JP7123329B2 - 腎臓病の予後予測方法及びシステム - Google Patents
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Description
対象の血液試料中のキラルアミノ酸の量を測定する工程;及び
前記キラルアミノ酸量に基づき前記対象における腎臓病の予後を決定する工程
を含む、方法に関する。
本発明者らにより、血液中のD-アスパラギン、D-セリン、D-アスパラギン酸、D-アロ-スレオニン、D-アラニン、D-プロリン、D-ロイシン、L-ヒスチジン、L-セリン、L-アスパラギン酸、L-アラニン、L-イソロイシン、L-フェニルアラニン、L-トリプトファン、L-リジン、及びL-チロシンからなる群から選ばれる少なくとも1のキラルアミノ酸の量が、eGFR値と相関することが見出されている(図16A-L)ことから、これらのキラルアミノ酸量を用いて、腎障害を判別できる。より具体的には、腎障害は、血液試料中の少なくとも1のキラルアミノ酸の量を、予め分類された2又はそれ以上の群に当てはめることにより腎障害を判定でき、さらなる態様では腎障害の重篤度を判定することができる。
記憶部11は、入力部12から入力された腎臓病の予後を判別するための、血中キラルアミノ酸量に基づく指標値のカットオフ値と予後情報を記憶し、
分析測定部13は、前記対象の血液試料中のタンパク質構成アミノ酸のうちの少なくとも1のキラルアミノ酸を分離して定量し、
データ処理部14は、前記少なくとも1のキラルアミノ酸の測定量に基づき指標値を計算し、当該指標値を、記憶部11に記憶されたカットオフ値と比較することにより、対象の腎臓病の予後情報を決定し、
出力部15が対象の腎臓病の予後についての病態情報を出力することができる。
具体的に、本発明のプログラムは、入力部、出力部、データ処理部、記憶部とを含む情報処理装置に予後情報を決定させるプログラムである。本発明のプログラムは、以下の:
入力部から入力された少なくとも1のキラルアミノ酸の予め決定された指標値のカットオフ値と予後情報を記憶させ;
入力部から入力された少なくとも1のキラルアミノ酸の量の測定値を記憶部に記憶させ、
データー処理部において、記憶部に記憶させた測定値に基づき指標値を計算し、当該指標値と記憶部に記憶されたカットオフ値とを比較させて、予後情報を決定し;
予後情報を記憶部に記憶させ、そして
記憶された予後情報を出力部に出力させる
ことを前記情報処理装置に実行させるための指令を含む。本発明のプログラムは、記憶媒体に格納されてもよいし、インターネット又はLAN等の電気通信回線を介して提供されてもよい。
入力部から、eGFR値を判定するための血中キラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量と、eGFR値との回帰曲線又はカットオフ値が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、対象の血液試料中のキラルアミノ酸のうちの少なくとも1種類のアミノ酸の量の測定値が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶された前記アミノ酸の量の測定値と、前記回帰曲線又はカットオフ値とに基づいて、対象のeGFR値を決定し;
eGFR値を出力部に出力する
ことができる。
本発明者らは、2005年8月~2009年1月にわたり、りんくう総合医療センター(Rinku General Medical Centre)の第一腎臓内科から、透析を受けていないCKDステージ3、4及び5を患う118名の継続患者を、前向き調査に登録した。一晩の絶食後に、患者からベースライン血液試料を取得し、プラスチック製チューブに入れて血漿を調製した。不十分な血液試料しか取得できなかった患者を先んじて取り除いた。
本試験は、りんくう総合医療センターの倫理委員会により承認された試験であり、そしてヘルシンキ宣言に基づいて行われた。
式は以下の通りである:
女性患者には、数式の計算値に補正係数0.739をかけた。
ヒト血漿からのサンプル調製は、Journal of Chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 966, 187-192 (2014)の記載に従い改変して行った。簡潔に記載すると、20倍量のメタノールを血漿に加え、そして一定量(メタノールホモジネートから得た10μlの上清)を、褐色管にとり、そしてNBD誘導化した(0.5μlの血漿を反応に用いた)。溶液を減圧下で乾燥し、20μlの200mMホウ酸ナトリウム緩衝液(pH8.0)及び5μlの蛍光標識試薬(40mMの4-フルオロ-7-ニトロ2,1,3-ベンゾオキサジアゾール(NBD-F)をいれた無水MeCN)を加え、次に60℃で2分間加熱した。0.1%TFA水溶液(75μl)を加え、そして2μlの反応混合液を2D-HPLCに供した。
アミノ酸のエナンチオマーを、J Chromatogr A 1217, 1056-1062 (2010)やJournal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences 877, 2506-2512 (2009)に記載される通りに、マイクロ2D-HPLCプラットフォームを用いて定量した。簡潔に記載すると、アミノ酸のNBD-誘導体を、逆相カラム(モノリシックODSカラム、0.53mmi.d.×100mm;資生堂)を用い、MeCN、THF及びTFAを含む水性移動相を用いて勾配溶出した。D体及びL体を分離して測定するために、標的アミノ酸の画分をマルチループバルブを用いて自動的に回収し、そしてエナンチオ選択カラム(KSAACSP-001S又はSumichiral oA-3200, 1.5mmi.e. ×250mm;自己充填、材料を資生堂及びSumika Chemical Analysis Serviceから取得した))に供した。4種の立体異性体(L体、D体、L-アロ体、D-アロ体)を有するIleやThrの計測には、L体及びD体と、ジアステレオ異性体(L-アロ体及びDアロ体)とを第一次元の逆相モードにより分離した(これらのジアステレオ異性体は、逆相モードで分離される)。次にそのエナンチオマー(LとD、L-アロとD-アロ)をエナンチオ選択カラムにより二次元で分離した。移動相は、クエン酸又はギ酸を含むMeOH-MeCNの混合溶液であり、そしてNBD-アミノ酸の蛍光を、470nmで励起し、530nmで検出した。全ての定量データを蛍光検出により取得した。HPLC-MS/MSを用いて、実際の生物的マトリクス中のD-アミノ酸の存在を確認した。
連続変数は、中央値と範囲として、又は四分位範囲(IQR)として示した。不連続なデータは、カウント及び比(%)として与えた。代謝物は、中央値(四分位)として示した。相関は、スピアマンランク回帰分析を用いて評価した。複数のCox比例ハザードモデルを作成して、ベースラインの特性で調節することにより、代謝物の診断的役割を評価した。ログランク検定を用いて、中央値により層別化された生存分布の同等性を評価した。統計的有意差をP<0.05で定義した。統計分析をSTATA統計ソフトウェアversion 11(STATA Corporation, College Station, TX, USA)を用いて行った。
コホートのアミノ酸メタボロームプロファイル
本発明者らは、CKD患者からなる長期コホートに対してキラルアミノ酸メタボロームプロファイリングを行った。フォローアップ期間の中央値が4.3年(四分位範囲、2.4~5.5年)である108名の参加者からデータが生成された。フォローをやめた患者はいなかった。ベースラインの特徴を表1に示す。これらの患者のうち、58名が腎代替療法を開始し、そして15名が死亡し、そのうち4名が腎代替療法を開始前に死亡した。このコホートについて、2次元HPLC法を用いてキラルアミノ酸メタボロームプロファイリングを行った。このシステムは、内因性の物質からの重大な干渉を伴わずに、キラル選択性をもって、タンパク質構成アミノ酸のエナンチオマーを約1fmol~100pmolの範囲で検出を可能にする。実験間の相対標準偏差(n=4)は、1.10~8.19%であった。ヒト血漿サンプルを分析する際の再現性を考慮して、幾つかのサンプルを用いて二回の分析を行い、そしてほとんど同じ結果を得た。幾つかのD体アミノ酸をエナンチオ選択2D-HPLC分析により、CKD患者の血漿において観察した。D-Ser、D-Ala、D-Pro、及びD-Asnが、多くの患者において検出された(89~100%)、D-Asp、D-Lys、D-アロ-Thr、D-Glu、D-Arg及びD-Hisを10~40%の患者で検出し、そしてD-Leu、D-Phe、及びD-アロ-Ileが散発的に検出された(10%未満の患者で検出)。注釈として、このコホートで検出されたアロ-Thrは、D-アロ-Thrのみからなった。生体では、α炭素の変換が主に生じており、D-アロ体が、L-Thr及びL-Ileから生じる。その結果、D-アロ体は、これらの二つのアミノ酸のD体よりも多くなる。
本発明者らは、臨床パラメーターとキラルアミノ酸との間のベースラインとの相関を評価した。D-Ser、D-Pro、及びD-Asnのレベルが、推定糸球体濾過量(eGFR)と強い逆相関性を示した。一方他のD-Ala、D-Asp、及びD-アロ-Thrは弱い相関性を示した。特筆すべきは、L-Serのレベルが、eGFRと正の相関を示し、したがってD/L-Serが、eGFRとさらに強い相関を示した(図16A-L)。
カプランマイヤー曲線分析により、多く検出されるD-Ser、D-Ala、D-Pro、及びD-Asnの全てを高いレベルで有する患者が、腎臓アウトカム(腎代替療法を必要とする末期腎臓病及び全死因の死亡)に、他の群の患者と比較してより高頻繁に達することが示された(図1~図4)。患者を腎機能により分けた場合、腎臓アウトカムの分離は、20ml/min/1.73m2のeGFRを有する患者のD-Ala及びD-Proにいて見られたが(図3及び図4)、同様の結果がD-Ser及びD-Asnにおいても見られた(図2及び図1)。あまり検出されていないD-アミノ酸(D-Lys、D-Leu、及びD-アロ-Ile)の幾つか、並びに幾つかのL-アミノ酸(L-Asp、L-Glu、L-Ala、L-Trp、及びL-Lys)も、腎臓の予後を分離した(図5~図13)。
Claims (12)
- 透析を受けていない対象において、腎臓病の予後を予測する診断補助方法であって、
血液試料中のD-セリン、D-アスパラギン、D-プロリン、D-アラニン、D-ロイシン、D-リジン、及びD-アロ-イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸の量を測定する工程;及び
前記アミノ酸の量に基づく指標値と、前記対象における予後との関連付けをする工程
を含む診断補助方法。 - 前記関連付けをする工程において、予め決定された前記指標値のカットオフ値より、予後が決定される、請求項1に記載の予後を予測する診断補助方法。
- 前記カットオフ値が、カプランマイヤー曲線分析により予め決定される、請求項2に記載の予後を予測する診断補助方法。
- 前記カットオフ値が、D-セリンでは5.6μmol/L、D-アスパラギンでは0.7μmol/L、D-プロリンでは4.7μmol/L、D-アラニンでは5.2μmol/L、D-ロイシンでは0.5μmol/L、D-リジンでは0.6μmol/L、D-アロ-イソロイシンでは0.1μmol/Lである、請求項2又は3に記載の予後を予測する診断補助方法。
- 前記アミノ酸の対応する異性体の量を測定する工程をさらに含み、前記指標値が、前記アミノ酸の量と対応する異性体の量との比である、請求項1に記載の予後を予測する診断補助方法。
- 前記指標値が、コックス比例ハザード分析により、さらにeGFR、尿タンパクレベル、糖尿病、年齢、性別、ヘモグロビンレベル、平均血圧、心血管事象の病歴、及び高血圧薬物治療の有無からなる群から選択される1以上の変数により調節される、請求項1~5のいずれか一項に記載の予後を予測する診断補助方法。
- 記憶部、入力部、データ処理部、及び出力部を含む、腎臓病の予後予測分析システムであって、
入力部から、腎臓病の予後を判別するための、血中キラルアミノ酸量に基づく指標値のカットオフ値と予後情報が入力され、記憶部に記憶し、
入力部から、透析を受けていない対象の血中キラルアミノ酸量の測定量が入力され、記憶部に記憶し、
データ処理部が、記憶されたキラルアミノ酸の測定量に基づき指標値を計算し、指標値を記憶されたカットオフ値と比較して、前記対象の予後情報を決定し;
予後情報を出力部に出力する
を含み、前記血中キラルアミノ酸が、D-セリン、D-アスパラギン、D-プロリン、D-アラニン、D-ロイシン、D-リジン、及びD-アロ-イソロイシンからなる群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸である、前記予後予測分析システム。 - 分析測定部をさらに含み、当該分析測定部が、対象の血液試料から、血中キラルアミノ酸を分離して定量して測定量を決定し、入力部に代わり又は入力部を介して測定量を入力する、請求項7に記載の予後予測分析システム。
- 前記カットオフ値が、カプランマイヤー曲線分析により予め決定される、請求項7又は8に記載の予後予測分析システム。
- 前記カットオフ値が、D-セリンでは5.6μmol/L、D-アスパラギンでは0.7μmol/L、D-プロリンでは4.7μmol/L、D-アラニンでは5.2μmol/L、D-ロイシンでは0.5μmol/L、D-リジンでは0.6μmol/L、D-アロ-イソロイシンでは0.1μmol/Lである、請求項7~9のいずれか一項に記載の予後予測分析システム。
- 前記入力部から、前記アミノ酸の対応する異性体の量の測定量をさらに入力し、前記指標値が、前記アミノ酸の量と対応する異性体の量との比である、請求項7~9のいずれか1項に記載の予後予測分析システム。
- 前記指標値が、コックス比例ハザード分析により、さらにeGFR、尿タンパクレベル、糖尿病、年齢、性別、ヘモグロビンレベル、平均血圧、心血管事象の病歴、及び高血圧薬物治療の有無からなる群から選択される1以上の変数により調節される、請求項7~11のいずれか一項に記載の予後予測分析システム。
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