KR20220023987A - 알파-1 항트립신 조절인자로서 축합된 트리시클릭 피롤 - Google Patents

알파-1 항트립신 조절인자로서 축합된 트리시클릭 피롤 Download PDF

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캐번 맥케온 블라이
다이안 보처
미카엘 존 보이드
미카엘 아론 브로드니
마이클 필립 클라크
베로니퀴 다마그네즈
레브 타일러 듀위 팬닝
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Abstract

본 개시는 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 데 유용한 화학식 (I)에 따른 화합물:
Figure pct00596
(I),
이의 호변 이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 염의 중수소화된 유도체, 이들 화합물의 고형분 형태, 및 이들 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

알파-1 항트립신 조절인자로서 축합된 트리시클릭 피롤
본 출원은 2019년 5월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/847,562호 및 2020년 4월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/004,813호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 통합된다.
본 개시는 알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절할 수 있는 화합물, 및 하나 이상의 이러한 화합물을 투여함으로써 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법을 제공한다.
AATD는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. AATD에 대한 치료법이 존재하지만, 현재로서는 완전한 치유책이 없다. AAT는 주로 간 세포에서 생산되어 혈액 내로 분비되지만, 폐 상피 세포 및 특정 백혈구 세포를 포함하는 다른 세포 유형에 의해서도 만들어된다. AAT는 염증 세포에 의해 분비되는 여러가지 세린 프로테아제(특히 호중구 엘라스타아제[NE], 프로테이나제 3, 및 카텝신 G)를 억제하므로, 특히 염증 기간 동안 폐와 같은 기관을 프로테아제-유도 손상으로부터 보호한다.
AATD와 가장 흔히 연관된 돌연변이는 AAT 단백질을 암호화하는 SERPINA1 유전자에서 리신과 글루탐산(E342K)의 치환을 수반한다. Z 대립유전자의 Z 돌연변이로서 알려진 이러한 돌연변이는 번역된 단백질의 잘못 접힘을 초래하므로, 단백질이 혈류 내로 분비되지 않고 생산 세포 내에서 중합화될 수 있다. 결과적으로, Z 대립유전자(PiZZ)에 대해 동형접합성인 개체에서 순환하는 AAT 수준이 현저하게 감소되고; 돌연변이 Z AAT 단백질의 약 15%만이 정확하게 접히고 세포에 의해 분비된다. Z 돌연변이의 추가적인 중요성은, 분비된 Z-AAT가 야생형 단백질에 비해 활성을 감소시켰다는 것이며, 정상 항프로테아제 활성의 경우 40% 내지 80%를 감소시켰다(미국 흉부학회/유럽 호흡기학회의 문헌[Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900]; 및 Ogushi 등의 문헌[J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74])
중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성 기능이 획득되는데, 이는 추후에 간경화증 또는 간암의 원인이 될 수 있고, 환자의 12%에서 신생아 간 질환을 초래할 수 있다. 이러한 축적은 자발적으로 사라질 수 있지만, 소수의 소아에서 치명적일 수 있다. 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하고, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 한 형태인 폐기종을 초래한다. 이러한 효과는 PiZZ 개체에서 심하게 나타나며, 일반적으로는 중년기에 나타나 삶의 질 저하시키고 수명을 단축(평균 68세)시킨다(Tanash 등의 문헌[Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9]). 이 효과는 흡연자인 PiZZ 개체에서 더 두드러지며, 수명을 훨씬 더 단축시킨다(58세). Piitulainen 및 Tanash의 문헌[COPD 2015;12(1):36-41]. PiZZ 개체는 임상적으로 관련된 AATD 폐 질환을 가진 개체의 대부분을 차지한다. 따라서, AATD에 대한 추가적이고 효과적인 치료제가 필요하다.
보다 온화한 형태의 AATD는 Z-대립유전자가 S-대립유전자와 합쳐진 SZ 유전자형과 연관된다. S 대립유전자는 순환하는 AAT의 수준이 다소 감소한 것과 연관되지만, 간 세포에서 세포독성을 야기하지는 않는다. 그 결과는 임상적으로 유의한 폐 질환이지만 간 질환은 아니다. Fregonese 및 Stolk의 Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16. ZZ 유전자형과 마찬가지로, SZ 유전자형을 가진 대상체에서 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하며, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여, 특히 흡연자에서 폐기종을 초래할 수 있다.
유의한 폐 또는 간 질환이 발병했거나 발병 징후를 보이는 AAT 결핍 개체에 대한 현재의 표준 치료는 증강 요법(augmentation therapy) 또는 단백질 대체 요법이다. 증강 요법은 풀링된 공여자 혈장으로부터 정제한 인간 AAT 단백질 농축물을 투여하여 소실된 AAT를 증강시키는 것을 포함한다. 혈장 단백질의 주입은 생존률을 개선하거나 폐기종 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났지만, 까다로운 병태(예컨대 활성 폐 감염 기간)에 대해서도 증강 요법이 일반적으로 충분한 것은 아니다. 유사하게, 단백질 대체 요법이 질환의 진행을 지연시키는 데 있어서 유망한 것으로 보이지만, 증강 요법은 환자에서 AAT의 정상적인 생리학적 조절을 회복시키지 못하고, 효능을 입증하기가 어려웠다. 또한, 증강 요법은 치료를 위해 매주 방문을 필요로 하며, 증강 요법은 Z 대립유전자의 독성 기능 획득에 의해 유발되는 간 질환을 해결할 수 없다. 따라서, AATD에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료제에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
본 발명의 일 양태는 AATD의 치료에 사용될 수 있는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물뿐만 아니라 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제공한다. 예를 들어, 식 I의 화합물은 다음과 같이 도시될 수 있으며:
Figure pct00001
(I),
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 R A 로 임의 치환됨); 및
(b) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리
(여기서 각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설핀아미드, 아미노, 아미드, 카복시산, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형, 분지형, 및 환형 기로부터 독립적으로 선택되고,
RA의 아미드 내 아미드 질소 원자는 헤테로시클릴 기로 임의 치환되고, 추가로 옥소로 임의 치환되고,
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고,
5원 내지 10원의 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기, 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고,
R A 기는 R 2 기 상의 R B 기에 임의로 연결됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬,
하이드록시,
알킬설포닐, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬,
설폰,
설폰아미드,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 또는 알콕시기;
(d)
Figure pct00002
기로서, 식 중 R C 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(e)
Figure pct00003
기로서, 식 중 각각의 R D 는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R D 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(f)
Figure pct00004
기로서, 식 중 R C 는 다음으로부터 선택되고:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R F 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(g)
Figure pct00005
기로서, 식 중 i는 0 내지 3 범위의 정수이고, R G 및 R G' 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R G 및 R G' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기); 및
(h)
Figure pct00006
기로서, 식 중 R H 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(i) C1-C6 알킬아미드;
(iii) R 2 는 5원 및 6원 헤테로환 고리(옥소 및/또는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬기로 임의 치환됨) 및 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 방향족 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환되고, 6원 방향족 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환되고, R B 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(헤테로아릴로 임의 치환됨), 4원 내지 6원 헤테로시클릴(옥소, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 하이드록시알킬, 아미드, 알킬설포닐, 및 아세트아미드로 임의 치환됨)로부터 선택된 1~3개의 기와 임의 치환되거나; 아미드 질소 원자가 3원 내지 8원 헤테로환 고리(알킬설포닐 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환됨)의 일부를 형성하는, 아미드,　
(b) 이미다졸리딘-2,4-디온,
(c) 옥소, 아실, 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된, 헤테로시클릴(이는 옥소, 하이드록시, 및 아실로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 기로 추가로 임의 치환됨),
(d) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 인산,
(e) 디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
(f) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, (C1-C6)알킬포스핀산,
(g) 할로겐,
(h) 시아노,
(i) 하이드록시,
(j) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 카복시산,
(k) 옥소,
(l) -B(OR I )2 기로서, 식 중 각각의 R I 는 수소 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 OR I 기가 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 4 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(m) O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족 고리:
하이드록시,
카복시산,
피롤리딘-2-온,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
(n) 설폰산,
(o)
Figure pct00007
기로서, 식 중 R J 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시,
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
아미드)
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(dd) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(p)
Figure pct00008
기로서, 식 중 각각의 R K 는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R K 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기
(q)
Figure pct00009
기로서, R L 및 R L' 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R L 및 R L' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(r) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
아미드,
(s) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
(t)
Figure pct00010
기로서, 식 중 R M 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 수소,
(bb) 카복시산,
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기),
(dd) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(ee) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(ff) 할로겐
(gg) 하이드록시
(u) O-R N 기로서, 식 중 R N 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기); 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(v)
Figure pct00011
기로서, 식 중 각각의 R O 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되거나:
알킬설포닐,
알킬아미드,
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
2개의 R O 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(w)
Figure pct00012
기로서, 식 중 Y 1 은 산소, N-R P, 및
Figure pct00013
로부터 선택되고, 여기서 R P 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 R B 기로 임의 치환되는 이환 R 2 기를 형성할 수 있는, 기;
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) W 1 및 W 2 의 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
(vi) 1개 이하의
Figure pct00014
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00015
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콜시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고;
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 붕소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 은 탄소 또는 질소이고, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로 완성되고, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고, Z 1 , Z 2 , 또는 Z 3 은 붕소이고, 붕소의 원자가는 수소 원자 또는 하이드록시기로 완성된다.
본 발명의 일 양태에서, 식 I의 화합물은 AATD의 치료에 사용될 수 있는 화합물 1~342뿐만 아니라 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특이적 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 AATD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특이적 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다. 특이적 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~342로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 적어도 하나의 추가 활성제를 동일한 약학적 조성물로서 투여하거나 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
또한, AAT를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 AAT의 조절을 필요로 하는 대상체에게, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 또는 상기 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 염, 또는 중소소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특이적 구현예에서, AAT를 조절하는 상기 방법은 화합물 1~342로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 또는 상기 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 염, 또는 중소소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1a는 화합물 33 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 1b는 화합물 33 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 1c는 화합물 33 형태 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 1d는 화합물 33 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 1e는 화합물 33 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 1f는 화합물 33 형태 A의 IR 스펙트럼을 보여준다.
도 2a는 화합물 33 형태 B의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 2b는 화합물 33 형태 B의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 2c는 화합물 33 형태 B의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 2d는 화합물 33 형태 B의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 2e는 화합물 33 형태 B의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 3a는 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 3b는 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 3c는 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 4a는 화합물 33 수화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 4b는 화합물 33 수화물 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4c는 화합물 33 수화물 형태 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 4d는 화합물 33 수화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 4e는 화합물 33 수화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 5a는 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 5b는 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 5c는 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 6a는 화합물 33 형태 C의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 7a는 화합물 33 형태 D의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 7b는 화합물 33 형태 D의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 7c는 화합물 33 형태 D의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 8a는 화합물 33 형태 E의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 9a는 화합물 33 형태 F의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 9b는 화합물 33 형태 F의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 9c는 화합물 33 형태 F의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 10a는 화합물 33 형태 G의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 10b는 화합물 33 형태 G의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 10c는 화합물 33 형태 G의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 11a는 화합물 33 형태 H의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 11b는 화합물 33 형태 H의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 11c는 화합물 33 형태 H의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 12a는 EtOH와 처음 반응한 화합물 33의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 12b는 EtOH와 밤새 반응한 화합물 33의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 12c는 화합물 33 형태 I의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 12d는 화합물 33 형태 I의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 12e는 화합물 33 형태 I의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 13a는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 13b는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 13c는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 13d는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 13e는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 14a는 화합물 33 형태 J의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 14b는 화합물 33 형태 J의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 15a는 화합물 33 형태 K의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 15b는 화합물 33 형태 K의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 15c는 화합물 33 형태 K의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 16a는 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 16b는 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 16c는 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 17a는 화합물 33 형태 L의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 17b는 화합물 33 형태 L의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 17c는 화합물 33 형태 L의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 18a는 화합물 33 형태 M의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 18b는 화합물 33 형태 M의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 18c는 화합물 33 형태 M의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 19a는 화합물 33 형태 N의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 19b는 화합물 33 형태 N의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 19c는 화합물 33 형태 N의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 20a는 화합물 33 형태 O의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 20b는 화합물 33 형태 O의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 21a는 화합물 33 K 염 형태 A의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 21b는 화합물 33 K 염 형태 A의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 21c는 화합물 33 K 염 형태 A의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 22a는 화합물 33 K 염 형태 B의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 22b는 화합물 33 K 염 형태 B의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 22c는 화합물 33 K 염 형태 B의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 23a는 화합물 33 K 염 형태 C의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 23b는 화합물 33 K 염 형태 C의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 23c는 화합물 33 K 염 형태 C의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 24a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H이 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 24b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H이 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 24c는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H이 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 25a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [PVPVA가 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 25b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [PVPVA가 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 26a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMC E15가 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 26b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMC E15가 포함된 DCM/EtOH/10% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 27a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 27b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 27c는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 28a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 28b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 28c는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 29a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 29b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/1% 물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 30a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 THF/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 30b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 THF/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 30c는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 THF/물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 30d는 HPMCAS가 포함된 50% 화합물 33의 분무 건조된 분산물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 30e는 HPMCAS가 포함된 50% 화합물 33의 분무 건조된 분산물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 31a는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 31b는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 31c는 화합물 33 50%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 32a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 32b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 32c는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 33a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/물, THF 용매화물 DS로 출발함]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 33b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 DCM/EtOH/물, THF 용매화물 DS로 출발함]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 34a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 THF/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 34b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 THF/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 34c는 HPMCAS가 포함된 80% 화합물 33의 분무 건조된 분산물의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 34d는 HPMCAS가 포함된 80% 화합물 33의 분무 건조된 분산물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 35a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [PVPVA가 포함된 THF/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 35b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [PVPVA가 포함된 THF/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 36a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMC E15가 포함된 THF/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 36b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMC E15가 포함된 THF/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 37a는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 37b는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 37c는 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMCAS-H가 포함된 2-MeTHF/EtOH/물]의 TGA 온도 변화도를 보여준다.
도 38a는 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33 [중합체가 없는 DCM/EtOH/물]의 XPRD 회절도를 보여준다.
도 38b는 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33 [중합체가 없는 DCM/EtOH/물]의 DSC 온도 변화도를 보여준다.
도 38c는 순수 비정질 화합물 33의 고상 13C NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 38d는 순수 비정질 화합물의 고상 19F NMR 스펙트럼을 보여준다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AAT"는 알파-1 항트립신 또는 이의 돌연변이를 의미하며, 이에는 Z 돌연변이와 같은 AAT 유전자 돌연변이가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Z-AAT"는 Z 돌연변이를 갖는 AAT 돌연변이를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AATD"는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애인 알파-1 항트립신 결핍증을 의미한다.
본 개시의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물(compound)"은, 분자의 구성 원자 사이에서 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 입체이성질체의 집합체(예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 명시되지 않는 한, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 해당 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서, 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위 이성질체(isotopologue)도 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시의 화합물 중 이러한 동위 이성질체의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. "임의 치환된(optionally substituted)"이라는 문구는 "치환된 또는 미치환된(substituted or unsubstituted)"이라는 문구와 상호 교환적으로 사용된다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된(substituted)"은 용어 "임의로(optionally)"가 선행하는지 여부와 상관없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 지정된 군으로부터 선택된 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다.
용어 "동위 이성질체(isotopologue)"는 화학 구조가 본 개시의 특이적 화합물과 그 동위원소 조성에 있어서만 상이한 종을 지칭한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소로 수소가 치환된 것, 또는 13C 또는 14C로 탄소가 치환된 것을 제외하고, 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체 형태, 예를 들어, 라세미 혼합물, 아트로프 이성질체, 부분입체 이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 기하학적 (또는 입체) 이성질체, 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 입체 이성질체를 포함한다는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 및 입체적 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호변이성질체(tautomer)"는 평형으로 함께 존재하는 화합물의 2개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 쉽게 상호 교환된다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체 둘 다를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(deuterated derivative)"는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 중수소 원자("D")로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 풍부함이 발생한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에 기술된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 "중수소화된 유도체"에 대한 참조가 이루어질 때, 적어도 하나의 수소는 그의 천연 동위원소 풍부도(통상적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 중수소화된 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500개(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000개(75% 중수소 혼입), 적어도 5500개(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000개(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3개(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7개(97% 중수소 혼입), 또는 적어도 6600개(99% 중수소 혼입)의 동위원소 풍부화 인자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "동위원소 풍부 계수"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "지방족"은 직쇄(비 분지형) 또는 분지형의, 치환되거나 비치환된 탄화수소 사슬(완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유함); 또는 단환 또는 이환 탄화수소(완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 방향족은 아님)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1 내지 20개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 4개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 3개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 비제한적인 예는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬, 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 지환족 기는 시클로알킬, 이환 시클로알킬(예를 들어, 데칼린), 노르보닐이나 [2.2.2]바이시클로-옥틸과 같은 가교된 이환알킬, 또는 아다만틸과 같은 가교된 삼환을 포함한다.
용어 "시클로알킬", "카보사이클", "지환(cycloaliphatic)", 또는 "환형 알킬"은 스피로환 또는 단환 C3-8 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 C8-14 탄화수소를 지칭하지만, 이는 방향족은 아니며, 여기서 상기 이환 고리 시스템 내의 개별 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로지방족"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 지방족 기를 의미한다. 헤테로지방족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있고, 환형 또는 비환형일 수 있으며, "헤테로사이클"기, "헤테로시클릴"기, "헤테로시클로지방족"기, 또는 "헤테로시클릭"기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 직쇄(즉, 비분지형), 하나 이상의 포화 단위를 함유하는 분지형, 치환되거나 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 단환 탄화수소 또는 이환 탄화수소(본원에서 "환형 알케닐"로 지칭됨)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 단환, 이환, 또는 삼환 고리 시스템을 의미한다. 일부 구현예에서, "헤테로고리"기, "헤테로시클릴"기, "헤테로시클로지방족"기, 또는 "헤테로시클릭"기는, 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3개 내지 14개의 고리 구성원을 가지며, 시스템의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우), 또는 NR+(N-치환된 피리디닐의 경우)를 포함함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 여기서 산소 원자와 황 원자가 2개의 탄소 원자 사이에서 연결되는 경우, 알킬기의 하나의 탄소는 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자로 각각 치환된다. "환형 알콕시"는 적어도 하나의 알콕시기를 포함하지만 방향족은 아닌 단환, 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 탄화수소를 지칭한다. 환형 알키옥시기의 비제한적인 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥타닐, 및 옥세파닐을 포함한다. "환형 티오알콕시"는 적어도 하나의 티오알콕시기를 포함하지만 방향족은 아닌 단환, 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 알킬 또는 알콕시를 의미하며, 경우에 따라, 이는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 할로알킬의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 또는 퍼할로알킬, 예컨대 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환되거나 이를 함유하는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노"는 일차, 이차 또는 삼차 아민인 기를 지칭한다.
용어 "알킬설폭시드"는 상기 알킬기의 탄소가 설폭시드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. "환형 알킬설폭시드"는 하나 이상의 알킬설폭시드를 함유하지만 방향족은 아닌 단환 탄화수소 또는 이환 탄화수소를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설폭시드"는 2개의 탄소 원자에 부착되는 설피닐(즉, -S(O)-)을 의미한다.
용어 "알킬설핀아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 설핀아미드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설핀아미드"는 황 원자가 아민기에 독립적으로 부착되고 탄소에 부착되는 -S(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬설포닐"은 상기 알킬기의 탄소가 설포닐기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설포닐"은 -S(O)2-를 지칭하며, 여기서 황은 탄소에 부착되고 상이한 탄소에도 부착된다.
용어 "알킬설폰아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 설폰아미드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설폰아미드"는 -S(O)2-를 지칭하며, 여기서 황은 아민기에 부착되고 탄소에도 부착된다.
용어 "알킬아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 아미드로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아미드"는 아민기에 부착되고 탄소에도 부착되는 카보닐(즉, -C(O)-)을 지칭한다. 임의 치환된 아미드는 아미드 질소에서 일치환되거나 이치환될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 임의 치환된 아미드는 카르보닐 탄소에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"기는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"기 또는 "니트릴"기는 -C≡=N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시"기는 -OH를 지칭한다.
"터트" 및 "t-"는 각각 3차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 [4n+2] p 궤도 전자로 이루어진 탈국지화된 pi 전자 궤도를 갖는 접합된 평면형 고리 시스템을 함유하는 화학 기를 지칭하며, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 방향족 기의 비제한적인 예는 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 이하에서 본원에서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 고리 시스템을 또한 지칭한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 고리를 포함한다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬"이나 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 내의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴(아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함)기 또는 헤테로아릴(헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함)기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
알킬기, 또는 비방향족 헤테로환 고리는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
질소 함유기를 위한 유용한 보호기(예: 아민기)의 예는, 예를 들어, t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 벤질 카바메이트(Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드를 포함한다. 이러한 아민 보호기를 추가하는 방법(일반적으로 "보호"로 지칭되는 과정) 및 제거하는 방법(일반적으로 "탈보호"로 지칭되는 과정)은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨) 및 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)에서 이용할 수 있다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 용매의 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세트산메틸(MeOAc), 아세트산에틸(EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 터트-부틸 아세테이트(t-BuOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 터트-부탄올, 디에틸 에테르(Et2O), 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 염기의 예는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 칼륨 터트-부톡시드(KOtBu), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸모폴린(NMM), 트리에틸아민(Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 및 메톡시드나트륨(NaOMe; NaOCH3)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물의 염은 산과 상기 화합물의 염기성 기(예: 아미노 작용기), 또는 염기와 상기 화합물의 산성 기(예: 카복실 작용기) 사이에서 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 구성요소를 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 수용자에게 투여 시, 본 개시의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기술되어 있는 것들이다.
약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 이황화 수소(hydrogen bisulfide), 염산(hydrochloric acid), 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 하이드로요오드산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산을 비롯하여, 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 바이타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 베실산(besylic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 포름산(formic acid), 글루탐산(glutamic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 파라-브로모페닐설폰산(para-bromophenilsulfonic acid), 탄산(carbonic acid), 숙신산(succinic acid), 구연산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 및 아세트산(acetic acid)과 같은 유기산뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 모노수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프르산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l, 6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 설폰산염, 크실렌 설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 구연산염, 젖산염, β-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 만델산염, 및 기타 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 것들, 및 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것들을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 투여량(effective dose)" 및 "유효량(effective amount)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 효과(예: AATD 또는 AATD의 증상을 개선하는 것, AATD의 중증도 또는 AATD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 AATD 또는 AATD의 증상의 발병률 또는 발생률을 감소시키는 것)를 생성하기 위해 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment)" 및 이의 동의어는 대상체에서 AATD 또는 이의 증상을 개선하는 것, 대상체에서 AATD 또는 이의 증상의 발병을 지연시키는 것, 또는 대상체에서 AATD의 중증도 또는 이의 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "치료" 및 이의 동의어는: 간 및/또는 비장 기능의 개선, 황달의 완화, 폐 기능의 개선, 폐 질환 및/또는 폐 악화(예를 들어, 폐기종)의 완화, 피부 질환(예를 들어, 괴사성 지방층염)의 완화, 아동의 성장 증가, 식욕 개선, 및 피로 감소를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도에 있어서의 개선 또는 이를 완화시키는 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 명시된 값의 ±10%의 변화를 반영한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 명시된 값의 ±5%의 변화를 반영한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 명시된 값의 ±2%의 변화를 반영한다.
식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 중 임의의 하나 이상 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 AATD의 치료를 위해 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 특이적 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 1일 1회 투여된다. 특이적 구현예에서, 화합물 1~342로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 1일 2회 투여된다. 특이적 구현예에서, 화합물 1~342로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 1일 3회 투여된다. 특이적 구현예에서, 화합물 1~342로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 3회 투여된다.
식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 중 임의의 하나 이상 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 AATD의 치료를 위해 AAT 증강 요법 또는 AAT 대체 요법과 병용 투여될 수 있다. 특이적 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "AAT 증강 요법"은 혈액에서 순환하는 알파-1 항트립신 수준을 증가시키기 위해 건강한 인간 공여자의 혈액 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)을 사용하는 것을 지칭한다. "AAT 대체 요법"은 재조합 AAT를 투여하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체의 10 mg 내지 1,500 mg, 100 mg 내지 1800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2,000 mg, 400 mg 내지 2,500 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 특이적 구현예에서, 화합물 1~342로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체의 10 mg 내지 1,500 mg, 100 mg 내지 1800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.
당업자는, 화합물의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 관련된 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 중수소화된 유도체의 개시된 양이 기준 화합물의 유리 염기 형태에 기초한다는 것을 주목한다. 예를 들어, "식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 10 mg"은 10 mg의 식 (I)의 화합물, 및 식 (I)의 화합물 10 mg과 등량인 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결정질 형태(crystalline form)" 및 "형태(Form)"는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태들은, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고상 핵 자기 공명(SSNMR), 시차주사 열량측정(DSC), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 ([Y])의 결정질 형태[X]" 및 "화합물 ([Y])의 [약학적으로 허용 가능한] 염의 결정질 형태[C]"는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, SSNMR, 시차주사 열량측정(DSC), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 신규한 결정질 형태는 하나 이상의 특정된 2θ 값(° 2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 정량적 ssNMR 및/또는 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 결정질 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 해당 화합물의 고형분 형태(들)의 합의 90% 이상을 차지하는 경우, 결정질 형태는 "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 95% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 99% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 정량적 ssNMR 및/또는 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 화합물이 중량 기준으로 샘플 내 모든 해당 화합물의 고형분 형태의 합의 70% 이상을 차지하는 경우, 화합물은 "실질적으로 결정질"이다. 일부 구현예에서, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 75% 이상을 차지하는 경우, 고형분 형태는 "실질적으로 결정질"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 80% 이상을 차지하는 경우, 고형분 형태는 "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 85% 이상을 차지하는 경우, 고형분 형태는 "실질적으로 순수"하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질(amorphous)"은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 비정질 고형분은 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되는 초냉방된 액체이므로, 잘 정의된 배열, 예를 들어 분자 패킹이 없고, 장거리 순서가 없다. 예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절도에서 두드러지는 특징적 신호(들)를 갖지 않는 고형 물질이다(즉, XRPD에 의해 결정했을 때 결정질이 아님). 대신에, 하나 이상의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 이의 회절도에 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고형분의 특징이다. 비정질 물질 결정질 물질의 회절도의 비교는, 예를 들어, US 2004/0006237을 참조한다. 또한, 비정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서의 신호 폭은 결정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서의 것보다 일반적으로 실질적으로 더 넓다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 정량적 ssNMR 및/또는 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 화합물이 중량 기준으로 샘플 내 모든 해당 화합물의 고형분 형태의 합의 70% 이상을 차지하는 경우, 화합물은 "실질적으로 비정질"이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질인 화합물은 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태의 합의 75% 이상을 차지한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질인 화합물은 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태의 합의 80% 이상을 차지한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질인 화합물은 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태의 합의 85% 이상을 차지한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질인 화합물은 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태의 합의 90% 이상을 차지한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 비정질인 화합물은 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태의 합의 95% 이상을 차지한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "분산물"은 분산상인 하나의 물질이 제2 물질(연속상 또는 비히클) 전체에 걸쳐 이산 단위로 분포되는 분산 시스템을 지칭한다. 분산상의 크기는 상당히 다양할 수 있다(예를 들어, 크기가 나노미터 단위에서 수 미크론 단위인 콜로이드 입자). 일반적으로, 분산상은 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고형분 분산물의 경우, 분산상과 연속상은 모두 고형분이다. 약학적 응용예에서, 고형분 분산물은 비정질 중합체(연속상) 내에 결정질 약물(분산상)을 포함하거나, 대안적으로 비정질 중합체(연속상) 내에 비정질 약물(분산상)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비정질 고형분 분산물은 분산상을 구성하는 중합체 및 연속상을 구성하는 약물을 포함한다. 일부 구현예에서, 분산물은 비정질 화합물 33 또는 실질적으로 비정질 화합물 33을 포함한다.
용어 "고형분 비정질 분산물"은 일반적으로 2개 이상의 성분(일반적으로 약물 및 중합체)으로 이루어지지만 가능하게는 계면활성제 또는 다른 약학적 부형제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있는 고형분 분산물을 지칭하며, 여기서 화합물 33은 비정질이거나 실질적으로 비정질이며(예를 들어, 결정질 화합물 33이 실질적으로 없음), 비정질 약물의 물리적 안정성 및/또는 용해 및/또는 용해도는 다른 성분에 의해 향상된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물(solvate)"은 본 개시의 화합물의 하나 이상의 분자, 및 결정 격자에 혼입된 용매(들)의 하나 이상의 분자를 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 포함하는 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 "수화물(hydrate)"로서 지칭된다. 용어 "용매화물/수화물"은 본 개시의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하고, 결정 격자, 즉 비수성 용매 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 0~50%(예컨대, 0~5%, 0~10%, 5~10%, 0~20%, 10~20%, 10~15%, 15~20%, 5~20%, 0~25%, 20~25%, 10~25%, 15~25%, 5~25%, 0~30%, 5~30%, 10~30%, 15~30%, 20~30%, 25~30%, 30~45%, 35~40%, 40~50%, 및 45~50%) 물로 이루어진 하나 이상의 분자 내에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절을 지징한다. XRPD 패턴은 회절계를 사용해 주변 조건에서 기하학적 구조의 투과 또는 반사 시에 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴", "XRPD 패턴"은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 ...도 2θ(° 2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [a] 2θ 값(들)에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "... 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 XRPD 회절도에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도(본원에서 2θ도(o 2θ)로 지칭됨)에서의 신호 최대값이 보고된 2θ 값±0.2도 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주변 조건(ambient condition)"은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "신호(signal)" 또는 "피크(peak)"는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적인, XRPD 패턴의 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [a] 2θ 값[]에서의 신호", 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ 값(들)에서의 신호"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2θ, 각도 값 - 0.2도 2θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2θ 및 각도 값 -0.2도 2θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
용어 "신호 강도(signal intensities)" 및 "피크 강도(peak intensities)"는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "SSNMR"은 고상 핵 자기 공명의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. 샘플에 존재하는 임의의 자기 활성 동위원소에 대한 SSNMR 스펙트럼은 주변 조건에서 기록될 수 있다. 저분자 활성 약학적 성분을 위한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br, 및 195Pt를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, SSNMR 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 SSNMR 스펙트럼에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 SSNMR 스펙트럼(ppm 단위)에서의 신호 최대값이 보고된 값±0.2 ppm 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TGA"는 열중량 (Thermo Gravimetric 또는 thermogravimetric) 분석의 분석 방법을 지칭한다.
II. 화합물 및 조성물
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물이며:
Figure pct00016
(I),
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 R A 로 임의 치환됨); 및
(b) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리
(여기서 각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설핀아미드, 아미노, 아미드, 카복시산, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형, 분지형, 및 환형 기로부터 독립적으로 선택되고,
RA의 아미드 내 아미드 질소 원자는 헤테로시클릴 기로 임의 치환되고, 추가로 옥소로 임의 치환되고,
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고,
5원 내지 10원의 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기, 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고,
R A 기는 R 2 기 상의 R B 기에 임의로 연결됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬,
하이드록시,
알킬설포닐, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬,
설폰,
설폰아미드,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 또는 알콕시기;
(d)
Figure pct00017
기로서, 식 중 R C 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(e)
Figure pct00018
기로서, 식 중 각각의 R D 는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R D 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(f)
Figure pct00019
기로서, 식 중 R C 는 다음으로부터 선택되고:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R F 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(g)
Figure pct00020
기로서, 식 중 i는 0 내지 3 범위의 정수이고, R G 및 R G' 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R G 및 R G' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기); 및
(h)
Figure pct00021
기로서, 식 중 R H 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(i) C1-C6 알킬아미드;
(iii) R 2 는 5원 및 6원 헤테로환 고리(옥소 및/또는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬기로 임의 치환됨) 및 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 방향족 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환되고, 6원 방향족 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환되고, R B 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(헤테로아릴로 임의 치환됨), 4원 내지 6원 헤테로시클릴(옥소, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 하이드록시알킬, 아미드, 알킬설포닐, 및 아세트아미드로 임의 치환됨)로부터 선택된 1~3개의 기와 임의 치환되거나; 아미드 질소 원자가 3원 내지 8원 헤테로환 고리(알킬설포닐 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환됨)의 일부를 형성하는, 아미드,　
(b) 이미다졸리딘-2,4-디온,
(c) 옥소, 아실, 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된, 헤테로시클릴(이는 옥소, 하이드록시, 및 아실로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 기로 추가로 임의 치환됨),
(d) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 인산,
(e) 디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
(f) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, (C1-C6)알킬포스핀산,
(g) 할로겐,
(h) 시아노,
(i) 하이드록시,
(j) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 카복시산,
(k) 옥소,
(l) -B(OR I )2 기로서, 식 중 각각의 R I 는 수소 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 OR I 기가 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 4 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(m) O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족 고리:
하이드록시,
카복시산,
피롤리딘-2-온,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
(n) 설폰산,
(o)
Figure pct00022
기로서, 식 중 R J 는 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시,
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
아미드)
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(dd) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(p)
Figure pct00023
기로서, 식 중 각각의 R K 는 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R K 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기
(q)
Figure pct00024
기로서, R L 및 R L' 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R L 및 R L' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(r) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
아미드,
(s) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
(t)
Figure pct00025
기로서, 식 중 R M 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 수소,
(bb) 카복시산,
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(dd) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(ee) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(ff) 할로겐
(gg) 하이드록시
(u) O-R N 기로서, 식 중 R N 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(v)
Figure pct00026
기로서, 식 중 각각의 R O 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되거나:
알킬설포닐,
알킬아미드,
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
2개의 R O 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(w)
Figure pct00027
기로서, 식 중 Y 1 은 산소, N-R P, 및
Figure pct00028
로부터 선택되고, 여기서 R P 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 R B 기로 임의 치환되는 이환 R 2 기를 형성할 수 있는, 기;
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) W1 및 W2의 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
(vi) 1개 이하의
Figure pct00029
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00030
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콜시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고;
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 붕소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 은 탄소 또는 질소이고, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로 완성되고, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고, Z 1 , Z 2 , 또는 Z 3 은 붕소이고, 붕소의 원자가는 수소 원자 또는 하이드록시기로 완성된다.
일부 구현예에서, R 0 은 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 0 은 페닐이다.
일부 구현예에서, R 0 은 치환되지 않는다.
일부 구현예에서, R 0 은 1~2개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R 0 은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬기, 및 C1-C4 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R 0 은 불소, 염소, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R 1 은 C1-C6 선형 알킬기 및 분지형 알킬기, 및 C3-C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 C3 분지형 알킬기 및 C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 C1-C4 선형 및 분지형 알킬기 및 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택되며, 여기서 알킬기는 메틸, 에틸, 메톡시, 이소프로폭시, 시아노, 시아노알킬, 알킬설포닐, 및/또는 하이드록시 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00031
기로부터 선택되고, 여기서 R C 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00032
기로부터 선택되고, 여기서 R C 는 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00033
기로부터 선택되고, 여기서 R C 는 C1-C6 선형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00034
기로부터 선택되고, 여기서 R C 는 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 선형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00035
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R D 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00036
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R D 는 수소; 및 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00037
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R D 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00038
기로부터 선택되고, 여기서 R E 는 수소; 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00039
기로부터 선택되고, 여기서 R E 는 수소; 및 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00040
기로부터 선택되고, 여기서 R E 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00041
기로부터 선택되고, 여기서 R F 는 하이드록시; 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00042
기로부터 선택되고, 여기서 R F 는 하이드록시; 및 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00043
기로부터 선택되고, 여기서 R F 는 하이드록시 및 C1-C8 선형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00044
기로부터 선택되고, 여기서 RG 및 R G' 각각의 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00045
기로부터 선택되고, 여기서 R G 및 R G' 각각은 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00046
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R H 는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00047
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R H 는 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은
Figure pct00048
기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R H 는 C1-C8 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 다음으로부터 선택된다: 수소, 메틸, 트리메틸실릴, 트리플루오로메틸,
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
일부 구현예에서, R 2 는 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, R 2 는 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, R 2 는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, R 2 는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, R B 기는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 카복시산, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R B 기는 할로겐, 하이드록시, 카복시산, 및 C1-C6 선형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R B 기는 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 하이드록시 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자로 완성된다.
일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 또는 Z 3 은 붕소이고, 붕소의 원자가는 수소 원자 또는 하이드록시기로 완성된다.
일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 적어도 하나는 질소이다. 일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 2개는 질소이고, 다른 하나는 탄소 및 질소로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R 3 은 수소, C1-C6 선형 알킬기, 및 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, X 1 및 X 2 는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, X 1 및 X 2 는 각각 수소이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H 중 어느 하나의 화합물,
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
이의 호변이성질체, 이러한 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체이며, 식 중
R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것이고
X 1 및 X 2 는 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되거나, X 1 은 불소이고, X 2 는 수소이거나, X 2 는 불소이고, X 1 은 수소이거나, X 1 은 수소이거나, X 1 및 X 2 는 각각 수소이고,
W 1 및 W 2 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
Y 1 , Y 2 , Y 3 , 및 Y 4 는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
하이드록시,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 5 , Y 6 , Y 7 , 및 Y 8 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
수소,
할로겐기,
하이드록시,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 9 , Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 , Y 15 , 및 Y 16 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
카복시산,
수소,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
수소,
카복시산,
할로겐기,
시아노,
하이드록시,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시, 및
카복시산,
카복시산으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
디하이드록시보릴,
설폰산,
우론산으로 임의 에스테르화된 카복시산,
테트라졸릴기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기 (단, 식 I-E에서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 중 적어도 하나는 수소임).
일부 구현예에서, 식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H 중 어느 하나의 화합물에서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 중 하나 이상은 메틸, 메톡시, 시아노, 불소, 하이드록시, -CF3, -B(OH)2, -SO2NHMe, -SO2Me, -SO2H, -CH2CO2H,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I'의 화합물이며:
Figure pct00059
(I'),
식 중:
(i) R 0' 은 다음으로부터 선택되고:
(a) C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 R A' 으로 임의 치환됨); 및
(b) 1 내지 4개의 R A' 으로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리,
(각각의 R A' 은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되며,
R A' 기는 R 2' 기 상의 R B' 기에 임의로 연결됨);
(ii) R 1' 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
할로겐,
시아노,
설폰,
설폰아미드,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(d)
Figure pct00060
기로서, 식 중 R C' 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(e)
Figure pct00061
기로서, 각각의 R D ´ 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R D' 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(f)
Figure pct00062
기로서, 식 중 R E' 은 다음으로부터 선택되고:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 1~4개의 R A' 으로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
및 R F' 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(g)
Figure pct00063
기로서, 식 중 i'은 0 내지 3 범위의 정수이고, R G'' 및 R G''' 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R G'' 및 R G''' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기); 및
(h)
Figure pct00064
기로서, 식 중 R H' 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(iii) R 2' 은 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 및 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 고리는 1~4개의 R B' 기로 임의 치환되고, 6원 고리는 1~5개의 R B' 기로 임의 치환되고, R B' 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
(a) 임의 치환된 아미드,
(b) 이미다졸리딘-2,4-디온,
(c) 임의 치환된 헤테로시클릴,
(d) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 인산,
(e) 디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
(f) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, (C1-C6)알킬포스핀산,
(g) 할로겐,
(h) 시아노,
(i) 하이드록시,
(j) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된, 카복시산,
(k) 옥소,
(l) -B(OR I' )2 기로서, 식 중 각각의 R I' 은 수소 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 OR I' 기가 이들이 결합되는 붕소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 4 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(m) O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족 고리:
하이드록시,
카복시산,
피롤리딘-2-온,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
(n) 설폰산,
(o)
Figure pct00065
기로서, 식 중 R J' 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(dd) 1~4개의 R A' 으로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리, 및
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(p)
Figure pct00066
기로서, 식 중 각각의 R K' 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 수소,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
2개의 R K' 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(q)
Figure pct00067
기로서, R L'' 및 R L''' 의 각각은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
(aa) 하이드록시,
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(dd) 아미노기
(ee) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
R L'' 및 R L''' 은 이들이 부착되는 인 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(r) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
(s) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
(t)
Figure pct00068
기로서, 식 중 R M' 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 수소,
(bb) 카복시산,
(cc) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(dd) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기
(ee) 1 내지 4개의 R A' 으로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(u) O-R N' 기로서, 식 중 R N 은 다음으로부터 선택되는, 기:
(aa) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(bb) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(v)
Figure pct00069
기로서, 식 중 각각의 R O' 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되거나:
알킬설포닐,
알킬아미드,
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
2개의 R O' 기가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고, 고리는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기), 및
(w)
Figure pct00070
기로서, 식 중 Y 1' 은 산소, N-R P' , 및
Figure pct00071
로부터 선택되고, 여기서 R P' 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, 알킬기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 R B' 기로 임의 치환되는 이환 R 2' 기를 형성할 수 있는, 기;
(iv) X 1' 및 X 2' 은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00072
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00073
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3' 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n'은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1' , Z 2' , 및 Z 3'은 탄소, 붕소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1' , Z 2' , 및/또는 Z 3' 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되고, Z1', Z2', 또는 Z3'이 붕소인 경우, 붕소의 원자가는 수소 원자 또는 하이드록시 원자로 완성된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1에 도시된 화합물 1~342로부터 선택된다. 표 1의 화합물에서의 물결선(즉,
Figure pct00074
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체와 같은 분자의 집합에 대한 혼합 입체화학의 위치를 나타낸다. 표 1의 화합물에서의 원자에 인접한 별표(예:
Figure pct00075
)는 분자 중 미할당된 단일 입체이성질체의 입체형성 중심을 나타낸다.
[표 1] 화합물 1~342
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
본 발명의 일부 구현예는 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물의 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 붕소로 치환된 붕소 유도체이다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 인으로 치환된 인산염 유도체이다. 규소, 붕소, 및 인의 일반적인 특성이 탄소의 특성과 유사하기 때문에, 규소, 붕소, 또는 인으로 탄소를 치환하면 원래의 탄소 함유 화합물과 유사한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다. 다른 구현예에서, 2개의 탄소 원자가 규소로 치환되었다. 규소로 치환된 탄소는 비방향족 탄소일 수 있다. 일부 구현예에서, 터트-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자는 규소로 치환될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 규소 유도체는 중수소로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄소가 규소로 치환된 터트-부틸 모이어티의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물 1~342 또는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물의 규소 유도체는 헤테로환 고리에 혼입된 규소를 가질 수 있다.
화합물 33의 고형분 형태
일부 구현예에서, 화합물 33은 비정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 B의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 디클로로메탄(DCM) 용매화물 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 수화물 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 메탄올(MeOH)/H2O 용매화물 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 C의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 D의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 E의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 F의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 G의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 H의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 I의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 테트라하이드로푸란(THF) 용매화물 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 J의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 K의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 L의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 2-메틸테트라하이드로푸란(Me-THF) 용매화물 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 M의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 N의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 형태 O의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 칼륨염 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 칼륨염 형태 B의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 화합물 33 칼륨염 형태 C의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 33은 전술한 것 중 임의의 2개 이상의 혼합물이다. \
1. 화합물 33 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 1a는 실온에서 화합물 33 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 15.5 ± 0.2도 2
Figure pct00114
, 17.5 ± 0.2도 2
Figure pct00115
, 19.2 ± 0.2도 2
Figure pct00116
, 및 19.5 ± 0.2도 2
Figure pct00117
중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 15.5 ± 0.2도 2
Figure pct00118
, 17.5 ± 0.2도 2
Figure pct00119
, 19.2 ± 0.2도 2
Figure pct00120
, 및 19.5 ± 0.2도 2
Figure pct00121
에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 (a) 19.2 ± 0.2도 2
Figure pct00122
, 19.5 ± 0.2도 2
Figure pct00123
, 15.5 ± 0.2도 2
Figure pct00124
, 및 17.5 ± 0.2도 2
Figure pct00125
에서의 신호; 및 (b) 11.0 ± 0.2도 2
Figure pct00126
, 14.2 ± 0.2도 2
Figure pct00127
, 16.0 ± 0.2도 2
Figure pct00128
, 16.2 ± 0.2도 2
Figure pct00129
, 20.9 ± 0.2도 2
Figure pct00130
, 21.3 ± 0.2도 2
Figure pct00131
, 21.8 ± 0.2도 2
Figure pct00132
, 및 25.5 ± 0.2도 2
Figure pct00133
로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 11.0 ± 0.2도 2
Figure pct00134
, 14.2 ± 0.2도 2
Figure pct00135
, 15.5 ± 0.2도 2
Figure pct00136
, 및 16.0 ± 0.2도 2
Figure pct00137
, 16.2 ± 0.2도 2
Figure pct00138
, 17.5 ± 0.2도 2
Figure pct00139
, 19.2 ± 0.2도 2
Figure pct00140
, 19.5 ± 0.2도 2
Figure pct00141
, 20.9 ± 0.2도 2
Figure pct00142
, 21.3 ± 0.2도 2
Figure pct00143
, 21.8 ± 0.2도 2
Figure pct00144
, 및 25.5 ± 0.2도 2
Figure pct00145
에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 도 1a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 도 1b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 -109.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 도 1c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33, 형태 A는 다음에 의해 제조된다:
(a) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(c) 단계 (b)의 유기 부분을 단리하고, 유기 부분에 알코올을 첨가하고 임의로 물을 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물로부터 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하는 단계.
2. 화합물 33 형태 B
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 B를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 B를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 2a는 실온에서 화합물 33 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 20.2 ± 0.2도 2
Figure pct00146
, 9.2 ± 0.2도 2
Figure pct00147
, 4.5 ± 0.2도 2
Figure pct00148
, 및 15.1 ± 0.2도 2
Figure pct00149
중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 20.2 ± 0.2도 2
Figure pct00150
, 9.2 ± 0.2도 2
Figure pct00151
, 4.5 ± 0.2도 2
Figure pct00152
, 및 15.1 ± 0.2에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 (a) 20.2 ± 0.2도 2
Figure pct00153
, 9.2 ± 0.2도 2
Figure pct00154
, 4.5 ± 0.2도 2
Figure pct00155
, 및 15.1 ± 0.2에서의 신호; 및 (b) 9.9 ± 0.2도 2
Figure pct00156
, 11.0 ± 0.2도 2
Figure pct00157
, 12.7 ± 0.2도 2
Figure pct00158
, 14.3 ± 0.2도 2
Figure pct00159
, 16.2 ± 0.2도 2
Figure pct00160
, 16.8 ± 0.2도 2
Figure pct00161
, 17.1 ± 0.2도 2
Figure pct00162
, 18.1 ± 0.2도 2
Figure pct00163
, 18.4 ± 0.2도 2
Figure pct00164
, 19.8 ± 0.2도 2
Figure pct00165
, 20.6 ± 0.2도 2
Figure pct00166
, 21.4 ± 0.2도 2
Figure pct00167
, 22.3 ± 0.2도 2
Figure pct00168
, 23.6 ± 0.2도 2
Figure pct00169
, 24.7 ± 0.2도 2
Figure pct00170
, 26.6 ± 0.2도 2
Figure pct00171
, 27.4 ± 0.2도 2
Figure pct00172
, 및 28.9 ± 0.2도 2
Figure pct00173
로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 도 2a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개 또는 적어도 7개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 도 2b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 -110.2 ± 0.2 ppm, 111.6 ± 0.2 ppm, 및 -115.6 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 피크를 갖는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 -110.2 ± 0.2 ppm, 111.6 ± 0.2 ppm, 및 -115.6 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 도 2c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 B를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 B로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 B는 화합물 33 형태 A를 DCM에 현탁시키고, 교반하고, 공기 건조된 고형분을 단리함으로써 제조된다.
3. 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 DCM 용매화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 3a는 실온에서 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 20.9 ± 0.2도 2
Figure pct00174
, 18.3 ± 0.2도 2
Figure pct00175
, 및 14.4 ± 0.2도 2
Figure pct00176
중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 20.9 ± 0.2도 2
Figure pct00177
, 18.3 ± 0.2도 2
Figure pct00178
, 및 14.4 ± 0.2도 2
Figure pct00179
에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 (a) 20.9 ± 0.2도 2
Figure pct00180
, 18.3 ± 0.2도 2
Figure pct00181
, 및 14.4 ± 0.2도 2
Figure pct00182
에서의 신호; 및 (b) 7.1 ± 0.2도 2
Figure pct00183
, 8.8 ± 0.2도 2
Figure pct00184
, 9.0 ± 0.2도 2
Figure pct00185
, 10.1 ± 0.2도 2
Figure pct00186
, 13.3 ± 0.2도 2
Figure pct00187
, 13.9 ± 0.2도 2
Figure pct00188
, 17.2 ± 0.2도 2
Figure pct00189
, 20.3 ± 0.2도 2
Figure pct00190
, 21.7 ± 0.2도 2
Figure pct00191
, 22.6 ± 0.2도 2
Figure pct00192
, 22.8 ± 0.2도 2
Figure pct00193
, 23.4 ± 0.2도 2
Figure pct00194
, 24.0 ± 0.2도 2
Figure pct00195
, 26.6 ± 0.2도 2
Figure pct00196
, 27.1 ± 0.2도 2
Figure pct00197
, 27.7 ± 0.2도 2
Figure pct00198
, 28.3 ± 0.2도 2
Figure pct00199
로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 도 3a에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 화합물 33 형태 A를 DCM, EtOH, 및 THF(부피 기준 약 54:36:10)의 혼합물에 현탁시키고, 교반한 다음, 고형분을 단리함으로써 제조된다.
4. 화합물 33 수화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 수화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 4a는 실온에서 화합물 33 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 (a) 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 13.6 ± 0.2도 2θ, 18.4 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 및 24.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 삼사정계, P-1 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
Figure pct00200
일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2, 163.8 ± 0.2, 161.3 ± 0.2, 144.4 ± 0.2, 141.6 ± 0.2, 139.0 ± 0.2, 136.8 ± 0.2, 134.8 ± 0.2, 132.4 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 128.9 ± 0.2, 123.1 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 116.5 ± 0.2, 112.1 ± 0.2, 97.7 ± 0.2, 67.9 ± 0.2, 36.1 ± 0.2, 32.8 ± 0.2, 29.4 ± 0.2, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 또는 적어도 15개의 ppm 값에서의 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 -103.1 ± 0.2 ppm에서의 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 수화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 수화물 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 A는 화합물 33 형태 A에 물을 첨가하고, 약 2주 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
5. 화합물 MeOH/H 2 O 용매화물/수화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 MeHO/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 5a는 실온에서 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 16.6 ± 0.2도 2θ 및 17.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 (a) 16.6 ± 0.2도 2θ 및 17.4 ± 0.2도 2θ 및 (b) 10.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 및 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 10.4 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 및 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 19.4 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 및 24.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 도 5a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 삼사정계, P-1 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
Figure pct00201
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 A는 화합물 33 형태 A에 MeOH를 첨가하고, 주변 온도에서 약 2주 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
6. 화합물 33 형태 C
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 C를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 6a는 실온에서 화합물 33 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ 및 15.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 (a) 9.4 ± 0.2도 2θ 및 15.4 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 19.0 ± 0.2도 2θ 및/또는 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ에서 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 또는 8개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 도 6a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 C로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 C는 (화합물 33 형태 A를 MeOH에 용해시키고, 45℃로 가온시킨 다음 50℃로 가용시켜 제조한) 모액 샘플을 MeOH/H2O에서 혼합하고(부피기준 2:1), 약 3일 동안 약 45℃에서 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
7. 화합물 33 형태 D
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 D를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 D를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 7a는 실온에서 화합물 33 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 14.4 ± 0.2도 2θ 및 24.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 (a) 14.4 ± 0.2도 2θ 및 24.0 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 10.4 ± 0.2도 2θ 및/또는 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 10.4 ± 0.2도 2θ, 14.4 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 및 24.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 7.8 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.6 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 14.4 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 도 7a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 D를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 D를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 D로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 D를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 D는 용기 내에서 MeOH 증기에 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 첨가하고, 용기를 시일하여 실온에서 약 10일 동안 보관하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
8. 화합물 33 형태 E
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 E를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 E를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 8a는 실온에서 화합물 형태 E의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 16.2 ± 0.2도 2θ 및 17.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 (a) 16.2 ± 0.2도 2θ 및 17.9 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 12.6 ± 0.2도 2θ 및/또는 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 12.6 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 7.9 ± 0.2도 2θ, 11.2 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 12.8 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 19.9 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 24.1 ± 0.2도 2θ, 25.0 ± 0.2도 2θ, 27.0 ± 0.2도 2θ, 및 28.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 도 8a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 E를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 E를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 E로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 E를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 E는 화합물 33 형태 A를 45℃로 가온시킨 다음 50℃로 가온시킨 후 MeOH에 용해시키고, 용액을 냉각시키고 냉실에서 약 3일 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
9. 화합물 33 형태 F
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 F를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 F를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 F는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 수화물 형태 F는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 9a는 실온에서 화합물 형태 F의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 8.6 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 8.6 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 7.7 ± 0.2도 2θ, 8.6 ± 0.2도 2θ, 11.4 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 14.9 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.6 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 23.3 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 24.9 ± 0.2도 2θ, 25.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 도 9a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 F를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 F를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 F로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 F를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 F는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 EtOH에 첨가하고, 약 20℃에서 밤새 교반 및 슬러리화하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
10. 화합물 33 형태 G
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 G를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 G를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 10a는 실온에서 화합물 형태 G의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 9.3 ± 0.2도 2θ, 10.8 ± 0.2도 2θ, 11.5 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 18.4 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.6 ± 0.2도 2θ, 23.4 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 및 25.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 도 10a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 G를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 G로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 G를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 G는 화합물 33 형태 A를 EtOH에 첨가하고, 약 5℃에서 약 1일 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
11. 화합물 33 형태 H
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 H를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 H를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 11a는 실온에서 화합물 33 형태 H의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 19.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 19.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 8.8도 2θ, 15.0도 2θ, 17.6도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.7도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 적어도 7개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 8.8도 2θ, 15.0도 2θ, 17.6도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.7도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 도 11a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 H를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 H를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 H로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 H를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 H는 화합물 33 형태 A를 EtOH에 용해시키고, 수증기가 용액과 상호 작용하기에 충분한 시간 동안 실온의 수조에 용액을 넣고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
12. 화합물 33 형태 I
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 I를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 I를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 12c는 실온에서 화합물 형태 I의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20,2 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 도 12c와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 I를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 I를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 I로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 I를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 I는 화합물 33을 2 Me-THF/THF로부터 EtOH/H2O로 증류 결정화하고, 밤새 교반하고, 진공 오븐에서 약 66℃의 질소로 건조시키고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
13. 화합물 33 THF 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 THF 용매화물 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 13a는 실온에서 화합물 THF 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ 및/또는 8.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 19.1 ± 0.2도 2θ 및/또는 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 9.5 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 21.2 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 사방정계, Pca21 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
Figure pct00202
일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2, 140.0 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 121.2 ± 0.2, 114.3 ± 0.2, 96.1 ± 0.2, 69.0 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 용매화물 형태 A는 -110.5 ± 0.2 ppm 및/또는 -113.0 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 THF 용매화물 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 화합물 33 형태 A를 용기 내에서 THF에 첨가하고, 용기를 시일하여 실온에서 약 2주 동안 보관하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
14. 화합물 33 형태 J
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 J를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 J를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 14a는 실온에서 화합물 33 형태 J의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 (a) 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.6 ± 0.2도 2θ, 16.0 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 19.9 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.6 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.7 ± 0.2도 2θ, 및 22.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 도 14a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 J를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 J를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 J로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 J를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 J는 화합물 33 형태 A를 용기 내에서 THF:EtOH:물(부피 기준 6:1:1)에 첨가하고, 약 1시간 동안 슬러리화하고, 여과한 다음, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐클로라이드(PVC), 하이프로멜로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC)로부터 선택된 하나 이상의 중합체를 포함하는 중합체 혼합물을 첨가하고, 실온에서 약 1일 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
15. 화합물 33 형태 K
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 K를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 K를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 15a는 실온에서 화합물 형태 K의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 14.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.7 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 9.7 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 (a) 9.7 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 11.2 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 17.0 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 도 15a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 K를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 K를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 K로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 K를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 K는 화합물 33 형태 A를 용기 내에서 THF에 용해시키고, 물을 첨가하고, 용기를 시일하고, 수증기가 용액과 상호 작용하기에 충분한 시간 동안 실온에서 보관하고, 침전된 고형분을 단리함으로써 제조된다.
16. 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 2 Me-THF 용매화물 형태 A로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 16a는 실온에서 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 18.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 21.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 (a) 18.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 13.8 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 도 16a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 화합물 33 형태 A를 2 Me-THF에 용해시키고, 슬러리를 실온에서 약 2일 동안 보관하거나 5℃에서 1일 동안 보관하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
17. 화합물 33 형태 L
일부 구현예에서, 화합물 33은 결정질 형태 L을 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 L을 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 17a는 실온에서 화합물 형태 L의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 17a는 실온에서 화합물 33 형태 L의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 (a) 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 9.9 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 22.2 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 23.6 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 28.6 ± 0.2도 2θ, 및 31.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 도 17a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 L을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 L을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 L로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 형태 L을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 화합물 33 형태 A를 2 Me-THF에 용해시키고, 실온에서 서서히 증발시키고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 L은 화합물 33 형태 A를 2-MeTHF/헵탄(부피 기준 1:1)에 첨가하고, 평형에 도달할 때까지 약 2시간 동안 약 50℃에서 혼합물을 가열하고 교반하고, 혼합물을 여과하고, 약 5℃까지 서서히 냉각시키고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
18. 화합물 33 형태 M
일부 구현예에서, 화합물 33은 형태 M을 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 M을 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 18a는 실온에서 화합물 33 형태 M의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 (a) 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.4 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 13.8 ± 0.2도 2θ, 16.0 ± 0.2도 2θ, 17.2 ± 0.2도 2θ, 9.4 ± 0.2도 2θ, 20.6 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 도 18a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 M을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 M을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 M으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 M을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 M은 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 용기 내에서 메틸 터트-부틸 에테르(MTBE)에 첨가하고, 용기를 시일하고, 실온에서 약 10일 동안 보관하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
19. 화합물 33 형태 N
일부 구현예에서, 화합물 33은 형태 N을 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 N을 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 19a는 실온에서 화합물 33 형태 N의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 (a) 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 4.2 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 12.3 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 15.6 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 22.2 ± 0.2도 2θ, 22.7 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 25.6 ± 0.2도 2θ, 26.1 ± 0.2도 2θ, 26.8 ± 0.2도 2θ, 28.0 ± 0.2도 2θ, 및 28.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 도 19a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 N을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 N을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 N으로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 N을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 N은 화합물 33 형태 A를 아세트산 에틸(EtOAc)에 첨가하고, 실온에서 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
20. 화합물 33 형태 O
일부 구현예에서, 화합물 33은 형태 O를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 형태 O를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 20a는 실온에서 화합물 33 형태 O의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 (a) 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 8.3 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 16.9 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 및 23.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 4개, 또는 적어도 6개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 도 20a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 O를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 O를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 형태 O로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 형태 O을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 형태 O는 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 아세트산 에틸(EtOAc)에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 약 2일 동안 교반하고, 고형분 형태를 단리함으로써 제조된다.
21. 화합물 33 칼륨 염 형태 A
일부 구현예에서, 화합물 33은 칼륨 염 형태 A를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 21a는 실온에서 화합물 33 칼륨 염 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 11.7 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 11.7 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 도 21a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 칼륨 염 형태 A로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 화합물 33 형태 A를 약 50℃에서 아세톤에 용해시키고, 화합물 33 형태 A 아세톤 용액을 실온에서 용기에 나눠 담고, KOH 수용액을 첨가하고, 실온에서 증발을 통해 화합물 33 칼륨 염 형태 A를 수득함으로써 제조된다.
22. 화합물 33 칼륨 염 형태 B
일부 구현예에서, 화합물 33은 칼륨 염 형태 B를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 22a는 실온에서 화합물 33 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 2개 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 3개 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 (a) 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 3개 이상에서의 신호; 및 (b) 6.9 ± 0.2도 2θ, 10.8 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 도 22a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 칼륨 염 형태 B로 구성된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 화합물 33 형태 A를 약 50℃에서 1,4-디옥산에 용해시키고, 화합물 33 1,4-디옥산 용액을 실온에서 용기에 나눠 담고, KOH 수용액을 첨가하고, 실온에서 화합물 33 칼륨 염 형태 B를 단리함으로써 제조된다.
23. 화합물 33 칼륨 염 형태 C
일부 구현예에서, 화합물 33은 칼륨 염 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 30% 내지 99%의 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 40% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 50% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 60% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 70% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 75% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 80% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 85% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 90% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 고형분 화합물 33의 총 중량에 대해 95% 내지 99%의 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 도 23a는 실온에서 화합물 33 칼륨 염 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 16.8 ± 0.2도 2θ 및 19.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 (a) 16.8 ± 0.2도 2θ 및 19.3 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 6.7 ± 0.2도 2θ 및/또는 10.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 6.7 ± 0.2도 2θ, 10.5 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 및 19.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 도 23a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본질적으로 화합물 33 칼륨 염 형태 C로 구성된다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 화합물 33 형태 A를 50℃에서 아세톤/물 용액(예: v/v 9:1)에 용해시키고, 화합물 33 4-디옥산 용액을 실온에서 용기에 나눠 담고, KOH 수용액을 (예를 들어, 약 1:1의 K/화합물 33 몰비로) 첨가하고, 실온에서 증발을 통해 화합물 33 칼륨 염 형태 C를 수득함으로써 제조된다.
비정질 화합물 33을 포함하는 고형 분산액
또 다른 양태에서, 본 발명은 비정질 화합물 33 및 중합체를 포함하는 고형분 분산액을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)이다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 PVPVA이다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. 다른 적절한 예시적인 중합체는 WO 2011/119984에 기술된 것과 같으며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 7.5 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 중합체는 (건조 또는 고형화 이전) 분산액의 총 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 33은 고형분 분산액의 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화합물 33은 고형분 분산액의 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화합물 33은 고형분 분산액의 약 80 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예는 중합체 없이 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고형분 분산액 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 중합체 없이 분무 건조된, 순수하고 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
비정질 화합물 및 고형분 분산액을 제조하는 방법
본원에 개시된 화합물 중 어느 하나의 비정질 형태 및 이들 비정질 화합물을 포함하는 고형분 분산액을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염, 해당 화합물의 용매화물 또는 수화물에서 시작하여, 화합물의 비정질 형태를 회전 증발 방법에 의해 또는 분무 건조 방법에 의해 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 비정질 화합물은 화합물 33 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소화된 유도체이다. 본 발명의 일부 구현예는 비정질 화합물 33 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 비정질 화합물 33 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 중수소화된 유도체를 포함하는 조성물은 분무 건조된 분산액이다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 또는 수화물을 메탄올과 같은 적절한 용매에 용해시키고 메탄올을 회전 증발시켜 발포체를 남기는 단계를 통해 비정질 형태를 생성한다. 일부 구현예에서, 증발을 촉진하기 위해 따뜻한 수조가 사용된다.
비정질 형태는, 예를 들어, 화합물 33 및 화합물 33의 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하여, 본원에 기술된 임의의 화합물, 염, 용매화물, 또는 수화물로부터 분무 건조 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 분무 건조는 액체 재료를 건조된 미립자 형태로 변환하는 공정이다. 임의로, 유동층 건조 또는 진공 건조와 같은 이차 건조 공정을 사용하여 잔류 용매를 약학적으로 허용 가능한 수준까지 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체 현탁액 또는 용액과 충분한 부피의 고온 공기와 접촉시켜 증발을 생성하고 액체 액적을 건조시키는 단계를 포함한다. 분무 건조될 제제는 선택된 분무 건조 장치를 사용하여 분무될 수 있는 임의의 용액, 미정제 현탁액, 슬러리, 콜로이드 분산액, 또는 페이스트일 수 있다. 표준 절차에서, 상기 제제는 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기(예를 들어, 사이클론)에 전달하는 여과된 따뜻한 기류 내로 분무된다. 그런 다음 사용된 공기는 용매와 함께 배기되거나, 대안적으로 사용된 공기는 응축기에 보내져 용매를 포획하고 잠재적으로 재순환시킨다. 상업적으로 이용 가능한 유형의 장치가 분무 건조를 수행하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상업용 분무 건조기는 Buchi Ltd. And Niro에 의해 제조된다(예를 들어, Niro에 의해 제조된 PSD 계열의 분무 건조기) (US 2004/0105820; us 2003/0144257 참조).
분무 건조는 일반적으로 약 3중량% 내지 약 30중량%, 예를 들어 약 4중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 적어도 약 10중량%의 물질의 고형분 로드(약물 및 부형제)를 사용한다. 일반적으로, 고형분 로드의 상한은 생성된 용액의 점도(예를 들어, 펌핑 능력) 및 용액 중 성분의 용해도에 의해 좌우된다. 일반적으로, 생성된 분말 생성물 중 입자의 크기는 용액의 점도에 의해 결정될 수 있다.
분무 건조를 위한 기술 및 방법은 Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D. W. Green & J. 0. Maloney, eds., McGraw-Hill book co. (1984); 및 Marshall의 문헌["Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 확인할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 약 60℃ 내지 약 200℃, 예를 들어, 약 95℃ 내지 약 185℃, 약 110℃ 내지 약 182℃, 약 96℃ 내지 약 180℃, 예를 들어, 약 145℃의 유입구 온도로 수행된다. 분무 건조는 일반적으로 약 30℃ 내지 약 90℃, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 45℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 약 75℃의 유출구 온도로 수행된다. 무화 유속은 일반적으로 약 4 kg/시간 내지 약 12 kg/시간, 예를 들어, 약 4.3 kg/시간 내지 약 10.5 kg/시간, 예를 들어, 약 6 kg/시간 또는 약 10.5 kg/시간이다. 공급 유속은 일반적으로 약 3 kg/시간 내지 약 10 kg/시간, 예를 들어, 약 3.5 kg/시간 내지 약 9.0 kg/시간, 예를 들어, 약 8 kg/시간 또는 약 7.1 kg/시간이다. 무화비(atomization ratio)는 일반적으로 약 0.3 내지 1.7, 예를 들어, 약 0.5 내지 1.5, 예를 들어, 약 0.8 또는 약 1.5이다.
용매의 제거는 (예를 들어, 약 실온 내지 약 100℃에서의) 트레이 건조, 유동층 건조, (예를 들어, 약 실온 내지 약 200℃에서의) 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전 드럼 건조, 또는 이원추 진공 건조와 같은 후속 건조 단계를 필요로 할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비정질 화합물 33을 제조하는 방법으로서, 상기 화합물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 화합물 33(또는 이의 염, 용매화물, 또는 수화물)과 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물을 조합한 다음 혼합물을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 수득하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이거나 유기 용매의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이거나 디클로로메탄(DCM), 에탄올(EtOH), 테트라하이드로푸란(THF), 및 2-메틸테트라하이드로푸란(Me-THF)으로부터 선택된 유기 용매의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 용매의 혼합물은 용매 혼합물의 총 부피를 기준으로, 물, 예컨대 약 1% 물, 약 2% 물, 약 3% 물, 약 5% 물, 약 10% 물, 약 12.5% 물, 약 15% 물, 또는 약 20% 물과 조합하여 하나 이상의 유기 용매를 포함한다. 일 구현예에서, 용매 혼합물은 DCM, EtOH, 및 약 10% 물을 포함한다. 일 구현예에서, 용매 혼합물은 약 70% DCM, 약 29% EtOH, 및 약 1% 물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 용매 혼합물은 약 65.98% 물, 약 27.17% EtOH, 및 약 0.87% 물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 용매 혼합물은 약 59% DCM, 약 40% EtOH, 및 약 1% 물을 포함한다. 일 구현예에서, 용매 혼합물은 THF 및 물을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 용매 혼합물은 Me-THF, EtOH, 및 물을 포함한다. 다른 적절한 예시적인 용매는 WO 2011/119984에 기술된 것과 같으며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은: a) 화합물 33(또는 이의 염, 용매화물, 또는 수화물), 중합체, 및 용매 또는 용매의 혼합물을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; 및 b) 혼합물을 분무 건조시켜 고형분 분산액을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H로부터 선택된 어느 하나의 식에 따른 화합물 및 화합물 1~342의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 및 화합물 1~342로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 또 다른 활성 치료제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 적어도 하나의 활성 치료제를 포함하는 조성물과 별도의 조성물로서 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1~342로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 적어도 하나의 다른 활성 치료제를 포함하는 조성물과 별도의 조성물로서 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21판, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 AATD를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서 Z 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
본 발명의 또 다른 양태는 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 알파-1 항트립신을 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물 중 적어도 하나 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법은, 상기 알파-1 항트립신을 화합물 1~342로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예는 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 중수소화된 유도체의 분무 건조된 분산액을 제공한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 30~50% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 30~50% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(PVPVA)를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 30~50% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 30~50% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 HPMCAS를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 50~80% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 중합체를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 50~80% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(PVPVA)를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 50~80% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. 일부 구현예에서, 분무 건조된 분산액은 50~80% 화합물 33(또는 이의 염 또는 중수소화된 유도체) 및 HPMCAS를 포함한다.
III. 화합물의 제조
본원에 개시된 모든 일반 화학식, 준 일반 화학식, 및 특정 화합물의 화학식은 본 발명의 일부로 간주된다.
A. 식 I의 화합물
본 발명의 화합물은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식 전반에 걸쳐, 및 식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물, 화합물 1~342, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로 이루어진 화합물의 제조를 설명함에 있어서, 다음의 약어가 사용된다:
약어
18-크라운-6 = 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸
BrettPhos Pd G1 = 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2′,4′, 6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 또는 (BrettPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드
BrettPhos Pd G4 = 디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐아닐린;팔라듐
CBzCl = 클로로포름산벤질
Cphos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-디메틸아미노)바이페닐
Cs2CO3 = 탄산세슘
DCE = 1,2-디클로로에탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMAP = 디메틸아미노 피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭시드
Dppf = 1,1′-페로센디일-비스(디페닐포스핀)
DTBPF = 1,1′-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센
EtOAc = 아세트산에틸
HATU = [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 (6불화인 이온)
IPA = 이소프로필 알코올
KOtBu = 칼륨 터트-부톡시드
K3PO4 = 제3인산칼륨
MeOH = 메탄올
MP-TMT 소거제 수지 = 2,4,6-트리머캅토트리아진(TMT)의 수지 결합 등가물인 거대 다공성 폴리스티렌-결합 트리머캅토트리아진.
MTBE = 메틸 터트-부틸 에테르
NaCNBH3 = 나트륨 시아노보로하이드라이드
NMM = N-메틸 모폴린
NaOtBu = 나트륨 터트-부톡시드
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물
Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트
Pd(tBu3P)2 = 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)
PivCl = 피발로일 클로라이드
PTSA = p-톨루엔설폰산 1수화물
rac-BINAP = (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
[Rh(COD)Cl]2 = 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체
SEMCl = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디메톡시바이페닐
SPhos Pd G4 = 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐알라닌;팔라듐
SPM32 = 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카
TBAB = 테트라부틸암모늄 브롬화물
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오르화물
tBuXPhos Pd G1 = 클로로[2-(디-터트-부틸포스피노)-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 또는 t-BuXPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
tBuXPhos Pd G3 = [(2-디-터트-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)-2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설폰산염
tBuXPhos Pd G4 = 메탄설포나토(2-디-t-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리-이-프로필-1,1’-바이페닐)(2’-메틸아미노-1,1’-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 디클로로메탄
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란
TMSI = 요오드트리메틸실란
XantPhos Pd G3 = [(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)-2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
XPhos Pd G1 = (2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 염화물 또는 (XPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
XPhos Pd G3 = (2-디시클로헥실포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필-1,1’-바이페닐)[2-(2’-아미노-1,1’-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
일부 구현예에서, 식 I의 화합물, 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 하기 반응식 1~9에 도시된 반응을 포함한다:
반응식 1은 화학식 1-1의 화합물로부터 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 염, 또는 유도체를 제조하는 방법을 제공하며, 식 중 변수 X1, X2 R0, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, 및 n은 위의 식 I에서 정의된 것과 같다. Z1, Z2, 또는 Z3 중 적어도 하나가 질소 원자인 경우, 보호기 (PG1)이 사용된다. 일부 구현예에서, PG1은 p-톨루엔설폰아미드(Tosyl), 피발로일(Piv), 트리메틸실릴 에톡시메틸(SEM), 테트라하이드로피라닐(THP), 페닐 설포닐, 벤질 카바메이트(Cbz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), t-부틸 카바메이트(Boc), 알릴옥시카바메이트(ALLoc), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(FMOC), 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM), 2-메톡시에톡시에틸(MEM), 트리플루오로아세트아미드, 또는 임의의 다른 적합한 보호기로부터 선택된다. 당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 수소 원자의 보호 반응을 위한 것들이 식 1-1의 화합물로부터 식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 1에 도시된 반응은 금속 수산화물(예: NaOH 또는 KOH의 수용액)과 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 반응은 가온 상태(예를 들어, 60℃)에서 수행될 수 있다. MeOH 및 THF와 같은 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 대안적인 조건이 PG1의 탈보호를 위해 적절히 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00203
일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 식 1-1의 화합물을 제조하기 위한 방법은 식 2-1의 화합물(식 중 X1, X2 R0, R1, R2, R3, Z1, Z2, Z3, 및 n은 위의 식 I에서 정의된 것과 같음)을 식 2-3의 보론산 또는 보론 에스테르, 식 2-4의 보론 에스테르, 또는 식 2-5의 보론 에스테르와 반응시키는 단계를 포함한다. R11은 수소, 또는 적절한 알킬, 예컨대 Me, Et, 프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸일 수 있다. 각각의 R12는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 임의의 다른 적합한 알킬기일 수 있다. X3은 임의의 적합한 할로겐화물(예: I, Br, 또는 Cl)이다. 변수 p는 1 또는 2일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1-1을 생성하는 반응은 염기(Na2CO3 , Cs2CO3, K3PO4)의 존재 하에 팔라듐 및 촉매(예: Pd(dppf)Cl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, 또는 XPhos Pd G3)와 같은 임의의 적절한 결합 시약의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 가온 상태(>80℃)에서 극성 용매(1,4-디옥산) 중에서 수행될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00204
반응식 3은 식 2-1의 화합물로부터 식 1-1의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법을 지칭하며, 여기서 반응식 3에 도시된 변수는 위에서 정의된 것과 같다. R13은 수소 원자 또는 임의의 적합한 알킬기(예: Me, Et)이다. X4는 임의의 적합한 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)이다. 식 3-1의 화합물은 아릴 할로겐화물로부터 보로네이트 에스테르를 형성하는 데 적합한 임의의 조건을 사용해 식 2-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 촉매(예: Pd(dppf)Cl2) 및 유기 염기(트리에틸아민)의 존재 하에 있는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이 사용될 수 있다. 식 3-1의 화합물은 적절한 촉매 및 염기의 존재 하에, 식 3-2의 할로겐화물과의 가교 반응을 통해 식 1-1의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 결합 반응은 Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매 및 염기(예: Na2CO3)의 존재 하에 수행된다. 반응은 가온 상태(예: >90℃에서 극성 용매(1,4-디옥산) 중에서 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00205
반응식 4는 식 2-1의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. X5 및 X6은 임의의 적절한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. E1은 수소, SiMe3 또는 SnBu4이다. 다른 모든 변수는 위에서 정의된 것과 같다. 식 2-1의 화합물은 위의 반응식 2 및 반응식 3에 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 알킨 결합(예: 소나가시라 결합)을 위한 임의의 적합한 조건이 식 2-1의 화합물 및 식 4-2의 알킨으로부터 식 4-3의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기가 사용될 수 있다. 일부 추가 구현예에서, KOH 또는 CsF가 존재할 수 있다. 식 4-3의 화합물 및 식 4-4의 아민은 당업계에 공지된 임의의 아민 결합 조건을 사용하여 식 4-5의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 촉매(예를 들어, BrettPhos Pd G1, tBuXPhos Pd G1, BrettPhos Pd G4, 또는 tBuXPhos Pd G1)의 존재 하에 수행된다. 반응은 적절한 염기(예: NaOtBu) 및 용매(예: THF, tBuOH, 또는 에탄올)의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태(70℃)로 수행될 수 있다. 식 4-5의 화합물은 아민과 알킨의 분자내 반응을 위한 임의의 적절한 조건을 사용하여 식 4-6의 화합물로 변환될 수 있다. 반응은 극성 용매(DMSO, EtOH, 또는 AcOH)의 존재 하에 열이 가해진 상태(예를 들어, 60℃ 또는 150℃)로 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 CuI의 존재 하에 수행된다. 질소 원자의 보호를 위해 사용되는 것들과 같이, 당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건을 사용하여 식 4-6의 화합물로부터 식 4-7의 화합물을 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 피발로일 클로라이드(Piv-Cl) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(Ts-Cl)의 존재 하에 수행된다. 반응은 염기(예: KotBu)의 존재 하에 수행될 수 있다. 적절한 할로겐화제(예: N-요오드숙신이미드)가 식 4-7의 화합물을 식 2-1의 화합물로 변환하는 데 사용될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00206
반응식 5는 식 5-1의 화합물로부터 식 5-6의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. X7은 임의의 적합한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. X8은 적합한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. 다른 변수는 식 I에서 정의된 것과 같다. 식 5-6의 화합물은 반응식 1에서 식 1-1의 화합물로서 사용될 수 있다. 식 5-3의 화합물은 식 5-1의 화합물과 식 5-2의 화합물의 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 촉매 시스템(예: tBuXPhos Pd G4) 및 염기(예: NaOtBu)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 tBuOH와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 5-4의 화합물은 질소 원자의 보호에 적합한 임의의 시약을 사용해 화학식 5-3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 염기(예: KOtBu)의 존재 하에 피발로일 클로라이드(Piv-Cl)가 사용될 수 있다. 식 5-6의 화합물은 촉매(예: Pd(PtBu3)2) 및 아민 염기(예: N-메틸디시클로헥실아민)의 존재 하에 식 5-4의 화합물을 식 5-5의 알킨과 반응시켜 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 1,4-디옥산과 같은 극성 용매 중에서 열이 가해진 상태(110℃)로 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00207
반응식 6은 식 6-8의 화합물을 제조하기 위한 방법을 도시한다. 식 6-8의 화합물은 상기 식 2-1의 화합물로서 사용될 수 있다. X9 및 X10는 독립적으로 선택된 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. X11은 할로겐(예: Br 또는 I)이다. E2는 수소 원자, SnBu4, 또는 SiMe3이다. 다른 모든 변수는 식 I에서 정의된 것과 같다.
식 6-1의 화합물은, 아릴 할로겐화물을 알킨에 결합시키기 위한, 당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건(예: 소나가시라 커플링)을 사용해 식 6-2의 알킨에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기가 사용될 수 있다. 일부 대안적인 구현예에서, KOH 또는 CsF와 같은 염기가 사용될 수 있다. 임의의 적절한 조건, 예컨대 아미노화 반응을 수행하기 위한 것들이 식 6-3의 화합물과 식 6-4의 아민을 반응시켜 식 6-5의 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응은 촉매(예: BrettPhos Pd G1, tBuXPhos Pd G1, BrettPhos Pd G4, 또는 tBuXPhos Pd G1), 적절한 염기(예: NaOtBu), 및 용매(예: THF, tBuOH 또는 에탄올)의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태(70℃)로 수행될 수 있다. 식 6-6의 화합물은 아민을 알킨에 분자내 첨가하는 데 적합한 임의의 방법을 사용해 식 6-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 적절한 용매(예를 들어, 150℃에서의 DMSO) 중에서 식 6-5의 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 식 6-5의 화합물은 AcOH의 존재 하에, EtOH와 같은 용매 중에서 가열될 수 있다(60℃). 식 6-7의 화합물은 적절한 보호기 시약을 사용하여 6-6으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, PivCl, SEM-Cl 또는 PhSO2-Cl이 사용될 수 있다. 반응은 임의의 적절한 염기(예: KotBu 또는 KOH)의 존재 하에 수행될 수 있다. 식 6-8의 화합물은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 식 6-7의 화합물을 할로겐화제(예: N-요오드숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00208
반응식 7은 식 7-3의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. X11은 적합한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. R14는 수소 원자, 또는 임의의 적합한 알킬기(예를 들어, Me 또는 Et)이다. R14 기는 단일 탄소-탄소 결합을 통해 연결되어 환형 보로네이트 에스테르를 형성할 수도 있다. R15는 임의의 적합한 알킬(예를 들어, Me 또는 Et)이다. Ar은 임의의 적절한 5원 또는 6원 방향족 기이므로, 식 7-3의 화합물은 식 I의 화합물일 수도 있다. 당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건이 식 6-8의 화합물을 식 7-1의 보론산 또는 보론 에스테르와 결합시키는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 결합 반응은 팔라듐계 촉매(예: Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, XPhos Pd G3, 또는 Pd2(dba)3) 및 염기(예: Na2CO3 또는 K3PO4)의 존재 하에 수행된다. 반응은 가온 상태(예를 들어, 70℃)에서 극성 용매(1,4-디옥산 또는 DMF) 중에서 수행될 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 적절한 시약, 예컨대 에스테르의 가수분해에 적합하고 질소 원자로부터 보호기 PG1을 제거하는 데 적합한 시약이 식 7-2의 화합물로부터 식 7-3의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 극성 용매(예: THF 및 MeOH 혼합물) 중 염기(예: NaOH 또는 KOH)의 수용액이 사용될 수 있다. 반응은 열이 가해진 상태(55℃)로 수행될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 반응은 아민(예: 피페리딘)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00209
반응식 8은 6-8로부터 식 7-3의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 보여준다. X11은 적합한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. R16은 임의의 적합한 알킬(예: Me)이다. X12는 임의의 적합한 할로겐화물(예: Cl, Br, 또는 I)이다. R17은 에스테르기(예: Me, Et, tBu)를 형성하는 임의의 적합한 알킬이다. 식 8-1의 화합물은 아릴 보론 에스테르의 제조를 위한, 당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건을 사용하여 7-3으로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 촉매(예: Pd(dppf)Cl2) 및 유기 염기(트리에틸아민)의 존재 하에 있는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이 사용될 수 있다. 반응은 열이 가해진 상태(150℃)로 크실렌과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 식 8-1의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 스즈키 커플링 반응을 위한 조건을 사용하여 식 8-2의 아릴 할라이드와 반응할 수 있다. 일부 구현예에서, Pd(dppf)Cl2와 같은 촉매가 사용된다. 일부 구현예에서, 반응은 가온 상태(95℃)에서 극성 용매(예: 1,4-디옥산) 중에서 염기(예: Na2CO3)의 존재 하에 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해에 적합하고 질소 보호기를 제거하는 데 적합한 임의의 조건이 식 8-3의 화합물을 식 7-3의 화합물로 변환하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 극성 용매(예: THF 및 MeOH 혼합물) 중 염기(예: NaOH 또는 KOH)의 수용액이 사용될 수 있다. 반응은 열이 가해진 상태(55℃)로 수행될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 반응은 아민(예: 피페리딘)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00210
반응식 9는 식 7-3의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법을 도시한다. X13은 임의의 적합한 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)이다. X14는 임의의 적합한 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)이다. R18은 에스테르(예: Me, Et, tBu)를 형성하는 임의의 적합한 알킬기이다. 다른 변수는 식 I에서 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, 식 9-3의 화합물은 식 9-1의 화합물을 식 9-2의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 아민과 아릴 할로겐화물의 커플링을 위한 임의의 적절한 조건이 사용될 수 있다. 예를 들어, 팔라듐 촉매 시스템(예: tBuXPhos Pd G4) 및 염기(예: NaOtBu)가 사용될 수 있다. 식 9-4의 화합물은 질소 원자의 보호를 위한 임의의 적합한 시약을 사용해 식 9-3으로부터 제조될 수 있다. 식 9-4의 화합물은 적절한 조건 하에서 식 9-5의 알킨과 반응하여 화학식 9-6의 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 촉매 시스템(예: Pd(PtBu3)2, 또는 DTBPF와 같은 리간드와 PD(OAc)2)의 존재 하에. 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: N-메틸디시클로헥실아민, K2CO3, 또는 K2CO3)의 존재 하에 수행된다. 식 7-3의 화합물은 PG1과 같은 질소 보호기의 제거와 동시에 에스테르기를 가수분해하기 위한 임의의 적절한 조건을 사용하여 9-6으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: NaOH, KOH 또는 NaOH, 및 피페리딘)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 열이 가해진 상태(70℃)로 극성 용매 시스템(THF, MeOH, EtOH, 물) 중에서 수행될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00211
비제한적인 예시적인 구현예는 다음을 포함한다:
1. 식 (I)의 화합물:
Figure pct00212
(I),
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리
(여기서 각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설핀아미드, 아미노, 아미드, 카복시산, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형, 분지형, 및 환형 기로부터 독립적으로 선택되고,
RA의 아미드 중 아미드 질소 원자는 헤테로시클릴기로 임의 치환되고, 이는 추가로 옥소로 임의 치환되고,
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고,
5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
R A 기는 R 2 기 상의 R B 기에 임의로 연결됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬,
하이드록시,
알킬설포닐, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
할로겐,
시아노,
시아노알킬;
설폰,
설폰아미드,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 또는 알콕시기
(d) C1-C6 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 또는 환형 알킬설포닐기;
(e) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(f) C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기; 및
(g) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 포스핀 옥사이드기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(h) C1-C6 선형 트리알킬실릴기, 분지형 트리알킬실릴기, 및 환형 트리알킬실릴기;
(i) C1-C6 알킬아미드;
(iii) R 2 는 5원 및 6원 헤테로환 고리(옥소 및/또는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬기로 임의 치환됨) 및 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 방향족 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환되고, 6원 방향족 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환되고, R B 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(헤테로아릴로 임의 치환됨), 4원 내지 6원 헤테로시클릴(옥소, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 하이드록시알킬, 아미드, 알킬설포닐, 및 아세트아미드로 임의 치환됨)로부터 선택된 1~3개의 기로 임의 치환되거나; 아미드 질소 원자가 3원 내지 8원 헤테로환 고리(알킬설포닐 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환됨)의 일부를 형성하는, 아미드,
이미다졸리딘-2,4-디온,
헤테로시클릴로서, 옥소, 아실, 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된, 헤테로시클릴(이는 옥소, 하이드록시, 및 아실로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 기로 추가로 임의 치환됨),
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 인산,
디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 (C1-C6)알킬포스핀산,
할로겐,
시아노,
하이드록시,
우론산 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 카복시산,
옥소,
디하이드록시보릴,
O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족:
하이드록시,
카복시산,
피롤리딘-2-온,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
설폰산,
알킬설폰아미드,
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
아미드,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
다음으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 테트라졸릴기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기;
5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 RB 기로 임의 치환되는 이환 R 2 기를 형성할 수 있고;
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) W 1 및 W 2 의 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
(vi) 1개 이하의
Figure pct00213
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00214
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콜시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고;
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 은 탄소 또는 질소이고, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로 완성되고, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물.
2. 구현예 1에 있어서, R 0 은 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, 카복시산, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기, 아릴 고리, 및 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 치환기로 임의치환되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, R 0 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
Figure pct00215
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
수소, 메틸, 트리메틸실릴, 트리플루오로메틸,
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
Figure pct00220
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 2개는 질소이고 다른 하나는 탄소 및 질소로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 및 헤테로시클릴기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, X 1 및 X 2 는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
9. 구현예 1에 있어서, 식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것이고,
X 1 및 X 2 는 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되거나, X 1 은 불소이고, X 2 는 수소이거나, X 2 는 불소이고, X 1 은 수소이거나, X 1 은 수소이거나, X 1 및 X 2 는 각각 수소이고,
W 1 및 W 2 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
Y 1 , Y 2 , Y 3 , 및 Y 4 는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
하이드록시,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기;
Y 5 , Y 6 , Y 7 , 및 Y 8 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
수소,
할로겐기,
하이드록시,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 9 , Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 , Y 15 , 및 Y 16 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
카복시산,
수소,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:
수소,
카복시산,
할로겐기,
시아노,
하이드록시,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시, 및
카복시산,
카복시산으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
디하이드록시보릴,
설폰산,
우론산으로 임의 에스테르화된 카복시산,
테트라졸릴기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기 (단, 식 I-E에서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 중 적어도 하나는 수소임).
10. 구현예 9에 있어서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 중 하나 이상은 메틸, 메톡시, 시아노, 불소, 하이드록시, -CF3, -B(OH)2, -SO2NHMe, -SO2Me, -SO2H, -CH2CO2H,
Figure pct00224
로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
11. 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 염의 중수소화된 유도체.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
13. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 중수소화된 유도체, 또는 구현예 12에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
15. 구현예 14에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
16. 구현예 14에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
17. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체와 접촉시키거나, 상기 알파-1-항트립신을 구현예 12에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
18. 식 (I')의 화합물:
Figure pct00263
(I'),
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) R 0’ 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 알킬기가 1~4개의 R A’ 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A’ 으로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리,
(각각의 R A’ 은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되며,
R A’ 기는 R 2’ 기 상의 R B’ 기에 임의로 연결됨);
(ii) R 1’ 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노,
하이드록시, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
할로겐,
하이드록시, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
(c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
할로겐,
시아노,
설폰,
설폰아미드,
하이드록시, 및
1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(d) C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기;
(e) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(f) C1-C6 선형 알킬설포닐 아미노기, 분지형 알킬설포닐 아미노기, 및 환형 알킬설포닐 아미노기; 및
(g) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 포스핀 옥사이드기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(h) C1-C6 선형 트리알킬실릴기, 분지형 트리알킬실릴기, 및 환형 트리알킬실릴기;
(iii) R 2’ 는 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 및 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 고리는 1~4개의 R B’ 기로 임의 치환되고, 6원 고리는 1~5개의 R B’ 기로 임의 치환되고, 상기 R B’ 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
임의 치환된 아미드,
이미다졸리딘-2,4-디온,
임의 치환된 헤테로시클릴,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 인산,
디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 (C1-C6)알킬포스핀산,
할로겐,
시아노,
하이드록시,
우론산 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 카복시산,
옥소,
디하이드록시보릴,
O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족:
하이드록시,
카복시산,
피롤리딘-2-온,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
설폰산,
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
다음으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 테트라졸릴기:
할로겐,
하이드록시,
카복시산,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 R B’ 기로 임의 치환되는 이환 R 2’ 기를 형성할 수 있고;
(iv) X 1’ 및 X 2’ 은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00264
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00265
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3’ 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n’은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1’ , Z 2’ , 및 Z 3’ 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1’ , Z 2’ , 및/또는 Z 3’ 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물.
19. 구현예 18에 있어서, R 0’ 은 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
20. 구현예 18에 있어서, R 0’ 은 페닐인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
21. 구현예 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R 0’ 은 치환되지 않은 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
22. 구현예 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R 0’ 은 1~2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
23. 구현예 22에 있어서, 1~2개의 치환기는 할로겐, C1-C4 알킬기 및 C1-C4 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
24. 구현예 23에 있어서, 1~2개의 치환기는 불소, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
25. 구현예 18에 있어서, R 1’ 은 C1-C4 선형 및 분지형 알킬기 및 C4-C6 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
26. 구현예 25에 있어서, R 1’ 은 C3 분지형 알킬기 및 C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
27. 구현예 26에 있어서, R 1’ 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
28. 구현예 27에 있어서, R 1’ 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
29. 구현예 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 알킬기는 메틸, 메톡시, 및/또는 하이드록시 치환기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
30. 구현예 18에 있어서, R 1 은
Figure pct00266
기로부터 선택되거나 (식 중 R C 은 (a) C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, (b) C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, (c) C1-C6 선형 알킬기, 및 (d) C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 선형 알킬기로부터 선택됨), R 1 은
Figure pct00267
기로부터 선택되거나 (식 중 각각의 R D 은 (e) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 (f) C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택됨), R 1 은
Figure pct00268
기로부터 선택되는 (식 중 R G'' 및 R G''' 의 각각은 (g) C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로, 및 (h) C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택됨) 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
31. 구현예 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R 1' 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
수소, 메틸, 트리메틸실릴, 트리플루오로메틸,
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
32. 구현예 18에 있어서, Z 1' , Z 2' , 및 Z 3' 은 질소인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
33. 구현예 32에 있어서, Z1', Z 2' , 및 Z 3' 중 2개는 질소이고 다른 하나는 탄소 및 질소로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
34. 구현예 18 내지 33 중 어느 하나에 있어서, R 3'은 수소 및 C1-C6 선형 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
35. 구현예 18 내지 35 중 어느 하나에 있어서, X 1' 및 X 2' 은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
36. 구현예 35에 있어서, X 1' 및 X 2' 은 각각 수소인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
37. 구현예 18에 있어서, 식 I-A', I-B', I-C', I-D', I-E', I-F', I-G', 및 I-H'의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
R 0' , R 1' , R 2' , R 3' , 및 n ' 은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같고
X 1' 및 X 2' 은 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되거나, X 1' 은 불소이고 X 2' 은 수소이거나, X 2' 은 불소이고 X 1' 은 수소이거나, X 1' 및 X 2' 은 각각 수소이고,
Y 1' , Y 2' , Y 3' , 및 Y 4' 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
하이드록시,
C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기;
Y 5' , Y 6' , Y 7' , 및 Y 8' 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
수소,
할로겐기,
하이드록시,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 9' , Y 10' , Y 11' , Y 12' , Y 13' , Y 14' , Y 15' , 및 Y 16' 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
카복시산,
수소,
할로겐기,
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
Y 17' , Y 18' , Y 19' , Y 20' , 및 Y 21' 은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:
수소,
카복시산,
할로겐기,
시아노,
하이드록시,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
하이드록시, 및
카복시산,
카복시산으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
디하이드록시보릴,
설폰산,
우론산으로 임의 에스테르화된 카복시산,
테트라졸릴기,
다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
　 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기 (단, 식 I-E'에서, Y 17' , Y 18' , Y 19' , Y 20' , 및 Y 21' 중 적어도 하나는 수소임).
38. 구현예 37에 있어서, Y 17' , Y 18' , Y 19' , Y 20' , 및 Y 21' 중 하나 이상은 메틸, 메톡시, 시아노, 불소, 하이드록시, -CF3, -B(OH)2, -SO2NHMe, -SO2Me, -SO2H, -CH2CO2H,
Figure pct00277
로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
39. 구현예 18에 따른 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
40. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 18 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 중수소화된 유도체, 또는 구현예 39에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
41. 구현예 40에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
42. 구현예 41에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
43. 구현예 41에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
44. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 구현예 18 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체와 접촉시키거나 구현예 39에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
45. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 A
Figure pct00278
(화합물 33).
46. 구현예 45에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 A인, 화합물 33 형태 A.
47. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 화합물 33 형태 A는 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
48. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 화합물 33 형태 A는 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
49. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 화합물 33 형태 A는 (a) 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 및 17.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 11.0 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 16.0 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
50. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 화합물 33 형태 A는 11.0 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 및 16.0 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 및 25.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
51. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 화합물 33 형태 A는 도 1a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
52. 구현예 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
53. 구현예 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 A는 173.5 ± 0.2 ppm, 142.9 ± 0.2 ppm, 136.5 ± 0.2 ppm, 131.8 ± 0.2 ppm, 127.9 ± 0.2 ppm, 112.8 ± 0.2 ppm, 95.0 ± 0.2 ppm, 67.4 ± 0.2 ppm, 및 30.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
54. 구현예 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 A는 도 1b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
55. 구현예 45 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 A는 -109.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 19F 고상 핵 자기 공명(19F ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
56. 구현예 45 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 A는 도 1c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 A.
57. 구현예 45 내지 56 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
58. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 45 내지 56 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 A, 또는 구현예 57에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
59. 구현예 58에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
60. 구현예 58에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
61. 구현예 58에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
62. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 45 내지 56 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 A의 용도.
63. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 B.
64. 구현예 63에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 B인, 화합물 33 형태 B.
65. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 형태 B는 20.2 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 4.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.1 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
66. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 형태 B는 20.2 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 4.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
67. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 형태 B는 (a) 20.2 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 4.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.1 ± 0.2에서의 신호; 및 (b) 9.9 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 12.7 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 18.4 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.6 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 23.6 ± 0.2도 2θ, 24.7 ± 0.2도 2θ, 26.6 ± 0.2도 2θ, 27.4 ± 0.2도 2θ, 및 28.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
68. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 형태 B는 4.5 ± 0.2도 2θ, 9.2 ± 0.2도 2θ, 15.1 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 26.6 ± 0.2도 2θ, 및 27.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
69. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 형태 B는 도 2a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
70. 구현예 63 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
71. 구현예 63 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 B는 167.9 ± 0.2 ppm, 143.9 ± 0.2 ppm, 133.1 ± 0.2 ppm, 130.1 ± 0.2 ppm, 120.4 ± 0.2 ppm, 100.9 ± 0.2 ppm, 34.1 ± 0.2 ppm, 및 31.9 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
72. 구현예 63 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 B는 도 2b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
73. 구현예 63 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 B는 -110.2 ± 0.2 ppm, 111.6 ± 0.2 ppm, 및 -115.6 ± 0.2 ppm 중 하나 이상에서 피크를 갖는 19F 고상 핵 자기 공명(19F ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
74. 구현예 63 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 형태 B는 도 2c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 형태 B.
75. 구현예 63 내지 74 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
76. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 63 내지 74 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 B, 또는 구현예 75에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
77. 구현예 76에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
78. 구현예 76에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
79. 구현예 76에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
80. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 63 내지 74 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 B의 용도.
81. 실질적으로 결정질인 화합물 33 디클로로메탄 (DCM) 용매화물 형태 A.
82. 구현예 81에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A인, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
83. 구현예 81 또는 구현예 82에 있어서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 20.9 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.4 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
84. 구현예 81 또는 구현예 82에 있어서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 20.9 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
85. 구현예 81 또는 구현예 82에 있어서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 (a) 20.9 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 7.1 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 9.0 ± 0.2도 2θ, 10.1 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 13.9 ± 0.2도 2θ, 17.2 ± 0.2도 2θ, 20.3 ± 0.2도 2θ, 21.7 ± 0.2도 2θ, 22.6 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 23.4 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 26.6 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 27.7 ± 0.2도 2θ, 28.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
86. 구현예 81 또는 구현예 82에 있어서, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A는 도 3a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
87. 구현예 81 내지 86 중 어느 하나에 따른 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
88. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 81 내지 86 중 어느 하나에 따른 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A, 또는 구현예 87에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
89. 구현예 88에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
90. 구현예 88에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
91. 구현예 88에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
92. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 81 내지 86 중 어느 하나에 따른 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 용도.
93. 실질적으로 결정질인 화합물 33 수화물 형태 A
94. 구현예 93에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 수화물 형태 A인, 화합물 33 수화물 형태 A.
95. 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
96. 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
97. 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 (a) 19.5 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 및 16.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 13.6 ± 0.2도 2θ, 18.4 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 및 24.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
98. 구현예 63 또는 구현예 64에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
99. 구현예 93 또는 구현예 94에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 삼사정계, P-1 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 화합물 수화물 형태 A:
Figure pct00279
100. 구현예 93 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2 ppm, 141.6 ± 0.2 ppm, 134.8 ± 0.2 ppm, 132.4 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 123.1 ± 0.2 ppm, 32.8 ± 0.2 ppm, 및 28.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
101. 구현예 93 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 172.3 ± 0.2 ppm, 141.6 ± 0.2 ppm, 134.8 ± 0.2 ppm, 132.4 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 123.1 ± 0.2 ppm, 32.8 ± 0.2 ppm, 및 28.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
102. 구현예 93 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
103. 구현예 93 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 -103.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 19F 고상 핵 자기 공명(19F ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
104. 구현예 93 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 수화물 형태 A는 도 4c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 수화물 형태 A.
105. 구현예 93 내지 104 중 어느 하나에 따른 화합물 33 수화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
106. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 93 내지 104 중 어느 하나에 따른 화합물 33 수화물 형태 A, 또는 구현예 105에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
107. 구현예 106에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
108. 구현예 106에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
109. 구현예 106에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
110. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 94 내지 104 중 어느 하나에 따른 화합물 33 수화물 형태 A의 용도.
111. 실질적으로 결정질인 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A
112. 구현예 111에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A인, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
113. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 16.6 ± 0.2도 2θ 및 17.4 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
114. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 16.6 ± 0.2도 2θ 및 17.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
115. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 (a) 16.6 ± 0.2도 2θ 및 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 10.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 및 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
116. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2용매화물/수화물 형태 A는 10.4 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
117. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 도 5a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
118. 구현예 111 또는 구현예 112에 있어서, 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A는 삼사정계, P-1 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 화합물 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A:
Figure pct00280
119. 구현예 111 내지 118 중 어느 하나에 따른 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
120. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 111 내지 118 중 어느 하나에 따른 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A, 또는 구현예 119에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
121. 구현예 120에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
122. 구현예 120에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
123. 구현예 120에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
124. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 111 내지 118 중 어느 하나에 따른 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 용도.
125. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 C.
126. 구현예 125에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 C인, 화합물 33 형태 C.
127. 구현예 125 또는 구현예 126에 있어서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ 및 15.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 C.
128. 구현예 125 또는 구현예 126에 있어서, 화합물 33 형태 C는 (a) 9.4 ± 0.2도 2θ 및 15.4 ± 0.2도 2θ 및 (b) 19.0 ± 0.2도 2θ 및/또는 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 C.
129. 구현예 125 또는 구현예 126에 있어서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 C.
130. 구현예 125 또는 구현예 126에 있어서, 화합물 33 형태 C는 9.4 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.2 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 또는 8개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 C.
131. 구현예 125 또는 구현예 126에 있어서, 화합물 33 형태 C는 도 6a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 C.
132. 구현예 125 내지 131 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
133. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 125 내지 131 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 C, 또는 구현예 132에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
134. 구현예 133에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
135. 구현예 133에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
136. 구현예 133에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
137. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 125 내지 131 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 C의 용도.
138. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 D.
139. 구현예 138에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 D인, 화합물 33 형태 D.
140. 구현예 138 또는 구현예 139에 있어서, 화합물 33 형태 D는 14.4 ± 0.2도 2θ 및 24.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 D.
141. 구현예 138 또는 구현예 139에 있어서, 화합물 33 형태 D는 (a) 14.4 ± 0.2도 2θ 및 24.0 ± 0.2도 2θ 및 (b) 10.4 ± 0.2도 2θ 및/또는 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 D.
142. 구현예 138 또는 구현예 139에 있어서, 화합물 33 형태 D는 10.4 ± 0.2도 2θ, 14.4 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 및 24.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 D.
143. 구현예 138 또는 구현예 139에 있어서, 화합물 33 형태 D는 7.8 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.6 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 14.4 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 D.
144. 구현예 137 또는 구현예 138에 있어서, 화합물 33 형태 D는 도 7a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 D.
145. 구현예 138 내지 144 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 D 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
146. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 138 내지 144 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 D, 또는 구현예 145에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
147. 구현예 146에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
148. 구현예 146에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
149. 구현예 146에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
150. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 138 내지 144 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 D의 용도.
151. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 E.
152. 구현예 151에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 E인, 화합물 33 형태 E.
153. 구현예 151 또는 구현예 152에 있어서, 화합물 33 형태 E는 16.2 ± 0.2도 2θ 및 17.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 E.
154. 구현예 151 또는 구현예 152에 있어서, 화합물 33 형태 E는 (a) 16.2 ± 0.2도 2θ 및 17.9 ± 0.2도 2θ 및 (b) 12.6 ± 0.2도 2θ 및/또는 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 E.
155. 구현예 151 또는 구현예 152에 있어서, 화합물 33 형태 E는 12.6 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 E.
156. 구현예 151 또는 구현예 152에 있어서, 화합물 33 형태 E는 7.9 ± 0.2도 2θ, 11.2 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 12.8 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 19.9 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 22.5 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 24.1 ± 0.2도 2θ, 25.0 ± 0.2도 2θ, 27.0 ± 0.2도 2θ, 및 28.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 E.
157. 구현예 150 또는 구현예 151에 있어서, 화합물 33 형태 E는 도 8a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 E.
158. 구현예 151 내지 157 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 E 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
159. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 151 내지 157 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 E, 또는 구현예 143에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
160. 구현예 159에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
161. 구현예 159에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
162. 구현예 159에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
163. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 151 내지 157 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 E의 용도.
164. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 F.
165. 구현예 164에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 F인, 화합물 33 형태 F.
166. 구현예 164 또는 구현예 165에 있어서, 화합물 33 형태 F는 8.6 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 F.
167. 구현예 164 또는 구현예 165에 있어서, 화합물 33 형태 F는 8.6 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 F.
168. 구현예 151 또는 구현예 152에 있어서, 화합물 33 형태 F는 7.7 ± 0.2도 2θ, 8.6 ± 0.2도 2θ, 11.4 ± 0.2도 2θ, 11.6 ± 0.2도 2θ, 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 14.9 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.6 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 23.3 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 24.9 ± 0.2도 2θ, 25.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 F.
169. 구현예 150 또는 구현예 151에 있어서, 화합물 33 형태 F는 도 9a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 F.
170. 구현예 164 내지 169 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 F 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
171. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 164 내지 169 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 F, 또는 구현예 170에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
172. 구현예 171에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
173. 구현예 171에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
174. 구현예 171에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
175. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 164 내지 169 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 F의 용도.
176. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 G.
177. 구현예 176에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 G인, 화합물 33 형태 G.
178. 구현예 176 또는 구현예 177에 있어서, 화합물 33 형태 G는 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 G.
179. 구현예 176 또는 구현예 177에 있어서, 화합물 33 형태 G는 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 G.
180. 구현예 176 또는 구현예 177에 있어서, 화합물 33 형태 G는 9.3 ± 0.2도 2θ, 10.8 ± 0.2도 2θ, 11.5 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 18.4 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.8 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.6 ± 0.2도 2θ, 23.4 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 및 25.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 G.
181. 구현예 176 또는 구현예 177에 있어서, 화합물 33 형태 G는 도 10a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 G.
182. 구현예 176 내지 181 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 G 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
183. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 176 내지 181 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 G, 또는 구현예 182에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
184. 구현예 183에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
185. 구현예 183에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
186. 구현예 183에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
187. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 176 내지 181 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 G의 용도.
188. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 H.
189. 구현예 188에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 H인, 화합물 33 형태 H.
190. 구현예 188 또는 구현예 189에 있어서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 19.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 H.
191. 구현예 188 또는 구현예 189에 있어서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 및 19.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 H.
192. 구현예 188 또는 구현예 189에 있어서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 15.0 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 H.
193. 구현예 188 또는 구현예 189에 있어서, 화합물 33 형태 H는 5.0 ± 0.2도 2θ, 8.8도 2θ, 15.0도 2θ, 17.6도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.7도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 H.
194. 구현예 188 또는 구현예 189에 있어서, 화합물 33 형태 H는 도 11a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 H.
195. 구현예 188 내지 194 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 H 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
196. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 188 내지 194 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 H, 또는 구현예 195에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
197. 구현예 196에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
198. 구현예 196에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
199. 구현예 196에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
200. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 188 내지 194 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 H의 용도.
214. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 I.
215. 구현예 214에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 I인, 화합물 33 형태 I.
216. 구현예 214 또는 구현예 215에 있어서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 I.
217. 구현예 214 또는 구현예 215에 있어서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20,2 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 I.
218. 구현예 214 또는 구현예 215에 있어서, 화합물 33 형태 I는 9.3 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 및 21.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 I.
219. 구현예 214 또는 구현예 215에 있어서, 화합물 33 형태 I는 도 12c와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 I.
220. 구현예 214 내지 219 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 I 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
221. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 214 내지 219 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 I, 또는 구현예 220에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
222. 구현예 221에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
223. 구현예 221에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
224. 구현예 221에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
225. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 214 내지 219 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 I의 용도.
226. 실질적으로 결정질인 화합물 33 테트라하이드로푸란 (THF) 용매화물 형태 A.
227. 구현예 226에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 THF 용매화물 형태 A인, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
228. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ 및/또는 8.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
229. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 19.1 ± 0.2도 2θ 및/또는 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
230. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
231. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 9.5 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.1 ± 0.2도 2θ, 21.2 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
232. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
233. 구현예 226 또는 구현예 227에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 사방정계, Pca21 공간 기, 및 Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100°K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A:
Figure pct00281
234. 구현예 226 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 165.8 ± 0.2 ppm, 140.0 ± 0.2 ppm, 133.9 ± 0.2 ppm, 121.2 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 96.1 ± 0.2 ppm, 69.0 ± 0.2 ppm, 25.7 ± 0.2 ppm, 및 25.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
235. 구현예 226 내지 233 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13b와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
236. 구현예 226 내지 235 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 -110.5 ± 0.2 ppm 및/또는 -113 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 19F 고상 핵 자기 공명(19F ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
237. 구현예 226 내지 236 중 어느 하나에 있어서, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A는 도 13c와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
238. 구현예 226 내지 237 중 어느 하나에 따른 화합물 33 THF 용매화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
239. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 201 내지 206 중 어느 하나에 따른 화합물 33 THF 용매화물 형태 A, 또는 구현예 238에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
240. 구현예 239에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
241. 구현예 239에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
242. 구현예 239에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
243. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 226 내지 237 중 어느 하나에 따른 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 용도.
244. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 J.
245. 구현예 244에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 J인, 화합물 33 형태 J.
246. 구현예 244 또는 구현예 245에 있어서, 화합물 33 형태 J는 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 J.
247. 구현예 244 또는 구현예 245에 있어서, 화합물 33 형태 J는 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 J.
248. 구현예 244 또는 구현예 245에 있어서, 화합물 33 형태 J는 (a) 6.6 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 15.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.6 ± 0.2도 2θ, 16.0 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 19.9 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.6 ± 0.2도 2θ, 20.8 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.7 ± 0.2도 2θ, 및 22.5 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 J.
249. 구현예 244 또는 구현예 245에 있어서, 화합물 33 형태 J는 도 14a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 J.
250. 구현예 244 내지 249 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 J 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
251. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 244 내지 249 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 J, 또는 구현예 250에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
252. 구현예 251에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
253. 구현예 251에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
254. 구현예 252에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
255. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 244 내지 249 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 J의 용도.
256. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 K.
257. 구현예 256에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 K인, 화합물 33 형태 K.
258. 구현예 256 또는 구현예 257에 있어서, 화합물 33 형태 K는 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 K.
259. 구현예 256 또는 구현예 257에 있어서, 화합물 33 형태 K는 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 9.7 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 K.
260. 구현예 256 또는 구현예 257에 있어서, 화합물 33 형태 K는 9.7 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 K.
261. 구현예 256 또는 구현예 257에 있어서, 화합물 33 형태 K는 (a) 9.7 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 11.2 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 17.0 ± 0.2도 2θ, 19.1 ± 0.2도 2θ, 19.4 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 K.
262. 구현예 256 또는 구현예 257에 있어서, 화합물 33 형태 K는 도 15a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 K.
263. 구현예 256 내지 262 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 K 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
264. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 256 내지 262 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 K, 또는 구현예 263에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
265. 구현예 264에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
266. 구현예 264에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
267. 구현예 264에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
268. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 256 내지 262 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 K의 용도.
269. 실질적으로 결정질인 화합물 33 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF) 용매화물 형태 A.
270. 구현예 269에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A인, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A.
271. 구현예 269 또는 구현예 270에 있어서, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A는 18.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 21.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A.
272. 구현예 269 또는 구현예 270에 있어서, 화합물 33 2 Me-THF 용매화물 형태 A는 (a) 18.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 13.8 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A.
273. 구현예 269 또는 구현예 270에 있어서, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A는 도 16a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A.
274. 구현예 256 내지 262 중 어느 하나에 따른 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
275. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 269 내지 273 중 어느 하나에 따른 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A, 또는 구현예 274에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
276. 구현예 275에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
277. 구현예 275에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
278. 구현예 275에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
279. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 269 내지 273 중 어느 하나에 따른 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A의 용도.
280. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 L.
281. 구현예 280에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 L인, 화합물 33 형태 L.
282. 구현예 280 또는 구현예 281에 있어서, 화합물 33 형태 L은 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 L.
283. 구현예 280 또는 구현예 281에 있어서, 화합물 33 형태 L은 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 L.
284. 구현예 280 또는 구현예 281에 있어서, 화합물 33 형태 L은 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 L 형태.
285. 구현예 280 또는 구현예 281에 있어서, 화합물 33 형태 L은 (a) 14.5 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 9.9 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 17.9 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 20.2 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 21.0 ± 0.2도 2θ, 21.9 ± 0.2도 2θ, 22.2 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 23.6 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 28.6 ± 0.2도 2θ, 및 31.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 L.
286. 구현예 280 또는 구현예 281에 있어서, 화합물 33 형태 L은 도 17a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 L.
287. 구현예 281 내지 286 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 L 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
288. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 281 내지 286 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 L, 또는 구현예 287에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
289. 구현예 288에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
290. 구현예 288에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
291. 구현예 288에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
292. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 281 내지 286 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 L의 용도.
293. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 M.
294. 구현예 293에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 M인, 화합물 33 형태 M.
295. 구현예 292 또는 구현예 293에 있어서, 화합물 33 형태 M은 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 M.
296. 구현예 292 또는 구현예 293에 있어서, 화합물 33 형태 M은 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 M.
297. 구현예 292 또는 구현예 293에 있어서, 화합물 33 형태 M은 (a) 18.3 ± 0.2도 2θ, 18.9 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.4 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 13.8 ± 0.2도 2θ, 16.0 ± 0.2도 2θ, 17.2 ± 0.2도 2θ, 9.4 ± 0.2도 2θ, 20.6 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 M.
298. 구현예 292 또는 구현예 293에 있어서, 화합물 33 형태 M은 도 18a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 M.
299. 구현예 293 내지 298 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 M 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
300. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 293 내지 298 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 M, 또는 구현예 299에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
301. 구현예 300에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
302. 구현예 300에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
303. 구현예 300에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
304. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 293 내지 298 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 M의 용도.
305. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 N.
306. 구현예 305에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 N인, 화합물 33 형태 N.
307. 구현예 305 또는 구현예 306에 있어서, 화합물 33 형태 N은 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 N.
308. 구현예 305 또는 구현예 306에 있어서, 화합물 33 형태 N은 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 N.
309. 구현예 305 또는 구현예 306에 있어서, 화합물 33 형태 N은 (a) 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 18.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 4.2 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 12.3 ± 0.2도 2θ, 12.6 ± 0.2도 2θ, 15.6 ± 0.2도 2θ, 17.1 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 18.7 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.5 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 21.8 ± 0.2도 2θ, 22.2 ± 0.2도 2θ, 22.7 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 24.0 ± 0.2도 2θ, 25.6 ± 0.2도 2θ, 26.1 ± 0.2도 2θ, 26.8 ± 0.2도 2θ, 28.0 ± 0.2도 2θ, 및 28.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개, 적어도 4개, 적어도 6개, 적어도 8개, 또는 적어도 10개의 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특성으로 하는, 화합물 33 형태 N.
310. 구현예 305 또는 구현예 306에 있어서, 화합물 33 형태 N은 도 19a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 N.
311. 구현예 305 내지 309 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 N 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
312. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 305 내지 310 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 N, 또는 구현예 311에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
313. 구현예 312에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
314. 구현예 312에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
315. 구현예 312에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
316. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 305 내지 310 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 N의 용도.
317. 실질적으로 결정질인 화합물 33 형태 O.
318. 구현예 317에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 형태 O인, 화합물 33 형태 O.
319. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 형태 O는 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 O.
320. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 형태 O는 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 O.
321. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 형태 O는 (a) 7.0 ± 0.2도 2θ, 10.4 ± 0.2도 2θ, 17.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 8.3 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 16.9 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 21.6 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 및 23.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 4개, 또는 적어도 6개의 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 O.
322. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 형태 O는 도 20a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 형태 O.
323. 구현예 317 내지 322 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 O 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
324. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 317 내지 322 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 O, 또는 구현예 323에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
325. 구현예 324에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
326. 구현예 324에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
327. 구현예 326에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
328. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 305 내지 309 중 어느 하나에 따른 화합물 33 형태 O의 용도.
329. 실질적으로 결정질인 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
330. 구현예 329에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 A인, 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
331. 구현예 329 또는 구현예 330에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 11.7 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
332. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 11.7 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
333. 구현예 317 또는 구현예 318에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 A는 도 21a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
334. 구현예 329 내지 333 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
335. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 329 내지 333 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 A, 또는 구현예 334에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
336. 구현예 335에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
337. 구현예 335에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
338. 구현예 335에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
339. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 329 내지 333 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 A의 용도.
340. 실질적으로 결정질인 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
341. 구현예 340에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 B인, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
342. 구현예 340 또는 341에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
343. 구현예 340 또는 341에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 2개 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
344. 구현예 340 또는 341에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ 중 3개 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
345. 구현예 340 또는 341에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
346. 구현예 340 또는 구현예 341에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 B는 (a) 9.1 ± 0.2도 2θ, 13.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.5 ± 0.2도 2θ, 및 21.7 ± 0.2도 중 3개 이상에서의 신호; 및 (b) 6.9 ± 0.2도 2θ, 10.8 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.6 ± 0.2도 2θ 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
347. 구현예 340 또는 구현예 341에 있어서, 화합물 33 칼륨염 형태 B는 도 22a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
348. 구현예 340 내지 347 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 B 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
349. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 340 내지 347 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 B, 또는 구현예 348에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
350. 구현예 349에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
351. 구현예 349에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
352. 구현예 349에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
353. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 340 내지 347 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 B의 용도.
354. 실질적으로 결정질인 화합물 33 칼륨 염 형태 C.
355. 구현예 354에 있어서, 화합물 33은 실질적으로 순수한 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 C인, 화합물 33 칼륨 염 형태 C.
356. 구현예 354 또는 구현예 355에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 16.8 ± 0.2도 2θ 및 19.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 C.
357. 구현예 354 또는 구현예 355에 있어서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 (a) 16.8 ± 0.2도 2θ 및 19.3 ± 0.2도 2θ 및 (b) 6.7 ± 0.2도 2θ 및/또는 10.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 C. 일부 구현예에서, 화합물 33 칼륨 염 형태 C는 6.7 ± 0.2도 2θ, 10.5 ± 0.2도 2θ, 16.8 ± 0.2도 2θ, 및 19.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
358. 구현예 354 또는 구현예 355에 있어서, 화합물 33 칼륨염 형태 C는 도 23a와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 33 칼륨 염 형태 C.
359. 구현예 354 내지 358 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 C 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
360. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 354 내지 358 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 C, 또는 구현예 359에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
361. 구현예 360에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
362. 구현예 360에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
363. 구현예 360에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
364. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 구현예 354 내지 358 중 어느 하나에 따른 화합물 33 칼륨 염 형태 C의 용도.
371. 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(c) 단계 (b)의 유기 부분을 단리하고, 유기 부분에 알코올을 첨가하고 임의로 물을 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물로부터 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하는 단계.
372. 구현예 371에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 50~65℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
373. 구현예 372에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 55~60℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
374. 구현예 373에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 58℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
365~370. (생략됨)
371. 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(c) 단계 (b)의 유기 부분을 단리하고, 유기 부분에 알코올을 첨가하고 임의로 물을 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물로부터 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하는 단계.
372. 구현예 371에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 50~65℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
373. 구현예 372에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 55~65℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
374. 구현예 373에 있어서, 단계 (a)는 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 함께 약 58℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
375. 구현예 371 내지 374 중 어느 하나에 있어서, 제1 유기 용매는 THF, 2-MeTHF, EtOH, MeOH, 및 IPA로부터 선택되는, 방법.
376. 구현예 375에 있어서, 제1 유기 용매는 THF인, 방법.
377. 구현예 371 내지 376 중 어느 하나에 있어서, 제1 염기는 LiOH, NaOH, 및 KOH로부터 선택되는, 방법.
378. 구현예 377에 있어서, 제1 염기는 NaOH인, 방법.
379. 구현예 371 내지 378 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)는 약 15~25℃에서 제1 반응 혼합물에 물 및 제1 산을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
380. 구현예 379에 있어서, 단계 (b)는 약 20℃에서 제1 반응 혼합물에 물과 제1 산을 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
381. 구현예 371 내지 380 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)는 제1 반응 혼합물에 제2 유기 용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
382. 구현예 381에 있어서, 제1 유기 용매는 2-MeTHF인, 방법.
383 구현예 371 내지 382 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)는 알코올 및/또는 물을 첨가하기 전에 NaCl 수용액으로 유기 부분을 세척하는 단계를 포함하는, 방법.
384. 구현예 371 내지 383 중 어느 하나에 있어서, 제1 산은 유기산 또는 강산인, 방법.
385. 구현예 384에 있어서, 제1 산은 아세트산 또는 HCl인, 방법.
386. 구현예 385에 있어서, 제1 산은 아세트산인, 방법.
387. 구현예 371 내지 386 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)는 알코올을 첨가하고, 임의로 물을 첨가하고, 증류에 의해 혼합물을 농축시키는 2 내지 10 사이클의 단계를 포함하는, 방법.
388. 구현예 371 내지 387 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)는 약 20~40℃에서 증류에 의해 혼합물을 농축시키는 단계를 포함하는, 방법.
389. 구현예 371 내지 388 중 어느 하나에 있어서, 알코올은 EtOH, MeOH, IPA, TBA, 및 n-부탄올로부터 선택되는, 방법.
390. 구현예 389에 있어서, 알코올은 EtOH인, 방법.
391. 구현예 371 내지 390 중 어느 하나에 있어서, 단계 (d)는 단계 (c)의 혼합물을 여과하여 습식 케이크를 형성하고 습식 케이크를 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
392. 구현예 391에 있어서, 건조시키는 단계는 약 60~70℃에서 진공 하에 습식 케이크를 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
393. 구현예 392에 있어서, 습식 케이크는 약 66℃서 건조되는, 방법.
394. 구현예 371 내지 393 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 4-(메톡시카보닐)페닐)보론산과 반응시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
395. 구현예 394에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 4-(메톡시카보닐)페닐)보론산과 반응시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 형성하는 단계는 약 60~70℃에서 발생하는, 방법.
396. 구현예 395에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 4-(메톡시카보닐)페닐)보론산과 반응시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 형성하는 단계는 약 65℃에서 발생하는, 방법.
397. 구현예 394 내지 제396 중 어느 하나에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 4-(메톡시카보닐)페닐)보론산과 반응시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 형성하는 단계는 제1 촉매, 트리에틸아민, 물, 제3 유기 용매, 및 제2 염기의 존재 하에 발생하는, 방법.
398. 구현예 397에 있어서, 제1 촉매는 PCy3P(tBu)3, DavePhos, SPhos Pd(PPh3)2Cl2, Xphos, CataCXium; Pd(AmPhos)Cl2, RuPhos, Pd(dippf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(DPEPhos)Cl2, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Pd(Xantphos)Cl2, 및 Pd(dppb)Cl2로부터 선택되는, 방법.
399. 구현예 398에 있어서, 제1 촉매는 선택된 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2인, 방법.
400. 구현예 397 내지 399 중 어느 하나에 있어서, 제3 유기 용매는 1,4-디옥산, THF, 2-MeTHF, IPA, 톨루엔, ACN, DMSO, EtOH로부터 선택되는, 방법.
401. 구현예 400에 있어서, 제3 유기 용매는 THF인, 방법.
402. 구현예 397 내지 401 중 어느 하나에 있어서, 제2 염기는 K2CO3, Na2CO3, 및 K3PO4로부터 선택되는, 방법.
403. 구현예 402에 있어서, 제2 염기는 K2CO3인, 방법.
404. 구현예 397 내지 403 중 어느 하나에 있어서, 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 THF로 채우고 혼합물을 가열하여 아릴 이량체 불순물을 제거하는 단계; 혼합물에 EtOH를 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 교반하는 단계; 슬러리를 냉각시키고 슬러리를 여과하여 습식 케이크를 형성하는 단계; 및 습식 케이크를 헹구고 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
405. 구현예 394 내지 404 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
406. 구현예 405에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계는 약 -5.0 내지 0℃에서 약 20~45분 동안 발생하는, 방법.
407. 구현예 405에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계는 약 -5.0℃에서 약 30분 동안 발생하는, 방법.
408. 구현예 405 내지 407 중 어느 하나에 있어서, 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계는 THF, MeTHF, ACN, EtOAc, DMF, 및 DCM으로부터 선택된 제4 유기 용매의 존재 하에 발생하는, 방법.
409. 구현예 408에 있어서, 제4 유기 용매는 DCM인, 방법.
410. 구현예 405 내지 409 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
411. 구현예 410에 있어서, 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 트리메틸아세틸 클로라이드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계는 약 -6 내지 0℃에서 약 1시간 동안 발생하는, 방법.
412. 구현예 410 및 411 중 어느 하나에 있어서, 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 트리메틸아세틸 클로라이드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계는 제5 유기 용매 및 제3 염기의 존재 하에 발생하는, 방법.
413. 구현예 412에 있어서, 제5 유기 용매는 2-MeTHF, THF, 및 DCM으로부터 선택되는, 방법.
414. 구현예 413에 있어서, 제5 유기 용매는 THF인, 방법.
415. 구현예 412 내지 414 중 어느 하나에 있어서, 제3 염기는 LiOtBu, NaOtBu, KOtBu, LiOtAm, NaOtAm, 및 KOtAm으로부터 선택되는, 방법.
416. 구현예 415에 있어서, 제3 염기는 KOtBu인, 방법.
417. 구현예 410 내지 416 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 제2 산과 반응시켜 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
418. 구현예 417에 있어서, N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 제2 산과 반응시켜 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 형성하는 단계는 약 55~65℃에서 3시간 이상 동안 발생하는, 방법.
419. 구현예 418에 있어서, N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 제2 산과 반응시켜 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 형성하는 단계는 약 60℃에서 발생하는, 방법.
420. 구현예 417 내지 419 중 어느 하나에 있어서, 제2 산은 유기산, 강산, 또는 루이스산(Lewis acid)인, 방법.
421. 구현예 420에 있어서, 제2 산은 아세트산 또는 NaHSO3인, 방법.
422. 구현예 417 내지 421 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
423. 구현예 422에 있어서, 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 형성하는 단계는 약 60~70℃에서 발생하는, 방법.
424. 구현예 423에 있어서, 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 형성하는 단계는 약 65℃에서 발생하는, 방법.
425. 구현예 422 내지 424 중 어느 하나에 있어서, 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 형성하는 단계는 제2 촉매, 제6 유기 용매, 및 제4 염기의 존재 하에 발생하는, 방법.
426. 구현예 425에 있어서, 제2 촉매는 PdtBuXPhos G1-4; (PdOAc)2, 리간드를 갖는 Pd(신나밀)Cl2, BrettPhos, SPHos, XPhos, XantPhos, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, JosiPhos, 및 cataCXium® A로부터 선택되는, 방법.
427. 구현예 426에 있어서, 제2 촉매는 PdtBuXPhos인, 방법.
428. 구현예 425 내지 427 중 어느 하나에 있어서, 제6 유기 용매는 EtOH, MeOH, 1-부탄올, 터트-부탄올, 이소프로필 알코올 (IPA), tAmOH, THF, 2-MeTHF, CPMe, 톨루엔, DMF, ACN, DMA, 및 디글림으로부터 선택되는, 방법.
429. 구현예 428에 있어서, 제6 유기 용매는 EtOH인, 방법.
430. 구현예 425 내지 429 중 어느 하나에 있어서, 제4 염기는 NaOH, K3PO4, K2CO3, NaOtBu, KOtBu, 및 NaOEt로부터 선택되는, 방법.
431. 구현예 430에 있어서, 제4 염기는 NaOtBu인, 방법.
432. 구현예 422 내지 431 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란과 반응시켜 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
433. 구현예 432에 있어서, 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란과 반응시켜 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 형성하는 단계는 약 70~80℃에서 발생하는, 방법.
434. 구현예 433에 있어서, 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란과 반응시켜 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 형성하는 단계는 약 75℃에서 발생하는, 방법.
435. 구현예 432 내지 434 중 어느 하나에 있어서, 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란과 반응시켜 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 형성하는 단계는 제7 유기 용매, 제5 염기, 및 제3 촉매의 존재 하에 발생하는, 방법.
436. 구현예 435에 있어서, 제7 유기 용매는 DMF, EtOH, MeOH, 1-부탄올, 터트-부탄올, 이소프로필 알코올 (IPA), tAmOH, THF/알코올 혼합물, 및 2-MeTHF 알코올 혼합물로부터 선택되는, 방법.
437. 구현예 436에 있어서, 제7 유기 용매는 EtOH인, 방법.
438. 구현예 435 내지 437 중 어느 하나에 있어서, 제5 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, 및 DBU (1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔)로부터 선택되는, 방법.
439. 구현예 438에 있어서, 제5 염기는 KOH인, 방법.
440. 구현예 435 내지 439 중 어느 하나에 있어서, 제3 촉매는 Pd(PPh3)4, CuI, CuI/PPh3, 및 물로부터 선택되는, 방법.
441. 구현예 70에 있어서, 제3 촉매는 Pd(PPh3)4인, 방법.
442. 다음으로부터 선택된 화합물:
5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2)
Figure pct00282
N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐-1H-인다졸-5-아민 (C12)
Figure pct00283
5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 (C13)
Figure pct00284
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (C14)
Figure pct00285
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (S4)
Figure pct00286
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트 (C58)
Figure pct00287
443. 순수 비정질 화합물 33.
444. 구현예 443에 있어서, 161.6 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 121.4 ± 0.2 ppm, 및 115.7 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
445. 구현예 443에 있어서, (a) 161.6 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 121.4 ± 0.2 ppm, 및 115.7 ± 0.2 ppm에서의 피크; 및 (b) 172.5 ± 0.2 ppm, 170.1 ± 0.2 ppm, 167.0 ± 0.2 ppm, 163.7 ± 0.2 ppm, 144.5 ± 0.2 ppm, 140.8 ± 0.2 ppm, 137.4 ± 0.2 ppm, 97.6 ± 0.2 ppm, 67.9 ± 0.2 ppm, 35.3 ± 0.2 ppm, 및 31.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
446. 구현예 443에 있어서, (a) 161.6 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 121.4 ± 0.2 ppm, 및 115.7 ± 0.2 ppm에서의 피크; 및 (b) 172.5 ± 0.2 ppm, 170.1 ± 0.2 ppm, 167.0 ± 0.2 ppm, 163.7 ± 0.2 ppm, 144.5 ± 0.2 ppm, 140.8 ± 0.2 ppm, 137.4 ± 0.2 ppm, 97.6 ± 0.2 ppm, 67.9 ± 0.2 ppm, 35.3 ± 0.2 ppm, 및 31.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
447. 구현예 443에 있어서, (a) 161.6 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 121.4 ± 0.2 ppm, 및 115.7 ± 0.2 ppm에서의 피크; 및 (b) 172.5 ± 0.2 ppm, 170.1 ± 0.2 ppm, 167.0 ± 0.2 ppm, 163.7 ± 0.2 ppm, 144.5 ± 0.2 ppm, 140.8 ± 0.2 ppm, 137.4 ± 0.2 ppm, 97.6 ± 0.2 ppm, 67.9 ± 0.2 ppm, 35.3 ± 0.2 ppm, 및 31.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
448. 구현예 443에 있어서, (a) 161.6 ± 0.2 ppm, 130.7 ± 0.2 ppm, 121.4 ± 0.2 ppm, 및 115.7 ± 0.2 ppm에서의 피크; 및 (b) 172.5 ± 0.2 ppm, 170.1 ± 0.2 ppm, 167.0 ± 0.2 ppm, 163.7 ± 0.2 ppm, 144.5 ± 0.2 ppm, 140.8 ± 0.2 ppm, 137.4 ± 0.2 ppm, 97.6 ± 0.2 ppm, 67.9 ± 0.2 ppm, 35.3 ± 0.2 ppm, 및 31.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
449. 구현예 443에 있어서, 도 38c와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 순수 비정질 화합물 33.
450. 구현예 443 내지 449 중 어느 하나에 있어서, -112.8 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 19F 고상 핵 자기 공명(19F ssNMR) 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 순수 비정질 화합물 33.
451. 구현예 443 내지 449 중 어느 하나에 있어서, 도 38d와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 순수 비정질 화합물 33.
452. 구현예 443 내지 451 중 어느 하나에 따른 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33.
453. 구현예 443 내지 451 중 어느 하나에 따른 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33을 포함하는 약학적 조성물.
454. 실질적으로 비정질인 화합물 33 및 중합체를 포함하는 고형분 분산액.
455. 구현예 454에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하되, 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 (PVPVA), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 (HPMC)으로부터 선택되는, 고형분 분산액.
456. 구현예 454 또는 구현예 455에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하되, 실질적으로 비정질인 화합물 33은 30~50%의 양으로 존재하는, 고형분 분산액.
457. 구현예 454 또는 구현예 455에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하되, 실질적으로 비정질인 화합물 33은 50~80%의 양으로 존재하는, 고형분 분산액.
458. 분무 건조된 분산액으로서 제조된 구현예 454 내지 457 중 어느 하나에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
459. 50% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액으로서, 173.1 ± 0.2 ppm, 170.0 ± 0.2 ppm, 167.2 ± 0.2 ppm, 163.9 ± 0.2 ppm, 161.5 ± 0.2 ppm, 144.4 ± 0.2 ppm, 141.2 ± 0.2 ppm, 137.8 ± 0.2 ppm, 130.9 ± 0.2 ppm, 121.7 ± 0.2 ppm, 116.5 ± 0.2 ppm, 103.0 ± 0.2 ppm, 98.4 ± 0.2 ppm, 83.5 ± 0.2 ppm, 74.1 ± 0.2 ppm, 68.5 ± 0.2 ppm, 60.5 ± 0.2 ppm, 35.8 ± 0.2 ppm, 30.7 ± 0.2 ppm, 20.6 ± 0.2 ppm, 및 16.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 고형분 분산액.
460. 구현예 459에 있어서, 도 30d와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 50% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
461. 구현예 459 또는 구현예 460에 있어서, -112.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 50% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
462. 구현예 459 내지 461 중 어느 하나에 있어서, 도 30e와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 50% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
463. 80% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액으로서, 173.0 ± 0.2 ppm, 169.6 ± 0.2 ppm, 163.8 ± 0.2 ppm, 161.2 ± 0.2 ppm, 144.1 ± 0.2 ppm, 140.9 ± 0.2 ppm, 137.6 ± 0.2 ppm, 130.9 ± 0.2 ppm, 121.6 ± 0.2 ppm, 116.3 ± 0.2 ppm, 103.2 ± 0.2 ppm, 98.1 ± 0.2 ppm, 82.9 ± 0.2 ppm, 74.6 ± 0.2 ppm, 68.2 ± 0.2 ppm, 60.5 ± 0.2 ppm, 35.6 ± 0.2 ppm, 31.5 ± 0.2 ppm, 및 20.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 8개, 적어도 10개, 또는 적어도 12개의 피크를 갖는 13C ssNMR을 갖는 것을 특징으로 하는, 고형분 분산액.
464. 구현예 463에 있어서, 도 30c와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 80% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
465. 구현예 463 또는 구현예 464에 있어서, -112.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 80% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
466. 구현예 463 내지 465 중 어느 하나에 있어서, 도 34d와 실질적으로 유사한 19F ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 50% 비정질 화합물 33 및 HPMCAS를 포함하는 고형분 분산액.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1. 화합물의 합성
모든 특정 화합물과 일반 화합물, 및 이들 화합물을 제조하기 위한 개시된 중간체는 본원에 개시된 본 발명의 일부인 것으로 간주한다.
S1의 제조
5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-1-(페닐설포닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S1 )
Figure pct00288
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C2 )의 합성
1,4-디옥산(500 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 100 g, 294.2 mmol)의 용액에 Et3N(500 mL, 3.6 mol), 요오드화구리(3.4 g, 17.9 mmol), CsF(89.4 g, 588.5 mmol), H2O(10.6 mL, 588.4 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(6.2 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(67 g, 367.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징한 다음, 80℃까지 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜 Et3N 및 1,4-디옥산을 제거하였다. 물(200 mL) 및 염수(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(1.4 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 건조시키고 농축시켰다. 아세트산에틸(120 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고, EtOAc로 세척하여(x 2) 원하는 생성물을 고형분(43 g)으로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 800 g 실리카 겔, 용리액: 헵탄 중 25% CH2Cl2에 이어서 헵탄 중 0~90% CH2Cl2의 구배)로 정제하여 추가 생성물을 갈색 고형분(29 g)으로서 수득하였다. 생성물 배치(batch)를 합쳐 생성물을 갈색 고형분(72 g, 80%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H). LCMS m/z 306.8 [M+H]+.
단계 2. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C3 )의 합성
5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2, 51.9 g, 170.1 mmol), 3,4-디플루오로아닐린(25.3 mL, 255.1 mmol), 및 NaOtBu(49 g, 509.9 mmol)를 파르 병(Parr bottle)에 첨가하였다. THF(625 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 질소로 약 10분 동안 탈기시켰다. BrettPhos Pd G1(6.8 g, 8.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 반응물을 70℃에서 120분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, CH2Cl2(1 L)로 희석하였다. 유기층을 50% 포화 중탄산나트륨(약 700 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. C2의 추가 배치(50 g) 2개를 기술된 바와 같이 처리하였다. 합쳐진 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 3 kg 실리카, 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(155.2 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 1H), 6.69 (ddd, J = 13.4, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H). LCMS m/z 354.2 [M+H]+.
단계 3. 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C4 )의 합성
N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C3, 155.2 g, 439.2 mmol)을 DMSO(650 mL)에 용해시키고 2 L 파르 병에 넣었다. 반응물을 시일하고 150~160℃에서 120분 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 25% 포화 중탄산나트륨(6.5 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 추가로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 2일 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다(146 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 11.5, 3.2 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 11.3, 3.5 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 4H). LCMS m/z 354.2 [M+H]+.
단계 4. 1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C5 )의 합성
THF(175 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C4, 15 g, 40.8 mmol)의 용액에 KOtBu(5.9 g, 52.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 0℃로 냉각시킨 다음, 벤젠설포닐 클로라이드(6.7 mL, 52.5 mmol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 수성 NH4Cl(포화), 물, 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 유기상을 분리하고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 수득하였다(15.2 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.68 (dt, J = 26.0, 8.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.16 (m, -2H), 2.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 5.6 Hz, 4H). LCMS m/z 494.3 [M+H]+.
단계 5. 1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( S1 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(1.1 g, 4.4 mmol)을 CH2Cl2(25 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C5, 2.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 수득하였다(2.33 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.76 (s, 3H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 2.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 16.3, 10.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H). LCMS m/z 620.2 [M+1]+.
S 2의 제조
1-(5-(3-플루오로페닐)-7-요오드-6-메틸피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( S2 )
Figure pct00289
단계 1. 5-클로로-6-프로프-1-이닐-1H-인다졸( C7) 의 합성
6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(C6, 1.5 g, 6.5 mmol) 및 Pd(dpppf)2Cl2(550 mg, 0.67 mmol)를 파르 병에 첨가하였다. 1,4-디옥산(50 mL)을 첨가하고, 용기를 질소로 플러싱하고, 트리부틸(프로프-1-이닐)스탄난(3 mL, 9.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 115℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에 흡착시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(0.77 g, 56%). LCMS m/z 191.1 [M+H]+.
단계 2. 5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C8 )의 합성
5-클로로-6-프로프-1-이닐-1H-인다졸(C7, 770 mg, 3.7 mmol), 3-플루오로아닐린(600 μL, 6.2 mmol), 소듐 t-부톡시드(1.1 g, 11.0 mmol), 및 BrettPhos Pd G3(160 mg, 0.18 mmol)을 바이알에 첨가하였다. m-크실렌(13 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세트산에틸(20 mL)로 희석하고, 50% 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산 에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(179 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 6.48 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LCMS m/z 266.2 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C9 )의 합성
1℃(얼음수조)의 THF(3.5 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C8, 177 mg, 0.65 mmol)의 용액에 KOtBu(1 M의 881 μL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(108 μL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가로 25 μl의 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 약 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물(3 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 여액을 CH2Cl2(10 mL)와 물(10 mL) 간에 분할하였다. 유기층을 단리하고, 물로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% 아세트산 에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(151 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 350.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(3-플루오로페닐)-7-요오드-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S2 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(97 mg, 0.41 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중 1-[5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C9, 148 mg, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2(5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 50% 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 이용해 분리시킨 다음 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(195 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 7.70 (td, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LCMS m/z 476.3 [M+H]+.
S3의 제조
1-(5-(3-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S3 )의 합성
Figure pct00290
단계 1. 5-(3-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C10 )의 합성
5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2, 3 g, 9.8 mmol), 3-플루오로아닐린(1.5 mL, 15.6 mmol), 및 NaOtBu(2.8 g, 29.1 mmol)를 파르 병에 첨가하였다. THF(65 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 약 10분 동안 퍼징하였다. BrettPhos(388 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가로 퍼징하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc(150 mL)로 희석하였다. 그런 다음, 혼합물을 50% 포화 중탄산나트륨(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산 에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(3.06 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 1H), 6.60 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.52 - 6.36 (m, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H).
단계 2. 1-[5-(3-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C11 )의 합성
1℃(얼음수조)의 THF(40 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C10, 1.65 g, 4.9 mmol)의 현탁액에 KOtBu(1 M의 6.5 g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(806 μL, 6.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 추가로 80 μL의 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 추가로 약 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)와 물(50 mL)로 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% 아세트산 에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.75 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 11H). LCMS m/z 420.3 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(3-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S3 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(112 mg, 0.5 mmol)을 CH2Cl2(3 mL) 중 1-[5-(3-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C11, 202 mg, 0.5 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고형분을 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다(237 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 546.4 [M+H]+.
S4의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S4 )
Figure pct00291
단계 1 및 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C13 )의 합성
40℃의 tBuOH(2.1 L) 중 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2, 160 g, 524.3 mmol), 4-플루오로아닐린(75 mL, 791.7 mmol), NaOtBu(90 g, 936.5 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, tBuXPhos Pd G1(10.8 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열한 다음, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2(1.5 L), 포화 NH4Cl(1 L), 및 HCl(6 M의 62 mL, 372.0 mmol)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, CH2Cl2(160 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 여과하여 백색 무기 고형분을 제거하였다. 그런 다음, 여액을 실리카 크로마토그래피(컬럼: 3 kg 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~90% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로아닐린으로 오염된 생성물을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc(1.5 L)에 용해시키고, 1N HCl(2 x 250 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 끈끈한 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(160 g, 91%). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
DMSO(550 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C12)의 용액을 1.5시간 동안 160℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na2CO3(500 mL) 및 물(1.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 생성된 회색 고형분 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물(x 3)로 세척한 다음, 헵탄(x 3)으로 세척하였다. 필터 케이크를 TBME(300 mL)에 현탁시켜 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 고형분을 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 생성물을 수득하였다(134 g, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.3, 5.2 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 4H). LCMS m/z 336.1 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C14 )의 합성
0℃의 THF(320 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(7.4 g, 65.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로판 클로라이드(14.5 mL, 117.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 및 CH2Cl2(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~5% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(10.7 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H). LCMS m/z 420.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S4 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(7.4 g, 31.2 mmol)을 CH2Cl2(110 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14, 10.7 g, 25.4 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 오렌지색 고형분을 수득하고, 이를 헵탄으로 분말화하였다. 그런 다음, 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 고형분을 여과하고, 과량의 물로 세척한 다음, CH2Cl2(250 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(250 mL)로 세척하고 유기상을 건조시키고(상 분리기), 진공에서 농축시켜 생성물을 연갈색 고형분(11.7 g, 84%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS m/z 546.33 [M+H]+.
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S4 )의 대안적인 제조
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C2 )의 합성
N2 하의 반응기 A에 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 (C1, 12.0 kg), PdCl2(PPh3)2 (0.26 kg), 및 CuI (0.35 kg)를 채웠다. 반응기 A를 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 B에 (트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란의 전달을 돕기 위해) EtOH(52.1 kg)를 채우고, 탈기하였다(진공/질소 퍼징 x 2). 반응기 A에 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(7.42 kg) 및 EtOH(4.7 kg)를 채웠다. 반응기 A에 45 wt% KOH(9.72 kg) 및 (45 wt% KOH의 전달을 돕기 위해) EtOH(4.6 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 작동시킨 다음, 용기를 탈기하고(진공/질소 퍼징 x 4), 반응기 A의 내용물을 75 ± 5℃까지 가열하였다. 반응을 76.5 내지 77.0℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 20분에 걸쳐 40.1℃까지 냉각시켰다. 반응기 A의 내용물을 35.1℃의 최대 온도로 진공 증류하여 24 L의 부피로 농축시켰다. 반응기 A의 내용물을 13.5℃로 조정하였다. 드럼에 물(73.9 kg)과 농축된 HCl(4.1 kg)을 첨가하였다. HCl 전달 라인을 물(4.7 kg)로 헹구고 드럼에 채웠다. 드럼의 내용물을 혼합하였다(0.5 M HCl 용액). 0.5 M HCl 용액(73.9 kg)을 21분에 걸쳐 반응기 A에 옮겨 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C2)을 침전시켰으며, 첨가하는 동안의 최대 온도는 20.9℃(사양 20 ± 5℃)였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 2.0이었다. KOH(45 wt%, 0.3 kg)를 반응기 A에 채우고 15.4℃ 반응 온도를 제공하였다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 10.3이었다. HCl(0.5 M, 1.2 kg)을 2분에 걸쳐 최대 온도 13.8℃의 반응기 A에 옮겼다. 슬러리의 분취액을 취하여, 보정된 pH 프로브로 측정한 pH는 6.03이었다. 반응기 A의 내용물을 22.1℃까지 조정하고 22.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응기 A의 내용물을 여과하고(여과 시간 27분), 물(2 x 36 kg)로 세척하였다. 고형분을 필터 상에서 50분 동안 건조시킨 다음, 트레이 상에서 50~55℃에서 16시간 동안 건조시켜 생성물 C2를 수득하였다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C13 )의 합성
NaOtBu, 97%(39.2 g, 407.4 mmol, 2.1당량)를 반응기에 첨가하였다. 에탄올(355.2 mL, 6부피)을 첨가하고(참고: 발열 반응) 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 5-브로모-6-[2-(옥산-4-일)에티닐]-1H-인다졸(C2, 59.2 g, 194 mmol, 1당량)을 20℃에서 반응기에 첨가하였다. 그런 다음, 4-플루오로아닐린(23.71 g, 20.3 mL, 213.4 mmol, 1.1당량)을 첨가하고 혼합물을 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 20℃에서 t-BuXPhos Pd G1(4.0 g, 5.82 mmol, 0.03당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기하였다(진공 및 질소 퍼징 사이클 x 3). 반응기를 65℃의 내부 온도로 2시간 동안 가열한 다음, 60℃까지 냉각시켰다. 60℃에서 AcOH(55.3 g, 52.8 mL, 921.5 mmol, 4.75당량)를 첨가하고(참고: 발열 반응, 첨가 도중 고형분이 침전됨), 반응물을 60~63℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(8부피)을 혼합물에 첨가하였다. 0.5 M NaOH(5부피)를 첨가하고, 상을 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 0.5 M NaOH를 추가로 첨가하여 pH를 pH 6~7로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 분리하고 디클로로메탄(4부피)으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 약 3부피가 되도록 증류시켰다. 디클로로메탄(6부피)을 추가로 첨가하고 3부피가 되도록 반복 증류시켰다. 디클로로메탄을 첨가한 다음, 잔류 EtOH가 NMR에 의해 1% 미만으로 감소될 때까지 반복 증류시켰다. 3부피의 디클로로메탄 잔류 용액을 38℃로 가열하였다. 헵탄(3부피)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 1:1 v/v 디클로로메탄:헵탄으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(75% 수율).
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C14 )의 합성
질소 하의 반응기 A에 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C13 , 8.3 kg) 및 THF(99.4 kg)를 채웠다. 교반기를 반응기 A에서 가동시켰다. 화합물 C13을 용해시키고, 용액을 1.7℃까지 냉각시켰다. THF(15.9 kg) 중 KotBu를 9분에 걸쳐 반응기 A에 채웠다(첨가 동안의 온도 범위: 0.2℃ 내지 1.6℃). 전달 라인을 THF(1.0 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 1.6℃에서 10분 동안 교반하였다. 피발로일 클로라이드(3.3 kg)를 반응기 A에 32분에 걸쳐 충전하였고, 최대 온도는 2.3℃에 도달하였다. 전달 라인을 THF(0.5 kg)로 헹구고 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 0.7℃ 내지 2.1℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 드럼에 NaHCO3(2.3 kg) 및 물(32.0 kg)을 채웠다. 내용물을 가볍게 혼합하여 NaHCO3을 용해시켰다. 반응기 A의 내용물을 2시간 10분에 걸쳐 19.0℃로 가온시켰다. NaHCO3 용액을 반응기 A에 10분에 걸쳐 채웠다(첨가하는 동안 최대 온도 19.4℃). MTBE(29.3 kg)를 반응기 A에 채웠다. 반응기 A의 내용물을 25 ± 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시키고 33분 동안 상을 분리하였다. 수성상을 제거하였다. 반응기 A 내의 교반기를 가동시켰다. 드럼에 염화나트륨(6.2 kg) 및 물(26.1 kg)을 첨가하였다. 드럼을 교반하여 용액을 수득하였다. 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 내용물을 25 ± 5℃에서 19분 동안 교반하였다. 반응기 A 내의 교반기를 정지시키고, 상을 20분 동안 가라앉혔다. 수성상을 제거하였다. 교반기를 가동시키고, 최대 증류 온도가 26.2℃인 상태로 진공 증류에 의해 유기상을 30 L로 농축시켰다. 반응기 A에 n-헵탄(21.9 kg)을 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 25.8℃). 반응기 A에 n-헵탄(21.8 kg)을 17분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 진공 증류에 의해 30 L로 농축시켰다(최대 온도 29.3℃). 반응기 A에 n-헵탄(23.0 kg)을 16분에 걸쳐 채웠다. 반응기 A의 내용물을 20℃ ± 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기 A에 n-헵탄(11.2 kg)을 채우고 필터로 옮겼다. 이를 반복하고 n-헵탄(11.2 kg)으로 다시 헹궜다. 케이크를 질소압 하에 5시간 동안 건조시킨 다음 트레이에 로딩하고 3일 동안 건조시켜 생성물 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14)을 1H NMR 기준으로 THF(5 wt%)를 포함하는 용매화물로서 수득하였다(6.9 kg, 68%, 갈색 고형분).
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S4 )의 합성
질소 하의 반응기 A에 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C14, 4.75 kg) 및 CH2Cl2(29 L)를 첨가하였다. 교반기를 가동시키고 재킷을 -10℃로 설정하였다. 용액을 ≤ 5.0℃로 냉각시키고, N-요오드숙신이미드(2.73 kg)를 동일한 양으로 3번에 나눠 첨가하였다. 3.0℃에서, 첫 번째 양을 첨가하였고, 4.1℃까지 발열하였다. 19분 후, 반응 온도를 0.9℃로 냉각시켰다. 두 번째 양을 0.9℃에서 첨가하였고, 2.3℃까지 발열하였다. 15분 후, 반응 온도를 1.4℃로 냉각시켰다. 세 번째 양을 1.4℃에서 첨가하였고, 2.1℃까지 발열하였다. CH2Cl2(1 L)를 반응기 A에 채워 N-요오드숙신이미드를 헹구었다. 재킷 온도를 0℃로 설정하고, 반응물을 50분 동안 교반하였고, 최종 반응 온도는 3.2℃였다. 용기에 티오황산나트륨 5수화물(0.85 kg) 및 물(14.5 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. 티오황산나트륨 용액(실온)을 반응 용액(3.4℃, 재킷 온도 0℃)에 8분에 걸쳐 나누어 채웠고, 11.6℃까지 발열하였다. 혼합물을 20℃까지 가온하고 15분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켜 35분 동안 방치하여 상을 분리시켰다. 수성상을 제거하고 CH2Cl2(5 L)로 역 추출하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고 교반기를 정지시켰다. 상을 10분 동안 가라앉히고 수성상을 제거하였다. 유기상을 합치고 반응기 A에 다시 채웠다. 교반기를 가동시켰다. 용기에 KHCO3(0.90 kg) 및 물(14.1 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용액을 수득하였다. KHCO3 수용액을 반응기 A에 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 밤새 상이 분리되었고, 수성 상을 제거하였다. 유기상을 반응기에 다시 채우고 CH2Cl2(1 L)로 헹구었다. 용기에 NaCl(3.0 kg) 및 물(12.0 L)을 채웠다. 내용물을 혼합하여 용해시키고 염수 용액을 반응기 A로 옮겼다. 반응기 A의 내용물을 20℃에서 10분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시켰고, 유화액이 형성되었다. 2시간 동안 가라앉힌 후, 대부분의 유기 CH2Cl2 바닥 상을 제거하여 약 18 L의 유화액을 남겼다. 물(7.5 L)을 반응기 A에 첨가하면서 서서히 교반(50 rpm)하고, 이를 통해 염수 세척액을 20 wt%에서 약 12 wt%로 희석하였다. 20분 후에 상이 분리되었고, CH2Cl2 바닥층을 제거하였다. 유기상을 절반으로 나누어 2개의 플라스크에서 농축시켰다. 각각의 플라스크를 5부피로 농축시켰다. 각각의 플라스크에 MeOH(10 L)를 나누어 채우고 4부피로 증류하였다. 각각의 플라스크에 MeOH(4 L)를 채우고 2부피로 증류하였다. 각각의 플라스크의 내용물을 0℃~5℃까지 냉각시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 2개의 플라스크의 내용물을 하나의 필터 내로 합치고 신속하게 여과하였다. 필터 케이크를 0~10℃의 MeOH(2 x 5 L)로 세척하고 신속하게 여과하였다. 진공 여과를 통해 1시간 동안 케이크를 탈수한 다음 건조 트레이에 로딩하였다. 45℃의 건조 트레이에서 고형분을 밤새 건조시켜 S4를 갈색 고형분(5.75 kg, 8.98 wt% 용매화물)으로서 수득하였다.
S5의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S5 )
Figure pct00292
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S5 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 0.99 g, 1.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(57 mg, 0.078 mmol)가 담긴 플라스크를 배기하고 질소(x 3)로 퍼징하였다. m-크실렌(7.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 탈기하였다. 트리에틸아민(830 μL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(550 μL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황백색 고형분(788.9 mg, 65%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.48 (s, 12H). LCMS m/z 546.5 [M+H]+.
S6의 제조
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-1-(페닐설포닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( S6 )
Figure pct00293
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C15 )의 합성
0℃에서 THF(120 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(4.2 g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 염화 벤젠 설포닐(4.4 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc 중 0~60% CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 약 5%의 C13을 함유하는 백색 고형분으로서 수득하였다(11.8 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H). LCMS m/z 476.2 [M+H]+.
단계 2. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( S6 )의 합성
0℃로 냉각된 CH2Cl2(1.52 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C15, 151.8 g, 319.2 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(74.5 g, 321.2 mmol)을 거의 같은 양으로 4등분하고, 45분에 걸쳐 15분 간격으로 첨가하였다. 각각의 첨가 후, 약간의 발열이 관찰되었는데, 내부 온도는 약 2℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. CH2Cl2(500 mL)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 물(1 L)에 이어서 1 M 수성 티오황산나트륨(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨, 및 염수(각각 1.5 L)로 연속 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시켜 고형분 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE(500 mL)로 처리한 다음, 90분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과를 통해 단리하고, MTBE(2 x 200 mL)로 세척하고, 30분 동안 흡인을 통해 건조시켰다. 고형분을 진공(2 mbar, 75℃) 하에 30분 동안 추가로 건조시켜 생성물을 옅은 크림색 결정으로서 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(181.4 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.93 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -111.78. LCMS m/z 602.1 [M+H]+.
S7의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S7 )
Figure pct00294
단계 1. 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 ( C16 )의 합성
Et3N(100 mL) 및 1,4-디옥산(100 mL) 중 3-메틸부트-1-인(10.7 mL, 104.6 mmol), 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(C6, 10.4 g, 44.9 mmol), 및 CuI(497 mg, 2.6 mmol)의 질소로 퍼징된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.7 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 파르 병에서 90℃에서 밤새 교반하고, Celite® 및 메탄올을 이에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Celite® 흡착 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(7.0 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 219.04 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민 ( C17 )의 합성
4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.1 g, 16.8 mmol), 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸(C16, 2.3 g, 10.5 mmol), 나트륨 t-부톡시드(3.9 g, 40.6 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(280 mg, 0.3 mmol)가 담긴 플라스크에 t-부탄올(45 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.9 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( C18 )의 합성
DMSO(2.3 mL) 중 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민(C17, 254 mg, 0.83 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL) 속에 붓고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(143 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C19 )의 합성
THF(600 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C18, 60 g, 204.5 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. KotBu(29.8 g, 265.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(34 mL, 276.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(640 mL) 및 EtOAc를 첨가하였다. 수층을 단리하고, EtOAc로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 1.5 kg 실리카 겔, 구배: 0~30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다(64 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 378.17 [M+H]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S7 )의 합성
0℃로 냉각된 CH2Cl2(710 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C19, 71 g, 188.1 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(49 g, 206.9 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 500 mL의 CH2Cl2를 추가로 첨가하였다. 1M Na2S3O4 용액(100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(300 mL)도 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3(300 mL)으로 추가로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시켜 생성물을 갈색 고형분(93 g, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 504.2 [M+H]+.
C18의 대안적인 제조
5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( C18 )
Figure pct00295
단계 1. 4-브로모-5-요오드-2-메틸아닐린( C21 )의 합성
-6℃의 DMF(3 L) 중 5-요오드-2-메틸아닐린(C20, 600 g, 2.6 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(460 g, 2.6 mol)를 (온도를 -3℃ 내지 -7℃로 유지하면서) 약 45분에 걸쳐 5회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 내지 -8℃에서 55분 동안 교반하였다. 0.5 M Na2S2O3(200 mL)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭시킨 다음, 4분에 걸쳐 얼음/물(4.8 kg)에 첨가하였다. 슬러리가 형성되었고, +10℃까지의 발열이 관찰되었다. 냉수(1 L)를 첨가하여 혼합물을 희석하고, 약 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(1.5 L)로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다(779 g, 97%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.60 (2H, s), 2.05 (3H, s).
단계 2. 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸( C1 )의 합성
44℃의 AcOH(4.2 L) 중 C21(791 g, 2.5 mol)의 용액에 이소펜틸 아질산염(333 g, 2.8 mol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물이 55℃까지 발열하도록 방치한 다음 55~64℃로 유지시켰다. 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃로 냉각시켰다. 얼음처럼 차가운 물(4.2 L)을 15분에 걸쳐 첨가하여 20℃까지 계속 냉각시켰다. 슬러리를 20℃에서 25분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2 L)로 세척하였다. 미정제 오렌지색 고형분을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 그런 다음, 실온에서 고형분을 MeCN(2.25 L) 중에서 30분 동안 분쇄하고, 여과하고, MeCN(약 750 mL)으로 세척하여 생성물을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다(679 g, 83%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H,s), 8.05 (1H, s).
단계 3. 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 ( C22 )의 합성
DMF(10 L) 중 C1(2738 g, 8.5 mol)의 용액을 4회의 진공/질소 사이클로 탈산소화하였다. 혼합물을 6℃로 냉각시킨 다음 디에틸아민(1.54 kg, 21.1 mol) 및 3-메틸-1-부틴(652 g, 9.57 mol)을 첨가하였다. 질소 압력을 사용하여 혼합물을 요오드화제일구리(32 g, 168 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(115 g, 164 mmol)이 담긴 불활성 20-L 오토클레이브로 옮겼다. 오토클레이브를 시일하고, 질소를 사용하여 5 psi로 가압한 다음, 15시간 동안 85℃로 가열하였다. 압력은 초기에 23 psi까지 증가한 다음, 3-메틸-1-부틴이 소모됨에 따라 15 psi까지 점진적으로 감소하였다(약 8시간 후에 압력 강하가 중지되었는데, 이는 반응이 완료되었음을 나타내는 것으로 추정됨). 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 5℃의 37% 염산(1.5 kg, 14.9 mol), 물(13.7 L), 및 MTBE(8.7 L)의 혼합물에 첨가하였다[26℃까지 발열함]. 층을 분리시키고, 유기층을 물(8 L)과 포화 염수(2 L)의 혼합물로 세척한 다음, 포화 염수(3 L)로 세척하였다. 수층을 (5 L에 이어서 3 L의) MTBE로 순차적으로 재추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 35℃의 디클로로메탄(2 L) 중에서 분쇄하고, 헥산(2 L)으로 점진적으로 희석하고, 20℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 1:1 디클로로메탄:헥산(1.5 L)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물을 담황색 고형분으로서 수득하였다(1492 g, 67%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.6 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 2.85 (m, 1H), 1.32 (d, 9H).
단계 4 및 단계 5. C17 및 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C18 )의 합성
50 L 유리 반응기에 C22(2973 g, 11.3 mol), 4-플루오로아닐린(1419 g, 12.8 mol), 및 THF(29 L)를 첨가하였다. 용액을 질소(5 x)로 진공 퍼징하고 3℃로 냉각시켰다. 나트륨 t-부톡시드(3.47 kg, 36 mol)를 20분에 걸쳐 1 kg씩 나누어 첨가하였고, 그 결과 열이 16℃까지 상승하였다. 용액을 질소(5 x)로 진공 퍼징하고 11℃까지 냉각시켰다. tBuXPhos Pd G1 MTBE 촉매(200 g, 0.2 mol)를 1시간에 걸쳐 3번에 나누어 첨가하였다. 2시간에 걸쳐 33℃까지 발열하는 것이 관찰되었다. 내용물을 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. HPLC 분석은 C17로의 변환이 이루어졌음을 나타냈다. 용액을 헥산(4 L)으로 희석하고 3℃로 냉각시켰다. 아세트산을 1시간에 걸쳐 첨가하였다(20℃까지 발열). 물(8 L)을 첨가하고 내용물을 교반한 다음 침전시켰다. 하부층을 제거하고, 진공 증류에 의해 상부층을 대략 10 L로 농축시켰다. 용액을 메탄올(25 L)로 희석하고 밤새 약 55℃로 가열하였다. 진공 증류에 의해 용액을 약 10 L까지 농축시키고 16℃까지 냉각시켰다. 고형분을 여과에 의해 수집하고, 차가운 메탄올(4 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 C18을 갈색 고형분으로서 수득하였다(2.52 kg, 76% 수율).
S8의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( S8)
Figure pct00296
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온( S8 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S7, 3.95 g, 7.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(230 mg, 0.31 mmol)가 담긴 플라스크를 배기하고 질소로 퍼징하였다. m-크실렌(31 mL)을 첨가하고 혼합물을 탈기하였다. 트리에틸아민(3.4 mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.4 mL, 16.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25~100% 디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 연한 오렌지색 고형분(3.03 g, 77%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.23 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.47 (s, 12H), 1.39 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 6H). LCMS m/z 504.4 [M+H]+.
S9의 제조
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1-토실-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S9 )
Figure pct00297
단계 1. 5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸( C23 )의 합성
DMF(55 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C18, 5.13 g, 17.5 mmol)의 용액을 N2하에 0℃까지 냉각시켰다. NaH(1.05 g의 60% w/w, 광유 중 26.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(5.0 g, 26.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(약 100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척한 다음 헵탄으로 세척하였다. 고형분을 CH2Cl2에 용해시키고, 상 분리기를 통해 여과하였다. CH2Cl2 중의 생성물 용액을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~50% EtOAc/헵탄)에 이어서 두 번째 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~20% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 연한 황색 고형분(5.52 g, 68%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 크로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 448.36 [M+H]+.
단계 2. 5-(4-플로오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸( S9 )의 합성
CH2Cl2(55 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸(C23, 5.52 g, 11.8 mmol)의 용액에 요오드피롤리딘-2,5-디온(2.92 g, 12.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2중 0~20% EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 농축시키고, CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 1 M 티오황산나트륨으로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물을 연한 황색 고형분(5.80 g, 83%)으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 574.3 [M+H]+.
S10의 제조
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S10)
Figure pct00298
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C24 )
0℃에서, CH2Cl2(104 mL) 중 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(3.4 g, 15 mmol)을 CH2Cl2(104 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C17, 4.0 g, 13.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1 M 티오설파이트 나트륨으로 퀀칭시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 상 분리기를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다(4.17 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.15 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 420.1 [M+H]+.
단계 2. 2-[[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 ( S10 )
0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C24, 1.08 g, 2.6 mmol) 및 nBu4NBr(41 mg, 0.13 mmol)의 용액에 KOH(4.5 mL, 163.9 mmol) 및 SEM-Cl(510 μL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.2 g, 86%). LCMS m/z 550.2 [M+H]+.
S11의 제조
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( S11 )
Figure pct00299
단계 1. 5-클로로-6-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸( C25 )의 합성
1,4-디옥산(40 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(C6, 5.2 g, 22.46 mmol), PPh3(355 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(473 mg, 0.67 mmol), CuI(257 mg, 1.3 mmol), 및 Et3N(40 mL)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-인(3.5 g, 31.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 백색 고형분이 침전되었다. 반응물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 갈색 고형분(3.5 g, 59%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.38 (s, 6H). LCMS m/z 263.1 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로페닐)-6-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민( C26 )의 합성
tBuOH (60 mL) 중 5-클로로-6-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸(C25, 4.3 g, 16.37 mmol), 4-플루오로아닐린(2.5 mL, 26.4 mmol), NaOtBu(4.09 g, 42.6 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하였다. tBuXPhos Pd G1(563 mg, 0.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 1.4%의 tBuXPhos Pd G1 촉매(약 150 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 추가로 환류시켰다. 그런 다음, tBuXPhos Pd G1(80 mg) 촉매를 한 번 더 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 338.0 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C27 )의 합성
DMSO(26 mL) 중 C26의 용액을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 후, 50% 포화 NaHCO3 용액(120 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 생성물을 회색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(5 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.33 (s, 6H). LCMS m/z 422.3 [M+H]+.
단계 4. -[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C28 )
0℃까지 냉각된 THF(70 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C27, 6 g, 17.8 mmol)의 용액에 KotBu(2.7 g, 24.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(2.9 mL, 23.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 포화 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 고형분으로서 수득하였다(5.2 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.59 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 1.33 (s, 6H). LCMS m/z 422.3[M+1]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-1,1-디메틸 에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( S11 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(42 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C28, 4.2 g, 9.96 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(2.47 g, 10.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(100 mL)를 첨가하고, 이어서 1N Na2S3O4 및 NaHCO3을 첨가하였다. 유기층을 추가의 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 생성물을 황색 고형분(5.2 g, 95%)으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.42 (s, 6H). LCMS m/z 548.1 [M+H]+.
화합물 1
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 1 )
Figure pct00300
단계 1. 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C29 )
1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S1, 5000 mg, 7.6 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(4 g, 15.3 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(300 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 바이알에 넣고 질소로 퍼징하고, 1,4-디옥산(30 mL) 및 중탄산나트륨(2 M의 11 mL, 22.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 그런 다음 혼합물을 마이크로파 하에 90℃에서 60분 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고 수층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 베이지색 고형분(4 g, 83%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.71 (qt, J = 15.0, 8.4 Hz, 6H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H).
단계 2. 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C30 )의 합성
MeCN(3.6 mL) 중 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C29, 405 mg, 0.65 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl(4 M의 1.6 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 물(1.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 30분 동안 추가로 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하고(175 mg, 56%), 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 488.4 [M+H]+.
단계 3. 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 1 )의 합성
THF(7.5 mL) 및 MeOH(3.8 mL) 중 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C30, 291 mg, 0.6 mmol)의 용액을 NaOH(1 M의 3 mL, 3.0 mmol)로 처리하고 30분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 혼합물을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하였다. 생성물을 MBTE와 함께 분쇄한 다음, CH2Cl2/MeOH에 용해시켰다. 200 mg의 MP-TMT 수지(Pd 스캐빈저)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 및 MeOH로 세척한 다음, 헵탄 및 MBTE로 플러싱하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 추가로 정제한 다음, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다(125.4 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.68 (d, J = 7.6 Hz, 4H). LCMS m/z 474.4 [M+H]+.
화합물 2~5
화합물 2~5(표 2)는 화합물 1에 대해 기술된 방법에 따라 적절한 보론 에스테르 또는 보론산에서 유래된 중간체 S1로부터 2단계 또는 3단계로 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 2 및 첨부된 각주에 명시되어 있다. 일부 경우에, 스즈키 결합 반응은 촉매로서 XPhos Pd G3을 사용하고 염기로서 K3PO4를 사용하여 수행된다.
[표 2] 화합물 2~5에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00301
Figure pct00302
화합물 6
4-[5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 6 )
Figure pct00303
단계 1. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C31 )의 합성
반응 바이알 내 1-[5-(3-플루오로페닐)-7-요오드-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S2, 38 mg, 0.08 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(41 mg, 0.16 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(3 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 두었다. 1,4-디옥산(500 μL) 및 탄산나트륨(25 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응물을 90℃에서 60분 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 상 분리기에 유기층을 통과시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(37.4 mg, 100%). LCMS m/z 484.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 6 )의 합성
메탄올(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(3-플루오로페닐)-6-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C31, 37.4 mg, 100%)의 용액에 수산화나트륨(1 M의 1000 μL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세트산으로 산성화시키고, DMSO(2 mL)로 희석시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(19.3 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS m/z 386.3 [M+H]+.
화합물 7~10
화합물 7~10을, 화합물 6에 대해 기술된 것과 같이 S2 또는 S3 및 적절한 보론산 또는 보론 에스테르로부터 2단계로 제조하였다.
[표 3] 화합물 7~10에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00304
Figure pct00305
화합물 11
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 11 )
Figure pct00306
단계 1. 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸( C32 )의 합성
4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.1 g, 16.8 mmol), 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸(C16, 2.3 g, 10.5 mmol), 나트륨 t-부톡시드(3.9 g, 40.6 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(280 mg, 0.3 mmol)가 담긴 플라스크에 t-부탄올(45 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.9 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 2. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( C33 )의 합성
DMSO(2.3 mL) 중 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민(C3, 254 mg, 0.83 mmol)의 용액을 마이크로파 조건 하에 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL) 속에 붓고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(143 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C34 )의 합성
1-요오드피롤리딘-2,5-디온(285 mg, 1.267 mmol) 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C33, 420 mg, 1.31 mmol)을 디클로로에탄(12.6 mL)으로 희석하고, 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Celite®를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Celite® 흡착 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(194.6 mg, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 6H). LCMS m/z 434.1 [M+H]+.
단계 4. 터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C35 )의 합성
CH2Cl2(6 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C34, 200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Boc2O(150 mg, 0.7 mmol), DIPEA(180 μL, 1.0 mmol), 및 DMAP(13.0 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)를 통해 생성물을 위치이성질체(regioisomer)의 혼합물로서 수득하고(240 mg, 97%), 이를 분리 없이 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 마이너: δ 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H). 메이저: δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H).
단계 5. 메틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C36 )의 합성
터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카르복실레이트(C35, 75 mg, 0.08 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(30 mg, 0.12 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(3 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 질소 하에 바이알에 넣었다. DMF(400 μL) 및 탄산나트륨(2 M의 115 μL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔(용리액: 헵탄 중 아세트산에틸)을 이용해 생성물을 수득하였다(14 mg, 42%). LCMS m/z 442.35 [M+1]+.
단계 6. 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 11 )의 합성
MeOH(0.5 mL) 및 THF(1 mL) 중 메틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C36, 10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 500 μL, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 3.18 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 428.31 [M+H]+.
화합물 12
4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 12 )
Figure pct00307
단계 1. 5-브로모-6-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1H-인다졸( C37 )의 합성
DMF(6.2 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 1 g, 3.1 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 3-메톡시프로프-1-인(342 μL, 4.1 mmol), Et2NH(991 μL, 9.6 mmol), PdCl2(PPh3)2(110 mg, 0.16 mmol), 및 CuI(44 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(540 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
단계 2. N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민( C38 )의 합성
터트-부탄올(25.9 mL) 중 5-브로모-6-(3-메톡시-1-이닐)-1H-인다졸(C37, 1.6 g, 6.03 mmol), 4-플루오로-3-메틸-아닐린(1.1 L, 8.8 mmol), NaOtBu(1.0 g, 10.4 mmol)의 용액을 40℃에서 10분 동안 질소로 퍼징하였다. tBuXPhos Pd G3(95.8 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. tBuXPhos Pd G3(95.8 mg, 0.12 mmol), NaOtBu(1.0 g, 10.4 mmol), 및 4-플루오로-3-메틸-아닐린(1.1 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 및 NH4Cl을 첨가하고, 층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(640 mg, 32%). LCMS m/z 310.2 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C39 )의 합성
DMSO(2.2 mL) 중 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민(C38, 590 mg, 1.76 mmol)의 용액을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(317 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS m/z 310.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C40 )
0℃의 얼음조 상의 THF(7.1 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C39, 318 mg, 1.03 mmol)의 용액에 KOtBu(283 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(491 μL, 4.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(297 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 394.4 [M+H]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C41 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(3.1 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C40, 297 mg, 0.75 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(218 mg, 0.92 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M Na2SO3으로 세척하고, 유기상을 단리하고, 상 분리기를 통과시켰다. 진공에서 농도시켜 생성물을 수득하였다(350 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.48 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H). LCMS m/z 520.3 [M+H]+.
단계 6. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C42 )의 합성
반응 바이알 중 1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C41, 50 mg, 0.09 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(36.8 mg, 0.19 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(3.7 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 1,4-디옥산(302 μL) 및 탄산나트륨(2 M의 147 μL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 수득하였다(35 mg, 67%). LCMS m/z 542.6 [M+H]+.
단계 7. 4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7일]벤조산( 12 )의 합성
THF(778 μL) 및 MeOH(327 μL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(메톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C42, 35 mg, 0.06 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 280 μL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 다음, 농축시키고, 최소의 물에 재용해시켰다. 그런 다음, HCl(1 M의 280 μL, 0.28 mmol)을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하였다(20.5 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LCMS m/z 430.3 [M+H]+.
화합물 13
4-[5-(2-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 13 )
Figure pct00308
단계 1. N-(2-플로오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민( C43 )의 합성
C38의 제조에 대해 기술된 바와 같이 화합물 C43을 C22 및 2-플루오로 아닐린으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 회색 고형분으로서 수득하였다(399 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H). LCMS m/z 294.3 [M+H]+.
단계 2. 5-(2-플루오로페닐)-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C44 )의 합성
화합물 C44는 화합물 12를 제조함에 있어서 C39의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 C43으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 연한 황색 고형분으로서 수득하였다(128.2 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.89 (hept, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J = 11.6, 6.8, 1.8 Hz, 6H). LCMS m/z 294.3 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(2-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C45 )
C40의 제조에 대해 기술된 바와 같이 화합물 C45를 C44로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~15% EtOAc)로 정제하여 (NMR 기준으로) 약 10% Piv-OH가 포함된 원하는 생성물을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다(114.7 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.89 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 6H). LCMS m/z 378.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(2-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C46 )
화합물 C46은 C41의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 1-요오드피롤리딘-2,5-디온으로 C45를 처리하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(106.2 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 3.14 (dq, J = 14.9, 8.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS m/z 504.3 [M+H]+.
단계 5. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(2-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C47 )
화합물 C47은 C42의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)를 통해 생성물을 무색 유리질 고형분(38.5 mg, 69%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.41 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 19.4, 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 526.5 [M+H]+.
단계 6. 4-[5-(2-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 13 )
화합물 13은 화합물 12을 제조함에 있어서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 C47의 가수분해에 의해 제조하였다. 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼: 구배: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 회백색 고형분(20.6 mg, 68%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.23 - 1.09 (m, 6H). LCMS m/z 414.3 [M+H]+.
화합물 14
(E)-8-플루오로-20-이소프로필-11,12-디히드로-1H-5,18-(메테노)디벤조[5,6:11,12][1,4]디옥사[7]아자시클로도데시노[8,9-f]인다졸-15-카복시산 (14 )
Figure pct00309
단계 1. N-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민( C48 )의 합성
5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸(C16, 60 mg, 0.2 mmol), 2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-아닐린(98 mg, 0.3 mmol), 및 NaOtBu(62 mg, 0.6 mmol)이 담긴 바이알에 tBuOH(1000 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 40℃에서 10분 동안 N2로 퍼징하였다. tBuXphos Pd G3(22 mg, 0.025 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 연한 황색 고형분으로서 수득하였다(51.6 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82 (dq, J = 13.8, 6.9, 6.3 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.04 - -0.04 (m, 6H). LCMS m/z 468.46 [M+H]+.
단계 2. 터트-부틸-[2-[5-플루오로-2-(6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-5-일)페녹시]에톡시]-디메틸-실란( C49 )의 합성
N-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민(C48, 85 mg, 0.17 mmol) 및 CuI(13 mg, 0.07 mmol)가 담긴 바이알을 질소로 퍼징하였다. DMF(80 μL)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피(C18 g 컬럼, 구배: 0.2 % 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 혼합물을 정제하여 생성물을 수득하였다(62.7 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 - 12.67 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.41 (ddd, J = 16.9, 6.9, 1.8 Hz, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.09 (s, 3H). LCMS m/z 468.4 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C50 )
0℃에서 THF(5 mL) 중 터트-부틸-[2-[5-플루오로-2-(6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-5-일)페녹시]에톡시]디메틸-실란(C49, 165 mg, 0.35 mmol)의 용액에 KOtBu(74 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(170 μL, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다(139.3 mg, 71%). LCMS m/z 552.31 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C51 )
CH2Cl2(2 mL) 중 1-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C50, 135 mg, 0.24 mmol)의 용액에 N-요오드숙신이미드(64 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 형광 점성 오일(119.2 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.65 (s, 9H), -0.23 (s, 3H), -0.38 (s, 3H). LCMS m/z 678.3 [M+H]+.
단계 5. 메틸 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C52 )의 합성
1-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C51, 100 mg, 0.14 mmol), 메틸 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(107 mg, 0.27 mmol), 및 K3PO4(102 mg, 0.48 mmol)가 담긴 바이알에 THF(6 mL) 및 물(1.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, SPhos(16 mg, 0.04 mmol) 및 Pd2(dba)3(14 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)과 디클로로메탄(10 mL) 간에 분할하였다. 그런 다음, 혼합물을 상 분리기를 통과시켜 유기상을 수집하고 진공에서 용매를 증발시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다.
생성물 1 (2가지 TBS 기는 온전한 상태임). 메틸 3-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(17.1 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (dt, J = 18.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.34 (m, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 5H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 6H), 0.87 - 0.53 (m, 18H), 0.07 - -0.37 (m, 12H). LCMS m/z 816.48 [M+H]+. NMR 스펙트럼은 dba가 불순물로서 존재함을 보여주었다.
생성물 2 (모노-des-TBS C52). 생성물 모노-des-TBS를 연황색 점성 오일로서 수득하였다. 메틸 4-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-하이드록시-벤조에이트(77.8 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.33 - 5.16 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 5H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.07 (ddd, J = 22.1, 10.7, 7.1 Hz, 6H), 0.70 - 0.61 (m, 9H), -0.18 -0.38 (m, 6H). LCMS m/z 699.78 [M+H]+. NMR 스펙트럼은 감소된 탈보호된 보로네이트가 불순물로서 존재함을 보여주었다.
단계 6. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-[4-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-하이드록시-벤조에이트( C53 )
THF(2 mL) 중 메틸 4-[5-[2-[2-[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-4-플루오로-페닐]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-하이드록시-벤조에이트(C52, 75 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TBAF(1 M의 75 μL, 0.08 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)과 디클로로메탄(5 mL) 간에 분할하고, 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 진공에서 용매를 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(29.7 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 5H), 3.68 - 3.33 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.07 (ddd, J = 14.6, 7.1, 3.8 Hz, 6H). LCMS m/z 588.3 [M+H]+.
단계 7. 메틸 (E)-8-플루오로-20-이소프로필-1-피발로일-11,12-디하이드로-1H-5,18-(메테노)디벤조[5,6:11,12][1,4]디옥사[7]아자시클로도데시노[8,9-f]인다졸-15-카복실레이트( C54 )의 합성
질소 대기 하에 톨루엔(30 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-[4-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)페닐]-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-하이드록시-벤조에이트(18 mg, 0.03 mmol)의 용액에 2-(트리부틸-λ5-포스파닐리덴)아세토니트릴(480 μL, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 진공에서 용매를 증발시키고 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 생성물 C54를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.2 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 3H). LCMS m/z 570.31 [M+H]+.
단계 8. (E)-8-플루오로-20-이소프로필-11,12-디히드로-1H-5,18-(메테노)디벤조[5,6:11,12][1,4]디옥사[7]아자시클로도데시노[8,9-f]인다졸-15-카복시산( 14 )의 합성
THF(40 μL) 및 MeOH(20 μL) 중 메틸 22-(2,2-디메틸프로파노일)-5-플루오로-28-(프로판-2-일)-8,11-디옥사-1,22,23-트리아자헥사시클로[16.9.1.02,7.012,17.019,27.021,25]옥타코사-2(7),3,5,12,14,16,18(28),19,21(25),23,26-운데카엔-14-카복실레이트(C54, 2 mg, 0.004 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 21 μL, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 50분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 HCl(1 M의 21 μL, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물 혼합물을 최소 DMSO에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형분(1.3 mg, 78%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.15 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 1.11 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H). LCMS m/z 472.2 [M+H]+.
화합물 15, 16, 및 17
2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 15 ), 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 16 ) ENANT-1, 및 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 17 ) ENANT-2
Figure pct00310
단계 1. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-7-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)페닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C55 )의 합성
Na2CO3(2 M의 225 μL, 0.45 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(750 μL) 및 DMF(750 μL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(100 mg, 0.18 mmol, S4), 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄올(66 mg, 0.22 mmol), 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.009 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(x 3)로 추출하였다. 상 분리기에 유기상을 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 594.4 [M+H]+.
단계 2. 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 15 )의 합성
THF(750 μL) 및 물(250 μL) 중 C55의 용액에 NaOH(36 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 40시간 동안 가열하였다. 1 M HCl를 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(x 3). 유기상을 상 분리기를 통해 여과하고, 합치고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3. 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 16 ) 및 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올( 17 )의 제조
라세미 화합물인 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올(15, 30 mg, 0.06 mmol)를 키랄 SFC 분리에 의해 그의 구성 거울상 이성질체로 분리하였다. 컬럼: Daicel Chiralpak IB, 10 x 250 mm. 이동상: 20% MeOH(5 mM 암모니아), 80% CO2. 유속: 15 mL/분. 2가지 생성물을 수득하였다. 화합물 16은 제1 용리 거울상 이성질체였고 화합물 17은 제2 용리 거울상 이성질체였다.
2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올(16) ENANT-1(10.1 mg, 61%)의 합성 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 4H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H). LCMS m/z 510.2 [M+H]+.
2,2,2-트리플루오로-1-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]에탄올(17) ENANT-2(12.1 mg, 74%)의 합성 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.19 (m, J = 11.5 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LCMS m/z 510.2 [M+H]+.
화합물 18
5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피리딘)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 18 )
Figure pct00311
단계 1. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피리딘)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C56 )
질소 대기 하에 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 100 mg, 0.18 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(45 mg, 0.22 mmol), 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.009 mmol)가 담긴 바이알에 1,4-디옥산(750 μL) 및 DMF(750 μL)를 첨가하였다. 그런 다음, Na2CO3(2 M의 225 μL, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(x 3)로 추출하였다. 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 497.2 [M+H]+.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피리딘)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 18 )의 합성
EtOH(750 μL) 및 물(250 μL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C56)의 용액에 KOH(30 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 가열하였다. 1 M HCl로 반응 혼합물의 pH를 pH 7로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(x 3). 상 분리기를 통해 유기상을 여과하고, 합치고, 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(22.6 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.87 - 8.63 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.69 (m, 4H). LCMS m/z 413.1 [M+H]+.
화합물 19~32
화합물 19~32는 화합물 18의 제조에 대해 기술된 방법(스즈키 커플링, 피발로일기 탈보호)에 따라 S4로부터 2단계로 제조하였다. 일부 실시예에서, 표 각주에 기재된 바와 같이, 대안적인 촉매가 스즈키 커플링 단계에서 사용된다.
[표 4] 화합물 19~32에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
1. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN.
2. 90℃에서 1,4-디옥산 중 Pd(dppf)Cl2 및 Na2CO3과의 스즈키 커플링 반응. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 암모늄 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN.
3. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% TFA가 포함된 H2O 중 10~100% MeCN.
4. 화합물 24를 제조하는 가운데 화합물 27을 추가적인 반응 생성물로서 수득하였다. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% TFA가 포함된 H2O 중 10~100% MeCN.
5. 스즈키 커플링 조건: Pd(OAc)2, XPhos, K3PO4,　1,4-디옥산 90℃, 가수분해: NaOH
화합물 33
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (33)
Figure pct00317
S6 으로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33) 의 제조
단계 1. 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C57 )의 합성
1,4-디옥산( 1 L) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S6, 103.8 g, 172.6 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(67 g, 345.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.4 g, 7.8 mmol), 및 Na2CO3(2 M의 270 mL, 540 mmol)의 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징한 다음 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(500 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축 건조시켰다. EtOAc(1 L) 및 물(300 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 Celite®를 통해 여과하였다. 그런 다음, 유기층을 1 M NaOH(300 mL x 2)로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 3 kg 실리카 겔, 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 포말성 고형분(약 102 g)으로서 수득하였다. TBME(550 mL)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하였다(200 mL MTBE로 세척함). CH2Cl2(300 mL) 및 EtOAc(400 mL)를 첨가하여 투명한 용액을 수득하고, 이를 MP-TMT Pd 수지(45 g)로 처리하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(96 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.2, 8.9, 3.3 Hz, 1H), 1.83 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 624.3 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 33 )
THF(1800 mL) 및 MeOH(1800 mL) 중 에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C57, 170 g, 272.6 mmol)의 용액에 피페리딘(54 mL, 546.0 mmol) 및 NaOH(1 M의 1350 mL, 1.350 mol)를 첨가하고 혼합물을 50℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, HCl(2 M의 700 mL, 1.40 mol)을 첨가하여 혼합물을 pH = 2로 조정하였다. 진공에서 농축시켜 용매 부피를 (약 3 L만큼) 감소시켰다. 연황색 침전물을 여과하고, 여과 케이크를 물(x 3), TBME(250 mL x 2), 및 EtOAc(250 mL x 2)로 세척하였다. 고형분 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 그런 다음, 고형분을 EtOAc(1.2 L)에 용해시키고, 용액을 가열하여 10분 동안 환류시켰다. 진공 하에 농축시켜 약 600 mL의 용매를 제거하였다. 추가로 600 mL의 EtOAc를 첨가하고, 10분 동안의 환류에 이어서 1 L의 용매 제거 공정을 반복하였다. 마지막으로, EtOAc(1 L)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후, 생성된 고형분을 여과하고, EtOAc(1 x)로 세척하였다. 그런 다음, 이 고형분을 진공 하에 60℃에서 4시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(97.4 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.66 (h, J = 4.2 Hz, 4H). LCMS m/z 456.0 [M+H]+.
S4 로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 )의 제조
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C58 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 1.0 g, 1.83 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(556.9 mg, 2.87 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(76.3 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 두었다. 1,4-디옥산(8.8 mL)과 탄산나트륨(2 M의 3.2 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 30분 동안 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 0~5% EtOAc)로 정제하여 연한 황갈색 고형분을 수득하였다. 최소 Et2O 및 헵탄을 고형분에 첨가하고, 백색 고형분 침전물을 여과하였다. 고형분을 디클로로메탄(약 25 mL)에 용해시켰다. MP-TMT 수지(1.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고형분으로 수득하였다(681.7 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS m/z 568.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 )의 합성
THF(14 mL) 및 MeOH(7 mL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58, 682 mg, 1.20 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 6 mL, 6.0 mmol) 및 피페리딘(260 μL, 2.629 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 최소의 물에 재용해시켰다. HCl(1 M의 6 mL, 6.0 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고형분을 여과하고 과량의 물로 세척하여 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다(455.7 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 4H). LCMS m/z 456.4 [M+H]+.
S4 로부터 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 )의 대안적인 제조
Figure pct00318
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C58 )의 합성
질소 하에 반응기 A에 S4(5.42 kg), 4-메톡시카보닐 벤젠 보론산(1.786 kg), Na2CO3(2.986 kg), 1,4-디옥산(36 L), 및 음용수(12.5 L)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응기 A를 1 사이클의 진공/질소로 탈기시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 반응 혼합물의 바닥을 통해 질소를 버블링하고, 반응기의 상단을 통해 질소를 환기시켰다. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 부가물(0.186 kg)을 고형분으로서 반응기 A에 채웠다. (5분 동안의 질소 버블링을 통해) 1,4-디옥산(1 L)을 탈기시키고, 이를 사용해 반응기 A의 벽으로부터 고형분을 헹구었다. 반응기 A를 74℃~78℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 20℃에서 밤새 유지시킨 다음, 38.1℃로 가열하였다. 온도를 36.0℃ 내지 38.1℃로 유지하면서 18분에 걸쳐 음용수(24 L)를 반응기 A에 첨가하였다. 슬러리를 2.5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고 여과하였다(여과 시간 25분). 케이크를 음용수(2 L x 2)로 세척한 다음, 밤새 탈수하였다. 습식 필터 케이크 고형분 및 CH2Cl2(25 L)를 반응기 A에 넣었다. 용기에 NaCl(1.1 kg) 및 음용수(9.9 kg)를 채웠다. 내용물을 혼합하여 NaCl을 용해시켰다. 염수 용액을 반응기 A에 채웠다. 교반기를 작동시키고 반응기 A의 내용물을 22℃에서 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 층을 22분 동안 분리하였다. 유기층을 제거하였다(유화액 없음). 반응기 A에 CH2Cl2(5 L)를 채워서 수층을 다시 추출하였다. 교반기를 작동시키고 15분 동안 혼합하였다. 교반기를 정지시키고, 상을 15분 동안 가라앉혔다. CH2Cl2 층을 제거하여 제1 CH2Cl2 층과 합쳤다. 반응기 B에 활성탄(1 kg) 및 CH2Cl2중 생성물 C58의 용액을 채웠다. 교반기를 작동시키고 실온에서 23.5시간 동안 교반하였다. Celite® 플러그와 함께 필터를 설치하고 반응기 B의 내용물을 Celite® 필터를 통해 여과하였다. Celite® 케이크를 CH2Cl2(6 L)로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 2개의 별도 플라스크에서 진공 증류에 의해 2.5부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 회전하면서 헵탄(7 L)을 채워, 걸쭉한 슬러리를 형성시켰다. 두 플라스크 모두를 밤새 실온에서 유지하고, 4부피까지 농축시켰다. 각각의 플라스크를 0℃~5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 회전시켰다. 각 플라스크의 내용물을 합치고 여과하였다. 케이크를 CH2Cl2:헵탄(1:5) 용액으로 세척하였다. 고형분을 트레이 내에 로딩하고 50℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켜 생성물 C58을 갈색 고형분으로서 수득하였다(5.3 kg, 88% 수율, 8.0 wt% 1,4-디옥산 용매화물).
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 )의 합성
파트 A. 가수분해
질소 하에 반응기 A에 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C58, 5.2 kg), 에탄올(26 L, 5부피), 물(14.3 L, 2.7당량), 및 45% KOH(6.12 kg, 49.1 mol, 5.2당량)를 첨가하였다. 교반기를 작동시키고 반응 혼합물을 70~75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Celite®의 플러그를 통해 여과하였다. 반응기 A를 에탄올(5 L, 1부피)로 헹구고, 이를 사용해 Celite®를 헹구었다. 반응기 A에 아세트산(2.968 kg, 49.5 mol, 5.2당량) 및 물(17 L, 3.3부피)을 첨가하였다. 아세트산/물을 46℃로 가열하고 200 rpm으로 교반하였다. 에탄올 중 C58의 용액을 아세트산/물에 22분에 걸쳐 첨가하여 미세한 슬러리를 수득하였다. 온도는 46.3℃였고, pH는 6.36이었다. 아세트산 (1.176 kg, 19.7 mol, 2당량)을 첨가하고, pH 프로브로 측정한 pH는 5.86이었다. 50℃에서 9시간 동안 유지시키고, 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 밤새 유지하는 프로파일로 재킷을 설정하였다. 슬러리를 20℃에서 6시간 동안 교반한 후 여과하였다. 슬러리를 24시간 동안 여과하였다. 물을 채워 케이크(16 L, 3부피)를 세척하고, 이를 1일 동안 추가로 여과하여 화합물 33을 칼륨 염으로서 수득하였다(갈색 고형분, 대략 80% 수율).
파트 B. 유리산 형성
반응기 A에 습식 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(33) 칼륨 염(3.4 kg)을 첨가하였다. 음용수(44 L)를 반응기 A에 첨가하고 교반기를 작동시켰다. 먼저 혼합물을 천천히 교반하고, 이어서 133 rpm으로 교반하여 양호한 슬러리를 수득하였다. 1M HCl(7.4 L)(화합물 33의 칼륨 염의 80%를 단리하여 수득하는 것에 기초하여 0.1당량 초과)을 반응기 A에 채웠다. 25℃에서 3시간 동안 계속하여 교반한 다음 밤새 방치하였다. 혼합물의 배치를 반으로 나누어 2개의 필터 상에서 여과하였다. 8시간 동안 여과한 후, 각 필터별로 케이크를 음용수(2 L)로 세척하였다. 여과를 밤새 계속하고, 케이크를 진공 여과로 20시간 동안 건조시켰다. 화합물 33을 진공 하에 50℃에서 2일 동안 건조시킨 다음 30℃에서 2일 동안 건조시켜 생성물(유리산)을 갈색 고형분으로서 수득하였다(3.4 kg, 80% 수율).
파트 C. 팔라듐 스캐빈징
질소 하에 반응기 A에 화합물 33(3.4 kg, 7.47 mol), MeTHF(34 L), PhosphonicsS SPM32(0.686 kg)(PhosphonicsS SPM32 = 3-메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카, 금속 스캐빈징 작용화된 실리카), 및 탄소(0.682 kg)를 채웠다. 혼합물을 교반하면서 17시간 동안 68℃로 가열하였다. 혼합물을 43℃까지 냉각시키고 2 인치 실리카 겔 패드를 덧댄 필터를 통해 여과하였다. 실리카를 MeTHF(6 L)로 헹구었다. SPM32(0.68 kg), 탄소(0.681 kg), 및 MeTHF 중 화합물 33의 여액을 질소 하의 100 L 반응기에채워 2차 처리를 수행하였다. MeTHF 중 화합물 33의 용액을 반응기로 다시 옮기는 것을 돕기 위해 MeTHF(4 L)를 사용했다. 교반을 개시하고, 혼합물을 68℃로 가열하였다. 혼합물을 23시간 동안 교반하고, 50℃~60℃로 냉각시키고, 전술한 바와 같이 여과하였다. 이 과정을 2회 더 반복하였다. 0.2미크론 필터를 통해 여액을 회전증발기(rotovap) 플라스크 내로 여과하고, 습식 고형분으로 농축시켰다. EtOH(8 L)를 첨가하고 진공 증류를 계속하여 고형분을 수득하였다. 50℃에서 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 33을 수득하였다(1.95 kg, 8% 에탄올 용매화물).
파트 D. 건조 절차
화합물 33(1.95 kg, 8 wt% 에탄올 용매화물)이 담긴 플라스크에 무수 CH2Cl2(10 L)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 증류시켜 점성 슬러리로 만들었다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 다시 증류시켜 습식 고형분을 수득하였다. CH2Cl2(10 L)를 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 반응기 A로 옮기고, 추가의 CH2Cl2(10 L)를 사용하여 플라스크의 잔여 내용물을 반응기 A로 옮겼다. 교반기를 작동시키고, 슬러리를 37℃로 가열하고, 35~37℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 그런 다음, 슬러리를 30분에 걸쳐 18℃로 냉각시키고, 18℃에서 30분 동안 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 실온에서 2시간에 걸쳐 CH2Cl2(2 L x 2)로 세척하였다. 여과된 고형분 물질을 트레이 내에 로딩하고 70℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 고형분을 미세한 분말로 파쇄하고, 4시간 동안 추가로 건조시켜 화합물 33을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(1.36 kg, 72% 수율, EtOH 용매화물 및 0.4% 물에 대해 보정함).
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 33 )의 대안적인 제조
단계 1. 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸의 합성
Figure pct00319
에탄올(270 mL, 6부피) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 45.0 g, 139.35 mmol, 1당량)을 분배한다. 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란(27.95 g, 153.28 mmol, 1.1당량) 및 수산화칼륨 40% w/v 용액(41.05 mL, 292.63 mmol, 2.1당량)을 채운다.
반응기를 배출시키고 질소를 여러 번 분사한다. 팔라듐-비스(트리페닐포스핀) 이염화물(0.978 g, 1.39 mmol, 0.01당량) 및 요오드화구리(1.34 g, 6.97 mmol, 0.05당량)를 반응물에 첨가한다. 반응기를 배출시키고 질소를 여러 번 분사한다. 반응물을 75℃로 가열한다. 반응 완료 시, 반응물을 냉각시키고 DCM(270 ml, 6부피)에 이어서 염화암모늄 수용액[9.2 wt%](270 mL, 6부피)을 채운다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층을 염화암모늄 수용액[9.2중량%](270mL, 6부피)으로 세척한다. 유기층이 담긴 반응기에 염화수소[0.125M](60 mL, 0.054당량)를 채워 pH를 5~6으로 만들고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. NaCl 수용액[8.7 wt%](270mL, 6부피)으로 유기층을 세척한다. 유기층을 증류하고, DCM(270 mL, 6부피)을 채우고, 계속 증류하는 것을 2회 반복한다. 생성된 슬러리를 가열하여 환류시키고 시클로헥산[90 ml, 2부피]을 첨가한다. 반응물을 20℃까지 5시간에 걸쳐 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, DCM/시클로헥산의 1:1 혼합물[1부피]로 반응기를 헹군다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐에서 질소를 흘리면서 건조시킨다. 생성물인 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2)을 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 1에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 1-부탄올, 이소프로필 알코올(IPA), THF/알코올 혼합물, MeTHF/알코올과 같은 알코올 용매;
염기: NaOH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 NaOtBu, KOtBu;
촉매: Pd(PPh3)4;
CuI 또는 CuI/PPh3을 사용해 팔라듐이 없는 가운데 염기로서의 KOH와의 반응;
염기로서 DBU가 포함된 DMF애서 촉매인 H2O와의 반응.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( C13 )의 합성
Figure pct00320
에탄올(900 mL, 6부피)가 담긴 반응기에 나트륨 터트-부톡시드, 97%(99.2 g, 1032.2 mmol, 2.1당량)를 첨가한다. 탈기하고, 질소를 용액에 여러 번 살포한다. 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2, 150 g, 193.99 mmol, 1당량) 및 4-플루오로아닐린(60.08 g, 52.22 mL, 540.67 mmol, 1.1당량)을 첨가한다. 진공 상태로 만들어 질소 퍼지 사이클을 3회 반복한다.
클로로(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-이-프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II)(11.796 g, 17.203 mmol, 0.035당량)을 첨가하고, 탈기하고 질소를 3회 이상 살포한다. 반응기를 65℃로 가열한다. 반응 완료 시, 아세트산(140.2 g, 133.65 mL, 2334.7 mmol, 4.75당량)을 60℃에서 첨가하고 3시간 이상 계속 교반한다. 반응 완료 시, 반응기를 20℃로 냉각시키고 NaOH[0.5M](900 mL, 6부피) 및 DCM(600 ml, 4부피)을 반응기에 첨가한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. DCM으로 수층을 역 추출한다. 유기층을 합치고 유기 용액을 3부피가 되도록 증류시킨다. DCM(900 mL, 6부피)을 반응기에 채우고 계속 증류시키되, 이 공정을 2회 더 반복한다. 반응기를 38℃로 가열하고 n-헵탄(450 mL, 3부피)을 2시간에 걸쳐 첨가한다. 반응기를 20℃까지 3시간에 걸쳐 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, 1:1 비율의 DCM/n-헵탄(1부피)으로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 45℃로 설정된 진공 오븐으로 건조시킨다. 생성물인 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13)을 85% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 2에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 1-부탄올, 터트-부탄올, 이소프로필 알코올(IPA), tAmOH, THF, MeTHF, CPMe, 톨루엔, DMF, ACN, DMA, 디글라임과 같은 알코올 용매;
염기: NaOH, K3PO4, K2CO3, NaOtBu, KOtBu; NaOEt;
일반적으로 촉매는 모든 세대의 촉매가 무방하다: PdtBuXPhos G1-4 (시험됨); (PdOAc)2 Pd(신나밀)Cl2 (리간드 포함): BrettPhos, SPHos, XPhos, XantPhos, dppf, JosiPhos; cataCXium® A (주: N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸로 환화함;
시약: 산, 구리염과 같은 루이스 산, 및 열.
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일]-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
Figure pct00321
5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13, 367.5 g,1.09 mol, 1당량)을 THF(5.15 L, 14부피)에 용해시킨다. 반응기를 -6℃로 냉각시키고 KOtBu[THF 중 2M](0.71 L, 1.3당량)를 첨가한다. 용액을 20분 이상 교반한다. -6℃~0℃에서 트리메틸아세틸 클로라이드(0.193 L, 1.43당량)를 반응기에 첨가하고 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응기를 1시간에 걸쳐 18~20℃로 가열한다. NaHCO3 용액(101 g, 1.1당량 1.5 L, 4부피의 물) 및 MtBE(1.5 L, 4부피)의 수용액을 반응기에 첨가한다. 20℃에서 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. NaCl(301 g, 4.7당량)을 정제수(1.5 L, 4부피)에 혼합하여 NaCl 수용액을 제조한다. NaCl 수용액을 유기층에 첨가하고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. MP-TMT 수지(73.5 g, 20 wt%)를 반응기에 첨가하고, 반응기를 50℃로 가열하고, 12시간 이상 동안 교반한다. 반응기 내용물을 셀라이트상을 이용해 여과하고, MtBE(0.7 L, 2부피)로 셀라이트를 세척한다. 유기 여액을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. 반응기에 메탄올(0.91 L, 2.5부피)을 첨가하고 반응기를 60℃로 가열한다. 1시간 동안 교반하고 메탄올(0.184 L, 0.5부피)을 반응기에 첨가한다. 내용물을 40℃로 냉각시킨다. 40℃에서 1시간 동안 내용물을 교반한다. 4시간에 걸쳐 메탄올(1.64 L, 4.5부피)을 첨가한다. 내용물을 적어도 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고 10℃에서 적어도 18시간 동안 내용물을 에이징한다. 배치를 여과하고, 메탄올(1.38 L, 3.75부피)과 THF(0.46 L, 1.25부피)의 혼합물로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시킨다. 생성물 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C14)을 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 3에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: MeTHF, DCM;
염기: Li/ Na/ K OtBu, Na / K/ LiOtAm.
단계 4. 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
Figure pct00322
1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C14, 30.76 g, 73.3 mmol, 1당량, 제한 시약)을 메틸렌 클로라이드(307.6 mL, 10부피)에 용해시킨다. 반응기를 -5℃까지 냉각시키고, -5.0℃~0℃에서 N-요오드숙신이미드(18.23 g, 76.99 mmol, 1.05당량)를 첨가한다. 반응물을 -5℃에서 30분 이상 교반한다. 반응이 완료되면, 0℃에서 정제수(0.1 L, 2.4부피) 중 티오황산나트륨 수용액(Na2S2O3·5H2O 9 g, 0.037 mmol, 0.5당량)을 반응물에 첨가한다. 내용물을 0℃에서 30분 이상 교반한 다음 20℃까지 가온한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 정제수(0.12 L, 3.7부피)에 용해시킨 NaHCO3 수용액(NaHCO3 8.7 g, 0.1 mmol, 1.3당량)을 유기층에 첨가한다. 30분 이상 교반한 후 교반을 중단하고, 층을 분리한다. NaCl 수용액(NaCl 20 g, 0.34 mmol, 4.7당량)을 정제수(133 mL, 4.3부피)에 첨가한다. 30분 이상 교반한 후 교반을 중단하고, 층을 분리한다. 유기층을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. THF(0.15 L, 5부피)를 반응기에 첨가하고 2~3부피가 되도록 증류시키고, 이를 2~3회 반복한다. THF(최대 2부피)를 반응기에 첨가하여 총 4부피를 수득한다. 슬러리의 내부 온도가 56~58℃가 되도록 가열한다. 56℃에서 1시간에 걸쳐 MeOH(0.061 L, 2부피)를 반응기에 첨가한다. 반응기 내용물을 52℃까지 냉각시키고 30분 이상 교반한다. 52℃에서 3시간에 걸쳐 MeOH(0.25 L, 8부피)를 반응기에 첨가한다. 슬러리를 5℃/시간의 속도로 20℃까지 냉각시킨다. 반응기 내용물을 20℃에서 30분 이상 교반한다. 슬러리를 여과하고, MeOH(0.03 L, 1부피)로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 진공 하에 60℃에서 건조시킨다. 생성물 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(S4)을 90% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 4에서 사용될 수 있는 대안적인 용매의 예는 THF, MeTHF, CAN, EtOAc, DMF, 디클로로에탄(DCM)이다.
단계 5. 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트의 합성
Figure pct00323
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(S4, 10.0 g, 18.3 mmol, 1.0당량), 4-(메톡시카보닐)-페닐)보론산(3.80 g, 21.1 mmol, 1.15당량), 및 테트라하이드로푸란(100 mL, 10부피)을 반응기에 첨가하고 교반을 시작한다. 25℃에서 탄산칼륨(8.11 g, 58.7 mmol, 3.2당량)을 물(70 mL, 7부피)에 첨가하여, 물 중 탄산칼륨 용액을 별도의 용기에서 제조한다. 3회의 진공-질소 사이클을 사용하여 혼합물을 탈산소화한다. 탄산칼륨 수용액을 반응기에 첨가한다. 생성된 이상성 혼합물을 3회 연속 진공-질소 사이클로 탈산소화한다. 별도의 용기에서, 트리에틸아민(74 mg, 0.73 mmol, 0.04당량)을 Pd(dppf)Cl2(0.30 g, 0.37 mmol, 0.020당량) 및 테트라하이드로푸란(10 mL, 1부피)의 혼합물에 첨가한다. 3회의 진공-질소 사이클을 사용하여 탈산소화하고, 혼합물을 약 1~2시간 동안 교반한다. 촉매 슬러리를 반응기에 첨가하고, 추가의 테트라하이드로푸란(10 mL, 1부피)으로 전방으로 헹구고[반응 혼합물 중의 총 테트라히드로푸란(120 mL, 12부피)], 3회의 진공-질소 사이클을 추가로 수행한다. 반응물을 65℃로 가열한다. 반응이 완료되면, 반응기 내용물을 55℃로 냉각시키고 층을 분리한다. 테트라하이드로푸란(180 mL, 18부피) 및 셀라이트(100 wt%, 10.00 g)를 반응기에 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란(20 mL, 2부피)으로 케이크를 헹군다. SEM26(2 g; 20 wt%)을 반응기에 채우고 혼합물을 30~35℃로 18시간 이상 가열한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 5부피가 되도록 증류시킨다. THF(150 mL, 15부피)를 첨가하고 약 7~8부피가 되도록 증류시킨다. 반응기 내용물을 60~65℃로 가열한다. 반응기 내용물을 50℃로 냉각시킨다. 50℃에서 2~3시간에 걸쳐 에탄올(140 mL, 14부피)을 첨가하고 30분 동안 계속 교반한다. 혼합물을 5℃/시간의 속도로 10℃까지 냉각시킨다. 10℃에서 1시간 이상 슬러리를 교반하고 혼합물을 여과한다. 습식 케이크를 에탄올(20 ml, 2 x 1부피)로 헹군다. 고형분을 65℃에서 진공 하에 12시간 이상 건조시킨다. 생성물인 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58)를 80% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 5에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: 디옥산, MeTHF, IPA, 톨루엔, ACN, DMSO, EtOH;
촉매 한자리 리간드: PCy3 P(tBu)3, DavePhos, SPhos Pd(PPh3)2Cl2, Xphos, CataCXium; Pd(AmPhos)Cl2, RuPhos;
두자리 리간드: Pd(dippf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(DPEPhos)Cl2, Pd(dppf)Cl2
Figure pct00324
CH2Cl2, Pd(Xantphos)Cl2, Pd(dppb)Cl2;
염기: K2CO3, Na2CO3, K3PO4.
단계 6. 잔여 아릴 이량체를 퍼징하기 위한 임의 재결정화 절차
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 반응기에 채운다. THF(9부피)를 첨가하고 반응기 내용물을 60℃로 가열한다. 반응기 내용물을 50℃로 냉각시킨다. 에탄올(18부피)을 2~3시간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 묽은 슬러리를 50℃에서 30분 동안 교반한다. 슬러리의 내부 온도가 10℃가 되도록 5℃/시간의 속도로 냉각시킨다. 10℃에서 1시간 이상 슬러리를 교반하여 혼합물을 여과한다
에탄올(2 x 1~2부피)|(2 x 1~2부피)로 습식 케이크를 헹군다. 65℃에서 진공 하에 고형분을 12시간 이상 건조시킨다. 생성물인 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 85% 수율로 단리한다.
Figure pct00325
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C58, 25.1 g, 45.337 mmol, 1당량, 제한 시약) 및 THF(326.3 mL, 13부피)를 반응기에 첨가한다. 수산화나트륨[2N](5.44 g, 68.0 mL, 136.01 mmol, 3당량)을 반응기에 첨가하고 58℃로 가열한다. 반응이 완료되면, 반응기를 20℃로 냉각시킨다. 물(75.3 mL, 3부피), 아세트산(10.89 g, 10.38 mL, 181.35 mmol, 4당량) 및 2-MeTHF(251 mL, 10부피)를 반응기에 첨가하고 30분 이상 교반한다. 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층에 물(75.3 mL, 3부피)을 첨가하고 추출한다. 층을 분리하고, 물(0.120 L, 4.7부피) 중 6.5 wt% 염화나트륨 수용액(NaCl 8.2g, 0.14 mmol, 3.1당량)을 유기층에 첨가한다. 30분 이상 교반한 다음, 교반을 중단하고 층을 분리한다. 유기층을 2~3부피가 되도록 증류시킨다. EtOH(0.176 mL, 7부피)를 반응기에 첨가하고 증류를 계속한다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 첨가하고 슬러리를 2~3부피가 되도록 증류시킨다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 슬러리를 3부피가 되도록 증류를 계속한다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고 40℃에서 30분 이상 교반한다. 반응기를 5℃/시간의 속도로 20~25℃까지 냉각시킨다. 반응기 내용물을 20℃에서 적어도 30분 동안 교반한다. 슬러리를 여과하고, EtOH/H2O 1:1 혼합물(50 ml, 2부피)로 습식 케이크를 헹군다. 습식 케이크를 66℃로 설정된 진공 오븐에 옮기고 12시간 이상 물질을 건조시킨다. 생성물인 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산(화합물 33)를 90% 수율로 단리한다.
전술한 바와 같이 단계 5에서 사용될 수 있는 대안적인 시약 및 용매의 예는 다음과 같다:
용매: MeTHF, EtOH, MeOH, IPA;
염기: LiOH, NaOH, KOH
후처리(work up): 아세트산, HCl.
화합물 34
(2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 ( 34 )
Figure pct00326
단계 1. 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트( C59 )의 합성
MeCN(12 mL) 및 NMM(210 μL, 1.91 mmol)을 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(33, 449 mg, 0.96 mmol), 알릴 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로피란-2-카복실레이트(224 mg, 0.96 mmol), HATU(370 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2중 0~10% 메탄올)로 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(228 mg, 35%). LCMS m/z 672.5 [M+H]+.
단계 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산( 34 )의 합성
CH2Cl2(7.2 mL) 중 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트(54 mg, 0.08 mmol)의 용액에 모폴린(14 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징한 다음, Pd(PPh3)4(3 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MP-TMT 수지를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(20.3 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 5.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 3.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 4H). LCMS m/z 632.5 [M+H]+.
화합물 35
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메틸-벤조산 ( 35 )
Figure pct00327
1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S5, 257.2 mg, 0.39 mmol), 메틸 4-브로모-3-메틸-벤조에이트(202.3 mg, 0.88 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(37.8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 두었다(배기/질소 사이클 x 3). 1,4-디옥산(1.9 mL)와 탄산나트륨(2 M의 685 μL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각 시, 혼합물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF(4.2 mL) 및 MeOH(2.1 mL)에 용해시키고 수산화나트륨(1 M의 2.3 mL, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 최소의 물에 재용해시켰다. HCl(1 M의 2.3 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 5~20% EtOAc, 1% AcOH 함유)로 정제하여 생성물을 약 백색 고형분으로서 수득하였다(24.8 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.76 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 1H). LCMS m/z 470.44 [M+H]+.
화합물 36
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤젠설폰산 ( 36 )
Figure pct00328
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸( C60 )의 합성
1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸(S6, 96.7 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.2 mg, 0.007 mmol)이 담긴 플라스크를 질소로 퍼징하였다. m-크실렌(760 μL)을 첨가하고 용액을 탈기시켰다. Et3N(80 μL)에 이어서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(36 μL, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였고, 환원된 출발 물질에서 유래된 8% 불순물을 생성물과 함께 용리하였다. 생성물 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(67.7 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (s, 12H). LCMS m/z 602.4 [M+H]+.
단계 2. 2,2,2-트리플루오로에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤젠설포네이트( C61 )의 합성
1,4-디옥산(150 μL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 4-브로모벤젠설포네이트(24 mg, 0.08 mmol), 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸(C60, 50 mg, 0.08 mmol), 탄산나트륨(2 M의 112 μL, 0.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(5.9 mg, 0.007 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(17.5 mg, 26%). LCMS m/z 714.4 [M+H]+.
단계 3. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤젠설폰산 ( 36 )
MeOH(87.5 μL) 및 THF(175 μL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤젠설포네이트(C61, 17.5 mg, 0.02 mmol)의 용액에 피페리딘(4.1 mg, 0.05 mmol) 및 NaOH(2 M의 61 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 농축시키고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(9.4 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 4H). LCMS m/z 492.4 [M+H]+.
화합물 37~44
화합물 37~44는 (방법 B에 의해 표시된 바와 같이) S6으로부터 화합물 33을 제조하는 것에 대해 기술된 방법에 따라 S6으로부터 2단계로 제조하였다. 일부 실시예에서, 방법 A로 표시된 바와 같이, 대안적인 스즈키 커플링 조건이 사용된다. 최종 생성물의 정제는 HPLC 또는 정상 압력 역상 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다.
화합물 37~44에서 스즈키 커플링 단계를 위한 커플링 조건:
방법 A: 단계 1. 보론산 또는 에스테르, XPhos Pd G3, K3PO4, 1,4-디옥산-물, 85℃, 1시간. 단계 2. NaOH, THF-MeOH.
방법 B: 단계 1. 보론산 또는 에스테르, Pd(dppf)Cl2, 2M Na2CO3, 1,4-디옥산, 90℃, 1시간. 단계 2. NaOH, THF-MeOH
[표 5] 화합물 37~44에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
화합물 45
4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 45 )
Figure pct00332
단계 1. 5-브로모-7-플루오로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C63 )의 합성
질소 대기 하에 5-브로모-7-플루오로-6-요오드-1H-인다졸(C62, 2.0 g, 5.87 mmol)이 담긴 바아알에 DMF(12 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 4-에티닐테트라하이드로피란(845 mg, 7.67 mmol), Et2NH(2 mL, 19.3 mmol) PdCl2(PPh3)2(210 mg, 0.30 mmol) 및 CuI(83 mg, 0.44 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 상 분리기를 사용해 유기상을 분리한 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물 5-브로모-7-플루오로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸을 수득하였다(1.32 g, 70%). LCMS m/z 323.1 [M+H]+.
단계 2. 7-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C64 )의 합성
tBuOH(80 mL) 중 5-브로모-7-플루오로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸(C63, 4.78 g, 14.8 mmol) 및 4-플루오로아닐린(2.1 mL, 22.2 mmol)의 용액에 NaOtBu(2.54 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. tBuXPhos Pd G1(365 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징한 다음, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(4.48 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.55 (s, 1H), 8.11 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 10.8, 6.0 Hz, 2H).
단계 3. 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C65 )의 합성
DMSO(17 mL) 중 7-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C64, 4200 mg, 11.9 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 물과 EtOAc/Et2O(1:1)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 세척하고, 유기층을 합친 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다. (3750 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 10.8, 8.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 4H).
단계 4. 2-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]설포닐에틸-트리메틸-실란 ( C66 )
THF(10.8 mL) 중 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C65, 922 mg, 2.51 mmol)의 용액에 KOtBu(362 mg, 3.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 얼음조 상에서 냉각시키고 2-트리메틸실릴에탄설포닐 클로라이드(473 μL, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 사용하여 층을 분리하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다(700 mg, 44%). LCMS m/z 518.4 [M+H]+.
단계 5. 2-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]설포닐에틸-트리메틸-실란 ( C67 )
0℃에서 CH2Cl2(17.6 mL) 중 2-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]설포닐에틸-트리메틸-실란(C66, 700 mg, 1.35 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(292 mg, 1.30 mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M Na2SO3으로 퀀칭시켰다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물 2를 수득하였다(352 mg, 34%). LCMS m/z 644.3 [M+H]+.
단계 6. 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에틸설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C68 )
1,4-디옥산(328 μL) 중 2-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]설포닐에틸-트리메틸-실란(C67, 72 mg, 0.08 mmol), (4-벤질옥시카보닐페닐)보론산(41.9 mg, 0.16 mmol), 탄산나트륨(2 M의 122 μL, 0.24 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(6.2 mg, 0.008 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기에서 층을 분리하였다. 유기층을 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(73 mg, 69%). LCMS m/z 728.5 [M+H]+.
단계 7. 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( C69 )의 합성
벤질 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1-(2-트리메틸실릴에틸설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C68, 73 mg, 0.10 mmol) 및 CsF(152 mg, 1.0 mmol)의 용액을 80℃의 MeCN(5.0 mL) 중에서 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(22.8 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 6H). LCMS m/z 564.5 [M+H]+.
단계 8. 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 45 )
불활성 대기 하에 탄소 촉매에 부착된 Pd가 담긴 플라스크(4.1 mg, 0.04 mmol)에 EtOH(330 μL) 및 THF(330 μL) 중 벤질 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C69, 22 mg, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대상으로 H2(3.0 mg, 1.5 mmol)의 풍선 압력 대기 하에 90분 동안 수소화 조건을 적용하였다. 반응물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 역상 크로마토그래피(구배: 10 mM 포름산암모늄을 함유하는 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(8.2 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H). LCMS m/z 474.4 [M+H]+.
화합물 46
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 46 )
Figure pct00333
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸( C70 )의 합성
질소 대기 하에 DMF(15.6 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 2.5 g, 7.74 mmol)의 용액에 3-에티닐테트라하이드로피란(852 mg, 7.74 mmol), Et2NH(2.4 mL, 23.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(275 mg, 0.4 mmol), 및 CuI(110 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 유기상을 분리하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.32 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.90 (ddd, J = 10.9, 4.1, 1.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 3H). LCMS m/z 305.1 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C71 )의 합성
40℃에서 tBuOH(20.6 mL) 중 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸(C70, 1.27 g, 4.16 mmol), 4-플루오로아닐린(562 μL, 5.9 mmol), 및 NaOtBu(709 mg, 7.4 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. tBuXPhos Pd G3을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 추가로 퍼징하였다. 그런 다음, 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 추가의 4-플루오로아닐린(562 μL, 5.93 mmol), NaOtBu(709 mg, 7.38 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(3.3 mg, 0.004 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 추가 시약들의 1회 추가분으로, 4-플루오로아닐린(562 μL, 5.93 mmol), NaOtBu(709 mg, 7.38 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(3.3 mg, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 밤새 가열하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(535 mg, 36%). LCMS m/z 336.3 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C72 )의 합성
DMSO(1.8 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C71, 465 mg, 1.32 mmol)의 용액을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 고형분 생성물을 침전시켰다. 고형분을 여과하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(345 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 1H). LCMS m/z 336.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C73 )의 합성
THF(7.3 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C72, 325 mg, 0.97 mmol)을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. KOtBu(267 μL, 2.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(463 μL, 3.76 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% EtOAc/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(260 mg, 57%). LCMS m/z 420.4 [M+H]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C74 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(2.6 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C73, 252 mg, 0.60 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(174 mg, 0.73 mmol)을 30분에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 1M Na2SO3으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통해 수집하여 생성물을 수득하였다(300 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LCMS m/z 546.4 [M+H]+.
단계 6. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C75 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C74, 242 mg, 0.42 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(169 mg, 0.87 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(16.9 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 1,4-디옥산(1.4 mL) 및 탄산나트륨(2 M의 677 μL, 1.35 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% CH2Cl2/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(142 mg, 53%). LCMS m/z 568.5 [M+H]+.
단계 7. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 46 )의 합성
THF(476 μL) 및 MeOH(202 μL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C75, 23 mg, 0.04 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 163 μL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 최소의 물에 재용해시켰다. HCl(1 M의 163 μL, 0.16 mmol)을 첨가하고 혼합물을 여과하여 생성물을 수득하였다(11.6 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H). LCMS m/z 455.5 [M+H]+.
화합물 47 및 48
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-1] ( 47 ) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-2] ( 48 )
Figure pct00334
키랄 SFC 정제에 의해 라세미 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(46, 54 mg, 0.11 mmol)을 그의 구성 거울상 이성질체 47 및 48로 분리하였다. 컬럼: Daicel Chiralpak AD-H, 이동상: 30% IPA(5 mM 암모니아), 70% CO2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-1](47)이 제1 용리 거울상 이성질체였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-2](48)이 제2 용리 거울상 이성질체였다. 두 화합물 모두를 역상 크로마토그래피(0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 추가로 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-1] (47) (13 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.95 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H). LCMS m/z 456.3 [M+H]+.
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 [ENANT-2] (48) (13.9 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H). LCMS m/z 456.1 [M+H]+.
화합물 49
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조산( 49 )의 합성
Figure pct00335
단계 1. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조에이트( C76 )
1,4-디옥산(43 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S7, 4.90 g, 9.50 mmol), 메틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(5.11 g, 17.5 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(604 mg, 0.74 mmol)의 용액에 탄산나트륨(2 M의 17 mL, 34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 용액을 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 물(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% 디클로로메탄)에 의한 정제. 디클로로메탄(150 mL) 중 순수한 물질의 용액에 MP-TMT 팔라듐 스캐빈징 수지(3.09 g)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(2.98 g, 58%). LCMS m/z 542.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조산( 49 )의 합성
THF(24 mL) 및 MeOH(12 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메톡시-벤조에이트(C76, 1.2 g, 2.15 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 12.84 mL, 12.84 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 12.8 mL, 12.8 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 최소 DMSO를 현탁액에 첨가하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(1.29 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (hept, J = 7.6, 6.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS m/z 444.4 [M+H]+.
화합물 50
3-클로로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 50 )
Figure pct00336
단계 1. 메틸 3-클로로-4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C77 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(50 mg, 0.10 mmol) S7, XPhos Pd G4(84 mg, 0.1 mmol), (2-클로로-4-메톡시카보닐-페닐)보론산(23 mg, 0.11 mmol), 및 K3PO4(61 mg, 0.3 mmol)를 1,4-디옥산(300 μL) 및 물(30 μL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 용액을 상 분리기를 통과시켰다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~80% 디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(18 mg, 23%). LCMS m/z 545.2 [M+H]+.
단계 2. 3-클로로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 50 )의 합성
THF(1.0 mL) 및 MeOH(521 μL) 중 3-클로로-4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C77, 52 mg, 0.03 mmol) 및 피페리딘(18.1 μL, 0.18 mmol)(12 mL)의 용액에 NaOH(1 M의 12.8 mL, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 반응 혼합물을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 12.8 mL, 12.8 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상 분리기를 사용하여 유기층을 수집하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(24 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.96 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS m/z 448.3 [M+H]+.
화합물 51
3,5-디플루오로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 51 )
Figure pct00337
단계 1. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3,5-디플루오로-벤조에이트( C79 )의 합성
파트 A. 유기아연 시약( C78 )의 제조: 질소 하에 CoBr2(15 mg, 0.07 mmol), ZnBr2(40 mg, 0.18 mmol), 및 Zn(189 mg, 2.90 mmol) 아세토니트릴(1000 μL)의 용액에 브로모벤젠(7 μL, 0.07 mmol) 및 TFA(2.5 μL, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 4-브로모-3,5-디플루오로-벤조에이트(146 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 48시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 여과하고 상청액을 반응의 파트 B에서 즉시 사용하였다.
파트 B. 유기아연 시약과 S7 의 결합: 파트 A의 상청액(C78)을 플라스크에 옮기고 5분 동안 탈기하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(76 mg, 0.15 mmol) (S7) 및 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0~10% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(8 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.4, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.10 - 1.00 (m, 6H).
단계 2. 3,5-디플루오로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 51 )
화합물 51은 화합물 49의 제조 단계 2에서 기술된 바와 같이 NaOH를 사용하여 C79를 비누화(saponification)하여 이로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS m/z 450.4 [M+H]+.
화합물 52
5-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메틸-피리딘-2-카복시산 ( 52 )
Figure pct00338
5-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-메틸-피리딘-2-카복시산( 52 )의 합성
DMF(1.6 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(81 mg, 0.2 mmol)(S7), 메틸 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카복실레이트(87 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3(95 mg, 0.30 mmol), dppf(16 mg, 0.030 mmol), Pd(OAc)2(3 mg, 0.02 mmol), 및 CuCl(43 mg, 0.4 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. NaOH(1 M의 965 μL, 0.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 수집하고 Celite® 플러그를 통해 여과하고, 과량의 디클로로메탄으로 세척하여 생성물을 수득하였다(2 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS m/z 429.4 [M+H]+.
화합물 53~65
화합물 53~67(표 6 참조)은 화합물 49~51에 대해 기술된 것과 같이 가교 결합 및 비누화 방법을 사용하여 중간체 S7 및 적절한 보론산 또는 에스테르 시약으로부터 2단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 변경 사항은 표 6 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 6] 화합물 53~65에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
화합물 66
(2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 ( 66 )
Figure pct00345
단계 1. 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트 ( C82 )
MeCN(10 mL) 중 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(54, 368.6 mg, 0.89 mmol), 알릴 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로피란-2-카복실레이트(C81, 209 mg, 0.89 mmol), 및 HATU(338 mg, 0.89 mmol)의 용액에 NMM(196 μL, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 그런 다음, THF(9 mL)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반한 다음, N-메틸 피롤리돈(3 mL)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음, 추가로 NMM(196 μL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거한 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다(157 mg, 27%). LCMS m/z 630.5 [M+H]+.
단계 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 ( 66 )
CH2Cl2(20 mL) 중 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조일]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트(C82, 155 mg, 0.24 mmol)의 용액에 모폴린(44 μL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, Pd(PPh3)4(9 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, MP-TMT 팔라듐 스캐빈징 수지를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(21.3 mg, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04-12.68 (bs, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 6H). LCMS m/z 590.5 [M+H]+.
화합물 67
4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조산 ( 67 )
Figure pct00346
단계 1. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-(옥세탄-3-일옥시)-벤조에이트 ( C83 )
1,4-디옥산(1.9 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S8, 320 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl2(49.1 mg, 0.06 mmol), 탄산나트륨(2 M의 953 μL, 1.9 mmol), 및 메틸 4-브로모-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(182 mg, 0.64 mmol)의 용액을 95℃에서 90분 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄(1:1)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(202 mg, 47%). LCMS m/z 584.5 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조산 ( 67 )
THF(207 μL) 및 MeOH(87 μL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트(C83, 10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 69.3 μL, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제물을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 69.3 μL, 0.07 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 여과하여 생성물을 수득하였다(7.0 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.86 (dt, J = 19.5, 6.7 Hz, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 3.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.7 Hz, 6H). LCMS m/z 586.4 [M+H]+.
화합물 68~96
화합물 68~95(표 7 참조)는 적절한 아릴 할로겐화물 시약을 사용하고 화합물 67에 대해 기술된 바와 같이 스즈키 방법 및 비누화 방법을 사용하여 중간체 S8로부터 1단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 변경 사항은 표 7 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 7] 화합물 68~96에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
1. 화합물 70, 71, 76, 80, 86, 90: 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: H2O 중 10~100% MeCN으로 단계 1에서 생성물을 수득함.
2. 화합물 71, 76: 동일한 NaOH를 두 번째로 첨가하고, 반응물을 단계 2에서 밤새 영동시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 단계 2에서 수득하였다.
3. 화합물 72, 76, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 88: 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 단계 2에서 수득하였다.
4. 화합물 70, 72: NMR은 회전장애 이성질체(atropisomer)를 나타냈다.
5. 화합물 72: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~40% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 단계 1에서 수득하였다.
6. 화합물 73, 83: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~80% DCM)로 정제하여 생성물을 단계 1에서 수득하였다.
7. 화합물 75, 79: 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 단계 1에서 수득하였다.
8. 화합물 75, 78, 92, 93, 96: 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 단계 2에서 수득하였다.
9. 화합물 77, 82: 단계 1에서, 정제를 위해 컬럼 크로마토그래피 대신에 디클로로메탄 및 아세트산에틸을 용리액으로서 사용하여, 유기물을 실리카 겔 플러그를 통과시켰다.
10. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0~100% EtOAc:헵탄)로 정제하여 생성물을 단계 1에서 수득하였다.
11. 화합물 88: 단계 2가 완료된 후, HCl 1M 및 CHCl3:IPA(3:1)를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1, 3 x)로 추출하였다. 유기상을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 생성물을 수득하였다.
12. 화합물 74, 85, 89, 91, 94, 95: 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: H2O 중 10~100% MeCN으로 단계 2에서 생성물을 수득함.
13. 화합물 87: 단계 2에서 HCl을 첨가한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다.
화합물 97
2-플루오로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 97 )
Figure pct00358
단계 1: 메틸 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸 ( C84 ).
질소 하에 1,4-디옥산(5 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸(200 mg, 0.34 mmol) S9 및 Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.018 mmol)의 용액에 탄산나트륨(2 M의 약 488.8 μL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 반응 혼합물에 질소를 통과시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 추가의 보론산(50 mg), Pd(dppf)Cl2(15 mg), 및 탄산나트륨(2 M의 약 0.3 mL 용액)을 용액에 첨가하고 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 디클로로메탄의 구배에 이어서 디클로로메탄 중 0~20% EtOAc의 구배)로 정제하여 생성물을 수득하였다(154 mg, 70%). LCMS m/z 600.5 [M+H]+.
단계 2: 2-플루오로-4-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 97 )
THF(4 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C84, 154 mg, 0.26 mmol)의 용액에 피페리딘(51 μL, 0.52 mmol) 및 NaOH(1 M의 1.3 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 90분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 1M HCl(1.6 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로메탄 중 0~6% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다(52 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.21 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.16 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (ddt, J = 8.5, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.35 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 432.3 [M+H]+.
화합물 98~99
화합물 98~99(표 8 참조)는 화합물 97에 대해 기술된 것과 같은 결합 방법 및 탈보호 방법을 사용하여 적절한 보론산 시약을 사용하여 중간체 S9로부터 2단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 변경 사항은 표 8 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 8] 화합물 98~99에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00359
화합물 100
2-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페녹시]아세트산 (100 )
Figure pct00360
단계 1: 2-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페녹시]아세트산 ( C85 )
DMF(1.8 mL) 중 2-[[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(S10, 100 mg, 0.18 mmol), [4-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)페닐]보론산(80 mg, 0.4 mmol), 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.009 mmol)의 용액에 Na2CO3(2 M의 450 μM, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 125℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄과 물에서 희석하고, 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다(x 3). 상 분리기를 통해 유기상을 수집하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 원하는 생성물을 약간의 화합물 100(탈보호된 화합물)과 함께 수득하였다. 혼합물을 분리하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 574.3 [M+H]+.
단계 2: 2-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페녹시]아세트산 ( 100 )
THF(1 mL) 중 2-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페녹시]아세트산(단계 1에서 유래된 C85 미정제물)의 용액에 에탄-1,2-디아민(62 μL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(x 3). 상 분리기를 통해 유기상을 수집하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 0~40% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(23.5 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 4.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.13 (septet, J = 7.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 7.2, 6H). . LCMS m/z 444.2 [M+H]+.
화합물 101
3-플루오로-5-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 101 )
Figure pct00361
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-N,N-디메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-설폰아미드 ( C86 )
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C24, 306 mg, 0.7 mmol)을 THF(3.6 mL)에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. KOtBu(103 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸설파모일 클로라이드(90 μL, 0.84 mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(포화)을 첨가한 다음, 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2 중 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(147 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.00 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 2.89 (d, J = 1.1 Hz, 30H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 30H), 2.80 - 2.75 (m, 0H), 8.83 (s, 5H), 7.68 - 7.37 (m, 26H), 7.02 (s, 5H). LC MS m/z 527.2 [M+1]+.
단계 2. 메틸 3-[1-(디메틸설파모일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-5-플루오로-벤조에이트 ( C87 )
DMF(350 μL) 중 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-N,N-디메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-설폰아미드(C86, 54 mg, 0.10 mmol), (3-플루오로-5-메톡시카보닐-페닐)보론산(30 mg, 0.1515 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol)의 용액을 90℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응물을 디클로로메탄과 물에 희석시켰다. 상 분리기를 통해 유기상을 수집하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(26 mg, 46%). LCMS m/z 553.4 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-플루오로-5-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C88 )
CH2Cl2(300 μL) 중 메틸 3-[1-(디메틸설포모일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-5-플루오로-벤조에이트(C87, 26 mg, 0.05 mmol)의 용액에 아니솔(15 μL, 0.14 mmol) 및 TFA(100 μL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 446.3 [M+H]+.
단계 4. 3-플루오로-5-[5-(4-플로오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 101 )
MeOH(150 μL) 및 THF(300 μL) 중 메틸 3-플루오로-5-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C88, 25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 수산화나트륨(2 M의 175 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하고 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 용액의 pH를 pH 3으로 조정하고 물을 진공에서 제거하였다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 아세토니트릴)에 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메탄올 중 디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(8.7 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 7H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.24 - 2.96 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 432.32 [M+H]+.
화합물 102
4-(6-이소프로필-5-페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 102 )
Figure pct00362
NaOtBu(36 mg, 0.37 mmol), BrettPhos Pd G1(22 mg, 0.03 mmol), 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(18 mg, 0.1 mmol), 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(51, 50 mg, 0.12 mmol)을 질소 대기 하에 바이알에 첨가하였다. 프로판-2-올(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가로 퍼징한 다음, 마이크로웨이브에서 150℃에서 180분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 1M HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 20~100% MeCN)에 이어서 HPLC(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 20~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(23.9 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 5H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 396.3 [M+1]+.
화합물 103 및 104
4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 103 ) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-트리메틸실릴-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 104 )
Figure pct00363
단계 1. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C90 )의 합성
1-플루오로-4-요오드-벤젠(1.6 mL, 13.9 mmol), 6-브로모-1H-인다졸-5-아민(C89, 2000 mg, 9.4 mmol), NaOtBu(3.9 g, 40 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(432 mg, 0.48 mmol) tBuOH(50 mL)의 용액을 탈기하고 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 50% 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.8 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H). LCMS m/z 305.9 [M+H]+.
단계 2. 1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C91)의 합성
1℃(얼음 수조)에서 THF(15 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(C90, 754 mg, 2.4 mmol)의 용액에 KotBu(1 M의 2.6 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(340 μL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 냉각조에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 25 μl의 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 약 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물(3 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축 건조시켜 생성물을 수득하였다(971 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS m/z 390.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C92 )의 합성
1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C91, 511.3 mg, 1.3 mmol), 메틸 4-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조에이트(362.2 mg, 1.6 mmol), Pd(OAc)2(17.2 mg, 0.08 mmol), DTBPF(73 mg, 0.15 mmol), 및 KHCO3(650 mg, 6.5 mmol)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. NMP(2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물 C92를 수득하였다(240 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). LCMS m/z 470.4 [M+1]+. X-선 결정학을 통해 생성물의 위치화학(regiochemistry)을 확인하였다.
단계 3. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-트리메틸실릴-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C93 )의 합성
1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C91, 460 mg, 1.17 mmol), 메틸 4-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조에이트(325 mg, 1.40 mmol), Pd(OAc)2(16 mg, 0.07 mmol), DTBPF(66 mg, 0.14 mmol), 및 KHCO3(585 mg, 5.8 mmol)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. NMP(2.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 질소로 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물 C93을 des-TMS 생성물 C92 및 다른 위치이성질체와의 혼합물로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 C93을 수득하였다. x-선 결정학에 의해 확인된 구조.
메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-트리메틸실릴-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 C93 (195 mg) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), -0.14 (s, 9H). LCMS m/z 542.3 [M+1]+.
단계 4. 4-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 103 )의 합성
메탄올(500 μL) 및 THF(500 μL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C92, 9 mg, 0.02 mmol)의 용액에 수성 NaOH(1 M의 200 μL, 0.2 mmol)를 첨가하고 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(3.4 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.17 - 8.09 (m, 3H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H). LCMS m/z 372.2 [M+H]+.
단계 5. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-트리메틸실릴-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 104 )의 합성
화합물 104는 C92로부터 103을 제조하는 것에 대해 기술한 방법을 사용하여 C93으로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 포름산 암모늄 개질제가 포함된 물 중 50~80% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(12.5 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.4-12.88 (bs, 1H), 12.65 (s, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 3H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), -0.14 (s, 9H). LCMS m/z 444.4 [M+H]+.
화합물 105
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 105 )
Figure pct00364
단계 1. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C94 )
DMF(2 mL) 및 nmm(104 μL, 0.95 mmol) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C92, 202 mg, 0.4 mmol) 및 2,8-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-4a,9b-디하이드로디벤조티오펜-5-이움 트리플루오로메탄설포네이트(365 mg, 0.83 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 1 N HCl(3 mL)을 첨가하고, 수성 물질을 CH2Cl2(8 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(40 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). LCMS m/z 538.4 [M+H]+.
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 105 )
메탄올(1.5 mL) 및 THF(1.5 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C94, 30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 500 μL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(구배: 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(4.4 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.74 - 7.63 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H). LCMS m/z 440.4 [M+H]+.
화합물 106
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 106 )
Figure pct00365
단계 1. 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C96 )의 합성
5-브로모-6-클로로-1H-인다졸(C95, 2.05 g, 8.9 mmol), 4-플루오로아닐린(940 μL, 9.8 mmol), NaOtBu(2.6 g, 26.6 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(410 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 tBuOH(49 mL)(10% m-크실렌 함유)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 퍼징하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.8 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H). LCMS m/z 262.1 [M+H]+.
단계 2. 1-[6-클로로-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C97 )의 합성
1℃(얼음수조)에서 THF(36 mL) 중 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(C96, 1.84 g, 6.97 mmol)의 현탁액에 KOtBu(1 M의 7.36 mL, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(965 μL, 7.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)와 물(50 mL)로 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산 에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(2.1 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS m/z 331.7 [M+H]+.
단계 3. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( C98 )의 합성
4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)벤조산(69 mg, 0.34 mmol), 1-[6-클로로-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C97, 98 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2(5 mg, 0.02 mmol), DTBPF(16 mg, 0.03 mmol), 및 K2CO3(198 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 용기를 배기하고 질소로 플러싱하였다(x 3). NMP(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가로 플러싱하였다(x 3). 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 1 M HCl로 세척하였다. Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다(72 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 6H). LCMS m/z 514.3 [M+H]+.
단계 4. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 106 )
메탄올(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(C98, 71 mg, 0.14 mmol)의 용액에 수성 NaOH(1 M의 1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고 55℃에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다(25.2 mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 1.32 (s, 6H). LCMS m/z 430.2 [M+H]+.
화합물 107
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 107 )
Figure pct00366
단계 1. 5-브로모-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-1H-인다졸( C99 )의 합성
질소 하에 DMF(12.5 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C1, 2 g, 6.2 mmol)의 용액에 3-에티닐-3-메틸-옥세탄(626 μL, 6.2 mmol), 디에틸아민(1.91 mL, 18.5 mmol), PdCl2(PPh3)2(220 mg, 0.31 mmol), 및 CuI(88 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.04 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.37 (s, 1H), 8.15 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H). LCMS m/z 291.1 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플로오로페닐)-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-1H-인다졸-5-아민( C100 )의 합성
t-부탄올(16.8 mL) 중 5-브로모-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-1H-인다졸(C99, 1.04 g, 3.6 mmol), 4-플루오로아닐린(482 μL, 5.10 mmol), NaOtBu(608 mg, 6.33 mmol) 용액을 40℃에서 N2로 10분 동안 퍼징하였다. tBuXPho Pd G3(56.7mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 추가의 4-플루오로아닐리(482 μL, 5.1 mmol), NaOtBu (608 mg, 6.3 mmol), 및 tBuXPhos Pd G3(56.7 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(568 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.76 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H). LCMS m/z 322.3 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C101 )
DMSO(2 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에티닐]-1H-인다졸-5-아민(518 mg, 1.5 mmol)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고 생성물을 침전시켰다. 고형분 침전물을 여과하여 생성물을 수득하였다. 5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(466 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H). LCMS m/z 322.3 [M+H]+.
단계 4. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C102 )의 합성
THF(10.4 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C101, 466 mg, 1.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. KotBu(360 mg, 3.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(692 μL, 5.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(580 mg, 99%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). LCMS m/z 406.4 [M+H]+.
단계 5. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C103 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(5.9 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C102, 580 mg, 1.43 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(414 mg, 1.75 mmol)을 여러 번 나눠 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M Na2SO3으로 세척하고, 유기상을 상 분리기를 통해 수집하여 생성물을 수득하였다(513 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 532.4 [M+H]+.
단계 6. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C104 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C103, 100 mg, 0.18 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(72 mg, 0.37 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(7.1 mg, 0.009 mmol)의 혼합물을 바이알에 넣었다. 1,4-디옥산(604 μL) 및 Na2CO3(2 M의 287 μL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% EtOAc/디클로로메탄 )로 정제하여 생성물을 수득하였다(44.6 mg, 45%). LCMS m/z 554.5 [M+H]+.
단계 7. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 107 )의 합성
THF(918 μL) 및 MeOH(379 μL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C104, 45 mg, 0.073 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 332 μL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공에서 농축시키고, 이어서 역상 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(21.1 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H). LCMS m/z 442.4 [M+H]+.
화합물 108
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 108 )
Figure pct00367
화합물 109는 화합물 107 및 108의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C1 및 3-에티닐-8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄으로부터 7단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(11.9 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H). LCMS m/z 482.4 [M+H]+.
화합물 110
4-[6-(3-에틸옥세탄-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-플루오로-벤조산 ( 110 )
Figure pct00368
화합물 109는 화합물 107 및 108의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C1 및 3-에티닐-8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄으로부터 7단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(11.9 mg). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.54 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H). LCMS m/z 482.4 [M+H]+.
화합물 110
4-[6-(3-에틸옥세탄-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-플루오로-벤조산 ( 110 )
Figure pct00369
화합물 110은 화합물 107 및 108의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C1 및 3-에틸-3-에티닐-옥세탄으로부터 7단계로 제조하였다. (2-플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)보론산을 스즈키 커플링 단계에서 사용하였다. (9.8 mg). 1H NMR　(400　MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 21.1, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 16.1, 5.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS m/z 474.2 [M+H]+.
화합물 111
4-[6-(3-에틸옥세탄-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 111 )
Figure pct00370
화합물 111은 화합물 107 및 108의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C1 및 3-에틸-3-에티닐-옥세탄으로부터 7단계로 제조하였다. (4-에톡시카보닐페닐)보론산을 스즈키 커플링 단계에서 사용하였다. 역상 크로마토그래피(구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(11.7 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.08 (q, J = 7.0, 6.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z 456.2 [M+H]+.
화합물 112
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 112 )
Figure pct00371
단계 1. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C111 )의 합성
DME(120 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S11, 5.7 g, 10.4 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(4 g, 20.6 mmol), 및 CsF(6.3 g, 41.5 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4(1.2 g, 1.04 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)로 2회 정제하였다. 생성물을 약 100 mL의 CH2Cl2:EtOAc(1:1)에 용해시킨 다음, MP-TMT(1.6 g) 스캐빈저 수지를 첨가하였다. 혼합물을 수지와 함께 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(3.5 g, 59%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H). LCMS m/z 570.1 [M+H]+. 참고: 1.3 g의 탈요오드화된 S11을 반응물로부터 회수하였다(33%).
단계 2. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 112 )의 합성
THF(2.5 mL) 및 MeOH(1.25 mL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C111, 125 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 1.32 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 45분 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 진공에서 농축시키고, 최소의 물을 첨가하였다. 그런 다음, HCl(1 M의 1.32 mL, 1.32 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 백색 결정질 고형분으로서 수득하였다(100 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (d, 1H), 12.49 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). LCMS m/z 458.4 [M+H]+.
화합물 113~116
화합물 113~116은 화합물 112의 제조에 대해 기술한 바와 같이, 스즈키 커플링에 이어서 에스테르 가수분해를 통해 S11 및 적절한 보론 에스테르 또는 보론산으로부터 2단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변경 사항은 표 9 및 첨부된 각주에 명시되어 있다. 일부 실시예에서, 스즈키 반응은 60℃의 THF-물에서 Pd2(dba)3, SPhos, K3PO4의 존재 하에 수행하였다. 일부 실시예에서, 반응은 60℃의 1,4-디옥산-물에서 XPhos Pd G3, K3PO4로 수행하였다.
[표 9] 화합물 113~116에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00372
Figure pct00373
화합물 117
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 117 )
Figure pct00374
단계 1. 메틸 4-[2-[1-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]에티닐]벤조에이트( C113 )의 합성
DMF(1.9 mL) 중 메틸 4-요오드벤조에이트(330 mg, 1.26 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 터트-부틸-[(1-에티닐시클로부틸)메톡시]-디메틸-실란(C112, 366 mg, 1.63 mmol), 디에틸아민(405 μL, 3.9 mmol)을 첨가한 다음, PdCl2(PPh3)2(45.9 mg, 0.07 mmol) 및 CuI(18.1 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축 건조시킨 다음, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(423 mg, 92%). LCMS m/z 359.2 [M+H]+.
( C112 는 Chen, G., Zhang, X., Wei, Y., Tang, X. 및 Shi, M.의 문헌[(2014), Catalyst-Dependent Divergent Synthesis of Pyrroles from 3-Alkynyl Imine Derivatives: A Noncarbonylative and Carbonylative Approach. Angew. Chem. Int. Ed., 53: 8492-8497]에 기술된 방법에 따라 합성하였다).
단계 2. 메틸 4-[2-[1-(하이드록시메틸)시클로부틸]에티닐]벤조에이트( C114) 의 합성
THF(13.6 mL) 중 메틸 4-[2-[1-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]에티닐]벤조에이트(C113, 150 mg)의 용액에 TBAF(1 M의 410 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(60 mg, 59%). LCMS m/z 245.1 [M+H]+.
단계 3. 메틸 4-[2-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]에티닐]벤조에이트( C115 )의 합성
THF(1.0 mL) 중 메틸 4-[2-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]에티닐]벤조에이트(C114, 90 mg, 0.36 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(8.6 mg, 0.36 mmol) 및 요오드화메틸(22.5 μL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 요오드화메틸(22.5 μL, 0.36 mmol) 및 수소화나트륨(8.6 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(423 mg, 92%). LCMS m/z 259.1 [M+H]+.
단계 4. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C117 )의 합성
tBuOH(50 mL) 중 1-플루오로-4-요오드-벤젠(1.6 mL, 13.9 mmol), 6-브로모-1H-인다졸-5-아민(C116, 2000 mg, 9.4 mmol), NaOtBu(3.9 g, 40.1 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(432 mg, 0.48 mmol)의 용액을 질소로 탈기한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.8 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H). LCMS m/z 305.1 [M+H]+.
단계 5. 1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C118 )의 합성
1℃(얼음수조)에서 THF(15 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(C117, 754 mg, 2.46 mmol)의 현탁액에 KOtBu(1 M의 2.6 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(965 μL, 7.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 냉각조에서 30분 동안 교반하였다. 추가로 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(25 μL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물(3 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)와 물(10 mL) 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(971 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS m/z 390.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C119 )의 합성
1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C118, 40 mg, 0.10 mmol), 메틸 4-[2-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]에티닐]벤조에이트(39.2 mg, 0.15 mmol), 및 Pd(PtBu3)4(2.5 mg, 0.005 mmol)를 질소 대기 하에 바이알에서 합쳤다. 1,4-디옥산(506 μL) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(54.1 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(27 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS m/z 568.2 [M+H]+.
단계 7. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(메톡시메틸)시클로부틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 117 )의 합성
THF(611 μL) 및 MeOH(252 μL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(메톡시메틸)시클로부틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C119, 27 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 215 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(8.5 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.08 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 4H). LCMS m/z 470.2 [M+H]+.
화합물 118
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(하이드록시메틸)시클로부틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 118 )
Figure pct00375
단계 1. 4-[6-[1-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C120 )의 합성
질소 대기 하에, 1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C118, 60 mg, 0.15 mmol), 메틸 4-[2-[1-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]에티닐]벤조에이트(93 mg, 0.26 mmol) (C113), 및 Pd(tBu3P)2(3.8 mg, 0.007 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(760 μL) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(81.4 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(124 mg, 33%). LCMS m/z 668.2 [M+H]+.
단계 2: 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-[1-(하이드록시메틸)시클로부틸]피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 (C121) 의 합성
THF(6.1 mL) 중 메틸 4-[6-[1-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C120, 124 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TBAF(1 M의 185 μL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(97 mg, 94%). LCMS m/z 554.2 [M+H]+.
단계 3: 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(하이드록시메틸)시클로부틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 118 )
THF(611 μL) 및 MeOH(252 μL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(하이드록시메틸)시클로부틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(27 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 221 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(8.2 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 4H). LCMS m/z 456.1 [M+H]+.
화합물 119
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 119 )
Figure pct00376
단계 1. 메틸 4-(4-하이드록시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트 (C123) 의 합성
NEt3(10 mL) 및 1,4-디옥산(10 mL) 중 2,2-디메틸부트-3-인-1-올(C122, 1 g, 10.2 mmol) 및 메틸 4-요오드벤조에이트(4.0 g, 15.3 mmol)의 용액을 탈기하고 질소로 퍼징하였다. CuI(194 mg, 1.0 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(453 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 대기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.49 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). LCMS m/z 233.1 [M+H]+.
단계 2. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 (C124)
질소 대기 하에, 1-[6-브로모-5-(4-플루오로아닐리노)인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(80 mg, 0.21 mmol) C118, 메틸 4-[4-하이드록시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트(71 mg, 0.31 mmol) (C113), 및 Pd(tBu3P)2(5.1 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(1.0 mL)에 이어서 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(109 μL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 NH4Cl로 퀀칭시키고 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시키고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(124 mg, 33%). LCMS m/z 542.1 [M+H]+.
단계 3. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-(하이드록시메틸)시클로부틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 119 )
THF(609 μL) 및 MeOH(252 μL) 중 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C124, 30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 226 μL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(15.0 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.02 (s, 6H). LCMS m/z 444.1 [M+H]+.
화합물 120
5-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 ( 120)
Figure pct00377
5-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]이미다졸리딘-2,4-디온( 120 )의 합성
Na2CO3(2 M의 225 μL, 0.5 mmol)의 용액을 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, [4-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)페닐]보론산(50 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4(10 mg, 0.009 mmol)을 1,4-디옥산(750 μL) 및 DMF(750 μL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 역상 HPLC(컬럼: C18 Waters Sunfire 컬럼 30 x 150 mm, 5미크론, 구배: 0.1% TFA가 포함된 H2O 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(3.2 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H, overlap from solvent), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 1.67 (s, 4H). LCMS m/z 510.2 [M+H]+.
화합물 121
5-(4-플루오로페닐)-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 121 )
Figure pct00378
5-(4-플루오로페닐)-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 121 )
1,4-디옥산(1.5 mL) 및 DMF(1.5 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 200 mg, 0.36 mmol), (6-메틸설포닐-3-피리딜)보론산(88 mg, 0.44 mmol), 및 Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol)의 용액에 Na2CO3(2 M의 450 μL, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 포름산 개질제가 포함된 물 중 0~40% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다(69 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H). LCMS m/z 491.1 [M+H]+.
화합물 122
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 122 )
Figure pct00379
Figure pct00380
단계 1. 6-브로모-5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸( C125 )의 합성
CH2Cl2(300 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(C6, 25 g, 100.4 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(28 mL, 306.9 mmol)의 현탁액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(1.8 g, 9.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3으로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다(x 3). 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(30.8 g, 97%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.53 (m, 3H). LCMS m/z 315.0 [M+H]+.
단계 2. 5-(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)-2-메틸-펜트-4-인-2-올 (C126)
1,4-디옥산(3.2 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(C125, 400 mg, 1.27 mmol), 2-메틸펜트-4-인-2-올(124 mg, 1.26 mmol), 및 Et3N(3.3 mL)의 용액을 질소로 퍼징하였다. CuI(24.1 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(56 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(264 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 5.67 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 6H). LCMS m/z 333.1 [M+H]+.
단계 3. 5-클로로-6-(4-메톡시-4-메틸-펜트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 (C127) 의 합성
0℃에서 THF(9.7 mL) 중 5-(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)-2-메틸-펜트-4-인-2-올(C126, 720 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NaH(60% w/w의 135 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 요오드화메틸(187 μL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH(60% w/w의 135 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(187 μL, 3.0 mmol)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(566 mg, 81%). LCMS m/z 347.1 [M+H]+.
단계 4. N-(4-플루오로페닐)-6-(4-메톡시-4-메틸-펜트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 (C128) 의 합성
tBuOH(7.3 mL) 중 클로로-6-(4-메톡시-4-메틸-펜트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(C127, 566 mg, 1.63 mmol), NaOtBu(465 mg, 4.84 mmol), 및 4-플루오로아닐린(271 mg, 2.44 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. tBuXPhos Pd G1(154 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(530 mg, 77%). LCMS m/z 422.2 [M+H]+.
단계 5. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C129 )의 합성
N-(4-플루오로페닐)-6-(4-메톡시-4-메틸-펜트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(C128, 530 mg, 1.26 mmol), 트리스(4-플루오로페닐)포스판(92.8 mg, 0.3 mmol), 및 [Rh(COD)Cl]2(29.3 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. DMF(5.3 mL)를 첨가하고 용액을 탈기시켰다. 그런 다음, 반응물을 100℃에서 24시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(314 mg, 59%). LCMS m/z 422.2 [M+H]+.
단계 6. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (C130) 의 합성
MeOH(3.1 mL), EtOAc(3.1 mL), 및 H2O(1.5 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸(C129, 314 mg, 0.75 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(638 μL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2와 포화 중탄산나트륨 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켜 생성물을 수득하였다(265 mg, 106%). LCMS m/z 338.1 [M+H]+.
단계 7. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C131 )의 합성
0℃의 THF(5.2 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(C130, 233 mg, 0.69 mmol)의 용액에 KOtBu(171 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(329 μL, 2.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(231 mg, 56%). LCMS m/z 422.2 [M+H]+.
단계 8. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C132 )의 합성
0℃에서 CH2Cl2(1.6 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C131, 231 mg, 0.38 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(118 mg, 0.5 mmol)을 여러 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 Na2SO3(1 M)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다(165 mg, 79%). LCMS m/z 548.1 [M+H]+.
단계 9. 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C133 )의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C132, 50 mg, 0.09 mmol), (4-에톡시카보닐페닐)보론산(34.9 mg, 0.18 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(3.4 mg, 0.004 mmol)를 플라스크에서 합치고 질소로 퍼징하였다. 1,4-디옥산(302 μL) 및 탄산나트륨(2 M의 139 μL, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 간에 분할하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(16 mg, 17%). LCMS m/z 570.2 [M+H]+.
단계 10. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 122 )의 합성
THF(244 μL) 및 MeOH(101 μL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-2-메틸-프로필)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C133, 12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 86.0 μL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축 건조시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(용리액: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(5.5 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.67 (s, 6H). (16 mg, 17 %). LCMS m/z 458.2 [M+H]+.
화합물 123
4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d5)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 123 )
Figure pct00381
Figure pct00382
단계 1. 테트라하이드로-2H-피란-3,3,4,5,5-d 5 -4-올 (C135) 의 합성
테트라하이드로-4H-피란-4-온(C134, 50.0 g, 499 mmol)을 D2O(1 L, 99.8% D)에 용해시키고, K2CO3(6.90 g, 49.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 교반하고, 수득된 용액을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.05 (s, 3H), 3.78 (s, 1H).
10℃에서 D2O(1 L) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온-3,3,5,5-d 4(52.0 g, 499 mmol)의 용액에 NaBD4(6.27 g, 150 mmol)를 15분에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 D2O(20 mL) 중 35% DCl로 퀀칭시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(300 mL)에 용해시키고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과시키고(소결된 유리 필터; CH2Cl2로 세척함), 농축시켜 생성물을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다(46 g, 86% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 11.8 Hz, 1H).
단계 2. 4-요오드테트라하이드로-2H-피란-3,3,4,5,5-d 5 (C136) 의 합성.
테트라하이드로-2H-피란-3,3,4,5,5-d 5-4-올(C135, 92.7 g, 865.1 mmol)를 CH2Cl2(1.5 L) 및 PPh3(249.6 g, 951.6 mmol)에 용해시키고, 1H-이미다졸(64.8 g, 951.6 mmol)을 첨가하였다(투명한 담황색 용액). 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. I2(230.5 g, 908.3 mmol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 8번에 나누어 첨가하였다(오렌지색 현탁액). 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. H2O로 이를 퀀칭시키고 상을 분리하였다. 유기상을 10% Na2S2O5(2 x 200 mL), H2O(200 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고 농축시켰다. 담황색 고형분 잔류물을 증류(고형분에 포획된 액체 생성물은 고온에서 용융됨)에 의해 정제하였다. 생성물을 70~77℃에서 증류하여 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(110.7 g, 59% 수율),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H).
단계 3. 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5 )에티닐)실란( C137 )의 합성
에티닐트리메틸실란(31.0 g, 44.6 mL, 315.6 mmol)을 THF(250 mL)에 용해시키고, EtMgBr(3 M, 40.0 g, 99.9 mL, 299.8 mmol)을 수조에서 냉각시키면서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하여 갈색 용액을 수득하였다. 얼음 수조에서 냉각시킨 THF(100 mL) 중 4-요오드테트라하이드로-2H-피란-3,3,4,5.5-d 5(C136, 41.0 g, 188.9 mmol)이 담긴 플라스크에 TMEDA(32.9 g, 42.4 mL, 283.3 mmol) 및 코발트(III) (Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-올레이트(7.4 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각하는 동안 ((트리메틸실릴)에티닐)-마그네슘 브로마이드(60.9 g, 302.2 mmol, 여전히 약 50℃임)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키면서 1M 수성 구연산(300 mL)으로 혼합물을 퀀칭시켰다. TBME를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기상을 1M 수성 구연산(200 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 약간의 고형분을 함유하는 흑색 오일을 수득하였다(48.3 g). 미정제물을 CH2Cl2에 용해시키고, 활성탄과 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고(x 4), 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다(43.77 g). 증류에 의한 정제(125~150℃에서 가열; 72~84℃의 증기 온도; 17~21 mbar의 압력)로 생성물을 황색 오일로서 수득하였다: 21.6 g(61% 수율). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 0.15 (s, 5H).
단계 4. 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5 )에티닐)-1H-인다졸(C 139 )의 합성.
N2 대기 하에, 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)에티닐)실란(C137, 27.6 g, 147.4 mmol) 및 5-브로모-6-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(C138, 50.0 g, 122.8 mmol)을 물(4.4 mL, 245.7 mmol), 1,4-디옥산(370 mL), 및 Et3N(261 g, 358 mL, 2579.5 mmol)에 용해시켰다. 30분 동안 혼합물을 통해 질소를 격렬하게 버블링하였다. 탈기하는 동안 CuI(93.6 mg, 491.3 μmol), PdCl2(PPh3)2(344.9 mg, 491.3 μmol), 및 TBAF(3.8 g, 14.7 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 5분 동안 추가로 탈기하고 실온에서 교반하였다(갈색 현탁액). 4시간 20분 후, 반응 혼합물을 여과하고(황색 고형분을 제거함), THF(4× 90 mL)로 세척하고 농축시켰다. 미정제물(흑색 점성 오일)을 MeOH(200 mL) 및 H2O(1 L)에 용해시켰다. 미세한 유화액과 함께 점성 흑색 오일을 침전시키고, 혼합물이 가라앉도록 밤새 방치하였다. H2O/MeOH 혼합물을 디캔팅하고, 오렌지색 고형분이 포함된 나머지 흑색 오일을 CH2Cl2(300 mL)에 용해시키고, Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고(4 x 80 mL), 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다(58.7 g). 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 오렌지색 고형분을 수득하고(40.8 g), 이를 EtOAc(170 mL)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 여과에 의해 백색 고형분을 수집하고, EtOAc(50 mL), TBME(2×75 mL), 및 헵탄(2×100 mL)으로 세척한 다음, 50℃에서 진공에서 건조시켰다. 30.71 g (63.4% 수율). 모액을 농축시키고(오렌지색 고형분 9.9 g)시키고, 환류 하에 EtOAc(50 mL)에 용해시킨 다음, TBME(50 mL)와 헵탄(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, TBME로 세척하였다(4 × 30 mL). 50℃에서 진공에서 건조시켜 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다(6.2 g, 13% 수율).
총 수율: 36.9 g (76 % 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.67 (dd, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 11.7 Hz, 3H), 3.75 (ddd, J= 12.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.61-2.43 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H).
단계 5. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 (C140) 의 합성
5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)에티닐)-1H-인다졸(C139, 42.7 g, 108.3 mmol), tBuXPhos Pd G1(4.3 g, 5.4 mmol), 및 tBuXPhos(459.7 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(110 mL) 및 tBuOH(330 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 30분 동안 용액을 통해 질소 가스를 버블링하였다. 4-플루오로아닐린(18.5 g, 15.4 mL, 162.4 mmol) 및 KOtBu(36.4 g, 324.8 mmol)를 첨가하고(62℃에서 80℃로의 발열이 관찰됨; 갈색 현탁액) 10분 동안 현탁액을 통해 질소 가스를 추가로 버블링하였다. 반응 혼합물을 73~75℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 물(300 mL), 수성 NH4Cl(150 mL), 및 CH2Cl2(300 mL)를 첨가하고 상을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(2×300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 수성 NH4Cl(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켜 갈색 고형분을 수득하였다(61.4 g). 미정제 생성물을 CH2Cl2(450 mL)에 용해시키고 활성탄(22 g) 및 SiliaMetS-DMT(8 g)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 플러그를 통해 여과하고, CH2Cl2(4×80 mL)로 세척하여 투명한 황갈색 용액을 수득하고, 이를 갈색 고형분 43.6 g으로 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2(60 mL)에 용해시키고, iPrOH(350 mL)를 첨가하였다. 감압 하에 CH2Cl2를 제거하여, 강한 침전을 야기하였다. TBME(100 mL)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과에 의해 황색 고형분을 수집하고, iPrOH(3×50 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공에서 건조시켜 생성물을 수득하였다(26.7 g, 58% 수율). 모액을 약 120 mL까지 농축시키고 밤새 교반하였다. 고형분을 여과하고 iPrOH(3×40 mL) 및 TBME(2×40 mL)로 세척하였다. 50℃에서 진공에서 건조시켜 추가 생성물을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(2.25 g, 4.9% 수율). 총 수율: 28.95 g (63 % 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.76 (dd, J= 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.15-3.91 (m, 3H), 3.85-3.69 (m, 1H), 3.34 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.51 (m, 1H), 2.14 (dd, J= 21.8, 10.5 Hz, 2H), 1.93-1.61 (m, 3H).
단계 6. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5,-d 5 )-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 pTsOH( C141 )의 합성
5-(4-플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C140, 67.9 g, 160 mmol)을 MeOH(600 mL), EtOAc(600 mL), 및 H2O(300 mL)에 현탁시켰다. TsOH·H2O(152 g, 800 mmol)를 첨가하고, 혼합물인 황색 현탁액을 55 ± 5℃에서 1시간 동안 교반하였다(암갈색으로 변색됨). 완전한 변환을 HPLC에 의해 결정하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 고형분을 수득하고, H2O(약 1.4 L)에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, H2O(3×200 mL)로 세척하였다. 수득된 습식 황색 고형분을 5.5 mL의 NaOH(10 M)이 포함된 1.75 L H2O에 다시 현탁시키고 45분 동안 교반하였다(pH > 12). 현탁액을 여과하고, H2O(4×150 mL) 및 헵탄(2 × 150 mL)으로 세척하고, 50℃에서 진공에서 3.45시간 동안 건조시켜 생성물을 담황색 고형분으로서 수득하였다(77.2 g, 97.6 % 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.8 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.98 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 7. 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5,-d 5 )피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( C142 )
5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d5)-1-토실-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C141, 77.2 g, 156.09 mmol)을 THF(1.60 L)에 현탁시키고 (얼음조에서) 8℃로 냉각시켰다. KotBu(43.79 g, 390.2 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다(14℃까지 약간 발열됨; 갈색 현탁액). 10℃에서, 피발로일 클로라이드(75.3 g, 76.8 mL, 624.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 10~20℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1.5시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물, EtOAc, 및 포화 수성 NaHCO3으로 퀀칭시켰다. 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3×100 mL)으로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황갈색 고형분으로 만들었다. 미정제물을 환류 하에 EtOH(400 mL)에 현탁하고, H2O(800 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 고형분을 여과한 다음, H2O로 세척하고(150 mL, 황색 여액) 헵탄으로 세척하였다(200 mL, 짙은 오렌지색 여액). 습식 생성물(85 그램)을 CH2Cl2(1 L)에 용해시키고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시켜 생성물을 수득하였다(58.6 g, 88%). 1H NMR (299 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 4H), 7.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.33 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J= 1.2 Hz, 9H).
단계 8. 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5,-d 5 )피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 ( C143 )
CH2Cl2(750 mL) 중 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C142, 58.6 g, 138 mmol)의 용액(짙은 갈색 용액)을 N-요오도숙신이미드(34.2 g, 1.1당량, 152 mmol)로 40분에 걸쳐 처리하였다(오렌지색 현탁액). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2x150 mL), 10% 수성 Na2S2O5(200 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켜 76그램의 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2, 이어서 CH2Cl2중 1~5% EtOAc의 구배)로 정제하여 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d5)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-2,2-디메틸프로판-1-온(66.0 g, 86.9% 수율) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.01 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -110.96.
단계 9. 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트 ( C144 )
1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(C143, 56.9 g, 0.10 mol) 및 (4-(메톡시카보닐)페닐)보론산(31 g, 1.7당량, 0.17 mol)의 혼합물을 1,4-디옥산(750 mL)에 현탁하고(황색 현탁액) 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 2M 수성 Na2CO3(0.18 L, 3.6당량, 0.36 mol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 추가로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2(4.0 g, 0.05당량, 5.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60~65℃에서 60분 동안 교반하였다(짙은 적색 현탁액). 혼합물을 농축시키고, 물(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(2×200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 실리카 겔 플러그 위로 플러싱하였다. 생성물을 CH2Cl2 중 10% EtOAc로 실리카 플러그로부터 추가로 용리하였다. 생성물 분획을 약 1 L까지 농축시켰다. 스캐빈저 수지(25 g, SiliaMetS DMT, 40~63 μm, 60 Å)를 혼합물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: CH2Cl2 중 1~3% EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(49.1 g, 88% 수율). 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.22-8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J= 0.7 Hz, 1H),7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (ddt, J= 8.1, 5.3, 2.7 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 10. 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5 )-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 123 )
THF(200 mL) 및 MeOH(100 mL)에 용해시킨 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(C144, 21.0 g, 37.6 mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH(75.2 mL, 4당량, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(350 mL)로 희석하고 EtOAc(2×150 mL)로 세척하였다. 수용액을 3N 수성 HCl로 pH 1까지 산성화시키고, 침전물을 EtOAc/MeOH(97:3)에 넣었다. 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(200 mL)에서 환류시키고 30분 동안 교반하였다. 고형분을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 물질을 환류 IPA(200 mL)에 부분적으로 넣어 고온 여과하였다. 여액을 결정화시키고, 여과에 의해 결정을 수집하였다. 생성물을 DMSO(60 mL, 따뜻함)에 용해시키고 물(1 L, HPLC-등급)에 서서히 첨가하였다. 유백색 용액을 침전물의 형태가 변할 때까지 약 80℃로 가열하였다(10분). 그런 다음, 여과에 의해 고형분을 수집하고, 물(2×100 mL)로 세척하였다. 생성물을 45℃의 순환 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. (10.4 g, 60.1% 수율). 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-3,3,4,5,5-d 5)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.67-7.58 (m, 4H); 7.58-7.42 (m, 2H); 7.25 (d, J= 1.1 Hz, 1H); 7.06 (d, J= 1.1 Hz, 1H); 3.70 (d, J= 11.5 Hz, 2H); 3.07 (d, J= 11.5 Hz, 2H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.57.
화합물 124
4-[6-[2-(디플루오로메톡시)-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 124 )
Figure pct00383
단계 1. 메틸 4-[4-(디플루오로메톡시)-3,3-디메틸-부트-1-이닐]벤조에이트( C145 )의 합성
MeCN(2.3 mL) 중 메틸 4-(4-하이드록시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트(C123, 190 mg, 0.82 mmol) 및 CuI(25.3 mg, 0.13 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로-2-플루오로설포닐-아세트산(68.8 μL, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하고, 상 분리기를 통해 유기층을 수집하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(38 mg, 19%). LCMS m/z 283.1 [M+1]+.
단계 2. 메틸 4-[6-[2-(디플루오로메톡시)-1,1-디메틸-에틸]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C146 )의 합성
화합물 C146은 화합물 117을 합성함에 있어서 C119의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C118(45 mg, 0.12 mmol) 및 C145로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(41 mg, 48%). LCMS m/z 592.1 [M+1]+.
단계 3. 4-[6-[2-(디플루오로메톡시)-1,1-디메틸-에틸]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 124 )
화합물 124는 C119로부터 화합물 117을 합성하는 것에 대해 기술한 것과 같이 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 C146(41 mg, 0.07 mmol)으로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(21 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.12 (s, 6H). LCMS m/z 494.1 [M+1]+.
화합물 125
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (125)
Figure pct00384
단계 1. 메틸 4-[6-[2-시아노-1,1-디메틸-에틸]-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트의 합성
화합물 C148은 C146에 대해 기술한 바와 같이 C118(50 mg, 0.13 mmol) 및 C147로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다(42 mg, 44%). LCMS m/z 551.1 [M+1]+.
단계 2. 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 125 )
화합물 125는 C119로부터 화합물 117을 합성하는 것에 대해 기술한 것과 같이 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 C148로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(4.8 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS m/z 453.1 [M+1]+.
화합물 126
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (126)
Figure pct00385
단계 1. 메틸 4-[6-브로모-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C149 )의 합성
CH2Cl2(3.9 mL) 중 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-트리메틸실릴-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C93, 76.6 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(25 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켜 메틸 4-[6-브로모-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(74 mg, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS m/z 548.1 [M+1]+.
단계 2. 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-메틸솔포닐-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C150 )의 합성
DMSO(1 mL) 중 메틸 4-[6-브로모-1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C149, 53 mg, 0.09 mmol) 및 메탄설피네이트(58 mg, 0.57 mmol)의 용액을 110℃로 밤새 가열하였다. 추가의 메탄설피네이트(58 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시켰다. 수층을 추가의 아세트산에틸(10 mL)로 세척한 다음 황산나트륨을 이용해 세척하였다. 합쳐진 유기층을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(15.5 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.58 (s, 9H). LCMS m/z 548.2 [M+1]+.
단계 3. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 126 )의 합성
화합물 126은 메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL)에서 LiOH를 이용한 가수분해로 C150(15.5 mg, 0.03 mmol)으로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(6.6 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 2.99 (s, 3H). LCMS m/z 450.1 [M+1]+.
화합물 127
5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (127)
Figure pct00386
1,4-디옥산(720 μL) 및 물(140 μL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S11, 50 mg, 0.09 mmol), (6-메틸설포닐-3-피리딜)보론산(57 mg, 0.28 mmol), 및 K3PO4(68 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 SPhos Pd G4(10 mg, 0.013 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 60℃로 밤새 가열하였다. 추가의 (6-메틸설포닐-3-피리딜)보론산(50 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 추가의 SPhos Pd G4(11 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물을 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고 진공에서 농축시켰다. 이 잔류물을 THF(1 μL) 및 MeOH(500 μL)에 용해시킨 다음, NaOH(1 M의 544 μL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁하고, HCl(1 M의 544 μL, 0.54 mmol)로 중화시켰다. SFC 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다(11.8 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 5H), 1.16 (s, 6H). LCMS m/z 493.1 [M+1]+.
화합물 128
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드 (128)
Figure pct00387
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드( 128 )의 합성
DMF(200 μL)에 용해시킨 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(112, 10 mg, 0.02 mmol) 및 HATU(10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 DIPEA(14 μL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 암모니아(30% w/w의 5 μL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(8.1 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). LCMS m/z 457.2 [M+1]+.
화합물 129
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (129)
Figure pct00388
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C156 )의 제조
C156은 S11의 제조에 대해 기술한 방법에 따라 C151로부터 5단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (s, 6H). LCMS m/z 562.0 [M+1]+.
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 129 )의 제조
화합물 129는 화합물 127의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 C156으로부터 2단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(9.1 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.58 (td, J = 8.8, 7.7, 4.6 Hz, 4H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). LCMS m/z 472.1 [M+1]+.
화합물 130
5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 130 )
Figure pct00389
단계 1. 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-3-메틸-7-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성
1,4-디옥산(500 μL) 및 물(100 μL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C156, 58 mg, 0.10 mmol), (6-메틸설포닐-3-피리딜)보론산(40 mg, 0.20 mmol), 및 K3PO4(96 mg, 0.45 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. SPhos Pd G4(9 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 6시간 후, 반응물을 N2로 퍼징하고, 추가의 (6-메틸설포닐-3-피리딜)보론산(37 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, SPhos Pd G4(9 mg, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 3일에 걸쳐 80℃에서 계속 가열하였다. 물(5 mL)과 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 130 )의 합성
단계 1의 생성물을 THF(2 mL) 및 MeOH(1000 μL)에 용해시키고, NaOH(1 M의 605 μL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 물(2 mL)에 현탁시켰다. HCl(1 M의 605 μL, 0.61 mmol)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. SFC로 정제하여 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-3-메틸-7-(6-메틸설포닐-3-피리딜)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(4.3 mg, 8%). LCMS m/z 507.1 [M+1]+.
화합물 131
4-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 131 )
Figure pct00390
단계 1. 메틸 4-[2-[4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]벤조에이트( C158 )의 합성
C158은 화합물 C123의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C157로부터 제조하였다(NET3은 Et2NH로 치환함). 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(0.92 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (dt, J = 11.7, 4.6 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J = 11.6, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 12.8, 8.6, 3.8 Hz, 2H). LCMS m/z 261.0 [M+1]+.
단계 2. 6-클로로-N-(5-플루오로-2-피리딜)-1H-인다졸-5-아민 ( C159 )
화합물 C159는 화합물 106을 합성함에 있어서 C96의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 5-브로모-6-클로로-1H-인다졸(C95, 0.42 g, 1.80 mmol) 및 5-플루오로피리딘-2-아민(230 mg, 2.05 mmol)으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 6-클로로-N-(5-플루오로-2-피리딜)-1H-인다졸-5-아민(327 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.2, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H). LCMS m/z 263.0 [M+1]+.
단계 3. 1-[6-클로로-5-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C160 )
C160은 화합물 106을 제조함에 있어서 C97의 합성에 대해 기술한 바와 같이 C159로부터 제조하였다. 1-[6-클로로-5-[(5-플루오로-2-피리딜)아미노]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(220 mg, 52%). LCMS m/z 347.1 [M+1]+.
단계 4 및 5. 4-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 131 )
화합물 131은 화합물 117의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 C160으로부터 2단계로 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 4-[5-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(8.3 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (bs, 1H), 12.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.48 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.90 (td, J = 12.2, 11.2, 5.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.3 Hz, 2H). LCMS m/z 473.2 [M+1]+.
화합물 132
2,6-디플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐 (132)
Figure pct00391
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온( C166 )의 합성
중간체 C166은 S11의 제조에 대해 기술한 방법에 따라 C151로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.30 (tt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). LCMS m/z 559.96 [M+1]+.
2,6-디플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐( 132 )의 합성
화합물 132는 화합물 129의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 C166으로부터 2단계로 제조하였다. 역상 HPLC로 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 2,6-디플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페놀(6.1 mg, 13%). LCMS m/z 478.1 [M+1]+.
화합물 133~136
화합물 133~136(표 10 참조)은 화합물 129 및 130의 제조에 대해 기술한 방법에 따라, 스즈키 커플링과 이어지는 가수분해를 통해 중간체 C172 및 적절한 보론산 또는 에스테르로부터 2단계로 제조하였다. SPhos Pd G4를 촉매로서 사용하였고, K3PO4를 스즈키 커플링 단계에서 염기로서 사용하였다. 수산화나트륨을 최종 탈보호 단계 또는 탈보호/에스테르 가수분해 단계에서 사용하였다.
[표 10] 화합물 133~136에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00392
Figure pct00393
화합물 137
5-(4-플루오로페닐)-7-(5-메틸설포닐-2-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 137 )
Figure pct00394
5-(4-플루오로페닐)-7-(5-메틸설포닐-2-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸의 합성
화합물 137은 화합물 129에 대해 기술한 방법에 따라 C60(50 mg, 0.07 mmol)으로부터 2단계로 합성하였다. 역상 HPLC 방법에 의한 정제: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN(5.7 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H, 물과 중첩됨), 3.44 (s, 3H), 3.34 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H). LCMS m/z 491.1 [M+1]+.
화합물 138~143
화합물 138~143(표 11 참조)은 화합물 131 및 132의 제조에 대해 기술한 방법에 따라, 스즈키 커플링과 이어지는 가수분해를 통해 S4 및 적절한 보론산 또는 에스테르로부터 2단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 임의의 변경 사항은 각주에 명시되어 있다.
[표 11] 화합물 138~143에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
화합물 144
4-[1-(4-플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-4-일-5H-피롤로[2,3-f]인다졸-3-일]벤조산 (144)
Figure pct00398
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)인돌-5-아민( C169 )의 합성
약 0℃에서(얼음 수조) THF(12 mL) 중 6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-아민(C168, 448 mg, 1.68 mmol)의 용액에 KOtBu(1 M의 1.9 mL, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 벤젠설포닐 클로라이드(287 μL, 2.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 얼음조에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하였다. 50% 포화 염수(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(305 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 - 7.92 (m, 3H), 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 4H), 6.75 (dd, J = 3.7, 0.9 Hz, 1H). LCMS m/z 401.1 [M+1]+.
단계 2. 메틸 4-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인돌-3-일]벤조에이트 ( C170 )
화합물 C169는 화합물 C156의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C170 1-(벤젠설포닐)-6-클로로-N-(4-플루오로페닐)인돌-5-아민(99.5 mg, 0.24 mmol) 및 C175 메틸 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]벤조에이트(112 mg, 0.43 mmol)로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(121 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.72 - 7.46 (m, 11H), 7.37 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 1.81 (td, J = 12.9, 5.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.0 Hz, 2H). LCMS m/z 624.1 [M+1]+.
단계 3. 메틸 4-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]벤조에이트( C171 )의 합성
실온에서 MeCN(2 mL) 중 메틸 4-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인돌-3-일]벤조에이트(C170, 95 mg, 0.15 mmol)의 용액에 요오드(트리메틸)실란(100 μL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다(41 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 - 8.18 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 7.70 - 7.53 (m, 8H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 4H). LCMS m/z 609.1 [M+1]+.
단계 5. 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-4-일-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]벤조산( 144 )의 합성
화합물 144는 화합물 129의 제조에 기술한 바와 같이, 화합물 메틸 4-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]벤조에이트(C171, 40 mg, 0.063 mmol)를 80℃에서 NaOH로 가수분해하여 제조하였다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다(10.8 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.35 - 6.28 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H). LCMS m/z 455.1 [M+1]+.
화합물 145
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드 ( 145 )
Figure pct00399
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드( 145 )의 제조
DMF(250 μL) 중 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(10 mg, 0.02 mmol) 및 HATU(10 mg, 0.03 mmol)의 용액에 DIPEA(12 μL, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 암모니아(30% w/w의 10 μL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하여 반응을 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통해 여과하고, 합치고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(8.4 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.67 (m, 4H). LCMS m/z 455.2 [M+1]+.
화합물 146
N-(2-(시클로프로필설포닐)에틸)-4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤즈아미드 (146)
Figure pct00400
화합물 146은 화합물 145에 대해 기술한 바와 같이 HATU와의 아미드 결합 반응을 사용하여 화합물 33 및 2-(시클로프로필설포닐)에탄-1-아민으로부터 제조하였다. N-(2-시클로프로필설포닐에틸)-4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드 (24.7 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 4H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.00 (ddt, J = 15.0, 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.80 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.32 (qd, J = 5.8, 1.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.13 (tt, J = 7.0, 3.0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -111.64. LCMS m/z 587.2 [M+H]+.
화합물 147
N-(2-아세트아미도에틸)-4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤즈아미드 (147)
Figure pct00401
화합물 147은 화합물 145에 대해 기술한 바와 같이 HATU와의 아미드 결합 반응을 사용하여 화합물 33 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드로부터 제조하였다. N-(2-아세트아미도에틸)-4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드 (12.9 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.73 - 7.41 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 3H) 3.13 (d, J = 30.7 Hz, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.67 (s, 4H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -112.6 LCMS m/z 540.2 [M+H]+.
화합물 148
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-[2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸]벤즈아미드 ( 148 )
Figure pct00402
화합물 148은 화합물 145에 대해 기술한 바와 같이 HATU와의 아미드 결합 반응을 사용하여 화합물 33 및 3-(2-아미노에틸)옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-[2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸]벤즈아미드(5.9 mg, 8%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.65 - 7.47 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 19.9, 9.6 Hz, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.36 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.67 (s, 4H). LCMS m/z 568.2 [M+1]+.
화합물 149
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-(3-메틸설포닐시클로부틸)벤즈아미드 ( 149 )
Figure pct00403
화합물 149는 화합물 145에 대해 기술된 바와 같이 HATU와의 아미드 결합 반응에 의해 화합물 33 및 3-메틸설포닐시클로부탄아민 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-(3-메틸설포닐시클로부틸)벤즈아미드 (3.1 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 40.4, 8.5 Hz, 7H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 1.65 (m, 4H). LCMS m/z 587.1 [M+1]+.
화합물 150~159
화합물 150~159(표 12 참조)는 화합물 132의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 S4로부터 제조하였다. SPhos Pd G4 또는 Pd(PPh3)4는 스즈키 반응 단계에서 촉매로서 사용하였다. 이들 조건에 대한 임의의 변경 사항은 표 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 12] 화합물 148~156에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
1. 가수분해 단계에서 2개의 생성물을 수득하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 화합물 148 및 149를 수득하였다.
2. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
3. 스즈키 커플링 단계는 S4와 적절한 보론 에스테르 또는 보론산을 Pd(PPh3)4 촉매 및 Na2CO3과 반응시켜 수행하였다. 반응은 마이크로파 조건 하에 140℃에서 DMF와 1,4-디옥산의 혼합물에서 수행하였다.
4. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중의 MeCN
5. 스즈키 커플링 단계는 SPhos Pd G3 및 K3PO4를 사용하여 수행하였다. 2-(4-디메틸포스포릴페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란은 Pd2(dba)3, xantphos 및 NEt3을 사용해 2-(4-요오드페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 메틸포스포닐메탄을 결합시켜 제조하였다.
6. 스즈키 커플링 단계는 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3을 사용하여, 1시간 동안 125℃μW의 마이크로파에서 가열하여 수행하였다. 피발로일기 탈보호는 에탄올 중 NaOH를 사용하여 50℃에서 가열하여 수행하였다. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN. 그런 다음, 생성물을 헵탄:디클로로메탄(8:2)의 혼합물과 함께 분쇄하여 생성물을 167 2-[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]피라졸-1일]-2-메틸-프로판-1-올을 수득하였다.
화합물 168
7-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 168 )
Figure pct00411
단계 1. 7-(6-클로로-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C172 )의 합성
1,4-디옥산(0.6 mL) 및 DMF(0.6 mL) 중 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(50 mg, 0.09 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(26 mg, 0.11 mmol), 및 Pd(PPh3)4(5 mg, 0.004 mmol)의 혼합물에 Na2CO3(2 M의 136 μL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통해 여과하고, 합치고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 포름산이 포함된 물 중 0~40% CH3CN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1-[7-(6-클로로-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(19.4 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 5.0, 2.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.22 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). LCMS m/z 531.1 [M+1]+.
단계 2. 7-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 168 )의 합성
파트 A. DMF(500 μL) 중 1-[7-(6-클로로-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(20 mg, 0.037 mmol), K3PO4(25 mg, 0.12 mmol), Xantphos(5 mg, 0.009 mmol), 및 Pd(OAc)2(2 mg, 0.009 mmol)의 혼합물에 메틸포스포닐메탄(9 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(x 3)로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통해 여과하고, 합치고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 미정제 물질, 1-[7-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
파트 B. 에탄올(1 mL) 중 (파트 A에서 유래된) 1-[7-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온의 용액에 NaOH(1 M의 150 μL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통해 여과하고, 합치고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론), 구배: 0.2 % 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 7-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(11 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.03 - 8.81 (m, 1H), 8.19 (ddd, J = 7.9, 5.3, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.8, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H), 3.23 (td, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 4H). LCMS m/z 489.1 [M+1]+.
화합물 169
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산 ( 169 )
Figure pct00412
단계 1. 6-브로모-5-니트로-1,3-벤조티아졸( C174 )의 합성
파트 A. DMF(60 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-니트로-아닐린(C173, 5 g, 21.3 mmol) 및 칼륨 에톡시카보티오일설파닐(7 g, 43.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(200 mL) 및 농축 HCl(10 mL)로 희석하였다. 생성된 고형 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 6-브로모-5-니트로-3H-1,3-벤조티아졸-2-티온(6 g, 97%)을 수득하고, 이를 파트 B에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 290.0 [M+1]+ .
파트 B. AcOH(60 mL), EtOH(15 mL), THF(15 mL), 및 물(15 mL) 중 6-브로모-5-니트로-3H-1,3-벤조티아졸-2-티온(6 g, 97%)의 용액에 Fe(6.6 g, 118.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, Celite® 층을 통해 여과하였다. 여액을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. 6-브로모-5-니트로-1,3-벤조티아졸(3.8 g, 69%). LCMS m/z 260.0 [M+1]+.
단계 2. 6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-아민( C175) 의 합성
MeOH(30 mL) 및 THF(10 mL) 중 6-브로모-5-니트로-1,3-벤조티아졸(C174, 3.8 g, 14.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NiCl2(2.5 g, 19.3 mmol) 및 수소화붕소나트륨(1.6 g, 42.3 mmol)을 용액에 나누어 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(3 g, 79.3 mmol)을 한 번 더 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, CH2Cl2로 희석하고, Celite® 층을 통해 여과하였다. Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-아민 (850 mg, 25%). LCMS m/z 230.0 [M+1]+.
단계 3. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-5-아민( C176 )의 합성
DMSO(5 mL) 중 6-브로모-1,3-벤조티아졸-5-아민(170 mg, 0.74 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(200 mg, 1.4 mmol), 아세트산 구리(II)(270 mg, 1.49 mmol), 및 K2CO3(210 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Celite® 층을 통해 여과하였다. 그런 다음, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-5-아민 (60 mg, 25%). LCMS m/z 323.0 [M+1]+.
단계 4. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산( 169 )의 합성
6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-5-아민(C176, 50 mg, 0.15 mmol), 메틸 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]벤조에이트(73 mg, 0.28 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(85 μL, 0.40 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(tBu3P)2(8.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 물(8 mL) 및 염수(8 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~80% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 후속 가수분해 단계에서 사용하였다. 메틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트(28 mg, 36%). LCMS m/z 503.0 [M+1]+.
THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 메틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트(C177, 28 mg, 36%)의 용액에 NaOH(1 M의 1 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH = 3으로 조정한 다음 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~5% MeOH)로 정제한 다음, 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2 % 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% CH3CN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산(7.2 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 6H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 3.66 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H). LCMS m/z 489.0 [M+1]+.
화합물 170
4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산 ( 170 )
Figure pct00413
단계 1. 메틸 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트( C178 )의 합성
1,4-디옥산(1.2 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-5-아민(C176, 60 mg, 0.19 mmol), 메틸 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]벤조에이트(C158, 75 mg, 0.29 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(110 μL, 0.51 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(tBu3P)2(10 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 질소로 플러싱하였다. 반응 바이알을 시일하고 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 감압 하에 농축시키고 거의 건조시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고 물/염수(8 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~80% 아세트산에틸)로 정제하여 메틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트(C177, 57 mg, 61%)(LCMS m/z 503.0 [M+1]+) 및 메틸 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트(C178, 20 mg, 22%)(LCMS m/z 485.0 [M+1]+)의 두 가지 생성물을 수득하였다. C178은 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산( 170 )의 합성
MeOH(2 mL) 중 메틸 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조에이트(C178, 15 mg, 0.031 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 300 μL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 pH = 2로 조정하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~90% CH3CN)로 정제하여 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f][1,3]벤조티아졸-7-일]벤조산(170, 5.1 mg, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 7H), 7.19 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.49 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 2H). LCMS m/z 471.8 [M+1]+.
화합물 171
N-(1,1-디메틸-2-메틸설포닐-에틸)-4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤즈아미드 ( 171 )
Figure pct00414
화합물 171은 화합물 145에 대해 기술된 바와 같이, HATU 및 DIPEA와의 아미드 결합 반응에 의해 화합물 33 및 2-메틸-1-(메틸설포닐)프로판-2-아민으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.09 (td, J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.68 (td, J = 9.7, 8.4, 3.4 Hz, 4H), 1.61 (s, 6H). LCMS m/z 589.2 [M+H]+.
화합물 172
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-(2-메틸설포닐에틸)벤즈아미드 ( 172 )
Figure pct00415
화합물 172는 화합물 145에 대해 기술된 바와 같이, HATU 및 DIPEA와의 아미드 결합 반응에 의해 화합물 33 및 2-(메틸설포닐)에탄-1-아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 6H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.99 (s, 1H), 1.66 (d, J = 3.1 Hz, 4H). LCMS m/z 561.1 [M+H]+.
화합물 173
[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]-(3-메틸설포닐아제티딘-1-일)메타논 ( 173 )
Figure pct00416
화합물 173은 화합물 145에 대해 기술된 바와 같이, HATU 및 DIPEA와의 아미드 결합 반응에 의해 화합물 33 및 3-(메틸설포닐)아제티딘으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.11 (s, 5H), 3.02 (s, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 4H). LCMS m/z 573.2 [M+H]+.
화합물 174 및 화합물 175
7-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 174 ) 및 [4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]-메틸 -포스핀산 ( 175 )
Figure pct00417
2-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란( C180 )의 합성
디에톡시(메틸)포스판(180 mg, 1.32 mmol)을 2-(4-요오드페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(330 mg, 1.0 mmol)과 NiCl2(13 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~8% MeOH)로 정제하여 생성물을 무색 오일 2-[4-[에톡시(메틸)포스포릴]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(C180, 70 mg, 23%), LCMS m/z 331.0 [M+1]+로서 수득하였다. 보론산 생성물 [4-[에톡시(메틸)포스포릴]페닐]보론산(70 mg, 31%)도 수득하였다. C181은 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
7-[4-[에톡시(메틸)포스포릴]페닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 174 )의 합성
파트 A . 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(S4, 57 mg, 0.10 mmol), 2-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(C180, 48 mg, 0.15 mmol), 및 K3PO4(70 mg, 0.33 mmol)로 채워진 바이알에 1,4-디옥산(500 μL) 및 물(100 μL)을 첨가하였다. 용액을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. SPhos Pd G3(10 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 물(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~5% MeOH)로 유기상을 농축시켜 생성물 C181을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1-[7-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (55 mg, 88%). LCMS m/z 602.0 [M+1]+.
파트 B. MeOH(1.5 mL) 및 THF(1.5 mL) 중 1-[7-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온(C181, 55 mg)의 용액에 NaOH(1 M의 750 μL, 0.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 농축시키고 pH = 2로 조정하였다. 혼합물은 화합물 174 및 화합물 175 둘 다를 함유하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 상 분리기를 이용해 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0~10% MeOH)로 유기상을 정제하여 생성물 7-[4-[에톡시(메틸 )포스포릴]페닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(174, 4.2 mg, 8%)을 수득하였다(LMS m/z 518.14 [M+1]+). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.04 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.05 (ddd, J = 12.4, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 5H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 화합물 174 및 175의 분리되지 않은 혼합물도 수득하여, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
[4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]페닐]-메틸-포스핀산( 175 )의 합성
디클로로메탄(2 mL) 중 화합물 174 및 175의 혼합물에 트리메틸실릴 브로마이드(100 μL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 크로마토그래피(C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~90% MeCN)로 정제하여 생성물 175를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 - 7.89 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 1.82 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS m/z 490.0 [M+1]+.
화합물 176
4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 176 )
Figure pct00418
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민( C182 )의 합성
1℃(얼음수조)에서 THF(55 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(C117, 2 g, 6.5 mmol)의 현탁액에 KOtBu(1 M의 7.2 mL, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, 벤젠설포닐 클로라이드(1.11 mL, 8.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 냉각조에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물 C182 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민을 수득하였다(2.36 g, 81%). LCMS m/z 446.1 [M+1]+. 1H NMR은 페닐 설포닐기가 N1 및 N2에 부착된 2가지 인다졸 위치이성질체의 혼합물이 생성물에 함유되어 있음을 보여주었다.
단계 2. 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C183 )의 합성
1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민(C182, 394.6 mg, 0.88 mmol), 메틸 4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]벤조에이트(C183, 420 mg, 1.6 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(478 μL, 2.2 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(8.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 배기하고 질소로 플러싱하였다. Pd(PtBu3)2(49 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응물을 배기하고, 질소로 한 번 더 플러싱하였다. 반응 바이알을 시일하고 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 물/염수(8 mL)로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물 C183을 수득하였다(531.8 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 6H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS m/z 626.2 [M+1]+.
단계 3. 4-(5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산( 176 )의 합성
메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL) 중 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(44 mg, 0.07 mmol)의 용액에 NaOH(1 M의 700 μL, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하였다. MgSO4를 이용해 유기층을 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 디클로로메탄 중 0~10% MeOH)로 정제하여 생성물을 수득하였다(14.4 mg, 44%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 1.85 (td, J = 12.7, 12.2, 5.2 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H). LCMS m/z 472.2 [M+1]+.
화합물 177
4-(6-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 177 )
Figure pct00419
화합물 177은 화합물 125의 제조에 대해 기술한 바와 같이, C184를 2-메틸 4-요오드피리딘과 N-아릴화한 다음, C147과 Larock 환화함으로써 C184로부터 2단계로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.36 (s, 6H). LCMS m/z 450.28 [M+H]+.
화합물 178~182
화합물 178~182(표 13)는 화합물 125의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 알킨 C147 및 적절한 아릴 아닐린으로부터 2단계로 제조하였다. 아릴 아닐린은 C184 또는 C89 및 적절한 아릴 할로겐화물을 Buchwald 조건을 사용하여 N-아릴화하여 제조하였다. 대안적으로, 아릴 아닐린은 화합물 C96의 제조에 대해 기술한 바와 같이 C95로부터 제조하였다.
[표 13] 화합물 178~183에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00420
Figure pct00421
화합물 183
3-(7-(6-(디메틸포스포릴)-5-메틸피리딘-3-일)-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-6-일)-3-메틸부탄니트릴 ( 183 )
Figure pct00422
화합물 183은 화합물 125의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C189 및 C188로부터 제조하였다. LCMS m/z 530.16 [M+H]+.
화합물 184
4-[6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 184 )
Figure pct00423
화합물 184는 화합물 102의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 112를 환원시켜 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 7H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.11 (s, 6H). LCMS m/z 440.25 [M+H]+.
화합물 185
4-(5-페닐-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 185 )
Figure pct00424
화합물 185는 화합물 102의 제조에 대해 기술한 환원 방법을 사용해 화합물 33으로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 5H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 4H). LCMS m/z 438.27 [M+H]+.
화합물 186~202
화합물 186~202(표 14)는 화합물 125의 제조에 대해 기술한 바와 같이(Larock 환화 방법), C118 또는 C117 및 적절한 알킨으로부터 제조하였다. 알킨은 화합물 C188의 제조에 대해 기술한 바와 같이, C186 및 적절한 아릴 할로겐화물로부터 제조하였다. 일부 실시예에서, 화합물은 스즈키 커플링에 의해 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]-3-메틸-부탄니트릴로부터 제조하였다(실시예 189 및 192 및 195 참조).
[표 14] 화합물 186~202에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
화합물 203~254
화합물 203~254(표 15)는 화합물 128의 제조에 대해 기술한 바와 같이 화합물 112를 적절한 아민과 아미드 결합시켜 제조하였다. 일부 실시예에서, 화합물은 화합물 127의 제조에 위해 기술한 바와 같이 적절한 보론산과 S11과의 스즈키 커플링에 의해 제조된다. 일부 실시예에서, 화합물은 화합물 119에 대해 기술된 방법에 따라 Larock 인돌 형성에 의해 제조하였다.
[표 15] 화합물 203~254에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
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Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
화합물 255
4-[6-(1,1-디메틸-2-메틸설포닐-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (255)
Figure pct00449
화합물 255~258(표 16)은 화합물 125에 대해 기술한 바와 같이 Larock 인돌 환화에 이어서 가수분해에 의해 N-토실기와 메틸 에스테르를 제거함으로써 C190 및 C191로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.40 (s, 6H). LCMS m/z 506.31 [M+H]+.
화합물 256~258
[표 16] 화합물 256~258에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00450
화합물 259
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-2-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 259 )
Figure pct00451
화합물 259는 화합물 255의 제조에 대해 기술한 방법을 사용하여 C190 및 메틸 4-(3-하이드록시-4-메톡시-3-메틸-부트-1-이닐)벤조에이트로부터 제조하였다.
화합물 260~277
화합물 260~277(표 17)은 화합물 107~111에 대해 기술된 경로를 사용하여 C1 및 적절한 알킨으로부터 제조하였다. 일부 실시예에서, 화합물은 화합물 125에 대해 기술한 바와 같은 Larock 인돌 방법을 사용하여 C117 또는 C190으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LCMS m/z 460.34 [M+H]+.
[표 17] 화합물 260~277에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
1. 메틸 4-(3-하이드록시-4-메틸-펜트-1-이닐)벤조에이트는 커플링 파트너에서 알킨으로서 사용된다. 경로는 제거 단계를 포함한다.
2. 화합물 275는 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 및 3-(브로모메틸 )테트라하이드로푸란의 광산화환원 커플링 반응에 이어서, THF 중 NaOH, 피페리딘 처리에 의해 토실 보호기와 에스테르기를 동시에 제거함으로써 제조하였다. 광산화환원 결합 조건: 드라이 박스 내의 바이알에 비스 [2-(2,4-디플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸피리딘] [2-2’-바이피리딜] 이리듐 헥사플루오로포스페이트(2 mg, 0.002 mmol), 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘(5 mg, 0.019 mmol), 및 디클로로니켈 1,2-디메톡시에탄(4 mg, 0.01820 mmol)을 첨가하였다. 1,2-디메톡시에탄(2.5 mL)에 용해시킨 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(49 μL, 0.1588 mmol), 2,6-디메틸피리딘(37 μL, 0.3194 mmol), 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란(250 mg, 1.515 mmol), 및 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(91 mg, 0.1484 mmol)의 혼합물을 질소 하에 주사기를 통해 제1 바이알에 첨가하였다. Merck 광반응기(100% LED 출력, 4700 RPM 팬)에서 혼합물을 18시간 동안 조사한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다.
3. HATU 시약을 사용하였다.
화합물 278-292
화합물 278~292(표 18)는 화합물 18~45의 제조에 대해 기술된 바와 같이 S4로부터 제조하였다.
[표 18] 화합물 278~292에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
화합물 293 및 294
(2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-카복시페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-2(5H)-일)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-6l3-피란-2-카복시산( 293 ) 및 (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-카복시페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-6l3-피란-2-카복시산( 294 )
Figure pct00466
메틸 (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리아세톡시-6-브로모-테트라하이드로피란-2-카복실레이트(1.13 g, 2.845 mmol), 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산(33, 281 mg, 0.62 mmol), 및 Ag2O3(851 mg, 3.09 mmol)의 혼합물에 벤젠(11 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 바이알에 밀봉된 상태로 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 메탄올(11 mL) 및 THF(11 mL)를 첨가한 다음, LiOH(2 M의 3.1 mL, 6.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 추가의 THF 및 메탄올로 플러그를 세척하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다.
혼합물을 약 8 mL의 DMSO:물(3:1)로 희석시키고 C18 150 g 컬럼 상에 주입하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 물 중 10~45% 아세토니트릴에 이어서, 화합물이 용리될 까까지 물 중 45% MeCN에서 등용매화하고, 마지막으로는 모두 0.1% 포름산이 포함된 100% ACN)로 정제하여 2개의 피크를 수득하였다. 제1 용리 피크는 화합물 293에 상응하고, 제2 용리 피크는 화합물 294에 상응하였다.
화합물 293 (피크 1) (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-카복시페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-2(5H)-일)-3,4,5-5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-6l3-피란-2-카복시산 (293, 167.0 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 3H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H). LCMS m/z 632.36 [M+H]+.
화합물 294 (피크 2) (2S,3S,4S,5R)-6-(7-(4-카복시페닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-6l3-피란-2-카복시산( 294, 7.1 mg, 2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12-12.7 (bs, 2H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 5.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 - 4.96 (m, 3H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.65 (s, 4H). LCMS m/z 632.36 [M+H]+.
화합물 295~297
화합물 295~297은 표 19에 기술된 바와 같이 제조하였으며, 변형은 각주에 표시되어 있다.
[표 19] 화합물 295~297에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00467
1. 메틸 4-(3-히드록시옥트-1-이닐)벤조에이트를 Larock 인돌 환화에서 알킨으로서 사용하였다. Et3SiH 및 NaI를 사용하는 환원 단계를 NaOH로 처리하기 전에 적용하였다. 유사한 방법에 대해서는 화합물 176을 참조한다.
2. 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 프로펜마이드와 Buchwald 아민화하여 제조함. 조건: 110℃에서 1,4-디옥산 중 XantPhos Pd G3, Cs2CO3. 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 C149와 유사한 방식으로 제조하였다.
3. 화합물 297은 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민과 에틸 4-(3-하이드록시프로프-1-이닐)벤조에이트 간의 Larock 환화에 의해 제조하였다. 생성된 중간체인 에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 요오드프로판으로 알킬화하였다. NaOH로 에스테르 가수분해한 다음, HCl로 처리하여 THP 보호기를 제거하여 화합물 297을 수득하였다.
화합물 298
4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 298 )
Figure pct00468
단계 1. 메틸 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-5H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C192 )
6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(674 mg, 2.119 mmol), 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트(1.00 g, 4.1 mmol), Pd(PtBu3)2(110 mg, 0.22 mmol)를 1,4-디옥산(13 mL)에 현탁하였다. 그런 다음, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(1.2 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔, CH2Cl2중 0~3%의 MeOH)로 정제하였다. 밝은 갈색 고형분인 메틸 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-5H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 수득하였다(776.0 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (m, 6H). LCMS m/z 457.28 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트 ( C193 )
메틸 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-5H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(20 mg, 0.042 mmol)를 DMF(208.1 μL)에 용해시켰다. 그런 다음, Et3N(9 μL, 0.065 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질 브로마이드(7.5 μL, 0.063 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 3. 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산( 298 )의 합성
파트 A: DMF(0.4 mL) 중 메틸 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트(C193, 40 mg, 0.073 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(4 M의 200 μL, 0.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 대략 2주 동안 교반하였다. 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고, 진공에서 농축시켜 메틸 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 수득하였다. LCMS m/z 463.35 [M+H]+.
파트 B: 메틸 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조에이트를 EtOH(0.3 mL)에 현탁시키고, NaOH(2 M의 100 μL, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 수성 HCl 1.0 M 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN으로 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 4-[5-벤질-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 (트리플루오로아세트산염)(6.1 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.47 (s, 6H). LCMS m/z 449.33 [M+H]+.
화합물 299~305
화합물 299~305(표 20)는 중간체 C192의 알킬화를 위한 다양한 알킬화제를 사용하여 화합물 298에 대해 기술된 경로에 따라 제조하였다.
[표 20] 화합물 299~305에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
화합물 306
4-(6-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-5-(티오펜-2-일메틸)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조산 ( 306 )
Figure pct00472
파트 A: 6-브로모-1H-인다졸-5-아민(20 mg, 0.094 mmol), 티오펜-2-카브알데히드(약 12.70 mg, 0.11 mmol), Pd(tBu3P)2(5 mg, 0.01 mmol), 중합체 지지된 아세트산(10 μL, 0.18 mmol)을 DCE(0.3 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 비드를 메탄올로 세척하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물 C194를 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
파트 B: 미정제 생성물 C194 및 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)벤조에이트(35 mg, 0.15 mmol)를 디옥산(0.4 mL)에 현탁시킨 다음, NaOH(1 M의 200 μL, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 통해 질소 흐름을 불어넣고, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(50 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다.
파트 C: 반응물에 NaOH(1 M의 200 μL) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 생성물의 형성을 확인하기 위해 LC-MS 크로마토그램을 수득하였다. 물 및 CHCl3:IPA(3:1)를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(3 x). 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 역상 HPLC에 의한 정제. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN으로 생성물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.5, 1.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.51 (s, 6H). LCMS m/z 455.29 [M+H]+.
화합물 307~319
화합물 309~319(표 21)은 화합물 306의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다.
[표 21] 화합물 307~319에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
화합물 320
4-[6-[1-(시아노메틸 )시클로부틸]-5-(4-플루오로-3-메틸 -페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 320 )
Figure pct00478
화합물 320은 화합물 125의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 C195 및 알킨 C196으로부터 제조하였다. C195를 C116 및 1-플루오로-4-요오드-2-메틸-벤젠으로부터 제조하여 4-[6-[1-(시아노메틸)시클로부틸]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.32-2.2 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 3H). LCMS m/z 479.28 [M+H]+.
화합물 321
4-(5-(4-플루오로페닐-1,2,3,4,5,6-13C6)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조-2,3,5,6-d 4 산 (321)
Figure pct00479
화합물 321은 화합물 S3 및 화합물 33의 제조에 대해 기술된 절차를 사용해 4-플루오로-2λ3,3λ3,5λ3,6λ3-벤젠아민-13C6 및 (4-(에톡시카보닐)페닐-2,3,5,6-d4)보론산을 사용해 C2로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.72 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 4H). LCMS m/z 466.37 [M+H]+.
화합물 322
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]벤조트리아졸-7-일]벤조산 ( 322 )
Figure pct00480
단계 1. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-아민( C199 )의 합성
테트라하이드로푸란(11 mL) 중 5,6-디브로모-1H-벤조트리하졸(557 mg, 2.011 mmol), 4-플루오로아닐린(231 μL, 2.407 mmol), 및 나트륨 t-부톡시드(590 mg, 6.14 mmol)의 탈기된 용액에 Josiphos Pd G3 및 Pd(dppf)Cl2(185 mg, 0.2002 mmol)를 첨가하였다. 설정을 통해 질소 대기를 유지시키고 바이알을 시일하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기물을 Celite® 상에 흡수시키고 40 g Si 금 카트리지를 이용해 정제하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-벤조트리아졸-5-아민을 수득하였다(338 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 15.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 5H). LCMS m/z 307.0 [M+H]+.
단계 2~3. 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]벤조트리아졸-7-일]벤조산( 322 )의 합성
화합물 322는 화합물 125의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 C199로부터 2단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 원하는 분획을 감압 하에 농축 건조시켜 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]벤조트리아졸-7-일]벤조산(트리플루오로아세트산 (0.5))을 수득하였다(18.7 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 15.42-15.00 (bs, 1H), 13.09 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.34-6.73 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS m/z 454.3 [M+H]+.
화합물 323
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-7-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]벤조산 ( 323 )
Figure pct00481
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-7-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]벤조산( 323 )의 합성
화합물 323은 화합물 324의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 C204로부터 제조하였다. 본 실시예에서, 토실 보호기의 첨가를 생략하였다. 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-7-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]벤조산(29.5 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 12.49 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 6H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). LCMS m/z 453.31 [M+H]+.
화합물 324
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-7-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]벤조산 ( 324 )
Figure pct00482
단계 1. 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-아민( C202 )의 합성
화합물 202는 화합물 C199의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 tBuXPhosPd G3를 사용해 C201을 아민화시켜 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-아민을 수득하였다(270 mg, 39%). LCMS m/z 306.01 [M+H]+.
단계 2. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)벤즈이미다졸-5-아민( C203 )의 합성
화합물 203은 C4로부터 화합물 C5를 제조하는 것에 대해 기술된 방법을 사용하여 C202로부터 제조하였다. Si 40 g 금 카트리지를 이용해 정제하고, 헵탄 중 0~100% 아세트산에틸로 용리시켜 N-1 및 N-2 인다졸 보호된 원하는 생성물의 혼합물인 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)벤즈이미다졸-5-아민을 수득하였다(100 mg, 41%). LCMS m/z 446.11 [M+H]+.
단계 3. 메틸 4-[1-(벤젠설포닐)-6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]벤즈이미다졸-7-일]벤조에이트(323)의 합성
화합물 324는 화합물 125의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 C203 및 C147로부터 제조하였다. 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]벤즈이미다졸-7-일]벤조산 (8.5 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). LCMS m/z 453.22 [M+H]+.
화합물 325
4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]벤조산 (325)
Figure pct00483
단계 1. 3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-피리딘-2-아민( C207 )의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로-피리딘(2.69 g, 10.70 mmol)을 채우고 DMSO(22 mL)를 첨가하였다. 4-플루오로아닐린(3 mL, 31.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃로 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(500 mL)에 부어 녹색 침전물을 형성하였다. 이 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 과량의 물로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 80 g 실리카 겔 금 컬럼, 용리액: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 미정제 물질을 정제하였다. 원하는 생성물을 겨자색 고형분으로서 수득하였다. 3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-피리딘-2-아민(3.1888 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.1, 5.0, 1.7 Hz, 2H), 7.21 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H). LCMS m/z 325.9 [M+H]+.
단계 2. 메틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트( C209 )의 합성
화합물 C209는 화합물 125의 제조에 대해 기술한 바와 같이 Larock 인돌 환화를 사용하여 C207 및 C208로부터 제조하였다. 메틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (369.2 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). LCMS m/z 492.15 [M+H]+.
단계 3. 메틸 4-[5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸 -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트( C210 )의 합성
0.5~2 mL의 마이크로웨이브 바이알을 메틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트(C209, 30 mg, 0.06057 mmol), NH4Cl(18 mg, 0.3365 mmol), 및 철(21 mg, 0.3760 mmol)로 채웠다. MeOH(250 μL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 주말 동안 가열하였다. 복귀 시, 모든 출발 물질이 소모되었다. 물(5 mL)과 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 용매를 증발시키고 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 15.5 g의 금 C18 컬럼을 이용해 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 메틸 4-[5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸 -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (13.0 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.12 (s, 6H). LCMS m/z 462.14 [M+H]+.
4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜탄-6-일]벤조산( 325 )
1-드람 바이알에 메틸 4-[5-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]벤조에이트(13 mg, 0.02481 mmol) 및 KOAc(3 mg, 0.03057 mmol)를 채웠다. 클로로포름(250 μL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수 아세트산(7 μL, 0.07419 mmol)을 적가하고, 이어서 이소아밀 아질산염(4 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(1 mg, 0.003783 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 세척하고 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 THF(240 μL) 및 MeOH(120 μL)에 용해시키고, NaOH(1 M의 149 μL, 0.1490 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. LCMS에 의하면 30분 후 반응이 완료되었다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 149 μL, 0.1490 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴, 컬럼: 15.5 g 금 C18 컬럼)로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]벤조산(3.3 mg, 26 %). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.3, 3.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 5H), 1.19 (s, 6H). LCMS m/z 459.12 [M+H]+.
화합물 326
4-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]벤조산 ( 326 )
Figure pct00484
단계 1. N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-3-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)피리딘-2-아민 ( C211 )
화합물 211은 C2의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 소나가시라 커플링(Sonagashira coupling)에 의해 C207로부터 제조하였다. N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-3-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)피리딘-2-아민 (1.0132 g, 65%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 3.83 (dt, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H). LCMS m/z 356.04 [M+H]+.
단계 2. 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘( C212 )의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-플루오로페닐)-6-메틸 -5-니트로-3-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)피리딘-2-아민(957 mg, 2.649 mmol) 및 PdCl2(160 mg, 0.9023 mmol)를 채웠다. MeCN(31 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. LCMS에 의하면 24시간 후 반응이 완료되었다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 헵탄 중 0~30% EtOAc의 구배로 40 g 실리카 겔 금 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하였다. 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘(534.4 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.85 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 4H). LCMS m/z 356.04 [M+H]+.
단계 3. 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸 -2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(C213)의 합성
10~20 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘(530 mg, 1.423 mmol), NH4Cl(1030 mg, 19.26 mmol), 및 철(850 mg, 15.22 mmol)을 채웠다. MeOH(8 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 36시간에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 여과하고, 고형분을 과량의 MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 증발시키고 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 50 g의 금 C18 컬럼을 이용해 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 원하는 생성물을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(125.5 mg, 24%). LCMS m/z 326.08 [M+H]+.
단계 4. 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온( C214 )의 합성
1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(125 mg, 0.3842 mmol), KOAc(116 mg, 1.182 mmol), 및 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(217 mg, 0.8210 mmol). 클로로포름(5 mL)을 첨가한 다음, 무수 아세트산(110 μL, 1.166 mmol) 및 이소아밀 아질산염(110 μL, 0.8188 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하였다. 6일 후, 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 상 분리기에 혼합물을 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을, 용리액으로서 헵탄 중 0~40% EtOAc의 구배로 24 g 실리카 겔 금 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에타논(26.3 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 4H). LCMS m/z 379.03 [M+H]+.
단계 5. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]벤조산( 326 )의 합성
20 mL 신틸레이션 바이알에 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온(25 mg, 0.06607 mmol) 및 NIS(45 mg, 0.2000 mmol)를 채웠다. DCM(2000 μL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 헵탄 중 0~40% EtOAc의 구배로 12 g 실리카 겔 금 컬럼을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하였다. 생성물 C215를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
0.5~2 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-[4-(4-플루오로페닐)-6-요오드-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온, (4-에톡시카보닐페닐)보론산(30 mg, 0.1546 mmol), 및 K3PO4(65 mg, 0.3062 mmol)를 채웠다. 디옥산(250 μL) 및 물(50 μL)을 첨가하고, 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, XPhos Pd G1(5 mg, 0.0064 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 물(5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 대상으로 다음 반응을 직접 수행하였다.
20 mL 신틸레이션 바이알을 미정제 반응 혼합물로 채우고, THF(1000 μL) 및 MeOH(500 μL)에 용해시켰다. NaOH(1 M의 396 μL, 0.3960 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 30분 후, LCMS에 의해 반응이 완료되었다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(1 M의 396 μL, 0.3960 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 용매를 증발시키고 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(컬럼: 15.5 g 금 C18 컬럼, 구배: 0.2% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-테트라하이드로피란-4-일-2,4,10,11-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]벤조산(2.5 mg, 8%). LCMS m/z 457.1 [M+H]+.
화합물 327
4-[10-(4-플루오로페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산 ( 327 )
Figure pct00485
화합물 327은 화합물 125의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C128로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 5H), 1.20 (s, 6H). LCMS m/z 459.12 [M+H]+.
화합물 328
4-[10-(4-플루오로페닐)-11-테트라하이드로피란-4-일-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산 (328)
Figure pct00486
화합물 328은 화합물 108의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C217로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 4H). LCMS m/z 457.1 [M+H]+.
화합물 329
4-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산 ( 329 )
Figure pct00487
단계 1. 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진( C225 )의 제조
디클로로메탄(22 mL) 중 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(1.315 g, 6.608 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.8 mL, 19.73 mmol)의 용액에 p-TsOH(물 (1))(126 mg, 0.6624 mmol)를 첨가하였다.
반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 용리액으로서 100:0 내지 50:50의 EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 카트리지(40 g 컬럼)로 정제하여 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진을 수득하였다(1.67 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H). LCMS m/z 296.25 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-4,7-디하이드로피라졸로[3,4-b]피라진( C226 )의 합성
5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진
실온에서, THF(1.0 mL) 중 3-메틸부트-1-인(72 mg, 1.057 mmol)의 용액에 클로로(이소프로필)마그네슘 클로로리튬(1.3 M의 598 μL, 0.7774 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 반응물을 40℃에서 45분 동안 가열하고 -78℃까지 냉각시켰다. THF(1.0 mL) 중 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진(100 mg, 0.3532 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 45분 동안 가열하였다. 생성물은 후속 반응에서 즉시 사용하였다. 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-인일)-1-테트라하이드로피란-2-일-4,7-디하이드로피라졸로[3,4-b]피라진(124 mg, 80%) LCMS m/z 351.05 [M+H]+.
단계 3~9. 4-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산( 329 )의 합성
화합물 329는 C2로부터 S3을 제조한 다음 107을 제조하는 것에 대해 기술된 바와 같이 C226으로부터 제조하였다. HCl로 처리하여 THP 보호기를 제거하기 위한 추가 단계를 수행하였다. 4-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤조산(5.3 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (물 피크와 중첩함, m, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 416.15 [M+H]+.
화합물 330
4-[10-(4-플루오로페닐)-11-테트라하이드로피란-4-일-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]벤즈아미드 ( 330 )
Figure pct00488
화합물 330은 화합물 128의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 화합물 328로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.19 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 4H). LCMS m/z 456.37 [M+H]+.
화합물 331
4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 331 )
Figure pct00489
단계 1. 터트-부틸 4-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]벤조에이트( C231 )의 합성
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1 g, 3.169 mmol), 터트-부틸 4-아미노벤조에이트(748 mg, 3.871 mmol), Pd2(dba)3(142 mg, 0.1551 mmol), rac-BINAP(120 mg, 0.19 mmol), 및 Cs2CO3(1.63 g, 5.03 mmol)을 로딩하였다. THF(20 mL) 중 터트-부틸 4-아미노벤조에이트(748 mg, 3.871 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 버블링하였다. 바이알을 시일하고 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 분할하고, EtOAc로 추출하였다(3 x). 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(24 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄 0~50%)로 정제한 다음 다시 한번 더 정제하여(24 g 실리카 겔, EtOAc/DCM 0~30%) 생성물을 수득하였다.
터트-부틸 4-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]벤조에이트(948 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 1H), 2.52 (ddd, J = 13.3, 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.62 (s, 9H). LCMS m/z 428.2 [M+H]+.
단계 2. 터트-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트( C232 )의 합성
30 mL 마이크로웨이브 튜브에 PdCl2(PhCN)2(42 mg, 0.1095 mmol), X-Phos(157 mg, 0.3293 mmol), Cs2CO3(1.8 g, 5.525 mmol), 및 아세토니트릴(5 mL)을 로딩하였다. 혼합물을 N2로 버블링하였다. 아세토니트릴(15 mL) 중 터트-부틸 4-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]벤조에이트(940 mg, 2.197 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 아세토니트릴(4 mL) 중 터트-부틸 4-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]벤조에이트(940 mg, 2.197 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 시일하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고 8 mL 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄 0~50%)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트(448 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.77 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (tt, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 2.87 (td, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.26 - 1.73 (m, 8H), 1.68 (s, 9H). LCMS m/z 502.28 [M+H]+.
단계 3. 터트-부틸 4-(6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트( C233 )의 합성
MeOH(10 mL) 중 터트-부틸 4-(1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트(222 mg, 0.4049 mmol)의 용액에 메탄올(염화수소산염)(1.25 M의 3 mL, 3.750 mmol)(MeOH 중의 HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 시일된 바이알에 넣고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 드라이아이스로 냉각시키고, 2-메틸프로판-2-올레이트(칼륨 이온(1))(1 M의 1.3 mL, 1.300 mmol)를 중화될 때까지(pH 대략 9) 첨가하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 염수를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄 0~50%)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 백색 고형분. 터트-부틸 4-(6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트(131 mg, 67%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.02 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.6, 4.2, 2.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.26 (m, 2H), 2.89 (ddt, J = 15.3, 11.0, 4.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.67 (s, 9H). LCMS m/z 418.26 [M+H]+.
단계 4. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C234 )의 합성
터트-부틸 4-(6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트(50 mg, 0.1061 mmol) 및 2,2-디메틸프로파노일 2,2-디메틸프로파노에이트(2 mL, 9.858 mmol)의 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 70℃의 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다(3x). 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (2 x 4 g 실리카 겔, 0~30%)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)벤조에이트(57 mg, 107%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.47 (s, 9H). LCMS m/z 502.3 [M+H]+.
단계 5. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트( C235 )의 합성
DCM(15 mL) 중 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트(124 mg, 0.2472 mmol)의 용액에 NIS(115 mg, 0.5111 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, LCMS에 의해 반응이 완료되었다. 30분 후, 혼합물을 2 x4 g 실리카 겔 상에 로딩하고, 용리액으로서 헵탄 중 0~30% EtOAc로 용리하였다. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트 (154 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 - 8.16 (m, 3H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 11.8, 1.8 Hz, 2H), 3.02 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.48 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). LCMS m/z 628.28 [M+H]+.
단계 6. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트의 합성
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트(63 mg, 0.1004 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(37 mg, 0.26 mmol), K3PO4(74 mg, 0.35 mmol), 및 SPhos Pd G3(6 mg, 0.007670 mmol)을 채웠다. 디옥산(7 mL) 및 물(200 μL)을 첨가하였다. 현탁액을 N2로 버블링하였다. 바이알을 시일하고, 마이크로파 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, DCM(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(4 g 실리카 겔, EtOAc/헵탄 0~30%)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트 (58.7 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.20 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 2.97 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). LCMS m/z 595.42 [M+H]+.
단계 7. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조산( 331 )의 합성
THF(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 터트-부틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조에이트(58.7 mg, 0.099 mmol)의 용액을 18시간 동안 LiOH(5 M의 200 μL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 6 M HCl로 산성화시키고, DMSO(1 mL)로 희석시키고, 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 역상 HPLC(Waters, 아세토니트릴/물/0.1% TFA 0~90%)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 동결 건조시켜 생성물을 수득하였다. 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조산(트리플루오로아세트산염)(27.9 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 2H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 2H), 3.08 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 4H). LCMS m/z 456.24 [M+H]+.
화합물 332
4-[5-(4-클로로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 332 )
Figure pct00490
화합물 332는 화합물 331의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 C232로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 6.79 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 2H), 3.09 (dq, J = 11.2, 6.2 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 4H). LCMS m/z 472.13 [M+H]+.
화합물 333
4-[5-(2-메틸 -4-피리딜)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 333 )
Figure pct00491
화합물 333은 화합물 331의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 C232로부터 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.39 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.70 (q, J = 12.1, 11.5 Hz, 4H). LCMS m/z 453.22 [M+H]+.
화합물 334
4-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[3,2-f]인다졸-7(1H)-일)벤즈아미드 ( 334 )
Figure pct00492
화합물 334는 화합물 128의 제조에 대해 기술된 방법에 따라 화합물 333으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.84 (qd, J = 12.2, 11.5, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H). LCMS m/z 452.35 [M+H]+.
화합물 335
4-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[3,2-f]인다졸-7(1H)-일)-N-(5-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드 ( 335 )
Figure pct00493
화합물 335는 화합물 128의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 HATU 결합에 의해 화합물 333 및 4-아미노피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 1.81 (qd, J = 12.3, 11.9, 4.2 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS m/z 535.38 [M+H]+.
화합물 336 및 337
4-[5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 336 ) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산 ( 337 )
Figure pct00494
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 33(50 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(108 mg, 0.33 mmol)의 용액에 요오드화메틸(17 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 메탄올(1 mL) 및 LiOH(2 M의 500 μL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 4시간 동안 추가로 교반하고, 혼합물을 농축 건조시키고, DMSO/물 혼합물로 희석시키고, C18 50 g 카트리지 상에 주입하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 336을 수득하였다(13.5 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.25-12.68 (bs, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H). LCMS m/z 470.3 [M+H] + 및 337 (12.5 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35-12.5 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.18 - 2.91 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 4H). LCMS m/z 470.25 [M+H]+.
화합물 338
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3,5-디메톡시-벤조산 ( 338 )
Figure pct00495
단계 1: 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민( C236 )의 합성
디클로로메탄(300 mL) 중 C184(20.4 g, 68.88 mmol) 및 3,4-디플루오로페닐)보론산(35.15 g, 222.6 mmol)의 용액에 TEA(32 mL, 229.6 mmol)를 첨가한 다음, 57 g의 3Å 체에 이어서 Cu(OAc)2(25.32 g, 204.9 mmol)를 첨가하였다. 청녹색 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 디클로로메탄(200 mL)으로 희석시키고 NH4OH 용액(120 mL)이 첨가된 포화 수성 NH4Cl(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔의 플러그를 이용해 여과하였다. 생성물이 모두 용리될 때까지 플러그를 10% EtOAc/디클로로메탄으로 용리시켰다. 여액을 진공에서 증발시켜 C236을 수득하였다(15.5 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 - 7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (dt, J = 10.1, 8.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 12.1, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dtd, J = 8.6, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (ddt, J = 11.7, 3.5, 2.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 1H), 2.67 - 2.37 (m, 1H), 2.11 (dddd, J = 19.4, 13.2, 6.0, 3.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 3H). 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -136.07 (d, J = 22.0 Hz), -147.19 (d, J = 22.0 Hz) ppm. LCMS m/z 408.23 [M+H]+;
단계 2: 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C237 )의 합성
MeOH(20 mL) 중 C236(1.21 g, 2.96 mmol)의 용액에 TsOH(물 (1))(820 mg, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 약 100 mL의 포화 수성 NaHCO3에 부었다(주의: 가스 방출이 관찰됨). 회백색 고형분이 침전되었고, 이를 여과하고 물로 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 이용해 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 용리시키고 여액을 진공에서 증발시켜 회백색 고형분을 수득하였다. 고형분을 디클로로메탄과 함께 분쇄하고 용매를 증발시켰다. 이를 1회 더 반복하고, 생성된 고형분을 진공에서 건조시켜 C237을 수득하였다(900 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J = 30.4 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 10.7, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 13.3, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (dq, J = 9.6, 2.6, 2.1 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.14 (d, J = 23.2 Hz), -152.57 (d, J = 23.1 Hz) ppm. LCMS m/z 324.06 [M+H]+;
단계 3: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3,5-디메톡시-벤조에이트( C239 )의 합성
1,4-디옥산(1 mL) 중 C237(50 mg, 0.15 mmol), C238(60 mg, 0.18 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(100 μL, 0.47 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 그런 다음, Pd(t-Bu3P)2(6 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 추가로 탈기한 다음, 105℃에서 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0~30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 C239를 수득하였다(38 mg, 45%) LCMS m/z 550.32 [M+H]+;
단계 4: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3,5-디메톡시-벤조산( 338 )의 합성
THF(1 mL), MeOH(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 C239(38 mg, 0.07 mmol)의 용액에 LiOH(16.56 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하였다. 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중의 MeCN으로 338을 수득하였다(13.2 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (s, 3H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.07 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.08 (s, 7H). LCMS m/z 536.21 [M+H]+;
화합물 339
메틸 5-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-6-메톡시-피리딘-2-카복실레이트 ( 339 )
Figure pct00496
단계 1: 메틸 5-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-6-메톡시-피리딘-2-카복실레이트( C241 )의 합성
C240(300 mg, 1.09 mmol), C195(351 mg, 1.096 mmol), Pd(t-Bu3P)2(60 mg, 0.12 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(912 mg, 4.7 mmol)의 용액을 디옥산(5 mL)에서 혼합하고, 반응물을 질소로 1분 동안 탈기시켰다. 반응물을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 실리카 겔, 헥산 중 10~90% EtOAc)로 정제하여 C241을 수득하였다(180 mg, 29%). LCMS m/z 515.35 [M+H]+;
단계 2: 5-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-6-메톡시-피리딘-2-카복시산( 339 )의 합성
THF(8 mL), MeOH(4 mL), 및 물(4 mL) 중 C241(160 mg, 0.31 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(158 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 1M HCl을 첨가하여 pH를 5로 조심스럽게 조정하고, 반응물을 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(10~90% 물-아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하여 339를 수득하였다(130 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 3H), 3.54 - 3.29 (m, 2H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 (q, J = 14.4, 13.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 20.6 Hz, 2H). LCMS m/z 501.22 [M+H]+;
화합물 340
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-벤조산 ( 340 )
Figure pct00497
화합물 340은 화합물 338의 경우와 동일한 절차를 사용하여 C241 및 C242를 생성하기 위한 적절한 시약을 사용해 중간체 C184로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.04 (dt, J = 15.2, 1.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS m/z 513.27 [M+H]+.
화합물 341
4-[6-(1-(시아노메틸)시클로부틸]-8-플루오로-5-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-벤조산 ( 341 )
Figure pct00498
단계 1: 6-브로모-7-플루오로-5-요오드-1H-인다졸( C245 )의 합성
2-MeTHF(700 mL) 중 C244(114.7 g, 330.6 mmol)의 용액에 하이드라진.H2O(100 mL, 2.040 mol)를 첨가하고, 반응물을 4일 동안 환류시켰다. 반응물을 물(500 mL)에 붓고 MTBE(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 나머지 고형분을 헵탄과 함께 분쇄하고 진공에서 건조시켜 C235를 수득하였다(60 g, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.46. LCMS m/z 340.72 [M+H]+;
단계 2: 6-브로모-7-플루오로-N-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민( C246 )의 합성
디옥산(11.75 mL) 중 C245(1 g, 2.933 mmol), 3-플루오로-5-메톡시-아닐린(493 μL, 4.108 mmol), 및 NaOt-Bu(705 mg, 7.336 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 그런 다음, XantPhos Pd G3(279 mg, 0.2942 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 5분 동안 추가로 퍼징하였다. 그런 다음, 반응물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc(120 mL)에 이어서 포화 수성 NH4Cl 및 6M HCl을 첨가해 pH를 약 2로 조절하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 1M HCl로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 C247을 수득하였다(357 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.76 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 2H), 6.08 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H). LCMS m/z 354.01 [M+H]+;
단계 3 및 4: 4-[6-(1-(시아노메틸)시클로부틸]-8-플루오로-5-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-벤조산( 341 )의 합성
디옥산(865 μL) 중 C246(59 mg, 0.16 mmol) 및 C196(85 mg, 0.34 mmol)의 용액을 질소로 2분 동안 버블링하였다. 그런 다음, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(89 μL, 0.41 mmol)을 첨가하고, 질소가 통과하도록 5분 동안 버블링하였다. 그런 다음, Pd(tBu3P)2(9 mg, 0.018 mmol)를 첨가하고 질소가 통과하도록 5분 동안 추가로 버블링하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 추가의 Pd(tBu3P)2(9 mg, 0.01761 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 50℃까지 냉각시켰다. 메탄올(1.2 mL), THF(1.2 mL), 및 LiOH(2.5M의 650 μL, 1.63 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DMSO/물(2:1, 2mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 정제하여 341을 수득하였다(22.9 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 (p, J = 9.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H). LCMS m/z 513.22 [M+H]+;
화합물 342
4-[6-(1-(시아노메틸)시클로부틸]-3-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-벤조산 ( 342 )
Figure pct00499
단계 1: 6-브로모-3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸( C250 )의 합성
아세토니트릴(20 mL) 및 AcOH(20 mL) 중 C249(2.41 g, 10 mmol)의 용액에 Selectfluor®(3.53 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 염을 여과하고, 생성된 여액을 농축시켜 C250을 수득하였다(1.14 g, 44%). LCMS m/z (M+1)+: 260.0.
단계 2: 6-브로모-3-플루오로-5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸( C251) 의 합성
디클로로메탄(20 mL) 중 C250(2 g, 7.7 mmol)의 용액에 TsOH(1.46 g, 8.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL)에 붓고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 EtOAc 50%)로 정제하여 C251을 수득하였다(1.3 g, 50%). LCMS m/z (M+H) +: 344.0
단계 3: 6-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민( C252 )의 합성
메탄올(30 mL) 중 C251(1.3 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 아연 분말(1.23 g, 19 mmol, 5당량) 및 NH4OAc(0.45 g, 5.7 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 C252를 수득하였다(350 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2 H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H). LCMS m/z (M+H)+: 314.1.
단계 4: 6-브로모-3-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민( C252 )의 합성
디클로로메탄(15 mL) 중 1 g의 3Å 분자 체, C251(1 g, 3.18 mmol), 및 (4-플루오로페닐)보론산(1.44 g, 10.3 mmol)의 현탁액에 TEA(1.5 mL, 10.8 mmol) 및 Cu(OAc)2(1.75 g, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, Celite®를 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 80그램 Si 금 카트리지 상에 건식 로딩하였다. (구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 C252를 수득함(860 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 5.80 (dt, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H). LCMS m/z 408.15 [M+H]+;
단계 5~7: 4-[6-(1-(시아노메틸)시클로부틸]-3-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-벤조산( 342 )의 합성
디옥산(745 μL) 중 C196(63 mg, 0.2483 mmol) 및 C252(53 mg, 0.1215 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(67 μL, 0.3128 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소로 버블링하였다. 그런 다음, Pd(tBu3P)2(6.5 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 통해 질소를 5분 동안 추가로 버블링하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 미정제 C253을 수득하고, 이를 다음 단계로 직접 옮겼다.
MeOH(1 mL) 및 HCl(6M의 203 μL, 1.218 mmol) 중 이전 단계의 미정제 생성물 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물을 나타냈고, THF(1 mL)를 용액에 첨가하였다. 그런 다음, LiOH(2.5M의 975 μL, 2.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 Si 금 12그램 컬럼을 이용해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (구배: 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 342를 수득하였다(12.6 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 3H). LCMS m/z 483.22 [M+H]+
실시예 2. 화합물의 AAT 조절제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
A. AAT 기능 검정 (MSD 검정 NL20 세포주)
알파-1 항트립신(AAT)은 효소에 공유 결합함으로써 효소를 불활성화시키는 SERPIN(세린 프로테아제 억제제)이다. 이 검정에서는, 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)와 함께 비가역적 복합체를 형성하는 AAT의 능력을 결정함으로써 개시된 화합물 1~342의 존재 하에 샘플에서 기능적으로 활성인 AAT의 양을 측정하였다. 실제로, 샘플(세포 상청액, 혈액 샘플, 또는 기타)을 과량의 hNE와 함께 인큐베이션하여, 샘플 내 모든 기능적 AAT로 AAT-엘라스타아제 복합제를 형성시켰다. 그런 다음, 이 복합체를 항-AAT 항체로 코팅된 마이크로플레이트에 포획하였다. 플레이트에 포획된 복합체를 표지된 항-엘라스타아제 항체로 검출하고, 샘플에 존재하는 농도 범위에 걸치는 AAT 표준의 세트를 사용해 정량화하였다. Meso Scale Discovery(MSD) 플레이트 판독기, Sulfo-tag 표지화, 및 마이크로플레이트를 사용해 높은 감수성과 넓은 동적 범위를 제공하였다.
Figure pct00500
Figure pct00501
검정 프로토콜
1일차 세포 배양
1. 페니실린/스트렙토마이신 (P/S)이 포함된 OptiMEM™에서 인간 Z-AAT를 발현하는 NL20 인간 기관지 상피 세포를 수확한다.
2. 30 μL 중 16,000개 세포/웰로 시딩한다(384 웰 플레이트).
3. 원심분리 판의 속도를 잠시 높이고(1200 rpm) 37℃의 인큐베이터 내에 밤새 넣어 둔다.
2일차: 화합물 첨가 및 포획 항체로 플레이트 코팅
화합물 첨가:
1. 후드 내의 멀티드롭 콤비(multidrop Combi)를 사용해 40 μL의 OptiMEM™ (P/S)을 독시시클린(1:1000 모액 = 0.1 μM 최종)과 함께 화합물 플레이트의 각 웰에 분배한다.
2. 인큐베이터에서 세포 플레이트를 꺼내고, 플립/블롯팅하고 즉시 Bravo로 옮겨 화합물을 옮긴다.
3. 플레이트를 인큐베이터에 넣고 밤새 방치한다.
MSD 플레이트 코팅
1. PBS(BSA 없음) 중에서 포획 항체(다클론 염소 항-AAT)를 5 μg/mL(1:200)로 희석한다.
2. 표준 카세트가 구비된 멀티드롭을 사용해 25 μL의 희석된 포획 항체를 MSD 384-웰 고 결합 플레이트의 모든 웰에 분배한다.
3. 4℃에서 밤새 인큐베이션 함
차단제 A(BSA) 용액의 제조
1. 제조업체의 지침에 따라 5% MSD 차단제 A(BSA) 용액을 제조한다.
2. 필요에 따라, PBS 중 5% MSD 차단제 A를 1%(차단제 A)까지 추가로 희석한다.
3일차: MSD 검정 실행
차단 플레이트
1. 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척하고, 35 μL 5% 차단제 A 완충액을 첨가하여 세척액 분배기에 대한 비특이적 결합을 차단한다.
2. 진탕기를 이용해 600 rpm으로 플레이트를 1시간 동안 회전시킨다.
M-AAT 표준의 제조
1. 1% BSA 차단제 A(-70℃의 모액) 중에서 M-AAT 모액을 1.6 μg/mL로 희석한 다음; 1% 차단제 A 중에서 12 x 1:2 연속 희석물을 제조한다.
2. MSD 플레이트 상의 가장 높은 시작 최종 농도는 320 ng/mL이다. 이들 희석물은 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.312, 0.156 ng/mL의 최종 농도에 상응한다.
희석 플레이트
1. 멀티드롭 콤비로 컬럼가 있는 컬럼 1/24(표준)를 제외한 모든 웰에 80 μL의 1% 검정 완충액 첨가한다.
2. 희석된 표준을 컬럼 1과 24에 첨가한다.
3. 희석 플레이트 1200 rpm으로 잠시 원심분리한다.
세포 플레이트
1. 16-핀 흡인기를 사용하여 후드 내의 세포 플레이트로부터 표준을 갖게 되는 컬럼을 흡인한다.
인간 호중구 엘라스타아제(hNE)의 제조
1. 1% 차단제 A를 희석하여 1 μg/mL 인간 호중구 엘라스타아제를 제조한다.
a. 작은 100 μg 바이알 - 1 mL PBS(100 μg/mL)를 첨가한다.
i. 그런 다음, 이를 1% 검정 완충액에서 1:100으로 희석하여 최종 1 μg/mL 농도를 만들 수 있다.
MSD - hNE (20 μL/웰) 첨가
1. MSD 플레이트가 적어도 1시간 동안 차단된 후, 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척한 다음, 20 μL hNE를 각 웰에 첨가한다.
Bravo - 세포 플레이트 - 희석 플레이트 - MSD 플레이트
Bravo를 사용해 세포 플레이트로부터 10 μL를 흡인하여, 희석 플레이트로 옮긴다(9배 희석).
1. 25 μL를 3x 혼합한 다음, 5 μL를 흡인하고, MSD 플레이트로 옮긴다(5배 희석물).
2. 10 μL를 3x 혼합한다. 총 희석물은 45배 희석물이다.
3. 플레이트를 600 rpm에서 1.5시간 동안 진탕한다.
기능적 검출 hNE 항체의 첨가
1. 세척 완충액으로 플레이트를 1회 세척한다.
2. 세척기/분배기를 사용하여 1% 차단제 A에서 0.45 μg/mL(1:2000)로 희석된 25 μL의 Sulfo-표지된 항엘라스타아제(단클론 마우스 항엘라스타아제)를 기능적 활성 MSD 플레이트의 모든 웰에 첨가한다.
참고: 충분한 신호에 필요한 희석은 표지된 항체의 각각의 새로운 로트에 대해 반드시 결정되어야 한다.
3. RT에서 600 rpm으로 1시간 동안 진탕하여 인큐베이션한다.
최종 세척 및 MSD 영상기 판독
1. 플레이트를 1회 세척하고, 25 μL의 세척 완충액을 플레이트에 첨가한다.
2. 2x 판독 완충액을 제조한다.
3. MSD 플레이트에서 세척 완충액을 제거한다.
4. Bravo를 사용해 35 μL의 2x 판독 완충액을 MSD 플레이트로 옮기고, MSD로 옮겨 즉시 판독한다.
MSD Discovery Workbench 4.0 소프트웨어에서의 데이터 분석 및 EC50 값은 Genedata를 사용해 결정하였다. 데이터는 표 22를 참조한다.
B. 생화학적 검정 (Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정)
이 검정을 통해, 정제된 Z-AAT 단백질 및 정제된 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)를 사용해 Z-AAT SERPIN 활성에 대한 화합물 1~342의 조절을 측정하였다. 일반적으로, 활성 단량체 Z-AAT가 트립신 또는 엘라스타아제와 같은 프로테아제를 만날 때, 이는 1:1 공유 “자살” 복합체(suicide complex)를 형성하는데, 여기서 AAT 및 프로테아제 둘 다가 비가역적으로 불활성화된다. 그러나, Z-AAT에 결합하는 화합물은 SERPIN 활성을 감소시킬 수 있다. 이러한 경우에, 프로테아제가 화합물-결합된 Z-AAT와 마주칠 때, 프로테아제는 자신은 불활성화되지 않으면서 Z-AAT를 절단하고 불활성화시킨다.
물질
시약
PBS 완충액(배지 제조) + 0.01% BRIJ35 세제(Calbiochem 카탈로그 #203728)
Opti-MEM 배지 (Fisher 11058-021)
인간 호중구 엘라스타아제(hNE, Athens Research #16-14-051200)
50 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 150 mM NaCl에서 제조한 3.4 μM 모액 (0.1 mg/mL), -80℃에서 보관함.
엘라스타아제 기질 V (ES V, 형광 펩티드 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem catalog #324740)
DMSO 중 20 mM 모액, -20℃에서 보관함.
인간 혈장 유래의 정제된 Z-AAT 단백질;
환자 #061-SSN에서 유래된 12.9 μM(0.67 mg/mL)의 Z-AAT Vertex Cambridge 샘플 4942, -80℃에서 보관함.
플레이트
Corning 4511 (384 웰 블랙, 낮은 볼륨)
기기
PerkinElmer® EnVisionTM
검정 프로토콜
화합물과 Z-AAT의 사전 인큐베이션
1. 7.5 μL의 Z-AAT(20 nM)를 실온에서 1시간 동안 GCA 플레이트에서 화합물 1~342와 함께 인큐베이션하였다.
hNE의 첨가
1. 7.5 ul의 HNE 용액(PBS+0.01% BRIJ35 중 3 nM)을 GCA 플레이트 내에 첨가하였다.
2. 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하여 Z-AAT/HNE 자살 복합체를 형성한다.
PE Envision 상에 기질과 판독 플레이트 첨가
1. 7.5 μL의 기질(PBS+0.01% BRIJ35 중 300 μM의 엘라스타아제 기질(ES V) 용액)을 GCA 플레이트 내로 웰 당 분배하였다.
2. Envision을 이용해 즉시 판독한다.
C. 화합물 1~342에 대한 IC 50 및 EC 50 데이터
식 (I)의 화합물은 AAT 활성의 조절제로서 유용하다. 아래 표 22는 전술한 절차(상기 실시예 2A에서 기술된 검정)를 사용하여 화합물 1~342의 IC50 및 EC50을 예시한다. 아래 표 22에서, 다음의 의미가 적용된다. IC50 및 EC50의 경우: “+++”는 < 0.4 μM을 의미하고; “++”는 0.4 μM 내지 1.0 μM을 의미하고; “+”는 1.0 μM 초과를 의미하며; “N/A”는 평가되지 않은 활성을 의미한다. IC50의 경우, “N.D.”는 최대 30 μm까지 검출되지 않는 활성을 의미한다.
화합물 1~342에 대한 IC 50 및 EC 50 데이터
화합물 Z-AAT 엘라스타아제 활성 (IC 50 ) NL20 기능 (EC 50 )
1 + +++
2 + +++
3 N.D. ++
4 + ++
5 N.D. +
6 N.D. +
7 + +++
8 + ++
9 N.D. ++
10 + +++
11 + +++
12 N.D. +
13 + +++
14 N.D. +
15 N.D. ++
16 N.D. +
17 N.D. ++
18 N.D. +
19 N.D. +
20 N.D. +++
21 N.D. ++
22 N.D. +
23 N.D. +
24 N.D. +
25 + +
26 N.D. +
27 + +
28 N.D. +
29 N.D. +++
30 N.D. ++
31 + ++
32 + ++
33 + +++
34 + +
35 + +++
36 + +
37 + +++
38 + ++
39 + ++
40 N.D. ++
41 N.D. ++
42 N.D. +
43 N.D. +
44 N.D. +
45 + +++
46 N.D. +++
47 + +++
48 + ++
49 + +++
50 + +++
51 + +++
52 + ++
53 + +++
54 + +++
55 + +++
56 +++ +++
57 + +++
58 + +++
59 + ++
60 + ++
61 N.D. ++
62 N.D. +
63 N.D. +
64 N.D. +
65 N.D. ++
66 + +
67 + +++
68 + +++
69 + +++
70 + +++
71 + +++
72 + +++
73 N.D. +++
74 + +++
75 + +++
76 N.D. +++
77 + +++
78 N.D. ++
79 + ++
80 + ++
81 + ++
82 + ++
83 + ++
84 + ++
85 + ++
86 N.D. +
87 + +
88 N/A +
89 + +
90 N.D. +
91 N.D. +
92 + +
93 N.D. +
94 N.D. +
95 N.D. +
96 N.D. +
97 + +++
98 + ++
99 N.D. +
100 + +
101 N.D. +++
102 ++ +++
103 N.D. +
104 ++ +++
105 + +++
106 + ++
107 N.D. +
108 ++ +++
109 + +++
110 + +++
111 + +++
112 + +++
113 + +++
114 + +++
115 N.D. ++
116 + +++
117 + +++
118 + +
119 + ++
120 + +
121 N.D. ++
122 N.D. +
123 + +++
124 + +++
125 ++ +++
126 + +
127 N.D. +++
128 + +++
129 + +++
130 N.D. ++
131 N.D. +
132 N.D. ++
133 N.D. +
134 N.D. +
135 + +
136 + +++
137 N.D. +
138 N.D. ++
139 N.D. ++
140 N.D. +
141 N.D. +
142 N/A +
143 N.D. +
144 N.D. +++
145 N.D. ++
146 N.D. +
147 N.D. +
148 N.D. +
149 + +
150 N.D. +++
151 N.D. +
152 N.D. +
153 N.D. ++
154 N.D. +
155 N/A +
156 N.D. +
157 N.D. +
158 N.D. +
159 + +
160 + +
161 N.D. +
162 + +
163 N.D. +
164 + ++
165 N/A +
166 + +
167 + +
168 + +
169 N.D. +
170 + +
171 N.D. +
172 + +
173 + +
174 N.D. +++
175 N.D. +
176 + +
177 N/A +
178 + +
179 N.D. +
180 N.D. +
181 +++ N/A
182 +++ +++
183 ++ +++
184 + +++
185 + +++
186 ++ +++
187 ++ ++
188 + +
189 ++ +++
190 ++ ++
191 + +++
192 + ++
193 + +
194 + +
195 N/A +
196 + ++
197 ++ +++
198 + +
199 + +
200 + +
201 + +
202 + ++
203 + ++
204 N.D. ++
205 N.D. ++
206 N.D. +
207 + +
208 N.D. +
209 N.D. +
210 N.D. +
211 N.D. +
212 + +
213 N.D. +
214 + +
215 N.D. +
216 N.D. +
217 + +
218 + ++
219 N.D. +
220 + ++
221 N.D. +
222 + +
223 + +
224 N.D. +
225 N.D. ++
226 N.D. +
227 N.D. +
228 + +
229 N.D. +
230 + +
231 + ++
232 + ++
233 + +
234 + +
235 + +
236 N.D. +
237 + +
238 + ++
239 N.D. +
240 N.D. +
241 N.D. +
242 + ++
243 + +
244 + +
245 + ++
246 + ++
247 + ++
248 N.D. +
249 N.D. +
250 N.D. +
251 N.D. +
252 + +++
253 +++ +++
254 + ++
255 + +
256 + +++
257 N.D. +
258 N.D. ++
259 N.D. +
260 N.D. +
261 N.D. +
262 + +
263 N.D. +
264 N.D. +
265 + +++
266 N.D. +
267 + +++
268 ++ +++
269 + +++
270 + +++
271 ++ +++
272 + +
273 N.D. ++
274 N.D. +
275 + +
276 N.D. +
277 + +
278 + ++
279 N.D. +
280 N.D. +
281 N.D. +
282 N.D. +
283 N.D. +
284 + +++
285 N.D. +
286 + +
287 N.D. +
288 N.D. +
289 N.D. ++
290 + +
291 + +++
292 N.D. +
293 N.D. +
294 N.D. +
295 N.D. +
296 + +
297 N.D. +
298 + +
299 + +
300 N.D. +
301 + ++
302 N.D. +
303 + +
304 + +++
305 N.D. +
306 + +
307 N.D. +
308 N.D. +
309 N.D. +
310 N.D. +
311 N.D. +
312 N.D. +
313 + +
314 + +
315 N.D. +
316 N.D. +
317 + ++
318 N.D. +
319 + +
320 ++ +++
321 + +++
322 N.D. +
323 N.D. +
324 N.D. +
325 N.D. +
326 N/A +
327 + +
328 + +
329 N.D. +
330 + +
331 + +++
332 + ++
333 N.D. +
334 N.D. +
335 N.D. +
336 N.D. +
337 N.D. +
338 + N/A
339 N.D. +
340 N/A N/A
341 N/A N/A
342 ++ N/A
실시예 3: 화합물 33의 고형분 형태
Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도를 갖는 TPPM15 디커플링 서열을 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소 및 플루오르 스펙트럼 둘 다를 기록하였다.
1. 화합물 33 형태 A
A. 합성 절차
메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트(25.1 g, 45.337 mmol)를 THF(326.3 mL, 13부피)에 용해시켰다. 수산화나트륨[2N](5.44 g, 68.0 mL, 136.01 mmol, 3당량)을 첨가하고, 혼합물을 55~60℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(75.3 mL, 3부피) 및 아세트산(10.89 g, 10.38 mL, 181.35 mmol, 4당량)을 첨가하였다. 2-MeTHF(251 mL, 10부피)를 첨가하여 후처리를 수행하였다. 유기층을 물(75.3 mL, 3부피)로 세척하고, 이어서 NaCl(8.2 g, 0.14 mmol, 3.1당량)을 물(0.120 L, 4.7부피)에 용해시킨 6.5 wt% 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층과 용매 교환을 에탄올로 증류시켰다. EtOH(0.150 L, 6부피)와 물(25.1 mL, 1부피)의 혼합물을 첨가하고, 증류를 계속하고, 이 단계를 1회 반복하였다. EtOH(0.150 L, 6부피) 및 물(25.1 mL, 1부피)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 20~25℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 화합물 33을 진공 하에 66℃에서 질소를 흘리면서 건조시켰다. 화합물 33을 > 99.8% 면적에서 90% 수율로 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-2 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 후면이 막힌 샘플 홀더에 배치하고 기기 내로 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49.725초였다. XRPD 회절도는 도 1a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 23에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 19.2 100.0
2 16.0 26.8
3 19.5 25.1
4 14.2 24.3
5 16.2 20.9
6 15.5 20.8
7 21.8 20.2
8 11.0 20.0
9 21.3 17.1
10 20.9 14.7
11 17.5 13.4
12 25.5 10.4
C. 고상 NMR
(1) 13 C CPMAS 분석
화합물 33 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 1b에 제공되어 있고, 하기 표 24에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 A의 고상 NMR
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 173.5 38.2
2 164.7 8.8
3 162.1 12.9
4 142.9 29.0
5 142.3 38.2
6 137.6 25.4
7 136.5 21.6
8 132.8 37.1
9 131.8 81.1
10 130.8 100.0
11 127.9 35.4
12 122.1 30.1
13 118.6 30.6
14 116.8 23.4
15 112.8 28.1
16 98.2 26.9
17 95.0 35.4
18 67.4 53.6
19 66.7 48.7
20 35.9 65.3
21 30.8 39.5
(2) 19 F MAS 분석
화합물 33 형태 A에 대한 고상 19F NMR 데이터는 도 1c에 제공되어 있고, 하기 표 25에 요약되어 있다.
Figure pct00502
D. 열중량 분석:
화합물 33 형태 A의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 온도 변화도는 주변 온도로부터 최대 150℃까지 0.1% 중량 손실을 나타냈다. 화합물 33 형태 A에 대한 TGA 온도 변화도가 도 1d에 제공되어 있다.
E. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 A의 DSC를 측정하였다. DSC 온도 변화도는 도 1e에 제공되어 있으며, 346℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
F. IR 분광법
화합물 33 형태 A의 IR 스펙트럼을 다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리가 구비된 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광계를 사용하여 수집하였다. 화합물 33 형태 A의 IR 스펙트럼은 도 1f에 도시되어 있고 IR 데이터의 해석은 아래 표 26에 요약되어 있다.
Figure pct00503
2. 화합물 33 형태 B
A. 합성 절차
15 mg의 화합물 33 형태 A를 유리 바이알에 담긴 0.3 mL DCM에 현탁시키고, 자기 교반 막대로 RT에서 3일 동안 교반하였다. 공기 건조된 고형분을 화합물 33 형태 B로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절:
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 2a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 27에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 B에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 18.1 100.0
2 18.4 80.1
3 20.2 73.8
4 19.8 60.3
5 11.0 55.9
6 20.6 40.3
7 22.3 33.9
8 14.3 28.4
9 17.1 26.1
10 9.2 24.3
11 24.7 22.9
12 16.2 22.7
13 9.9 20.8
14 4.5 20.6
15 28.9 15.5
16 12.7 14.5
17 15.1 12.8
18 16.8 11.8
19 21.4 11.6
20 27.4 10.6
21 23.6 10.4
22 26.6 10.3
C. 고상 NMR
(1) 13 C CPMAS 분석
화합물 33 형태 B에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 2b에 제공되어 있고, 하기 표 28에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 B의 고상 NMR
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 170.1 21.76
2 167.9 19.7
3 163.0 16.48
4 160.7 20.7
5 146.3 11.3
6 143.9 20.6
7 139.3 49.5
8 138.3 40.3
9 133.1 100.0
10 131.2 98.5
11 130.1 87.1
12 128.9 86.0
13 121.8 25.6
14 120.4 27.7
15 118.8 28.8
16 115.9 47.4
17 112.0 10.4
18 100.9 21.1
19 99.1 27.5
20 97.4 33.2
21 68.8 24.2
22 67.0 53.4
23 35.9 32.5
24 34.1 42.3
25 31.9 52.0
(2) 19 F MAS 분석
화합물 33 형태 B에 대한 고상 19F NMR 데이터는 도 2c에 제공되어 있고, 하기 표 29에 요약되어 있다.
Figure pct00504
D. 열중량 분석:
화합물 33 형태 B의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 375℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 250℃까지 최소 중량 손실을 나타냈다. 화합물 33 형태 B에 대한 TGA 온도 변화도가 도 2d에 제공되어 있다.
E. 시차주사 열량측정 분석:
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 B의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 380℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 약 342℃에서 흡열 피크를 나타냈다. DSC 온도 변화도는 도 2e에 제공되어 있으며, 346℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
3. 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A
A. 합성 절차
50 mg 화합물 33 형태 A를 DCM, EtOH, 및 THF(부피 기준 54:36:10)의 1 ml 용매 혼합물에 현탁시키고, 바이알을 RT에서 1일 동안 자기 교반 막대로 교반하였다. 고형분을 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절:
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. XRPD 회절도는 도 3a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 30에 요약되어 있다.
화합물 33 DCM 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 20.9 100.0
2 18.3 87.8
3 14.4 59.5
4 17.2 59.4
5 20.3 43.2
6 22.8 28.3
7 22.6 24.1
8 27.7 23.9
9 8.8 23.3
10 7.1 23.3
11 28.3 21.6
12 9.0 18.8
13 26.6 17.4
14 10.1 14.7
15 13.9 14.3
16 23.4 12.9
17 27.1 12.3
18 13.3 11.7
19 21.7 10.7
20 24.0 10.0
C. 열중량 분석
화합물 33 DCM 용매화물의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 주변 온도로부터 최대 175℃까지 약 7% 중량 손실을 나타냈다. 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A에 대한 TGA 온도 변화도가 도 3b에 제공되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 350℃까지 2℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다(60초마다 ± 0.32℃를 조절함). 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. DSC 온도 변화도는 도 3c에 제공되어 있으며, 약 341℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
4. 화합물 33 수화물 형태 A
A. 합성 절차
10 mg의 화합물 33 형태 A를 2 ml 유리 바이알에서 칭량하고, 200~300 μl의 물을 작은 자기 교반 막대와 함께 첨가하였다. 샘플을 RT에서 2주 동안 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 수화물 형태 A로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 4a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 31에 요약되어 있다.
화합물 33 수화물 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.5 100.0
2 10.4 79.9
3 16.6 32.7
4 13.6 25.6
5 18.4 24.4
6 21.6 20.8
7 17.5 18.9
8 21.1 17.6
9 18.9 17.6
10 21.8 12.3
11 20.8 11.5
12 24.8 10.5
13 21.4 10.1
C. 단결정 설명
수화물 구조를 갖는 단결정을 에탄올/물에서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 32에 요약되어 있다.
화합물 33 수화물 형태 A의 단결정 설명
결정계 삼사정계
공간기 P-1
a (Å) 9.9750(16)
b (Å) 10.4232(8)
c (Å) 11.3003(5)
α (°) 74.060(6)
β (°) 78.914(7)
γ (°) 84.141(11)
V (Å3) 1107.1(2)
Z/Z′ 2/1
온도 100 K
D. 고상 NMR
(1) 13 C CPMAS 분석
화합물 33 수화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 4b에 제공되어 있고, 하기 표 33에 요약되어 있다.
화합물 33 수화물 형태 A의 고상 NMR
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 172.3 42.8
2 163.8 11.7
3 161.3 17.8
4 144.4 31.8
5 141.6 41.7
6 139.0 35.4
7 136.8 28.6
8 134.8 67.3
9 132.4 84.0
10 129.6 100.0
11 128.9 87.3
12 123.1 39.9
13 117.2 40.0
14 116.5 33.5
15 112.1 33.7
16 97.7 64.8
17 67.9 64.7
18 36.1 48.8
19 32.8 34.3
20 29.4 16.9
21 28.4 25.8
(2) 19 F MAS 분석
화합물 33 수화물 형태 A에 대한 고상 19F NMR 데이터는 도 4c에 제공되어 있고, 하기 표 34에 요약되어 있다.
Figure pct00505
E. 열중량 분석
화합물 33 수화물 형태 A의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 온도 변화도는 주변 온도로부터 최대 60℃까지 약 10% 중량 손실을 나타냈다. 화합물 33 수화물 형태 A에 대한 TGA 온도 변화도가 도 4d에 제공되어 있다.
F. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 수화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 360℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. DSC 온도 변화도는 도 4e에 제공되어 있으며, 약 59℃ 및 342℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
5. 화합물 33 MeOH/H 2 O 용매화물/수화물 형태 A
API/용매/물 비율이 상이한 일군의 화합물 33 이소구조 MeOH/H2O 용매화물/수화물 중 하나는 MeOH/H2O 용매화물과 유사한 PXRD 패턴을 갖는다.
A. 합성 절차
10 mg의 화합물 33 형태 A를 2 ml 유리 바이알에서 칭량하고, 200~300 μl의 MeHO를 작은 자기 교반 막대와 함께 첨가하였다. 샘플을 RT에서 2주 동안 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 5a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 35에 요약되어 있다.
화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.4 100.0
2 10.4 55.6
3 18.2 28.7
4 16.6 25.0
5 13.5 20.2
6 21.0 19.1
7 21.6 18.1
8 18.8 17.9
9 17.4 13.0
10 21.3 10.0
11 21.7 10.7
12 24.0 10.0
C. 단결정 설명
MeOH/H2O 구조를 갖는 단결정을 메탄올에서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 36에 요약되어 있다.
화합물 33 MeOH/H 2 O 용매화물/수화물 형태 A의 단결정 설명
결정계 삼사정계
공간기 P-1
a (Å) 10.0229(3)
b (Å) 10.4254(3)
c (Å) 11.2467(4)
α (°) 74.4963(9)
β (°) 79.6241(9)
γ (°) 84.9826(9)
V (Å3) 1112.96(6)
Z/Z′ 2/1
온도 100 K
D. 열중량 분석:
화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 5b에 제공된 것과 같은 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 150℃까지 3.3%의 중량 손실을 나타낸다.
E. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 MOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 357℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 5c에 제공된 것과 같이, DSC 온도 변화도는 111℃ 및 348℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
6. 화합물 33 형태 C
A. 합성 절차
210.9 mg의 화합물 33 형태 A를 칭량하여 42 mL의 MeOH에 용해시킨 후, 샘플을 45℃로 10분 동안 가온한 다음, 5분 동안 50℃로 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 모액으로서 사용하였다. 6 mL의 모액과 3 mL의 물을 혼합하여 제조한 MeOH/물(2/1 부피)에서 화합물 33을, 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 형태 C로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 6a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 37에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 C에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.0 100.0
2 21.0 42.4
3 9.4 20.2
4 18.2 15.4
5 15.4 15.3
6 21.5 14.8
7 20.2 14.5
8 19.6 10.5
7. 화합물 33 형태 D
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 4-mL 바이알 내로 칭량하고, 이를 2 mL의 MeOH와 함께 20-mL 바이알에 넣었다. 20-mL 바이알을 캡으로 시일하고, 10일 동안 RT에서 유지하여 용매 증기를 고형분 샘플과 상호 작용시켰다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 형태 D로서 취하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 38에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 7a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 39에 요약되어 있다.
Figure pct00506
화합물 33 형태 D에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 10.4 100.0
2 20.5 75.3
3 14.4 54.1
4 20.1 51.1
5 7.8 39.9
6 8.2 34.5
7 8.6 26.3
8 15.3 25.1
9 24.0 18.5
10 18.9 17.6
11 24.3 17.1
12 18.6 15.6
13 13.7 15.5
14 21.9 12.9
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 D의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 7b에 제공된 것과 같은 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 220℃까지 약 5%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 D의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 7c의 DSC 온도 변화도는 약 162, 240, 및 250℃에서 다수의 발열 및 흡열 피크를 보여준다.
8. 화합물 33 형태 E
A. 합성 절차
210.9 mg의 화합물 33 형태 A를 칭량하여 42 mL의 MeOH에 용해시킨 후, 샘플을 45℃로 10분 동안 가온한 다음, 5분 동안 50℃로 가온시켰다. 이를 실온으로 냉각시킨 후 모액으로서 사용하였다. 6 mL의 모액을 냉장실로 옮기고 3일 동안 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 형태 E로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 8a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 40에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 E에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 20.7 100.0
2 12.6 65.2
3 17.9 46.6
4 11.2 45.0
5 7.9 42.7
6 16.2 31.2
7 22.8 24.9
8 21.1 24.4
9 12.8 21.2
10 19.9 19.1
11 13.7 19.0
12 27.0 16.3
13 22.5 15.1
14 15.3 14.5
15 28.9 13.1
16 25.0 12.9
17 24.1 11.1
9. 화합물 33 형태 F
A. 합성 절차
0.2 g의 화합물 A THF 용매화물 형태 A 및 2 ml의 EtOH를 자기 교반 막대와 함께 바이알에 첨가하고, 20℃에서 밤새 슬러리화하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 형태 F로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 9a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 41에 요약되어 있다.
화합물 33 형태 F에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.2 100.0
2 18.4 84.7
3 15.1 40.6
4 18.3 37.6
5 22.8 37.5
6 11.6 35.6
7 17.8 33.5
8 21.4 28.1
9 24.9 23.7
10 23.0 21.9
11 14.2 21.2
12 19.0 20.5
13 14.9 19.4
14 20.4 17.0
15 12.2 16.9
16 23.3 14.3
17 8.6 13.4
18 21.6 12.6
19 13.0 12.5
20 25.8 12.2
21 17.4 12.1
22 17.3 11.9
23 11.4 11.8
24 26.4 11.0
25 7.7 11.0
26 24.0 10.9
27 24.2 10.8
28 22.6 10.6
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 F의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~10 mg인 샘플을 25℃에서 300℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 9b의 TSC 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 200℃까지 7.4%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Discovery DSC를 사용하여 화합물 33 형태 F의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 9c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 147℃에서의 흡열 피크 및 약 174℃에서의 발열 피크를 나타낸다.
10. 화합물 33 형태 G
A. 합성 절차
약 20 mg의 화합물 33 형태 A를 2-mL 유리 바이알에 담긴 중 0.2 mL의 EtOH에 현탁시키고, 슬러리를 5℃에서 1일 동안 자기 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 화합물 33 형태 G로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 42에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 10a에 도시되어 있고 XRPD 데이터는 표 43에 요약되어 있다.
Figure pct00507
화합물 33 형태 G에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 20.2 100.0
2 19.8 67.7
3 20.8 52.4
4 9.3 40.1
5 10.8 35.8
6 24.2 35.6
7 21.6 32.6
8 18.4 27.0
9 11.5 20.5
10 23.4 16.3
11 22.6 15.3
12 19.1 14.9
13 17.5 14.8
14 12.6 11.4
15 25.5 10.9
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 G의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 10b에 제공된 TSC 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 75℃까지 3%의 중량 손실을 나타내고, 75℃에서 180℃까지 3%의 또 다른 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 G의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 250℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 10c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 86℃ 및 205℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
11. 화합물 33 형태 H
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 형태 A를 0.1~0.2 mL의 EtOH에 용해시켜 3-mL 바이알에서 투명한 용액을 수득하였다. 그런 다음, 이 용액을 3 mL의 물과 함께 20-mL 바이알에 넣었다. 20-mL 바이알을 캡으로 시일하고, 수증기가 고형분 샘플과 상호 작용하기에 충분한 시간 동안 RT에서 유지시켰다. 침전물을 화합물 33 형태 H로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 44에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 11a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 45에 요약되어 있다.
Figure pct00508
화합물 33 형태 H에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 5.0 100.0
2 19.5 86.2
3 18.3 36.8
4 18.9 20.6
5 20.7 13.2
6 15.0 10.8
7 17.6 10.7
8 8.8 10.3
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 H의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 11b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 150℃까지 1.6%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 H의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 11c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 135℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
12. 화합물 33 형태 I
A. 합성 절차
원시 화합물 33을 2 Me-THF/THF로부터 EtOH/물로 증류 결정화한 후 고형분 형태가 관찰되었다. 구체적으로, EtOH와 반응한 화합물 33(XRPD 회절도는 도 12a 및 XRPD 회절 데이터는 표 46 참조)에 50 ml의 EtOH를 첨가한 후 먼저 샘플링하였는데, 이는 이전에 물로 세척한 다음 50 ml EtOH의 첨가와 증류를 2사이클 수행한 것이다. 화합물 33에 100 ml의 EtOH/물(3:1)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 샘플링 한 미정제 생성물(XRPD 회절도는 도 12b 및 XRPD 회절 데이터는 표 47 참조)은 습식 케이크였다. 화합물 33 형태 I는 66℃의 진공 오븐에서 질소를 흘리면서 밤새 건조시킨 후에 고형분이었다(XPRD 회절도는 도 12c 및 XRPD 회절 데이터는 표 48 참조).
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
EtOH-반응 화합물 33에 대한 XRPD 피크(초기 샘플링)
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.6 100.0
2 20.2 67.9
3 19.2 63.9
4 10.6 49.1
5 17.1 47.7
6 9.7 29.7
7 12.8 22.9
8 20.8 20.8
9 11.1 20.0
10 18.5 19.4
11 23.3 13.7
12 13.8 10.5
EtOH와 밤새 반응시킨 화합물 33에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 4.9 100.0
2 19.1 75.0
3 19.0 62.2
4 18.5 55.9
5 20.1 45.3
6 18.7 42.9
7 20.4 42.4
8 19.4 34.2
9 9.7 31.4
10 17.0 28.2
11 12.0 21.2
12 21.0 18.4
13 22.7 18.4
14 15.6 14.0
15 21.9 13.6
16 13.9 12.1
17 10.5 11.6
18 21.5 11.1
19 14.2 10.9
20 9.3 10.8
21 14.8 10.7
화합물 33 형태 I에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.0 100.0
2 9.3 19.2
3 21.0 15.9
4 18.3 13.8
5 20.2 13.6
6 15.4 13.3
7 18.6 10.8
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 I의 열중량 분석을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 12d에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 230℃까지 9.4%의 중량 손실을 나타내고, 230℃에서 350℃까지 6.0%의 또 다른 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석:
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 I의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 350℃까지 2℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다(60초마다 ± 0.32℃를 조절함). 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 12e의 DSC 온도 변화도는 약 200℃ 및 283℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
13. 화합물 33 THF 용매화물 형태 A
A. 합성 절차
화합물 33 형태 A(10.4 g, 22.833 mmol, 1당량)를 9:1 비율의 THF/H2O(100.4 mL, 10부피)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 물(18.72 mL, 1.8부피)을 첨가하고, 60℃에서 15분에 걸쳐 계속 가열하였다. 반응물을 53℃까지 냉각시켰다. 반응물을 20℃로 추가로 냉각시키고, 물(74.88 mL, 7.2부피)을 20℃에서 1시간에 걸쳐 첨가시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 64℃의 진공 오븐에서 질소를 흘리면서 건조시켰다. 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 95% 수율로 단리하였다. 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 제조하기 위한 예시적인 대안적인 용매 조합은 9:1(v/v)의 THF/물과 20부피 IPA, 9:10.5(v/v)의 THF/물과 1부피 MeOH, 및 10:9.5(v/v)의 THF/물과 0.1부피 IPA를 포함한다.
대안적으로, 10 mg의 화합물 33 형태 A를 2 ml 유리 바이알에서 칭량하고, 200~300 μl의 THF를 작은 자기 교반 막대와 함께 첨가할 수 있다. 샘플을 RT에서 2주 동안 교반한다. 고형분을 화합물 33 THF 용매화물 형태 A로서 단리할 수 있다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. XRPD 회절도는 도 13a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 49에 요약되어 있다.
화합물 33 THF 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 19.4 100.0
2 19.1 58.0
3 21.5 37.4
4 8.5 23.7
5 11.3 18.4
6 20.5 17.2
7 21.2 15.1
8 17.1 14.9
9 9.5 14.7
10 21.1 13.8
11 23.1 12.6
12 22.9 12.3
13 8.2 10.9
14 17.8 10.4
C. 단결정 설명
THF 용매화물 구조를 갖는 단결정을 에탄올/물에서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 50에 요약되어 있다.
Figure pct00509
D. 고상 NMR
(1) 13 C CPMAS 분석
화합물 33 THF 용매화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 13b에 제공되어 있고, 하기 표 51에 요약되어 있다.
화합물 33 용매화물 형태 A의 고상 NMR
피크 # 화학적 이동 [ppm] 강도 [상대 강도]
1 167.2 25.2
2 165.8 20.5
3 163.1 12.6
4 160.7 22.7
5 144.5 29.2
6 140.0 20.7
7 138.5 20.8
8 137.2 48.6
9 133.9 100.0
10 131.7 50.5
11 129.4 82.4
12 121.2 46.9
13 117.9 19.6
14 115.6 22.0
15 114.3 36.9
16 113.3 24.4
17 99.3 29.4
18 98.5 29.3
19 96.5 22.6
20 96.1 23.0
21 69.0 95.8
22 68.0 96.8
23 35.7 47.2
24 31.1 13.8
25 29.8 15.9
26 25.7 82.3
27 25.3 87.5
(2) 19 F MAS 분석
화합물 33 THF 용매화물 형태 A에 대한 고상 19F NMR 데이터는 도 13b에 제공되어 있고, 하기 표 52에 요약되어 있다.
Figure pct00510
E. 열중량 분석
화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 13d에 제공된 것과 같은 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 170℃까지 13.4%의 중량 손실을 나타낸다.
F. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 THF 용매화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1 내지 10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 360℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 13e에 제공된 것과 같이, DSC 온도 변화도는 161℃ 및 347℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
14. 화합물 33 형태 J
A. 합성 절차
약 16.2 mg의 화합물 33 형태 A를 3-mL 유리 바이알 내로 칭량하였다. 그런 다음, 0.5 mL 용매, 6:1:1(v/v/v)의 THF:EtOH:물을 첨가하여 RT에서 포화 용액을 수득하였다. 이 샘플을 1시간 동안 슬러리화한 다음, 기공 크기가 0.22 μm인 나일론 멤브레인을 사용해 새로운 바이알 내로 여과하였다. 그런 다음, 약 2 mg의 미리 제조된 중합체 혼합물(폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐클로라이드(PVC), 하이프로멜로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC)(1:1:1:1:1의 질량비))을 여액에 첨가하고, RT에서 교반하여 하룻 동안 침전을 유도하였다. 침전물이 발생하지 않았으므로, (관통홀이 있는 파라필름(parafilm)으로 덮인 바이알에) 투명한 용액을 옮기고 서서히 증발시켜 침전을 유도하였다. 침전된 고형분을 화합물 33 형태 J로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 53에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 14a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 54에 요약되어 있다.
Figure pct00511
화합물 33 형태 J에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 6.6 100.0
2 15.0 77.0
3 19.4 74.8
4 10.3 55.8
5 16.0 44.3
6 19.9 41.2
7 16.8 39.2
8 20.6 35.3
9 20.8 27.4
10 15.6 20.6
11 21.4 19.7
12 22.5 16.1
13 7.5 15.6
14 20.1 14.0
15 21.7 12.0
16 17.9 11.0
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 J의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 14b에 제공된 것과 같은 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 180℃까지 20.3%의 중량 손실을 나타낸다.
15. 화합물 33 형태 K
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 형태 A를 0.1~0.2 mL의 THF에 용해시켜 3-mL 바이알에서 투명한 용액을 수득하였다. 그런 다음, 이 용액을 3 mL의 물과 함께 20-mL 바이알에 넣었다. 20-mL 바이알을 캡으로 시일하고, 수증기가 고형분 샘플과 상호 작용하기에 충분한 시간 동안 RT에서 유지시켰다. 침전물을 화합물 33 형태 K로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 55에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 15a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 56에 요약되어 있다.
Figure pct00512
화합물 33 형태 K에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 9.7 100.0
2 20.5 68.2
3 19.7 59.2
4 19.4 58.1
5 19.1 45.9
6 11.2 26.1
7 21.0 23.7
8 17.0 20.0
9 14.5 19.0
10 24.4 12.6
C. 열중량 분석
화합물 33 THF 형태 K의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 15b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 100℃까지 5.8%의 중량 손실을 나타내고, 100℃에서 최대 290℃까지 14.8%의 또 다른 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 K의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 약 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 15c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 116℃에서의 발열 피크 및 약 156℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
16. 화합물 33 2-Me-THF 용매화물 형태 A
A. 합성 절차
약 20 mg의 화합물 33 형태 A를 2-mL 유리 바이알에 담긴 0.2 mL의 2-MeTHF에 현탁시키고, 슬러리를 RT에서 2일 동안 또는 5℃에서 1일 동안 자기 교반하였다. 고형분을 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 57에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 16a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 58에 요약되어 있다.
Figure pct00513
화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 18.1 100.0
2 19.0 24.3
3 21.3 22.6
4 20.8 13.3
5 20.0 13.0
6 18.7 12.2
7 13.8 10.4
C. 열중량 분석
화합물 33 2-MeTHF 용매화물 A의 열중량 분석을 TA Instruments TGA Q5000을 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 350℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 16b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 160℃까지 15%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~5 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 약 357℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 16c에 제공된 DSC 온도 변화도는 130℃ 및 346℃에서 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
17. 화합물 33 형태 L
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 형태 A를 3-mL 유리 바이알에 담긴 1~2 mL의 2-MeTHF에 용해시켰다. 시각적으로 투명한 용액을 RT에서 서서히 증발시켰다. 고형분을 화합물 33 형태 L로서 단리하였다.
대안적인 절차에서, 대략 15 mg의 화합물 33 형태 A에 0.2 mL의 2-MeTHF/헵탄(1:1, v:v)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 자기 교반하면서 50℃로 가열하고, 2시간 동안 평형화시킨 다음, PTFE 멤브레인(기공 크기 0.20 μm)을 사용하여 여과하였다. 여액을 0.1℃/분의 속도로 5℃까지 서서히 냉각시키고, 침전된 고형분을 화합물 33 형태 L로서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 59에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 17a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 60에 요약되어 있다.
Figure pct00514
화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 상대
강도 (%)
1 14.6 100.0
2 18.6 86.7
3 14.5 73.2
4 7.0 49.7
5 7.0 46.4
6 21.0 40.2
7 20.9 38.4
8 18.8 36.2
9 17.3 26.5
10 22.2 22.2
11 20.2 21.4
12 20.4 17.4
13 31.7 16.8
14 9.9 16.0
15 28.6 15.6
16 16.3 15.2
17 23.1 15.1
18 19.7 13.4
19 8.8 13.2
20 22.7 13.0
21 27.1 12.8
22 13.7 12.6
23 17.9 12.5
24 17.6 12.2
25 23.6 10.4
26 21.9 10.4
C. 열중량 분석
화합물 33 형태 L의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 측정하였다. 중량이 약 1~5 mg인 샘플을 25℃에서 약 290℃까지 스캔하였으며, 질소 퍼징을 동반한 가열 속도는 10℃/분이었다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 수집하고, Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 17b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 200℃까지 7.8%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 화합물 33 형태 L의 DSC를 측정하였다. 중량이 1~10 mg인 샘플을 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀 내의 샘플 위치에 두었다. 빈 팬을 기준 위치에 두었다. 열량측정기 셀을 폐쇄하고, 질소 흐름이 셀을 통과하도록 하였다. 약 270℃까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하도록 가열 프로그램을 설정하였다. 실행이 완료되었을 때, 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)로 분석하였다. 도 17c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 159℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
18. 화합물 33 형태 M
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 형태 M을 4-mL 바이알 내로 칭량하고, 이를 2 mL의 MTBE와 함께 20-mL 바이알에 넣었다. 20 mL 바이알을 캡으로 시일하고, 10일 동안 RT에서 유지하여 용매 증기를 고형분 샘플과 상호 작용시켰다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 61에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 18a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 62에 요약되어 있다.
Figure pct00515
화합물 33 형태 M에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 18.3 100.0
2 18.9 35.4
3 21.2 30.0
4 8.4 15.9
5 11.3 15.4
6 20.6 15.2
7 21.7 15.1
8 16.0 14.9
9 7.0 14.8
10 17.2 12.8
11 9.4 11.4
12 13.8 10.1
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 63에 열거되어 있다. 도 18b에 제공된 TSC 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 200℃까지 약 15%의 중량 손실을 나타낸다.
Figure pct00516
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 기준 표준을 사용해 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 63에 열거되어 있다. 도 18c는 약 115℃에서 흡열 피크를 보여준다.
19. 화합물 33 형태 N
A. 합성 절차
약 15 mg의 화합물 33 형태 A를 유리 바이알에 담긴 0.3 mL의 EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 자기 교반한 후, 나머지 고형분을 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 64에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 19a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 65에 요약되어 있다.
Figure pct00517
화합물 33 형태 N에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 19.6 100.0
2 20.5 71.2
3 18.7 69.6
4 15.6 66.0
5 18.2 63.6
6 21.8 43.0
7 23.1 39.0
8 25.6 36.4
9 21.5 34.9
10 11.7 33.0
11 14.3 31.3
12 24.0 28.8
13 26.1 25.3
14 12.3 24.7
15 13.0 23.9
16 19.2 21.7
17 17.6 19.9
18 17.1 18.0
19 22.2 15.0
20 8.8 14.6
21 26.8 14.3
22 4.2 13.9
23 22.7 13.7
24 28.4 12.5
25 12.6 11.1
26 28.0 10.4
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 66에 열거되어 있다. 도 19b에 제공된 것과 같은 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 217℃까지 약 9%의 중량 손실을 나타낸다.
Figure pct00518
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 기준 표준을 사용해 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 66에 열거되어 있다. 도 19c에 제공된 DSC 온도 변화도는 약 177℃ 및 345℃에서 흡열 피크를 보여준다.
20. 화합물 33 형태 O
A. 합성 절차
약 20 mg의 화합물 33 THF 용매화물 형태 A를 2 mL 유리 바이알에 담긴 0.1~0.3 mL의 EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 실온(RT)에서 2일 동안 자기 교반한 후, 나머지 고형분을 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 67에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 20a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 68에 요약되어 있다.
Figure pct00519
화합물 33 형태 O에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 7.0 100.0
2 21.2 70.6
3 17.4 64.5
4 10.4 41.3
5 19.5 38.5
6 18.8 31.8
7 16.9 31.3
8 22.9 28.2
9 20.4 28.1
10 21.6 22.3
11 23.3 19.6
12 8.8 16.0
13 16.6 14.6
14 22.3 13.7
15 15.5 13.1
16 8.3 11.5
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 69에 열거되어 있다. 도 20b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 200℃까지 약 7%의 중량 손실을 나타낸다.
Figure pct00520
21. 화합물 33 칼륨 염 형태 A
A. 합성 절차
401 mg 화합물 33 형태 A를 50℃에서 60 mL 아세톤에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 74 mg의 KOH를 3 mL의 물에 용해시켜 KOH 수용액을 만들었다. 3 mL의 화합물 33 아세톤 용액을 실온에서 유리 바이알에 분배하고 0.1 mL의 KOH 수용액을 그 안에 첨가하였다. 실온에서 증발시켜 화합물 33 K 염 A를 수득하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 70에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 21a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 71에 요약되어 있다.
Figure pct00521
Figure pct00522
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 72에 열거되어 있다. 도 21b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 190℃까지 약 16%의 중량 손실을 나타낸다.
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 기준 표준을 사용해 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 72에 열거되어 있다. 도 21c는 약 140℃ 및 342℃에서 흡열 피크를 보여준다.
22. 화합물 33 칼륨 염 형태 B
A. 합성 절차
399 mg의 화합물 33 형태 A를 50℃에서 초음파 처리하면서 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 74 mg의 KOH를 3 mL의 물에 용해시켜 KOH 수용액을 만들었다. 0.5 mL의 화합물 1,4-디옥산 용액을 실온에서 유리 바이알에 분배하고 0.1 mL의 KOH 수용액을 그 안에 첨가하였다. 화합물 33 K 염 B를 실온에서 단리하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 73에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 22a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 74에 요약되어 있다.
Figure pct00523
화합물 33 K 염 형태 B에 대한 XRPD 피크
피크 # 각도 (2θ±0.2도) 강도 (%)
1 10.8 100.0
2 21.7 74.8
3 17.5 58.1
4 9.1 40.4
5 6.9 34.6
6 15.3 33.2
7 20.0 32.3
8 20.6 21.0
9 13.7 18.0
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 75에 열거되어 있다. 도 22b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 170℃까지 약 12%의 중량 손실을 나타낸다.
Figure pct00524
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 기준 표준을 사용해 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 75에 열거되어 있다. DSC 온도 변화도는 도 22c에 제공되어 있으며, 약 98℃, 146℃, 및 342℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
23. 화합물 33 칼륨 염 형태 C
A. 합성 절차
402 mg 화합물 33 형태 A를 50℃에서 60 mL 아세톤/물(v/v, 9:1)에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 74 mg의 KOH를 3 mL의 물에 용해시켜 KOH 수용액을 만들었다. 3 mL의 화합물 33 아세톤/물 용액을 실온에서 유리 바이알에 분배하고 0.1 mL의 KOH 수용액을 그 안에 첨가하였다. 실온에서 증발시켜 화합물 33 K 염 C를 수득하였다.
B. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X’Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 사용된 파라미터는 표 76에 열거되어 있다. XRPD 회절도는 도 23a에 도시되어 있으며, XRPD 데이터는 표 77에 요약되어 있다.
Figure pct00525
Figure pct00526
C. 열중량 분석
TGA 데이터는 TA Instrument의 TA Discovery 550 TGA를 사용하여 수집하였다. TGA는 니켈 기준 표준을 사용하여 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 78에 열거되어 있다. 도 23b에 제공된 TGA 온도 변화도는 주변 온도에서 최대 약 190℃까지 약 17%의 중량 손실을 나타낸다.
Figure pct00527
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Instrument의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 기준 표준을 사용해 교정하였다. 사용된 상세한 파라미터는 표 78에 열거되어 있다. DSC 온도 변화도는 도 23c에 제공되어 있으며, 약 110℃, 145℃, 및 328℃에서의 흡열 피크를 나타낸다.
실시예 4: 화합물 33의 비정질 형태의 분무 건조된 분산액(SDD)
화합물 33의 비정질 형태의 다양한 분무 건조된 분산액(SDD)은 50% 또는 80% 약물 로딩(DL)을 상이한 중합체(예: HPMCAS-H, PVPVA, HPMC E15), 상이한 유기 용매 시스템(예: DCM, EtOH, THF, Me-THF), 및 상이한 양의 물과 함께 사용해 제조하였다.
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다.
ssNMN 분석을 위해, Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도를 갖는 TPPM15 디커플링 서열을 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소 및 플루오르 스펙트럼 둘 다를 기록하였다.
1. 화합물 33의 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/10% 물을 HPMCAS-H와 함꼐 사용함] (임상 1상의 임상 현탁액에 사용된 조성물)
A. 합성 절차
125 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 2875 g의 56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 125 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 H 등급(HPMCAS-H)을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 24a에 도시되어 있다.
B. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 24b에서 제공된 온도 변화도는 약 140℃에서 유리 전이, 약 175℃에서 재결정화, 및 약 215℃에서 용융 흡열을 보여준다.
C. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 24c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.37의 중량 감소를 보여준다.
2. 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/10% 물을 PVPVA와 함께 사용함]
A. 합성 절차
1 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 23 g의 56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 1 g의 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 PVPVA를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 25a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 25b에서 제공된 온도 변화도는 약 153℃에서의 유리 전이를 보여준다.
3. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/10% 물을 HPMC E15와 함께 사용함]
A. 합성 절차
1 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 23 g의 56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 1 g의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) E15를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 26a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 26b에서 제공된 온도 변화도는 약 155℃에서의 유리 전이를 보여준다.
4. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/1% 물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
125 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 4750 g의 70/29/1 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 125 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 27a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 27b에서 제공된 온도 변화도는 약 145℃에서 유리 전이, 및 약 195℃에서 재결정화를 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 27c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.53의 중량 감소를 보여준다.
5. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/1% 물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
360 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 11.288 g의 65.98/27.17/0.87 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 360 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템(ELN 190524-009)을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 28a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 28b에서 제공된 온도 변화도는 약 145℃에서 유리 전이, 약 200℃에서 재결정화, 및 약 275℃에서 용융 흡열을 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 28c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.40의 중량 감소를 보여준다.
6. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/1% 물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
47 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 1450 mL의 59/40/1 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 47 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 29a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 29b에서 제공된 온도 변화도는 약 144℃에서 유리 전이, 및 약 213℃에서 재결정화를 보여준다.
7. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [THF/물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
(HPMCAS-H와 함께) 16 g의 50% DL 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 144 g의 90/10 THF/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 30a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 30b에서 제공된 온도 변화도는 약 140℃에서 유리 전이, 및 약 195℃에서 재결정화를 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 30c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.40의 중량 감소를 보여준다.
E. 고상 NMR 분석
THF를 HPMCAS와 함께 사용한 50% DL 화합물 33의 분무 건조된 분산액에 대한 13C ssNMR 데이터가 도 30d에 제공되어 있고, 하기 표 79A에 요약되어 있다.
[표 79A] 50% 화합물 33/HPCMAS의 SDD에 대한 13C ssNMR
Figure pct00528
THF로부터 출발하고, HPMCAS가 포함된 50%DL 화합물 33의 분무 건조된 분산물에 대한 19F ssNMR 데이터가 도 30e에 제공되어 있고 표 79B에 요약되어 있다.
Figure pct00529
8. 화합물 33 50% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [2-MeTHF/EtOH/물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
6 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 108 g의 80/13/7 2-MeTHF/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 6 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 31a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 31b에서 제공된 온도 변화도는 약 145℃에서 유리 전이, 및 약 180℃에서 재결정화를 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 31c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.65의 중량 감소를 보여준다.
9. 화합물 33 80% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
160 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 3800 g의 56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 40 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 32a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 32b에서 제공된 온도 변화도는 약 164℃에서 유리 전이, 및 약 180℃에서 재결정화를 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 32c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.02의 중량 감소를 보여준다.
11. 화합물 33 80% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [DCM/EtOH/물을 HPMCAS-H와 함께 사용하고, THF 용매화물 DS를 출발 물질로서 사용함]
A. 합성 절차
7.9 g의 화합물 33 THF 용매화물을 병 내로 칭량하였다. 500 g의 56.8/33.7/9.5 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 2.0 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 33a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 33b에서 제공된 온도 변화도는 약 165℃에서의 유리 전이를 보여준다.
11. 화합물 33 80% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [THF/물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
200 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 2875 g의 90/10 THF/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 50 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 34a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 34b에서 제공된 온도 변화도는 약 167℃에서의 유리 전이를 보여준다.
D. 고상 NMR 분석
THF를 HPMCAS와 함께 사용한 80% 화합물 33의 분무 건조된 분산액에 대한 13C ssNMR 데이터가 도 34c에 제공되어 있고, 하기 표 80A에 요약되어 있다.
[표 80A] 80% 화합물 33/HPCMAS의 SDD에 대한 13 C ssNMR
Figure pct00530
THF를 HPMCAS와 함께 사용한 80% DL 화합물 33의 분무 건조된 분산액에 대한 19F ssNMR 데이터가 도 34d에 제공되어 있고, 하기 표 80B에 요약되어 있다.
[표 80B] 80% 화합물 33/HPCMAS의 SDD에 대한 19 F ssNMR
Figure pct00531
12. 화합물 33 80% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [THF/물을 PVPVA와 함께 사용함]
A. 합성 절차
1.6 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 18 g의 90/10 THF/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 0.4 g의 PVPVA를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 35a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 35b에 제공된 온도 변화도는 약 177℃에서 유리 전이, 약 205℃에서 재결정화, 및 약 230℃에서 용융 흡열을 보여준다.
13. 화합물 33 80%DL 비정질 분무 건조된 분산물 [HPMC E15가 포함된 THF/물]
A. 합성 절차
1.6 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 18 g의 90/10 THF/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 0.4 g의 HPMC E15를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 36a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 36b에서 제공된 온도 변화도는 약 172℃에서 유리 전이, 약 210℃에서 재결정화, 및 약 320℃에서 용융 흡열을 보여준다.
14. 화합물 33 80% DL 비정질 분무 건조된 분산액 [2-MeTHF/EtOH/물을 HPMCAS-H와 함께 사용함]
A. 합성 절차
16 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 180 g의 80/13/7 2-MeTHF/EtOH/물을 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 4 g의 HPMCAS-H를 첨가하였다. 투명한 용액이 생성된 경우, 병을 캡핑하고 내용물을 주변 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 37a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 37b에서 제공된 온도 변화도는 약 169℃에서 유리 전이, 및 약 200℃에서 재결정화를 보여준다.
D. 열 중량 분석
화합물 33 비정질 형태의 열중량 분석을 TA Instrument의 TA Discovery TGA를 사용하여 측정하였다. 도 37c에서 제공된 온도 변화도는 약 0.07의 중량 감소를 보여준다.
15. 화합물 33 순수 비정질 분무 건조 물질 [DCM/EtOH/물을 중합체 없이 사용함]
A. 합성 절차
3.5 g의 화합물 33을 병 내로 칭량하였다. 100 mL의 60/39/1 DCM/EtOH/물을 첨가하였다. 병을 캡핑하고, 내용물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 순수 비정질 화합물 33을 제조하였다.
B. X-선 분말 회절:
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은 실온에서 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 기록하였다. XRPD 회절도는 도 38a에 도시되어 있다.
C. 시차주사 열량측정
화합물 33 순수 비정질 형태의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 38b에서의 온도 변화도는 약 186℃에서의 유리 전이를 보여준다.
D. 순수 비정질 화합물 33에 대한 SSNMR
순수 비정질 화합물 33에 대한 고상 13C NMR 데이터가 도 38c에 기술되어 있고, 하기 표 79에 요약되어 있다.
[표 81A] 순수 비정질 화합물 33에 대한 13 C ssNMR
Figure pct00532
순수 비정질 화합물 33에 대한 고상 19F ssNMR 데이터가 도 38d에 제공되어 있고 표 80에 요약되어 있다.
[표 81B] 순수 비정질 화합물 33에 대한 19 F ssNMR
Figure pct00533
기타 구현예
본 개시는 본 발명의 단지 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시, 첨부된 도면, 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (55)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00534
    (I),
    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
    식 중:
    (i) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1~4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리
    (여기서 각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설핀아미드, 아미노, 아미드, 카복시산, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형, 분지형, 및 환형 기로부터 독립적으로 선택되고,
    RA의 아미드 중 아미드 질소 원자는 헤테로시클릴기로 임의 치환되고, 이는 추가로 옥소로 임의 치환되고,
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시
    Figure pct00535
    =1.54178 드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고,
    5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R A 기는 R 2 기 상의 R B 기에 임의로 연결됨);
    (ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    시아노,
    시아노알킬,
    하이드록시,
    알킬설포닐, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
    할로겐,
    하이드록시, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
    (c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
    할로겐,
    시아노,
    시아노알킬,
    설폰,
    설폰아미드,
    하이드록시, 및
    1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 또는 알콕시기
    (d) C1-C6 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 또는 환형 알킬설포닐기;
    (e) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (f) C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기; 및
    (g) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 포스핀 옥사이드기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (h) C1-C6 선형 트리알킬실릴기, 분지형 트리알킬실릴기, 및 환형 트리알킬실릴기;
    (i) C1-C6 알킬아미드;
    (iii) R 2 는 5원 및 6원 헤테로환 고리(옥소 및/또는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬기로 임의 치환됨) 및 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 방향족 고리는 1~4개의 R B 기로 임의 치환되고, 6원 방향족 고리는 1~5개의 R B 기로 임의 치환되고, R B 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(헤테로아릴로 임의 치환됨), 4원 내지 6원 헤테로시클릴(옥소, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 하이드록시알킬, 아미드, 알킬설포닐, 및 아세트아미드로 임의 치환됨)로부터 선택된 1~3개의 기로 임의 치환되거나; 아미드 질소 원자가 3원 내지 8원 헤테로환 고리(알킬설포닐 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환됨)의 일부를 형성하는, 아미드,
    이미다졸리딘-2,4-디온,
    헤테로시클릴로서, 옥소, 아실, 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된, 헤테로시클릴(이는 옥소, 하이드록시, 및 아실로부터 독립적으로 선택된 1~3개의 기로 추가로 임의 치환됨),
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 인산,
    디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 (C1-C6)알킬포스핀산,
    할로겐,
    시아노,
    하이드록시,
    우론산 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 카복시산,
    옥소,
    디하이드록시보릴,
    O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족:
    하이드록시,
    카복시산,
    피롤리딘-2-온,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    설폰산,
    알킬설폰아미드,
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산,
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    옥소로 임의 치환된 헤테로시클릴, 및
    아미드,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
    다음으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 테트라졸릴기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 RB 기로 임의 치환되는 이환 R 2 기를 형성할 수 있고;
    (iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
    (v) W 1 및 W 2 의 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    (vi) 1개 이하의
    Figure pct00536
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00537
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콜시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되고;
    (viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 은 탄소 또는 질소이고, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로 완성되고, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기는 할로겐, 하이드록시기, 및 카복시산으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, R 0 은 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 카복시산, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기, 아릴 고리, 및 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1~2개의 치환기로 임의 치환되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 0 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00538
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
    수소, 메틸, 트리메틸실릴, 트리플루오로메틸,
    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00542
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 2개는 질소이고 나머지 하나는 탄소 및 질소로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R 3 은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 선형 알킬기, 및 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 및 X 2 는 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물의 중소수화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체.
  9. 제1항에 있어서, 식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, 및 I-H로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
    R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것이고
    X 1 및 X 2 는 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되거나, X 1 은 불소이고, X 2 는 수소이거나, X 2 는 불소이고, X 1 은 수소이거나, X 1 은 수소이거나, X 1 및 X 2 는 각각 수소이고,
    W 1 및 W 2 각각은 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고,
    Y 1 , Y 2 , Y 3 , 및 Y 4 는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
    수소,
    시아노,
    할로겐기,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    하이드록시,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    Y 5 , Y 6 , Y 7 , 및 Y 8 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    수소,
    할로겐기,
    하이드록시,
    1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    Y 9 , Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 , Y 15 , 및 Y 16 은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    카복시산,
    수소,
    할로겐기,
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
    1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:
    수소,
    카복시산,
    할로겐기,
    시아노,
    하이드록시,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    하이드록시, 및
    카복시산,
    카복시산으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    디하이드록시보릴,
    설폰산,
    우론산으로 임의 에스테르화된 카복시산,
    테트라졸릴기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
    　 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기 (단, 식 I-E에서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y 21 중 적어도 하나는 수소임).
  10. 제9항에 있어서, Y 17 , Y 18 , Y 19 , Y 20 , 및 Y21 중 하나 이상은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및/또는 염의 중수소화된 유도체: 메틸, 메톡시, 시아노, 불소, 하이드록시, -CF3, -B(OH)2, -SO2NHMe, -SO2Me, -SO2H, -CH2CO2H,
    Figure pct00546
    및
    Figure pct00547
  11. 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00548

    Figure pct00549

    Figure pct00550

    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

    Figure pct00561

    Figure pct00562

    Figure pct00563

    Figure pct00564

    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568

    Figure pct00569

    Figure pct00570

    Figure pct00571

    Figure pct00572

    Figure pct00573

    Figure pct00574

    Figure pct00575

    Figure pct00576

    Figure pct00577

    Figure pct00578

    Figure pct00579

    Figure pct00580

    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    이의 호변이성질체, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 화합물의 중수소화된 유도체, 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 염의 중수소화된 유도체.
  12. 식 (I')의 화합물:
    Figure pct00587
    (I'),
    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
    식 중:
    (i) R 0' 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 알킬기가 1~4개의 R A' 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1 내지 4개의 R A' 으로 임의 치환된 5원 내지 14원 방향족 고리,
    (각각의 R A' 은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되며,
    R A' 기는 R 2' 기 상의 R B' 기에 임의로 연결됨);
    (ii) R 1' 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    시아노,
    하이드록시, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환됨:
    할로겐,
    하이드록시, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기)
    (c) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기 또는 환형 티오알킬기:
    할로겐,
    시아노,
    설폰,
    설폰아미드,
    하이드록시, 및
    1~4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (d) C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기;
    (e) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (f) C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기; 및
    (g) 다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 포스핀 옥사이드기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (h) C1-C6 선형 트리알킬실릴기, 분지형 트리알킬실릴기, 및 환형 트리알킬실릴기;
    (iii) R 2' 는 O, N, 및 S로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 및 6원 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 5원 고리는 1~4개의 R B' 기로 임의 치환되고, 6원 고리는 1~5개의 R B' 기로 임의 치환되고, 상기 R B' 기는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    임의 치환된 아미드,
    이미다졸리딘-2,4-디온,
    임의 치환된 헤테로시클릴,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 인산,
    디(C1-C6)알킬포스핀 옥사이드,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 (C1-C6)알킬포스핀산,
    할로겐,
    시아노,
    하이드록시,
    우론산 또는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 또는 환형 알킬기로 임의 에스테르화된 카복시산,
    옥소,
    디하이드록시보릴,
    O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하고, 다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 5원 및 6원 방향족:
    하이드록시,
    카복시산,
    피롤리딘-2-온,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    설폰산,
    C1-C6 선형 알킬설포닐기, 분지형 알킬설포닐기, 및 환형 알킬설포닐기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 아미노설포닐기:
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    다음으로부터 독립적으로 선택된 1~4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알콕시기, 및
    다음으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는 테트라졸릴기:
    할로겐,
    하이드록시,
    카복시산,
    C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    5원 또는 6원 방향족 고리 상의 2개의 인접한 수소는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 제2 5원 또는 6원 방향족 고리에 부착됨으로써 치환되어 1~6개의 R B' 기로 임의 치환되는 이환 R 2' 기를 형성할 수 있는, 기;
    (iv) X 1' 및 X 2' 은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
    (v) 1개 이하의
    Figure pct00588
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00589
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vi) 각각의 R 3' 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1~4개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 임의 치환됨);
    (vii) n'은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (viii) Z 1' , Z 2' , 및 Z 3' 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z 1' , Z 2' , 및/또는 Z 3' 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물.
  13. 결정질 화합물 33 형태 A.
  14. 결정질 화합물 33 형태 B.
  15. 결정질 화합물 33 DCM 용매화물 형태 A.
  16. 결정질 화합물 33 수화물 형태 A.
  17. 결정질 화합물 33 MeOH/H2O 용매화물/수화물 형태 A.
  18. 결정질 화합물 33 형태 C.
  19. 결정질 화합물 33 형태 D.
  20. 결정질 화합물 33 형태 E.
  21. 결정질 화합물 33 형태 F.
  22. 결정질 화합물 33 형태 G.
  23. 결정질 화합물 33 형태 H.
  24. 결정질 화합물 33 형태 I.
  25. 결정질 화합물 33 THF 용매화물 형태 A.
  26. 결정질 화합물 33 형태 J.
  27. 결정질 화합물 33 형태 K.
  28. 결정질 화합물 33 형태 L.
  29. 결정질 화합물 33 2-MeTHF 용매화물 형태 A.
  30. 결정질 화합물 33 형태 M.
  31. 결정질 화합물 33 형태 N.
  32. 결정질 화합물 33 형태 O.
  33. 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 A.
  34. 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 B.
  35. 결정질 화합물 33 칼륨 염 형태 C.
  36. 실질적으로 비정질인 화합물 33.
  37. 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  38. 제37항에 있어서, 중합체를 추가로 포함하는, 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  39. 제38항에 있어서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 (PVPVA), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염 (HPMC)으로부터 선택되는, 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 실질적으로 비정질인 화합물 33은 30~50%의 양으로 존재하는, 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 실질적으로 비정질인 화합물 33은 50~80%의 양으로 존재하는, 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조된 분산액으로서 제조된, 실질적으로 비정질인 화합물 33을 포함하는 고형분 분산액.
  43. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 염 또는 중수소화된 유도체, 제13항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물 33, 제36항에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33, 또는 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형분 분산액, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 염 또는 중수소화된 유도체, 제13항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물 33, 제36항에 따른 실질적으로 비정질인 화합물 33, 또는 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 고형분 분산액으부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제43항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 구현예 44에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
  46. 구현예 45에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
  47. 구현예 45에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
  48. 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 제1 유기 용매 및 제1 염기와 접촉시켜 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 물과 제1 산을 제1 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 유기 부분을 단리하고, 유기 부분에 알코올을 첨가하고 임의로 물을 첨가하고, 혼합물을 증류에 의해 농축시키는 단계; 및
    (d) 단계 (c)의 혼합물로부터 화합물 4-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]벤조산을 단리하고, 물질을 건조시켜 모든 수분 함량을 제거하는 단계.
  49. 제48항에 있어서, 상기 방법은 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 4-(메톡시카보닐)페닐)보론산과 반응시켜 메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 방법은 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 N-요오드숙신이미드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 방법은 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 방법은 N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 제2 산과 반응시켜 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 방법은 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란과 반응시켜 5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  54. 다음으로부터 선택된 화합물:
    5-브로모-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸(C2)
    Figure pct00590
    ,
    N-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민(C12)
    Figure pct00591
    ,
    5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(C13)
    Figure pct00592
    ,
    1-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (C14)
    Figure pct00593
    ,
    1-(5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 (S4)
    Figure pct00594
    , 및
    메틸 4-(5-(4-플루오로페닐)-1-피발로일-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)벤조에이트 (C58)
    Figure pct00595
    .
  55. 분무 건조된 순수 비정질 화합물 33.
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