Figure 02_image1354
之化合物 11
Figure 02_image1356
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.12 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 4H)。LCMSm/z 492.4 [M+H]+ 。
1. 步驟1. 1,4-二噁烷中之XPhos Pd G3、K3 PO4 在85℃下達1 h。步驟2. 4 M HCl、MeCN、在70℃下；步驟3. THF/MeOH中之2 M NaOH在55℃下 2. 在單一步驟中在55℃下以MeOH/THF中之2 M NaOH進行酯水解及磺醯胺脫保護 化合物 6 4-[5-(3- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (6)
Figure 02_image1358
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(3- 氟苯基 )-6- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C31 ) 之合成
將反應瓶中1-[5-(3-氟苯基)-7-碘-6-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S2 (38 mg，0.08 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(41 mg，0.16 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (3 mg，0.004 mmol)之混合物置於氮氣氛下。添加1,4-二噁烷(500 μL)及碳酸鈉(25 mg，0.24 mmol)，且將該混合物用氮氣吹掃。將該反應物在90℃下加熱60 min。添加水及CH2 Cl2 。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於後續步驟(37.4 mg，100%)。LCMSm/z 484.5 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(3- 氟苯基 )-6- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (6 ) 之合成
將氫氧化鈉(1000 µL 1 M，1.0 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(3-氟苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C31 (37.4 mg，100 %) 於甲醇(2 mL)及THF(2 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下加熱2 h。將反應混合物在真空 中濃縮，用乙酸酸化，且用DMSO(2 mL)稀釋。藉由反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100%乙腈)純化，得到產物(19.3 mg，62%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 2.40 (s, 3H)。LCMSm/z 386.3 [M+H]+ 。 化合物 7-10
化合物7-10 在兩個步驟中如對化合物6 所述由S2 或S3 及適當硼酸或硼酸酯製備。表 3. 化合物 7-10 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
7 來自 S2
Figure 02_image1360
之化合物 61
Figure 02_image1362
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LCMSm/z 400.3 [M+H]+ 。
8 來自 S2
Figure 02_image1364
之化合物 61
Figure 02_image1366
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 2.30 (d, J = 1.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 404.11 [M+H]+ 。
9 來自 S2
Figure 02_image1368
之化合物 61
Figure 02_image1370
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LCMSm/z 416.37 [M+H]+ 。
10 來自 S3
Figure 02_image1372
之化合物 61
Figure 02_image1374
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.24 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.18 - 2.94 (m, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H)。LCMSm/z 456.37 [M+H]+ 。
1. 藉由反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN)純化 化合物 11 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (11 )
Figure 02_image1376
步驟 1. 5- 氯 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 吲唑 (C32 ) 之合成
將三級 丁醇(45 mL)及1,4-二噁烷(15 mL)添加到含有4-氟-3-甲基-苯胺(2.1 g，16.8 mmol)、5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C16 (2.3 g，10.5 mmol)、三級丁醇鈉(3.9 g，40.6 mmol)及BrettPhos Pd G4催化劑(280 mg，0.3 mmol)之燒瓶中。將混合物脫氣且在N2 下在100℃下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮，再溶解於二氯甲烷中，且用水洗滌。藉由使其穿過相分離器來乾燥有機層，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)得到產物(1.9 g，58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 308.2 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C33 ) 之合成
將N- (4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C32 (254 mg, 0.83 mmol)於DMSO(2.3 mL)中之溶液在微波條件下在150℃下加熱30 min。將反應混合物傾入水(30 mL)中，且攪拌4 h。過濾所得固體且在真空下在50℃下乾燥，得到產物(143 mg，53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 308.2 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C34 ) 之合成
將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(285 mg，1.267 mmol)及5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C33 (420 mg，1.31 mmol)用二氯乙烷(12.6 mL)稀釋，且用氮氣沖洗該混合物。將混合物在室溫下攪拌30 min。添加Celite®，且將混合物在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化經Celite®吸附之粗混合物，得到產物(194.6 mg，34%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 6H)。LCMSm/z 434.1 [M+H]+ 。步驟 4. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 羧酸三級丁酯 (C35 ) 之合成
向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C34 (200 mg，0.5 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中之溶液中添加Boc2 O (150 mg，0.7 mmol)、DIPEA (180 µL，1.0 mmol)及DMAP(13.0 mg，0.11 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)得到作爲區域異構物之混合物的產物(240 mg，97%)，其無需分離即用於後續步驟中。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 小峰：δ 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H)。主峰：δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H)。步驟 5. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C36 ) 之合成
將5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-羧酸三級丁酯C35 (75 mg，0.08 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.12 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (3 mg，0.004 mmol)之混合物 置於氮氣氛下之小瓶中。添加DMF(400 μL)及碳酸鈉(115 μL 2 M，0.23 mmol)，且將反應物在80℃下攪拌隔夜。將混合物在真空 中濃縮。添加水及CH2 Cl2 ，且在相分離器上分離各相。在矽膠上(溶析液：庚烷中之乙酸乙酯)純化，得到產物(14 mg，42%)。LCMSm/z 442.35 [M+1]+ 。步驟 6. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (11 ) 之合成
向3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C36 (10 mg，0.02 mmol)於MeOH(0.5 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加NaOH(500 μL 1 M，0.5 mmol)，且將反應物在50℃下加熱1 h。將反應混合物在真空 中濃縮。添加水，且將混合物調節至pH 2。藉由CH2 Cl2 萃取混合物。使有機相穿過相分離器，然後在真空 中濃縮，得到產物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 3.18 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 428.31 [M+H]+ 。 化合物 12 4-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (12 )
Figure 02_image1378
步驟 1. 5- 溴 -6-(3- 甲氧基丙 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 (C37 ) 之合成
將5-溴-6-碘-1H-吲唑C1 (1 g，3.1 mmol)於DMF(6.2 mL)中之溶液用氮氣吹掃。添加3-甲氧基丙-1-炔(342 μL，4.1 mmol)、Et2 NH (991 µL，9.6 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (110 mg, 0.16 mmol)及CuI (44 mg，0.23 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱4 h。將混合物濃縮，然後添加水及CH2 Cl2 。藉由使其穿過相分離器來分離有機層。藉由矽膠層析法(溶析液：乙酸乙酯/庚烷)純化，得到產物(540 mg，66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。步驟 2. N-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲氧基丙 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C38 ) 之合成
在40℃下將5-溴-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1H-吲唑C37 (1.6 g，6.03 mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(1.1 g，8.8 mmol)、NaOtBu(1.0 g，10.4 mmol)於三級丁醇(25.9 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。添加tBuXPhos Pd G3 (95.8 mg，0.12 mmol)，且將該混合物再用氮氣吹洗10 min。將反應混合物加熱至70℃達1 h。添加額外tBuXPhos Pd G3 (95.8 mg，0.12 mmol)、NaOtBu (1.0 g，10.4 mmol)及4-氟-3-甲基-苯胺(1.1 g，8.8 mmol)，且將該混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻且在真空 中濃縮。添加CH2 Cl2 及NH4 Cl且分離各層且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0 - 100% EtOAc)純化殘餘物，得到產物(640 mg，32%)。LCMSm/z 310.2 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C39 ) 之合成
將N-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C38 (590 mg，1.76 mmol)於DMSO(2.2 mL)中之溶液在150℃下加熱30 min。添加水及CH2 Cl2 ，且使用相分離器分離有機層。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0 - 100% EtOAc)純化，得到產物(317 mg，54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。LCMSm/z 310.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-( 甲氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C40 )
向0℃冰浴中之5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C39 (318 mg，1.03 mmol)於THF(7.1 mL)中之溶液中添加KOtBu (283 μL，2.3 mmol)。逐滴添加2,2-二甲基丙醯氯(491 μL，4.0 mmol)，且將該混合物在0℃下攪拌1 h。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0 - 100% EtOAc)純化，得到產物(297 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H)。LCMSm/z 394.4 [M+H]+ 。步驟 5. 1-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6-( 甲氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C41 ) 之合成
在30 min內在0℃下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(218 mg, 0.92 mmol)分批添加到1-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C40 (297 mg, 0.75 mmol)於CH2 Cl2 (3.1 mL)中之溶液中且將該混合物攪拌1 h。用1M Na2 SO3 洗滌反應混合物，且將有機相分離，且使其穿過相分離器。在真空 中濃縮，得到產物(350 mg，80%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H)。LCMSm/z 520.3 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-( 甲氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸酯 (C42 ) 之合成
將反應瓶中1-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C41 (50 mg，0.09 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(36.8 mg，0.19 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (3.7 mg，0.005 mmol)之混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二噁烷(302 μL)及碳酸鈉(147 µL的2M，0.30 mmol)，且將該混合物在95℃下攪拌1 h。添加水及CH2 Cl2 ，且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% CH2 Cl2 )純化，得到產物(35 mg，67%)。LCMSm/z 542.6 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (12 ) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C42 (35 mg，0.06 mmol)於THF(778 µL)、MeOH(327 µL)中之溶液中添加NaOH(280 µL 1 M，0.28 mmol)。將混合物在50℃下加熱30 min，然後濃縮，且再溶解於少量水中。然後藉由添加HCl (280 μL 1 M，0.28 mmol)酸化該混合物。將該混合物過濾且濃縮，得到產物(20.5 mg，71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。LCMSm/z 430.3 [M+H]+ 。 化合物 13 4-[5-(2- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (13 )
Figure 02_image1380
步驟 1. N-(2- 氟苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C43 ) 之合成
化合物C43 如對於製備C38 所述由C22 及2-氟苯胺製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化，得到呈灰色固體之產物(399 mg，67%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H)。LCMSm/z 294.3 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(2- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C44 ) 之合成
化合物C44 使用如在化合物12 之製備中對於C39 之合成所述之方法由C43 製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化，提供呈淡黃色固體之產物(128.2 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.89 (hept, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J = 11.6, 6.8, 1.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 294.3 [M+H]+ 。步驟 3. 1-[5-(2- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C45 )
化合物C45 如對於C40 之製備所述由C44 製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-15% EtOAc)純化，得到含有約10% Piv-OH (藉由NMR確定)雜質之所要產物。該材料無需進一步純化即用於候選反應(114.7 mg，71%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.89 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 6H)。LCMSm/z 378.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(2- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C46 )
化合物C46 使用對於C41 之製備所述之方法藉由用1-碘吡咯啶-2,5-二酮處理處理C45 來製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-10% EtOAc)得到呈白色固體之所要產物(106.2 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 3.14 (dq, J = 14.9, 8.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMSm/z 504.3 [M+H]+ 。步驟 5. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(2- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C47 )
化合物C47 使用對於C42 之製備所述之方法製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-10% EtOAc)，提供呈無色玻璃狀固體之產物(38.5 mg，69%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.41 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 19.4, 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 526.5 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[5-(2- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (13 )
化合物13 藉由類似於化合物12 之製備中所述者之方法水解C47 來製備。將粗材料溶解於少量DMSO中，且藉由反相層析法(C18管柱：梯度：具有0.2%甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈)純化，得到呈灰白色固體之產物(20.6 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 6H)。LCMSm/z 414.3 [M+H]+ 。 化合物 14 (E)-8- 氟 -20- 異丙基 -11,12- 二氫 -1H-5,18-( 甲醇基 ) 二苯并 [5,6:11,12][1,4] 二氧雜 [7] 氮雜環十二烷基并 [8,9-f] 吲唑 -15- 羧酸 (14 )
Figure 02_image1382
步驟 1. N-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C48 ) 之合成
將tBuOH(1000 µL)添加到含有5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑C16 (60 mg，0.2 mmol)、2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯胺(98 mg，0.3 mmol)、及NaOtBu (62 mg，0.6 mmol)之小瓶中。將混合物脫氣且在40℃下用N2 吹掃10 min。添加tBuXphos Pd G3 (22 mg, 0.025 mmol)且將反應物在40℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空 中濃縮且藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化，得到呈淺黃色固體之產物(51.6 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82 (dq, J = 13.8, 6.9, 6.3 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.04 - -0.04 (m, 6H)。LCMSm/z 468.46 [M+H]+ 。步驟 2. 三級丁基 -[2-[5- 氟 -2-(6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -5- 基 ) 苯氧基 ] 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷 (C49 ) 之合成
將含有N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯基]-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C48 (85 mg，0.17 mmol)及CuI(13 mg，0.07 mmol)之小瓶用氮氣吹掃。添加DMF(80 μL)且將該混合物在80℃下加熱30 min。藉由反相層析(C18 g管柱. 梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化混合物，得到產物(62.7 mg，81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 - 12.67 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.41 (ddd, J = 16.9, 6.9, 1.8 Hz, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.09 (s, 3H)。LCMSm/z 468.4 [M+H]+ 。步驟 3. 1-[5-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C50 )
在0℃下向三級丁基-[2-[5-氟-2-(6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-5-基)苯氧基]乙氧基]-二甲基-矽烷C49 (165 mg，0.35 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加KOtBu (74 mg，0.66 mmol)，且將該混合物攪拌5 min。添加2,2-二甲基丙醯氯(170 μL，1.4 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1 h。然後將反應混合物在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-10% EtOAc)得到呈淺黃色油狀物之產物(139.3 mg，71%)。LCMSm/z 552.31 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C51 )
將N-碘琥珀醯亞胺(64 mg，0.28 mmol)添加到1-[5-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯基]-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C50 (135 mg，0.24 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中，且將反應物在室溫下攪拌30 min。將混合物在真空 中濃縮，且藉由矽膠管柱層析法(梯度：庚烷中之0-5% EtOAc)純化粗產物，得到呈亮黃色螢光黏性油狀物之產物(119.2 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.65 (s, 9H), -0.23 (s, 3H), -0.38 (s, 3H)。LCMSm/z 678.3 [M+H]+ 。步驟 5. 3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -4-[5-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-4- 氟 - 苯基 ]-1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C52 ) 之合成
將THF(6 mL)及水(1.6 mL)添加到含有1-[5-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4 -氟-苯基]-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C51 (100 mg，0.14 mmol)、3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(107 mg，0.27 mmol)及K3 PO4 (102 mg，0.48 mmol)之混合物的小瓶中。將混合物用氮氣吹掃，然後添加SPhos (16 mg，0.04 mmol)及Pd2 (dba)3 (14 mg，0.015 mmol)，且將該混合物加熱至60℃達3天。將反應混合物分配在水(10 mL)與二氯甲烷(10 mL)之間。然後使混合物穿過相分離器，以收集有機相，且在真空 中蒸發溶劑。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0 - 20% EtOAc)純化混合物，得到兩種產物。
產物 1( 兩個TBS基團保持完整) 。 3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-4-[5-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(17.1 mg，11%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.25 (dt, J = 18.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.34 (m, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 5H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 6H), 0.87 - 0.53 (m, 18H), 0.07 - -0.37 (m, 12H)。LCMSm/z 816.48 [M+H]+ 。NMR光譜表明，dba作為雜質存在
產物 2 (單-des -TBSC52 )。該產物單-des -TBS作爲淺黃色黏性油狀物獲得。4-[5-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(77.8 mg, 51%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 5H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.07 (ddd, J = 22.1, 10.7, 7.1 Hz, 6H), 0.70 - 0.61 (m, 9H), -0.18 -0.38 (m, 6H)。LCMSm/z 699.78 [M+H]+ 。NMR光譜表明，經還原之脫保護硼酸酯作為雜質存在。步驟 6. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-[4- 氟 -2-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 ]-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 羥基 - 苯甲酸酯 (C53 )
向4-[5-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-4-氟-苯基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-羥基-苯甲酸甲酯C52 (75 mg，0.07 mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加TBAF(75 μL 1 M，0.08 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配在水(5 mL)與二氯甲烷(5 mL)之間，且使其穿過相分離器。收集有機相，且將溶劑在真空 中蒸發。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-60% EtOAc)純化產物混合物，得到呈白色固體之產物(29.7 mg，72%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 5H), 3.68 - 3.33 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.07 (ddd, J = 14.6, 7.1, 3.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 588.3 [M+H]+ 。步驟 7. (E)-8- 氟 -20- 異丙基 -1- 三甲基乙醯基 -11,12- 二氫 -1H-5,18-( 甲醇基 ) 二苯并 [5,6:11,12][1,4] 二氧雜 [7] 氮雜環十二烷基并 [8,9-f] 吲唑 -15- 羧酸甲酯 (C54 ) 之合成
在氮氣氛下向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5 -[4-氟-2-(2-羥基乙氧基)苯基]-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-羥基-苯甲酸甲酯(18 mg，0.03 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加2-(三丁基- λ5 -伸磷烷基)乙醯胺(480 μL，1.83 mmol)。將反應混合物加熱至100℃隔夜。在真空 中蒸發溶劑且藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-10% EtOAc)純化混合物，得到呈白色固體之產物C54 (2.2 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 3H)。LCMSm/z 570.31 [M+H]+ 。步驟 8. (E)-8- 氟 -20- 異丙基 -11,12- 二氫 -1H-5,18-( 甲醇基 ) 二苯并 [5,6:11,12][1,4] 二氧雜 [7] 氮雜環十二烷基并 [8,9-f] 吲唑 -15- 羧酸 (14 ) 之合成
將NaOH(21 μL 1 M，0.021 mmol)添加到22-(2,2-二甲基丙醯基)-5-氟-28-(丙-2-基)-8,11-二氧雜-1,22,23-三氮雜六環[16.9.1.02,7.012,17.019,27.021,25]二十八烷-2(7),3,5,12,14,16,18(28),19,21(25),23,26-十一烯-14-羧酸甲酯C54 (2 mg，0.004 mmol)於THF(40 μL)及MeOH(20 μL)中之溶液中。將反應混合物加熱至50℃達50 min。在真空 中蒸發溶劑且添加HCl (21 μL 1 M，0.021 mmol)。形成白色沉澱物，且在真空 中蒸發溶劑。將產物混合物溶解於少量DMSO中，且藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到呈白色固體之所要產物(1.3 mg，78%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.15 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H)。LCMSm/z 472.2 [M+H]+ 。 化合物 15 、 16 及 17 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (15 ) 、 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (16 ) 鏡像異構物 -1 及 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (17 ) 鏡像異構物 -2
Figure 02_image1384
步驟 1. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -7-[4-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基 - 乙基 ) 苯基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C55 ) 之合成
將Na2 CO3 (225 µL 2 M，0.45 mmol)溶液添加到1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(100 mg，0.18 mmol)S4 、2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙醇(66 mg，0.22 mmol)及Pd(PPh3 )4 (10 mg，0.009 mmol)於1,4-二噁烷(750 μL)及DMF(750 µL)中之溶液中。將反應物在150℃下加熱30 min。添加水及CH2 Cl2 且用CH2 Cl2 萃取混合物(×3)。使有機相穿過相分離器，將其合併且在真空 中濃縮，以得到產物，其無需進一步純化即用於後續步驟。LCMSm/z 594.4 [M+H]+ 。步驟 2. 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (15 ) 之合成
將NaOH (36 mg，0.9 mmol)添加到C55 於THF(750 µL)及水(250 µL)中之溶液中。將反應物在50℃下加熱40 h。藉由添加1 M HCl將混合物之pH調節至pH 7。用CHCl3 : IPA (3:1)萃取混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中蒸發。將粗物質溶解於DMSO中且藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN)純化，得到呈白色固體之產物。步驟 3. 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (16 ) 及 2,2,2- 三氟 -1-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 乙醇 (17 ) 之製備
藉由掌性SFC分離來將外消旋化合物2,2,2-三氟-1-[4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯基]乙醇15 (30 mg，0.06 mmol)分離成其組成性鏡像異構物。管柱：Daicel Chiralpak IB，10 x 250 mm。流動相：20 % MeOH (5 mM氨)，80 % CO2 。流量：15 mL/min。獲得兩種產物。化合物16 為第一溶離鏡像異構物且化合物17 為第二溶離鏡像異構物。
2,2,2-三氟-1 -[4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4 -基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯基]乙醇(16 )鏡像異構物 -1 (10.1 mg，61%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。LCMSm/z 510.2 [M+H]+ 。
2,2,2-三氟-1-[4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯基]乙醇(17 )鏡像異構物 -2 (12.1 mg, 74%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.19 (m, J = 11.5 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 510.2 [M+H]+ 。 化合物 18 5-(4- 氟苯基 )-7-(4- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (18 )
Figure 02_image1386
步驟 1. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7-(4- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C56 )
在氮氣氛下將1,4-二噁烷(750 µL)及DMF (750 µL)添加到含有1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (100 mg, 0.18 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(45 mg, 0.22 mmol)、及Pd(PPh3 )4 (10 mg，0.009 mmol)之小瓶中。然後添加Na2 CO3 (225 µL 2 M，0.45 mmol)溶液，且將反應物在100℃下加熱7 h。添加水及CH2 Cl2 且用CH2 Cl2 萃取混合物(×3)。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮，以得到產物，其無需進一步純化即用於後續步驟。LCMSm/z 497.2 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-7-(4- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (18 ) 之合成
將KOH (30 mg，0.5 mmol)添加到1-[5-(4-氟苯基)-7-(4-吡啶基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C56 於EtOH(750 µL)及水(250 µL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下加熱72 h。用1 M HCl將反應混合物之pH調節至pH 7。然後用CHCl3 : IPA (3:1)萃取混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中濃縮。藉由反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN)，得到呈白色固體之產物(22.6 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 8.87 - 8.63 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.69 (m, 4H)。LCMSm/z 413.1 [M+H]+ 。 化合物 19-32
化合物19-32 在兩個步驟中根據對於化合物18 之製備所述之方法(Suzuki偶合、三甲基乙醯基脫保護)由S4 製備。在一些實例中，在Suzuki偶合步驟中使用替代性催化劑，如在表註腳中指出。表 4. 化合物 19-32 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
19 來自 S4
Figure 02_image1388
之化合物 181
Figure 02_image1390
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 1.64 (m, 4H)。LCMSm/z 436.98 [M+H]+ 。
20 來自 S4
Figure 02_image1392
之化合物 181
Figure 02_image1394
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (br s, 1H), 8.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (tbr s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.53 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.67 (m, 4H)。LCMSm/z 505.2 [M+H]+ 。
21 來自 S4
Figure 02_image1396
之化合物 181
Figure 02_image1398
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 - 12.42 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (td, J = 11.3, 4.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 4H)。LCMSm/z 490.1 [M+H]+ 。
22 來自 S4
Figure 02_image1400
之化合物 181
Figure 02_image1402
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.97 (mz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 3.72 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 4H)。LCMSm/z 428.2 [M+H]+ 。
23 來自 S4
Figure 02_image1404
之化合物 182
Figure 02_image1406
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.21 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H)。LCMSm/z 456.2 [M+H]+ 。
24 來自 S4
Figure 02_image1408
之化合物 183
Figure 02_image1410
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 496.2 [M+H]+ 。
25 來自 S4
Figure 02_image1412
之化合物 183
Figure 02_image1414
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.29 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.03 (p, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H)。LCMSm/z 480.5 [M+H]+ 。
26 來自 S4
Figure 02_image1416
之化合物 181
Figure 02_image1418
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.29 (m, 2H, 在溶劑峰後), 3.19 (tt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 1.91 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.7 Hz, 2H)。LCMSm/z 429.2 [M+H]+ 。
27 來自化合物 244
Figure 02_image1420
    1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.1, 11.4 Hz, 2H), 2.91 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H)。LCMSm/z 472.2 [M+H]+ 。
28 來自 S4
Figure 02_image1422
之化合物 181
Figure 02_image1424
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 1.72 (qd, J = 12.4, 4.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.7 Hz, 2H)。LCMSm/z 428.2 [M+H]+ 。
29 來自 S4
Figure 02_image1426
之化合物 181
Figure 02_image1428
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (h, J = 8.2 Hz, 1H), 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 464.2 [M+H]+ 。
30 來自 S4
Figure 02_image1430
之化合物 181
Figure 02_image1432
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (s, 6H)。LCMSm/z 470.2 [M+H]+ 。
31 來自 S4
Figure 02_image1434
之化合物 181
Figure 02_image1436
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 4H)。LCMSm/z 486.42 [M+H]+ 。
32 來自 S4 見註腳5
Figure 02_image1438
Figure 02_image1440
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.29 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 6H)。LCMSm/z 527.2 [M+H]+ 。
1. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN。 2. 在90℃下與1,4-二噁烷中之Pd(dppf)Cl2 及Na2 CO3 發生Suzuki偶合反應。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有甲酸銨之H2 O中之10%-100% MeCN。 3. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.1 % TFA之H2 O中之10%-100% MeCN。 4. 化合物27作爲在化合物24之製備中的額外反應產物獲得。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.1 % TFA之H2 O中之10%-100% MeCN。 5. Suzuki偶合條件：Pd(OAc)2 、XPhos、K3 PO4 、1,4-二噁烷90℃。水解：NaOH 化合物 33 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33)
Figure 02_image1442
由 S6 製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 ) 步驟 1. 4-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C57 ) 之合成
將1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑S6 (103.8 g，172.6 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(67 g，345.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.4 g，7.8 mmol)及Na2 CO3 (270 mL 2 M，540 mmol)於1,4-二噁烷(1 L)中之混合物用氮氣吹掃20 min，然後在90℃下加熱1 h。透過Celite®過濾混合物，將其用EtOAc (500 mL)洗滌。將濾液在真空 濃縮至乾燥。添加EtOAc(1 L)及水(300 mL)。將有機層分離且透過Celite®過濾。然後將有機層用1M NaOH (300 mL×2)及鹽水洗滌。將有機層乾燥，且在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (200 mL)中，且藉由矽膠層析法. (管柱：3 kg矽膠。梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化溶液，得到呈白色泡沫狀固體之產物(約102 g)。添加TBME (550 mL)，且將懸浮液在室溫下攪拌1 h。將固體過濾(用200 mL MTBE洗滌)。添加CH2 Cl2 (300 mL)及EtOAc (400 mL)，得到澄清溶液，將該溶液用MP-TMT Pd樹脂(45 g)處理且將其攪拌隔夜。將懸浮液過濾，且將濾液在真空 中濃縮，得到呈白色固體之產物(96 g，89%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 624.3 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 )
將哌啶(54 mL，546.0 mmol)及NaOH(1350 mL 1 M，1.350 mol)添加到4-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C57 (170 g，272.6 mmol)於THF(1800 mL)及MeOH (1800 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至50℃達3.5 h。冷卻後，添加HCl(700 mL 2 M，1.40 mol)，以將該混合物調節至pH = 2。藉由在真空 中濃縮來減小溶劑體積(減小了約3 L)。過濾出淺黃色沉澱物，用水、TBME (250 mL×2)及EtOAc(250 mL×2)洗滌濾餅(×3)。將固體濾餅在真空下乾燥。然後將固體溶解於EtOAc(1.2 L)中，且將該溶液加熱至回流達10 min。藉由在真空下濃縮去除約600 mL溶劑。添加額外600 mL EtOAc，且重複回流達10 min隨後去除1 L溶劑之過程。最後，添加EtOAc(1 L)，且將該混合物加熱回流達2 h。在冷卻隔夜，過濾出所得固體，用EtOAc洗滌(1×)。然後將該固體在真空下在60℃下乾燥4 h，得到呈白色固體之產物(97.4 g，78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.66 (h, J = 4.2 Hz, 4H)。LCMSm/z 456.0 [M+H]+ 。由 S4 製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 ) 步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C58 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (1.0 g，1.83 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(556.9 mg，2.87 mmol)、及 Pd(dppf)Cl2 (76.3 mg，0.09 mmol)之混合物置於氮氣氛下。添加1,4-二噁烷(8.8 mL)及碳酸鈉(3.2 mL 2 M，6.4 mmol)，且將該混合物在90℃下加熱30 min。藉由矽膠層析法(CH2 Cl2 中之0-5% EtOAc)純化，得到淡褐色固體。將少量Et2 O及庚烷添加到固體中，且過濾出白色固體沉澱物。將固體溶解於二氯甲烷(約25 mL)中。添加MP-TMT樹脂(1.1 g)，且將混合物在室溫下攪拌1 h。過濾出樹脂且將濾液在真空中 濃縮，得到呈白色固體之產物(681.7 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 568.5 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 ) 之合成
將NaOH (6 mL 1 M, 6.0 mmol)及哌啶(260 μL，2.629 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C58 (682 mg，1.20 mmol)於THF(14 mL)及MeOH(7 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下加熱1 h。將溶劑濃縮，且將殘餘物再溶解於少量水中。添加HCl (6 mL 1 M，6.0 mmol)，且形成沉澱物。過濾出固體，且用過量水洗滌，得到呈灰白色固體之產物(455.7 mg，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H)。LCMSm/z 456.4 [M+H]+ 。由 S4 替代性製備 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33)
Figure 02_image1444
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C58 ) 之合成
在氮氣下向反應器A中添加S4 (5.42 kg)、4-甲氧基羰基苯硼酸(1.786 kg)、Na2 CO3 (2.986 kg)、1,4-二噁烷(36 L)、及飲用水(12.5 L)。啓動攪拌器且將反應器A用真空/氮氣循環脫氣。在室溫下攪拌時，經由反應混合物底部鼓泡氮氣，同時經由反應器頂部排出氮氣，達1 h。將固體形式之Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 加合物(0.186 kg)裝入到反應器A中。將1,4-二噁烷(1 L)脫氣(氮氣鼓泡5 min)，且將其用於自反應器A之壁沖洗掉固體。將反應器A加熱到74℃-78℃達3.5 h。然後將反應物在20℃下保持隔夜，且然後加熱至38.1℃。在18 min內將飲用水(24 L)添加到反應器A中，同時將溫度保持在36.0℃至38.1℃。在2.5 h內將漿液冷卻至20℃，且過濾(過濾時間25 min)。將濾餅用飲用水(2 L×2)洗滌，且然後脫液隔夜。將濕濾餅固體及CH2 Cl2 (25 L)裝入到反應器A中。向容器中裝入NaCl (1.1 kg)及飲用水(9.9 kg)。將內容物混合，以溶解NaCl。將鹽水溶液裝入到反應器A中。啓動攪拌器且將反應器A之內容物在22℃下混合15 min。停止攪拌器，且分離各層達22 min。去除有機層(無乳液)。藉由將CH2 Cl2 (5 L)裝入到反應器A中來反萃取水層。啓動攪拌器且混合15 min。停止攪拌器，且使各相沉降15 min。去除該CH2 Cl2 層且將其與第及與該第一CH2 Cl2 層組合。向反應器B中裝入木炭(1 kg)及產物C58 於CH2 Cl2 中之溶液。啓動攪拌器且在室溫下攪拌23.5 h。過濾器設置有Celite®塞且經由Celite®過濾器過濾反應器B之內容物。將Celite®濾餅用CH2 Cl2 (6 L)洗滌。在兩個單獨燒瓶中藉由真空蒸餾將CH2 Cl2 溶液濃縮至2.5體積。在旋轉時將庚烷(7 L)裝入各燒瓶中，從而引起濃漿液形成。將兩個燒瓶皆保持在室溫下隔夜，且濃縮至4體積。將各燒瓶冷卻至0-5℃，且旋轉1 h。將各燒瓶之內容物合併，且過濾。將濾餅用CH2 Cl2 :庚烷(1:5)溶液洗滌。將固體裝載到托盤中且在真空烘箱中在50℃下乾燥3天，得到呈棕色固體之產物C58 (5.3 kg，88%產率，8.0重量% 1,4-二噁烷溶劑合物)。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33 ) 之合成 部分 A. 水解
在氮氣下向反應器A中添加4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯(C58 )(5.2 kg)、乙醇(26 L，5體積)、水(14.3 L，2.7當量)、及45% KOH(6.12 kg，49.1 mol，5.2當量)。啓動攪拌器且將反應混合物加熱至70℃-75℃達1 h。將反應物冷卻至室溫，且經由Celite®塞過濾。將反應器A用乙醇(5 L，1體積)沖洗，且將其用於沖洗Celite®。向反應器A中添加乙酸(2.968 kg，49.5 mol，5.2當量)及水(17 L，3.3體積)。將乙酸/水加熱到46℃，且在200 rpm下攪拌。在22 min內將C58 於乙醇中之溶液添加到乙酸/水中，得到細漿。溫度為46.3℃，且pH為6.36。添加乙酸(1.176 kg，19.7 mol，2當量)，且用pH探針量測之pH為5.86。夾套設置有以下特徵，以在50℃下保持9 h，冷卻至20℃，且在20℃下保持隔夜。將漿液在20℃下攪拌6 h，之後過濾。將漿液過濾24 h。裝入水以洗滌濾餅(16 L，3體積)，再過濾該濾餅一天，得到呈鉀鹽之化合物33 (褐色固體，約80%產率)。部分 B. 游離酸形成
向反應器A中添加濕潤4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(33 )鉀鹽(3.4 kg)。將飲用水(44 L)添加到反應器A中且啓動攪拌器。首先緩慢攪拌該混合物，且然後在133 rpm下攪拌該混合物，得到很好的漿液。將1M HCl (7.4 L)(基於化合物33 鉀鹽之80%經分離產率，0.1當量過量)裝入到反應器A中。在25℃下保持攪拌3 h，且然後放置隔夜。藉由將該批次分成兩半，在兩個過濾器上過濾該混合物。在過濾8 h後，將各過濾器之濾餅用飲用水(2 L)洗滌。持續過濾隔夜，且將濾餅以真空過濾乾燥20 h。將化合物33 在50℃下在真空下乾燥2天，且然後在30℃下乾燥2天，得到呈棕色固體之產物(遊離酸)(3.4 kg，80%產率)。部分 C. 鈀清除
在氮氣下向反應器A中裝入化合物33 (3.4 kg，7.47 mol)、MeTHF (34 L)、PhosphonicsS SPM32 (0.686 kg) (PhosphonicsS SPM32 = 3-巰基丙基乙基硫醚二氧化矽，金屬清除功能二氧化矽)、及碳(0.682 kg)。在攪拌下將混合物加熱至68℃達17 h。將混合物冷卻至43℃，且經由以2吋矽膠墊為內襯之過濾器過濾。將二氧化矽用MeTHF (6 L)沖洗。藉由在氮氣下將SPM32 (0.68 kg)、碳(0.681 kg)、及化合物33 於MeTHF中之濾液裝入到100 L反應器中來進行第二次處理。使用MeTHF(4 L)幫助將化合物33 於MeTHF中之溶液轉移回到反應器中。開始攪拌且將混合物加熱到68℃。將混合物攪拌23 h，冷卻到50℃-60℃，且如上文所述地過濾。該過程再重複兩次。經由0.2微米過濾器將濾液過濾到旋轉蒸發燒瓶中，且將其濃縮至濕固體。添加EtOH (8 L)，且繼續真空蒸餾，得到一種固體。將固體在50℃下在真空下乾燥隔夜，得到化合物33 (1.95 kg，8%乙醇溶劑合物)。部分 D. 乾燥程序
向含有化合物33 (1.95 kg，8重量%乙醇溶劑合物)之燒瓶中添加無水CH2 Cl2 (10 L)。將混合物在真空下蒸餾成黏性漿液。添加CH2 Cl2 (10 L)，且將混合物再次在真空下蒸餾，得到濕固體。添加CH2 Cl2 (10 L)，得到一種漿液。將漿液轉移至反應器A中且使用額外CH2 Cl2 (10 L)將燒瓶中之殘餘內容物轉移至反應器A中。啓動攪拌器，且將漿液加熱到37℃，並在35℃-37℃下保持2 h。然後在30 min內將漿液冷卻至18℃，且在18℃下保持30 min。將漿液過濾，且在室溫下在2 h內用CH2 Cl2 (2 L × 2)洗滌。將所濾出之固體材料裝載到托盤中，且在70℃真空烘箱中乾燥隔夜。將固體粉碎成細粉末，且再乾燥4 h，得到呈米色固體之化合物33 (1.36 kg，72%產率，正對EtOH溶劑合物校正，及0.4%水)。4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (33) 之替代性製備 步驟 1. 5- 溴 -6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-1H- 吲唑之合成
Figure 02_image1446
將5-溴-6-碘-1H-吲唑(45.0 g，139.35 mmol，1當量)分配於乙醇(270 mL，6體積)中。裝入三甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)矽烷(27.95 g，153.28，1.1當量) 及氫氧化鉀40% w/v溶液(41.05 mL，292.63 mmol，2.1當量)。
多次抽真空且用氮氣噴射反應器。將鈀-雙(三苯基膦) 二氯化物(0.978 g，1.39 mmol，0.01當量)及碘化亞銅(1.34 g，6.97 mmol，0.05當量)添加到反應物中。多次抽真空且用氮氣噴射反應器。將反應物加熱至75℃。在反應完成後，冷卻反應物且裝入DCM(270 mL，6體積) ，隨後裝入氯化銨溶液[9.2重量%] (270 mL，6體積)。停止攪拌且分離各層。用氯化銨水溶液[9.2重量%](270 mL，6體積)洗滌有機層。將氯化氫 [0.125M] (60 mL，0.054當量)裝入到含有有機層之反應器中，獲得pH值5-6且攪拌不少於30分鐘。停止攪拌且分離各層。用NaCl水溶液[8.7重量%] (270 mL，6體積)洗滌有機層。蒸餾有機層，裝入DCM(270 mL，6體積)，且繼續蒸餾，重複兩次。將所得漿液加熱回流，且添加環己烷[90 mL，2體積]。在5 h內將反應物冷卻至20℃。過濾該漿液且用DCM/環己烷[1體積]之1:1混合物沖洗該反應器。在45℃真空烘箱中在氮氣流下乾燥濕濾餅。該產物5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H-吲唑以80%產率分離。
可用於如上文所述之步驟1中之替代性試劑及溶劑的實例如下： 溶劑：醇溶劑，如1-丁醇、異丙醇(IPA)、THF/醇混合物、MeTHF/醇； 鹼：NaOH、K2 CO3 、Na2 CO3 、Cs2 CO3 NaOtBu、KOtBu； 催化劑：Pd(PPh3 )4 無鈀反應使用CuI或CuI/PPh3 使用KOH作爲鹼 DMF中之反應/使用DBU作爲鹼使用約H2 O之反應步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 之合成
Figure 02_image1447
將三級丁醇鈉97%(99.2 g，1032.2 mmol，2.1當量)添加到含有乙醇(900 mL，6體積)之反應器中。脫氣，且用氮氣多次噴射溶液。添加5-溴-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(150 g，193.99 mmol，1當量)及4-氟苯胺(60.08 g，52.22 mL，540.67 mmol，1.1當量)。施加真空及氮氣吹掃循環3次
添加氯(2-二-三級-丁基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基] 鈀(II)(11.796 g，17.203 mmol，0.035當量)且脫氣及用氮氣噴射不少於3次。將反應器加熱至65℃。反應完成後，在60℃下添加乙酸(140.2 g，133.65 mL，2334.7 mmol，4.75當量)，且繼續攪拌不少於3 h。反應完成後，將反應器冷卻至20℃，且將NaOH [0.5M] (900 mL，6體積)及DCM (600 ml，4體積)添加至反應器中。停止攪拌且分離各層。用DCM反萃取水層。將有機層合併且將有機溶液蒸餾至3體積。將DCM (900 mL，6體積)裝入到反應器中，且繼續蒸餾；重複該過程兩次以上。將反應器加熱至38℃且在2小時內添加正 -庚烷(450 mL，3體積)。在3小時內將反應器冷卻至20℃。過濾漿液且以1:1比率的DCM/正 -庚烷(1體積)沖洗濕濾餅。乾燥濕濾餅，將真空烘箱設置至45℃。產物5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑以85%產率分離。
可用於如上文所述之步驟2中之替代性試劑及溶劑之實例如下： 溶劑：醇溶劑，如1-丁醇、三級丁醇、異丙醇(IPA)、tAmOH、THF、MeTHF、CPMe、甲苯、DMF、ACN、DMA、二甘醇二甲醚 鹼：NaOH、K3 PO4 、K2 CO3 、NaOtBu、KOtBu；NaOEt 催化劑，一般而言，所有各代催化劑均應起作用：PdtBuXPhos G1-4 (經測試)；具有配位體之(PdOAc)2 Pd(肉桂基)Cl2 ：BrettPhos、SPHos、XPhos、XantPhos、dppf、JosiPhos；cataCXium® A (注：N-(4-氟苯基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-5-胺至5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑之環化 試劑：酸，路易斯酸，如銅鹽及熱步驟 3. 1-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 之合成
Figure 02_image1449
將5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑(367.5 g，1.09 mol，1當量)溶解於THF (5.15 L，14體積)中。將反應器冷卻至-6℃，且添加KOt Bu [THF中之2M] (0.71 L，1.3當量)。將該溶液攪拌不少於20分鐘。在-6℃-0℃下將三甲基乙醯氯(0.193 L，1.43當量)添加到反應器中且在0℃下將內容物攪拌1 h。反應完成後，在1小時內將反應器加熱到18℃-20℃。將NaHCO3 水溶液(101 g，1.1當量1.5 L，4體積的水)及MTBE(1.5 L，4體積)添加到反應器中。將內容物在20℃下攪拌不少於30分鐘。停止攪拌且分離各層。藉由在純化水(1.5 L，4體積)中混合NaCl(301 g，4.7當量)來製備NaCl水溶液。將NaCl水溶液添加到有機層中，且攪拌不少於30分鐘。停止攪拌且分離各層。將MP-TMT樹脂(73.5 g，20重量%)添加到反應器中，將反應器加熱至50℃，且攪拌不少於12小時。經矽藻土牀過濾反應器內容物且用MTBE (0.7 L，2體積)洗滌矽藻土。將有機濾液蒸餾至2-3體積。將甲醇(0.91 L，2.5體積)添加到反應器中且將反應器加熱至60℃。攪拌1小時，且將甲醇(0.184 L，0.5體積)添加到反應器中。將內容物冷卻至40℃。在40℃下將內容物攪拌1小時。在4小時內添加甲醇(1.64 L，4.5體積)。在至少4小時內將該內容物冷卻至10℃且使該內容物在10℃下老化至少18小時。過濾批料，且用甲醇(1.38 L，3.75體積)及THF (0.46 L，1.25體積)之混合物沖洗濕濾餅。在真空下在45℃下乾燥該濕濾餅。產物1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮以80%產率分離。
可用於如上文所述之步驟3中之替代性試劑及溶劑之實例如下： 溶劑：MeTHF、DCM 鹼：Li/ Na/ K Ot Bu、Na / K/ LiOtAm步驟 4. 1-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮之合成
Figure 02_image1451
將1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(30.76 g，73.3 mmol，1當量，限制試劑)溶解於二氯甲烷(307.6 mL，10體積)中。將反應器冷卻至-5℃且在-5.0℃-0℃下添加N -碘琥珀醯亞胺(18.23 g，76.99 mmol，1.05當量)。在-5℃下攪拌反應物不少於30分鐘。反應完成後，在0℃下將硫代硫酸鈉水溶液(Na2 S2 O3 ·5H2 O 9 g，0.037 mmol，在純化水(0.1 L，2.4體積)中之0.5當量)添加到該反應物中。將內容物在0℃下攪拌不少於30分鐘，隨後升溫至20℃。停止攪拌且分離各層。將NaHCO3 水溶液(NaHCO3 8.7 g，0.1 mmol，溶解於純化水(0.12 L，3.7體積)中之1.3當量)添加到有機層。攪拌不少於30分鐘，停止攪拌且分離各層。添加純化水(133 mL，4.3體積)中之NaCl水溶液(NaCl 20 g，0.34 mmol，4.7當量)在純淨水。攪拌不少於30分鐘，停止攪拌且分離各層。將有機層蒸餾至2-3體積。將THF(0.15 L，5體積)添加到反應器中且將其蒸餾至2-3體積，重複2-3次。將THF(至多2體積)添加至反應器中，獲得總計4體積。將漿液加熱至56℃-58℃之內部溫度。在1小時內在56℃下將MeOH (0.061 L，2體積)添加到反應器中。將反應器內容物冷卻至52℃，且將其攪拌不少於30分鐘。在52℃下在3小時內將MeOH (0.25 L，8體積)添加到反應器中。將該漿液以5℃/h速率冷卻至20℃。將反應器內容物在20℃下攪拌不少於30分鐘。過濾該漿液且用MeOH (0.03 L，1體積)沖洗濕濾餅。在真空下在60℃下乾燥該濕濾餅。該產物1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮以90%產率分離。
可用於如上文所述之步驟4中之替代性溶劑之實例為THF、MeTHF、CAN、EtOAc、DMF、二氯乙烷(DCM)。步驟 5. 4-(5-(4- 氟苯基 )-1- 三甲基乙醯基 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸甲酯 之合成
Figure 02_image1452
將1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(10.0 g，18.3 mmol，1.0當量)、4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(3.80mL g，21.1 mmol，1.15當量)、及四氫呋喃(100 mL，10體積)添加到反應器中且開始攪拌。藉由在25℃下在單獨容器中將碳酸鉀(8.11 g，58.7 mmol，3.2當量)添加到水(70 mL，7體積)中來製備碳酸鉀於水中之溶液。使用三次真空-氮氣循環對該混合物脫氧。將碳酸鉀水溶液添加至反應器中。使用三次連續真空-氮氣循環對所得雙相混合物脫氧。在單獨容器中，將三乙胺(74 mg，0.73 mmol，0.04當量)添加到Pd(dppf)Cl2 (0.30 g，0.37 mmol，0.020當量)及四氫呋喃(10 mL，1體積)之混合物中。使用三次真空-氮氣循環脫氧且將該混合物攪拌約1-2 h。將催化劑漿液添加到反應器中，用額外四氫呋喃(10 mL，1體積)沖洗掉[反應混合物中之總四氫呋喃(120 mL，12體積)]，且進行額外三次真空-氮氣循環。將反應物加熱至65℃。反應完成後，將反應器內容物冷卻至55℃，且分離各層。將四氫呋喃(180 mL，18體積)及矽藻土(100重量 %，10.00 g)添加到反應器中且在55℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，且用四氫呋喃(20 mL，2體積)沖洗濾餅。將SEM26 (2 g；20重量%)裝入到反應器中且將混合物加熱至30℃-35℃達不少於18小時。過濾反應混合物。將濾液蒸餾至5體積。 添加THF (150 mL，15體積)且將其蒸餾至約7–8體積。將反應器內容物加熱至60℃-65℃。將反應器內容物冷卻至50℃。在50℃下在2-3小時內添加乙醇(140 mL，14體積)且繼續攪拌30 min。將混合物以以5℃/h速率冷卻至10℃。在10℃下將漿液攪拌不少於1 h且過濾該混合物。用乙醇(20 mL，2×1體積)沖洗濕濾餅。在真空下在65℃下將固體乾燥不少於12 h。產物4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯以80%產率分離。
可用於如上文所述之步驟5中之替代性試劑及溶劑之實例如下： 溶劑：二惡烷、MeTHF、IPA、甲苯、ACN、DMSO、EtOH 催化劑單齒配位體：PCy3 P(tBu)3 、DavePhos、SPhos Pd(PPh3 )2 Cl2 、Xphos、CataCXium；Pd(AmPhos)Cl2 、 RuPhos 雙齒配位體：Pd(dippf)Cl2 、 Pd(dtbpf)Cl2 、 Pd(DPEPhos)Cl2 、 Pd(dppf)Cl2 • CH2 Cl2 、 Pd(Xantphos)Cl2 、Pd(dppb)Cl2 ， 鹼：K2 CO3 、Na2 CO3 、 K3 PO4 步驟 6. 吹掃殘餘芳基二聚物之視情況選用之重結晶程序
將4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯裝入到反應器中。添加THF (9體積)且將反應器內容物加熱至60℃。將反應器內容物冷卻至50℃。在2-3小時內添加乙醇(18體積)。將所得漿液在50℃下攪拌30 min。將該漿液以5℃/h速率冷卻到10℃內部溫度。將該漿液在10℃下攪拌不少於1 h。過濾混合物
用乙醇(2×1-2 V)L(2×1-2 V)沖洗濕濾餅。在真空下在65℃下將固體乾燥不少於12 h。產物4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯以85%產率分離。
Figure 02_image1453
將4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(25.1 g，45.337 mmol，1 當量，限制試劑)及THF (326.3 mL，13體積)添加到反應器中。將氫氧化鈉[2N] (5.44 g，68.0 mL，136.01 mmol，3當量)添加到反應器中且加熱至58℃。反應完成後，將反應器冷卻至20℃。將水(75.3 mL，3體積)、乙酸(10.89 g，10.38 mL，181.35 mmol，4當量)及2-MeTHF (251 mL，10體積)添加到反應器中且攪拌不少於30分鐘。停止攪拌且分離各層。將水(75.3 mL，3體積)添加到有機層且萃取。分離各層，且將水(0.120 L，4.7體積)中之6.5重量%氯化鈉溶液(NaCl 8.2 g，0.14 mmol，3.1當量)添加到有機層。攪拌不少於30分鐘，然後停止攪拌且分離各層。將有機層蒸餾至2-3體積。將EtOH (0.176 mL，7體積)添加到反應器中且繼續蒸餾。添加EtOH (0.150 L，6體積)及水(25.1 mL，1體積)且將漿液蒸餾至2-3體積。將EtOH (0.150 L，6體積)及水(25.1 mL，1體積)添加至反應器中且繼續蒸餾至3體積。將EtOH (0.150 L，6體積)及水(25.1 mL，1體積)添加到反應器中且在40℃下攪拌不少於30分鐘。將該反應器以5℃/h速率冷卻至20℃-25℃。將反應器內容物在20℃下攪拌至少30分鐘。過濾該漿液，且用EtOH/ H2 O 1:1混合物(50 mL，2體積)沖洗濕濾餅。將濕濾餅轉移至經設置為66℃之真空烘箱且將材料乾燥不少於12小時。產物4-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸以90%產率分離。
可用於如上文所述之步驟5中之替代性試劑及溶劑之實例如下： 溶劑：MeTHF、EtOH、MeOH、IPA 鹼：LiOH、NaOH、KOH， 處理：乙酸、HCl 化合物 34 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸 (34 )
Figure 02_image1455
步驟 1. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸烯丙酯 (C59 ) 之合成
將MeCN (12 mL)及NMM(210 µL，1.91 mmol)添加到4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸33 (449 mg，0.96 mmol)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫哌喃-2-羧酸烯丙酯(224 mg，0.96 mmol)、及HATU(370 mg，0.97 mmol)之混合物中。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以CH2 Cl2 稀釋，且用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機相穿過相分離器，且將其在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-10%甲醇)得到產物，其無需進一步純化即用於後續步驟(228 mg，35%)。LCMSm/z 672.5 [M+H]+ 。步驟 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸 (34 ) 之合成
向(2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲醯基]氧基-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-羧酸烯丙酯(54 mg，0.08 mmol)於CH2 Cl2 (7.2 mL)中之溶液中添加嗎啉(14 µL，0.16 mmol)。將溶液用氮氣吹掃，然後添加Pd(PPh3 )4 (3 mg，0.003 mmol)。將混合物攪拌30 min。添加MP-TMT樹脂且將混合物再攪拌4 h。將混合物過濾且濃縮。藉由反相層析法(梯度：具有0.2%甲酸改性劑之水中之0-100% MeCN)純化，得到所要產物(20.3 mg，42%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 5.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 4H)。LCMSm/z 632.5 [M+H]+ 。 化合物 35 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲基 - 苯甲酸 (35 )
Figure 02_image1457
將1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S5 (257.2 mg，0.39 mmol)、4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(202.3 mg, 0.88 mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (37.8 mg, 0.05 mmol)之混合物置於氮氣氛下(抽真空/氮氣循環×3)。添加1,4-二噁烷(1.9 mL)及碳酸鈉(685 µL 2 M，1.4 mmol)。將混合物在90℃下加熱45 min。冷卻後，用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋混合物，透過Celite®墊過濾，且將濾液在真空中濃縮。 將殘餘物溶解於THF(4.2 mL)及MeOH(2.1 mL)中且添加氫氧化鈉(2.3 mL 1 M，2.31 mmol)。然後將混合物在50℃下加熱2 h。在真空下去除溶劑，且將其再溶解於少量水中。添加HCl (2.3 mL 1 M，2.3 mmol)，且將混合物在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：含有1% AcOH之CH2 Cl2 之5-20% EtOAc)純化，得到呈白色固體之產物(24.8 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 1H)。LCMSm/z 470.44 [M+H]+ 。 化合物 36 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯磺酸 (36 )
Figure 02_image1459
步驟 1. 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C60 ) 之合成
將含有1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑S6 (96.7 mg，0.16 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (5.2 mg，0.007 mmol)之燒瓶用氮氣吹掃。添加簡二甲苯(760 μL)且將溶液脫氣。添加Et3 N (80 µL)，接著添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(36 μL，0.25 mmol)，且將該混合物在150℃下加熱1 h。將混合物過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-5% EtOAc)純化，得到呈淺黃色固體之產物，其具有8%來自減少的起始材料之雜質，該雜質與該產物共同溶離。產物無需進一步純化即用於後續步驟(67.7 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (s, 12H)。LCMSm/z 602.4 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯磺酸 2,2,2- 三氟乙酯 (C61 ) 之合成
將4-溴苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(24 mg，0.08 mmol)、1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡咯并[2,3-f]吲唑C60 (50 mg，0.08 mmol)、碳酸鈉(112 µL的2M，0.2 mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (5.9 mg，0.007 mmol)於 1,4-二噁烷(150 μL)中之溶液用氮氣吹掃，且將反應物在90℃下加熱1.5 h。冷卻後，添加水及CH2 Cl2 且使用相分離器分離各層。將有機層在真空 中濃縮且藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-20% EtOAc)純化，得到產物(17.5 mg，26%)。LCMSm/z 714.4 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯磺酸 (36 )
將哌啶(4.1 mg，0.05 mmol)及NaOH(61 μL 2 M，0.12 mmol)添加到4-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯磺酸2,2,2-三氟乙酯C61 (17.5 mg，0.02 mmol)於MeOH(87.5 μL)及THF(175 µL)中之溶液中。將反應物加熱至55℃達1 h，然後在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空 中濃縮，添加水(1 mL)，且將混合物用1M HCl酸化至pH 3。然後將混合物在真空 中濃縮且藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物(9.4 mg，73%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 492.4 [M+H]+ 。 化合物 37-44
化合物37-44 在兩個步驟中根據對於來自S6 之化合物33 所述之方法(如藉由方法B所指示) 來由S6 製備。在一些實例中，使用替代性Suzuki偶合條件，如藉由方法A所指示，使用HPLC或常壓反相層析法進行最終產物之純化。化合物 37-44 中之 Suzuki 偶合步驟之偶合條件： 方法 A ： 步驟1. 硼酸或硼酸酯、XPhos Pd G3、K3 PO4 、1,4-二惡烷-水，85℃，1 h。步驟2. NaOH、THF-MeOH。方法 B ： 步驟1. 硼酸或硼酸酯、Pd(dppf)Cl2 、2M Na2 CO3 、1,4-二噁烷，90℃，1 h。步驟2. NaOH、THF-MeOH表 5. 化合物 37-44 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
37 來自 S6
Figure 02_image1461
之方法 A
Figure 02_image1463
 NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.00 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.21 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 4H)。LCMSm/z 474.7 [M+H]+ 。
38 來自 S6
Figure 02_image1465
之方法 B
Figure 02_image1467
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 1.83 (qd, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+ 。
39 來自 S6
Figure 02_image1469
之方法 B
Figure 02_image1471
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 4H)。LCMSm/z 492.4 [M+H]+ 。
40 來自 S6
Figure 02_image1473
之方法 B1
Figure 02_image1475
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+ 。
41 來自 S6
Figure 02_image1477
之方法 A2
Figure 02_image1479
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 456.4 [M+H]+ 。
42 來自 S6
Figure 02_image1481
之方法 B
Figure 02_image1483
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 2H), 3.09 (tt, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 4H)。LCMSm/z 475.7 [M+H]+ 。
43 來自 S6
Figure 02_image1485
之方法 B
Figure 02_image1487
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 4H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+ 。
44 來自 S6
Figure 02_image1489
之方法 B
Figure 02_image1491
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.06 (dt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 4H)。LCMSm/z 471.4 [M+H]+ 。
1. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN。 2. 藉由C18管柱反相層析法純化。梯度：H2 O中之10%-100% MeCN 梯度：H2 O中之10%-100% MeCN。 化合物 45 4-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (45 )
Figure 02_image1493
步驟 1. 5- 溴 -7- 氟 -6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 (C63 ) 之合成
在氮氣氛下將DMF (12 mL)添加到含有5-溴-7-氟-6-碘-1H-吲唑C62 (2.0 g，5.87 mmol)之小瓶中。將該反應混合物用氮氣再吹掃10 min。依次添加4-乙炔基四氫哌喃(845 mg，7.67 mmol)、Et2 NH (2 mL，19.3 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (210 mg，0.30 mmol)及CuI(83 mg，0.44 mmol)，且將該混合物加熱至90℃隔夜。然後將混合物濃縮至乾燥，且然後添加水及CH2 Cl2 。使用相分離器分離有機相，然後將其在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之EtOAc)純化，得到產物5-溴-7-氟-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑(1.32 g，70%)。LCMSm/z 323.1 [M+H]+ 。步驟 2. 7- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-6-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C64 ) 之合成
將NaOtBu (2.54 g，26.4 mmol)添加到5-溴-7-氟-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑C63(4.78 g，14.8 mmol)及4-氟苯胺(2.1 mL，22.2 mmol)於tBuOH (80 mL)中之溶液中。將混合物用氮氣吹掃10 min。添加tBuXPhos Pd G1 (365 mg，0.53 mmol)，且將該反應物再用氮氣吹掃10 min，然後加熱至70℃達1 h。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(溶析液：CH2 Cl2 中之乙酸乙酯)純化，得到產物(4.48 g，86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 8.11 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 10.8, 6.0 Hz, 2H)。步驟 3. 8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C65 ) 之合成
將7-氟-N-(4-氟苯基)-6-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C64 (4200 mg, 11.9 mmol)於DMSO (17 mL)中之溶液在150℃微波加熱2 h。添加水及EtOAc/Et2 O (1:1)。將水層用EtOAc洗滌，且將有機層合併，然後用Na2 SO4 乾燥。將有機層在真空中 濃縮。藉由矽膠層析法(溶析液：CH2 Cl2 中之乙酸乙酯)純化，得到產物。 (3750 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 10.8, 8.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 4H)。步驟 4. 2-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ] 磺醯基乙基 - 三甲基 - 矽烷 (C66 )
將KOtBu (362 mg，3.23 mmol)添加到8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C65 (922 mg，2.51 mmol)於THF(10.8 mL)中之溶液中，且將反應物攪拌10 min。然後在冰浴上冷卻反應物，並添加2-三甲基矽基乙磺醯氯(473 μL，2.50 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。添加水及CH2 Cl2 ，且使用相分離器分離各層。將有機層在真空 中濃縮且藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化，得到作爲區域異構物之混合物的產物，其無需分離即用於後續步驟。(700 mg，44%)。LCMSm/z 518.4 [M+H]+ 。步驟 5. 2-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ] 磺醯基乙基 - 三甲基 - 矽烷 (C67 )
在0℃將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(292 mg，1.30 mmol)分批添加到2-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]磺醯基乙基-三甲基-矽烷C66 (700 mg，1.35 mmol)於CH2 Cl2 (17.6 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌2 h。用1M Na2 SO3 淬滅混合物。添加水及CH2 Cl2 ，且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(0 - 100 % EtOAc/二氯甲烷)純化，得到產物2 (352 mg，34%)。LCMSm/z 644.3 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1-(2- 三甲基矽基乙基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸酯 (C68 )
將2 -[8-氟-5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]磺醯基乙基-三甲基-矽烷C67 (72 mg，0.08 mmol)、(4-苄氧基羰基苯基)硼酸(41.9 mg，0.16 mmol)、碳酸鈉(122 µL 2 M，0.24 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (6.2 mg，0.008 mmol)於1,4-二噁烷(328 μL)中之混合物在90℃下攪拌1.5 h。添加水及CH2 Cl2 ，且在相分離器中分離各層。將有機層濃縮，得到產物，該產物無需進一步純化即用於後續步驟(73 mg，69%)。LCMSm/z 728.5 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (C69 ) 之合成
將4-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1-(2-三甲基矽基乙基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸苄酯C68 (73 mg，0.10 mmol)及CsF(152 mg，1.0 mmol)之溶液在MeCN (5.0 mL)中在80℃下攪拌。然後將反應混合物在真空 中濃縮且藉由矽膠層析法(二氯甲烷中之0 - 100% EtOAc)純化，得到產物(22.8 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 6H)。LCMSm/z 564.5 [M+H]+ 。步驟 8. 4-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (45 )
在惰性氣氛下將4-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸芐酯C69 (22 mg，0.04 mmol)於EtOH(330 µL)及THF(330 µL)中之溶液添加到含有碳上Pd催化劑(4.1 mg，0.04 mmol)之燒瓶中。使反應混合物在H2 (3.0 mg，1.5 mmol)氣球壓力氣氛下經歷氫化條件達90 min。透過Celite®過濾反應物。藉由反相層析法(梯度：含有10 mM甲酸銨之水中之0 - 100% MeCN)純化濾液，得到產物(8.2 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+ 。 化合物 46 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (46 )
Figure 02_image1495
步驟 1. 5- 溴 -6-(2- 四氫哌喃 -3- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 (C70 ) 之合成
在氮氣氛下向5-溴-6-碘-1H-吲唑C1 (2.5 g，7.74 mmol)於DMF(15.6 mL)中之溶液中添加3-乙炔基四氫哌喃(852 mg，7.74 mmol)、Et2 NH (2.4 mL，23.2 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (275 mg，0.4 mmol)及CuI (110 mg，0.58 mmol)。將反應混合物加熱至90℃達1 h。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離有機相。將有機層在真空 中濃縮且藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之乙酸乙酯)純化，得到產物(1.32 g，56%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.90 (ddd, J = 10.9, 4.1, 1.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 3H)。LCMSm/z 305.1 [M+H]+ 。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6-(2- 四氫哌喃 -3- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C71 ) 之合成
在40℃下將5-溴-6-(2-四氫哌喃-3-基乙炔基)-1H-吲唑C70 (1.27 g, 4.16 mmol)、4-氟苯胺(562 µL, 5.9 mmol)及NaOtBu (709 mg, 7.4 mmol)於tBuOH (20.6 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。添加tBuXPhos Pd G3且將混合物再用氮氣吹掃10 min。然後將反應物加熱至70℃達1 h。添加額外4-氟苯胺(562 μL，5.93 mmol)、NaOtBu (709 mg，7.38 mmol)及tBuXPhos Pd G4 (3.3 mg，0.004 mmol)，且將反應物再攪拌2 h。添加另一部分額外試劑、4-氟苯胺(562 µL, 5.93 mmol)、NaOtBu (709 mg，7.38 mmol)及tBuXPhos Pd G4 (3.3 mg，0.004 mmol)。然後將混合物加熱隔夜。藉由矽膠層析法(庚烷中之0 - 100% EtOAc)純化，得到產物(535 mg，36%)。LCMSm/z 336.3 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C72 ) 之合成
將N-(4-氟苯基)-6-(2-四氫哌喃-3-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C71 (465 mg，1.32 mmol)於DMSO (1.8 mL)中之溶液在150℃下加熱30 min。添加水，且使固體產物沉澱出來。將固體過濾且乾燥，得到產物(345 mg，66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H)。LCMSm/z 336.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C73 ) 之合成
將5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C72 (325 mg，0.97 mmol)於THF (7.3 mL)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃。添加KOtBu (267 μL，2.15 mmol)，且將該反應物攪拌5 min。然後添加2,2-二甲基丙醯氯(463 μL，3.76 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌1 h。藉由矽膠層析法(0 - 100% EtOAc/二氯甲烷)純化，得到產物(260 mg，57%)。LCMSm/z 420.4 [M+H]+ 。步驟 5. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫哌喃 -3- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C74 ) 之合成
在30 min內在0℃下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(174 mg，0.73 mmol)分批添加到1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C73 (252 mg, 0.60 mmol)於CH2 Cl2 (2.6 mL)中之溶液中。在1 h後，將混合物用1M Na2 SO3 洗滌。透過相分離器收集有機相，得到產物(300 mg，87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.50 - 1.40 (m, 2H)。LCMSm/z 546.4 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C75 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-3-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C74 (242 mg, 0.42 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(169 mg, 0.87 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (16.9 mg, 0.021 mmol)之混合物置於小瓶中且將其用氮氣吹掃。添加1,4-二噁烷(1.4 mL)及碳酸鈉(677 µL 2 M，1.35 mmol)且然後將反應物在95℃下攪拌1 h。添加水及CH2 Cl2 。在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(0 -100% CH2 Cl2 /庚烷)純化，得到產物(142 mg，53%)。LCMSm/z 568.5 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (46 ) 之合成
將NaOH (163 µL 1 M，0.16 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C75 (23 mg, 0.04 mmol)於THF (476 µL)及MeOH (202 µL)中之溶液中。將反應物在50℃下加熱30 min。將混合物在真空中 濃縮，且然後再溶解於少量水中。添加HCl (163 µL 1 M，0.16 mmol)且過濾混合物，得到產物(11.6 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H)。LCMSm/z 455.5 [M+H]+ 。 化合物 47 及 48 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 [ 鏡像異構物 -1] (47 ) 及 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 [ 鏡像異構物 -2] (48 )
Figure 02_image1497
藉由掌性SFC分離來將外消旋4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸46 (54 mg, 0.11 mmol)分離成其組成性鏡像異構物47 及48 。管柱：Daicel Chiralpak AD-H，流動相：30 % IPA (5 mM氨)、70 % CO2 。4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸[鏡像異構物-1] (47 )為第一溶離鏡像異構物。4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸[鏡像異構物-2] (48 )為第二溶離鏡像異構物。藉由反相層析法(含有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)進一步純化這兩種化合物，得到產物。
4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸[鏡像異構物-1] (47 )(13 mg，27%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.95 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H)。LCMSm/z 456.3 [M+H]+ 。
4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-3-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸[鏡像異構物-2] (48 ) (13.9 mg，26%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H)。LCMSm/z 456.1 [M+H]+ 。 化合物 49 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酸 (49 ) 之合成
Figure 02_image1499
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酸酯 (C76 )
向1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S7 (4.90 g，9.50 mmol)、3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(5.11 g，17.5 mmol)、及Pd(dppf)Cl2 (604mg，0.74 mmol)於1,4-二噁烷(43 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(17 mL 2 M，34 mmol)。將該反應混合物用氮氣吹掃，且將溶液在90℃下攪拌90 min。添加水(100 mL)及二氯甲烷(100 mL)，且將混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將有機層合併，使其穿過相分離器，且在真空中濃縮 。藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-100%二氯甲烷)純化。向純材料於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加MP-TMT鈀清除樹脂(3.09 g)。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌，且在真空 中濃縮，得到產物(2.98 g，58%)。LCMSm/z 542.5 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酸 (49 ) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯C76 (1.2 g, 2.15 mmol) 於THF (24 mL)及MeOH (12 mL)中之溶液中添加NaOH (12.84 mL 1 M，12.84 mmol)。將溶液在50℃下攪拌1 h。蒸發溶劑，且將粗材料溶於少量水中。添加HCl (12.8 mL 1 M，12.8 mmol)，形成沉澱物。將少量DMSO添加到該懸浮液中。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.2%甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈)純化，得到所要產物(1.29 g，6 6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (hept, J = 7.6, 6.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMSm/z 444.4 [M+H]+ 。 化合物 50 3- 氯 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (50 )
Figure 02_image1501
步驟 1. 3- 氯 -4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C77 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(50 mg，0.10 mmol)S7 、XPhos Pd G4 (84 mg, 0.1 mmol)、(2-氯-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(23 mg，0.11 mmol)、及K3 PO4 (61 mg, 0.3 mmol)溶解於1,4-二噁烷(300 μL)及水(30 μL)中。將該混合物用氮氣吹掃，且將該溶液在85℃下攪拌1 h。添加水及二氯甲烷，且使溶液穿過相分離器。將有機層在真空中濃縮 。藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-80%二氯甲烷)純化，得到產物(18 mg，23%)。LCMSm/z 545.2 [M+H]+ 。步驟 2. 3- 氯 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (50 ) 之合成
向3-氯-4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸酯C77 (52 mg, 0.03 mmol)及哌啶(18.1 µL, 0.18 mmol) (12 mL)於THF (1.0 mL)及MeOH (521 µL)中之溶液中添加NaOH (12.8 mL 1 M，12.8 mmol)。將溶液在50℃下攪拌1 h。蒸發溶劑，且將粗反應混合物溶解於少量水中。添加HCl (12.8 mL 1 M，12.8 mmol)，形成沉澱物。添加二氯甲烷，且使用相分離器收集有機層。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之MeCN)純化，得到所要產物(24 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.96 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 448.3 [M+H]+ 。 化合物 51 3,5- 二氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (51 )
Figure 02_image1503
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3,5- 二氟 - 苯甲酸甲酯 (C79 ) 之合成
部分 A. 有機鋅試劑 (C78 ) 之製備：在氮氣下向CoBr2 (15 mg，0.07 mmol)、ZnBr2 (40 mg，0.18 mmol)、及Zn (189 mg，2.90 mmol)於乙腈(1000 µL)中之溶液中添加溴苯(7 µL，0.07 mmol)及TFA(2.5 μL，0.03 mmol)。將所得溶液攪拌1 h，然後添加4-溴-3,5-二氟-苯甲酸甲酯(146 mg，0.6 mmol)。將溶液再攪拌48 h。將反應物過濾且立即在反應之部分B使用上清液。
B 部分 . 有機鋅試劑及 S7 之偶合： 將來自部分A之上清液(C78 )轉移到燒瓶中，且脫氣5 min。添加1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(76 mg，0.15 mmol)(S7 )及Pd(PPh3 )4 (20 mg，0.02 mmol)，且將該溶液在50℃下攪拌隔夜。在真空中 去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-10%乙酸乙酯)純化，得到產物(8 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.4, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10 - 1.00 (m, 6H)。LCMSm/z 548.5 [M+H]+ 。步驟 2. 3,5- 二氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (51 )
化合物51 如化合物49 步驟2之製備中所述藉由使用NaOH進行皂化來由C79 製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 450.4 [M+H]+ 。 化合物 52 5-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲基 - 吡啶 e-2- 羧酸 (52 )
Figure 02_image1505
5-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 甲基 - 吡啶 e-2- 羧酸 (52 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(81 mg，0.2 mmol)(S7) 、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶e-2-羧酸甲酯(87 mg，0.30 mmol)、Cs2 CO3 (95 mg，0.30 mmol)、dppf (16 mg，0.030 mmol)、Pd(OAc)2 (3 mg，0.02 mmol)、及CuCl (43 mg，0.4 mmol)於DMF(1.6 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min，然後在100℃下加熱45 min。添加NaOH (965 μL 1 M，0.97 mmol)，且將反應物攪拌30 min。添加水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)。收集有機層且透過Celite®塞過濾，且將其用過量二氯甲烷洗滌，得到產物(2 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 429.4 [M+H]+ 。 化合物 53-65
化合物53-67 (見表6)在兩個步驟中使用如對於化合物49-51 所述之交叉偶合及皂化方法由中間物S7 及適當硼酸或硼酸酯試劑製備。對該等方法之修改在表6及隨附註腳中指出。表 6. 化合物 53-65 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H] +
53 來自S7
Figure 02_image1507
之化合物491
Figure 02_image1509
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 22.3, 7.1 Hz, 5H)。LCMSm/z 430.7 [M+H]+ 。
54 來自S7
Figure 02_image1511
之化合物492
Figure 02_image1513
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 414.2 [M+H]+ 。
55 來自S7
Figure 02_image1515
之化合物49
Figure 02_image1517
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 3H), 2.99 (dq, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 445.4 [M+H]+ 。
56 來自S7
Figure 02_image1519
之化合物49
Figure 02_image1521
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.04 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 439.3 [M+H]+ 。
57 來自S7
Figure 02_image1523
之化合物493
Figure 02_image1525
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 448.3 [M+H]+ 。
58 來自S7
Figure 02_image1527
之化合物491
Figure 02_image1529
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 420.3 [M+H]+ 。
59 來自S7
Figure 02_image1531
之化合物491
Figure 02_image1533
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 428.4 [M+H]+ 。
60 來自S7
Figure 02_image1535
之化合物49
Figure 02_image1537
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 444.3 [M+H]+ 。
61 來自S7
Figure 02_image1539
之化合物491,4
Figure 02_image1541
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.69 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 482.3 [M+H]+ 。   
62 來自S7
Figure 02_image1543
之化合物50
Figure 02_image1545
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.95 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 448.3 [M+H]+ 。   
63 來自S7
Figure 02_image1547
之化合物495
Figure 02_image1549
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 418.3 [M+H]+ 。
64 來自S7
Figure 02_image1551
之化合物521
Figure 02_image1553
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.34 (經溶劑峰遮蔽之1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 415.2 [M+H]+ 。
65 來自S7
Figure 02_image1555
之化合物496
Figure 02_image1557
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.18 (dq, J = 15.7, 8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 453.5 [M+H]+ 。
1. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN。化合物53 、 58 、 59 、 61 、 64 。 2. 化合物54 在用HCl中和後沉澱。將產物過濾，用水洗滌，於乙酸乙酯中沉澱，且在真空 中乾燥。然後用1N HCl洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中乾燥。然後將產物在NaOH (0.5 M)中攪拌，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。在真空 中且在50℃烘箱中乾燥隔夜，得到產物。 3. 化合物57 : 藉由反相HPLC純化步驟1。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：H2 O中之10%-100% MeCN。 4. 化合物61 ：藉由矽膠管柱層析法(梯度：庚烷中之0-80%二氯甲烷)純化，得到步驟1中之產物。 5. 化合物63 ：藉由C18管柱反相層析法純化。梯度：具有0.1%三氟乙酸之H2 O中之10%-100% MeCN 6. 化合物65 ：藉由C18管柱反相層析法純化。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之10%-100% MeCN。 化合物 66 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸 (66 )
Figure 02_image1559
步驟 1. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸烯丙酯 (C82 )
向4-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(54) (368.6 mg, 0.89 mmol)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫哌喃-2-羧酸烯丙酯C81 (209 mg, 0.89 mmol)、及HATU (338 mg, 0.89 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加NMM (196 µL, 1.78 mmol)。將溶液攪拌隔夜。然後添加THF (9 mL)，且將該溶液攪拌4 h，然後添加N-甲基吡咯啶酮(3 mL)。將溶液攪拌隔夜，且然後再添加NMM (196 µL，1.8 mmol)。在真空 中去除溶劑，接著藉由矽膠管柱層析法(溶析液：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化，得到產物(157 mg，27%)。LCMSm/z 630.5 [M+H]+ 。步驟 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯基 ] 氧基 -3,4,5- 三羥基 - 四氫哌喃 -2- 羧酸 (66 )
向(2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲醯基]氧基-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-羧酸烯丙酯C82 (155 mg, 0.24 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中添加嗎啉(44 µL, 0.50 mmol)。將該混合物用氮氣吹掃10 min，且添加Pd(PPh3 )4 (9 mg，0.008 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加MP-TMT鈀清除樹脂。將溶液攪拌4 h，過濾且藉由反相管柱層析法(溶析液：具有甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈)純化，得到產物(21.3 mg，15%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04-12.68 (bs, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 590.5 [M+H]+ 。 化合物 67 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3-( 氧呾 -3- 基氧基 ) 苯甲酸 (67 )
Figure 02_image1561
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3-( 氧呾 -3- 基氧基 ) 苯甲酸甲酯 (C83 )
將1-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S8 (320 mg，0.64 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (49.1 mg，0.06 mmol)、碳酸鈉(953 µl 2 M，1.9 mmol)及4-溴-3-(氧呾-3-基氧基)苯甲酸甲酯(182 mg，0.64 mmol)於1,4-二噁烷(1.9 mL)中之溶液在95℃下攪拌90 min。添加水及二氯甲烷(1:1) ，且使該混合物穿過相分離器，且在真空中濃縮。 藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(202 mg，47%)。LCMSm/z 584.5 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3-( 氧呾 -3- 基氧基 ) 苯甲酸 (67 )
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-(氧呾-3-基氧基)苯甲酸甲酯C83 (10 mg, 0.02 mmol)於THF (207 µL)及MeOH (87 µL)中之溶液中添加NaOH (69.3 µL 1 M，0.07 mmol)。將混合物在50℃下攪拌30 min。在真空 中除去溶劑，且將粗物質溶解於少量水中。添加HCl (69.3 µL 1 M，0.07 mmol)且過濾翻譯混合物，得到產物(7.0 mg，91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.86 (dt, J = 19.5, 6.7 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 3.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.7 Hz, 6H)。LCMSm/z 586.4 [M+H]+ 。 化合物 68-96
化合物68-95 (見表7)在單個步驟中使用適當芳基鹵化物試劑且使用如對於化合物67 所述之Suzuki及皂化方法由中間物S8 製備。對方法之修改在表7及隨附註腳中指出。表 7. 化合物 68-96 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 芳基鹵化物 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
68 來自S8
Figure 02_image1563
之化合物674
Figure 02_image1565
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 432.3 [M+H]+ 。
69 來自S8
Figure 02_image1567
之化合物674
Figure 02_image1569
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.74 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.14 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 5.9, 1.4 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 472.4 [M+H]+ 。
70 來自S8
Figure 02_image1571
之化合物671
Figure 02_image1573
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.00 (hept, J = 6.7, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (雜質), 2.23 (s, 3H), 1.17 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 428.6 [M+H]+ 。
71 來自S8
Figure 02_image1575
之化合物671 、 2 、 3
Figure 02_image1577
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.99 (dq, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 428.3 [M+H]+ 。
72 來自S8
Figure 02_image1579
之化合物673 、 4 、 5
Figure 02_image1581
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.63 - 7.44 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 4H), 1.05 (dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 488.5 [M+H]+ 。
73 來自S8
Figure 02_image1583
之化合物676
Figure 02_image1585
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z [M+H]+ 458.4。
74 來自S8
Figure 02_image1587
之化合物6712
Figure 02_image1589
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.93 (hept, J = 8.9, 8.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 429.4 [M+H]+ 。
75 來自S8
Figure 02_image1591
之化合物677 、 8
Figure 02_image1593
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 6H).LCMSm/z 500.4 [M+H]+ 。
76 來自S8
Figure 02_image1595
之化合物671
Figure 02_image1597
 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 – 7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 7.01 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 – 6.80 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.74 (dq,J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 0.83 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 444.3 [M+H]+ 。
77 來自S8
Figure 02_image1599
之化合物673 、 9
Figure 02_image1601
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 1.08 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 462.4 [M+H]+ 。
78 來自S8
Figure 02_image1603
之化合物678
Figure 02_image1605
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMS MSm/z 444.4 [M+H]+ 。
79 來自S8
Figure 02_image1607
之化合物677
Figure 02_image1609
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.72 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 482.4 [M+H]+ 。
80 來自S8
Figure 02_image1611
之化合物671 、 3
Figure 02_image1613
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.99 (dq, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 442.4 [M+H]+ 。
81 來自S8
Figure 02_image1615
之化合物675
Figure 02_image1617
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 446.4 [M+H]+ 。
82 來自S8
Figure 02_image1619
之化合物673 、 9
Figure 02_image1621
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 474.4 [M+H]+。
83 來自S8
Figure 02_image1623
之化合物676
Figure 02_image1625
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 6H)。LCMSm/z 444.4 [M+H]+ 。
84 來自S8
Figure 02_image1627
之化合物673
Figure 02_image1629
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 3.03 (dq, J = 13.4, 6.6, 6.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 44.3, 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 465.2 [M+H]+ 。
85 來自S8
Figure 02_image1631
之化合物6712
Figure 02_image1633
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.06 (s, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 415.3 [M+H]+ 。
86 來自S8
Figure 02_image1635
之化合物671 、 3
Figure 02_image1637
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.37 – 7.30 (m, 4H), 7.21 – 7.03 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 1.13 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMSm/z 458.4 [M+H]+ 。
87 來自S8
Figure 02_image1639
之化合物6713
Figure 02_image1641
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.55 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.23 - 6.17 (m, 1H), 3.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMSm/z 453.4 [M+H]+ 。
88 來自S8
Figure 02_image1643
之化合物6711
Figure 02_image1645
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.25 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 473.3 [M+H]+ 。
89 來自S8
Figure 02_image1647
之化合物6789
Figure 02_image1649
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 433.3 [M+H]+ 。
90 來自S8
Figure 02_image1651
之化合物671
Figure 02_image1653
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.34 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 450.3 [M+H]+ 。
91 來自S8
Figure 02_image1655
之化合物6712
Figure 02_image1657
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (s, 1H), 12.65 (s, 1H), 8.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 415.4 [M+H]+ 。
92 來自S8
Figure 02_image1659
之化合物678
Figure 02_image1661
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMSm/z 429.4 [M+H]+ 。
93 來自S8
Figure 02_image1663
之化合物678
Figure 02_image1665
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.32 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 416.4 [M+H]+ 。
94 來自S8 之化合物6712
Figure 02_image370
Figure 02_image1667
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.04 (hept, J = 6.7, 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 433.3 [M+H]+ 。
95 來自S8
Figure 02_image1669
之化合物6712
Figure 02_image1671
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 433.5 [M+H]+ 。
96 來自S8
Figure 02_image1673
之化合物678
Figure 02_image1675
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 445.4 [M+H]+ 。
1. 化合物70 、 71 、 76 、 80 、 86 、 90 ：藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：H2 O中之10%-100% MeCN得到步驟1中之產物。 2. 化合物71 、 76 ：添加第二當量之NaOH且在步驟2中將反應物運行隔夜。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.2%甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈)純化，得到步驟2中之所要產物。 3. 化合物72 、 76 、 77 、 80 、 81 、 82 、 84 、 86 、 88 ：藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.2%甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈)純化，得到步驟2中之所要產物。 4. 化合物70 、72 ：NMR顯示阻轉異構物。 5. 化合物72 ：藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-40%乙酸乙酯)純化，得到步驟1中之產物。 6. 化合物73 、 83 ：藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-80% DCM)純化，得到步驟1中之產物。 7. 化合物75 、 79 ：藉由矽膠管柱層析法(溶析液：庚烷中之0-100% CH2 Cl2 )純化，得到步驟1中之產物。 8. 化合物75 、 78 、 92 、 93 、 96 ：藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之乙腈)純化，得到步驟2中之所要產物。 9. 化合物77 ， 82 : 使有機物穿過矽膠塞，用二氯甲烷及乙酸乙酯作為溶析液，代替步驟1中之用於純化之管柱層析法。 10. 藉由矽膠管柱層析法(溶析液：0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到步驟1中之產物。 11. 化合物88 ：完成步驟2後，添加HCl 1M及CHCl3 : IPA (3:1)，且用CHCl3 : IPA (3:1、3×)萃取該混合物。將有機相合併，用MgSO4 乾燥，過濾且在真空 中蒸發揮發物，得到產物。 12. 化合物74 、 85 、 89 、 91 、 94 、 95 ：藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：H2 O中之10%-100% MeCN，得到步驟2中之產物。 13. 化合物87 ：在步驟2中添加HCl後，添加水，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 去除。 化合物 97 2- 氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (97 )
Figure 02_image1677
步驟 1 ： 2- 氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C84 ) 。
向5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑(200 mg，0.34 mmol)S9 及Pd(dppf)Cl2 (15 mg，0.018 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(約488.8 µL 2 M，0.98 mmol)。使氮氣運行透過反應混合物10 min。將反應物在100℃微波反應器中加熱60 min。此外，將硼酸(50 mg)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg)、及碳酸鈉(約0.3 mL 2 M溶液)添加到該溶液中且在微波反應器中將其加熱至110℃達1 h。添加水及EtOAc且用EtOAc萃取混合物(×3)。收集有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空 中去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(梯度：庚烷中之0-100%二氯甲烷，接著梯度：二氯甲烷中之0-20% EtOAc)純化，得到產物(154 mg，70%)。LCMSm/z 600.5 [M+H]+ 。步驟 2: 2- 氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (97 )
向2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸酯C84 (154 mg, 0.26 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (2 mL)中之溶液中添加哌啶(51 µL, 0.52 mmol)及NaOH (1.3 mL 1 M, 1.3 mmol)。將溶液加熱至50℃達90 min。在真空 中去除溶劑且添加1 M HCl(1.6 mL)。用二氯甲烷萃取該溶液(×3)。收集有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空 中去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(溶析液：二氯甲烷中之0-6%甲醇)純化，得到產物(52 mg，43%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.16 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (ddt, J = 8.5, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.35 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 432.3 [M+H]+ 。 化合物 98-99
化合物98-99 (見表8)在兩個步驟中使用適當硼酸試劑且使用如對於化合物97 所述之偶合及脫保護方法由中間物S9 製備。對方法之修改在表8及隨附註腳中指出。表 8. 化合物 98-99 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
98 來自S9
Figure 02_image1679
之化合物971
Figure 02_image1681
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.91 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7-57 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 450.3 [M+H]+ 。
99 來自S9
Figure 02_image1683
之化合物972
Figure 02_image1685
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (ddt, J = 8.4, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.14 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 415.3 [M+H]+ 。
1. 在步驟2中藉由矽膠管柱層析法(梯度：0-10%甲醇:二氯甲烷)純化，得到產物。 2. 藉由矽膠管柱層析法(溶劑A：CH2 Cl2 (含有MeOH中之7 M NH3 )中之20% MeOH。溶劑B：MeOH (含有7 M NH3 )。梯度：0-90%溶劑A:溶劑B)純化，得到產物。 化合物 100 2-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯氧基 ] 乙酸 (100 )
Figure 02_image1687
步驟 1 ： 2-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯氧基 ] 乙酸 (C85 )
向2-[[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷S10 (100 mg，0.18 mmol)、[4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)苯基]硼酸(80 mg，0.4 mmol)、及Pd(PPh3 )4 (10 mg，0.009 mmol)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (450 µL 2 M，0.9 mmol)。將反應物在125℃下加熱60 min。將反應物以二氯甲烷及水稀釋，且進一步用二氯甲烷萃取(×3)。透過相分離器收集有機相且在真空中 去除溶劑。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之乙腈)純化，得到所要產物連同一些化合物100 (經脫保護化合物)。該混合物無需分離即用於下一步驟。LCMSm/z 574.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯氧基 ] 乙酸 (100 )
向2-[4-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯氧基]乙酸(來自步驟1之C85 粗物質)於THF (1 mL)中之溶液中添加乙烷-1,2-二胺(62 µL, 0.93 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h。添加水及二氯甲烷且用二氯甲烷萃取該溶液(×3)。然後透過相分離器收集有機相，且在真空 中去除溶劑。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.2%甲酸改性劑之水中之0%-40%乙腈)純化，得到產物(23.5 mg，28%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.13 (septet, J = 7.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2, 6H)。LCMSm/z 444.2 [M+H]+ 。 化合物 101 3- 氟 -5-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (101 )
Figure 02_image1689
步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 -N,N- 二甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 磺醯胺 (C86 )
將5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C24 (306 mg，0.7 mmol)溶解於THF (3.6 mL)中且在冰浴中冷卻。添加KOtBu (103 mg，0.92 mmol)，且將混合物攪拌5 min。添加N,N-二甲基胺磺醯氯(90 μL，0.84 mmol)，且將反應物攪拌1 h。添加NH4 Cl( 飽和 ) 水溶液，然後添加水及二氯甲烷。在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(溶析液：CH2 Cl2 中之乙酸乙酯)純化，得到產物(147 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.00 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 2.89 (d, J = 1.1 Hz, 30H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 30H), 2.80 - 2.75 (m, 0H), 8.83 (s, 5H), 7.68 - 7.37 (m, 26H), 7.02 (s, 5H)。LC MSm/z 527.2 [M+1]+。步驟 2. 3-[1-( 二甲基胺磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-5- 氟 - 苯甲酸甲酯 (C87 )
將5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-N,N-二甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-磺醯胺C86 (54 mg，0.10 mmol)、(3-氟-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸(30 mg，0.1515 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)於DMF (350 μL)中之溶液在90℃下微波加熱30 min。將反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。透過相分離器收集有機相且在真空中 去除溶劑。藉由矽膠管柱層析法(溶析液：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(26 mg，46%)。LCMSm/z 553.4 [M+H]+ 。步驟 3. 3- 氟 -5-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C88 )
向3-[1-(二甲基胺磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-5-氟-苯甲酸甲酯C87 (26 mg，0.05 mmol)於CH2 Cl2 (300 µL)中之溶液中添加苯甲醚(15 μL，0.14 mmol)及TFA(100 μL)。將溶液在室溫下攪拌48 h。在真空 中去除溶劑且粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟。LCMSm/z 446.3 [M+H]+ 。步驟 4. 3- 氟 -5-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (101 )
向3-氟-5-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C88 (25 mg，0.04 mmol)於MeOH(150 μL)及THF(300 µL)中之溶液中添加氫氧化鈉(175 µL 2 M，0.4 mmol)。將反應物在55℃下攪拌2 h。添加水(1 mL)且在真空中 去除有機溶劑。將溶液之pH調節至pH 3且在真空中 去除水。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之乙腈)純化，接著藉由矽膠管柱層析法(溶析液：甲醇中之二氯甲烷)純化，得到產物(8.7 mg，52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 7H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.24 - 2.96 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 432.32 [M+H]+ 。 化合物 102 4-(6- 異丙基 -5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (102 )
Figure 02_image1691
在氮氣氛下將NaOtBu (36 mg，0.37 mmol)、BrettPhos Pd G1(22 mg，0.03 mmol)、3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(18 mg，0.1 mmol)及4-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸51 (50 mg，0.12 mmol)添加到小瓶中。添加丙-2-醇(1.5 mL)，且將混合物進一步用氮氣吹掃，然後在微波中於150℃下加熱180 min。在真空 將混合物濃縮至乾燥。添加1M HCl，且用EtOAc萃取該混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空 中濃縮。藉由反相層析法(管柱：C18。梯度：具有0.2%甲酸之水中之20%-100% MeCN)純化，然後藉由HPLC (梯度：具有0.2%甲酸之水中之20%-100% MeCN)純化，得到產物(23.9 mg，54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 5H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 396.3 [M+1]+。 化合物 103 及 104 4-[5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (103 ) 及 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 三甲基矽基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (104 )
Figure 02_image1693
步驟 1. 6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C90 ) 之合成
將1-氟-4-碘-苯(1.6 mL，13.9 mmol)、6-溴-1H-吲唑-5-胺C89 (2000 mg，9.4 mmol)、NaOtBu (3.9 g，40 mmol)、及tBuXPhos Pd G4 (432 mg，0.48 mmol)於tBuOH (50 mL)中之溶液脫氣，且用氮氣吹掃。將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物以乙酸乙酯稀釋，用50%飽和碳酸氫鈉洗滌，且然後用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)得到產物(1.8 g，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H)。LCMSm/z 305.9 [M+H]+ 。步驟 2. 1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(C91) 之合成
在1℃ (冰水浴)下向6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C90 (754 mg，2.4 mmol)於THF(15 mL)中之溶液添加KOtBu (2.6 mL 1 M，2.6 mmol)。在約10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(340 μL，2.7 mmol)，且將該混合物在冷卻浴中攪拌30 min。添加額外25 µl 2,2-二甲基丙醯氯且將該混合物在冰浴中再攪拌約30 min。將反應物用水(3 mL)淬滅，攪拌5 min，且在真空 中濃縮至乾燥。將殘餘物用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋，且用水(10 mL)洗滌。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮至乾燥，得到產物(971 mg，100%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。LCMSm/z 390.2 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C92 ) 之合成
將1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C91 (511.3 mg，1.3 mmol)、4-(2-三甲基矽基乙炔基)苯甲酸甲酯(362.2 mg，1.6 mmol)、Pd(OAc)2 (17.2 mg，0.08 mmol)、DTBPF(73 mg，0.15 mmol)及KHCO3 (650 mg，6.5 mmol)添加到小瓶中，且將該混合物脫氣，並用氮氣吹掃。添加NMP(2.5 mL)，且用氮氣沖洗該混合物。將混合物在110℃下加熱1 h。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋且用水洗滌。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物C92 (240 mg，38%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。LCMSm/z 470.4 [M+1]+ 。X射線結晶學證實了該產物之區域選擇性。步驟 3. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 三甲基矽基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C93 ) 之合成
將1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C91 (460 mg, 1.17 mmol)、4-(2-三甲基矽基乙炔基)苯甲酸甲酯(325 mg，1.40 mmol)、Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol)、DTBPF (66 mg, 0.14 mmol)、及KHCO3 (585 mg, 5.8 mmol)添加到小瓶中且將混合物脫氣且用氮氣吹掃。添加NMP (2.5 mL)，將該混合物用額外氮氣吹掃。將混合物在110℃下加熱1 h。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋且用水洗滌。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮。產物C93 作為與des-TMS產物C92 及其他區域異構物之混合物獲得。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到C93 。結構得到X射線結晶學證實。
4-[1 -(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6 -三甲基矽基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C93 (195 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), -0.14 (s, 9H)。LCMSm/z 542.3 [M+1]+ 。步驟 4. 4-[5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (103) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C92 (9 mg，0.02 mmol)於甲醇(500 μL)及THF(500 µL)中之溶液中添加NaOH水溶液(200 μL 1 M，0.2 mmol)，且在55℃下攪拌1 h。將混合物在真空 中濃縮至乾燥。添加EtOAc且用1M HCl洗滌該混合物。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：具有甲酸改性劑之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物(3.4 mg，48%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.17 - 8.09 (m, 3H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H)。LCMSm/z 372.2 [M+H]+ 。步驟 5. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 三甲基矽基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (104 ) 之合成
化合物104 使用對於由C92 製備103 所述之方法由C93 製備。藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：具有甲酸銨改性劑之水中之50%-80% MeCN)純化，得到產物(12.5 mg，29%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.4-12.88 (bs, 1H), 12.65 (s, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 3H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), -0.14 (s, 9H)。LCMSm/z 444.4 [M+H]+ 。 化合物 105 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (105 )
Figure 02_image1695
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C94 )
將4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C92 (202 mg，0.4 mmol)及2,8-二氟-5-(三氟甲基)-4a,9b-二氫二苯并噻吩-5-鎓三氟甲磺酸鹽(365 mg，0.83 mmol)於DMF(2 mL)及NMM(104 µL，0.95 mmol)中之溶液在50℃下加熱隔夜。添加1 N HCl (3 mL)，且用CH2 Cl2 (8 mL × 3)萃取水溶液。將經合併之有機層乾燥且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：己烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(40 mg，16%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。LCMSm/z 538.4 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (105 )
將NaOH (500 µL 1 M, 0.5 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C94 (30 mg, 0.05 mmol)於甲醇(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之溶液中。將混合物在55℃下攪拌1 h。將混合物在真空 中濃縮。添加EtOAc且用1M HCl洗滌該混合物。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由反相層析法(具有甲酸改性劑之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物(4.4 mg，20%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.74 - 7.63 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H)。LCMSm/z 440.4 [M+H]+ 。 化合物 106 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (106 )
Figure 02_image1697
步驟 1. 6- 氯 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C96 ) 之合成
將tBuOH (49 mL)(含有10%簡二甲苯)添加到5-溴-6-氯-1H-吲唑C95 (2.05 g，8.9 mmol)、4-氟苯胺(940 μL，9.8 mmol)、NaOtBu (2.6 g，26.6 mmol)、及tBuXPhos Pd G4(410 mg，0.46 mmol)之混合物中。將混合物脫氣且用氮氣吹掃，且將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物在真空 中濃縮，然後用CH2 Cl2 稀釋。將混合物用水洗滌且然後用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)得到產物(1.8 g，79%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H)。LCMSm/z 262.1 [M+H]+ 。步驟 2. 1-[6- 氯 -5-(4- 氟苯胺基 ) 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C97 ) 之合成
在1℃(冰水浴)下向6-氯-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C96 (1.84 g，6.97 mmol)於THF (36 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (7.36 mL 1 M，7.4 mmol)。在約10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(965 μL，7.8 mmol)，且將該混合物攪拌30 min。將反應物用水(10 mL)淬滅，攪拌5 min，然後在真空 中濃縮。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (100 mL)與水(50 mL)之間。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物(2.1 g，86%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。LCMSm/z 331.7 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (C98 ) 之合成
將4-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)苯甲酸(69 mg，0.34 mmol)、1-[6-氯-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C97 (98 mg，0.28 mmol)、Pd(OAc)2 (5 mg，0.02 mmol)、DTBPF (16 mg，0.03 mmol)及K2 CO3 (198 mg，1.43 mmol)之混合物添加到小瓶中且將容器抽真並用氮氣沖洗(×3)。添加NMP (1 mL)，且將該混合物用額外氮氣吹掃(× 3)。將混合物在110℃下加熱1 h。添加EtOAc且用1 M HCl洗滌該混合物。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-10%甲醇)得到產物(72 mg，50%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 514.3 [M+H]+ 。步驟 4. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (106 )
將NaOH水溶液(1 mL 1 M, 1.0 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸C98 (71 mg，0.14 mmol)於甲醇(2 mL)及THF(2 mL)中之溶液中，且在55℃下攪拌1 h。將混合物濃縮至乾燥。 添加EtOAc且用1M HCl洗滌該混合物。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之0-10%甲醇)純化，得到產物(25.2 mg，41%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 1.32 (s, 6H)。LCMSm/z 430.2 [M+H]+ 。 化合物 107 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (107 )
Figure 02_image1699
步驟 1. 5- 溴 -6-[2-(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 乙炔基 ]-1H- 吲唑 (C99 ) 之合成
向5-溴-6-碘-1H-吲唑C1 (2 g，6.2 mmol)於DMF(12.5 mL)中之溶液中添加3-乙炔基-3-甲基-氧呾(626 μL，6.2 mmol)、二乙胺(1.91 mL，18.5 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (220 mg，0.31 mmol)及CuI (88 mg，0.45 mmol)。將反應混合物加熱至90℃達1 h。然後將混合物濃縮，且添加水及CH2 Cl2 。將有機層在真空中 濃縮。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之乙酸乙酯)純化，得到產物(1.04 g，58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 8.15 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H)。LCMSm/z 291.1 [M+H]+ 。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6-[2-(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 乙炔基 ]-1H- 吲唑 -5- 胺 (C100 ) 之合成
在40℃下將5-溴-6-[2-(3-甲基氧呾-3-基)乙炔基]-1H-吲唑C99 (1.04 g, 3.6 mmol)、4-氟苯胺(482 µL, 5.10 mmol)、NaOtBu (608 mg, 6.33 mmol)於三級丁醇(16.8 mL)中之溶液用N2 吹掃10 min。添加tBuXPhos Pd G3 (56.7 mg, 0.07 mmol)且將混合物再用N2 吹掃10 min。將反應物加熱至70℃達1 h。添加額外4-氟苯胺(482 µL, 5.1 mmol)、NaOtBu (608 mg, 6.3 mmol)及tBuXPhos Pd G3 (56.7 mg, 0.07 mmol)且將混合物攪拌隔夜。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(568 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.76 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H)。LCMSm/z 322.3 [M+H]+ 。步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C101 )
將N-(4-氟苯基)-6-[2-(3-甲基氧呾-3-基)乙炔基]-1H-吲唑-5-胺(518 mg，1.5 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液在150℃下加熱2 h。添加水，且產物沉澱出來。過濾固體沉澱物，得到產物5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧呾-3-基)-1 H-吡咯并[2,3-f]吲唑(466 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H)。LCMSm/z 322.3 [M+H]+ 。步驟 4. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C102 ) 之合成
將5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧呾-3-基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C101 (466 mg，1.5 mmol)於THF (10.4 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加KOtBu (360 mg, 3.21 mmol)，且將混合物攪拌5 min。逐滴添加2,2-二甲基丙醯氯(692 µL, 5.6 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(580 mg, 99%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。LCMSm/z 406.4 [M+H]+ 。步驟 5. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C103) 之合成
將0℃下之1-碘吡咯啶-2,5-二酮(414 mg, 1.75 mmol)分批添加到1-[5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧呾-3-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C102 (580 mg, 1.43 mmol)於CH2 Cl2 (5.9 mL)中之溶液及反應物在室溫下攪拌1 h。用1M Na2 SO3 洗滌反應混合物，且透過相分離器收集有機相，得到產物(513 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。LCMSm/z 532.4 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C104 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(3-甲基氧呾-3-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C103 (100 mg, 0.18 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(72 mg, 0.37 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (7.1 mg, 0.009 mmol)之混合物置於小瓶中。添加1,4-二噁烷(604 µL)及Na2 CO3 (287 µL 2 M, 0.6 mmol)且將反應物在95℃下攪拌1 h。添加水及CH2 Cl2 且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/二氯甲烷)純化，得到產物(44.6 mg, 45%)。LCMSm/z 554.5 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧呾 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (107 ) 之合成
將NaOH (332 µL 1 M, 0.33 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧呾-3-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C104 (45 mg, 0.073 mmol)於THF (918 µL)及MeOH (379 µL)中之溶液中。將混合物在50℃下加熱1 h。在真空中 濃縮，接著進行反相層析法(溶析液：含有0.1%甲酸之水中之MeCN)，得到(21.1 mg，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H)。LCMSm/z 442.4 [M+H]+ 。 化合物 108 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲基四氫哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (108 )
Figure 02_image1701
化合物108 在七個步驟中以類似於對於化合物107 之製備所述之方法的方式由C1 及4-乙炔基-4-甲基-四氫哌喃製備。藉由反相層析法(梯度：含有10 mM甲酸銨之水中之0 - 100% MeCN)純化，得到產物(2.1 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 1.92 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.34 - 1.24 (m, 2H)。LCMSm/z 470.2 [M+H]+ 。 化合物 109 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (109 )
Figure 02_image1703
化合物109 在七個步驟中使用對於化合物107 及108 之製備所述之方法由C1 及3-乙炔基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷製備。藉由反相層析法(C18管柱。梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100%乙腈)純化，得到呈白色固體之產物(11.9 mg)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H)。LCMSm/z 482.4 [M+H]+ 。 化合物 110 4-[6-(3- 乙基氧呾 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 氟 - 苯甲酸 (110 )
Figure 02_image1705
化合物110 在七個步驟中使用對於化合物107 及108 之製備所述之方法由C1 及3-乙基-3-乙炔基-氧呾製備。在Suzuki偶合步驟中使用(2-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸。(9.8 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 21.1, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMSm/z 474.2 [M+H]+ 。 化合物 111 4-[6-(3- 乙基氧呾 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (111 )
Figure 02_image1707
化合物111 在七個步驟中使用對於化合物107 及108 之製備所述之方法由C1 及3-乙基-3-乙炔基-氧呾製備。(4-乙氧基羰基苯基)硼酸用於Suzuki偶合步驟中。藉由反相層析法(梯度：含有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物(11.7 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 456.2 [M+H]+ 。 化合物 112 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (112 )
Figure 02_image1709
步驟 1. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C111 ) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S11 (5.7 g，10.4 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(4 g，20.6 mmol)及CsF(6.3 g，41.5 mmol)於DME (120 mL)中之溶液用氮氣吹掃。添加d(PPh3 )4 (1.2 g, 1.04 mmol)，且將反應混合物在回流下加熱隔夜。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-60% EtOAc)純化兩次。將產物溶解於約~100 mL CH2 Cl2 : EtOAc (1:1)，且然後添加MP-TMT (1.6 g)清除樹脂。將混合物與樹脂一起在室溫下攪拌隔夜，且然後過濾，並濃縮，得到產物(3.5 g，59%)，其無需進一步純化即用於後續步驟中。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H)。LCMSm/z 570.1 [M+H]+ 。注：在反應物中回收1.3 g脫碘化S11 (33%)。步驟 2. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (112 ) 之合成
將NaOH (1.32 mL 1 M，1.3 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C111 (125 mg, 0.2 mmol)於THF (2.5 mL)及MeOH (1.25 mL)中之溶液中。將混合物加熱至50℃達45 min。將混合物在真空 中濃縮，添加粗物質及少量水。然後添加HCl (1.32 mL 1 M，1.32 mmol)，以形成沉澱物。藉由反相層析法(管柱：C18。梯度：具有0.2%甲之水中之10%-100%乙腈)純化，得到呈白色結晶固體之產物(100 mg，100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.91 (d, 1H), 12.49 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 458.4 [M+H]+ 。 化合物 113-116
化合物113-116 在兩個步驟中如對於化合物112 之製備所述經由Suzuki偶合隨後進行酯水解由S11 及適當硼酸酯或硼酸製備。對該等方法之任何修改在表9及隨附註腳中指出。在一些實例中，在Pd2 (dba)3 、SPhos、K3 PO4 存在下在THF-水中在60℃下進行Suzuki反應。在一些實例中，在1,4-二噁烷-水中在60℃下使用XPhos Pd G3、K3 PO4 進行該反應。表 9. 化合物 113-116 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
113 來自 S11
Figure 02_image1711
之化合物 1121 、 3
Figure 02_image1713
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 6.83 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 5H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 476.2 [M+H]+ 。
114 來自 S11
Figure 02_image1715
之化合物 1122 、 3
Figure 02_image1717
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 5H), 1.18 (s, 6H)。LCMSm/z 476.3 [M+H]+ 。
115 來自 S11
Figure 02_image1719
之化合物 1121 、 3
Figure 02_image1721
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.95 - 7.80 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.14 - 2.97 (m, 5H), 1.13 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 489.4 [M+H]+ 。
116 來自 S11
Figure 02_image1723
之化合物 1122 、 4
Figure 02_image1725
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.07 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 6.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.29 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 1.92 (p, J = 9.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.14 (s, 6H)。LCMSm/z 529.3 [M+H]+ 。
1. Pd2 dba3 、K3 PO4 、SPhos、THF-水，60℃ 2. XPhos Pd G3、K3 PO4 、1,4-二噁烷-水、60℃ 3. 藉由反相層析法(管柱：C18。梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。 4. 藉由反相層析法(管柱：C18。梯度：具有0.1%三氟乙酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物。 化合物 117 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (117 )
Figure 02_image1727
步驟 1. 4-[2-[1-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環丁基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸甲酯 (C113 ) 之合成
將4-碘苯甲酸甲酯(3 30 mg，1.26 mmol)於DMF(1.9 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。添加三級丁基-[(1-乙炔基環丁基)甲氧基]-二甲基-矽烷C112 (366 mg，1.63 mmol)、二乙胺(405 μL，3.9 mmol)，隨後添加PdCl2 (PPh3 )2 (45.9 mg，0.07 mmol)及CuI (18.1 mg，0.10 mmol)。將混合物在氮氣氛下在90℃下加熱90 min。然後將混合物濃縮至乾燥，且接著將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(423 mg，92%)。LCMSm/z 359.2 [M+H]+ 。(C112 根據 Chen, G.、Zhang, X.、Wei, Y.、Tang, X.及Shi, M. (2014), Catalyst‐Dependent Divergent Synthesis of Pyrroles from 3‐Alkynyl Imine Derivatives: A Noncarbonylative and Carbonylative Approach.Angew. Chem. Int. Ed ., 53: 8492-8497)所述之方法來合成。步驟 2. 4-[2-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸甲酯 (C114 ) 之合成
向4-[2-[1-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]環丁基]乙炔基]苯甲酸甲酯C113 (150 mg)於THF(13.6 mL)中之溶液中添加TBAF (410 μL 1 M，0.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，然後在真空 中濃縮。然後將混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機相穿過相分離器，且然後將其在真空 中濃縮，得到產物(60 mg，59%)。LCMSm/z 245.1 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[2-[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸甲酯 (C115) 之合成
將4-[2-[1-(羥基甲基)環丁基]乙炔基]苯甲酸甲酯C114 (90 mg，0.36 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(8.6 mg，0.36 mmol)及甲基碘(22.5 μL，0.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。另外添加碘甲烷(22.5 μL，0.36 mmol)及氫化鈉(8.6 mg，0.36 mmol)，且將該反應物在室溫下再攪拌2 h。將混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(423 mg，92%)。LCMSm/z 259.1 [M+H]+ 。步驟 4. 6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C117) 之合成
將1-氟-4-碘-苯(1.6 mL, 13.9 mmol)、6-溴-1H-吲唑-5-胺C116 (2000 mg, 9.4 mmol)、NaOtBu (3.9 g, 40.1 mmol)、及tBuXPhos Pd G4 (432 mg, 0.48 mmol)於tBuOH (50 mL)中之溶液用氮氣脫氣，然後將其在室溫下攪拌5 h。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且然後用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(1.8 g, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H)。LCMSm/z 305.1 [M+H]+ 。步驟 5. 1-[6- 溴 -5-(4- 氟苯胺基 ) 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C118) 之合成
在1℃ (冰水浴)下向6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C117 (754 mg, 2.46 mmol)於THF (15 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (2.6 mL 1 M，2.6 mmol)。10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(965 μL，7.84 mmol)。將反應物在冷卻浴中攪拌30 min。添加另外的2,2-二甲基丙醯氯(25 µL)且將混合物再攪拌30 min。將反應物用水(3 mL)淬滅且攪拌5 min，然後在減壓下濃縮。將殘餘物分配於CH2 Cl2 (20 mL)與水(10 mL)之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮，得到產物(971 mg，100%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。LCMSm/z 390.2 [M+H]+ 。步驟 6: 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C119 ) 之合成
在氮氣氛下將1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C118 (40 mg，0.10 mmol)、4-[2-[1-(甲氧基甲基)環丁基]乙炔基]苯甲酸甲酯(39.2 mg，0.15 mmol)及Pd(PtBu3 )4 (2.5 mg，0.005 mmol)合併於小瓶中。添加1,4-二噁烷(506 μL)及N-環己基-N-甲基-環己胺(54.1 μL，0.25 mmol)。然後將反應混合物在110℃下攪拌1 h。將反應物用NH4 Cl猝滅且分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化，得到產物(27 mg, 44%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。LCMSm/z 568.2 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (117 ) 之合成
將NaOH (215 µL 1 M，0.22 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-[1-(甲氧基甲基)環丁基]吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C119 (27 mg, 0.05 mmol)於THF (611 µL)及MeOH (252 µL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌30 min，且然後在減壓下濃縮。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之MeCN)純化，得到所要產物(8.5 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.08 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 4H)。LCMSm/z 470.2 [M+H]+ 。 化合物 118 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (118 )
Figure 02_image1729
步驟 1. 4-[6-[1-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基甲基 ] 環丁基 ]-1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸酯 (C120) 之合成
在氮氣氛下向1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C118 (60 mg, 0.15 mmol)、4-[2-[1-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]環丁基]乙炔基]苯甲酸甲酯(93 mg, 0.26 mmol)(C113) 、 及Pd(t Bu3 P)2 (3.8 mg, 0.007 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(760 µL)及N-環己基-N-甲基-環己胺(81.4 µL, 0.3 mmol)。將混合物在110℃下攪拌1 h。將反應物用NH4 Cl猝滅且分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化，得到產物(124 mg，33%)。LCMSm/z 668.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸酯 (C121) 之合成
將TBAF (185 µL 1 M，0.19 mmol)添加到4-[6-[1-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]環丁基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C120 (124 mg, 0.19 mmol)於THF (6.1 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮，得到產物(97 mg，94%)。LCMSm/z 554.2 [M+H]+ 。步驟 3: 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (118 )
將NaOH (221 µL 1 M，0.22 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-[1-(羥基甲基)環丁基]吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(27 mg, 0.05 mmol)於THF (611 µL)及MeOH (252 µL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌30 min，且然後在真空中 濃縮。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之MeCN)純化，得到產物(8.2 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 4H)。LCMSm/z 456.1 [M+H]+ 。 化合物 119 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (119)
Figure 02_image1731
步驟甲基 1. 4-(4- 羥基 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯甲酸甲酯 (C123) 之合成
將2,2-二甲基丁-3 -炔-1-醇C122 (1 g，10.2 mmol)及4-碘苯甲酸甲酯(4.0 g，15.3 mmol)於NEt3 (10 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液脫氣且用氮氣吹掃。添加CuI (194 mg, 1.0 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (453 mg, 0.65 mmol)，且將反應物在90℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下將混合物濃縮至乾燥，且將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(1.49 g，58%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)。LCMSm/z 233.1 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸酯 (C124)
在氮氣氛下向1-[6-溴-5-(4-氟苯胺基)吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(80 mg, 0.21 mmol)C118 、4-(4-羥基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(71 mg, 0.31 mmol)及Pd(t Bu3 P)2 (5.1 mg, 0.01 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(1.0 mL)，接著添加N-環己基-N-甲基-環己胺(109 µL, 0.51 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1 h。然後將反應物用NH4 Cl猝滅且分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(124 mg，33%)。LCMSm/z 542.1 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (119 )
將NaOH (226 µL 1 M，0.23 mmol)添加到4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸酯C124 (30 mg, 0.05 mmol) 於THF (609 µL)及MeOH (252 µL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌30 min，然後在減壓下濃縮。藉由反相管柱層析法(溶析液：具有0.1%甲酸改性劑之水中之MeCN)純化，得到產物(15.0 mg，64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.02 (s, 6H)。LCMSm/z 444.1 [M+H]+ 。 化合物 120 5-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 咪唑啶 -2,4- 二酮 (120)
Figure 02_image1733
5-[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ] 咪唑啶 -2,4- 二酮 (120) 之合成
將Na2 CO3 (225 µL 2 M，0.5 mmol)溶液添加到1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (100 mg, 0.18 mmol)、[4-(2,5-二側氧基咪唑啶-4-基)苯基]硼酸(50 mg, 0.23 mmol)之溶液中，且將Pd(PPh3 )4 (10 mg, 0.009 mmol)溶解於1,4-二噁烷(750 µL)及DMF (750 µL)中。將混合物在100℃下攪拌24 h，且然後將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由反相HPLC(管柱：C18 Waters Sunfire管柱30 x150 mm, 5微米. 梯度：具有0.1% TFA之H2 O中之10%-100%乙腈)純化，得到產物(3.2 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H, 與溶劑重疊), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 1.67 (s, 4H)。LCMSm/z 510.2 [M+H]+ 。 化合物 121 5-(4- 氟苯基 )-7-(6- 甲基磺醯基 -3- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (121)
Figure 02_image1735
5-(4- 氟苯基 )-7-(6- 甲基磺醯基 -3- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (121 )
將Na2 CO3 (450 µL 2 M，0.9 mmol)溶液添加到1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (200 mg, 0.36 mmol)、(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)硼酸(88 mg, 0.44 mmol)、及Pd(PPh3 )4 (21 mg, 0.018 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)及DMF (1.5 mL)中之溶液中。將反應物在160℃下攪拌1 h，然後將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機相穿過相分離器，且在真空 中濃縮至乾燥。藉由反相管柱層析法(梯度：具有甲酸改性劑之水中之0-40%乙腈)純化，得到產物(69 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H)。LCMSm/z 491.1 [M+H]+ 。 化合物 122 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (122)
Figure 02_image1737
Figure 02_image1739
步驟 1. 6- 溴 -5- 氯 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 (C125) 之合成
向6-溴-5-氯-1H-吲唑C6 (25 g，100.4 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(28 mL，306.9 mmol)於CH2 Cl2 (300 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸一水合物(1.8 g，9.46 mmol)。將反應物在50℃下攪拌1 h。將反應物用NaHCO3 洗滌且用二氯甲烷萃取(×3)。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-30% EtOAc)純化，得到產物(30.8 g，97%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 3H)，LCMSm/z 315.0 [M+H]+ 。步驟 2. 5-(5- 氯 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -6- 基 )-2- 甲基 - 戊 -4- 炔 -2- 醇 (C126)
將6-溴-5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑C125 (400 mg，1.27 mmol)、2-甲基戊-4-炔-2-醇 (124 mg，1.26 mmol)、及Et3 N (3.3 mL)於 1,4-二噁烷(3.2 mL)中之溶液用氮氣吹掃。添加CuI (24.1 mg, 0.13 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (56mg, 0.08 mmol)，且將該反應物在100℃下攪拌1 h。將混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(264 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.67 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 6H)。LCMSm/z 333.1 [M+H]+ 。步驟 3. 5- 氯 -6-(4- 甲氧基 -4- 甲基 - 戊 -1- 炔基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 (C127) 之合成
在0℃下向5-(5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-6-基)-2-甲基-戊-4-炔-2-醇C126 (720 mg，2.0 mmol)於THF (9.7 mL)中之溶液中添加NaH (135 mg 60% w/w，3.38 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌1 h。在冷卻至0℃後，添加甲基碘(187 µL，3.0 mmol)。將反應物升溫至室溫，且攪拌1 h。添加額外NaH (135 mg 60%w/w，3.34 mmol)。將混合物攪拌1 h，且然後進一步添加甲基碘(187 µL，3.0 mmol)。將反應混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(566 mg，81%)。LCMSm/z 347.1 [M+H]+ 。步驟 4. N-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基 -4- 甲基 - 戊 -1- 炔基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 胺 (C128) 之合成
將氯-6-(4-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑C127 (566 mg，1.63 mmol)、NaOtBu (465 mg，4.84 mmol)、及4-氟苯胺(271 mg，2.44 mmol)於tBuOH (7.3 mL)中之溶液用氮氣脫氣10 min。添加tBuXPhos Pd G1 (154 mg，0.17 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h，且然後將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(530 mg，77%)。LCMSm/z 422.2 [M+H]+ 。步驟 5. 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C129) 之合成
將N-(4-氟苯基)-6-(4-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺C128 (530 mg，1.26 mmol)、參(4-氟苯基)磷烷(92.8 mg，0.3 mmol)、及[Rh(COD)Cl]2 (29.3 mg，0.06 mmol)之混合物用氮氣吹掃10 min。添加DMF (5.3 mL)，且將該溶液脫氣。然後將反應物在100℃下攪拌24 h，然後將其分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(314 mg，59%)。LCMSm/z 422.2 [M+H]+ 。步驟 6. 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C130) 之合成
向5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1-四氫哌喃-2-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C129 (314 mg，0.75 mmol)於MeOH(3.1 mL)、EtOAc (3.1 mL)及H2 O (1.5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸一水合物(638 µL，3.6 mmol)。將反應物在50℃下攪拌1 h，然後將其分配於CH2 Cl2 與飽和碳酸氫鈉之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥，得到產物(265 mg，106%)。LCMSm/z 338.1 [M+H]+ 。步驟 7. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C131) 之合成
在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C130 (233 mg，0.69 mmol)於THF(5.2 mL)中之溶液中添加KOtBu (171 mg，1.5 mmol)。攪拌10 min後，添加2,2-二甲基丙醯氯(329 μL，2.67 mmol)且將反應物在0℃下攪拌1 h。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(231 mg，56%)。LCMSm/z 422.2 [M+H]+ 。步驟 8. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C132) 之合成
在0℃下將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(118 mg, 0.5 mmol)分批添加到1-[5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C131 (231 mg, 0.38 mmol)於CH2 Cl2 (1.6 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。然後用Na2 SO3 (1M)洗滌混合物。使有機層穿過相分離器，且在真空 中濃縮，得到產物(165 mg, 79%)。LCMSm/z 548.1 [M+H]+ 。步驟 9. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸乙酯 (C133) 之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C132 (50 mg, 0.09 mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(34.9 mg, 0.18 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (3.4 mg, 0.004 mmol)合併於燒瓶中且用氮氣吹掃。添加1,4-二噁烷(302 µL)及碳酸鈉(139 µL 2 M，0.28 mmol)且將反應物在95℃下攪拌1 h。然後將反應混合物分配於CH2 Cl2 與水之間。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(溶析液：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(16 mg，17%)。LCMSm/z 570.2 [M+H]+ 。步驟 10. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (122 ) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯C133 (12 mg, 0.019 mmol)於THF (244 µL)及MeOH (101 µL)中之溶液中添加NaOH (86.0 µL 1 M，0.09 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌30 min。將溶劑在減壓下濃縮至乾燥。藉由反相管柱層析法(梯度：具有0.1%甲酸改性劑之水中之MeCN)純化，得到所要產物(5.5 mg, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.67 (s, 6H). (16 mg, 17%)。LCMSm/z 458.2 [M+H]+ 。 化合物 123 4-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5)-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (123 )
Figure 02_image1741
Figure 02_image1743
步驟 1. 四氫 -2H- 哌喃 -3,3,4,5,5-d5 -4- 醇 (C135) 之合成
將四氫-4H -哌喃-4-酮C134 (50.0 g，499 mmol)溶解於D2 O (1 L，99.8% D)且添加K2 CO3 (6.90 g, 49.9 mmol)。將混合物攪拌21 h，且將所獲得之溶液原樣用於下一步驟。1 H NMR (300 MHz, D2 O) δ 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 1H)。
在15 min內在10℃下將NaBD4 (6.27 g，150 mmol)分批添加到四氫-4H -哌喃-4-酮-3,3,5,5-d 4 (52.0 g，499 mmol)於D2 O (1 L)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。然後用D2 O (20 mL)中之35% DCl淬滅混合物且濃縮。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (300 mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾(燒結玻璃過濾器；用CH2 Cl2 洗滌)且濃縮，得到呈淡黃色油狀物之產物(46 g，86%產率)，其無需進一步純化即用於後續步驟。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.95 (d,J= 11.7 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 11.8 Hz, 1H)。步驟 2. 4- 碘四氫 -2H- 哌喃 -3,3,4,5,5-d5 (C136) 之合成。
將四氫-2H -哌喃-3,3,4,5,5-d 5 -4-醇C135 (92.7 g，865.1 mmol)溶解於CH2 Cl2 (1.5 L)及PPh3 (249.6 g，951.6 mmol)及1H -咪唑(64.8 g，951.6 mmol)(澄清淡黃色溶液)。將混合物冷卻至0℃。在0℃下在1 h內分8部分添加I2 (230.5 g, 908.3 mmol)(橙色懸浮液)。將反應混合物攪拌隔夜。將其用H2 O淬滅且分離各相。將有機相用10% Na2 S2 O5 (2 × 200 mL)、H2 O (200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由蒸餾(截留於固體中之液體產物，該固體在高溫下熔化)純化淡黃色固體殘餘物。將產物在70℃-77℃下蒸餾，得到呈無色液體之產物(110.7 g，59%產率)，1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.81 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 11.6 Hz, 1H)。步驟 3. 三甲基 (( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 基 ) 乙炔基 ) 矽烷 (C137 ) 之合成
將乙炔基三甲基矽烷(31.0 g，44.6 mL，315.6 mmol)溶解於THF (250mL)中且在水浴中冷卻時逐滴緩慢添加EtMgBr (3 M，40.0 g，99.9 mL，299.8 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱1 h，得到棕色溶液。向含有於THF (100 mL)中之4-碘四氫-2H -哌喃-3,3,4,5,5-d 5 C136 (41.0 g，188.9 mmol)且在冰水浴上冷卻之燒瓶中添加TMEDA (32.9 g，42.4 mL，283.3 mmol)及(Z )-4-側氧基戊-2-烯-2-酸鈷(III)(7.4 g，20.8 mmol)。在20 min內逐滴添加((三甲基矽基)乙炔基)-溴化鎂(60.9 g，302.2 mmol，仍處於約50℃下)，同時將混合物在冰水浴中冷卻。將冷卻浴移除且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。用1M檸檬酸水溶液(300 mL)淬滅該混合物，同時在冰浴中冷卻。添加TBME且分離各相。將有機相用1M檸檬酸水溶液(200 mL)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮成含有一些固體之黑色油狀物(48.3 g)。將粗產物溶解於CH2 Cl2 且與木炭一起攪拌1 h。透過Celite®塞過濾混合物，用CH2 Cl2 洗滌(×4)，且濃縮，得到黑色油狀物(43.77 g)。藉由蒸餾(在125℃-150℃下加熱；蒸汽溫度在72℃-84℃下；壓力在17-21 mbar下)純化，得到呈黃色油狀物之產物：21.6 g (61%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.87 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 0.15 (s, 5H)。步驟 4. 5- 溴 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-6-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 ) 乙炔基 )-1H- 吲唑 (C139 ) 之合成。
在N2 氣氛下，將三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )乙炔基)矽烷C137 (27.6 g，147.4 mmol)及5-溴-6-碘-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吲唑C138 (50.0 g，122.8 mmol)溶解於水(4.4 mL，245.7 mmol)、1,4-二噁烷(370 mL)及Et3 N (261 g，358 mL，2579.5 mmol)。將氮氣劇烈鼓泡透過混合物達30 min。添加CuI (93.6 mg，491.3 µmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (344.9 mg, 491.3 µmol)及TBAF(3.8 g，14.7 mL，14.7 mmol)，同時脫氣。將反應混合物再用氮氣脫氣5 min，且在室溫下攪拌(棕色懸浮液)。4 h及20 min後，將反應混合物過濾(去除黃色固體)，用THF (4×90 mL)洗滌且濃縮。將粗物質(黑黏性油狀物)溶解於MeOH (200 mL)及H2 O (1 L)中。使黏性黑色油狀物與細乳液一起沉澱，且將混合物靜置沉降隔夜。傾析H2 O/MeOH混合物且將具有橙色固體之其餘黑色油狀物溶解於CH2 Cl2 (300 mL) 中且及經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，用CH2 Cl2 洗滌(4 × 80 mL)且濃縮，得到黑色油狀物(58.7 g)。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)得到橙色固體(40.8 g)，將其溶解於EtOAc (170 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集白色固體，用EtOAc (50 mL)、TBME (2×75 mL)及庚烷(2×100mL)洗滌，且然後在真空中 在50℃下乾燥。30.71 g (63.4%產率)。將母液在回流濃縮(橙色固體9.9 g)，在回流下溶解於EtOAc (50 mL)中，且然後添加TBME (50 mL)及庚烷(20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過週末，過濾且用TBME(4×30 mL)洗滌。在真空中 在50℃下乾燥，得到呈灰白色固體之產物(6.2 g，13%產率)。
總產率：36.9 g(76%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.67 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 11.7 Hz, 3H), 3.75 (ddd,J = 12.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.61–2.43 (m, 1H), 2.19–2.01 (m, 2H), 1.80–1.63 (m, 3H)。步驟 5. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C140) 之合成
將5-溴-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )乙炔基)-1H -吲唑C139 (42.7 g，108.3 mmol)、t BuXPhos Pd G1 (4.3 g, 5.4 mmol)及t BuXPhos (459.7 mg, 1.1 mmol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(110 mL)及t BuOH (330 mL)中。將反應混合物加熱至60℃且將氮氣鼓泡透過該溶液達30 min。添加4-氟苯胺(18.5 g，15.4 mL，162.4 mmol)及KOtBu (36.4 g，324.8 mmol)(觀測到自62℃至80℃之放熱；棕色懸浮液)且再將氮氣鼓泡透過懸浮液達10 min。將反應混合物在73℃-75℃下攪拌約3 h。添加水(300 mL)、飽和NH4 Cl水溶液(150 mL)及CH2 Cl2 (300 mL)且分離各相。用CH2 Cl2 (2×300 mL)萃取水層。將經合併之有機相用飽和NH4 Cl水溶液(2×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮成棕色固體(61.4 g)。將粗產物溶解於CH2 Cl2 (450 mL)中且將其與木炭(22 g)及SiliaMetS-DMT (8 g)一起攪拌1 h。透過Celite®塞過濾混合物，且用CH2 Cl2 (4×80 mL)洗滌，得到澄清黃棕色溶液，將其濃縮成棕色固體43.6 g。將粗產物溶解於CH2 Cl2 (60 mL)中且添加i PrOH (350 mL)。在減壓下去除CH2 Cl2 ，產生重沉澱。添加TBME (100 mL)且將懸浮液在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集黃色固體，將其用i PrOH (3×50 mL)洗滌且在真空中 在50℃下乾燥，得到產物(26.7 g，58%產率)。將母液濃縮至約120 mL，且攪拌隔夜。過濾固體且用i PrOH (3×40 mL)及TBME (2×40 mL)洗滌。在真空中 在50℃下乾燥，得到呈米色固體之額外產物2.25 g (4.9%產率)。總產率：28.95 g (63%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42–7.22 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.76 (dd,J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.15–3.91 (m, 3H), 3.85–3.69 (m, 1H), 3.34 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.75–2.51 (m, 1H), 2.14 (dd, J= 21.8, 10.5 Hz, 2H), 1.93–1.61 (m, 3H)。步驟 6. 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 ·pTsOH (C141 ) 之合成
將5-(4-氟苯基)-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-二氫吡咯并[2,3-f ]吲唑C140 (67.9 g，160 mmol)懸浮於MeOH (600 mL)、EtOAc (600 mL)及H2 O (300 mL)中。添加TsOH·H2 O (152 g，800 mmol)，且將該混合物黃色懸浮液在55℃±5℃下攪拌1 h(顏色變為深棕色)。藉由HPLC確定完全轉化。將反應混合物濃縮成黃色固體，將其懸浮於H2 O (~1.4 L)中，攪拌10 min，過濾，且用H2 O(3×200 mL)洗滌。將所獲得之濕黃色固體再次懸浮於其中添加了5.5 mL NaOH (10 M)之1.75 L H2 O中，且攪拌45 min (pH ＞ 12)。將懸浮液過濾，用H2 O (4×150mL)及庚烷(2×150mL)洗滌，且在真空 在50℃下乾燥3.45 h，得到呈淡黃色固體之產物：77.2 g (97.6%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.95–7.83 (m, 3H), 7.8 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.33 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。步驟 7. 1-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (C142 )
將5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d5 )-1-甲苯磺醯基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑C141 (77.2 g，156.09 mmol)懸浮於THF(1.60 L)中且冷卻至8℃(冰浴)。添加KOtBu(43.79 g，390.2 mmol)，且攪拌5 min(少量放熱至14℃，棕色懸浮液)。在10℃下，逐滴添加三甲基乙醯氯(75.3 g，76.8 mL，624.3 mmol)，且將該混合物在10℃-20℃下攪拌15 min，然後升溫至室溫達1.5 h。將反應物用水/、EtOAc、及飽和NaHCO3 水溶液淬滅。分離各層。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液(3×100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成黃棕色固體。在回流下將粗物質懸浮於EtOH (400 mL)中且添加H2 O (800 mL)。將混合物冷卻至室溫，同時攪拌，且過濾固體，然後用H2 O (150 mL，黃色濾液)及庚烷(200 mL，深橙色濾液)洗滌。將濕產物(85克)溶解於CH2 Cl2 (1 L)中，用鹽水(100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，得到產物(58.6 g，88%)。1 H NMR (299 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.45–7.23 (m, 4H), 7.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.33 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 1.2 Hz, 9H)。步驟 8. 1-(5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮 (C143 )
在40 min內將1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )吡咯并[2,3-f ]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮C142 (58.6 g，138 mmol)於 CH2 Cl2 (750 mL)中之溶液(深棕色溶液)用N-碘琥珀醯亞胺(34.2 g，1.1當量，152 mmol)處理(橙色懸浮液)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用水(2×150 mL)、10%含水Na2 S2 O5 (200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到76克產物。藉由矽膠層析法(溶析液：CH2 Cl2 ，然後為梯度CH2 Cl2 中之1%-5% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體之產物。1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )吡咯并[2,3-f ]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(66.0 g，86.9%產率)1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38–7.27 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.01 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.34 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H).19 F NMR (282 MHz, CDCl3 ) δ -110.96.步驟 9. 4-(5-(4- 氟苯基 )-1- 三甲基乙醯基 -6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸酯 (C144 )
將1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )吡咯并[2,3-F ]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮C143 (56.9 g，0.10 mol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(31 g，1.7當量，0.17 mol)之混合物懸浮於1,4-二噁烷(750 mL)(黃色懸浮液)中，且用氮氣吹掃30 min。添加2M Na2 CO3 水溶液(0.18 L，3.6當量，0.36 mol)，且將該混合物再用氮氣吹掃5 min。添加Pd(dppf)Cl2 (4.0 g，0.05當量，5.2 mmol) ，且將反應混合物在60℃-65℃下攪拌60 min (深紅色懸浮液)。將混合物濃縮，添加水(500 mL)且用CH2 Cl2 (2×200 mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌且沖洗在矽膠塞上。將產物進一步用CH2 Cl2 中之10% EtOAc自矽膠塞溶離。將產物級分濃縮至約1 L。將清除樹脂(25 g，SiliaMetS DMT，40-63 μm，60 Å)添加到混合物中，且攪拌1 h。然後將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：CH2 Cl2 中之1%-3% EtOAc)純化，得到呈白色固體之產物(49.1 g，88%產率)。4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-二氫吡咯并[2,3-f ]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.22–8.12 (m, 2H), 8.04 (d,J= 0.7 Hz, 1H),7.56 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (ddt,J = 8.1, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 7.38–7.26 (m, 2H), 7.09 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H)。步驟 10.4-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 -3,3,4,5,5-d5 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (123 )
向4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d5 )-1,5-二氫吡咯并[2,3-F ]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯C144 (21.0 g，37.6 mmol)之溶液溶解於THF (200 mL)及MeOH(100 mL)中，向其中添加2M NaOH (75.2 mL，4當量，150 mmol)。將混合物加熱至60℃達1 h。蒸發有機溶劑，將殘餘物用水(350 mL)稀釋且用EtOAc (2×150 mL)洗滌。將水溶液用3N HCl水溶液酸化至pH 1，且將沉澱物溶解於EtOAc/MeOH (97:3)中。將有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。將殘餘物在CH3 CN (200 mL)中回流且攪拌30 min。在冷卻至室溫後過濾出固體，且然後在真空 中乾燥。將該材料部分溶解於回流IPA (200 mL)中，且趁熱過濾。使濾液結晶，且藉由過濾收集晶體。將產物溶解於DMSO (60 mL，暖)，且將其緩慢添加到水(1 L，HPLC級)中。將乳狀溶液加熱至約80℃，直到沉澱物之形態發生了變化(10 min)。然後藉由過濾收集固體，且將其用水(2×100 mL)洗滌。將產物在45℃循環烘箱中乾燥隔夜，得到呈白色固體之產物。(10.4 g，60.1%產率)。4-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-二氫吡咯并[2,3-F ]吲唑-7-基)苯甲酸1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.67–7.58 (m, 4H); 7.58–7.42 (m, 2H); 7.25 (d,J = 1.1 Hz, 1H); 7.06 (d,J = 1.1 Hz, 1H); 3.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H); 3.07 (d,J = 11.5 Hz, 2H)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -112.57。 化合物 124 4-[6-[2-( 二氟甲氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (124 )
Figure 02_image1745
步驟 1. 4-[4-( 二氟甲氧基 )-3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 ] 苯甲酸甲酯 (C145 ) 之合成
向4-(4-羥基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯C123 (190 mg，0.82 mmol)及CuI (25.3 mg，0.13 mmol)於MeCN (2.3 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(68.8 μL，0.67 mmol)。將該反應混合物在50℃下攪拌2 h。添加水及CH2 Cl2 ，且透過相分離器收集有機層。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物(38 mg, 19%)。LCMSm/z 283.1 [M+1]+ 。步驟 2. 4-[6-[2-( 二氟甲氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C146 ) 之合成
化合物C146 使用對於在化合物117 之合成中製備C119 所述之方法由C118 (45 mg, 0.12 mmol)及C145 製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物(41 mg，48%)。LCMSm/z 592.1 [M+1]+ 。步驟 3. 4-[6-[2-( 二氟甲氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (124 ) 之合成
化合物124 如對於由C119 合成化合物117 所述藉由用氫氧化鈉水解來由C146 (41 mg，0.07 mmol)製備。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物(21 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 494.1 [M+1]+ 。 化合物 125 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (125)
Figure 02_image1747
步驟 1. 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯之合成
化合物C148 如對於C146 所述由C118 (50 mg，0.13 mmol)及C147 製備。藉由矽膠層析法(梯度：0-100% EtOAc/庚烷)得到產物(42 mg，44%)。LCMSm/z 551.1 [M+1]+ 。步驟 2. 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (125 ) 之合成
化合物125 如對於由C119 合成化合物117 所述藉由用氫氧化鈉水解來由C148 製備。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化，得到產物(4.8 mg，13%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。LCMSm/z 453.1 [M+1]+ 。 化合物 126 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (126)
Figure 02_image1749
步驟 1. 4-[6- 溴 -1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C149 ) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-三甲基矽基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C93 (76.6 mg，0.14 mmol)於CH2 Cl2 (3.9 mL)中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(25 mg，0.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。使有機相穿過相分離器且在減壓下濃縮至乾燥，得到4-[6-溴-1 -(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(74 mg，95%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。LCMSm/z 548.1 [M+1]+ 。步驟 2. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基磺醯基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C150 ) 之合成
將4-[6-溴-1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C149 (53 mg，0.09 mmol)及甲烷亞磺酸鈉(58 mg，0.57 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液加熱至110℃隔夜。添加額外甲烷亞磺酸鈉(58 mg，0.57 mmol)，且將該混合物在110℃下加熱隔夜。添加水(10 mL)，且將該混合物用乙酸乙酯洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥。將水層用額外乙酸乙酯(10 mL)洗滌，且然後經硫酸鈉。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化經合併之有機層，得到產物(15.5 mg，30%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。LCMSm/z 548.2 [M+1]+ 。步驟 3. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (126 ) 之合成
化合物126 藉由用甲醇(1 mL)及THF (1 mL)中之LiOH水解由C150 (15.5 mg，0.03 mmol)製備。藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：具有0.1%甲酸改性劑之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物(6.6 mg，47%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 2.99 (s, 3H)。LCMSm/z 450.1 [M+1]+ 。 化合物 127 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-7-(6- 甲基磺醯基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (127)
Figure 02_image1751
向1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3 -f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S11 (50 mg，0.09 mmol)、(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)硼酸(57 mg，0.28 mmol)及K3 PO4 (68 mg，0.32 mmol)於1,4-二惡烷(720 µL)及水(140 µL)中之混合物中添加SPhos Pd G4 (10 mg, 0.013 mmol)，然後添加，且將反應物加熱至60℃隔夜。添加額外(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)硼酸(50 mg，0.25 mmol)，且將該混合物用N2 脫氣10 min。添加額外Pd SPhos G4(11 mg，0.02 mmol)，且將混合物加熱至80℃。將混合物攪拌3天。將反應物用水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)稀釋，且使其穿過相分離器。收集有機相，且在真空 中濃縮。將該殘餘物溶解於THF(1 μL)及MeOH(500 μL)中，且然後添加NaOH (544 µL 1 M，0.54 mmol)。將溶液在50℃下攪拌1 h。蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於水中，並用HCl (544 μL 1 M，0.54 mmol)中和。藉由SFC層析法純化，得到呈淺黃色固體之產物(11.8 mg，27%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 5H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 493.1 [M+1]+ 。 化合物 128 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯胺 (128)
Figure 02_image1753
4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯胺 (128 ) 之合成
將4-[5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸112 (10 mg，0.02 mmol)及HATU (10 mg，0.03 mmol)之溶液溶解於DMF (200 µL)中。添加DIPEA (14 μL，0.08 mmol)且將反應物在室溫下攪拌5 min。添加氨(5 μL 30%w/w，0.08 mmol)，且將反應物攪拌10 min。藉由反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30×150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN)純化，得到呈白色固體之產物(8.1 mg，80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 457.2 [M+1]+ 。 化合物 129 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (129)
Figure 02_image1755
1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-3- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C156 ) 之製備
C156在五個步驟中根據對於S11 之製備所述之方法由C151製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (s, 6H)。LCMSm/z 562.0 [M+1]+ 。4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (129 ) 之製備
化合物129 在兩個步驟中使用對於化合物127 之製備所述之方法由化合物C156 製備。藉由反相層析法(C18管柱。梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100%乙腈)得到呈白色固體之產物(9.1 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.58 (td, J = 8.8, 7.7, 4.6 Hz, 4H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。LCMSm/z 472.1 [M+1]+ 。 化合物 130 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-3- 甲基 -7-(6- 甲基磺醯基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (130 )
Figure 02_image1757
步驟 1. 1-(5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 甲氧基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-3- 甲基 -7-(6-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 酮之合成
將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C156 (58 mg, 0.10 mmol)、(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)硼酸(40 mg, 0.20 mmol)、及K3 PO4 (96 mg, 0.45 mmol)於1,4-二噁烷(500 µL)及水(100 µL)中之溶液用N2 吹掃10 min。添加SPhos Pd G4 (9 mg，0.012 mmol)且將反應物加熱至80℃。6小時後，將反應物用N2 吹掃，且添加額外(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)硼酸(37 mg，0.18 mmol)及SPhos Pd G4 (9 mg，0.012 mmol)。在80℃下繼續加熱3天。添加水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)且使混合物穿過相分離器。收集有機相，蒸發溶劑，且將產物直接用於後續步驟中。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-3- 甲基 -7-(6- 甲基磺醯基 -3- 吡啶基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (130 ) 之合成
將來自步驟1之產物溶解於THF (2 mL)及MeOH (1000 µL)，且添加NaOH (605 µL 1 M，0.61 mmol)。將反應物加熱至50℃達30 min。蒸發溶劑，且將粗材料懸浮於水(2 mL)中。添加HCl (605 μL 1 M，0.61 mmol)，以中和該混合物。藉由SFC純化，得到呈淺黃色固體之產物。5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-3-甲基-7-(6-甲基磺醯基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(4.3 mg，8%)。LCMSm/z 507.1 [M+1]+ 。 化合物 131 4-[5-(5- 氟 -2- 吡啶基 )-6-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (131 )
Figure 02_image1759
步驟 1. 4-[2-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 ] 苯甲酸甲酯 (C158 ) 之合成
C158 使用對於化合物C123 之製備所述之方法由C157 製備(以NEt3 取代Et2 NH)。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到產物。(0.92 g，92%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (dt, J = 11.7, 4.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J = 11.6, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 12.8, 8.6, 3.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 261.0 [M+1]+ 。步驟 2. 6- 氯 -N-(5- 氟 -2- 吡啶基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C159 )
化合物C159 使用如對於在化合物106 之合成中製備C96 所述之方法由5-溴-6-氯-1H-吲唑C95 (0.42 g，1.80 mmol)及5-氟吡啶-2-胺(230 mg，2.05 mmol)製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物。6 -氯-N-(5-氟-2-吡啶基)-1H-吲唑-5-胺(327 mg，68%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.2, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H)。LCMSm/z 263.0 [M+1]+ 。步驟 3. 1-[6- 氯 -5-[(5- 氟 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C160 )
C160 如對於化合物106 之製備中合成C97 所述之方法由C159 製備。1-[6-氯-5-[(5-氟-2-吡啶基)胺基]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(220 mg，52%)。LCMSm/z 347.1 [M+1]+ 。步驟 4 及 5. 4-[5-(5- 氟 -2- 吡啶基 )-6-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (131 )
化合物131 在兩個步驟中使用對於117 之製備所述之方法由化合物C160 製備。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化，得到產物。4-[5-(5-氟-2-吡啶基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(8.3 mg，58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.1 (bs, 1H), 12.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.90 (td, J = 12.2, 11.2, 5.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.3 Hz, 2H)。LCMSm/z 473.2 [M+1]+ 。 化合物 132 2,6- 二氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯酚 (132)
Figure 02_image1761
1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -3- 甲基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C166 ) 之製備
中間物C166 根據對於S11 之製備所述之方法由C151 製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.30 (tt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LCMSm/z 559.96 [M+1]+ 。2,6- 二氟 -4-[5-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯酚 (132 ) 之合成
化合物132 在兩個步驟中使用對於化合物129 之製備所述之方法由C166 製備。藉由反相HPLC得到呈灰白色固體之產物。2,6-二氟-4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯酚(6.1 mg，13%)。LCMSm/z 478.1 [M+1]+ 。 化合物 133-136
化合物133-136 (見表10)在兩個步驟中根據對於化合物129 及130 之製備所述之方法經由Suzuki偶合然後水解由中間物C172 及適當硼酸或硼酸酯製備。在Suzuki偶合步驟中將SPhos Pd G4用作催化劑且將K3 PO4 用作鹼。在最終脫保護或脫保護/酯水解步驟中使用氫氧化鈉。表 10. 化合物 133-136 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
133 來自 C172 1
Figure 02_image1763
之化合物 132
Figure 02_image1765
 LCMSm/z 505.1 [M+1]+
134 來自 C172 1
Figure 02_image1767
之化合物 132
Figure 02_image1769
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.53 (q, J = 8.6, 6.6 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.73 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 4H)。LCMSm/z 519.1 [M+1]+ 。
135 來自 C172 1
Figure 02_image1771
之化合物 132
Figure 02_image1773
 LCMSm/z 495.1 [M+1]+
136 來自 C172 2
Figure 02_image1775
之化合物 132
Figure 02_image1777
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.82 (tt, J = 12.5, 6.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。LCMSm/z 470.1 [M+1]+
1. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN。2. 藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。 化合物 137 5-(4- 氟苯基 )-7-(5- 甲基磺醯基 -2- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (137)
Figure 02_image1779
5-(4- 氟苯基 )-7-(5- 甲基磺醯基 -2- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑之合成
化合物137 在兩個步驟中根據對於化合物129 所述之方法由C60 (50 mg，0.07 mmol)合成。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米). 梯度：具有0.1%三氟乙酸之H2 中之MeCN(5.7 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H, 與水重疊), 3.44 (s, 3H), 3.34 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H)。LCMSm/z 491.1 [M+1]+ 。 化合物 138-143
化合物138-143 (見表11)在兩個步驟中根據對於化合物131 及132 之製備所述之方法經由Suzuki偶合然後水解由S4 及適當硼酸或硼酸酯製備。對方法之任何修改在註腳中指出。表 11. 化合物 138-143 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
138 來自 S4 1
Figure 02_image1781
之化合物 132
Figure 02_image1783
 LCMSm/z 491.1 [M+1]+ 。
139 來自 S4 1,2
Figure 02_image1785
之化合物 132
Figure 02_image1787
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.14 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.09 (td, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 4H)。LCMSm/z 443.2 [M+1]+ 。
140 來自 S4 3
Figure 02_image1789
之化合物 132
Figure 02_image1791
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.80 - 1.27 (m, 4H)。LCMSm/z 505.1 [M+1]+ 。
141 來自 S4 3 之化合物 132
Figure 02_image1793
Figure 02_image1795
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H)。LCMSm/z 490.1 [M+1]+ 。
142 來自 S4 3
Figure 02_image1797
之化合物 132
Figure 02_image1799
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 4H)。LCMSm/z 472.1 [M+1]+ 。
143 來自S4-見註腳1 、 4
Figure 02_image1801
Figure 02_image1803
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.62 (m, 8H), 3.09 (m, 2H), 2.88 (tm, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.68 (m, 4H)。LCMSm/z 539.1 [M+1]+ 。
1. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN。 2. 經甲氧基取代之副產物139 5-(4-氟苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑以及化合物138 自兩個步驟Suzuki偶合/三甲基乙醯基脫保護分離。 3. 藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。 4. 在150℃下使用DMF及1,4-二噁烷中之Pd(PPh3 )4 及Na2 CO3 進行Suzuki偶合步驟。 化合物 144 4-[1-(4- 氟苯基 )-2- 四氫哌喃 -4- 基 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 苯甲酸 (144)
Figure 02_image1805
步驟 1. 1-( 苯磺醯基 )-6- 氯 -N-(4- 氟苯基 ) 吲哚 -5- 胺 (C169 ) 之合成
在約0℃(冰水浴)下向6-氯-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-胺C168 (448 mg, 1.68 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加KOtBu (1.9 mL 1 M，1.9 mmol)。約10 min後，添加苯磺醯氯(287 μL，2.25 mmol)且將反應物在冰浴中攪拌60 min。將反應物用水(10 mL)淬滅，且攪拌5 min。添加50%飽和鹽水(40mL)且用EtOAc (100 mL)萃取該混合物。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物(305 mg，43%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 - 7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 4H), 6.75 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H)。LCMSm/z 401.1 [M+1]+ 。步驟 2. 4-[5-( 苯磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-2-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C170 )
化合物C169 使用對於化合物C156 之製備所述之方法由C170 1-(苯磺醯基)-6-氯-N-(4-氟苯基)吲哚-5-胺(99.5 mg，0.24 mmol)及C175 4-[2-(4-羥基四氫哌喃-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯(112 mg，0.43 mmol)製備。藉由矽膠層析法(庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物(121 mg，80%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.72 - 7.46 (m, 11H), 7.37 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 1.81 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 624.1 [M+1]+ 。步驟 3. 4-[5-( 苯磺醯基 )-1-(4- 氟苯基 )-2- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C171 ) 之合成
在室溫下向4-[5-(苯磺醯基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C170 (95 mg，0.15 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加碘(三甲基)矽烷(100 μL，0.70 mmol)。將反應物在50℃下加熱10 min。將反應物用水淬滅，且藉由CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(庚烷中之0至100%乙酸乙酯)純化，得到產物(41 mg，44%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 7.70 - 7.53 (m, 8H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H)。LCMSm/z 609.1 [M+1]+。步驟 5. 4-[1-(4- 氟苯基 )-2- 四氫哌喃 -4- 基 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 苯甲酸 (144 ) 之合成
化合物144 如在化合物129 之製備中所述藉由在80℃下用NaOH水解來由化合物4-[5-(苯磺醯基)-1-(4-氟苯基)-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C171 (40 mg，0.063 mmol)製備。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN)純化，得到產物(10.8 mg，37%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H)。LCMSm/z 455.1 [M+1]+ 。 化合物 145 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯胺 (145 )
Figure 02_image1807
4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯胺 (145 ) 之製備
向4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(10 mg，0.02 mmol)及HATU (10 mg，0.03 mmol)於DMF(250 μL)中之溶液中添加DIPEA(12 μL，0.07 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌5 min。添加氨(10 µl 30%w/w)，且將反應物在室溫下攪拌5 min。藉由添加水及二氯甲烷來處理反應物。用二氯甲烷萃取該混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中蒸發揮發物。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN)純化，得到呈白色固體之產物(8.4 mg, 82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.67 (m, 4H)。LCMSm/z 455.2 [M+1]+ 。 化合物 146 N-(2-( 環丙基磺醯基 ) 乙基 )-4-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲醯胺 (146)
Figure 02_image1809
化合物146 如對於化合物145 所述使用醯胺與HATU之偶合反應由化合物33 及2-(環丙基磺醯基)乙-1-胺製備。N-(2-環丙基磺醯基乙基)-4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲醯胺(24.7 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.00 (ddt, J = 15.0, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.80 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.32 (qd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.13 (tt, J = 7.0, 3.0 Hz, 2H).19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -111.64。LCMSm/z 587.2 [M+H]+ 。 化合物 147 N-(2- 乙醯胺基乙基 )-4-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲醯胺 (147)
Figure 02_image1811
化合物147 如對於化合物145 所述使用醯胺與HATU之偶合反應由化合物33 及N-(2-胺基乙基)乙醯胺製備。N-(2-乙醯胺基乙基)-4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲醯胺(12.9 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.73 - 7.41 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 3H) 3.13 (d, J = 30.7 Hz, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.67 (s, 4H).19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -112.6 LCMSm/z 540.2 [M+H]+ 。 化合物 148 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N-[2-(2- 側氧基噁唑啶 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲醯胺 (148 )
Figure 02_image1813
化合物148 如對於化合物145 所述使用醯胺與HATU之偶合反應由化合物33 及3-(2-胺基乙基)噁唑啶-2-酮製備。4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-N-[2-(2-側氧基噁唑啶-3-基)乙基]苯甲醯胺(5.9 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.65 - 7.47 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 19.9, 9.6 Hz, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.67 (s, 4H)。LCMSm/z 568.2 [M+1]+ 。 化合物 149 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N-(3- 甲基磺醯基環丁基 ) 苯甲醯胺 (149 )
Figure 02_image1815
化合物149 如對於化合物145 所述藉由醯胺與HATU之偶合反應由化合物33 及3-甲基磺醯基環丁胺鹽酸鹽製備。4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-N-(3-甲基磺醯基環丁基)苯甲醯胺(3.1 mg，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 40.4, 8.5 Hz, 7H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 587.1 [M+1]+ 。 化合物 150-159
化合物150 -159 (見表12)使用對於化合物132 之製備所述之方法由S4 製備。在Suzuki偶合步驟中將SPhos Pd G4或Pd(PPh3 )4 用作催化劑。對該等方法之任何修改在表及隨附註腳中指出。表 12. 化合物 148-156 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 硼酸或硼酸酯 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H] +
150 來自 S4 1
Figure 02_image1817
之化合物 132
Figure 02_image1819
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 3H), 7.72 (ddt, J = 7.8, 4.1, 1.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.1 Hz, 8H), 3.22 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 1.81 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 520.0 [M+1]+ 。
151 來自 S4 1
Figure 02_image1821
之化合物 132
Figure 02_image1823
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.05 - 7.89 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 1.82 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 506.0 [M+1]+ 。
152 來自 S4 2
Figure 02_image1824
之化合物 132
Figure 02_image1826
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (ddt, J = 8.4, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 4H)。LCMSm/z 502.1 [M+1]+ 。
153 來自 S4- 見註腳 3
Figure 02_image1828
Figure 02_image1830
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 8.84 - 8.60 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.70 (m, 4H)。LCMSm/z 452.2 [M+1]+ 。
154 來自 S4 2
Figure 02_image1832
之化合物 132
Figure 02_image1834
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H)。LCMSm/z 460.1 [M+1]+ 。
155 來自 S4- 見註腳 3
Figure 02_image1836
Figure 02_image1838
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.68 (m, 4H)。LCMSm/z 498.1 [M+1]+ 。   
156 來自 S4- 見註腳 3
Figure 02_image1840
Figure 02_image1842
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (m, 4H).LCMSm/z 511.2 [M+1]+ 。   
157 來自 S4- 見註腳 3
Figure 02_image1844
Figure 02_image1846
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.69 (m, 4H)。LCMSm/z 429.2 [M+1]+ 。
158 來自 S4- 見註腳 3
Figure 02_image1848
Figure 02_image1850
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 6H)。LCMSm/z 513.2 [M+1]+ 。
159 來自 S4- 見註腳 3 、 4
Figure 02_image1852
Figure 02_image1854
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 494.2 [M+1]+ 。
160 來自 S4- 見註腳 3 、 4
Figure 02_image1856
Figure 02_image1858
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.91 (qd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H)。LCMSm/z 507.0 [M+1]+ 。
161 來自 S4 - 見註腳 5
Figure 02_image1860
Figure 02_image1862
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.29 (t, J = 1.1 Hz,1H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.21 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.06 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.86 - 1.55 (m, 4H)。LCMSm/z 488.0 [M+1]+ 。   
162 來自 S4- 見註腳 3 、 4
Figure 02_image1864
Figure 02_image1866
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 1.75 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 446.2 [M+1]+ 。
163 來自 S4- 見註腳 3 、 4
Figure 02_image1868
Figure 02_image1870
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H)。LCMSm/z 558.3 [M+1]+ 。
164 來自 S4- 見註腳 2 、 3
Figure 02_image1872
Figure 02_image1874
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (mz, 2H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (tt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 1.90 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 542.14 [M+1]+ 。
165 來自 S4- 見註腳 2 、 3
Figure 02_image1876
Figure 02_image1878
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.4, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 544.17 [M+1]+ 。
166 來自 S4- 見註腳 2 、 3
Figure 02_image1880
Figure 02_image1882
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 4H), 3.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H)。LC MSm/z 597.22 [M+1]+ 。
167 來自 S4- 見註腳 6
Figure 02_image1884
Figure 02_image1886
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.66 (m, 8H)。LCMSm/z 474.1 [M+1]+ 。
1. 在水解步驟中獲得兩種產物。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：水中之10%-100% MeCN)，得到化合物148 及149 。 2. 藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.2%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。 3. 藉由使S4 及適當硼酸酯或硼酸與Pd(PPh3 )4 催化劑及Na2 CO3 反應來進行Suzuki偶合步驟。在140℃下在微波條件下於DMF及1,4-二噁烷中進行反應。 4. 藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.1%三氟乙酸之H2 O中之MeCN 5. 使用SPhos Pd G3及K3 PO4 進行Suzuki偶合步驟。藉由使用Pd2 (dba)3 、 xantphos及NEt3 使2-(4-碘苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環與甲基膦醯基甲烷偶合來製備2-(4-二甲基磷氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環。 6. 使用 Pd(PPh3 )4 及Na2 CO3 進行Suzuki偶合反應 ，在125℃ µW微波中加熱1小時。使用在50℃下加熱之乙醇中之NaOH進行三甲基乙醯基脫保護。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.1%三氟乙酸之H2 O中之MeCN 然後將該產物用庚烷:二氯甲烷(8:2)研磨，得到產物167 2-[4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-1-醇。 化合物 168 7-(6- 二甲基磷氧基 -3- 吡啶基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (168 )
Figure 02_image1888
步驟 1. 7-(6- 氯 -3- 吡啶基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C172 ) 之合成
向1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(50 mg, 0.09 mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(26 mg, 0.11 mmol)、及Pd(PPh3 )4 (5 mg, 0.004 mmol)於1,4-二噁烷(0.6 mL)及DMF (0.6 mL)中之混合物中添加Na2 CO3 (136 µL 2 M，0.3 mmol)溶液。將反應物在100℃下加熱18小時。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷萃取該混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中蒸發揮發物。藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：含有甲酸之水中之0-40% CH3 CN)，得到呈白色固體之產物。1-[7-(6-氯-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(19.4 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 5.0, 2.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。LCMSm/z 531.1 [M+1]+ 。步驟 2. 7-(6- 二甲基磷氧基 -3- 吡啶基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (168 ) 之合成
部分 A . 向1-[7-(6-氯-3 -吡啶基)-5-(4 -氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(20 mg，0.037 mmol)、K3 PO4 (25 mg，0.12 mmol)、Xantphos (5 mg，0.009 mmol)及Pd(OAc)2 (2 mg，0.009 mmol)於DMF(500 μL)中之混合物中添加甲基膦醯基甲烷(9 mg，0.12 mmol)。將混合物在150℃下加熱20分鐘。添加水及二氯甲烷。用CH2 Cl2 萃取混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中蒸發揮發物。在下一步驟中按原樣使用該粗物質，1-[7-(6-二甲基磷氧基-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮。
部分 B. 向1-[7-(6-二甲基磷氧基-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(來自部分A)於乙醇(1 mL)中之溶液中添加NaOH(150 µL 1 M，0.15 mmol)。將反應物在50℃下加熱18小時。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷萃取該混合物(×3)。將有機相透過相分離器過濾，合併且在真空 中蒸發揮發物。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米). 梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN)純化，得到呈白色固體之產物。7-(6-二甲基磷氧基-3-吡啶基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(11 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.03 - 8.81 (m, 1H), 8.19 (ddd, J = 7.9, 5.3, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.8, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H)。LCMSm/z 489.1 [M+1]+ 。 化合物 169 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f][1,3] 苯并噻唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (169 )
Figure 02_image1890
步驟 1. 6- 溴 -5- 硝基 -1,3- 苯并噻唑 (C174 ) 之合成
部分 A . 將4-溴-2-氟-5-硝基-苯胺C173 (5 g，21.3 mmol)及乙氧基羰基硫基氫硫基鉀(potassium 乙氧基carbothioylsulfanyl)(7 g，43.7 mmol)於DMF(60 mL)中之混合物在110℃下攪拌18 h。冷卻至室溫後，用水(200 mL)及濃HCl (10 mL)稀釋該混合物。由真空過濾收集所得固體沉澱物藉，且用水洗滌，得到6-溴-5-硝基-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(6 g，97%)，其直接用於部分B中。LCMSm/z 290.0 [M+1]+ 。
部分 B. 向6-溴-5-硝基-3H-1,3-苯并噻唑-2-硫酮(6 g，97%)於AcOH (60 mL)、EtOH (15 mL)、THF (15 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加Fe (6.6 g，118.2 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱4 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且透過Celite®層過濾。將濾液經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到產物。6-溴-5-硝基-1,3-苯并噻唑(3.8 g，69%)。LCMSm/z 260.0 [M+1]+ 。步驟 2. 6- 溴 -1,3- 苯并噻唑 -5- 胺 (C175 ) 之合成
將6-溴-5-硝基-1,3-苯并噻唑C174 (3.8 g，14.7 mmol)於MeOH(30 mL)及THF(10 mL)中之溶液冷卻至0℃。將NiCl2 (2.5 g, 19.3 mmol)及硼氫化鈉(1.6 g，42.3 mmol)分批添加到該溶液中。添加另一部分硼氫化鈉(3 g，79.3 mmol)，且將該混合物攪拌30分鐘。將反應物用水淬滅，用CH2 Cl2 稀釋，且透過Celite®層過濾。將有機層經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化，得到產物。6-溴-1,3-苯并噻唑-5-胺(850 mg, 25%)。LCMSm/z 230.0 [M+1]+ 。步驟 3. 6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1,3- 苯并噻唑 -5- 胺 (C176 ) 之合成
將6-溴-1,3 -苯并噻唑-5-胺(170 mg，0.74 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(200 mg，1.4 mmol)、乙酸銅(II)(270 mg，1.49 mmol)及K2 CO3 (210 mg，1.52 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物攪拌2天。將混合物用EtOAc稀釋，透過Celite®層過濾。然後將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化，得到產物。6-溴-N-(4-氟苯基)-1,3-苯并噻唑-5-胺(60 mg, 25%)。LCMSm/z 323.0 [M+1]+ 。步驟 4. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f][1,3] 苯并噻唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (169 ) 之合成
向6-溴-N-(4-氟苯基)-1,3-苯并噻唑-5-胺C176 (50 mg，0.15 mmol)、4-[2-(4-羥基四氫哌喃-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯(73 mg，0.28 mmol)、及N-環己基-N-甲基-環己胺(85 μL，0.40 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷(1.0 mL)且將混合物用氮氣吹掃5分鐘。添加Pd(t Bu3 P)2 (8.5 mg, 0.02 mmol)且將該反應物用氮氣沖洗。將混合物加熱至110℃隔夜。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，用CH2 Cl2 (10 mL)稀釋且用水(8 mL)及鹽水(8 mL)洗滌。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-80%乙酸乙酯)純化，得到產物，其用於後續水解步驟中。4-[5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸甲酯(28 mg，36%)。LCMSm/z 503.0 [M+1]+ 。
向4-[5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸甲酯C177 (28 mg，36%)於THF(1 mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加NaOH(1 mL 1 M，1.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物調節至pH = 3，然後濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-5% MeOH)純化，且然後藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：含有0.2%甲酸之H2 O之10%-100% CH3 CN)純化，得到產物。4 -[5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸(7.2 mg，9%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 6H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。LCMSm/z 489.0 [M+1]+ 。 化合物 170 4-[6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f][1,3] 苯并噻唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (170 )
Figure 02_image1892
步驟 1. 4-[6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f][1,3] 苯并噻唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C178 ) 之合成
將6-溴-N-(4-氟苯基)-1,3-苯并噻唑-5-胺C176 (60 mg, 0.19 mmol)、4-[2-(4-羥基四氫哌喃-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯C158 (75 mg, 0.29 mmol)、及N-環己基-N-甲基-環己胺(110 µL, 0.51 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min。添加Pd(t Bu3 P)2 (10 mg, 0.02 mmol)，且將混合物進一步用氮氣沖洗。將反應小瓶密封且將混合物加熱至110℃隔夜。然後將反應物在減壓下濃縮至接近乾燥。將混合物用CH2 Cl2 (10 mL)稀釋且用水/鹽水(8 mL)洗滌。使有機層穿過相分離器，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-80%乙酸乙酯)得到兩種產物C177 4-[5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸甲酯(57 mg，61%)，LCMSm/z 503.0 [M+1]+ ，及4-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸甲酯C178 (20 mg，22%)，LCMSm/z 485.0 [M+1]+ 。C178 無需進一步純化即可用於後續步驟中。步驟 2. 4-[6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f][1,3] 苯并噻唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (170 ) 之合成
向4-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸甲酯C178 (15 mg, 0.031 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaOH (300 µL 1 M，0.30 mmol)。將反應物攪拌1 h，然後將混合物調節至pH = 2。藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：含有0.2%甲酸之H2 O中之10%-90% CH3 CN)，得到4-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f][1,3]苯并噻唑-7-基]苯甲酸170 (5.1 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.49 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。LCMSm/z 471.8 [M+1]+ 。 化合物 171 N-(1,1- 二甲基 -2- 甲基磺醯基 - 乙基 )-4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲醯胺 (171 )
Figure 02_image1894
化合物171 如對於化合物145 所述藉由醯胺與HATU及DIPEA之偶合反應由化合物33 及2-甲基-1-(甲基磺醯基)丙-2-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.09 (td, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.68 (td, J = 9.7, 8.4, 3.4 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H)。LCMSm/z 589.2 [M+H]+ 。 化合物 172 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N-(2- 甲基磺醯基乙基 ) 苯甲醯胺 (172 )
Figure 02_image1896
化合物172 如對於化合物145 所述藉由醯胺與HATU及DIPEA之偶合反應由化合物33 及2-(甲基磺醯基)乙-1-胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 6H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.99 (s, 1H), 1.66 (d, J = 3.1 Hz, 4H)。LCMSm/z 561.1 [M+H]+ 。 化合物 173 [4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ]-(3- 甲基磺醯基吖呾 -1- 基 ) 甲酮 (173 )
Figure 02_image1898
化合物173 如對於化合物145 所述藉由醯胺與HATU及DIPEA之偶合反應由化合物33 及3-(甲基磺醯基)吖呾製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.11 (s, 5H), 3.02 (s, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 4H)。LCMSm/z 573.2 [M+H]+ 。 化合物 174 及化合物 175 7-[4-[ 乙氧基 ( 甲基 ) 磷氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (174 ) 及 [4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ]- 甲基 - 次膦酸 (175 )
Figure 02_image1900
2-[4-[ 乙氧基 ( 甲基 ) 磷氧基 ] 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 (C180 ) 之合成
將二乙氧基(甲基)磷烷(180 mg，1.32 mmol)添加到2-(4-碘苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(330 mg，1.0 mmol)及NiCl2 (13 mg，0.10 mmol)之混合物中。將該混合物用氮氣吹掃5 min。將反應混合物在170℃下攪拌2 h。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-8% MeOH)純化，得到呈無色油狀物之產物2-[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環C180 (70 mg，23%)。LCMSm/z 331.0 [M+1]+ 。亦獲得硼酸產物[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]硼酸(70 mg，31%)。C181 無需進一步純化即用於後續步驟中。7-[4-[ 乙氧基 ( 甲基 ) 磷氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (174 ) 之合成
部分 A . 將1,4-二噁烷(500 µL)及水(100 µL)添加到裝有1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮S4 (57 mg, 0.10 mmol)、2-[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環C180 (48 mg, 0.15 mmol)、及K3 PO4 (70 mg, 0.33 mmol)之小瓶中。將該溶液用N2 吹掃10 min。添加SPhos Pd G3 (10 mg, 0.013 mmol)，且將反應物加熱至80℃達30 min。添加水(5mL)及二氯甲烷(5 mL)，且使該混合物穿過相分離器。將有機相濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-5% MeOH)純化，得到呈白色固體之產物C181 。1-[7-[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(55 mg，88%)。LCMSm/z 602.0 [M+1]+。
部分 B. 向1-[7-[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C181 (55 mg)於MeOH(1.5 mL)及THF(1.5 mL)中之溶液中添加NaOH(750 μL 1 M，0.75 mmol)且將混合物攪拌1 h。然後將反應物濃縮且調節至pH = 2。混合物含有化合物174 及化合物175 二者。用二氯甲烷萃取該溶液，且在相分離器上分離。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-10%MeOH)純化有機相，得到產物7-[4-[乙氧基(甲基)磷氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑174 (4.2 mg，8%)，LMSm/z 518.14 [M+1]+ 。 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.04 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.4, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 5H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。亦獲得化合物174 及175 之未分離混合物，且其無需進一步純化即用於後續步驟中。[4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯基 ]- 甲基 - 次膦酸 (175 ) 之合成
向化合物174 及175 於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加三甲基矽基溴(100 µL，0.76 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將混合物濃縮且藉由反相層析法(C18管柱. 梯度：含有0.2%甲酸之水中之10%-90% MeCN)純化，得到產物175 。1 H NMR (400 MHz,氯仿-d ) δ 8.15 - 7.89 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 1.82 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 490.0 [M+1]+ 。 化合物 176 4-(5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (176 )
Figure 02_image1902
步驟 1. 1-( 苯磺醯基 )-6- 溴 -N-(4- 氟苯基 ) 吲唑 -5- 胺 (C182 ) 之合成
在1 ℃ (冰水浴)下向6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C117 (2 g, 6.5 mmol)於THF (55 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (7.2 mL 1 M, 7.2 mmol)。約10 min後，添加苯磺醯基氯(1.11 mL, 8.7 mmol)且在冷卻浴中將混合物攪拌60 min。將反應物用水(10 mL)淬滅，攪拌5 min。然後用乙酸乙酯(100 mL)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥有機層。藉由矽膠層析法(庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物C182 1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺(2.36 g，81%)。LCMSm/z 446.1 [M+1]+ 。1 H NMR顯示該產物含有在N1及N2 上具有苯基磺醯基之兩種吲唑區域異構物的混合物。步驟 2. 4-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C183 ) 之合成
將1,4-二噁烷(8.2 mL)添加到1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺(394.6 mg，0.88 mmol)C182 、4-[2-(4-羥基四氫哌喃-4-基)乙炔基]苯甲酸甲酯C183 (420 mg，1.6 mmol)、及N-環己基-N-甲基-環己胺(478 μL，2.2 mmol)之混合物。將混合物抽真空，且用氮氣沖洗。添加Pd(PtBu3 )2 (49 mg, 0.096 mmol)，且將反應物抽真空且用氮氣沖洗額外時間。將反應小瓶密封且加熱至80℃隔夜。將混合物濃縮至乾燥，用二氯甲烷(10 mL)稀釋且用水/鹽水(8 mL)洗滌。使有機相穿過相分離器，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，得到產物C183 (531.8 mg，94%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 6H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 626.2 [M+1]+ 。 步驟3.4-(5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (176 ) 之合成
向4-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(44 mg，0.07 mmol)於甲醇(1 mL)及THF(1 mL)中之溶液中添加NaOH(700 μL 1 M，0.7 mmol)，且將該混合物在65℃下攪拌2小時。然後將混合物在減壓下濃縮至乾燥。添加EtOAc且用1M HCl洗滌該混合物。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：二氯甲烷中之0-10% MeOH)純化，得到產物(14.4 mg，44%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 1.85 (td, J = 12.7, 12.2, 5.2 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 472.2 [M+1]+ 。 化合物 177 4-(6-(1- 氰基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (177 )
Figure 02_image1904
化合物177 在兩個步驟中如對於化合物125 之製備所述藉由以2-甲基4-碘吡啶進行N芳基化然後以C147 進行Larock環化由C184 製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.36 (s, 6H)。LCMSm/z 450.28 [M+H]+ 。 化合物 178-182
化合物178-182 (表13)在兩個步驟中使用對於化合物125 所述之方法由炔烴C147 及適當芳基苯胺製備。芳基苯胺藉由使用Buchwald條件進行N芳基化由C184 或C89 及適當芳基鹵化物製備。或者，芳基苯胺如對於化合物C96 之製備所述由C95 製備。表 13. 化合物 178-183 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 結構 芳基碘或芳基苯胺 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
1781
Figure 02_image538
Figure 02_image1907
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.43 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 1.37 (mz, 6H)。LCMSm/z 466.22 [M+H]+ 。
1792
Figure 02_image540
Figure 02_image1909
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25-12.84 (bs, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.47 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)。LCMSm/z 468.21 [M+H]+ 。
1801
Figure 02_image542
Figure 02_image1911
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.00 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 478.32 [M+H]+ 。
1811
Figure 02_image544
Figure 02_image1913
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.5, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 483.37 [M+H]+ 。
1823
Figure 02_image546
Figure 02_image1916
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 467.36 [M+H]+ 。
1. 由C184 製備。 2. 由C95 製備。 3. 由C89 製備。 化合物 183 3-(7-(6-( 二甲基磷氧基 )-5- 甲基吡啶 -3- 基 )-5-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -6- 基 )-3- 甲基丁腈 (183 )
Figure 02_image1918
化合物183 使用如對於化合物125 之製備所述之方法由C189 及C188 製備。LCMSm/z 530.16 [M+H]+ 。 化合物 184 4-[6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (184 )
Figure 02_image550
化合物184 使用對於化合物102 之製備所述之方法藉由還原化合物112 來製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 7H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 440.25 [M+H]+ 。 化合物 185 4-(5- 苯基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (185 )
Figure 02_image552
化合物185 使用對於化合物102 之製備所述之還原方法由化合物33 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 4H)。LCMSm/z 438.27 [M+H]+ 。 化合物 186-202
化合物186-202 (表14)如對於化合物125 之製備所述(Larock環化方法)由C118 或C117 及適當炔烴製備。炔烴如對於化合物C188 之製備所述由C186 及適當芳基鹵化物製備。在一些實例中，藉由Suzuki偶合由3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]-3-甲基-丁腈製備化合物(見實例189 及192 及195 )。表 14. 化合物186-202之製備方法、結構及物理化學資料
化合物 方法 / 產物 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
186 關於化合物125
Figure 02_image554
 NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (tt, J = 8.9, 3.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 2.64 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 3.4 Hz, 6H)。LCMSm/z 471.275 [M+H]+ 。
187 關於化合物125
Figure 02_image556
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。LCMSm/z 471.23 [M+H]+ 。
188 關於化合物125
Figure 02_image558
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.18 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 484.28 [M+H]+ 。
1891 關於化合物6
Figure 02_image560
之Suzuki偶合		 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 - 7.91 (m, 3H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.96 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.90 (d, J = 13.4 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H)；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.96 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。LCMSm/z 485.335 [M+H]+ 。
190 關於化合物125
Figure 02_image562
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.99 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。LCMSm/z 485.4 [M+H]+ 。
191 關於化合物125
Figure 02_image564
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (d, J = 8.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 483.37 [M+H]+ 。
1921 關於化合物6
Figure 02_image566
之Suzuki偶合		 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.92 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H)。LCMSm/z 486.25 [M+H]+ 。
193 關於化合物6
Figure 02_image568
之Suzuki偶合		 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.37 (s, 6H)。LCMSm/z 457.36 [M+H]+ 。
194 化合物1252
Figure 02_image570
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。LCMSm/z 459.31 [M+H]+ 。
1951 關於化合物6
Figure 02_image572
之Suzuki偶合		 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (ddd, J = 11.3, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。LCMSm/z 499.4 [M+H]+ 。
196 關於化合物125
Figure 02_image574
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H)。LCMSm/z 500.35 [M+H]+ 。
197 關於化合物125
Figure 02_image576
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.74 - 8.64 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.96 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H)。LCMSm/z 500.34 [M+H]+ 。
198 關於化合物125
Figure 02_image578
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 9.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 2H), 1.98 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 486.39 [M+H]+ 。
199 關於化合物125
Figure 02_image580
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 0.5H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2.5H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 1.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 500.35 [M+H]+ 。
200 關於化合物125
Figure 02_image582
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 11.4 Hz, 6H)。LCMSm/z 516.42 [M+H]+ 。
201 關於化合物125
Figure 02_image584
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇d4 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.59 (qd, J = 6.4, 3.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (d, J = 13.7 Hz, 6H), 1.32 (m, 6H)。LCMSm/z 516.33 [M+H]+ 。
202 關於化合物125
Figure 02_image586
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 12.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 516.25 [M+H]+ 。
1. 藉由Suzuki偶合由3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-7-碘-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]-3-甲基-丁腈製備。 2. 經甲苯磺醯基保護之中間物。5-(4-氰基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸甲酯。 化合物 203-254
化合物203-254 (表15)如對於化合物128 之製備所述藉由醯胺與適當胺之偶合由化合物112 製備。在一些實例中，如對於化合物127 之製備所述藉由適當硼酸與S11 之Suzuki偶合來製備化合物。在一些實例中，根據對應化合物119 所述之方法藉由形成Larock吲哚來製備化合物。表 15. 化合物 203-254 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 方法 / 產物 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
203 關於來自 112
Figure 02_image588
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 540.4 [M+H]+ 。
204 關於來自S11
Figure 02_image590
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.09 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 5.14 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 460.3 [M+H]+ 。
205 關於來自 112
Figure 02_image592
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.84 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.87 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.13 (s, 6H)。LCMSm/z 619.28 [M+H]+ 。
206 關於來自 112
Figure 02_image594
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 542.43 [M+H]+ 。
207 關於來自 112
Figure 02_image596
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.99 (dm, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 6H), 1.11 (d, J = 3.6 Hz, 6H)。來自NH2 CH2 之亞甲基與水重疊 LCMSm/z 543.38 [M+H]+ 。
208 關於來自 112
Figure 02_image598
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). 2H與水信號重疊。LCMSm/z 570.42 [M+H]+ 。
209 關於來自 112
Figure 02_image600
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (m 2H), 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 589.39 [M+H]+ 。
210 關於來自 112
Figure 02_image602
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.01 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H). 2H可能在水峰之後。LCMSm/z 543.38 [M+H]+ 。
211 關於來自 112
Figure 02_image604
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。存在可能在水及DMSO信號之後的來自亞甲基之12H。LCMSm/z 583.47 [M+H]+ 。
212 關於來自 112
Figure 02_image606
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 6.83 (dt, J = 5.1, 1.2 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H；與水重疊), 3.26 (dt, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 531.37 [M+H]+ 。
213 關於來自 112
Figure 02_image608
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 3H), 7.57 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.03 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.01 (dt, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).*1H與水重疊。LCMSm/z 557.42 [M+H]+ 。
214 關於來自 112
Figure 02_image610
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 3.77 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.11 (s, 6H), 1.05 (m, 4H)。LCMSm/z 589.39 [M+H]+ 。
215 關於來自 112
Figure 02_image612
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 569.47 [M+H]+ 。
216 關於來自 112
Figure 02_image614
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.49 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 589.34 [M+H]+ 。
217 關於來自 112
Figure 02_image616
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.01 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.11 (s, 6H). 在水峰之後的來自CH2 之2H。LCMSm/z 577.38 [M+H]+ 。
218 關於來自S11
Figure 02_image618
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.62 (s, 2H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.00 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 446.26 [M+H]+ 。
219 關於來自S11
Figure 02_image620
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.91 (m, 3H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 510.28 [M+H]+ 。
220 關於來自S11
Figure 02_image622
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 490.33 [M+H]+ 。
221 關於來自S11
Figure 02_image624
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 448.29 [M+H]+ 。
222 關於來自S11
Figure 02_image626
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H)。LCMSm/z 496.29 [M+H]+ 。
223 關於來自S11
Figure 02_image628
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.30 (s, 6H)。LCMSm/z 476.33 [M+H]+ 。
224 關於來自S11
Figure 02_image630
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。LCMSm/z 462.24 [M+H]+ 。
225 關於來自 112
Figure 02_image632
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 575.26 [M+H]+ 。
226 關於來自 112
Figure 02_image634
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.66 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.10 (s, 6H)。LCMSm/z 589.35 [M+H]+ 。
227 關於來自 112
Figure 02_image636
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 3.75 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 563.29 [M+H]+ 。
228 關於來自 112
Figure 02_image638
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (m, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 552.27 [M+H]+ 。
229 關於來自 112
Figure 02_image640
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.42 m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.11 (m, 9H)。LCMSm/z 545.34 [M+H]+ 。
230 關於來自S11
Figure 02_image642
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.13 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (dq, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 478.29 [M+H]+ 。
231 關於來自S11
Figure 02_image644
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.87 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J = 7.8, 5.3, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.8, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.93 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.15 (s, 6H)。LCMSm/z 491.32 [M+H]+ 。
232 關於來自S11
Figure 02_image646
之化合物127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 490.33 [M+H]+ 。
233 關於來自 112
Figure 02_image648
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 3H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。一個CH可能與水峰重疊 LCMSm/z 554.44 [M+H]+ 。
234 關於來自 112
Figure 02_image1945
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.72 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.27 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 570.46 [M+H]+ 。
235 關於來自 112
Figure 02_image652
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.63 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.08 (p, J = 9.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 540.4 [M+H]+ 。
236 關於來自 112
Figure 02_image654
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.66 - 7.52 (m, 5H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 554.44 [M+H]+ 。
237 關於來自 112
Figure 02_image656
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 554.39 [M+H]+ 。
238 關於來自 112
Figure 02_image658
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 540.44 [M+H]+ 。
239 關於來自 112
Figure 02_image660
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 571.41 [M+H]+ 。
2401 關於來自 112
Figure 02_image662
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 557.42 [M+H]+ 。
241 關於來自 112
Figure 02_image664
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.06 (s, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 1.11 (s, 6H)。NMR顯示構形異構物。LCMSm/z 577.42 [M+H]+ 。
242 關於來自 112
Figure 02_image666
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。可能在水峰之後的C-H。LCMSm/z 526.4 [M+H]+ 。
243 關於來自 112
Figure 02_image668
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。CH2 多重峰可能在水峰之後。LCMSm/z 540.44 [M+H]+ 。
244 關於來自 112
Figure 02_image670
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.75 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 570.51 [M+H]+ 。
245 關於來自 112
Figure 02_image672
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 17.3, 8.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.3, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 540.34 [M+H]+ 。
246 關於來自 112
Figure 02_image674
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.2, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 540.39 [M+H]+ 。
247 關於來自 S11
Figure 02_image676
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 1.13 (s, 6H)。LCMSm/z 489.42 [M+H]+ 。
248 關於來自 S11
Figure 02_image678
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。LCMSm/z 488.38 [M+H]+ 。
249 關於來自 S11
Figure 02_image680
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.93 (m, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.20 (m, 6H)。LCMSm/z 476.41 [M+H]+ 。
250 關於來自 S11
Figure 02_image682
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 11.5 Hz, 6H)。LCMSm/z 504.41 [M+H]+ 。
251 關於來自 S11
Figure 02_image684
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。LCMSm/z 462.37 [M+H]+ 。
252 關於來自 S11
Figure 02_image686
之化合物 127 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。LCMSm/z 464.32 [M+H]+ 。
253 關於來自 119
Figure 02_image688
之化合物 128 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 1.11 (s, 6H)。LCMSm/z 443.36 [M+H]+ 。
254 關於化合物 119 之 Larock 方法
Figure 02_image690
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 6H), 1.10 (s, 6H)。LCMSm/z 491.23 [M+H]+ 。
1.    受保護之硼酸 化合物 255 4-[6-(1,1- 二甲基 -2- 甲基磺醯基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (255)
Figure 02_image1957
化合物255-258 (表16)如對於化合物125 所述藉由Larock吲哚環化、接著藉由水解去除 N-甲苯磺醯基及甲酯來由C190 及C191 製備。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)。LCMSm/z 506.31 [M+H]+ 。 化合物 256-258 表 16. 化合物 256-258 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 結構 方法 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
256
Figure 02_image694
 關於化合物255 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。CH2 與水峰重疊 LCMSm/z 505.36 [M+H]+ 。
257
Figure 02_image696
 關於化合物255 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 6H), 1.38 (s, 6H)。LCMSm/z 539.4 [M+H]+ 。
258
Figure 02_image698
 關於化合物255 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.76 - 8.63 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (br s, 3H), 1.94 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 6H), 1.38 (s, 6H)。LCMSm/z 553.18 [M+H]+ 。
化合物 259 4-[5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 羥基 -2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (259 )
Figure 02_image700
化合物259 方法使用對於化合物255 之製備所述之方法由C190 及4-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯製備。 化合物 260-277
化合物260-277 (表17)使用對於化合物107-111 所述之路徑由C1 及適當炔烴製備。在一些實例中，化合物使用如對於化合物125 所述之Larock吲哚方法由C117 或C190 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。LCMSm/z 460.34 [M+H]+ 。表 17. 化合物 260-277 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 結構 方法 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
260
Figure 02_image702
 Suzuki方法。 關於化合物107-111 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 2.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMSm/z 488.34 [M+H]+ 。
261
Figure 02_image704
 Suzuki方法。 關於化合物107-111 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 460.34 [M+H]+ 。
262
Figure 02_image706
 Suzuki方法。 關於化合物107-111 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 488.38 [M+H]+ 。
263
Figure 02_image708
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33-12.91 (bs, 1H), 12.81 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H)。LCMSm/z 451.28 [M+H]+ 。
264
Figure 02_image710
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 12.71 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H)。LCMSm/z 467.31 [M+H]+ 。
265
Figure 02_image712
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.01 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 3H)。LCMSm/z 465.33 [M+H]+ 。
266
Figure 02_image714
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H)。LCMSm/z 472.31 [M+H]+ 。
267
Figure 02_image716
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, 丙酮-d6) δ 12.19-11.18 (bs, 2H), 8.24 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)。LCMSm/z 500.43 [M+H]+ 。
2681
Figure 02_image718
 由化合物125 開始。來自C190 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMSm/z 428.33 [M+H]+ 。
269
Figure 02_image720
 由化合物125 開始。來自C190 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 3H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 6.91 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMSm/z 474.38 [M+H]+ 。
270
Figure 02_image722
 由化合物125 開始。來自C190 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 428.29 [M+H]+ 。
271
Figure 02_image724
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 6H), 7.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMSm/z 442.33 [M+H]+ 。
272
Figure 02_image726
 Suzuki方法。 關於化合物107-111 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 474.24 [M+H]+ 。
273
Figure 02_image728
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.84 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.36 (q, J = 10.8, 10.4 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 6H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 2H)。LCMSm/z 512.24 [M+H]+ 。
274
Figure 02_image730
 由化合物125 開始。來自C117 之Larock方法 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.29 - 8.13 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。LCMSm/z 490.33 [M+H]+ 。
275
Figure 02_image732
 Photoredox 方法 2 見註腳 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (s, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H)。LCMSm/z 456.28 [M+H]+ 。
276
Figure 02_image734
 Suzuki方法。 關於化合物107-111 。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.15 (heptet, J = 7.1 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 446.17 [M+H]+ 。
2773
Figure 02_image736
 來自化合物261 。醯胺與氨之偶合。 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (m, 2H), 3.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMSm/z 459.22 [M+H]+ 。
1. 將4-(3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)苯甲酸甲酯用作偶合配偶體中之炔烴。路徑涉及消除步驟。 2. 化合物275 藉由photoredox偶合反應、接著藉由用THF中之NaOH、哌啶同時除去甲苯磺醯基保護基及酯基來由4-[1-(苯磺醯基)-6-溴-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯及3-(溴甲基)四氫呋喃製備。Photoredox偶合條件：將雙[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶] [2-2’-聯吡啶基]六氟磷酸銥(2 mg，0.002 mmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(5 mg，0.019 mmol)、及二氯鎳1,2-二甲氧基乙烷(4 mg，0.01820 mmol)添加到乾燥箱中之小瓶。在氮氣下經由注射器將溶解於1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)中之雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(49 μL，0.1588 mmol)、2,6-二甲基吡啶(37 μL，0.3194 mmol)、3-(溴甲基)四氫呋喃 (250 mg，1.515 mmol)及4-[1-(苯磺醯基)-6-溴-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(91 mg，0.1484 mmol)之混合物添加到第一小瓶中。在Merck光反應器中以100% LED功率、4700 RPM風扇將混合物照射18小時，然後在減壓下濃縮至乾燥。 3. 使用HATU試劑。 化合物 278-292
化合物278-292 ( 表 18) 如對於化合物18-45 之製備所述由S4 製備。表 18. 化合物278-292 之製備方法、結構及物理化學資料
化合物 結構 硼酸鹽試劑 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
278
Figure 02_image738
Figure 02_image1973
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.20 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (ddt, J = 8.2, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (td, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 1.77 (qd, J = 12.4, 12.0, 4.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.4 Hz, 2H)。LCMSm/z 487.21 [M+H]+ 。
279
Figure 02_image740
Figure 02_image1975
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.48 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.22 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 496.2 [M+H]+ 。
280
Figure 02_image742
Figure 02_image1977
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.20 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 1.76 (qd, J = 12.2, 11.7, 4.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。LCMSm/z 511.19 [M+H]+ 。
281
Figure 02_image744
Figure 02_image1979
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.2, 0.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.84 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。LCMSm/z 443.19 [M+H]+ 。
282
Figure 02_image746
Figure 02_image1981
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.40 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (qd, J = 12.3, 11.7, 4.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 470.19 [M+H]+ 。
283
Figure 02_image748
Figure 02_image1983
 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.15 (td, J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 2.86 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.79 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 3H), 1.62 - 1.45 (m, 2H)。LCMSm/z 482.25 [M+H]+ 。
284
Figure 02_image750
Figure 02_image1986
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 7H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 3.01 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 442 [M+H]+ 。
285
Figure 02_image752
Figure 02_image1989
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 + CDCl3) δ 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。LCMSm/z 499.31 [M+H]+ 。
286
Figure 02_image754
Figure 02_image1991
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.43 (tq, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.02 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.90 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMSm/z 529.38 [M+H]+ 。
287
Figure 02_image756
Figure 02_image1992
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 - 5.35 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 2H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMSm/z 529.38 [M+H]+ 。
288
Figure 02_image758
Figure 02_image1994
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.21 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 2H), 3.01 (tt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 3H)。LCMSm/z 443 [M+H]+ 。
289
Figure 02_image760
Figure 02_image1996
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.66 (m, 4H)。LCMSm/z 470.37 [M+H]+ 。
290
Figure 02_image762
Figure 02_image1998
 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 459.35 [M+H]+ 。
2911
Figure 02_image764
 見註腳 1 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12-12.82 (bs, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.18 - 2.93 (m, 3H), 1.77 - 1.56 (m, 4H)。LCMSm/z 457.36 [M+H]+ 。
292
Figure 02_image766
Figure 02_image2001
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.88 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H)。LCMSm/z 488.21 [M+H]+ 。
1. 化合物291由化合物33 製備。將化合物33 (100 mg)於MEOD(14 mL)中之溶液用NaH處理。將混合物密封於小瓶中且在70℃下加熱3天。將混合物濃縮，用DMSO-D6 (3 mL)及D2 O (0.25 mL)稀釋，且注入C18管柱上。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。 化合物 293 及 294 (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4- 羧基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -2(5H)- 基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H-6l3- 哌喃 -2- 羧酸 (293) 及 (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4- 羧基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H-6l3- 哌喃 -2- 羧酸 (294)
Figure 02_image2003
將苯(11 mL)添加到(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙醯基-6-溴-四氫哌喃-2-羧酸甲酯(1.13 g，2.845 mmol)、4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸33 (281 mg，0.62 mmol)、及Ag2 O3 (851 mg, 3.09 mmol)之混合物中。將混合物在氮氣下在70℃下在密封小瓶中攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥。添加甲醇(11 mL)及THF(11 mL)，且然後添加LiOH溶液(3.1 mL 2 M，6.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。透過Celite®墊過濾該混合物，且用額外THF及甲醇洗滌該塞。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。
用約8 mL DMSO:水(3:1)稀釋該混合物且注入C18 150 g管柱上。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：水中之10%-45%乙腈，然後在水中之45% MeCN下等度，直到化合物溶離，且最後爲全部具有0.1%甲酸之100% ACN)，得到兩個峰。第一溶離峰對應於化合物293 且第二溶離峰對應於化合物294 。
化合物293( 峰 1) (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-羧基苯基)-5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-2(5H)-基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-6l3-哌喃-2-羧酸293 (167.0 mg，42%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.97 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 3H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H)。LCMSm/z 632.36 [M+H]+ 。
化合物294 ( 峰 2 ) (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-羧基苯基)-5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-6l3-哌喃-2-羧酸294 (7.1 mg, 2%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12-12.7 (bs, 2H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.79 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 - 4.96 (m, 3H), 4.03 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.65 (s, 4H)。LCMSm/z 632.36 [M+H]+ 。 化合物 295-297
化合物295-297 如具有註腳中所注之修改的表19所述製備。 表19. 化合物295-297 之製備方法、結構及物理化學資料
化合物 結構 方法 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
2951
Figure 02_image772
 關於化合物255 。來自C190 之Larock方法。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 3H)。LCMSm/z 456.33 [M+H]+ 。
296
Figure 02_image774
 見註腳 2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.77 (s, 2H), 9.98 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 3H), 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 2.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMSm/z 443.28 [M+H]+ 。
297
Figure 02_image776
 見註腳 3 LCMSm/z 444.19 [M+H]+ 。
1. 將4-(3-羥基辛-1-炔基)苯甲酸甲酯用作Larock吲哚環化中之炔烴。在用NaOH處理之前施用使用Et3 SiH及NaI之還原步驟。對於類似方法，參見化合物176 。 2. 由4-[1-(苯磺醯基)-6-溴-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯與丙烯醯胺之Buchwald胺化製備。條件：在110℃下1,4-二噁烷中之XantPhos Pd G3、Cs2 CO3 。4-[1-(苯磺醯基)-6-溴-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯以類似於C149 之方式製備。 3. 化合物297 藉由6-溴-N-(4-氟苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺與4-(3-羥基丙-1-炔基)苯甲酸乙酯之間的Larock環化來製備。將所得中間物4-[5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸乙酯用碘丙烷烷基化。使用NaOH進行酯水解、接著用HCl處理以去除THP保護基，得到化合物297 。 化合物 298 4-[5- 苄基 -6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (298 )
Figure 02_image2008
步驟 1. 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C192 )
將6-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺(674 mg，2.119 mmol)、4-(4-氰基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.00 g，4.1 mmol)、Pd(PtBu3 )2 (110 mg，0.22 mmol)懸浮於 1,4-二噁烷(13 mL)中。然後，添加N-環己基-N-甲基-環己胺(1.2 mL，5.6 mmol)。將反應物在85℃下且在氮氣下加熱18 h。添加水及CH2 Cl2 。用CH2 Cl2 萃取混合物(3×)。使有機相穿過相分離器，合併且在真空 中濃縮。藉由急劇管柱層析法(12 g矽膠，CH2 Cl2 中之0-3% MeOH)純化粗物質。獲得淺棕色固體4-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-四氫哌喃-2-基-5H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(776.0 mg，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.69 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 6H)。LCMSm/z 457.28 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[5- 苄基 -6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C193 )
將4-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-四氫哌喃-2-基-5H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯(20 mg, 0.042 mmol)溶解於DMF (208.1 µL)中。然後，添加Et3 N (9 µL, 0.065 mmol)，接著添加芐基溴(7.5 μL，0.063 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌90分鐘。該混合物無需進一步純化即推進用於下一步驟。步驟 3. 4-[5- 苄基 -6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (298 ) 之合成
部分 A ： 向4-[5-苄基-6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-四氫哌喃-2-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯C193 (40 mg，0.073 mmol)於DMF(0.4 mL)中之溶液中添加HCl溶液(200 µL 4 M，0.8 mmol)於二惡烷中之溶液。將混合物攪拌約兩週。添加水及CH2 Cl2 。用CH2 Cl2 萃取混合物(3×)。使將有機相穿過相分離器，合併且在真空中 濃縮，得到4-[5-苄基-6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯。LCMSm/z 463.35 [M+H]+ 。
B 部分 ：4-[5-苄基-6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸甲酯懸浮於EtOH (0.3 mL)且添加NaOH水溶液(100 μL 2 M，0.20 mmol)。將混合物在60℃下加熱48 h。添加HCl 1.0 M水溶液及CH2 Cl2 。用CH2 Cl2 萃取混合物(3×)。使有機相穿過相分離器，合併且在真空 中濃縮。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.1%三氟乙酸之H2 O中之MeCN，得到呈白色固體之產物。4-[5-苄基-6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(三氟乙酸鹽)(6.1 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.04 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。LCMSm/z 449.33 [M+H]+ 。 化合物 299-305
化合物299-305 (表20)使用使中間物C192 烷基化之各種烷化劑根據對於化合物298 所述之路徑製備。表 20. 化合物299-305 之製備方法、結構及物理化學資料
化合物 結構 烷化劑 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
299
Figure 02_image780
Figure 02_image2010
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 5H), 5.79 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。LCMSm/z 467.3 [M+H]+ 。
300
Figure 02_image782
Figure 02_image2013
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。LCMSm/z 467.34 [M+H]+ 。
301
Figure 02_image784
Figure 02_image2015
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m,z 1H), 6.97 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.41 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.46 (s, 6H);1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 10.5, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.46 - 6.37 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.47 (s, 6H)。LCMSm/z 467.315 [M+H]+ 。
302
Figure 02_image786
Figure 02_image2018
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)。LCMSm/z 485.44 [M+H]+ 。
303
Figure 02_image788
Figure 02_image2021
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。LCMSm/z 463.41 [M+H]+ 。
304
Figure 02_image790
Figure 02_image2024
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.45 (s, 6H);1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.25 - 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。LCMSm/z 483.34 [M+H]+ 。
305
Figure 02_image792
Figure 02_image2026
 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.23 - 8.08 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.0, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。LCMSm/z 479.44 [M+H]+ 。
化合物 306 4-(6-(1- 氰基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-5-( 噻吩 -2-yl 甲基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸 (306 )
Figure 02_image2028
部分 A ： 將6-溴-1H-吲唑-5-胺(20 mg，0.094 mmol)、噻吩-2-甲醛(約12.70 mg，0.11 mmol)、Pd(tBu3 P)2 (5 mg, 0.01 mmol)、經聚合物負載之乙酸(10 µL，0.18 mmol)懸浮於DCE (0.3 mL)中。將反應物在80℃下加熱18 h。將反應混合物過濾，且用甲醇洗滌珠粒。將混合物在真空 中濃縮且粗產物C194 無需進一步純化即推進用於下一步驟。
部分 B ：將 粗產物C194 及4-(4-氰基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(35 mg，0.15 mmol)懸浮於二惡烷(0.4 mL)中，然後添加NaOH (200 µL 1 M, 0.20 mmol)。將氮氣流鼓泡透過反應小瓶中，且添加N-環己基-N-甲基-環己胺(50 μL，0.23 mmol)。將反應物在110℃下加熱24 h。
部分 C ： 將NaOH水溶液(200 μL 1 M)添加到該反應物中且將混合物在60℃下加熱5 h。此後，獲得LC-MS層析圖，確認產物形成。添加水及CHCl3 :IPA (3:1)。用CHCl3 : IPA (3:1)萃取混合物(3×)。使有機相穿過相分離器，合併且在真空 中濃縮。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)。梯度：具有0.2%甲酸之H2 O中之MeCN，得到產物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.51 (s, 6H)。LCMSm/z 455.29 [M+H]+ 。 化合物 307-319
化合物307-319 (表21)使用對於化合物306 之製備所述之方法製備。表 21. 化合物 307-319 之製備方法、結構、物理化學資料
化合物 結構 醛或酮試劑 / 方法 1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+
307
Figure 02_image796
Figure 02_image2031
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 12.5, 10.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.57 - 1.39 (m, 4H)。LCMSm/z 457.45 [M+H]+ 。
308
Figure 02_image798
Figure 02_image2033
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15 - 8.11 (m, 2H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 6.96 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.29 (s, 3H)。LCMSm/z 443.19 [M+H]+ 。
309
Figure 02_image800
Figure 02_image2036
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 6.91 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.52 (s, 6H)。LCMSm/z 429.32 [M+H]+ 。
310
Figure 02_image802
Figure 02_image2038
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4, 2H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。LCMSm/z 450.28 [M+H]+ 。
311
Figure 02_image804
Figure 02_image2041
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.62 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.48 (s, 6H)。LCMSm/z 450.29 [M+H]+ 。
3121
Figure 02_image806
 見表註腳 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.97 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.71 (m, 1H)。LCMSm/z 479.35 [M+H]+ 。
313
Figure 02_image808
Figure 02_image2044
關於化合物306 		1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 6.40 - 6.23 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.46 (d, J = 12.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 481.34 [M+H]+ 。
314
Figure 02_image810
Figure 02_image2047
關於化合物306 		1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.30 - 6.16 (m, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 2.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 2.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 463.26 [M+H]+ 。
315
Figure 02_image812
 使用C188 2 之Larock吲哚方法 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 6H), 1.44 (s, 6H)。LCMSm/z 530.29 [M+H]+ 。
316
Figure 02_image814
 使用C188 3 之Larock吲哚方法 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.72 - 8.64 (m, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.43 - 6.34 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 6H), 1.45 (s, 6H)。LCMSm/z 514.3 [M+H]+ 。
317
Figure 02_image816
Figure 02_image2051
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.16 - 8.05 (m, 3H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.75 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 23.4, 9.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H)。LCMSm/z 441.29 [M+H]+ 。
318
Figure 02_image818
Figure 02_image2053
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.13 - 8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.52 (m, 8H), 1.18 (m, 5H)。LCMSm/z 455.29 [M+H]+ 。
319
Figure 02_image820
Figure 02_image2056
關於化合物306 		1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.29 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。LCMSm/z 484.15 [M+H]+ 。
1. 藉由6-溴-N-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-胺與4-[2-[1-(氰基甲基)環丁基]乙炔基]苯甲酸甲酯C196 之間的Larock吲哚環化來製備。 2. 6-溴-N-[(2-氯苯基)甲基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺。 3. 6-溴-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺。 化合物 320 4-[6-[1-( 氰基甲基 ) 環丁基 ]-5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (320 )
Figure 02_image2058
化合物320 根據對於化合物125 之製備所述之方法由C195 及炔烴C196 製備。C195 由C116 及1-氟-4-碘-2-甲基-苯製備，得到4-[6-[1-(氰基甲基)環丁基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 3H)。LCMSm/z 479.28 [M+H]+ 。 化合物 321 4-(5-(4- 氟苯基 -1,2,3,4,5,6-13C6)-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲 -2,3,5,6-d4 酸 (321)
Figure 02_image2060
化合物321 使用對於化合物S4 及化合物33 所述之程序使用4-氟-2λ3,3λ3,5λ3,6λ3-苯胺-13 C6 及(4-(乙氧基羰基)苯基-2,3,5,6-d4 )硼酸由C2 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.99 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 4H)。LCMSm/z 466.37 [M+H]+ 。 化合物 322 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 苯并三唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (322 )
Figure 02_image2062
步驟 1. 6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 苯并三唑 -5- 胺 (C199 ) 之合成
將Josiphos Pd G3及Pd(dppf)Cl2 (185 mg, 0.2002 mmol)添加至經脫氣之5,6-二溴-1H-苯并三唑(557 mg，2.011 mmol)、4-氟苯胺(231 μL，2.407 mmol)及三級丁醇鈉(590 mg，6.14 mmol)於四氫呋喃(11 mL)中之溶液中。透過設置保持氮氣氛且密封小瓶。將反應混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌隔夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。將有機物吸附到Celite®上且在40 g Si金柱上純化。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到6 -溴-N-(4-氟苯基)-1H-苯并三唑-5-胺(338 mg，54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 5H)。LCMSm/z 307.0 [M+H]+ 。步驟 2-3. 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 苯并三唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (322 ) 之合成
化合物322 在兩個步驟中使用對於化合物125 之製備所述之方法由C199 製備。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)純化，得到產物。將所要級份在減壓下濃縮至乾燥，得到4-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]苯并三唑-7-基]苯甲酸(三氟乙酸(0.5))(18.7 mg，58%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.42-15.00 (bs, 1H), 13.09 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.34-6.73 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。LCMSm/z 454.3 [M+H]+ 。 化合物 323 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-7-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -5- 基 ] 苯甲酸 (323 )
Figure 02_image2064
4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-7-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -5- 基 ] 苯甲酸 (323 ) 之合成
化合物323 使用對於化合物324 之製備所述之方法由化合物C204 製備。在此實例中，省略了添加甲苯磺醯基保護基。4-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-7-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-5-基]苯甲酸(29.5 mg，67%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 12.49 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 6H), 7.25 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。LCMSm/z 453.31 [M+H]+ 。 化合物 324 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-7-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -5- 基 ] 苯甲酸 (324 )
Figure 02_image2066
步驟 1. 6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺 (C202 ) 之合成
化合物202 使用對於化合物C199 之製備所述之方法藉由使用tBuXPhosPd G3使C201 胺化來製備。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，得到6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-胺(270 mg，39%)。LCMSm/z 306.01 [M+H]+ 。步驟 2. 1-( 苯磺醯基 )-6- 溴 -N-(4- 氟苯基 ) 苯并咪唑 -5- 胺 (C203 ) 之合成
化合物203 使用對於由C4 製備化合物C5 所述之方法由C202 製備。在Si 40 g金柱上純化且用庚烷中之0-100%乙酸乙酯溶離，得到N-1及N-2經吲唑保護之所要產物1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)苯并咪唑-5-胺之混合物(100 mg，41%)。LCMSm/z 446.11 [M+H]+ 。步驟 3. 4-[1-( 苯磺醯基 )-6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 苯并咪唑 -7- 基 ] 苯甲酸甲酯 (323) 之合成
化合物324 使用對於化合物125 之製備所述之方法由C203 及C147 製備。4-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]苯并咪唑-7-基]苯甲酸(8.5 mg，20%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.10 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。LCMSm/z 453.22 [M+H]+ 。 化合物 325 4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯(pentaen)-6-基]苯甲酸(325 )
Figure 02_image2068
步驟 1. 3- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基 - 吡啶 -2- 胺 (C207 ) 之合成
向100 mL圓底燒瓶中裝入3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基-吡啶(2.69 g，10.70 mmol)且添加DMSO (22 mL)。添加4-氟苯胺(3 mL，31.67 mmol)，且將反應物加熱至120℃。30分鐘後，將反應混合物冷卻至室溫，且傾入水(500 mL)中，形成綠色沉澱物。藉由真空過濾收集此沉澱物，且用過量水洗滌。藉由使用80 g矽膠金管柱以庚烷中之0-20% EtOAc作爲溶析液進行管柱層析法來純化粗材料。獲得呈芥末黃色固體之產物。3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(3.1888 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (ddd,J = 9.1, 5.0, 1.7 Hz, 2H), 7.21 (td,J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。LCMSm/z 325.9 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[1-(4- 氟苯基 )-2-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-6- 甲基 -5- 硝基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯 (C209 ) 之合成
化合物C209 方法如對於化合物125 之製備所述使用Larock吲哚環化由C207 及C208 製備。4-[1 -(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(369.2 mg，51%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.17 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)。LCMSm/z 492.15 [M+H]+ 。 步驟3. 4-[5-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(C210 )之合成
向0.5-2 mL微波小瓶中裝入4-[1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯C209 (30 mg，0.06057 mmol)、NH4 Cl (18 mg, 0.3365 mmol)、及鐵(21 mg，0.3760 mmol)。添加MeOH (250 µL)，且將該反應物加熱至80℃過週末。回收後，消耗所有起始材料。添加水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)且使混合物穿過相分離器。蒸發溶劑，且將粗材料溶解於少量DMSO中，且藉由使用具有0.2%甲酸之水中之10%-100%乙腈之梯度在15.5 g金C18管柱上進行反相層析法來純化。獲得呈白色固體之所要產物。4-[5-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(13.0 mg, 41%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.12 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (dt,J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。LCMSm/z 462.14 [M+H]+ 。4-[4-(4- 氟苯基 )-5-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 (pentaen)-6- 基 ] 苯甲酸 (325 )
向1-打蘭小瓶中添加4-[5-胺基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(13 mg，0.02481 mmol)及KOAc(3 mg，0.03057 mmol)。添加氯仿(250 μL)，且將該混合物在65℃下攪拌30分鐘。然後，逐滴添加乙酸酐(7 µL，0.07419 mmol)，接著添加亞硝酸異戊酯(4 µL)。將混合物攪拌3 h。添加1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(1 mg，0.003783 mmol)，且將該混合物在65℃下攪拌隔夜。將反應混合物用水(5 mL)洗滌，且使其穿過相分離器。收集有機相，且蒸發溶劑。將粗材料溶解於THF(240 µL)及MeOH(120 μL)中，且添加NaOH(149 µL 1 M，0.1490 mmol)。將反應物加熱至50℃。30分鐘後，藉由LCMS完成反應。蒸發溶劑，且將粗材料溶於少量水中。添加HCl (149 µL 1 M，0.1490 mmol)，形成沉澱物。蒸發溶劑，且將粗材料溶於少量DMSO中。藉由使用具有0.2%甲酸之水中之10%-100%乙腈之梯度在15.5 g金C18管柱上進行反相層析法來純化，得到呈灰白色固體之所要產物。4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯-6-基]苯甲酸(3.3 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.3, 3.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 5H), 1.19 (s, 6H)。LCMSm/z 459.12 [M+H]+ 。 化合物 326 4-[4-(4- 氟苯基 )-5- 四氫哌喃 -4- 基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 -6- 基 ] 苯甲酸 (326 )
Figure 02_image2070
步驟 1. N-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基 -3-(2- 四氫哌喃 -4- 基乙炔基 ) 吡啶 -2- 胺 (C211 )
化合物211 根據對於C2 之製備所述之方法藉由Sonagashira偶合由C207 製備。N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-3-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)吡啶-2-胺(1.0132 g，65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.83 (dt,J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H)。LCMSm/z 356.04 [M+H]+ 。步驟 2. 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 (C212 ) 之合成
向100 mL圓底燒瓶中裝入N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-3-(2-四氫哌喃-4-基乙炔基)吡啶-2-胺(957 mg，2.649 mmol)及PdCl2 (160 mg, 0.9023 mmol)。添加MeCN (31 mL)，且將反應物加熱至50℃。24 h後，藉由LCMS完成反應。蒸發溶劑，且藉由使用40 g矽膠金管柱以庚烷中之0-30% EtOAc作爲溶析液進行管柱層析法來純化粗材料。獲得呈淺橙色固體之產物。1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶(534.4 mg，54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (td,J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.85 (p,J = 7.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 4H)。LCMSm/z 356.04 [M+H]+ 。 步驟3. 1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(C213 )之合成
向10-20 mL微波小瓶中裝入1-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶(530 mg，1.423 mmol)、NH4 Cl (1030 mg, 19.26 mmol)、及鐵(850 mg，15.22 mmol)。添加MeOH (8 mL)，且將該反應物加熱至80℃達36 h。將反應物過濾，且將固體用過量MeOH及CH2 Cl2 洗滌。蒸發濾液，且將粗材料溶解於少量DMSO中，且藉由使用具有0.2%甲酸之水中之10%-100%乙腈之梯度在50 g金C18管柱上進行反相層析法來純化。獲得呈淺棕色固體之所要產物。1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(125.5 mg，24%)。LCMSm/z 326.08 [M+H]+ 。 步驟4. 1-[4-(4-氟苯基)-5-四氫哌喃-4-基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1(9),2,5,7,11-戊烯-10-基]乙烯酮(C214 )之合成
添加1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-四氫哌喃-4-基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(125 mg，0.3842 mmol)、乙酸鉀(116 mg，1.182 mmol)、及1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(217 mg，0.8210 mmol)、氯仿(5 mL)，接著添加乙酸酐(110 µL，1.166 mmol)及亞硝酸異戊酯(110 µL，0.8188 mmol)。將反應物加熱至60℃。6天後，將溶液用飽和NaHCO3 洗滌，且使該混合物穿過相分離器。收集有機相，且蒸發溶劑。藉由使用24 g矽膠金管柱以庚烷中之0-40% EtOAc作爲溶析液進行管柱層析法來純化粗材料。獲得呈淺黃色固體之所要產物。1 -[4-(4-氟苯基)-5-四氫哌喃-4-基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1(9),2,5,7,11-戊烯-10-基]乙酮(26.3 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.77 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 4H)。LCMSm/z 379.03 [M+H]+ 。步驟 5. 4-[4-(4- 氟苯基 )-5- 四氫哌喃 -4- 基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 -6- 基 ] 苯甲酸 (326 ) 之合成
向20 mL閃爍管中裝入1-[4-(4-氟苯基)-5-四氫哌喃-4-基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1(9),2,5,7,11-戊烯-10-基]乙酮(25 mg，0.06607 mmol)及NIS (45 mg，0.2000 mmol)。添加DCM (2000 µL)，且將反應物在室溫下攪拌。蒸發溶劑，且藉由使用12 g矽膠金管柱以庚烷中之0-40% EtOAc作爲溶析液進行管柱層析法來純化粗材料。產物C215 無需進一步純化即用於後續步驟中。
向0.5-2 mL微波小瓶中裝入1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-四氫哌喃-4-基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1(9),2,5,7,11-戊烯-10-基]乙烯酮、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(30 mg，0.1546 mmol)及K3 PO4 (65 mg，0.3062 mmol)。添加二惡烷(250 µl)及水(50 μL)，且將溶液用N2 脫氣10分鐘。然後，添加XPhos Pd G1 (5 mg, 0.0064 mmol)，且將該反應物加熱至80℃。2.5 h後，添加水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)，且使混合物穿過相分離器。收集有機相，且蒸發溶劑。使粗材料直接經歷下一反應。
向20 mL閃爍管中裝入粗反應混合物，且將其溶解於THF(1000 µL)及MeOH(500 μL)中。添加NaOH (396 µL 1 M, 0.3960 mmol)，且將該反應物加熱至50℃。30分鐘後，藉由LCMS完成反應。蒸發溶劑，且將粗材料溶於少量水中。添加HCl (396 µL 1 M，0.3960 mmol)，形成沉澱物。蒸發溶劑，且將粗材料溶解於少量DMSO中，且藉由使用具有0.2%甲酸改性劑之水中之10%-100%乙腈之梯度在15.5 g金C18管柱上進行反相層析法來純化。獲得呈白色固體之所要產物。4-[4-(4-氟苯基)-5-四氫哌喃-4-基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯-6-基]苯甲酸(2.5 mg，8%)。LCMSm/z 457.1 [M+H]+ 。 化合物 327 4-[10-(4-氟苯基)-11-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-2,4,5,10-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯-12-基]苯甲酸(327 )
Figure 02_image2072
化合物327 使用如對於化合物125 之製備所述之方法由C218 製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 5H), 1.20 (s, 6H)。LCMSm/z 459.12 [M+H]+ 。 化合物 328 4-[10-(4-氟苯基)-11-四氫哌喃-4-基-2,4,5,10-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯-12-基]苯甲酸(328)
Figure 02_image2074
化合物328 使用對於化合物108之製備所述之方法由C217 製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 457.1 [M+H]+ 。 化合物 329 4-[10-(4- 氟苯基 )-11- 異丙基 -2,4,5,8,10- 五氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 -12- 基 ] 苯甲酸 (329 )
Figure 02_image2076
步驟 1. 5- 溴 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 (C225 ) 之合成
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.315 g，6.608 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(1.8 mL，19.73 mmol)於二氯甲烷(22 mL)中之溶液中添加p-TsOH (水(1))(126 mg，0.6624 mmol)。
將反應物在室溫下攪拌隔夜且用碳酸氫鈉飽和溶液猝滅。分離各相，且將水相用二氯甲烷萃取兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠柱(40 g管柱)以100:0至50:50 EtOAc/庚烷溶離進行純化，得到5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.67 g，87%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.02 (dd,J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H)。LCMSm/z 296.25 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 -4,7- 二氫吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 (C226 ) 之合成 5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪
在室溫下，向3-甲基丁-1-炔(72 mg，1.057 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液中緩慢添加氯(異丙基)氯化鋰鎂(598 µL 1.3 M，0.7774 mmol)。將混合物攪拌15 min後，將反應物在40℃下加熱45 min且冷卻到-78℃。逐滴添加5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100 mg，0.3532 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液。將反應物在 -78℃下攪拌30 min，然後使其升溫至0℃，攪拌30 min。將混合物升溫至室溫，攪拌1小時，然後在65℃下加熱45 min。將產物立即用於後續反應中。5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫哌喃-2-基-4,7-二氫吡唑并[3,4-b]吡嗪(124 mg，80%) LCMSm/z 351.05 [M+H]+ 。步驟 3-9. 4-[10-(4- 氟苯基 )-11- 異丙基 -2,4,5,8,10- 五氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 -12- 基 ] 苯甲酸 (329 ) 之合成
化合物329 如對於由C2 製備S3 所述且然後對於化合物107 之製備所述由C226 製備。藉由用HCl處理進行用於取出THP保護基之額外步驟。4-[10-(4-氟苯基)-11-異丙基-2,4,5,8,10-五氮雜三環[7.3.0.03,7]十二烷-1,3(7),5,8,11-戊烯-12-基]苯甲酸(5.3 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (重疊水峰, m, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 416.15 [M+H]+ 。 化合物 330 4-[10-(4- 氟苯基 )-11- 四氫哌喃 -4- 基 -2,4,5,10- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二烷 -1,3(7),5,8,11- 戊烯 -12- 基 ] 苯甲醯胺 (330 )
Figure 02_image2078
化合物330 使用對於化合物128 之製備所述之方法由化合物328 製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.19 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 4H)。LCMSm/z 456.37 [M+H]+ 。 化合物 331 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (331 )
Figure 02_image2080
步驟 1. 4-[(5- 氯 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ] 苯甲酸三級丁酯 (C231 ) 之合成
向30 mL微波小瓶中裝入6-溴-5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1 g，3.169 mmol)、4-胺基苯甲酸三級丁酯(748 mg，3.871 mmol)、Pd2 (dba)3 (142 mg，0.1551 mmol)、外消旋-BINAP (120 mg，0.19 mmol)及Cs2 CO3 (1.63 g, 5.03 mmol)。添加4-胺基苯甲酸三級丁酯(748 mg，3.871 mmol)於THF(20 mL)中之溶液。將該混合物用N2 鼓泡。將小瓶密封且在80℃下加熱10 h。將混合物冷卻至室溫，使其分配於EtOAc及水中，用EtOAc萃取(3×)。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法(24 g矽膠，EtOAc/庚烷 0-50%)純化且然後進行第二次(24 g矽膠，EtOAc/DCM 0-30%)純化，得到產物。
4-[(5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-6-基)胺基]苯甲酸三級丁酯(948 mg，70%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (t,J = 0.7 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 1H), 2.52 (ddd,J = 13.3, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.62 (s, 9H)。LCMSm/z 428.2 [M+H]+ 。 步驟2. 4-(1-四氫哌喃-2-基-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基) 苯甲酸三級丁酯(C232 )之合成
向30 mL微波管中裝入PdCl2 (PhCN)2 (42 mg，0.1095 mmol)、X-Phos (157 mg，0.3293 mmol)、Cs2 CO3 (1.8 g，5.525 mmol)及乙腈(5 mL)中。將該混合物用N2 鼓泡。添加4-[(5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-6-基)胺基]苯甲酸三級丁酯(940 mg，2.197 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液。5 min後，添加乙腈(4 mL)中之4-[(5-氯-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-6-基)胺基]苯甲酸三級丁酯(940 mg, 2.197 mmol)。將小瓶密封且在80℃下加熱3 h。將混合物濃縮。將殘餘物懸浮於水中且添加8 mL 1N HCl。用DCM萃取混合物(3×)。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法(40 g矽膠，EtOAc/庚烷0-50%)得到產物。4-(1-四氫哌喃-2-基-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)苯甲酸三級丁酯(448 mg，37%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.25 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.77 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (tt,J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 2.87 (td,J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.26 - 1.73 (m, 8H), 1.68 (s, 9H)。LCMSm/z 502.28 [M+H]+ 。步驟 3. 4-(6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ) 苯甲酸三級丁酯 (C233 ) 之合成
向4-(1-四氫哌喃-2-基-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)苯甲酸三級丁酯(222 mg，0.4049 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加甲醇(鹽酸鹽)(3 mL 1.25 M，3.750 mmol) (MeOH中之HCl)。將混合物裝入密封小瓶中，且在50℃下攪拌3 h。用乾冰冷卻該混合物，添加2-甲基丙-2-酸鹽(鉀離子(1))(1.3 mL 1 M，1.300 mmol)至中和(pH約9)。將混合物蒸發。將殘餘物溶解於DCM中，添加鹽水。用DCM萃取混合物(3×)。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法(4 g矽膠，EtOAc/庚烷0-50%)純化，得到產物。白色固體。4-(6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)苯甲酸三級丁酯(131 mg，67%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 10.11 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.02 (q,J = 1.0 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 (ddd,J = 11.6, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (ddt,J = 15.3, 11.0, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.67 (s, 9H)。LCMSm/z 418.26 [M+H]+ 。步驟 4. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸三級丁酯 (C234 ) 之合成
將4-(6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)苯甲酸三級丁酯(50 mg，0.1061 mmol)及2,2-二甲基丙酸2,2-二甲基丙醯基酯(2 mL，9.858 mmol)之混合物在80℃下加熱90 min。在70℃下在真空中蒸發該混合物。將殘餘物懸浮於碳酸氫鈉水溶液中，用DCM萃取(3×)。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法(2×4克矽膠，0-30%)得到呈白色固體之產物。4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(57 mg，107%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 6.50 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 3.26 (td,J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.47 (s, 9H)。LCMSm/z 502.3 [M+H]+ 。步驟 5. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5- 碘 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸三級丁酯 (C235 ) 之合成
向4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(124 mg，0.2472 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加NIS(115 mg，0.5111 mmol)，10分鐘後，藉由LCMS完成反應。30 min後，將混合物裝載到2 x4 g矽膠，且用庚烷中之0-30% EtOAc作為溶析液進行溶離。4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(154 mg，99%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.34 - 8.16 (m, 3H), 7.97 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.34 (td,J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 3.02 (tt,J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.48 (qd,J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。LCMSm/z 628.28 [M+H]+ 。步驟 6. 4-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸三級丁酯之合成
在30 mL微波小瓶中裝入4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(63 mg，0.1004 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(37 mg，0.26 mmol)、K3 PO4 (74 mg，0.35 mmol)及SPhos Pd G3 (6 mg, 0.007670 mmol)。添加二惡烷(7 mL)及水(200 µL)。將懸浮液用N2 鼓泡。將小瓶密封且在微波下在100℃下加熱2 h，冷卻至室溫，且蒸發。將殘餘物懸浮於水中，用DCM萃取(3×)。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法(4 g矽膠，EtOAc/庚烷 0-30%)純化，得到產物。4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(58.7 mg, 98%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.23 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.20 (td,J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.97 (tt,J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。LCMSm/z 595.42 [M+H]+ 。步驟 7. 4-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (331 ) 之合成
將4-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸三級丁酯(58.7 mg，0.099 mmol)在於THF(2 mL)及H2 O(0.5 mL)中之溶液用LiOH(200 μL 5 M，1.0 mmol)處理18 h。將混合物濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1 mL)中，用6 N HCl酸化，用DMSO(1 mL)稀釋，透過棉塞過濾。藉由反相HPLC(Waters，乙腈/水/0.1% TFA 0-90%)純化濾液。收集純級分且凍乾，得到產物。4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]苯甲酸(三氟乙酸鹽)(27.9 mg，40%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 8.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 2H), 3.08 (td,J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 2.93 (p,J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 1.65 (dd,J = 8.0, 3.3 Hz, 4H)。LCMSm/z 456.24 [M+H]+ 。 化合物 332 4-[5-(4- 氯苯基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (332 )
Figure 02_image846
化合物332 根據對應化合物331 之製備所述之方法由C232 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 6.79 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 2H), 3.09 (dq, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 4H)。LCMSm/z 472.13 [M+H]+ 。 化合物 333 4-[5-(2- 甲基 -4- 吡啶基 )-6- 四氫哌喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (333 )
Figure 02_image848
化合物333 根據對於化合物331 之製備所述之方法由C232 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (q, J = 12.1, 11.5 Hz, 4H)。LCMSm/z 453.22 [M+H]+ 。 化合物 334 4-(5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7(1H)- 基 ) 苯甲醯胺 (334 )
Figure 02_image850
化合物334 根據對於化合物128 之製備所述之方法由化合物333 製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.84 (qd, J = 12.2, 11.5, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 452.35 [M+H]+ 。 化合物 335 4-(5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7(1H)- 基 )-N-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺 (335 )
Figure 02_image852
化合物335 使用對於化合物128 之製備所述之方法由HATU偶合由化合物333 及4-胺基吡咯啶-2-酮製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 1.81 (qd, J = 12.3, 11.9, 4.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 535.38 [M+H]+ 。 化合物 336 及 337 4-[5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (336 ) 及 4-[5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (337 )
Figure 02_image2082
向33 (50 mg，0.11 mmol)及Cs2 CO3 (108 mg，0.33 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加甲基碘(17 µL，0.27 mmol)。將反應混合物用氮氣沖洗，且在65℃下攪拌15 h。添加甲醇(1 mL)及LiOH(500 µL 2 M，1.0 mmol)且在65℃下繼續進一步攪拌4 h，且將該混合物濃縮至乾燥，用DMSO/水之混合物稀釋，且並注入在C18 50 g柱上。藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之10%-100% MeCN)，得到336 (13.5 mg，49%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25-12.68 (bs, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H)。LCMSm/z 470.3 [M+H]+ and337 (12.5 mg, 36%).1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35-12.5 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.18 - 2.91 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 4H)。LCMSm/z 470.25 [M+H]+ 。 化合物 338 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3,5- 二甲氧基 - 苯甲酸 (338 )
Figure 02_image2084
步驟 1 ： 6- 溴 -N-(3,4- 二氟苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 胺 (C236 ) 之合成
向C184 (20.4 g，68.88 mmol)及3,4-二氟苯基)硼酸(35.15 g，222.6 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加TEA(32 mL，229.6 mmol)，然後添加57 g 3Å分子篩，接著添加Cu(OAc)2 (25.32 g, 204.9 mmol)。將藍綠色反應物在室溫下攪拌15 h。將反應物過濾，且將濾液用二氯甲烷(200 mL)稀釋並用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)洗滌，該水溶液中已添加NH4 OH溶液(120 mL)。將有機層用水洗滌，分離，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空 中蒸發，以獲得深棕色油狀物。將該油狀物溶解於二氯甲烷中且經矽膠塞過濾。將該塞用10% EtOAc/二氯甲烷溶離，直到所有產物皆已溶離出來。在真空中 蒸發濾液，得到C236 (15.5 g，55%)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.98 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (dt, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 12.1, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dtd, J = 8.6, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddt, J = 11.7, 3.5, 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 1H), 2.67 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (dddd, J = 19.4, 13.2, 6.0, 3.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 3H).19 F NMR (282 MHz, 氯仿-d ) δ -136.07 (d, J = 22.0 Hz), -147.19 (d, J = 22.0 Hz) ppm。LCMS m/z 408.23 [M+H]+ ；步驟 2 ： 6- 溴 -N-(3,4- 二氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C237 ) 之合成
向C236 (1.21 g，2.96 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加TsOH(水(1))(820 mg，4.31 mmol)。將反應混合物回流2 h，且傾入大約100 mL飽和NaHCO3 (注意：觀測到氣體逸出)。沉澱出灰白色固體，將其過濾且用水洗滌。將濾餅溶解於EtOAc (50 mL)中，用MgSO4 乾燥 ，且經矽膠塞過濾。將該塞用EtOAc洗脫，且在真空中蒸發濾液，得到灰白色固體。將固體用二氯甲烷研磨，且蒸發溶劑。將此再重複一次且將所得固體在真空 中乾燥，得到C237 (900 mg，94%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J = 30.4 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 10.7, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 13.3, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (dq, J = 9.6, 2.6, 2.1 Hz, 1H).19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -138.14 (d, J = 23.2 Hz), -152.57 (d, J = 23.1 Hz) ppm。LCMS m/z 324.06 [M+H]+ ；步驟 3 ： 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3,5- 二甲氧基 - 苯甲酸甲酯 (C239 ) 之合成
將C237 (50 mg，0.15 mmol)、C238 (60 mg，0.18 mmol)及N -環己基-N -甲基-環己胺(100 μL，0.47 mmol)於 1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液用氮氣脫氣10 min。然後，添加Pd(t- Bu3 P)2 (6 mg, 0.012 mmol)，且將該反應物再脫氣5 min，然後在105℃下加熱且攪拌15 h。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。使有機層穿過相分離器，且濃縮。藉由矽膠層析法(24 g管柱，0-30% EtOAc/庚烷) 純化粗材料，得到C239 (38 mg，45%) LCMS m/z 550.32 [M+H]+；步驟 4 ： 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3,5- 二甲氧基 - 苯甲酸 (338 ) 之合成
向C239 (38 mg，0.07 mmol)於THF(1 mL)、MeOH(0.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加LiOH (16.56 mg，0.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌45 min。然後將反應物用1M HCl酸化，用EtOAc萃取，且濃縮。藉由反相HPLC純化粗材料。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x150 mm，5微米)。梯度：具有0.1%三氟乙酸之水中之MeCN，得到338 (13.2 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (s, 3H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.07 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.08 (s, 7H)。LCMS m/z 536.21 [M+H]+ ； 化合物 339 5-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶 e-2- 羧酸甲酯 (339 )
Figure 02_image2086
步驟 1 ： 5-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶 e-2- 羧酸甲酯 (C241 ) 之合成
將C240 (300 mg，1.09 mmol)、C195 (351 mg，1.096 mmol)、Pd(t -Bu3 P)2 (60 mg，0.12 mmol)及N -環己基-N -甲基-環己胺(912 mg，4.7 mmol)之溶液於二惡烷中混合(5 mL)，且將反應物用氮氣脫氣1 min。將反應物在120℃下加熱15 h。將反應物冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，且用水及鹽水洗滌。將有機層乾燥且濃縮，且藉由矽膠層析法(40 g矽膠，己烷中之10%-90% EtOAc)純化殘餘物，得到C241 (180 mg，29%)。LCMS m/z 515.35 [M+H]+ ；步驟 2 ： 5-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫哌喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶 e-2- 羧酸 (339 ) 之合成
向C241 (160 mg, 0.31 mmol)於THF (8 mL)、MeOH (4 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加LiOH. H2 O (158 mg, 3.8 mmol)。將反應物在60℃下攪拌15 h。然後，在冷卻至室溫後，添加1 M HCl將pH調節小心至5，且將反應物用二氯甲烷(10 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由反相層析法(10%-90%水-乙腈，0.1%甲酸)純化殘餘物，得到339 (130 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 3H), 3.54 - 3.29 (m, 2H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (q, J = 14.4, 13.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 20.6 Hz, 2H)。LCMS m/z 501.22 [M+H]+ ； 化合物 340 4-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-2- 甲氧基 - 苯甲酸 (340 )
Figure 02_image2088
化合物340 使用與化合物338 相同之程序使用適當試劑生成C241 及C242 由中間物C184 製備。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.04 (dt, J = 15.2, 1.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.2 Hz, 6H)。LCMS m/z 513.27 [M+H]+ 。 化合物 341 4-[6-[1-( 氰基甲基 ) 環丁基 ]-8- 氟 -5-(3- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (341 )
Figure 02_image2090
步驟 1 ： 6- 溴 -7- 氟 -5- 碘 -1H- 吲唑 (C245 ) 之合成
向C244 (114.7 g，330.6 mmol)於2-MeTHF (700 mL)中之溶液中添加肼. H2 O (100 mL，2.040 mol)，且將反應物回流4天。將反應物傾入水(500mL)中，且用MTBE (500 mL)萃取。將有機層分離，經MgSO4 乾燥且在真空中 濃縮。將保留之固體用庚烷研磨，且在真空 中乾燥，得到C235 (60 g，53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H).19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -113.46。LCMS m/z 340.72 [M+H]+；步驟 2 ： 6- 溴 -7- 氟 -N-(3- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C246 ) 之合成
將C245 (1 g，2.933 mmol)、3-氟-5-甲氧基-苯胺(493 μL，4.108 mmol)及NaOt -Bu (705 mg，7.336 mmol)於二惡烷(11.75 mL)中之溶液用氮氣吹掃10 min。然後，添加XantPhos Pd G3 (279 mg, 0.2942 mmol)，且將該反應物再用氮氣吹掃5 min。然後將反應物在90℃下攪拌15 h。將反應物冷卻，且添加EtOAc(120 mL)，接著添加飽和NH4 Cl水溶液及6 M HCl以調節pH至約2。將兩層分離，且用1M HCl洗滌有機層，濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物，得到C247 (357 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 2H), 6.08 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H)。LCMS m/z 354.01 [M+H]+ ；步驟 3 及 4 ： 4-[6-[1-( 氰基甲基 ) 環丁基 ]-8- 氟 -5-(3- 氟 -5- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (341 ) 之合成
將C246 (59 mg，0.16 mmol)及C196 (85 mg，0.34 mmol)於二惡烷(865 µl)中之溶液用氮氣鼓泡2 min。然後，添加N -環己基-N -甲基-環己胺(89 μL，0.41 mmol)，且將氮氣鼓泡透過5 min。然，添加Pd(t Bu3 P)2 (9 mg, 0.018 mmol)，且再將氮氣鼓泡透過5 min。將反應物在80℃下攪拌15 h。然後，添加額外Pd(t Bu3 P)2 (9 mg, 0.01761 mmol)，且將反應物在100℃下攪拌2 h且冷卻至50℃。依次添加甲醇(1.2 mL)、THF(1.2 mL)及LiOH(650 µL 2.5M ，1.63 mmol) ，且將反應物在50℃下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥，用DMSO/水(2:1，2 mL)稀釋且藉由反相層析法(管柱：C18. 梯度：具有0.1%甲酸之水中之0-100%乙腈)純化，得到341 (22.9 mg，26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 (p, J = 9.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H)。LCMS m/z 513.22 [M+H]+ ； 化合物 342 4-[6-[1-( 氰基甲基 ) 環丁基 ]-3- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 苯甲酸 (342 )
Figure 02_image2092
步驟 1 ： 6- 溴 -3- 氟 -5- 硝基 -1H- 吲唑 (C250 ) 之合成
向C249 (2.41 g，10 mmol)於乙腈(20 mL)及AcOH (20 mL)中之溶液中添加Selectfluor®(3.53 g，11 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。冷卻後，過濾出鹽，將所得濾液濃縮，得到C250 (1.14 g，44%)。LCMS m/z (M+1)+ : 260.0。步驟 2 ： 6- 溴 -3- 氟 -5- 硝基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 (C251 ) 之合成
向C250 (2 g，7.7 mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加TsOH(1.46 g，8.47 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24 h，且然後傾入水(50 mL)中且由EA萃取(50 mL×3)。將有機層在真空下濃縮，且藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之50% EtOAc)純化，得到C25 1(1.3 g，50%)。LCMS m/z (M+H)+ : 344.0步驟 3 ： 6- 溴 -3- 氟 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C252 ) 之合成
向C251 (1.3 g，3.8 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加鋅粉(1.23 g，19 mmol，5當量)及NH4OAc (0.45 g，5.7 mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：庚烷中之50% EtOAc)純化殘餘物，得到C252 (350 mg，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)□□ : 7.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2 H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H)。LCMS m/z (M+H)+ : 314.1。步驟 4 ： 6- 溴 -3- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 胺 (C252 ) 之合成
向1 g 3Å分子篩、C251 (1 g，3.18 mmol)及(4-氟苯基)硼酸(1.44 g，10.3 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加TEA(1.5 mL，10.8 mmol)及Cu(OAc)2 (1.75 g，9.64 mmol)。將反應物攪拌4 h且添加Celite®，且將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物乾燥裝載於80克Si金柱上。(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)，得到C252 (860 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 5.80 (dt, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H)。LCMS m/z 408.15 [M+H]+； 步驟5-7：4-[6-[1-(氰基甲基)環丁基]-3-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸(342 )之合成
向C196 (63 mg, 0.2483 mmol)及C252 (53 mg, 0.1215 mmol)於二噁烷(745 µL)中之溶液中添加N -環己基-N -甲基-環己胺(67 µL, 0.3128 mmol)且將混合物鼓泡氮氣5 min。然後，添加Pd(tBu3 P)2 (6.5 mg, 0.013 mmol)且再將氮氣透過混合物5 min。將反應物在80℃下攪拌15 h。將反應混合物濃縮至乾燥，得到粗C253 ，其直接用於下一步驟。
將來自前一步驟之粗物質於MeOH(1 mL)及HCl( 203 μL 6M ，1.218 mmol)中之溶液在50℃下攪拌1 h。LCMS顯示所要產物且將THF (1 mL)添加到該溶液中。然後，添加LiOH (975 μL 2.5M ，2.44 mmol)，且將該混合物在50℃下攪拌15 min且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法在Si金12克管柱上. (梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化殘餘物，得到342 (12.6 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 3H)。LCMS m/z 483.22 [M+H]+ 實例 2. 用於偵測且量測化合物之 AAT 調節劑特性之檢定 A. AAT 功能檢定 (MSD 檢定 NL20-SI 細胞株 )
α-1抗胰蛋白酶(AAT)為藉由與其共價結合而滅活該等酶之SERPIN (絲胺酸蛋白酶抑制劑)。此檢定在所揭示之化合物1-342存在下藉由確定AAT與人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE)形成不可逆複合物之能力來量測功能活性AAT於樣品中之量。在實踐中，將樣品(細胞上清液、血液樣品或其他樣品)與過量hNE溫育，以允許與樣品中之所有AAT形成AAT-彈性蛋白酶複合物。然後將此複合物捕獲至以抗AAT抗體塗覆之微板。用經標記抗彈性蛋白酶抗體偵測經捕獲至該板之複合物且使用跨越存在於該樣品中之濃度範圍的一組AAT標準物量化。使用Meso Scale Discovery (MSD)讀板器、磺基標籤標記、及微板來提供高靈敏度及寬動態範圍。材料：
試劑 / 板 濃度
山羊抗人類α-1-抗胰蛋白酶 多株抗體 使用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之5 μg/mL 在1 mg/mL下1 mL
人類嗜中性球彈性蛋白酶 3.4 μM儲備液(0.1 mg + 1 mL PBS) 在MSD檢定緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA))中以1 μg/mL (34 nm)起作用 100 μg經凍乾物
老鼠抗人類嗜中性球彈性蛋白酶單株抗體 在12:1下使用MSD黃金磺基標籤N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯進行磺基標記；在MSD檢定緩衝液(1%BSA)中以0.45 μg/mL使用 900 μg/mL
M-AAT (α-1-抗胰蛋白酶) 5 mg經凍乾物
MSD封閉劑A(BSA) 用於封閉之PBS中之5%溶液 檢定緩衝液之PBS中之1%溶液 250 mL
具有界面活性劑之MSD讀取緩衝液T (4X) MSD 384高結合板 稀釋用聚丙烯384孔板 經組織培養物處理黑井384孔板 1 L或250 mL
儀器：
Meso Sector S600 Bravo 洗滌器分配器 Multidrop Combi
檢定方案 第 1 天細胞培養 1.    在含有Pen/Strep (P/S)之OptiMEM™中收穫表現人類Z-AAT之NL20人類支氣管上皮細胞 2.    以16,000個細胞/孔接種於30 µL (384孔板)中 3.    將板簡單加速離心(1200 rpm)，且將其置於37℃溫育箱中隔夜第 2 天：添加化合物及用捕捉抗體塗覆板 添加化合物： 1.    在通風櫥中使用multidrop Combi將40 µL具有多西環素之OptiMEM™ (P/S) (1:1000儲備液 = 0.1 μM終濃度)分配到化合物板之各孔中 2.    自溫育箱移出細胞板，輕擊/吸乾水且立即採用Bravo轉移化合物 3.    將板返回到溫育箱中隔夜塗覆 MSD 板 1.    以PBS(無BSA)將捕獲抗體(多株山羊抗AAT)稀釋至5 μg/mL (1:200)。 2.    使用裝備有標準盒之Multidrop將25 µL經稀釋捕獲抗體分配到MSD 384孔高結合板之所有孔中。 3.    在4℃下溫育隔夜製備封閉劑 A(BSA) 溶液 1.    根據製造商說明書製備5% MSD封閉劑A (BSA)之溶液。 2.    根據需要將5% MSD封閉劑A以PBS進一步稀釋至1% (封閉劑A)。第 3 天：運行 MSD 檢定 封閉板 1.    將板用50 μL洗滌緩衝液(PBS + 0.5% Tween 20)洗滌1×，且添加35 μL 5%封閉劑A緩衝液以在洗滌器分配器上阻斷非特異性結合。 2.    在振盪器上將板以600 rpm旋轉1小時製備 M-AAT 標準物 1.    將M-AAT以1% BSA封閉劑(保存於-70℃下)稀釋至1.6 µg/mL；然後以1%封閉劑A製備12× 1:2連續稀釋液。 2.    MSD板上之最大起始最終濃度為320 ng/mL。該等稀釋液對應於最終濃度320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156 ng/mL。稀釋板 1.    使用Multidrop Combi將80 µL 1%檢定緩衝液添加到除了第1/24列 (標準物)以外的所有孔中 2.    將經稀釋標準物添加到第1及24列 3.    將稀釋板1200rpm簡單離心細胞板 1.    在通風櫥中使用16針抽氣器自細胞板中抽吸將具有標準物之列製備人類嗜中性球彈性蛋白酶 (hNE) 1.    藉由以1%封閉劑A稀釋製備1 μg/mL人類嗜中性球彈性蛋白酶。 a.    100 µg小瓶–添加1 mL PBS (100 µg/mL) i.     然後可將此以1%檢定緩衝液1:100稀釋至1 µg /mL最終濃度MSD – 添加 hNE (20 µL/ 孔 ) 1.    在將MSD板封閉至少1小時後，將板用50 µL洗滌緩衝液(PBS + 0.5% Tween 20)洗滌1×且然後將20 µL hNE添加至各孔中Bravo - 細胞板 - 稀釋板 - MSD 板 使用Bravo自細胞板抽吸10 μL，將其轉移至稀釋板(9倍稀釋) 1.    混合25 µL 3×，然後抽吸5 μL，將其轉移到MSD板(5倍稀釋) 2.    混合10 µL 3×。總稀釋為45倍。 3.    將板以600 rpm振盪1.5小時添加功能性偵測 hNE 抗體 1.    用洗滌緩衝液洗滌板1× 2.    使用洗滌器/分配器將25 µL以1%封閉劑A稀釋至0.45 μg/mL (1:2000)之經磺基標記抗彈性蛋白酶(單株鼠抗彈性蛋白酶)添加到功能活性MSD板之所有孔中。 注意：必須確定各新批次經標記抗體對於足夠信號所需之稀釋。 3.    在室溫下溫育，以600 rpm振盪1小時。最後洗滌且 MSD 成像器讀取 1.    洗淨板1×，且將25 µL洗滌緩衝液添加至板。 2.    製備2×讀取緩衝液 3.    自MSD板移出洗滌緩衝液 4.    使用Bravo將35 μL 2×讀取緩衝液轉移至MSD板且採取MSD立即讀取 在MSD Discovery Workbench 4.0軟體中進行資料分析且使用Genedata確定EC50 值。關於資料，參見表22。B. 生物化學檢定 (Z-AAT 彈性蛋白酶活性檢定 )
此檢定使用經純化Z-AAT蛋白及經純化人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE)量測化合物1-342對於Z-AAT SERPIN活性之調節。通常，當活性單體Z-AAT遇到蛋白酶諸如胰蛋白酶或彈性蛋白酶時，其形成1:1共價「自殺」複合物，其中AAT及蛋白酶二者皆經不可逆地滅活。然而，化合物結合於Z-AAT可導致SERPIN活性下降。在此類情況下，當蛋白酶遇到經化合物結合之Z-AAT時，蛋白酶切割且滅活Z-AAT而自身未經滅活。材料 試劑 PBS緩衝液(介質製備) + 0.01% BRIJ35洗滌劑(Calbiochem公司目錄號203728) Opti-MEM培養基(Fisher 11058-021) 人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE，Athens Research #16-14-051200) 以50 mM乙酸鈉、pH 5.5、150 mM NaCl製備之3.4 μM儲備液(0.1 mg/mL)，儲存於-80℃下 彈性蛋白酶受質V(ES V，螢光肽受質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem公司目錄號324740) DMSO中之20 mM儲備液，儲存於-20℃下 自人類血漿純化之Z-AAT蛋白； 12.9 μM (0.67 mg/mL) Z-AAT Vertex Cambridge樣品4942，來自患者#061-SSN，儲存於-80C下板 Corning 4511 (384孔黑色低體積)儀器 PerkinElmer® EnVisionTM 檢定方案 預先溫育 Z-AAT 與化合物 1.    將7.5 μL Z-AAT (20 nM) 與化合物1-342一起於GCA板中在室溫下溫育1小時添加 hNE 1.    將7.5 ul HNE溶液(PBS中之3 nM +0.01% BRIJ35)添加到GCA板中 2.    將板溫育30分鐘，以允許形成Z-AAT/HNE自殺複合物。添加受質且及在 PE Envision 上讀取板 1.    將7.5 μL受質(PBS+0.01% BRIJ35中之300 μM彈性蛋白酶受質溶液(ES V))分配到GCA板之各孔中 2.    立即在Envision上讀取。C. 化合物 1-342 之 IC50 及 EC50 資料
式(I )化合物可用作AAT活性調節劑。下表22示出使用上文所述程序(上文在實例2A中所述之檢定)得到之化合物1-342之IC50 及EC50 。在下表22中，如下含義適用。對於IC50 及EC50 : 「+++」意指＜ 0.4 μM；「++」意指0.4 μM至1.0 μM；「+」意指大於1.0 μM；且「N/A」意指未評定活性。對於IC50 ，「ND」意指活性未檢測到多至30 μm。 表 22. 化合物 1-342 之 IC50 及 EC50 資料
化合物 Z-AAT 彈性蛋白酶活性 (IC50 ) NL20 功能 (EC50 )
1 + +++
2 + +++
3 N.D. ++
4 + ++
5 N.D. +
6 N.D. +
7 + +++
8 + ++
9 N.D. ++
10 + +++
11 + +++
12 N.D. +
13 + +++
14 N.D. +
15 N.D. ++
16 N.D. +
17 N.D. ++
18 N.D. +
19 N.D. +
20 N.D. +++
21 N.D. ++
22 N.D. +
23 N.D. +
24 N.D. +
25 + +
26 N.D. +
27 + +
28 N.D. +
29 N.D. +++
30 N.D. ++
31 + ++
32 + ++
33 + +++
34 + +
35 + +++
36 + +
37 + +++
38 + ++
39 + ++
40 N.D. ++
41 N.D. ++
42 N.D. +
43 N.D. +
44 N.D. +
45 + +++
46 N.D. +++
47 + +++
48 + ++
49 + +++
50 + +++
51 + +++
52 + ++
53 + +++
54 + +++
55 + +++
56 +++ +++
57 + +++
58 + +++
59 + ++
60 + ++
61 N.D. ++
62 N.D. +
63 N.D. +
64 N.D. +
65 N.D. ++
66 + +
67 + +++
68 + +++
69 + +++
70 + +++
71 + +++
72 + +++
73 N.D. +++
74 + +++
75 + +++
76 N.D. +++
77 + +++
78 N.D. ++
79 + ++
80 + ++
81 + ++
82 + ++
83 + ++
84 + ++
85 + ++
86 N.D. +
87 + +
88 N/A +
89 + +
90 N.D. +
91 N.D. +
92 + +
93 N.D. +
94 N.D. +
95 N.D. +
96 N.D. +
97 + +++
98 + ++
99 N.D. +
100 + +
101 N.D. +++
102 ++ +++
103 N.D. +
104 ++ +++
105 + +++
106 + ++
107 N.D. +
108 ++ +++
109 + +++
110 + +++
111 + +++
112 + +++
113 + +++
114 + +++
115 N.D. ++
116 + +++
117 + +++
118 + +
119 + ++
120 + +
121 N.D. ++
122 N.D. +
123 + +++
124 + +++
125 ++ +++
126 + +
127 N.D. +++
128 + +++
129 + +++
130 N.D. ++
131 N.D. +
132 N.D. ++
133 N.D. +
134 N.D. +
135 + +
136 + +++
137 N.D. +
138 N.D. ++
139 N.D. ++
140 N.D. +
141 N.D. +
142 N/A +
143 N.D. +
144 N.D. +++
145 N.D. ++
146 N.D. +
147 N.D. +
148 N.D. +
149 + +
150 N.D. +++
151 N.D. +
152 N.D. +
153 N.D. ++
154 N.D. +
155 N/A +
156 N.D. +
157 N.D. +
158 N.D. +
159 + +
160 + +
161 N.D. +
162 + +
163 N.D. +
164 + ++
165 N/A. +
166 + +
167 + +
168 + +
169 N.D. +
170 + +
171 N.D. +
172 + +
173 + +
174 N.D. +++
175 N.D. +
176 + +
177 N/A +
178 + +
179 N.D. +
180 N.D. +
181 +++ N/A
182 +++ +++
183 ++ +++
184 + +++
185 + +++
186 ++ +++
187 ++ ++
188 + +
189 ++ +++
190 ++ ++
191 + +++
192 + ++
193 + +
194 + +
195 N/A +
196 + ++
197 ++ +++
198 + +
199 + +
200 + +
201 + +
202 + ++
203 + ++
204 N.D. ++
205 N.D. ++
206 N.D. +
207 + +
208 N.D. +
209 N.D. +
210 N.D. +
211 N.D. +
212 + +
213 N.D. +
214 + +
215 N.D. +
216 N.D. +
217 + +
218 + ++
219 N.D. +
220 + ++
221 N.D. +
222 + +
223 + +
224 N.D. +
225 N.D. ++
226 N.D. +
227 N.D. +
228 + +
229 N.D. +
230 + +
231 + ++
232 + ++
233 + +
234 + +
235 + +
236 N.D. +
237 + +
238 + ++
239 N.D. +
240 N.D. +
241 N.D. +
242 + ++
243 + +
244 + +
245 + ++
246 + ++
247 + ++
248 N.D. +
249 N.D. +
250 N.D. +
251 N.D. +
252 + +++
253 +++ +++
254 + ++
255 + +
256 + +++
257 N.D. +
258 N.D. ++
259 N.D. +
260 N.D. +
261 N.D. +
262 + +
263 N.D. +
264 N.D. +
265 + +++
266 N.D. +
267 + +++
268 ++ +++
269 + +++
270 + +++
271 ++ +++
272 + +
273 N.D. ++
274 N.D. +
275 + +
276 N.D. +
277 + +
278 + ++
279 N.D. +
280 N.D. +
281 N.D. +
282 N.D. +
283 N.D. +
284 + +++
285 N.D. +
286 + +
287 N.D. +
288 N.D. +
289 N.D. ++
290 + +
291 + +++
292 N.D. +
293 N.D. +
294 N.D. +
295 N.D. +
296 + +
297 N.D. +
298 + +
299 + +
300 N.D. +
301 + ++
302 N.D. +
303 + +
304 + +++
305 N.D. +
306 + +
307 N.D. +
308 N.D. +
309 N.D. +
310 N.D. +
311 N.D. +
312 N.D. +
313 + +
314 + +
315 N.D. +
316 N.D. +
317 + ++
318 N.D. +
319 + +
320 ++ +++
321 + +++
322 N.D. +
323 N.D. +
324 N.D. +
325 N.D. +
326 N/A +
327 + +
328 + +
329 N.D. +
330 + +
331 + +++
332 + ++
333 N.D. +
334 N.D. +
335 N.D. +
336 N.D. +
337 N.D. +
338 + N/A
339 N.D. +
340 N/A N/A
341 N/A N/A
342 ++ N/A
實例 3 ：化合物 33 之固體形式
使用裝備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬孔光譜儀。將樣品裝入4mm ZrO2 轉子中且在魔角旋轉(Magic Angle Spinning，MAS)條件下以通常設定為12.5 kHz之旋轉速度旋轉。使用1 H MAS T1 飽和恢復鬆弛實驗量測質子弛豫時間，以便設置13 C交叉極化(CP) MAS實驗之適當循環延遲。使用19 F MAS T1 飽和恢復鬆弛實驗量測氟弛豫時間，以便設置19 F MAS實驗之適當循環延遲。碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性斜坡之CP質子脈衝(自50%至100%)。對外部參考樣品(甘胺酸)優化碳Hartmann-Hahn匹配。碳及氟光譜使用場強為約100 kHz之TPPM15解耦序列使用質子解耦進行記錄。1. 化合物 33 形式 A A. 合成程序
將4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(25.1 g, 45.337 mmol)溶解於THF (326.3 mL, 13體積)中。添加氫氧化鈉[2N] (5.44 g，68.0 mL，136.01 mmol，3當量) 且將該混合物加熱至55℃-60℃。反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃，且向其中添加水(75.3 mL，3體積)及乙酸(10.89 g，10.38 mL，181.35 mmol，4當量)。添加2-MeTHF(251 mL，10體積)，進行水性後處理。用水(75.3 mL，3體積)洗滌有機層，接著藉由將NaCl (8.2 g，0.14 mmol，3.1當量)溶解於水(0.120 L，4.7體積)中來用6.5重量%氯化鈉溶液洗滌。將有機層及溶劑交換蒸餾到乙醇中。添加EtOH (0.150 L，6體積)及水(25.1 mL，1體積)之混合物且繼續蒸餾，且將此步驟重複一次。將EtOH(0.150 L，6體積)及水(25.1 mL，1體積)添加到反應器中且將該混合物在40℃下攪拌。將混合物冷卻到20℃-25℃，且藉由過濾分離產物。在66℃下在氮氣流下在真空下乾燥化合物33。化合物33以90%產率分離，其具有＞ 99.8%面積。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在反射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-2偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於回填式樣品架中，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49.725s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 1A 中且XRPD資料匯總於表23中。表 23 ：化合物 33 形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 19.2 100.0
2 16.0 26.8
3 19.5 25.1
4 14.2 24.3
5 16.2 20.9
6 15.5 20.8
7 21.8 20.2
8 11.0 20.0
9 21.3 17.1
10 20.9 14.7
11 17.5 13.4
12 25.5 10.4
C. 固態 NMR (1)13 C CPMAS 分析
化合物33形式A之固態13 C NMR資料提供於圖 1B 中且匯總於下表24中。表 24 ：化合物 33 形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 173.5 38.2
2 164.7 8.8
3 162.1 12.9
4 142.9 29.0
5 142.3 38.2
6 137.6 25.4
7 136.5 21.6
8 132.8 37.1
9 131.8 81.1
10 130.8 100.0
11 127.9 35.4
12 122.1 30.1
13 118.6 30.6
14 116.8 23.4
15 112.8 28.1
16 98.2 26.9
17 95.0 35.4
18 67.4 53.6
19 66.7 48.7
20 35.9 65.3
21 30.8 39.5
(2)19 F MAS 分析
化合物33形式A之固態19 F NMR資料提供於圖 1C 中且匯總於下表25中。表 25 ：化合物 33 形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -109.3 12.5
D. 熱重分析
化合物33形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。熱分析圖顯示自環境溫度多至150℃之0.1%重量損失。化合物33形式A之TGA熱分析圖提供於圖 1D 中。E. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。DSC熱分析圖提供於圖 1E 中且顯示在346℃下之吸熱峰。F. IR 光譜法
化合物33形式A之IR光譜使用配備有金剛石ATR採樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集。化合物33形式A之IR光譜展示於圖 1F 中且IR資料之解釋匯總於下表26。表 26 ：化合物 33 形式 A 之 IR 光譜的解釋
頻率 (cm-1 ) 部分 振動
3295 O-H 伸展
3044 芳香族C-H 伸展
2956, 2838 脂肪族C-H 伸展
1683 酸C=O 伸展
1610, 1510 芳香環C-C/C=C 伸展
1223 芳香族C-H 伸展
935 雜芳族環 環變形
2. 化合物 33 形式 B A. 合成程序：
將15 mg化合物33形式A懸浮於玻璃小瓶中之0.3 mL DCM中且在室溫下用磁力攪拌棒攪拌3天。分離呈化合物33形式B之風乾固體。B. X 射線粉末繞射：
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ 7範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 2A 中且XRPD匯總於表27。表 27 ：化合物 33 形式 B 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 18.1 100.0
2 18.4 80.1
3 20.2 73.8
4 19.8 60.3
5 11.0 55.9
6 20.6 40.3
7 22.3 33.9
8 14.3 28.4
9 17.1 26.1
10 9.2 24.3
11 24.7 22.9
12 16.2 22.7
13 9.9 20.8
14 4.5 20.6
15 28.9 15.5
16 12.7 14.5
17 15.1 12.8
18 16.8 11.8
19 21.4 11.6
20 27.4 10.6
21 23.6 10.4
22 26.6 10.3
C. 固態 NMR (1)13 C CPMAS 分析
化合物33形式B之固態13 C NMR資料提供於圖 2B 中且匯總於下表28中。表 28 ：化合物 33 形式 B 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 170.1 21.76
2 167.9 19.7
3 163.0 16.48
4 160.7 20.7
5 146.3 11.3
6 143.9 20.6
7 139.3 49.5
8 138.3 40.3
9 133.1 100.0
10 131.2 98.5
11 130.1 87.1
12 128.9 86.0
13 121.8 25.6
14 120.4 27.7
15 118.8 28.8
16 115.9 47.4
17 112.0 10.4
18 100.9 21.1
19 99.1 27.5
20 97.4 33.2
21 68.8 24.2
22 67.0 53.4
23 35.9 32.5
24 34.1 42.3
25 31.9 52.0
(2)19 F MAS 分析
化合物33形式B之固態19 F NMR資料提供於圖 2C 中且匯總於下表29中。表 29 ：化合物 33 形式 B 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -110.2 9.9
2 -111.6 12.5
3 -115.6 2.76
D. 熱重分析
化合物33形式B之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至375℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。熱分析圖顯示自環境溫度多至250℃之最小重量損失。化合物33形式B之TGA熱分析圖提供於圖 2D 中。E. 微差掃描熱量法分析：
化合物33形式B之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到380℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該熱分析圖顯示約342℃之吸熱峰。DSC熱分析圖提供於圖 2E 中且顯示在346⁰C下之吸熱峰。3. 化合物 33 DCM 溶劑合物形式 A A. 合成程序
將50 mg化合物33形式A懸浮於1 ml DCM、EtOH及THF之溶劑混合物(按體積計54:36:10)中，且將小瓶在室溫下用磁力攪拌棒攪拌一天。分離呈化合物33 DCM溶劑合物形式A之固體。B. X 射線粉末繞射：
在室溫下在反射模式下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance採集XRPD圖型。在矽樣品架上自3-40° 2θ在連續模式下以0.0144531°之步長及每步0.25秒之時間分析樣品。將樣品以15 rpm旋轉。XRPD繞射圖展示於圖 3A 中且XRPD資料匯總於表30中。表 30 ：化合物 33 DCM 溶劑合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 20.9 100.0
2 18.3 87.8
3 14.4 59.5
4 17.2 59.4
5 20.3 43.2
6 22.8 28.3
7 22.6 24.1
8 27.7 23.9
9 8.8 23.3
10 7.1 23.3
11 28.3 21.6
12 9.0 18.8
13 26.6 17.4
14 10.1 14.7
15 13.9 14.3
16 23.4 12.9
17 27.1 12.3
18 13.3 11.7
19 21.7 10.7
20 24.0 10.0
C. 熱重分析
化合物33 DCM溶劑合物形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。熱分析圖顯示自環境溫度多至175℃之約7%重量損失。化合物33 DCM溶劑合物形式A之TGA熱分析圖提供於圖 3B 中。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33 DCM溶劑合物形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以2℃/min加熱速率(每60 s調節± 0.32℃)加熱到350℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該DSC熱分析圖提供於圖 3C 且顯示約341℃之吸熱峰。4. 化合物 33 水合物形式 A A. 合成程序
將10 mg化合物33形式A稱量於2 ml玻璃小瓶中且使用小磁力攪拌棒添加200-300 µl水。將樣品在室溫下攪拌兩週。然後分離呈化合物33水合物形式A之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 4A 中且XRPD資料匯總於表31中。表 31 ：化合物 33 水合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.5 100.0
2 10.4 79.9
3 16.6 32.7
4 13.6 25.6
5 18.4 24.4
6 21.6 20.8
7 17.5 18.9
8 21.1 17.6
9 18.9 17.6
10 21.8 12.3
11 20.8 11.5
12 24.8 10.5
13 21.4 10.1
C. 單晶說明
具有水合物結構之單晶自乙醇/水生長。在配備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下採集X射線繞射資料。解析結構且用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)細化且結果總結於下表32中。表 32 ：化合物 33 水合物形式 A 之單晶說明
結晶體系 三斜晶系
空間群 P-1
a (Å) 9.9750(16)
b (Å) 10.4232(8)
c (Å) 11.3003(5)
α (°) 74.060(6)
β (°) 78.914(7)
γ (°) 84.141(11)
V (Å3 ) 1107.1(2)
Z/Z′ 2/1
溫度 100 K
D. 固態 NMR (1)13 C CPMAS 分析
化合物33水合物形式A之固態13 C NMR資料提供於圖 4B 中且匯總於下表33中。表 33 ：化合物 33 水合物形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 172.3 42.8
2 163.8 11.7
3 161.3 17.8
4 144.4 31.8
5 141.6 41.7
6 139.0 35.4
7 136.8 28.6
8 134.8 67.3
9 132.4 84.0
10 129.6 100.0
11 128.9 87.3
12 123.1 39.9
13 117.2 40.0
14 116.5 33.5
15 112.1 33.7
16 97.7 64.8
17 67.9 64.7
18 36.1 48.8
19 32.8 34.3
20 29.4 16.9
21 28.4 25.8
(2)19 F MAS 分析
化合物33水合物形式A之固態19 F NMR資料提供於圖 4C 中且匯總於下表34中。表 34 ：化合物 33 水合物形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -103.1 12.5
E. 熱重分析
化合物33水合物形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。熱分析圖顯示自環境溫度多至60℃之約10%重量損失。化合物33水合物形式A之TGA熱分析圖提供於圖 4D 中。F. 微差掃描熱量法分析
化合物33水合物形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到360℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該DSC熱分析圖提供於圖 4E 且顯示約89℃及342℃之兩個吸熱峰。5. 化合物 33 MeOH/H2 O 溶劑合物 / 水合物形式 A
具有不同API/溶劑/水比率之化合物33等結構MeOH/H2 O溶劑合物/水合物群組，其中一者具有類似於MeOH/H2 O溶劑合物之PXRD圖型。A. 合成程序
將10 mg化合物33形式A稱量於2 ml玻璃小瓶中且使用小磁力攪拌棒添加200-300 µl MeOH。將樣品在室溫下攪拌兩週。然後分離呈化合物MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 5A 中且XRPD資料匯總於表35中。表 35 ：化合物 33 MeOH/H2 O 溶劑合物 / 水合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.4 100.0
2 10.4 55.6
3 18.2 28.7
4 16.6 25.0
5 13.5 20.2
6 21.0 19.1
7 21.6 18.1
8 18.8 17.9
9 17.4 13.0
10 21.3 10.0
11 21.7 10.7
12 24.0 10.0
C. 單晶說明
具有MeOH/H2 O結構之單晶自甲醇生長。在配備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下採集X射線繞射資料。解析結構且用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)細化且結果總結於下表36中。表 36 ：化合物 33 MeOH/H2 O 溶劑合物 / 水合物形式 A 之單晶說明
結晶體系 三斜晶系
空間群 P -1
a (Å) 10.0229(3)
b (Å) 10.4254(3)
c (Å) 11.2467(4)
α (°) 74.4963(9)
β (°) 79.6241(9)
γ (°) 84.9826(9)
V (Å3 ) 1112.96(6)
Z/Z′ 2/1
溫度 100 K
D. 熱重分析
化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 5B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至150℃之3.3%重量損失。E. 微差掃描熱量法分析
化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到357℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。如提供於圖 5C 中之DSC熱分析圖顯示約111℃及348℃之兩個吸熱峰。6. 化合物 33 形式 C A. 合成程序
稱量210.9 mg化合物33形式A且將其溶解於42 mL MeOH中，此後將樣品升溫至45℃達10 min接著升溫至50℃達5分鐘。在冷卻至室溫後，將其用作儲備溶液。將化合物33在2/1 (體積) MeOH/水中攪拌，藉由在45℃下將6 mL儲備溶液及3 mL水混合3天來製備。然後分離呈化合物33形式C之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 6A 中且XRPD資料匯總於表37中。表 37 ：化合物 33 形式 C 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.0 100.0
2 21.0 42.4
3 9.4 20.2
4 18.2 15.4
5 15.4 15.3
6 21.5 14.8
7 20.2 14.5
8 19.6 10.5
7. 化合物 33 形式 D A. 合成程序
將約15 mg化合物33 THF溶劑合物形式A稱量到4-mL小瓶中，將其置於具有2 mL MeOH之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋密封且在室溫下保持十天，使溶劑蒸汽與固體樣品相互作用。然後獲得呈化合物33形式D之固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表38中。XRPD繞射圖展示於圖 7A 中且XRPD資料匯總於表39中。表 38 ：化合物 33 形式 D 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 39 ：化合物 33 形式 D 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 10.4 100.0
2 20.5 75.3
3 14.4 54.1
4 20.1 51.1
5 7.8 39.9
6 8.2 34.5
7 8.6 26.3
8 15.3 25.1
9 24.0 18.5
10 18.9 17.6
11 24.3 17.1
12 18.6 15.6
13 13.7 15.5
14 21.9 12.9
C. 熱重分析
化合物33形式D之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 7B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至220℃之約5%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式D之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到300℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該DSC熱分析圖提供於圖 7C 且顯示約162℃、240℃、及250℃之多個放熱峰及吸熱峰。8. 化合物 33 形式 E A. 合成程序
稱量210.9 mg化合物33形式A且將其溶解於42 mL MeOH中，此後將樣品升溫至45℃達10 min接著升溫至50℃達5分鐘。在冷卻至室溫後將其用作儲備溶液。將6 mL儲備溶液轉移到冷室中且攪拌3天。然後分離呈化合物33形式E之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 8A 且XRPD資料匯總於表40中。表 40 ：化合物 33 形式 E 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 20.7 100.0
2 12.6 65.2
3 17.9 46.6
4 11.2 45.0
5 7.9 42.7
6 16.2 31.2
7 22.8 24.9
8 21.1 24.4
9 12.8 21.2
10 19.9 19.1
11 13.7 19.0
12 27.0 16.3
13 22.5 15.1
14 15.3 14.5
15 28.9 13.1
16 25.0 12.9
17 24.1 11.1
9. 化合物 33 形式 F A. 合成程序
將0.2 g化合物A THF溶劑合物形式A及2 ml EtOH添加到具有磁力攪拌棒之小瓶中，且在20℃下漿化隔夜。然後分離呈化合物33形式F之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 9A 中且XRPD資料匯總於表41中。表 41 ：化合物 33 形式 F 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.2 100.0
2 18.4 84.7
3 15.1 40.6
4 18.3 37.6
5 22.8 37.5
6 11.6 35.6
7 17.8 33.5
8 21.4 28.1
9 24.9 23.7
10 23.0 21.9
11 14.2 21.2
12 19.0 20.5
13 14.9 19.4
14 20.4 17.0
15 12.2 16.9
16 23.3 14.3
17 8.6 13.4
18 21.6 12.6
19 13.0 12.5
20 25.8 12.2
21 17.4 12.1
22 17.3 11.9
23 11.4 11.8
24 26.4 11.0
25 7.7 11.0
26 24.0 10.9
27 24.2 10.8
28 22.6 10.6
C. 熱重分析
化合物33形式F之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描重量約1-10 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。圖 9B 之TSC熱分析圖顯示自環境溫度多至200℃之7.4%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式F之DSC使用來自TA Instrument之TA Discovery DSC量測。將重量為1-5 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min之加熱速率加熱至300℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。提供於圖 9C 中之DSC熱分析圖顯示約147℃之吸熱峰及約174℃之放熱峰。10. 化合物 33 形式 G A. 合成程序
將約20 mg化合物33形式A懸浮於2-mL玻璃小瓶之0.2 ml EtOH中，且將漿液在5℃下磁力攪拌一天。然後分離呈化合物33形式G之固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表42中。XRPD繞射圖展示於圖 10A 中且XRPD資料匯總於表43中。表 42 ：化合物 33 形式 G 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 43 ：化合物 33 形式 G 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 20.2 100.0
2 19.8 67.7
3 20.8 52.4
4 9.3 40.1
5 10.8 35.8
6 24.2 35.6
7 21.6 32.6
8 18.4 27.0
9 11.5 20.5
10 23.4 16.3
11 22.6 15.3
12 19.1 14.9
13 17.5 14.8
14 12.6 11.4
15 25.5 10.9
C. 熱重分析
化合物33形式G之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。提供於圖 10B 中之TSC熱分析圖顯示自環境溫度多至75℃之3%重量損失及自75℃多至180℃之另外3%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式G之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1-10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到250℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該DSC熱分析圖提供於圖 10C 且顯示約86℃及205℃之吸熱峰。11. 化合物 33 形式 H A. 合成程序
將約15 mg化合物33形式A溶解於0.1~0.2 mL EtOH，在3-mL小瓶中得到澄清溶液。然後將該溶液置於具有3 mL水之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋密封且在室溫下保持，使水蒸氣與溶液相互作用足夠時間。分離呈化合物式33表H之沉澱物。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表44中。XRPD繞射圖展示於圖 11A 中且XRPD資料匯總於表45中。表 44 ：化合物 33 形式 H 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 45 ：化合物 33 形式 H 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 5.0 100.0
2 19.5 86.2
3 18.3 36.8
4 18.9 20.6
5 20.7 13.2
6 15.0 10.8
7 17.6 10.7
8 8.8 10.3
C. 熱重分析
化合物33形式H之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。提供於圖 11B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至150℃之1.6%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式H之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1-10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到300℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。該DSC熱分析圖提供於圖 11C 且顯示約135℃之吸熱峰。12. 化合物 33 形式 I A. 合成程序
在將原料化合物33自2 Me-THF/THF蒸餾結晶到EtOH/水之後，觀測到固體形式。確切地說，最初在添加50 ml EtOH後取樣經EtOH反應之化合物33(關於XRPD繞射圖見圖 12A 且關於XRPD繞射資料見表46)，該化合物先前藉由水洗滌，接著進行添加50 ml EtOH及蒸餾之2個循環。在添加化合物33及100 ml EtOH/水(3:1)且在環境溫度下攪拌隔夜之後，所取樣之粗產物(關於XRPD繞射圖見圖 12B 且關於XRPD繞射資料見表47)為濕濾餅。在真空烘箱中在氮氣流下在66℃下乾燥隔夜後，化合物33形式I為(關於XRPD繞射圖見圖 12C 且關於XRPD繞射資料見表48)。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。表 46 ：經 EtOH 反應之化合物 33( 初始採樣 ) 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.6 100.0
2 20.2 67.9
3 19.2 63.9
4 10.6 49.1
5 17.1 47.7
6 9.7 29.7
7 12.8 22.9
8 20.8 20.8
9 11.1 20.0
10 18.5 19.4
11 23.3 13.7
12 13.8 10.5
表 47 ：與 EtOH 反應隔夜之化合物 33 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 4.9 100.0
2 19.1 75.0
3 19.0 62.2
4 18.5 55.9
5 20.1 45.3
6 18.7 42.9
7 20.4 42.4
8 19.4 34.2
9 9.7 31.4
10 17.0 28.2
11 12.0 21.2
12 21.0 18.4
13 22.7 18.4
14 15.6 14.0
15 21.9 13.6
16 13.9 12.1
17 10.5 11.6
18 21.5 11.1
19 14.2 10.9
20 9.3 10.8
21 14.8 10.7
表 48 ：化合物 33 形式 I 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.0 100.0
2 9.3 19.2
3 21.0 15.9
4 18.3 13.8
5 20.2 13.6
6 15.4 13.3
7 18.6 10.8
C. 熱重分析
化合物33形式I之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。提供於圖 12D 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至230℃之9.4%重量損失及自230℃多至350℃之另外6.0%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析：
化合物33形式I之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量為1-10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以2℃/min加熱速率(每60 s調節± 0.32℃)加熱到350℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。圖 12E 中之DSC熱分析圖顯示約200℃及283℃之兩個吸熱峰。13. 化合物 33 THF 溶劑合物形式 A A. 合成程序：
將化合物33形式A (10.4 g，22.833 mmol，1當量)溶解於THF/H2 O 9:1 (100.4 mL，10體積)中，且將反應混合物加熱至60℃。添加水(18.72 mL，1.8體積)，在60℃下繼續加熱15分鐘。將反應物冷卻至53℃。將反應物進一步冷卻到20℃，且在1小時內水(74.88 mL，7.2體積)處於20℃下。然後將反應混合物攪拌另一小時。藉由過濾分離產物且在真空烘箱中在64℃下在氮氣流下乾燥。化合物33 THF溶劑合物形式A以95%產率分離。形成化合物33 THF溶劑合物形式A之示範性替代溶劑組合包括具有20體積IPA之THF/水9:1體積/體積、具有1體積MeOH之THF/水9:10.5體積/體積、及具有0.1體積IPA之THF/水10:9.5體積/體積。
或者，可將10 mg化合物33形式A稱量於2 ml玻璃小瓶中且使用小磁力攪拌棒添加200-300 µl THF。將樣品在室溫下攪拌兩週。然後分離呈化合物33 THF溶劑合物形式A之固體。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。XRPD繞射圖展示於圖 13A 且XRPD資料匯總於表49中。表 49 ：化合物 33 THF 溶劑合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 19.4 100.0
2 19.1 58.0
3 21.5 37.4
4 8.5 23.7
5 11.3 18.4
6 20.5 17.2
7 21.2 15.1
8 17.1 14.9
9 9.5 14.7
10 21.1 13.8
11 23.1 12.6
12 22.9 12.3
13 8.2 10.9
14 17.8 10.4
C. 單晶說明
具有THF溶劑合物結構之單晶自乙醇/水生長。在配備有Cu Kα 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下採集X射線繞射資料。解析結構且用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)細化且結果總結於下表50中。表 50 ：化合物 33 THF 溶劑合物形式 A 之單晶說明
結晶體系 正交晶系
空間群 Pca 21
a (Å) 25.1154(5)
b (Å) 11.9769(2)
c (Å) 17.7368(4)
α (°) 90
β (°) 90
γ (°) 90
V (Å3 ) 5335.31
Z/Z′ 42
溫度 100 K
D. 固態 NMR (1)13 C CPMAS 分析
化合物33 THF溶劑合物形式A之固態13 C NMR資料提供於圖 13B 中且匯總於下表51中。表 51 ：化合物 33 溶劑合物形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 167.2 25.2
2 165.8 20.5
3 163.1 12.6
4 160.7 22.7
5 144.5 29.2
6 140.0 20.7
7 138.5 20.8
8 137.2 48.6
9 133.9 100.0
10 131.7 50.5
11 129.4 82.4
12 121.2 46.9
13 117.9 19.6
14 115.6 22.0
15 114.3 36.9
16 113.3 24.4
17 99.3 29.4
18 98.5 29.3
19 96.5 22.6
20 96.1 23.0
21 69.0 95.8
22 68.0 96.8
23 35.7 47.2
24 31.1 13.8
25 29.8 15.9
26 25.7 82.3
27 25.3 87.5
(2)19 F MAS 分析
化合物33 THF溶劑合物形式A之固態19 F NMR資料提供於圖 13C 中且匯總於下表52中。表 52 ：化合物 33 THF 溶劑合物形式 A 之固態 NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -110.5 12.5
2 -113.0 6.8
E. 熱重分析
化合物33 THF溶劑合物形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 13D 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至170℃之13.4%重量損失。F. 微差掃描熱量法分析
化合物33 THF溶劑合物形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC來量測。將重量為1與10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到360℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。如提供於圖 13E 中之DSC熱分析圖顯示約161℃及347℃之兩個吸熱峰。14. 化合物 33 形式 J A. 合成程序
將約16.2 mg化合物33形式A稱量到3-mL玻璃小瓶中。然後添加0.5 mL溶劑THF:EtOH:水6:1:1 (v/v/v)，在室溫下得到飽和溶液。將樣品攪拌1小時且然後使用孔徑為0.22 μm之尼龍膜過濾到新小瓶中。然後將約2 mg預製備之聚合物混合物(聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)(質量比 1:1:1:1:1))添加到濾液中，且在室溫下攪拌，以誘導沉澱達一天。未發生沉澱，因此然後轉移澄清溶液以減慢蒸發(以其中戳有一孔之石蠟膜覆蓋小瓶)以誘導沉澱。然後分離呈化合物33形式J之固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表53中。XRPD繞射圖展示於圖 14A 中 且XRPD資料匯總於表54中。表 53 ：化合物 33 形式 J 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 54 ：化合物 33 形式 J 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 6.6 100.0
2 15.0 77.0
3 19.4 74.8
4 10.3 55.8
5 16.0 44.3
6 19.9 41.2
7 16.8 39.2
8 20.6 35.3
9 20.8 27.4
10 15.6 20.6
11 21.4 19.7
12 22.5 16.1
13 7.5 15.6
14 20.1 14.0
15 21.7 12.0
16 17.9 11.0
C. 熱重分析
化合物33形式J之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 14B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至180℃之20.3%重量損失。15. 化合物 33 形式 K A. 合成程序
將約15 mg化合物33形式A溶解於0.1~0.2 mL THF中，在3-mL小瓶中得到澄清溶液。然後將該溶液置於具有3 mL水之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋密封且在室溫下保持，使水蒸氣與溶液相互作用足夠時間。分離呈化合物33形式K之沉澱物。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表55中。XRPD繞射圖展示於圖 15A 中 且XRPD資料匯總於表56中。表 55 ：化合物 33 形式 K 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 56 ：化合物 33 形式 K 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 9.7 100.0
2 20.5 68.2
3 19.7 59.2
4 19.4 58.1
5 19.1 45.9
6 11.2 26.1
7 21.0 23.7
8 17.0 20.0
9 14.5 19.0
10 24.4 12.6
C. 熱重分析
化合物33 THF形式K之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 15B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至100℃之5.8%重量損失及自100℃多至290℃之另外14.8%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式K之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1-10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到300℃溫度。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。如提供於圖 15C 中之DSC熱分析圖顯示約116℃之放熱峰及約156℃之吸熱峰。16. 化合物 33 2-MeTHF 溶劑合物形式 A A. 合成程序
將約20 mg化合物33形式A懸浮於2-mL玻璃小瓶之0.2 mL 2-MeTHF中，且將漿液在室溫下磁力攪拌兩天或在5℃下磁力攪拌一天。然後分離呈化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表57中。XRPD繞射圖展示於圖 16A 中且XRPD資料匯總於表58中。表 57 ：化合物 33 2-MeTHF 溶劑合物形式 A 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 58 ：化合物 33 2-MeTHF 溶劑合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 18.1 100.0
2 19.0 24.3
3 21.3 22.6
4 20.8 13.3
5 20.0 13.0
6 18.7 12.2
7 13.8 10.4
C. 熱重分析
化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之熱重分析使用TA Instruments TGA Q5000量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。提供於圖 16B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至160℃之15%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之DSC使用TA Instruments Q2000 DSC量測。將重量為1-5 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到約357℃。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。圖16C中提供之DSC熱分析圖顯示約130℃及346℃之兩個吸熱峰。17. 化合物 33 形式 L A. 合成程序
將約15 mg化合物33形式A溶解於3-mL玻璃小瓶中之1~2 mL 2-MeTHF中。使目視澄清溶液在室溫下緩慢蒸發。分離呈化合物33形式L之風乾固體。
在替代程序中，添加約15 mg化合物33形式A及0.2 mL 2-MeTHF/庚烷(1:1，v:v)。然後在磁力攪拌下將混合物加熱至50℃且平衡兩小時，且然後使用PTFE膜(0.20 μm孔徑)過濾。將濾液以0.1 ℃/min速率緩慢冷卻至5℃，且分離呈化合物33形式L之沉澱固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表59中。XRPD繞射圖展示於圖 17A 中且XRPD資料匯總於表60中。表 59 ：化合物 33 2-MeTHF 溶劑合物形式 A 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598， Kα2 (Å)：1.544426， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 60 ：化合物 33 2-MeTHF 溶劑合物形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 相對強度%
1 14.6 100.0
2 18.6 86.7
3 14.5 73.2
4 7.0 49.7
5 7.0 46.4
6 21.0 40.2
7 20.9 38.4
8 18.8 36.2
9 17.3 26.5
10 22.2 22.2
11 20.2 21.4
12 20.4 17.4
13 31.7 16.8
14 9.9 16.0
15 28.6 15.6
16 16.3 15.2
17 23.1 15.1
18 19.7 13.4
19 8.8 13.2
20 22.7 13.0
21 27.1 12.8
22 13.7 12.6
23 17.9 12.5
24 17.6 12.2
25 23.6 10.4
26 21.9 10.4
C. 熱重分析
化合物33形式L之熱重分析使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA量測。在氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自25℃至約290℃掃描重量約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。如提供於圖 17B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至200℃之7.8%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
化合物33形式L之DSC使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC量測。將重量為1-10 mg之間的樣品稱稱量到鋁盤中。將此盤置於熱量計單元中之樣品位置中。將空盤置於參考位置中。關閉熱量計單元且使氮氣流穿過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min加熱速率加熱到約270℃。當完成運行時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析該資料。如提供於圖 17C 中之DSC熱分析圖顯示約159℃之吸熱峰。18. 化合物 33 形式 M A. 合成程序
將約15 mg化合物33形式M稱量到4 mL小瓶中，將其置於具有2 mL MTBE之20 mL小瓶中。將該20 mL小瓶用蓋密封且在室溫下保持十天，使溶劑蒸氣與固體樣品相互作用。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表61中。XRPD繞射圖展示於圖 18A 中且XRPD資料匯總於表62中。表 61 ：化合物 33 形式 M 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 62 ：化合物 33 形式 M 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 18.3 100.0
2 18.9 35.4
3 21.2 30.0
4 8.4 15.9
5 11.3 15.4
6 20.6 15.2
7 21.7 15.1
8 16.0 14.9
9 7.0 14.8
10 17.2 12.8
11 9.4 11.4
12 13.8 10.1
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表63中。如提供於圖 18B 中之TSC熱分析圖顯示自環境溫度多至約200℃之約15%重量損失。表 63 ：用於 TGA 及 DSC 分析之參數
參數 TGA DSC
方法 斜坡 斜坡
樣品盤 鉑，展開 鋁，捲曲
溫度 室溫- 300℃
加熱速度 10℃/min
吹掃氣體 N2
D. 微差掃描熱量法分析
使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC進行DSC。使用銦參考標準物校準DSC。將所用詳細參數列出於表63中。如提供於圖 18C 中之熱分析圖顯示在約115℃下之吸熱峰。19. 化合物 33 形式 N A. 合成程序
將約15 mg化合物33形式A懸浮於玻璃小瓶中之0.3 mL EtOAc中。在將懸浮液在室溫下磁力攪拌後，分離出剩餘固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表64中。XRPD繞射圖展示於圖 19A 中且XRPD資料匯總於表65中。表 64 ：化合物 33 形式 N 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 65 ：化合物 33 形式 N 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 19.6 100.0
2 20.5 71.2
3 18.7 69.6
4 15.6 66.0
5 18.2 63.6
6 21.8 43.0
7 23.1 39.0
8 25.6 36.4
9 21.5 34.9
10 11.7 33.0
11 14.3 31.3
12 24.0 28.8
13 26.1 25.3
14 12.3 24.7
15 13.0 23.9
16 19.2 21.7
17 17.6 19.9
18 17.1 18.0
19 22.2 15.0
20 8.8 14.6
21 26.8 14.3
22 4.2 13.9
23 22.7 13.7
24 28.4 12.5
25 12.6 11.1
26 28.0 10.4
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表66中。如提供於圖 19B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至約217℃之約9%重量損失。表 66 ：用於 TGA 及 DSC 分析之參數
參數 TGA DSC
方法 斜坡 斜坡
樣品盤 鉑，展開 鋁，捲曲
溫度 室溫- 300℃
加熱速度 10℃/min
吹掃氣體 N2
D. 微差掃描熱量法分析
使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC進行DSC。使用銦參考標準物校準DSC。將所用詳細參數列出於表66中。提供於圖 19C 中之DSC熱分析圖顯示在約177℃、345℃下之吸熱峰。20. 化合物 33 形式 O A. 合成程序：
將約20 mg化合物33 THF溶劑合物形式A懸浮於2 mL玻璃小瓶中之0.1~0.3 mL EtOAc中。在將懸浮液在室溫(RT)下磁力攪拌兩天後，分離出剩餘固體。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表67中。XRPD繞射圖展示於圖 20A 中且XRPD資料匯總於表68中。表 67 ：化合物 33 形式 O 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 68 ：化合物 33 形式 O 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 7.0 100.0
2 21.2 70.6
3 17.4 64.5
4 10.4 41.3
5 19.5 38.5
6 18.8 31.8
7 16.9 31.3
8 22.9 28.2
9 20.4 28.1
10 21.6 22.3
11 23.3 19.6
12 8.8 16.0
13 16.6 14.6
14 22.3 13.7
15 15.5 13.1
16 8.3 11.5
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表69中。如提供於圖 20B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至約200℃之約7%重量損失。表 69 ：用於 TGA 及 DSC 分析之參數
參數 TGA DSC
方法 斜坡 斜坡
樣品盤 鉑，展開 鋁，捲曲
溫度 室溫- 300℃
加熱速度 10℃/min
吹掃氣體 N2
21. 化合物 33 鉀鹽形式 A A. 合成程序
在50℃下將401 mg化合物33形式A溶解於60 mL丙酮中，得到澄清溶液。且將74 mg KOH溶解於3 mL水，得到KOH水溶液。將3 mL化合物33丙酮溶液在室溫下分配於玻璃瓶中且將0.1 mL KOH水溶液添加到其中。藉由在室溫下蒸發，獲得化合物33 K鹽A。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表70中。XRPD繞射圖展示於圖 21A 中且XRPD資料匯總於表71中。表 70 ：化合物 33 K 鹽形式 A 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 71 ：化合物 33 K 鹽形式 A 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 20.7 100.0
2 11.7 85.9
3 18.0 53.9
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表72中。提供於圖 21B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至約190℃之約16%重量損失。D. 微差掃描熱量法分析
使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC進行DSC。使用銦參考標準物校準DSC。將所用詳細參數列出於表72中。提供於圖 21C 中之DSC熱分析圖顯示在約140℃及342℃下之吸熱峰。22. 化合物 33 鉀鹽形式 B A. 合成程序
在50℃下在超音處理下將399 mg 化合物33形式A溶解於10 mL 1,4-二噁烷中，得到澄清溶液。且將74 mg KOH溶解於3 mL水，得到KOH水溶液。將0.5 mL化合物1,4-二噁烷溶液在室溫下分配於玻璃瓶中且將0.1 mL KOH水溶液添加到其中。在室溫下分離化合物33 K鹽B。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表73中。XRPD繞射圖展示於圖 22A 中且XRPD資料匯總於表74中。表 73 ：化合物 33 K 鹽形式 B 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 74 ：化合物 33 K 鹽形式 B 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 10.8 100.0
2 21.7 74.8
3 17.5 58.1
4 9.1 40.4
5 6.9 34.6
6 15.3 33.2
7 20.0 32.3
8 20.6 21.0
9 13.7 18.0
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表75中。提供於圖 22B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至約170℃之約12%重量損失。表 75 ：用於 TGA 及 DSC 分析之參數
參數 TGA DSC
方法 斜坡 斜坡
樣品盤 鉑，展開 鋁，捲曲
溫度 室溫- 300℃
加熱速度 10℃/min
吹掃氣體 N2
D. 微差掃描熱量法分析
使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC進行DSC。使用銦參考標準物校準DSC。將所用詳細參數列出於表75中。提供於圖 22C 中之DSC熱分析圖顯示在約98℃、146℃及342℃下之吸熱峰。23. 化合物 33 鉀鹽形式 C A. 合成程序
在50℃下將402 mg化合物33形式A溶解於60 mL丙酮/水(v/v，9:1)中，得到澄清溶液。且將74 mg KOH溶解於3 mL水，得到KOH水溶液。將3 mL化合物33丙酮/水溶液在室溫下分配於玻璃瓶中且將0.1 mL KOH水溶液添加到其中。藉由在室溫下蒸發，獲得化合物33 K鹽C。B. X 射線粉末繞射
在Si零背景樣品架上使用Panalytical X’Pert3 Powder XRPD進行XRPD。針對Panalytical Si參考標準盤校準2θ位置。將所用參數列出於表76中。XRPD繞射圖展示於圖 23A 中且XRPD資料匯總於表77中。表 76 ：化合物 33 K 鹽形式 C 之 XRPD 測試參數
參數 反射模式
X射線波長 Cu，kα Kα1 (Å)：1.540598，Kα2 (Å)：1.544426 Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/8º
掃描模式 連續
掃描範圍 (º2TH) 3-40
掃描步時間[s] 18.87
步大小 (º2TH) 0.0131
測試時間 4 min 15 s
表 77 ：化合物 33 K 鹽形式 C 之 XRPD 峰
峰# 角(°2-θ±0.2) 強度%
1 16.8 100.0
2 6.7 77.7
3 19.3 74.1
4 10.5 46.2
C. 熱重分析
使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA收集TGA資料。使用鎳參考標準物校準TGA。將所用詳細參數列出於表78中。提供於圖 23B 中之TGA熱分析圖顯示自環境溫度多至約190℃之約17%重量損失。表 78 ：用於 TGA 及 DSC 分析之參數
參數 TGA DSC
方法 斜坡 斜坡
樣品盤 鉑，展開 鋁，捲曲
溫度 室溫- 300℃
加熱速度 10℃/min
吹掃氣體 N2
D. 微差掃描熱量法分析
使用來自TA Instrument之TA Q2000 DSC進行DSC。使用銦參考標準物校準DSC。將所用詳細參數列出於表78中。提供於圖 23C 中之DSC熱分析圖顯示在約110℃、145℃及328℃下之吸熱峰。實例 4 ：化合物 33 之非晶質形式之經噴霧乾燥分散體 (SDD)
使用50%或80%藥物負載量(DL)且使用不同聚合物(例如HPMCAS-H、PVPVA、HPMC E15)、不同有機溶劑系統(例如DCM、EtOH、THF、Me-THF)及不同量之水製備化合物33之非晶質形式之各種經噴霧乾燥分散體(SDD)。
在室溫下在透射模式中使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線生成器在45 kV電壓及40 mA電流下使用銅輻射(1.54060 Å)運行。將粉末樣品置於具有聚酯薄膜之96孔樣品架上，且將其裝載到儀器中。在約3°至約40°2θ範圍內以0.0131303°步長及每步49s掃描樣品。
對於ssNMN分析，使用裝備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬孔光譜儀。將樣品裝入4mm ZrO2 轉子中且在魔角旋轉(Magic Angle Spinning，MAS)條件下以通常設定為12.5 kHz之旋轉速度旋轉。使用1 H MAS T1 飽和恢復鬆弛實驗量測質子弛豫時間，以便設置13 C交叉極化(CP) MAS實驗之適當循環延遲。使用19 F MAS T1 飽和恢復鬆弛實驗量測氟弛豫時間，以便設置19 F MAS實驗之適當循環延遲。碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性斜坡之CP質子脈衝(自50%至100%)。對外部參考樣品(甘胺酸)優化碳Hartmann-Hahn匹配。碳及氟光譜使用場強為約100 kHz之TPPM15解耦序列使用質子解耦進行記錄。1. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/10% 水 ] ( 在 I 期臨床懸浮液中使用之組成物 ) A. 合成程序
將125 g化合物33稱量到瓶中。添加2875 g之56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1小時，此時得到澄清溶液。添加125 g H級乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素 (HPMCAS-H)。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 24A 中。B. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 24B 中之熱分析圖顯示在約140℃下之玻璃化轉換、在約175℃下之重結晶及在約215℃下之熔化吸熱。C. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 24C 中之熱分析圖顯示約0.37重量損失。2. 50%DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 PVPVA 之 DCM/EtOH/10% 水 ] A. 合成程序
將1 g化合物33稱量到瓶中。添加23 g之56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加1 g聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯 PVPVA 將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 25A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 25B 中之熱分析圖展示在約153℃下之玻璃化轉換。3. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMC E15 之 DCM/EtOH/10% 水 ] A. 合成程序
將1 g化合物33稱量到瓶中。添加23 g之56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1小時，此時得到澄清溶液。添加1 g羥丙甲基纖維素 (HPMC) E15。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 26A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 26B 中之熱分析圖展示在約155℃下之玻璃化轉換。4. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/1% 水 ] A. 合成程序
將125 g化合物33稱量到瓶中。添加4750 g之70/29/1 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加125 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 27A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 27B 中之熱分析圖展示在約145℃下之玻璃化轉換及在約195℃下之重結晶。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 27C 中之熱分析圖顯示約0.53重量損失。5. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/1% 水 ] A. 合成程序
將360 g化合物33稱量到瓶中。添加11.288 g之65.98/27.17/0.87 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加360 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統(ELN 190524-009)記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 28A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 28B 中之熱分析圖顯示在約145℃下之玻璃化轉換、在約200℃下之重結晶及在約275℃下之熔化吸熱。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 28C 中之熱分析圖顯示約0.40重量損失。6. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/1% 水 ] )A. 合成程序
將47 g化合物33稱量到瓶中。添加1450 mL之59/40/1 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加47 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 29A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 29B 中之熱分析圖展示在約144℃下之玻璃化轉換及在約213℃下之重結晶。7. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 THF/ 水 ] A. 合成程序
將16 g 50% DL 化合物33(具有HPMCAS-H)稱量到瓶中。添加144 g 90/10 THF/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 30A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 30B 中之熱分析圖展示在約140℃下之玻璃化轉換及在約195℃下之重結晶。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 30C 中之熱分析圖顯示約0.40重量損失。E. 固態 NMR 分析
來自THF之具有HPMCAS之50% DL化合物33的經噴霧乾燥分散體之13 C ssNMR資料提供於圖 30D 中且匯總於下表79A中。表 79A ： 50% 化合物 33/HPCMAS 之 SDD 之 13C ssNMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 173.1 11.4
2 170.0 22.2
3 167.2 12.6
4 163.9 9.8
5 161.5 15.1
6 144.4 13.1
7 141.2 18.3
8 137.8 39.3
9 130.9 100.0
10 121.7 26.6
11 116.5 34.9
12 103.0 25.7
13 98.4 30.6
14 83.5 35.2
15 74.1 65.1
16 68.5 58.2
17 60.5 53.4
18 35.8 39.2
19 30.7 23.3
20 20.6 30.8
21 16.5 9.6
來自THF之具有HPMCAS之50% DL化合物33的經噴霧乾燥分散體之19 F ssNMR資料提供於圖 30E 中且匯總於下表79B中。
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -112.6 12.5
8. 化合物 33 50% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 2-MeTHF/EtOH/ 水 ] A. 合成程序
將6 g化合物33稱量到瓶中。添加108 g之80/13/7 2-MeTHF/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加6 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD熱分析圖展示於圖 31A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 31B 中之熱分析圖展示在約145℃下之玻璃化轉換及在約180℃下之重結晶。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 31C 中之熱分析圖顯示約0.65重量損失。9. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/ 水 ] A. 合成程序
將160 g化合物33稱量到瓶中。添加3800 g之56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加40 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 32A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 32B 中之熱分析圖展示在約164℃下之玻璃化轉換及在約180℃下之重結晶。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。如提供於圖 32C 中之熱分析圖顯示約0.02重量損失。11. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 DCM/EtOH/ 水，以 THF 溶劑合物 DS 開始 ] A. 合成程序
將7.9 g化合物33 THF溶劑合物稱量到瓶中。添加500 g之56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加2.0 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 33A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。提供於圖 33B 中之熱分析圖展示在約165℃下之玻璃化轉換。11. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 THF/ 水 ] A. 合成程序
將200 g 化合物33稱量到瓶中。添加2875 g之90/10 THF/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加50 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 34A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 34B 中之熱分析圖展示在約167℃下之玻璃化轉換。D. 固態 NMR 分析
來自THF之具有HPMCAS之80%化合物33的經噴霧乾燥分散體之13 C ssNMR資料提供於圖 34C 中且匯總於下表80A中。表 80A ： 80% 化合物 33/HPCMAS 之 SDD 之 13 C ssNMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 173.0 5.7
2 169.6 11.1
3 163.8 8.7
4 161.2 12.7
5 144.1 13.6
6 140.9 18.3
7 137.6 37.9
8 130.9 100.0
9 121.6 24.2
10 116.3 35.0
11 103.2 8.1
12 98.1 25.1
13 82.9 9.4
14 74.6 17.6
15 68.2 44.3
16 60.5 13.4
17 35.6 38.6
18 31.5 20.0
19 20.1 8.3
來自THF之具有HPMCAS之80% DL化合物33的經噴霧乾燥分散體之19 F ssNMR資料提供於圖 34D 中且匯總於下表80B中。表 80B ： 80% 化合物 33/HPCMAS 之 SDD 之 19 F ssNMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 -112.6 12.5
12. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 PVPVA 之 THF/ 水 ] A. 合成程序
將1.6 g 化合物33稱量到瓶中。添加18 g之90/10 THF/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加0.4 g PVPVA。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 35A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。提供於圖 35B 中之熱分析圖顯示在約177℃下之玻璃化轉換、在約205℃下之重結晶及在約230℃下之熔化吸熱。13. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMC E15 之 THF/ 水 ] A. 合成程序
將1.6 g 化合物33稱量到瓶中。添加18 g之90/10 THF/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加0.4 g HPMC E15。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 36A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。如提供於圖 36B 中之熱分析圖顯示在約172℃下之玻璃化轉換、在約210℃下之重結晶及在約320℃下之熔化吸熱。14. 化合物 33 80% DL 非晶質經噴霧乾燥分散體 [ 具有 HPMCAS-H 之 2-MeTHF/EtOH/ 水 ] A. 合成程序
將16 g化合物33稱量到瓶中。添加180 g之80/13/7 2-MeTHF/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1 h，此時得到澄清溶液。添加4 g HPMCAS-H。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約2 h，此時得到澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 37A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。圖 37B 中之熱分析圖展示在約169℃下之玻璃化轉換及在約200℃下之重結晶。D. 熱重分析
化合物33非晶質形式之熱重分析使用TA Instruments Discovery TGA進行。圖 37C 之熱分析圖顯示約0.07重量損失。15. 化合物 33 純的非晶質經噴霧乾燥材料 [ 無聚合物之 DCM/EtOH/ 水 ] A. 合成程序
將3.5 g化合物33稱量到瓶中。添加100 mL 60/39/1 DCM/EtOH/水。將瓶加蓋，且將內容物在環境溫度下攪拌約1小時，提供澄清溶液。然後將該溶液噴霧乾燥以製備純的非晶質化合物33。B. X 射線粉末繞射：
在室溫下在透射模式下使用PANalytical Empyrean系統記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。XRPD繞射圖展示於圖 38A 中。C. 微差掃描熱量法
使用TA Instruments Discovery DSC進行化合物33純非晶質形式之經調節微差掃描熱量法分析。圖 38B 中之熱分析圖展示在約186℃下之玻璃化轉換。D. 關於純 的 非晶質化合物 33 之 SSNMR
純的非晶質化合物33之固態13 C NMR資料提供於圖 38C 中且匯總於下表79中。表 81A ：純 的 非晶質化合物 33 之 13 C ss NMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 172.5 4.9
2 170.1 8.2
3 167.0 7.6
4 163.7 8.4
5 161.6 11.3
6 144.5 12.4
7 140.8 17.7
8 137.4 35.3
9 130.7 100.0
10 121.4 22.8
11 115.7 35.8
12 97.6 23.0
13 67.9 42.9
14 35.5 39.3
15 31.5 20.0
純的非晶質化合物33之固態19 F ssNMR資料提供於圖38D中且匯總於下表80中。表 81B ：純 的 非晶質化合物 33 之 19 F ssNMR
峰# 化學位移[ppm] 強度[rel]
1 112.8 12.5
其他實施例
本揭示案僅提供本發明之示範性實施例。熟悉此項技藝者將容易由本揭示案及附圖及申請專利範圍認識到，可在不背離如隨附申請專利範圍中限定之本發明之精神及範疇的情況下對其做出各種改變、修改及變化。
圖1A展示化合物33形式A之XRPD繞射圖。 圖1B展示化合物33形式A之固態13 C NMR光譜。 圖1C展示化合物33形式A之固態19 F NMR光譜。 圖1D展示化合物33形式A之TGA熱分析圖。 圖1E展示化合物33形式A之DSC熱分析圖。 圖1F展示化合物33形式A之IR光譜。 圖2A展示化合物33形式B之XRPD繞射圖。 圖2B展示化合物33形式B之固態13 C NMR光譜。 圖2C展示化合物33形式B之固態19 F NMR光譜。 圖2D展示化合物33形式B之TGA熱分析圖。 圖2E展示化合物33形式B之DSC熱分析圖。 圖3A展示化合物33 DCM溶劑合物形式A之XRPD繞射圖。 圖3B展示化合物33 DCM溶劑合物形式A之TGA熱分析圖。 圖3C展示化合物33 DCM溶劑合物形式A之DSC熱分析圖。 圖4A展示化合物33水合物形式A之XRPD繞射圖。 圖4B展示化合物33水合物形式A之固態13 C NMR光譜。 圖4C展示化合物33水合物形式A之固態19 F NMR光譜。 圖4D展示化合物33水合物形式A之TGA熱分析圖。 圖4E展示化合物33水合物形式A之DSC熱分析圖。 圖5A展示化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之XRPD繞射圖。 圖5B展示化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之TGA熱分析圖。 圖5C展示化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A之DSC熱分析圖。 圖6A展示化合物33形式C之XRPD繞射圖。 圖7A展示化合物33形式D之XRPD繞射圖。 圖7B展示化合物33形式D之TGA熱分析圖。 圖7C展示化合物33形式D之DSC熱分析圖。 圖8A展示化合物33形式E之XRPD繞射圖。 圖9A展示化合物33形式F之XRPD繞射圖。 圖9B展示化合物33形式F之TGA熱分析圖。 圖9C展示化合物33形式F之DSC熱分析圖。 圖10A展示化合物33形式G之XRPD繞射圖。 圖10B展示化合物33形式G之TGA熱分析圖。 圖10C展示化合物33形式G之DSC熱分析圖。 圖11A展示化合物33形式H之XRPD繞射圖。 圖11B展示化合物33形式H之TGA熱分析圖。 圖11C展示化合物33形式H之DSC熱分析圖。 圖12A展示最初已與EtOH反應之化合物33的XRPD繞射圖。 圖12B展示已與EtOH反應隔夜之化合物33的XRPD繞射圖。 圖12C展示化合物33形式I之XRPD繞射圖。 圖12D展示化合物33形式I之TGA熱分析圖。 圖12E展示化合物33形式I之DSC熱分析圖。 圖13A展示化合物33 THF溶劑合物形式A之XRPD繞射圖。 圖13B展示化合物33 THF溶劑合物形式A之固態13 C NMR光譜。 圖13C展示化合物33 THF溶劑合物形式A之固態19 F NMR光譜。 圖13D展示化合物33 THF溶劑合物形式A之TGA熱分析圖。 圖13E展示化合物33 THF溶劑合物形式A之DSC熱分析圖。 圖14A展示化合物33形式J之XRPD繞射圖。 圖14B展示化合物33形式J之TGA熱分析圖。 圖15A展示化合物33形式K之XRPD繞射圖。 圖15B展示化合物33形式K之TGA熱分析圖。 圖15C展示化合物33形式K之DSC熱分析圖。 圖16A展示化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之XRPD繞射圖。 圖16B展示化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之TGA熱分析圖。 圖16C展示化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A之DSC熱分析圖。 圖17A展示化合物33形式L之XRPD繞射圖。 圖17B展示化合物33形式L之TGA熱分析圖。 圖17C展示化合物33形式L之DSC熱分析圖。 圖18A展示化合物33形式M之XRPD繞射圖。 圖18B展示化合物33形式M之TGA熱分析圖。 圖18C展示化合物33形式M之DSC熱分析圖。 圖19A展示化合物33形式N之XRPD繞射圖。 圖19B展示化合物33形式N之TGA熱分析圖。 圖19C展示化合物33形式N之DSC熱分析圖。 圖20A展示化合物33形式O之XRPD繞射圖。 圖20B展示化合物33形式O之TGA熱分析圖。 圖21A展示化合物33 K鹽形式A之XRPD繞射圖。 圖21B展示化合物33 K鹽形式A之TGA熱分析圖。 圖21C展示化合物33 K鹽形式A之DSC熱分析圖。 圖22A展示化合物33 K鹽形式B之XRPD繞射圖。 圖22B展示化合物33 K鹽形式B之TGA熱分析圖。 圖22C展示化合物33 K鹽形式B之DSC熱分析圖。 圖23A展示化合物33 K鹽形式C之XRPD繞射圖。 圖23B展示化合物33 K鹽形式C之TGA熱分析圖。 圖23C展示化合物33 K鹽形式C之DSC熱分析圖。 圖24A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/10%水]之XRPD繞射圖。 圖24B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/10%水]之DSC熱分析圖。 圖24C展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/10%水]之TGA熱分析圖。 圖25A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有PVPVA之DCM/EtOH/10%水]之XRPD繞射圖。 圖25B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有PVPVA之DCM/EtOH/10%水]之DSC熱分析圖。 圖26A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMC E15之DCM/EtOH/10%水]之XRPD繞射圖。 圖26B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMC E15之DCM/EtOH/10%水]之DSC熱分析圖。 圖27A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之XRPD繞射圖。 圖27B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之DSC熱分析圖。 圖27C展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之TGA熱分析圖。 圖28A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之XRPD繞射圖。 圖28B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之DSC熱分析圖。 圖28C展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之TGA熱分析圖。 圖29A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之XRPD繞射圖。 圖29B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/1%水]之DSC熱分析圖。 圖30A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之THF/水]之XRPD繞射圖。 圖30B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之THF/水]之DSC熱分析圖。 圖30C展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之THF/水]之TGA熱分析圖。 圖30D展示具有HPMCAS之50%化合物33之經噴霧乾燥分散體的固態13 C NMR光譜。 圖30E展示具有HPMCAS之50%化合物33之經噴霧乾燥分散體的固態19 F NMR光譜。 圖31A展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之XRPD繞射圖。 圖31B展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之DSC熱分析圖。 圖31C展示化合物33 50%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之TGA熱分析圖。 圖32A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/水]之XRPD繞射圖。 圖32B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/水]之DSC熱分析圖。 圖32C展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/水]之TGA熱分析圖。 圖33A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/水，以THF溶劑合物DS開始]之XRPD熱分析圖。 圖33B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之DCM/EtOH/水，以THF溶劑合物DS開始]之DSC熱分析圖。 圖34A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之THF/水]之XRPD繞射圖。 圖34B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之THF/水]之DSC熱分析圖。 圖34C展示具有HPMCAS之80%化合物33之經噴霧乾燥分散體的固態13 C NMR光譜。 圖34D展示具有HPMCAS之80%化合物33之經噴霧乾燥分散體的固態19 F NMR光譜。 圖35A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有PVPVA之THF/水]之XRPD繞射圖。 圖35B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有PVPVA之THF/水]之DSC熱分析圖。 圖36A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMC E15之THF/水]之XRPD繞射圖。 圖36B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMC E15之THF/水]之DSC熱分析圖。 圖37A展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之XRPD繞射圖。 圖37B展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之DSC熱分析圖。 圖37C展示化合物33 80%DL非晶質經噴霧乾燥分散體[具有HPMCAS-H之2-MeTHF/EtOH/水]之TGA熱分析圖。 圖38A展示經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33[無聚合物之DCM/EtOH/水]之XRPD繞射圖。 圖38B展示經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33[無聚合物之DCM/EtOH/水]之DSC熱分析圖。 圖38C展示純的非晶質化合物33之固態13 C NMR光譜。 圖38D展示純的非晶質化合物之固態19 F NMR光譜。
Figure 109116114-A0101-11-0002-3

Claims (55)

  1. 一種式(I )化合物，
    Figure 03_image001
    (I )， 其互變異構物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及/或前述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R0 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個RA 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA 取代； 其中各RA 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、羧酸、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團， 其中在RA 之醯胺中醯胺氮原子視情況經雜環基取代，該雜環基視情況進一步經側氧基取代， 其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺， 其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自以下之取代基取代：鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團、及甲氧基，且 其中RA 基團視情況連接於R2 基團上之RB 基團； (ii)R1 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基， 羥基， 烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 氰基烷基； 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素或烷氧基取代， (d) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，其視情況經C1 -C6 直鏈或支鏈烷基取代； (e) 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (f) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基胺基；及 (g) 氧化膦基團，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (h) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀三烷基矽基； (i) C1 -C6 烷基醯胺； (iii)R2 選自包含0-4個選自O、N、及S之雜原子之5員及6員雜環(視情況經側氧基及/或C1 -C6 直鏈及支鏈烷基取代)及5員至6員芳族環，其中該5員芳族環視情況經1-4個RB 基團取代且該6員芳族環視情況經1-5個RB 基團取代，其中該等RB 基團獨立地選自： 醯胺，其視情況經1-3個選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(視情況經雜芳基取代)、4員至6員雜環基(視情況經側氧基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、羥基烷基、醯胺、烷基磺醯基、及乙醯胺取代)之基團取代；或者其中醯胺氮原子形成3員至8員雜環基環之一部分(視情況經烷基磺醯基或C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基取代)， 咪唑啶-2,4-二酮， 雜環基，其視情況經一或多個獨立地選自側氧基、醯基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基(其視情況進一步經1-3個獨立地選自側氧基、羥基、及醯基之基團取代)之基團取代， 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 鹵素， 氰基， 羥基， 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 側氧基， 二羥基硼基， 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 磺酸， 烷基磺醯胺， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 雜環基，其視情況經側氧基取代，及 醯胺， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 四唑基，其視情況經選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB 基團取代之雙環R2 基團來置換； (iv)X1 及X2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v)W1 及W2 各自獨立地選自C及N； (vi) 各
    Figure 03_image029
    表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
    Figure 03_image029
    係雙鍵； (vii) 各R3 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代； (viii)n 為選自0、1、2、及3之整數；且 (ix)Z1 、Z2 及Z3 獨立地選自碳、氮、硫、及氧，其中當Z1 、Z2 、及/或Z3 為碳或氮時，碳及氮之化合價以氫原子、鹵素、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基完成，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基及該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基視情況經1-4個獨立地選自鹵素、羥基、及羧酸之取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 選自芳基環、雜芳基環、及C1 -C8 直鏈、支鏈及環狀烷基，其各自視情況經1-2個獨立地選自鹵素、羧酸、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基、芳基環、及雜芳基環之取代基取代。
  3. 如請求項1或2之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R0 選自：
    Figure 03_image2094
    、
    Figure 03_image2096
    、
    Figure 03_image2098
    、
    Figure 03_image2100
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    Figure 03_image2102
    、
    Figure 03_image2104
    、
    Figure 03_image2106
    、
    Figure 03_image2108
     及
    Figure 03_image2110
           。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R1 選自： 氫、甲基、三甲基矽基、三氟甲基、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    Figure 03_image058
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    Figure 03_image060
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    Figure 03_image062
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    Figure 03_image064
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    Figure 03_image066
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    Figure 03_image068
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    Figure 03_image070
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    Figure 03_image074
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    Figure 03_image076
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    Figure 03_image078
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    Figure 03_image080
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    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    Figure 03_image086
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    Figure 03_image908
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    Figure 03_image910
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    Figure 03_image912
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    Figure 03_image914
    、
    Figure 03_image098
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    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image918
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    Figure 03_image104
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image932
    、
    Figure 03_image934
    及
    Figure 03_image936
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中R2 選自：
    Figure 03_image938
    、
    Figure 03_image940
    、
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    、
    Figure 03_image944
    、
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image952
    、
    Figure 03_image954
     及
    Figure 03_image956
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Z1 、Z2 、及Z3 中之二者為氮且另一者選自碳及氮。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中各R3 獨立地選自氫、氘、鹵素、C1 -C6 直鏈烷基、及雜環基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中X1 及X2 獨立地選自氫及鹵素。
  9. 如請求項1之化合物，其選自式I-A 、I-B 、I-C 、I-D 、I-E 、I-F 、I-G 、及I-H 化合物：
    Figure 03_image2138
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    Figure 03_image2142
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    Figure 03_image2145
    其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中：R0 、 R1 、 R2 、 R3 、及n 為對於式(I )化合物所定義X1 及X2 獨立地選自氫及氟，或X1 為氟且X2 為氫，或X2 為氟且X1 為氫，或X1 及X2 各自為氫，W1 及W2 各自獨立地選自C及N，Y1 、 Y2 、 Y3 、及Y4 獨立地選自 氫， 氰基， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基；Y5 、 Y6 、 Y7 、及Y8 獨立地選自 氫， 鹵素基團， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y9 、 Y10 、 Y11 、 Y12 、 Y13 、 Y14 、 Y15 、及Y16 獨立地選自 羧酸， 氫， 鹵素基團， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代基取代，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，Y17 、 Y18 、 Y19 、 Y20 、及Y21 獨立地選自 氫， 羧酸， 鹵素基團， 氰基， 羥基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經羧酸基團取代， 二羥基硼基， 磺酸， 羧酸，其視情況經羰基醣酸酯化， 四唑基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基 限制條件為在式I-E 中，Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之至少一者為氫。
  10. 如請求項9之化合物、其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及/或該鹽之氘化衍生物，其中Y17 、Y18 、Y19 、Y20 、及Y21 中之一或多者選自甲基、甲氧基、氰基、氟、羥基、-CF3 、-B(OH)2 、-SO2 NHMe、-SO2 Me、-SO2 H、-CH2 CO2 H、
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    、
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    、
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    及
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    。
  11. 一種化合物，其選自： 1 2 3
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    Figure 03_image188
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         295 296 297
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         298 299 300
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         301 302 303
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         319 320 321
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         331 332 333
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         337 338 339
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         340 341 342
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    Figure 03_image864
    Figure 03_image866
    其互變異構物、該化合物之醫藥學上可接受之鹽、該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽、該化合物之氘化衍生物、該互變異構物之氘化衍生物、及該鹽之氘化衍生物。
  12. 一種式(I´ )化合物，
    Figure 03_image2300
    (I´ )， 其互變異構物、前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及/或前述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R0 ´ 選自 (a) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個RA ´ 取代；及 (b) 5員至14員芳族環，其視情況經1-4個RA ´ 取代， 其中各RA ´ 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇基、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5員至10員芳族環、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團選自烷基、烷氧基、硫烷基、烷基亞碸、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基、及烷基醯胺，且其中該等5員至10員芳族環及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代，且 其中RA ´ 基團視情況連接於R2 ´ 基團上之RB ´ 基團； (ii)R1 ´ 選自 (a) 氫， (b) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基及烷氧基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， (c) C1 -C8 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基或環狀硫烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 氰基， 碸， 磺醯胺， 羥基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (d) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基； (e) 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (f) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基胺基；及 (g) 氧化膦基團，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基； (h) C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀三烷基矽基； (iii)R2 ´ 選自5員及6員芳族環，其包含0-4個選自O、N、及S之雜原子，其中該5員環視情況經1-4個RB ´ 基團取代且該6員環視情況經1-5個RB ´ 基團取代，其中該RB ´ 基團獨立地選自 視情況經取代之醯胺， 咪唑啶-2,4-二酮， 視情況經取代之雜環基， 亞磷酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 二(C1 -C6 )烷基膦氧化物， (C1 -C6 )烷基次膦酸，其視情況經C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 鹵素， 氰基， 羥基， 羧酸，其視情況經羰基醣酸或C1 -C6 直鏈、支鏈、或環狀烷基酯化， 側氧基， 二羥基硼基， 5員及6員芳族環，其包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子，該等芳族環視情況經1或2個獨立地選自C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基之取代基取代，該等直鏈、支鏈、及環狀烷基視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 羥基， 羧酸， 吡咯啶-2-酮， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 磺酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基磺醯基， 胺基磺醯基，其視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其視情況經1-4個獨立地選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，及 四唑基，其視情況經選自以下之取代基取代 鹵素， 羥基， 羧酸， C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基，及 C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基， 其中該5員或6員芳族環上之2個相鄰氫可藉由連接於包含0-4個獨立地選自O、N、及S之雜原子的第二5員或6員芳族環以形成視情況經1-6個RB´ 基團取代之雙環R2 ´ 基團來置換。 (iv)X1 ´ 及X2 ´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團，其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團獨立地選自烷基、烷氧基、硫烷基、及胺基烷基，且其中該等C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀基團視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (v) 各
    Figure 03_image029
    表示單鍵或雙鍵，限制條件為不超過一個
    Figure 03_image029
    係雙鍵； (vi) 各R3 ´ 獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷基、及C1 -C6 直鏈、支鏈、及環狀烷氧基，其中該等直鏈、支鏈、及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個獨立地選擇之鹵素取代； (vii)n´ 為選自0、1、2、及3之整數；且 (viii)Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及Z3 ´ 獨立地選自碳、氮、硫、及氧，其中當Z1 ´ 、 Z2 ´ 、及/或Z3 ´ 為碳或氮時，碳及氮之化合價均以氫原子完成。
  13. 一種結晶化合物33形式A。
  14. 一種結晶化合物33形式B。
  15. 一種結晶化合物33 DCM溶劑合物形式A。
  16. 一種結晶化合物33水合物形式A。
  17. 一種結晶化合物33 MeOH/H2 O溶劑合物/水合物形式A。
  18. 一種結晶化合物33形式C。
  19. 一種結晶化合物33形式D。
  20. 一種結晶化合物33形式E。
  21. 一種結晶化合物33形式F。
  22. 一種結晶化合物33形式G。
  23. 一種結晶化合物33形式H。
  24. 一種結晶化合物33形式I。
  25. 一種結晶化合物33 THF溶劑合物形式A。
  26. 一種結晶化合物33形式J。
  27. 一種結晶化合物33形式K。
  28. 一種結晶化合物33形式L。
  29. 一種結晶化合物33 2-MeTHF溶劑合物形式A。
  30. 一種結晶化合物33形式M。
  31. 一種結晶化合物33形式N。
  32. 一種結晶化合物33形式O。
  33. 一種結晶化合物33鉀鹽形式A。
  34. 一種結晶化合物33鉀鹽形式B。
  35. 一種結晶化合物33鉀鹽形式C。
  36. 一種基本上非晶質的化合物33。
  37. 一種固體分散體，其包含基本上非晶質的化合物33。
  38. 如請求項37之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其進一步包含聚合物。
  39. 如請求項38之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中該聚合物選自聚乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯(PVPVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、及乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)。
  40. 如請求項38或請求項39之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中基本上非晶質的化合物33以30%-50%之量存在。
  41. 如請求項38或請求項39之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其中基本上非晶質的化合物33以50%-80%之量存在。
  42. 如請求項38-40中任一項之包含基本上非晶質的化合物33之固體分散體，其經製備為經噴霧乾燥分散體。
  43. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物、互變異構物、鹽、或氘化衍生物、如請求項13至35中任一項之結晶化合物33、如請求項36之基本上非晶質的化合物33、或如請求項37至42中任一項之固體分散體、及醫藥學上可接受之載劑。
  44. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包含向有需要之患者投與至少一種選自如請求項1至12中任一項之化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽、及氘化衍生物、如請求項13至35中任一項之結晶化合物33、如請求項36之基本上非晶質的化合物33、或如請求項37至42中任一項之固體分散體的化合物，或向有需要之患者投與如請求項43之醫藥組成物。
  45. 如請求項44之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變。
  46. 如請求項45之方法，其中該患者具有在α-1抗胰蛋白酶中之SZ突變。
  47. 如請求項45之方法，其中該患者對於在α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為同型接合的。
  48. 一種用於製備化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸之方法，該方法包含： (a) 使4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯與第一有機溶劑及第一鹼接觸，以形成第一反應混合物； (b) 將水及第一酸添加至該第一反應混合物中； (c) 分離來自步驟(b)之有機部分，將醇添加至該有機部分且視情況將水添加至該有機部分，且藉由蒸餾將該混合物濃縮；及 (d) 自步驟(c)之混合物分離化合物4-[5-(4-氟苯基)-6-四氫哌喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]苯甲酸且乾燥該材料以去除所有水含量。
  49. 如請求項48之方法，其中該方法進一步包含使1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反應以形成4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯。
  50. 如請求項49之方法，其中該方法進一步包含使1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮與N -碘琥珀醯亞胺反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。
  51. 如請求項50之方法，其中該方法進一步包含使5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑與三甲基乙醯氯反應以形成1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H )-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。
  52. 如請求項51之方法，其中該方法進一步包含使N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑-5-胺與第二酸反應以形成5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑。
  53. 如請求項52之方法，其中該方法進一步包含使5-溴-6-碘-1H -吲唑與三甲基((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)矽烷反應以形成5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑。
  54. 一種化合物，其選自： 5-溴-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基)-1H -吲唑
    Figure 03_image1302
    、N -(4-氟苯基)-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)乙炔基-1H -吲唑-5-胺
    Figure 03_image1304
    、 5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑
    Figure 03_image1306
    、 1-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
    Figure 03_image1308
    、 1-(5-(4-氟苯基)-7-碘-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
    Figure 03_image1310
    及 4-(5-(4-氟苯基)-1-三甲基乙醯基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)苯甲酸甲酯
    Figure 03_image1312
    。
  55. 一種經噴霧乾燥之純的非晶質化合物33。
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