TW201736851A - 疾病樣本分析裝置、分析系統及分析方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於藉由胺基酸立體異構物之全分析來明確胺基酸立體異構物量、變化與疾病之相關關係，開發出一種新穎之疾病診斷方法及實行該疾病診斷方法之新穎之疾病診斷裝置。本發明之疾病樣本分析裝置包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物進行分離、定量之機構；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之機構；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之機構。上述判別式存在如下情況：病態指標值＝(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/(健康者之生物學材料中的基準值)等。本發明之疾病樣本分析方法包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物之量進行測定之步驟；以及將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之步驟等。

Description

疾病樣本分析裝置、分析系統及分析方法
本發明係關於一種基於區分胺基酸之立體異構物的定量法之疾病樣本分析裝置、分析系統及分析方法。具體而言，本發明係關於如下之疾病樣本分析裝置、疾病樣本分析系統及疾病樣本分析方法，上述疾病樣本分析裝置包括：對受檢者之生物學材料之胺基酸立體異構物進行分離、定量之機構；將該胺基酸立體異構物之定量值代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之機構；以及根據上述病態指標值輸出上述受檢者之病態資訊之機構；上述疾病樣本分析系統包括：對受檢者之生物學材料之胺基酸立體異構物進行分離、定量之定量分析部；將該胺基酸立體異構物之定量值代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之病態指標值運算部；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之病態資訊輸出部；上述疾病樣本分析方法包括：對受檢者之生物學材料之胺基酸立體異構物進行分離、定量之步驟；將該胺基酸立體異構物之定量值代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之步驟；以及根據上述病態指標值獲得上述受檢者之病態資訊之步驟。
甘胺酸以外之所有胺基酸存在D-體與L-體兩種立體異構物。L-胺基酸為生物之蛋白質之構成要素，蛋白質中所含之胺基酸原則上為L-胺基酸。相對於此，D-胺基酸係含有於下等生物之一部分生理活性肽中，其大多數係經由轉譯後修飾之製程而生物合成。因此，構成蛋白質或肽之胺基酸主要為L-胺基酸，D-胺基酸係例外之存在。 D-胺基酸係細菌之細胞壁之肽聚糖的構成成分之一。又，先前以來已報告：不構成肽之游離之D-胺基酸存在於水棲動物或昆蟲等下等動物中。然而，曾有一段時期，人們相信存在於高等動物中之胺基酸為L體，且D體與生理活動無關(非專利文獻1)。 然而，伴隨著近年之分析技術之進步所帶來的解析度、感度之提高，包括人類之哺乳類中之D-胺基酸的存在與其作用逐漸變明確(非專利文獻2)。藉由使用抗D-天冬胺酸抗體之雙重染色法等，已明確D-天冬胺酸於大鼠下垂體中局部地存在於泌乳素(prolactin)產生細胞中。又，藉由利用源自大鼠下垂體之細胞株對合成、分泌泌乳素之細胞供給D-天冬胺酸，泌乳素分泌依賴於劑量而增加。根據以上內容可認為，於泌乳素產生細胞中，D-天冬胺酸控制泌乳素之分泌(非專利文獻3)。 另一方面已報告：於大鼠睾丸之靜脈中檢測到濃度始終高於其他靜脈血之D-天冬胺酸，除此以外，藉由對自大鼠睾丸分離、純化之Leydig細胞添加D-天冬胺酸，睾固酮(testosterone)之合成及分泌依賴於劑量而受到促進(非專利文獻4)。 且已報告：D-絲胺酸選擇性地刺激被推測與精神分裂症有關之NMDA(N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天冬胺酸)型麩胺酸受體之甘胺酸結合部位，從而增強經由麩胺酸之該受體之作用，藉此促進神經傳導(非專利文獻5)。實際上已報告：藉由投予D-絲胺酸來改善精神分裂症，或精神分裂症患者之血清中之D-絲胺酸濃度低於健康者。進而，最近已報告：D-絲胺酸亦與肌萎縮性側索硬化症(ALS，amyotrophic lateral sclerosis)中之運動神經之變性有關(非專利文獻6)。 財津等人開發出了D、L-胺基酸同時高感度分析系統(專利文獻1、非專利文獻7-9)，將胺基酸立體異構物之同時高感度分析技術加以實際應用。藉此，可將人類之生物學材料中所含之極微量之D-胺基酸與相對而言大量存在之L-胺基酸自同一樣本中全面地分離、定量。 本發明根據各種疾病患者之胺基酸立體異構物之定量分析結果發現：健康者之生物學材料中之D-胺基酸及L-胺基酸之量保持一定之平衡；個體差異較小；及藉由對患者之生物學材料中之D-胺基酸及L-胺基酸進行分離、定量方可確認差異之平衡局部瓦解。本發明係根據該預料之外的發現而想到。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第4291628號 [非專利文獻] [非專利文獻1]Corrigan J.J., Science 164:142(1969) [非專利文獻2]Hamase K, Morikawa A, and Zaitsu K., J Chromatogr B 781:73(2002) [非專利文獻3]D'Aniello A等人，FASEB J 14:699(2000) [非專利文獻4]Nagata Y等人，FEBS Lett. 444:160(1999) [非專利文獻5]Nishikawa T, Biol. Pharm. Bull. 28:1561(2005) [非專利文獻6]Sasabe, J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 109:627(2012) [非專利文獻7]Hamase K.等人，J. Chromatogr. A, 1143:105(2007) [非專利文獻8]Hamase K.等人，J. Chromatogr. A, 1217:1056(2010) [非專利文獻9]Miyoshi Y.等人，J. Chromatogr. B, 879:3184(2011)
[發明所欲解決之問題] 本發明必須藉由胺基酸立體異構物之全分析來明確胺基酸立體異構物量、變化與疾病之相關關係，開發出一種新穎之疾病診斷方法及實行該疾病診斷方法的新穎之疾病診斷裝置。 [解決問題之技術手段] 本發明提供一種疾病樣本分析裝置。本發明之疾病樣本分析裝置包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物進行分離、定量之機構；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之機構；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之機構。 本發明之疾病樣本分析裝置中，上述判別式存在如下情況： 病態指標值＝(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/(健康者之生物學材料中的與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)，或 病態指標值＝[(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/{(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)＋(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之測定值)}]÷[(健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)/{(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)＋(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之基準值)}]。 於本發明之疾病樣本分析裝置中，根據上述病態指標值輸出上述受檢者之病態資訊之機構存在為如下機構之情況：於上述病態指標值為2.0或其以上時，輸出上述受檢者罹患上述疾病的上述受檢者之病態資訊。 本發明之疾病樣本分析裝置中，與上述疾病相關之胺基酸立體異構物存在如下情況：於上述疾病為腎病時，與其相關之胺基酸立體異構物為選自由D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-天冬醯胺、別D-蘇胺酸、D-麩醯胺、D-脯胺酸及D-苯丙胺酸所組成之群中之1種或2種以上之胺基酸，於上述疾病為前列腺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-組胺酸及/或D-天冬醯胺，於上述疾病為骨質疏鬆症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺，於上述疾病為擴張型心肌症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、L-精胺酸、D-麩胺酸及D-脯胺酸，於上述疾病為更年期障礙時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-組胺酸、L-苯丙胺酸及D-天冬胺酸，於上述疾病為肉瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-精胺酸，於上述疾病為阿茲海默症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-別-異白胺酸、D-絲胺酸、D-丙胺酸、D-甲硫胺酸、D-白胺酸、D-天冬胺酸、D-苯丙胺酸及L-苯丙胺酸，於上述疾病為DAO(D-amino acid oxidase，D-胺基酸氧化酵素)缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸，於上述疾病為DDO(d-Aspartate Oxidase，D-天冬胺酸氧化酵素)缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺、D-天冬胺酸及D-精胺酸，於上述疾病為苯酮尿症時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-苯丙胺酸，於上述疾病為楓糖漿尿症時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-纈胺酸、L-別-異白胺酸、D-異白胺酸、L-異白胺酸及L-白胺酸，於上述疾病為類風濕性關節炎時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸、L-麩醯胺及L-半胱胺酸，於上述疾病為腎癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及D-丙胺酸，於上述疾病為肺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸，於上述疾病為心血管疾病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-麩胺酸，於上述疾病為多發性硬化症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為急性骨髓性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為淋巴瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為急性淋巴性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為牛皮癬時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為糖尿病時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸、L-半胱胺酸及L-麩胺酸。 本發明提供一種疾病樣本分析系統。本發明之疾病樣本分析系統包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物進行分離、定量之定量分析部；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之病態指標值運算部；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之病態資訊輸出部。 本發明之疾病樣本分析系統中，上述判別式存在如下情況： 病態指標值＝(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/(健康者之生物學材料中的與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)，或 病態指標值＝[(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/{(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)＋(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之測定值)}]÷[(健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)/{(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)＋(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之基準值)}]。 於本發明之疾病樣本分析系統中，上述病態資訊輸出部存在如下情況：於上述病態指標值為2.0或其以上時，輸出上述受檢者罹患上述疾病的上述受檢者之病態資訊。 於本發明之疾病樣本分析系統中，與上述疾病相關之胺基酸立體異構物存在如下情況：於上述疾病為腎病時，與其相關之胺基酸立體異構物為選自由D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-天冬醯胺、別D-蘇胺酸、D-麩醯胺、D-脯胺酸及D-苯丙胺酸所組成之群中之1種或2種以上之胺基酸，於上述疾病為前列腺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-組胺酸及/或D-天冬醯胺，於上述疾病為骨質疏鬆症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺，於上述疾病為擴張型心肌症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、L-精胺酸、D-麩胺酸及D-脯胺酸，於上述疾病為更年期障礙時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-組胺酸、L-苯丙胺酸及D-天冬胺酸，於上述疾病為肉瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-精胺酸，於上述疾病為阿茲海默症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-別-異白胺酸、D-絲胺酸、D-丙胺酸、D-甲硫胺酸、D-白胺酸、D-天冬胺酸、D-苯丙胺酸及L-苯丙胺酸，於上述疾病為DAO缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸，於上述疾病為DDO缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺、D-天冬胺酸及D-精胺酸，於上述疾病為苯酮尿症時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-苯丙胺酸，於上述疾病為楓糖漿尿症時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-纈胺酸、L-別-異白胺酸、D-異白胺酸、L-異白胺酸及L-白胺酸，於上述疾病為類風濕性關節炎時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸、L-麩醯胺及L-半胱胺酸，於上述疾病為腎癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及D-丙胺酸，於上述疾病為肺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸，於上述疾病為心血管疾病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-麩胺酸，於上述疾病為多發性硬化症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為急性骨髓性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為淋巴瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為急性淋巴性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為牛皮癬時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為糖尿病時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸、L-半胱胺酸及L-麩胺酸。 本發明提供一種疾病樣本分析方法。本發明之疾病樣本分析方法包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物之量進行測定之步驟；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之步驟；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之步驟。 本發明之疾病樣本分析方法中，上述判別式存在如下情況： 病態指標值＝(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/(健康者之生物學材料中的與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)，或 病態指標值＝[(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/{(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)＋(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之測定值)}]÷[(健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)/{(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)＋(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之基準值)}]。 於本發明之疾病樣本分析方法中，根據上述病態指標值輸出上述受檢者之病態資訊之步驟存在為如下步驟之情況：於上述病態指標值為2.0或其以上時，輸出上述受檢者罹患上述疾病的上述受檢者之病態資訊。 於本發明之疾病樣本分析方法中，與上述疾病相關之胺基酸立體異構物存在如下情況：於上述疾病為腎病時，與其相關之胺基酸立體異構物為選自由D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-天冬醯胺、別D-蘇胺酸、D-麩醯胺、D-脯胺酸及D-苯丙胺酸所組成之群中之1種或2種以上之胺基酸，於上述疾病為前列腺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-組胺酸及/或D-天冬醯胺，於上述疾病為骨質疏鬆症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺，於上述疾病為擴張型心肌症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、L-精胺酸、D-麩胺酸及D-脯胺酸，於上述疾病為更年期障礙時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-組胺酸、L-苯丙胺酸及D-天冬胺酸，於上述疾病為肉瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-精胺酸，於上述疾病為阿茲海默症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-別-異白胺酸、D-絲胺酸、D-丙胺酸、D-甲硫胺酸、D-白胺酸、D-天冬胺酸、D-苯丙胺酸及L-苯丙胺酸，於上述疾病為DAO缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸，於上述疾病為DDO缺陷時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺、D-天冬胺酸及D-精胺酸，於為苯酮尿症時，為L-苯丙胺酸，於上述疾病為楓糖漿尿症時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-纈胺酸、L-別-異白胺酸、D-異白胺酸、L-異白胺酸及L-白胺酸，於上述疾病為類風濕性關節炎時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸、L-麩醯胺及L-半胱胺酸，於上述疾病為腎癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及D-丙胺酸，於上述疾病為肺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸，於上述疾病為心血管疾病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-麩胺酸，於上述疾病為多發性硬化症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-絲胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為急性骨髓性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為淋巴瘤時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-半胱胺酸，於上述疾病為急性淋巴性白血病時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-麩胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為牛皮癬時，與其相關之胺基酸立體異構物為L-精胺酸及L-半胱胺酸，於上述疾病為糖尿病時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-丙胺酸、L-半胱胺酸及L-麩胺酸。 本發明提供一種疾病之診斷方法。本發明之疾病之診斷方法包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物之量進行測定之步驟；以及根據該胺基酸立體異構物之量之測定值與健康者之基準值進行上述疾病之診斷之步驟。 本發明提供一種疾病之診斷方法。本發明之疾病之診斷方法包括：對受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物進行分離、定量之步驟；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之步驟；以及根據上述病態指標值對上述疾病進行診斷之步驟。 本發明之疾病之診斷方法中，上述判別式存在如下情況： 病態指標值＝(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/(健康者之生物學材料中的與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)，或 病態指標值＝[(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)/{(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之測定值)＋(上述受檢者之生物學材料中之測定值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之測定值)}]÷[(健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)/{(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值)＋(上述健康者之基準值中與上述疾病相關之胺基酸立體異構物之鏡像異構物之基準值)}]。 於本發明之疾病之診斷方法中，根據上述病態指標值輸出上述受檢者之病態資訊之步驟存在為如下步驟之情況：於上述病態指標值為2.0或其以上時，診斷上述受檢者罹患上述疾病。 於本發明之疾病之診斷方法中，與上述疾病相關之胺基酸立體異構物存在如下情況：於上述疾病為腎病時，與其相關之胺基酸立體異構物為選自由D-絲胺酸、D-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-天冬醯胺、別D-蘇胺酸、D-麩醯胺、D-脯胺酸及D-苯丙胺酸所組成之群中之1種或2種以上之胺基酸，於上述疾病為前列腺癌時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-組胺酸及/或D-天冬醯胺，於上述疾病為骨質疏鬆症時，與其相關之胺基酸立體異構物為D-天冬醯胺。 所謂本發明之胺基酸立體異構物，係指用於蛋白質之轉譯的20種胺基酸、該胺基酸中除甘胺酸以外之19種L-胺基酸之光學異構物即19種D-胺基酸以及別L-蘇胺酸、別D-蘇胺酸及別D-異白胺酸。 本發明之疾病樣本分析裝置包括：對生物學材料中之胺基酸立體異構物之量進行測定之機構；將該胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之機構；以及根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之機構。對上述生物學材料中之胺基酸立體異構物之量進行測定之機構為樣本之自動分裝部、以及利用逆相管柱等之HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析)分離及峰值檢測部。將上述胺基酸立體異構物之量代入至判別式中進行計算而獲得病態指標值之機構為記憶部及運算部，上述記憶部儲存上述判別式、各疾病之健康者之基準值等資料，上述運算部根據該資料進行判別式之計算。根據上述病態指標值輸出上述患者之病態資訊之機構為病態資訊選擇部及病態資訊輸出部。除此以外，本發明之疾病樣本分析裝置中包括對整體進行總括性地控制之CPU(Central Processing Unit，中央處理單元)等控制部、與輸入裝置及輸出裝置連接之輸入輸出介面部、以及以可通信之方式與網路連接之通信介面部。 本發明中所謂生物學材料，係指血液、血漿、血清、腹水、羊水、淋巴液、唾液、精液、尿等體液，糞便、汗、鼻涕等排泄物，體毛、指甲/趾甲、皮膚組織、內臟組織等身體組織，但並不限定於該等。 本發明中，所謂判別式，存在為以下式子之情況：算出胺基酸立體異構物量之受檢者測定值為預先根據健康者之測定值而設定之基準值之多少倍的式子。又，存在為以下式子之情況：算出上述胺基酸立體異構物之量相對於胺基酸立體異構物之量與該異構物之鏡像異構物之量的和之比率或百分率的式子。進而，存在為以下式子之情況：根據複數種胺基酸立體異構物之量之組合算出病態指標值的式子。上述複數種胺基酸立體異構物存在以下情況：為具有成為D-胺基酸氧化酵素或D-天冬胺酸氧化酵素之基質等共同點的胺基酸之群。例如存在以下情況：於成為相同酵素之基質的胺基酸立體異構物中，以與疾病無關之胺基酸之量將與疾病相關之胺基酸之量歸一化。 於本發明之判別式中，所謂健康者之生物學材料中的與疾病相關之胺基酸立體異構物之基準值，係對於與疾病相關之胺基酸立體異構物，根據健康者之生物學材料、與該胺基酸立體異構物不具有相關性之其他疾病患者之生物學材料中之任一者或兩者之生物學材料中之量的平均值或中間值而決定。上述基準值存在預先設定之情況，但亦存在為以下值之情況：於本發明之實施時作為對照實驗而準備並同時試驗之生物學材料之測定值、或者其平均值或中間值。 作為本發明之病態資訊，於由本發明之判別式算出之病態指標值為1.0或其附近時，輸出受檢者為健康者。本發明之病態資訊存在以下情況：於上述病態指標值為2.0或其以上時，輸出受檢者罹患疾病之可能性較大。然而，存在以下情況：即便上述病態指標值未達2.0，亦輸出有可能受檢者罹患上述疾病。 藉由本發明之疾病樣本分析裝置、分析系統及分析方法而獲得之受檢者之生物學材料中之胺基酸立體異構物的定量資料可用作各種疾病之診斷及預防之指標。又，上述定量資料可用作上述疾病之症狀進展之指標。進而，上述定量資料可用作用以判斷用於上述疾病之治療及/或預防之醫藥之藥效的指標。進而，上述定量資料可用作用以判斷醫藥、準藥品、化妝品、食品及其他化學物質對活體之影響，或其他物理及/或生物學環境因素對活體之影響的指標。 本說明書中提及之所有文獻係將其整體以引用之方式併入至本說明書中。
以下所說明之本發明之實施例僅係以例示為目的，並不限定本發明之技術範圍。本發明之技術範圍僅受申請專利範圍之記載所限定。以不脫離本發明之主旨為條件，可進行本發明之變更，例如本發明之構成要件之追加、削減及置換。 以下之實施例係依照美國國立衛生研究所(National Institutes of Health(NIH))之準則，經資生堂研究中心之倫理委員會承認後實施。 [實施例１] 源自各種疾病患者之樣本之胺基酸立體異構物之全分析(1) 1. 材料及方法 (1)樣本 源自健康人及各種疾病之血清樣本係自美國BioServe公司(BioServe Biotechnologies, Ltd, 美國，馬里蘭(Maryland)州，Beltsville)獲得。上述樣本係由目前被BioServe公司收購之GenomicCollaborative Inc.公司採集。採血係於患者之醫師之管理下進行，已確認採血者同意遵循美國之健康保險可攜性及責任法案(HIPAA，Health Insurance Portability and Accountability Act)之文件。用於此次分析之樣本之提供者中，健康者係選擇男女各4名，全部為50歲之白人，且無研究對象疾病之病史。腎病患者係選擇未併發糖尿病者。癡呆症患者係選擇被診斷為阿茲海默症協會之7階段之重症度之階段5(日常生活開始需要他人幫助之階段)的4名男性。結腸癌患者係選擇被診斷為階段II之4名男性。乳癌患者係選擇僅於單側產生且被診斷為階段II之4名女性。前列腺癌係被選擇診斷為階段II、且未接受激素療法及化學療法之男性。肝損傷患者係選擇僅於單側產生且被診斷為階段II之女性。骨質疏鬆症患者係選擇女性。卵巢癌患者係選擇階段II之女性。用於此次分析之樣本之提供者中，吸菸者除外。 (2)胺基酸立體異構物之全分析 將上述樣本供於利用財津等人開發之D、L-胺基酸同時高感度分析系統(日本專利第4291628號)之胺基酸立體異構物之全分析。各胺基酸之分析條件之詳細內容係於Hamase K.等人之J. Chromatogr. A, 1143:105(2007)、Hamase K.等人之J. Chromatogr. A, 1217:1056(2010)、Miyoshi Y.等人之J. Chromatogr. B, 879:3184(2011)中說明。簡而言之，樣本係於其20倍體積之甲醇中，於4℃下使用微量均質系統(Micro Smash MS-100R，Tomy Seiko股份有限公司)以3,500 rpm進行2分鐘均質化，以20,400 Xg離心10分鐘。將離心上清液10 μL於40℃下減壓乾燥。於殘渣中添加20 μL之200 mM硼酸鈉緩衝液(pH值為8.0)、與40 mM NBD-F(4-氟-7-硝基-2,1,3-苯并□二唑，東京化成工業股份有限公司)之無水氰化甲烷溶液5 μL，於60℃下加熱2分鐘。反應後，添加75 μL之2%(v/v)三氟乙酸水溶液。將該混合液2 μL供於HPLC系統(NANOSPACE SI-2，資生堂股份有限公司，參照Sasabe, J.等人之Proc. Natl. Acad. Sci., 109:627(2012)之補充資訊)。簡而言之，逆相分離用分析管柱係使用經保溫於40℃之本公司製造之單一積體電路ODS管柱(內徑759 mm×0.53 mm，裝填於石英玻璃毛細管中)。流動相係使用氰化甲烷-三氟乙酸-水(體積比5：0.05：95)。流速為每分鐘35 μL。逆相分離後，經由安裝有150 μL樣品迴路之管柱切換閥，目標之NBD化胺基酸成分自動移向鏡像選擇性管柱。鏡像異構物分離係使用利用(S)-萘甘胺酸作為手性選擇劑之SUMICHIRAL OA-2500S管柱(內徑250 mm×1.5 mmI.D.，自填充，材料為住化分析中心股份有限公司製造)。螢光檢測係於激發波長470 nm、檢測波長530 nm下實行。 2. 結果 圖1係將關於健康者及各種疾病患者各自最初之樣本的D-胺基酸之分析結果匯總的表。表之各列表示樣本提供者之疾病名稱，各行表示所分析之D-胺基酸之種類。表中ND表示檢測極限以下。色胺酸、半胱胺酸及酪胺酸之行之朝向右上之稀疏影線表示該等胺基酸於此次之樣本中無法定量。向上箭頭表示該樣本中胺基酸量高於第1列之健康男性之樣本，向下箭頭表示該樣本之胺基酸量低於第1列之健康男性之樣本。朝向右上之密集影線(例如腎病樣本之天冬醯胺等)表示該等樣本之胺基酸量相對於上述健康男性之樣本之胺基酸量之比率為2倍以上(向上箭頭)或為1/2以下(向下箭頭)。朝向左上之稀疏影線(例如腎病樣本之麩醯胺等)表示該等樣本之胺基酸量相對於上述健康男性之樣本之胺基酸量之比率未達2倍(向上箭頭)或未達1/2(向下箭頭)。 圖1之腎病患者樣本中血清濃度高於健康男性樣本之D-胺基酸中，絲胺酸、別D-蘇胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、脯胺酸及苯丙胺酸為D-胺基酸氧化酵素之基質，天冬胺酸及麩醯胺為D-天冬胺酸氧化酵素之基質。又可判斷，即便同為D-胺基酸氧化酵素之基質，組胺酸、精胺酸、甲基、纈胺酸、別D-異白胺酸及異白胺酸於腎病患者與健康男性中血清濃度亦無變化。又可判斷，天冬胺酸及麩胺酸雖為D-天冬胺酸氧化酵素之基質，但於腎病患者與健康男性中血清濃度並無變化。因此，腎病患者樣本中血清濃度高於健康男性樣本之D-胺基酸之種類無法僅利用先前已知之D-胺基酸之代謝酵素之特異性來說明。以下情況亦無法僅利用先前已知之D-胺基酸之代謝酵素之特異性來說明：前列腺癌患者樣本中血清濃度高於健康男性樣本之D-胺基酸為D-組胺酸及D-天冬醯胺，及骨質疏鬆症患者樣本中血清濃度高於健康男性樣本之D-胺基酸為D-天冬醯胺。已知D-胺基酸氧化酵素及D-天冬胺酸氧化酵素均局部地存在於腎之近側迂曲小管(proximal convoluted tubule)中。因此，可預測腎病患者之該等酵素活性降低。於該情形時，一般認為成為該等酵素之基質的所有D-胺基酸之分解受到抑制，體內量上升。然而，實際上僅一部分之D-胺基酸而非所有D-胺基酸之體內量上升。其機制尚不明確。已啟示該等疾病特異性之D-胺基酸之血清濃度之變化可用於疾病之診斷。 根據圖1可見，大半數種類之D-胺基酸於健康男性與各種疾病患者之間並無差異，而一部分胺基酸與健康男性相比較高至2倍以上或低至1/2以下。因此，首先著眼於與健康男性樣本相比較而相對較多之D-胺基酸可見較大變化之腎病，對相同之疾病詳細研究4名提供者之樣本。 圖2-1、圖2-2、圖2-3、圖2-4、圖2-5及圖2-6分別為D-絲胺酸、L-絲胺酸、D-蘇胺酸、L-蘇胺酸、D-丙胺酸及L-丙胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。樣本1為健康男性，樣本2為腎病患者，樣本3為癡呆症患者，樣本4為健康女性，樣本5為結腸癌患者，此外樣本6為乳癌患者。圖2-1中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之D-絲胺酸之血清濃度大致一定且較低，相對於此，腎病患者之D-絲胺酸之血清濃度較其他樣本高至少2倍以上。圖2-3中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之D-蘇胺酸之血清濃度大致一定且較低，相對於此，腎病患者之D-蘇胺酸之血清濃度較其他樣本高至少2倍以上。同樣地，圖2-5中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之D-丙胺酸之血清濃度大致一定且較低，相對於此，腎病患者之D-丙胺酸之血清濃度係4名中有3名較其他樣本高至少2倍以上。相對於此，於圖2-2、圖2-4及圖2-6中，L-絲胺酸、L-蘇胺酸及L-丙胺酸均係健康者與此次研究之4種疾病患者之胺基酸量之分佈視個體差異而分佈範圍較廣。而且，腎病患者之樣本有稍低於健康男女及其他疾病患者之樣本之傾向，但整體而言，並未觀察到如D-絲胺酸、D-蘇胺酸及D-丙胺酸般之顯著差異。 由圖2-1至圖2-6表明之D-胺基酸血清濃度之特徵在於以下方面：健康男性及女性之樣本中，D-胺基酸之血清濃度均非常低，偏差亦較小。該方面對於其他D-胺基酸而言亦相同(未示出資料)。又，患者樣本之D-胺基酸之血清濃度於未觀察到與疾病相關之變動之情形時，與健康者之情形相同，D-胺基酸均為血清濃度非常低之量，且偏差亦較小。由此，於診斷時偽陽性較少，因此成為利用D-胺基酸量進行之診斷之有用性的重要根據。又，於以將疾病特異性變化之D-胺基酸量與其他因子組合所得之參數表示時，於該其他因子本身與疾病之關聯低於上述D-胺基酸量之情形時，實質上僅可獲得與僅根據上述D-胺基酸量進行診斷時相同之診斷特性。 圖3-1、圖3-2及圖3-3分別為絲胺酸、蘇胺酸及丙胺酸之樣本之D-體量相對於D-體及L-體之量的和之百分率(%D)之分佈圖。圖3-1中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之D-絲胺酸之血清濃度於絲胺酸之總血清濃度中所占之百分率大致一定且較低，相對於此，腎病患者之D-絲胺酸之血清濃度於絲胺酸之總血清濃度中所占之百分率較其他樣本高4倍以上。圖3-2中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之蘇胺酸之D-蘇胺酸之血清濃度於總血清濃度中所占之百分率大致一定且較低，相對於此，腎病患者之D-蘇胺酸之血清濃度於蘇胺酸之總血清濃度中所占之百分率較其他樣本高4倍以上。同樣地，圖3-3中顯示，健康男性及女性、癡呆症、結腸癌及乳癌之D-丙胺酸之血清濃度於丙胺酸之總血清濃度中所占之百分率為大致一定之較低之值，相對於此，腎病患者之D-丙胺酸之血清濃度於丙胺酸之總血清濃度中所占之百分率係4名中有3名較其他樣本高4倍以上。 [實施例２] 來自小鼠疾病模型之樣本之胺基酸立體異構物之全分析 1. 材料與方法 1.1 胺基酸立體異構物之全分析 胺基酸立體異構物之全分析可使用與實施例1所說明之D、L-胺基酸同時高感度分析系統相同之系統，但以下方面不同：使用送液泵中不具有阻尼器之MS(Mass Spectrometry，質譜儀)；藉由採用MPS(MultiPurpose Sampler，多用性進樣器)與低用量除氣器，可廣泛地選擇第2維之流動相。 1.2 小鼠疾病模型 本實施例中所用之小鼠疾病模型為擴張型心肌症模型小鼠、摘出卵巢所得之更年期模型小鼠、肉瘤移植小鼠、阿茲海默症模型小鼠、DAO缺陷小鼠及DDO缺陷小鼠。以下對各小鼠進行詳細說明。使用小鼠之實驗係於九州大學大學院藥學研究院進行。 1.2.1 擴張型心肌症模型小鼠 作為心血管障礙之模型小鼠，使用作為心肌構成蛋白質之一種的MLP(muscle LIM protein，肌肉LIM蛋白)缺陷之MLP-KO小鼠(Arber, S.等人，Cell, 88:393(1997))。獲得3隻雄性8週齡之擴張型心肌症模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下稱為「疾病」)與4隻雄性8週齡之對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿樣本，分析其所有胺基酸光學異構物含量。 1.2.2 更年期模型小鼠 作為更年期模型小鼠，於麻醉下自9週齡之雌性HR-1小鼠摘出卵巢，將皮膚縫合。亦準備自相同週齡之雌性小鼠不摘出卵巢而僅進行了皮膚之切開及縫合所得之對照實驗之小鼠。測定實施手術前與實施手術後第1週至第4週之體重。將經確認到與對照小鼠相比較而體重增大之個體作為更年期模型小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.3 肉瘤移植小鼠 作為肉瘤移植小鼠，準備移植有2×107 個肉瘤細胞之ICR系雄性6週齡小鼠。將於移植3週後確認到外植之腫瘤生長之個體供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。作為肉瘤移植小鼠之對照實驗，將於相同環境下飼養之ICR系雄性9週齡小鼠個體供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.4 阿茲海默症模型小鼠 作為阿茲海默症模型小鼠，將β澱粉樣前體蛋白高表現基因轉殖小鼠Tg2576(Hsiao, K.等人，Science, 274:99(1996))之半合子雄性8週齡小鼠供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。將C57BL雄性8週齡小鼠作為對照正常小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.5 D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠 作為D-胺基酸代謝相關酵素活性變化模型之一，將雄性8週齡之D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(Konno, R.等人，Genetics 103:277(1983)，ddY/DAO-，以下稱為「DAO-/-」)之個體供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。將雄性8週齡之D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠之個體作為對照小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.6 D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠 作為D-胺基酸代謝相關酵素活性變化模型之一，將雄性8週齡之D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(Huang, A.S.等人，J. Neurosci., 2:2814(2006)，以下稱為「DDO-」)之個體供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。將雄性8週齡之D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型(以下稱為「DDO+」)個體作為對照小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.7 苯酮尿症疾病模型小鼠 作為胺基酸代謝障礙模型小鼠之一，將苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH，phenylalanine hydroxylase)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，Shedlovsky, A.等人，Genetics 134:1205(1993))之於SPF(specific pathogen free，無特殊病原體)條件下飼養之25-35週齡之雄性5隻供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。將同一遺傳背景之野生型對偶基因(allele)之同型合子之於SPF條件下飼養之25-35週齡之雄性5隻作為對照小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 1.2.8 楓糖漿尿症疾病模型小鼠 作為胺基酸代謝障礙模型小鼠之一，將楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH，Branched-Chain alpha-Ketoacid Dehydrogenase)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，Homanics G.E.等人，BMC Med Genet, 7:33(2006))之於SPF條件下飼養之8-10週齡之雄性5隻供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。將同一遺傳背景之野生型對偶基因之同型合子之於SPF條件下飼養之8-10週齡之雄性5隻作為對照小鼠而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。一部分實驗中，將+/Dbttm1Geh 之雜合子之於SPF條件下飼養之8-10週齡之雄性5隻作為中間型而供於尿中所有胺基酸光學異構物含量分析。 2. 結果 2.1 擴張型心肌症模型小鼠 圖4-1係3隻擴張型心肌症模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-絲胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-絲胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-2表示3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之L-絲胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-絲胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-3係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之總絲胺酸濃度(D-絲胺酸濃度及L-絲胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總絲胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-4表示3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之D-絲胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.02。圖4-5係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之D-精胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-精胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-6係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之L-精胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-精胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。圖4-7係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之總精胺酸濃度(D-精胺酸濃度及L-精胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總精胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-8係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之D-麩胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-麩胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.02。圖4-9係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之L-麩胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-麩胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-10係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之總麩胺酸濃度(D-麩胺酸濃度及L-麩胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總麩胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-11係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之D-脯胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-脯胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。圖4-12係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之L-脯胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-脯胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-13係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之總脯胺酸濃度(D-脯胺酸濃度及L-脯胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總脯胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-14表示3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之D-離胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-離胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。圖4-15表示3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之L-離胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-離胺酸濃度(nmol/mL)。圖4-16係3隻擴張型心肌症模型小鼠與4隻對照正常小鼠之尿中之總離胺酸濃度(D-離胺酸濃度及L-離胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。根據該等結果，D-絲胺酸濃度雖有疾病群低於正常群之傾向，但未觀察到顯著差異。然而，若以%D進行評價，則D-絲胺酸之%D係疾病群顯著低於正常群。L-精胺酸濃度係疾病群顯著低於正常群。D-麩胺酸濃度係疾病群顯著高於正常群。D-脯胺酸濃度係疾病群顯著低於正常群。D-離胺酸濃度係疾病群顯著低於正常群。 2.2 更年期模型小鼠 圖5-1係表示12隻自9週齡HR-1小鼠摘出卵巢所得之更年期模型小鼠(以下稱為「OVX」)、與6隻自相同週齡之雌性小鼠不摘出卵巢而僅進行皮膚之切開及縫合之對照小鼠(以下稱為「sham」)之體重之平均值及標準偏差之變化的圖表。縱軸表示小鼠之體重(g)。塗黑及斜線陰影的棒圖分別表示實施手術前之9週齡小鼠、實施手術後第1週(10週齡)、第2週(11週齡)、第3週(12週齡)、第4週(13週齡)之更年期模型小鼠(OVX)及對照小鼠(sham)之體重之平均值及標準偏差。更年期模型小鼠(OVX)及對照小鼠(sham)之體重之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05(＊)或未達0.01(＊＊)。卵巢被摘出之更年期模型小鼠自術後第2週起，與對照小鼠相比較體重顯著增加，表示更年期模型小鼠製作成功。 圖5-2、5-3及5-4分別為表示3隻更年期模型小鼠(OVX)中之第1隻(OVX-3)、第2隻(OVX-4)及第3隻(OVX-5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。圖5-5、5-6、5-7及5-8分別為表示4隻對照小鼠(sham)中第1隻(Sham-16)、第2隻(Sham-17)、第3隻(Sham-19)及第4隻(Sham-20)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。圖5-9係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之D-胺基酸含量之表。D-天冬胺酸係對照小鼠(sham)低於更年期模型小鼠(OVX)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.015。圖5-10係比較3隻年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之L-胺基酸含量之表。L-組胺酸及L-苯丙胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P分別為0.017及0.037。圖5-11係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)之表。關於蘇胺酸及異白胺酸，由於在活體內之D-體成為別體，故%D係以D-別體濃度相對於D-別體濃度及L-體濃度的和之百分率來評價。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.002。圖5-12係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.005。圖5-13係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.017。圖5-14係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-麩胺酸濃度之百分率(%D/D-Glu)的表。由於D-天冬胺酸為酸性D-胺基酸，故係經可認為受到同樣代謝之D-麩胺酸濃度加以修正後進行評價。即便對於%D/D-Glu，D-天冬胺酸亦係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.006。 2.3 肉瘤移植小鼠 圖6-1、6-2及6-3分別為表示3隻移植有2×107 個肉瘤細胞之ICR系雄性6週齡小鼠、且於移植3週後確認到外植之腫瘤生長的個體中第1隻(S3)、第2隻(S4)及第3隻(S5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。圖6-4、6-5及6-6分別為表示3隻作為肉瘤移植小鼠之對照實驗而於相同環境下飼養之ICR系雄性9週齡小鼠個體中第1隻(C3)、第2隻(C4)及第3隻(C5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。圖6-7係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之D-胺基酸含量之表。圖6-8係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之L-胺基酸含量之表。圖6-9係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)的表。肉瘤移植小鼠之絲胺酸之%D低於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.016。圖6-10係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。圖6-11係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。D-天冬醯胺及D-精胺酸有肉瘤移植小鼠高於對照小鼠之傾向，D-精胺酸之顯著差異係於學生t檢驗中P為0.035。圖6-12係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-天冬醯胺濃度之百分率(%D/D-Asn)的表。D-天冬醯胺由於以相對較高之濃度存在於哺乳類尿中，且相對於總D-胺基酸濃度之比率最穩定，故被用作尿中濃度之修正之指標。D-精胺酸有肉瘤移植小鼠高於對照小鼠之傾向，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.016。 2.4 阿茲海默症模型小鼠 圖7-1係3隻阿茲海默症模型小鼠(β澱粉樣前體蛋白高表現基因轉殖小鼠Tg2576半合子雄性8週齡小鼠，以下稱為「hemi」)與3隻對照正常小鼠(C57BL，以下稱為「Wild」)之尿中之D-絲胺酸濃度(D-Ser)、L-絲胺酸濃度(L-Ser)及兩者之合計(Ser)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。圖7-2係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-絲胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。圖7-3係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-絲胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Ser/D-allo-Thr)、或尿中之D-絲胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Ser/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-絲胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-絲胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P均未達0.01。圖7-4係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-丙胺酸濃度(D-Ala)、L-丙胺酸濃度(L-Ala)及兩者之合計(Ala)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-丙胺酸濃度係阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。圖7-5係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-丙胺酸濃度相對於總丙胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。尿中之D-丙胺酸濃度相對於總丙胺酸濃度之百分率(%D)係阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。圖7-6係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸濃度(D-Met)、L-甲硫胺酸濃度(L-Met)及兩者之合計(Met)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-Met濃度有阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠之傾向。圖7-7係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。圖7-8係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Met/D-allo-Thr)、或尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Met/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。圖7-9係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸濃度(D-Leu)、L-白胺酸濃度(L-Leu)及兩者之合計(Leu)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。圖7-10係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。圖7-11係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Leu/D-allo-Thr)、或尿中之D-白胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Leu/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-白胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-白胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P分別未達0.05及未達0.01。圖7-12係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-天冬胺酸濃度(D-Asp)、L-天冬胺酸濃度(L-Asp)及兩者之合計(Asp)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-天冬胺酸濃度係阿茲海默症模型小鼠低於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。圖7-13係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-天冬胺酸濃度相對於總天冬胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。圖7-14係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸濃度(D-Phe)、L-苯丙胺酸濃度(L-Phe)及兩者之合計(Phe)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。圖7-15係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸濃度相對於總苯丙胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。圖7-16係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Phe/D-allo-Thr)、或尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Phe/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。 2.5 D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠 圖8-1、8-2及8-3分別為表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下稱為「DAO+/+」)個體中第1隻(DAO+/+ 1)、第2隻(DAO+/+ 2)及第3隻(DAO+/+ 3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。圖8-4、8-5及8-6分別為表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(ddY/DAO-，以下稱為「DAO-/-」)個體中第1隻(DAO-/- 1)、第2隻(DAO-/- 2)及第3隻(DAO-/- 3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。圖8-7係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之D-胺基酸含量之表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。圖8-8係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之L-胺基酸含量之表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。圖8-9係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)的表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。圖8-10係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。圖8-11係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。圖8-12係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-天冬醯胺濃度之百分率(%D/D-Asn)之表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。 2.6 D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠 圖9-1、9-2、9-3及9-4分別為表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型小鼠(DDO+)個體中第1隻、第2隻、第3隻及第4隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。圖9-5、9-6、9-7及9-8分別為表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(DDO-)個體中第1隻、第2隻、第3隻及第4隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。於DDO缺陷小鼠之尿中，顯示D-天冬醯胺濃度較野生型小鼠之尿中高，且D-天冬胺酸及D-精胺酸之濃度亦較高。作為DDO酵素之良好基質之D-麩胺酸於DDO缺陷小鼠之尿中幾乎未確認到。 根據以上之2.5及2.6之結果，由作為D-胺基酸代謝酵素之DAO及DDO之缺陷分別導致特異之D-胺基酸之濃度發生變化。即，可認為藉由控制該等酵素活性，可控制特異之D-胺基酸之濃度。 2.7 苯酮尿症疾病模型小鼠 圖10-1係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-2係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-3係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-4係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-5係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。D-苯丙胺酸濃度係苯酮尿症疾病模型小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖10-6係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-7係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-8係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-9係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-10係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。L-苯丙胺酸之濃度係苯酮尿症疾病模型小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。 圖10-11係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-12係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-13係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-14係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-15係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-16係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-17係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-18係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-19係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖10-20係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。L-苯丙胺酸濃度係苯酮尿症疾病模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係p未達0.01。 2.8 楓糖漿尿症疾病模型小鼠 圖11-1係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-2係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-3係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之D-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.05。圖11-4係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-5係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-6係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之L-纈胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖11-7係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之L-別-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖11-8係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之L-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖11-9係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之L-白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.05。圖11-10係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-11係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。血漿中之D-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖11-12係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-13係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-14係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖11-15係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-1係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-2係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-3係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之D-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.05。圖12-4係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-5係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-6係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之L-纈胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖12-7係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之L-別-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.01。圖12-8係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之L-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.05。圖12-9係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之L-白胺酸濃度為楓糖漿尿症小鼠高於對照小鼠，顯著差異為p未達0.01。圖12-11係楓糖漿尿症小鼠中間型(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。尿中之D-異白胺酸濃度係楓糖漿尿症小鼠中間型高於對照小鼠，且顯著差異係p未達0.05。圖12-12係楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-13係楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-14係楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。圖12-15係楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 [實施例３] 源自各種疾病患者之樣本之胺基酸立體異構物之全分析(2) 1. 材料與方法 (1)樣本 與實施例1相同，源自各種疾病之血清樣本係自美國BioServe公司(BioServe Biotechnologies, Ltd, 美國，馬里蘭州，Beltsville)獲得。上述樣本係由目前被BioServe公司收購之GenomicCollaborative Inc.公司採集。採血係於患者之醫師之管理下進行，已確認採血者同意遵循美國之健康保險可攜性及責任法案(HIPAA)之文件。類風濕性關節炎樣本係來自可稍許活動之疾病狀態之49歲之白人男性。腎癌樣本係來自階段I之47歲之越南人男性。肺癌樣本係來自階段I之65歲之越南人男性。心血管疾病樣本係來自43歲之白人男性。多發性硬化症樣本係來自復發緩解型之33歲之白人男性。急性骨髓性白血病樣本係來自16歲男性。淋巴瘤樣本係來自49歲越南人女性。牛皮癬樣本係來自40歲之白人男性。糖尿病樣本係來自50歲白人男性。全身性紅斑狼瘡樣本係來自38歲白人女性。 (2)胺基酸立體異構物之全分析 上述樣本之胺基酸立體異構物之全分析係以與實施例1相同之方式實施。 2. 結果 實施例3之疾病樣本之分析結果中，關於L-胺基酸，將其分析結果匯總於圖13-1中，關於D-胺基酸，將其分析結果匯總於圖13-2中。與實施例1相同，表之各行表示樣本提供者之疾病名稱，各列表示所分析之D-胺基酸之種類。表中ND表示檢測極限以下。向上箭頭表示該樣本中胺基酸量高於第1列之健康男性之樣本，向下箭頭表示該樣本之胺基酸量低於第1列之健康男性之樣本。朝向左上之稀疏影線表示該等樣本之胺基酸量相對於上述健康男性之樣本之胺基酸量之比率為2倍以上(向上箭頭)或為1/2以下(向下箭頭)。朝向右上之密集影線表示該等樣本之胺基酸量相對於上述健康男性之樣本之胺基酸量之比率未達2倍(向上箭頭)或未達1/2(向下箭頭)。類風濕性關節炎之情況下，與對照之健康男性樣本相比較，L-麩胺酸之血清濃度上升，但L-麩醯胺及L-半胱胺酸下降。腎癌之情況下，與健康男性樣本相比較，D-絲胺酸之血清濃度上升，但D-丙胺酸之血清濃度下降。肺癌之情況下，與健康男性樣本相比較，D-丙胺酸之血清濃度下降。心血管疾病之情況下，與健康男性樣本相比較，L-精胺酸之血清濃度下降，但L-麩胺酸上升。多發性硬化症之情況下，與健康男性樣本相比較，D-絲胺酸之血清濃度上升，但L-半胱胺酸之血清濃度下降。急性骨髓性白血病之情況下，與健康男性樣本相比較，L-半胱胺酸之血清濃度下降。淋巴瘤之情況下，與健康男性樣本相比較，L-半胱胺酸之血清濃度下降。急性淋巴性白血病之情況下，與健康男性樣本相比較，L-麩胺酸之血清濃度上升，但L-半胱胺酸濃度下降。牛皮癬之情況下，與健康男性樣本相比較，L-精胺酸及L-半胱胺酸之血清濃度下降。糖尿病之情況下，與健康男性樣本相比較，D-丙胺酸及L-半胱胺酸之血清濃度下降，但L-麩胺酸之血清濃度上升。再者，全身性紅斑狼瘡之情況下，未觀察到變化。 於先前之胺基酸定量分析中，由於無法區分立體異構物，故各胺基酸係以其之所有立體異構物之和之形式定量。然而於本發明之診斷方法中，可將立體異構物分別區分為不同之物質而定量。如圖3-1至圖3-3所示，若以D-體及L-體之量的和之百分率(%D)表現D-體之量，則與結腸癌患者之D-絲胺酸量(圖2-1)相比較，結腸癌患者之絲胺酸之%D(圖3-1)偏差變少。同樣地，與腎病患者之D-丙胺酸量(圖2-5)相比較，腎病患者之丙胺酸之%D(圖3-3)偏差變少。一般認為其原因在於： D-胺基酸量與疾病相關，並且藉由消旋化而可與L-體量相關，故藉由以D-體及L-體之和進行歸一化，可消除L-體量之變動之影響。如上所述，存在與疾病具有相關性之D-胺基酸之量與其他物質之量亦可觀察到相關性之情況。此處，於該其他物質之量本身不具有與上述疾病之相關性之情形時，藉由製成以上述其他物質之量將上述D-胺基酸之量歸一化而成之參數(例如%D)，可進一步提高診斷特性。 今後將對多數疾病大規模地開展與D-胺基酸量之相關關係之研究。藉此，於大量之疾病方面可期待基於D-胺基酸量之診斷技術之開發。
圖1係將關於健康者及各種疾病患者各自最初之樣本的D-胺基酸之分析結果匯總的表。 圖2-1係D-絲胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖2-2係L-絲胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖2-3係D-蘇胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖2-4係L-蘇胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖2-5係D-丙胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖2-6係L-丙胺酸之血清濃度之各疾病樣本之分佈圖。 圖3-1係絲胺酸之樣本之D-體量相對於D-體及L-體之量的和之百分率(%D)之分佈圖。 圖3-2係蘇胺酸之樣本之D-體量相對於D-體及L-體之量的和之百分率(%D)之分佈圖。 圖3-3係丙胺酸之樣本之D-體量相對於D-體及L-體之量的和之百分率(%D)之分佈圖。 圖4-1係3隻擴張型心肌症模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-絲胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-絲胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-2係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之L-絲胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-絲胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-3係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之總絲胺酸濃度(D-絲胺酸濃度及L-絲胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總絲胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-4係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-絲胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗(Student's t-test)中P未達0.02。 圖4-5係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-精胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-精胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-6係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之L-精胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-精胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖4-7係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之總精胺酸濃度(D-精胺酸濃度及L-精胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總精胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-8係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-麩胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-麩胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.02。 圖4-9係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之L-麩胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-麩胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-10係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之總麩胺酸濃度(D-麩胺酸濃度及L-麩胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總麩胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-11係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-脯胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-脯胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖4-12係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之L-脯胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-脯胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-13係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之總脯胺酸濃度(D-脯胺酸濃度及L-脯胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總脯胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-14係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之D-離胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為D-離胺酸濃度(nmol/mL)。正常與疾病之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖4-15係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之L-離胺酸濃度之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為L-離胺酸濃度(nmol/mL)。 圖4-16係3隻擴張型心肌症模型小鼠(以下稱為「疾病」)與4隻對照正常小鼠(以下稱為「正常」)之尿中之總離胺酸濃度(D-離胺酸濃度及L-離胺酸濃度之和)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為總離胺酸濃度(nmol/mL)。 圖5-1係表示12隻自9週齡HR-1小鼠摘出卵巢所得之更年期模型小鼠(以下稱為「OVX」)、與6隻自相同週齡之雌性小鼠不摘出卵巢而僅進行皮膚之切開及縫合所得之對照小鼠(以下稱為「sham」)之體重之平均值及標準偏差之變化的圖表。縱軸表示小鼠之體重(g)。塗黑及斜線陰影的棒圖分別表示實施手術前之9週齡小鼠、實施手術後第1週(10週齡)、第2週(11週齡)、第3週(12週齡)、第4週(13週齡)之更年期模型小鼠(OVX)及對照小鼠(sham)之體重之平均值及標準偏差。更年期模型小鼠(OVX)及對照小鼠(sham)之體重之顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05(＊)或未達0.01(＊＊)。卵巢被摘出之更年期模型小鼠自術後第2週起，相較於對照小鼠而體重顯著地增加，表示更年期模型小鼠製作成功。 圖5-2係表示3隻更年期模型小鼠(OVX)中第1隻(OVX-3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-3係表示3隻更年期模型小鼠(OVX)中第2隻(OVX-4)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-4係表示3隻更年期模型小鼠(OVX)中第3隻(OVX-5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-5係表示4隻對照小鼠(sham)中第1隻(Sham-16)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-6係表示4隻對照小鼠(sham)中第2隻(Sham-17)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-7係表示4隻對照小鼠(sham)中第3隻(Sham-19)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-8係表示4隻對照小鼠(sham)中第4隻(Sham-20)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖5-9係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之D-胺基酸含量之表。D-天冬胺酸係對照小鼠(sham)低於更年期模型小鼠(OVX)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.015。 圖5-10係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之L-胺基酸含量之表。L-組胺酸及L-苯丙胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P分別為0.017及0.037。 圖5-11係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)之表。關於蘇胺酸及異白胺酸，由於在活體內之D-體成為異構體，故%D係以D-異構體濃度相對於D-異構體濃度及L-體濃度的和之百分率而評價。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.002。 圖5-12係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.005。 圖5-13係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。D-天冬胺酸係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.017。 圖5-14係比較3隻更年期模型小鼠(OVX)及4隻對照小鼠(sham)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-麩胺酸濃度之百分率(%D/D-Glu)的表。由於D-天冬胺酸為酸性D-胺基酸，故係經可認為受到同樣代謝之D-麩胺酸濃度加以修正後進行評價。即便於%D/D-Glu中，D-天冬胺酸亦係更年期模型小鼠(OVX)低於對照小鼠(sham)，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.006。 圖6-1係表示3隻移植有2×107 個肉瘤細胞之ICR系雄性6週齡小鼠、且於移植3週後確認到外植之腫瘤生長的個體中第1隻(S3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-2係表示3隻移植有2×107 個肉瘤細胞之ICR系雄性6週齡小鼠、且於移植3週後確認到外植之腫瘤生長的個體中第2隻(S4)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-3係表示3隻移植有2×107 個肉瘤細胞之ICR系雄性6週齡小鼠中、且移植3週後確認到外植之腫瘤生長的個體中第3隻(S5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-4係表示3隻作為肉瘤移植小鼠之對照實驗而於相同環境下飼養之ICR系9週齡雄性小鼠個體中第1隻(C3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-5係表示3隻作為肉瘤移植小鼠之對照實驗而於相同環境下飼養之ICR系9週齡雄性小鼠個體中第2隻(C4)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-6係表示3隻作為肉瘤移植小鼠之對照實驗而於相同環境下飼養之ICR系9週齡雄性小鼠個體中第3隻(C5)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖6-7係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之D-胺基酸含量之表。D-精胺酸係肉瘤移植小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.008。 圖6-8係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之L-胺基酸含量之表。 圖6-9係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)的表。肉瘤移植小鼠之絲胺酸之%D低於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.016。 圖6-10係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。 圖6-11係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。D-天冬醯胺及D-精胺酸有肉瘤移植小鼠高於對照小鼠之傾向，D-精胺酸之顯著差異係於學生t檢驗中P為0.035。 圖6-12係比較3隻肉瘤移植小鼠(S3、S4及S5)及3隻對照小鼠(C3、C4及C5)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-天冬醯胺濃度之百分率(%D/D-Asn)之表。由於D-天冬醯胺以相對較高濃度存在於哺乳類尿中，且相對於總D-胺基酸濃度之比率最穩定，故用作尿中濃度之修正之指標。D-精胺酸有肉瘤移植小鼠高於對照小鼠之傾向，顯著差異係於學生t檢驗中P為0.016。 圖7-1係3隻阿茲海默症模型小鼠(β澱粉樣前體蛋白高表現基因轉殖小鼠Tg2576半合子雄性8週齡小鼠，以下稱為「hemi」)與3隻對照正常小鼠(C57BL，以下稱為「Wild」)之尿中之D-絲胺酸濃度(D-Ser)、L-絲胺酸濃度(L-Ser)及兩者之合計(Ser)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。 圖7-2係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-絲胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。 圖7-3係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-絲胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Ser/D-allo-Thr)、或尿中之D-絲胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Ser/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-絲胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-絲胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖7-4係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-丙胺酸濃度(D-Ala)、L-丙胺酸濃度(L-Ala)及兩者之合計(Ala)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-丙胺酸濃度係阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖7-5係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-丙胺酸濃度相對於總丙胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。尿中之D-丙胺酸濃度相對於總丙胺酸濃度之百分率(%D)係阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.01。 圖7-6係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸濃度(D-Met)、L-甲硫胺酸濃度(L-Met)及兩者之合計(Met)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-Met濃度有阿茲海默症模型小鼠高於對照正常小鼠之傾向。 圖7-7係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。 圖7-8係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Met/D-allo-Thr)、或尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Met/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-甲硫胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。 圖7-9係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸濃度(D-Leu)、L-白胺酸濃度(L-Leu)及兩者之合計(Leu)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。 圖7-10係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸濃度相對於總絲胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。 圖7-11係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-白胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Leu/D-allo-Thr)、或尿中之D-白胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Leu/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-白胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比與尿中之D-白胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比均係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P分別未達0.05及未達0.01。 圖7-12係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-天冬胺酸濃度(D-Asp)、L-天冬胺酸濃度(L-Asp)及兩者之合計(Asp)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。尿中之D-天冬胺酸濃度係阿茲海默症模型小鼠低於對照正常小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。 圖7-13係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-天冬胺酸濃度相對於總天冬胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。 圖7-14係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸濃度(D-Phe)、L-苯丙胺酸濃度(L-Phe)及兩者之合計(Phe)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為濃度(nmol/mL)。 圖7-15係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸濃度相對於總苯丙胺酸濃度之百分率(%D)之平均值及標準誤差的棒圖。縱軸為%D。 圖7-16係3隻阿茲海默症模型小鼠(hemi)與3隻對照正常小鼠(Wild)之尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-蘇胺酸濃度之相對比(D-Phe/D-allo-Thr)、或尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比(D-Phe/D-allo-Ile)的圖表。尿中之D-苯丙胺酸相對於D-別-異白胺酸濃度之相對比係阿茲海默症模型小鼠高於對照小鼠，顯著差異係於學生t檢驗中P未達0.05。 圖8-1係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下稱為「DAO+/+」)個體中第1隻(DAO+/+ 1)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-2係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下稱為「DAO+/+」)個體中第2隻(DAO+/+ 2)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-3係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下稱為「DAO+/+」)個體中第3隻(DAO+/+ 3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-4係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(ddY/DAO-，以下稱為「DAO-/-」)個體中第1隻(DAO-/- 1)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-5係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(ddY/DAO-，以下稱為「DAO-/-」)個體中第2隻(DAO-/- 2)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-6係表示3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(ddY/DAO-，以下稱為「DAO-/-」)個體中第3隻(DAO-/- 3)之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之表。甘胺酸由於不存在光學異構物，故記載於L體一欄中。胺基酸係全部藉由NBD-F加以螢光衍生化，並使用本發明之所有胺基酸光學異構物含量分析裝置進行分析。色胺酸由於NBD衍生物之感度較低，故於此次分析中記作nd。關於半胱胺酸，由於因空氣氧化而生成胱胺酸，故作為半胱胺酸之含量極低。因此，於此次分析中記作nd。 圖8-7係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之D-胺基酸含量之表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。 圖8-8係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之L-胺基酸含量之表。 圖8-9係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各胺基酸之D-體濃度相對於D-體濃度及L-體之濃度的和之百分率(%D)的表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。 圖8-10係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總L-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total L)的表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。 圖8-11係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於總D-胺基酸之濃度的和之百分率(%D/total D)的表。 圖8-12係比較3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠(DAO+/+ 1、DAO+/+ 2及DAO+/+ 3)與3隻D-胺基酸氧化酵素(DAO)缺陷小鼠(DAO-/- 1、DAO-/- 2及DAO-/- 3)之尿中之各D-胺基酸濃度相對於D-天冬醯胺濃度之百分率(%D/D-Asn)之表。D-絲胺酸、D-別-蘇胺酸、D-丙胺酸、D-脯胺酸、D-白胺酸及D-苯丙胺酸係DAO酵素缺陷小鼠顯著高於D-胺基酸氧化酵素(DAO)野生型小鼠。 圖9-1係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型小鼠(DDO+)個體中第1隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-2係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型小鼠(DDO+)個體中第2隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-3係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型小鼠(DDO+)個體中第3隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-4係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)野生型小鼠(DDO+)個體中第4隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-5係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(DDO-)個體中第1隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-6係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(DDO-)個體中第2隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-7係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(DDO-)個體中第3隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖9-8係表示4隻D-天冬胺酸氧化酵素(DDO)缺陷小鼠(DDO-)個體中第4隻之尿中所有胺基酸光學異構物含量分析結果之波形圖。 圖10-1係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-2係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-3係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-4係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-5係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖10-6係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-7係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-8係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-9係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-10係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖10-11係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-12係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-13係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-14係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-15係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-16係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-17係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-18係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-19係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖10-20係表示苯酮尿症疾病模型小鼠(苯丙胺酸氫氧化酵素(PAH)突變小鼠，Pahenu2 /Pahenu2 ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖11-1係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-2係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-3係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.05。 圖11-4係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-5係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-6係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖11-7係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異為p未達0.01。 圖11-8係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖11-9係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異為p未達0.05。 圖11-10係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-11係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖11-12係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-13係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-14係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖11-15係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之血漿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-1係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-2係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-3係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.05。 圖12-4係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-5係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-6係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖12-7係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖12-8係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.05。 圖12-9係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.01。 圖12-10係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，Dbttm1Geh /Dbttm1Geh ，塗黑)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-苯丙胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-11係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之D-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。顯著差異係p未達0.05。 圖12-12係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-纈胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-13係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-別-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-14係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-異白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖12-15係表示楓糖漿尿症小鼠(支鏈α-酮酸脫氫酵素(BCKDH)突變小鼠，+/Dbttm1Geh ，塗灰)及對照小鼠(塗白)各5隻之尿中之L-白胺酸濃度(nmol/mL)及標準誤差的棒圖。 圖13-1係將關於各種疾病患者各自最初之樣本的D-胺基酸之分析結果匯總之追加表。 圖13-2係將關於各種疾病患者各自最初之樣本的L-胺基酸之分析結果匯總之追加表。
無

Claims (5)

  1. 一種用以判定腎病之疾病樣本分析裝置，其特徵在於包括：對選自由受檢者之血清、血漿及血液所組成之群的試料中之選自由天冬醯胺、麩醯胺、別-蘇胺酸、及蘇胺酸所組成之群中的1或複數胺基酸立體異構物進行分離、定量之機構；及根據該胺基酸之D體之量的測定值與健康者之基準值輸出腎病相關病態資訊之機構。
  2. 如請求項1之疾病樣本分析裝置，其中上述疾病樣本分析裝置進而包括將受檢者之胺基酸異構物之量的測定值及健康者之胺基酸異構物之量的基準值代入判別式： 病態指標值＝(上述受檢者之上述胺基酸立體異構物之D體之測定值)/(健康者之上述胺基酸之D體之基準值)，或 病態指標值＝[(上述受檢者之上述胺基酸之D體之測定值)/{(上述受檢者之上述胺基酸之D體之測定值)＋(上述受檢者之上述胺基酸之L體之測定值)}]÷[(健康者之上述胺基酸之D體之基準值)/{(上述健康者之上述胺基酸之D體之基準值)＋(上述健康者之上述胺基酸之L體之基準值)}] 而取得病態指標值之機構， 此處，上述輸出病態資訊之機構根據該病態指標值輸出上述受檢者之腎病相關病態資訊。
  3. 如請求項2之疾病樣本分析裝置，其中輸出上述病態資訊之機構包括：病態資訊選擇部，其根據上述病態指標值選擇上述受檢者之腎病相關病態資訊；以及病態資訊輸出部，其輸出上述受檢者之腎病相關病態資訊。
  4. 如請求項1至3中任一項之疾病樣本分析裝置，其中上述分離、定量之機構為液相層析。
  5. 如請求項1至3中任一項之疾病樣本分析裝置，其進而包括對裝置整體進行總括性地控制之控制部、與輸入裝置及輸出裝置連接之輸入輸出介面部、以及以可通信之方式與網路連接之通信介面部。
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