CN110133299A - 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法 - Google Patents

疾病样品分析装置、分析系统及分析方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110133299A
CN110133299A CN201910586159.9A CN201910586159A CN110133299A CN 110133299 A CN110133299 A CN 110133299A CN 201910586159 A CN201910586159 A CN 201910586159A CN 110133299 A CN110133299 A CN 110133299A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino acid
disease
concentration
mouse
urine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910586159.9A
Other languages
English (en)
Inventor
浜濑健司
东條洋介
三田真史
水本智惠子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mirror Co.,Ltd.
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Co Ltd filed Critical Shiseido Co Ltd
Publication of CN110133299A publication Critical patent/CN110133299A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6806—Determination of free amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/89—Inverse chromatography
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
    • G01N2030/8818—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials involving amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8877—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample optical isomers

Abstract

本发明的课题是通过氨基酸立体异构体的全分析，使氨基酸立体异构体量、变化与疾病的关系明确，开发出新的疾病诊断方法、和实行该疾病诊断方法的新的疾病诊断装置。作为解决本发明的课题的方法涉及本发明的疾病样品分析装置，其包括下述机构：将被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述患者的病态信息的机构。上述判别式有下述情况：病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的基准值)等。本发明的疾病样品分析方法包括下述步骤：测定被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；和将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤等。

Description

疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
本申请发明是申请号为201710913596.8、发明名称为疾病样品分析装置、分析系统及分析方法、申请日为2013年3月18日的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及基于将氨基酸的立体异构体区分开的定量法的疾病样品分析装置、分析系统以及分析方法。具体而言，涉及下述疾病样品分析装置、疾病样品分析系统和疾病样品分析方法，所述疾病样品分析装置包括下述机构：将被检者的生物材料的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构，所述疾病样品分析系统包括：将被检者的生物材料的氨基酸立体异构体进行分离、定量的定量分析部；将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病态指标值的病态指标值演算部；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的病态信息输出部，所述疾病样品分析方法包括下述步骤：将被检者的生物材料的氨基酸立体异构体进行分离、定量的步骤；将该氨基酸立体异构体的定量值代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤；和基于上述病态指标值获得上述被检者的病态信息的步骤。
背景技术
除了甘氨酸以外的全部氨基酸中存在D-体和L-体这2种立体异构体。L-氨基酸为生物的蛋白质的构成要素，蛋白质所包含的氨基酸原则上为L-氨基酸。与此相对，D-氨基酸包含于低等生物的一部分的生物活性肽中，但其大多数为经由翻译后修饰的工艺而被生物合成。因此，构成蛋白质或肽的氨基酸主要是L-氨基酸，D-氨基酸为例外的存在。
D-氨基酸为细菌的细胞壁的肽聚糖的构成成分之一。此外，关于不构成肽的游离的D-氨基酸，以前报告了存在于水生动物、昆虫等低等动物中。然而，有相信高等动物中存在的氨基酸为L体，D体不参与生理活动的时代(非专利文献1)。
然而，关于包含人的哺乳类中的D-氨基酸的存在和其作用，随着近年来的分析技术的进步带来的分辨率、灵敏度的提高而变得逐渐明确(非专利文献2)。关于D-天冬氨酸，通过使用了抗D-天冬氨酸抗体的双重染色法等，明确了在大鼠下垂体中局部存在于促乳素分泌细胞。此外，可以认为在大鼠下垂体来源的细胞株中通过对合成、分泌促乳素的细胞施与D-天冬氨酸而促乳素分泌用量依存地增加了。由以上可知在促乳素分泌细胞中D-天冬氨酸控制促乳素的分泌(非专利文献3)。
另一方面，报告了在大鼠精巢的静脉中与其它静脉血相比经常检测到高浓度的D-天冬氨酸，除此以外通过对由大鼠精巢离析、精制的Leydig细胞施加D-天冬氨酸而睾酮的合成和分泌被用量依存地促进(非专利文献4)。
报告了D-丝氨酸选择性地刺激推测与精神分裂症相关的NMDA型谷氨酸受体的甘氨酸结合部位，通过增强介由谷氨酸的本受体的作用而促进神经传导(非专利文献5)。报告了实际上通过D-丝氨酸的施与而精神分裂症改善、精神分裂症患者血清中的D-丝氨酸浓度比健常者低。此外最近报告了D-丝氨酸与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中的运动神经的变性有关(非专利文献6)。
财津等开发了D、L-氨基酸同步高灵敏度分析系统(专利文献1，非专利文献7-9)，将氨基酸立体异构体的同步高灵敏度分析技术实用化了。由此，能够将人的生物材料所包含的极微量的D-氨基酸与较大量存在的L-氨基酸从同一样品中网罗地分离、定量。
本发明中，由各种疾病患者的氨基酸立体异构体的定量分析结果发现，健常者的生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸的量保持一定的平衡，个体差异小，以及通过将患者的生物材料中的D-氨基酸和L-氨基酸进行分离、定量才可以确认差异的平衡的崩溃存在于一部分。本发明是基于这样的预料之外的发现而想到的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第4291628号
非专利文献
非专利文献1:Corrigan J.J.，Science 164：142(1969)
非专利文献2:Hamase K，Morikawa A，and Zaitsu K.，J Chromatogr B 781：73(2002)
非专利文献3:D’Aniello A等，FASEB J14：699(2000)
非专利文献4:Nagata Y等，FEBS Lett.444：160(1999)
非专利文献5:Nishikawa T，Biol.Pharm.Bull.28：1561(2005)
非专利文献6:Sasabe，J.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.109：627(2012)
非专利文献7:Hamase K.，等，J.Chromatogr.A，1143：105(2007)
非专利文献8:HamaseK.，等，J.Chromatogr.A，1217：1056(2010)
非专利文献9:MiyoshiY.，等，J.Chromatogr.B，879：3184(2011)
发明内容
发明所要解决的课题
需要通过氨基酸立体异构体的全分析，使氨基酸立体异构体量、变化与疾病的关系明确，开发新的疾病诊断方法和实行该疾病诊断方法的新的疾病诊断装置。
用于解决课题的方法
本发明提供疾病样品分析装置。本发明的疾病样品分析装置包括下述机构：将被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构。
本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：上述判别式为：
病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)，或者
病态指标值＝[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)+(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的测定值)}]÷[(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准值)}]。
本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构是，当上述病态指标值为2.0或2.0以上时，输出上述被检者罹患上述疾病的上述被检者的病态信息的机构。
本发明的疾病样品分析装置中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
本发明提供疾病样品分析系统。本发明的疾病样品分析系统包括：将被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的定量分析部；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的病态指标值演算部；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的病态信息输出部。
本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：上述判别式为：
病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)，或者
病态指标值＝[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)+(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的测定值)}]÷[(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准值)}]。
本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：上述病态信息输出部是，当上述病态指标值为2.0或2.0以上时，输出上述被检者罹患上述疾病的上述被检者的病态信息。
本发明的疾病样品分析系统中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
本发明提供疾病样品分析方法。本发明的疾病样品分析方法包括下述步骤：测定被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的步骤。
本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：上述判别式为：
病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)，或者
病态指标值＝[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)+(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的测定值)}]÷[(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准值)}]。
本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的步骤是，当上述病态指标值为2.0或2.0以上时，输出上述被检者罹患上述疾病的上述被检者的病态信息的步骤。
本发明的疾病样品分析方法中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺，在上述疾病为扩张型心肌病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、L-精氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸，在上述疾病为更年期障碍时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-组氨酸、L-苯基丙氨酸和D-天冬氨酸，在上述疾病为肉瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-精氨酸，在上述疾病为阿尔茨海默病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-别异亮氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-蛋氨酸、D-亮氨酸、D-天冬氨酸、D-苯基丙氨酸和L-苯基丙氨酸，在上述疾病为DAO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，在上述疾病为DDO缺损时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺、D-天冬氨酸和D-精氨酸，在上述疾病为苯丙酮酸尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-苯基丙氨酸，在上述疾病为枫糖尿症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-缬氨酸、L-别异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-异亮氨酸和L-亮氨酸，在上述疾病为类风湿性关节炎时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸、L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸，在上述疾病为肾脏癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和D-丙氨酸，在上述疾病为肺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸，在上述疾病为心血管疾病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-谷氨酸，在上述疾病为多发性硬化症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丝氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为急性骨髓性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为淋巴瘤时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-半胱氨酸，在上述疾病为急性淋巴性白血病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-谷氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为银屑病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为L-精氨酸和L-半胱氨酸，在上述疾病为糖尿病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-丙氨酸、L-半胱氨酸和L-谷氨酸。
本发明提供疾病的诊断方法。本发明的疾病的诊断方法包括下述步骤：测定被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的量的步骤；和基于该氨基酸立体异构体的量的测定值与健常者的基准值进行上述疾病的诊断的步骤。
本发明提供疾病的诊断方法。本发明的疾病的诊断方法包括下述步骤：将被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的步骤；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的步骤；和基于上述病态指标值诊断上述被检者的步骤。
本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：上述判别式为：
病态指标值＝(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的生物材料中的与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)，或者
病态指标值＝[(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)/{(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的测定值)+(上述被检者的生物材料中的测定值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的测定值)}]÷[(健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)/{(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值)+(上述健常者的基准值中与上述疾病相关的氨基酸立体异构体的对映异构体的基准值)}]。
本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的步骤是，当上述病态指标值为2.0或2.0以上时，诊断上述被检者罹患上述疾病的步骤。
本发明的疾病的诊断方法中，有下述情况：在上述疾病为肾脏病时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为选自D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-丙氨酸、D-天冬酰胺、D-别苏氨酸、D-谷氨酰胺、D-脯氨酸和D-苯基丙氨酸中的1种或2种以上的氨基酸，在上述疾病为前列腺癌时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-组氨酸和/或D-天冬酰胺，在上述疾病为骨质疏松症时，与上述疾病相关的氨基酸立体异构体为D-天冬酰胺。
本发明的所谓氨基酸立体异构体，是指蛋白质的翻译所用的20种氨基酸、该氨基酸中除了甘氨酸以外的19种L-氨基酸的光学异构体D-氨基酸19种、以及L-别苏氨酸、D-别苏氨酸和D-别异亮氨酸。
本发明的疾病样品分析装置包括下述机构：测定生物材料中的氨基酸立体异构体的量的机构；将该氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构；和基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构。测定上述生物材料中的氨基酸立体异构体的量的机构为样品的自动分取部、和利用反相柱等的HPLC分离和峰检测部。将上述氨基酸立体异构体的量代入判别式进行计算，获得病态指标值的机构为存储上述判别式、各疾病的健常者的基准值等数据的存储部、和基于该数据进行判别式的计算的演算部。基于上述病态指标值输出上述被检者的病态信息的机构为病态信息选择部和病态信息输出部。此外，本发明的疾病样品分析装置中包括将全体总括地控制的CPU等控制部、与输入装置和输出装置连接的输入输出接口部、和能够与网络通信连接的通信接口部。
在本发明中所谓生物材料，是指血液、血浆、血清、腹水、羊水、淋巴液、唾液、精液、尿等体液，粪便、汗、鼻涕等排泄物，和体毛、指甲、皮肤组织、内脏组织等身体组织，但不限定于此。
在本发明中，所谓判别式，有为算出氨基酸立体异构体量的被检者测定值是预先由健常者的测定值设定的基准值的多少倍的式子的情况。此外，有为算出上述氨基酸立体异构体的量相对于氨基酸立体异构体的量与该异构体的对映异构体的量之和的比例或百分率的式子的情况。此外，有为由多种氨基酸立体异构体的量的组合算出病态指标值的式子的情况。有上述多个氨基酸立体异构体为具有成为D-氨基酸氧化酶或D-天冬氨酸氧化酶的底物等共同点的氨基酸组的情况。例如，有在成为同一酶的底物的氨基酸立体异构体中，将与疾病相关的氨基酸的量以与疾病不相关的氨基酸的量进行标准化的情况。
本发明的判别式中，所谓健常者的生物材料中的与疾病相关的氨基酸立体异构体的基准值，对于与疾病相关的氨基酸立体异构体，由健常者的生物材料、该氨基酸立体异构体没有相关性的其它疾病患者的生物材料中的任一方或两方的生物材料中的量的平均值或中心值决定。有上述基准值被预先设定的情况，但也有为在本发明的实施时作为对照实验被准备，同时被试验的生物材料的测定值、或其平均值或中心值的情况。
作为本发明的病态信息，有下述情况：由本发明的判别式算出的病态指标值为1.0或其附近时，输出被检者为健常者。在上述病态指标值为2.0或2.0以上时，输出被检者罹患疾病的可能性大。然而，有下述情况：即使上述病态指标值小于2.0，也输出被检者有罹患上述疾病的可能性。
通过本发明的疾病样品分析装置、分析系统和分析方法获得的被检者的生物材料中的氨基酸立体异构体的定量数据，作为各种疾病的诊断和预防的指标来使用。此外，上述定量数据作为上述疾病病情的进展的指标来使用。此外，上述定量数据作为用于判断用于上述疾病的治疗和/或预防的药物的药效的指标来使用。此外，上述定量数据作为用于判断药物、准药品、化妆品、食品其它化学物质对生物体的影响、其它物理和/或生物学环境因素对成体的影响的指标来使用。
本说明书中所提及的全部文献，其整体通过引用并入本说明书中。
附图说明
图1为将对于健常者和各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归纳而得的表。
图2-1为D-丝氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图2-2为L-丝氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图2-3为D-苏氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图2-4为L-苏氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图2-5为D-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图2-6为L-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。
图3-1为丝氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率(％D)的分布图。
图3-2为苏氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率(％D)的分布图。
图3-3为丙氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率(％D)的分布图。
图4-1为扩张型心肌病模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-2为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的L-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-3为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的总丝氨酸浓度(D-丝氨酸浓度和L-丝氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-4为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.02。
图4-5为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-6为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的L-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。
图4-7为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的总精氨酸浓度(D-精氨酸浓度和L-精氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-8为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.02。
图4-9为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的L-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-10为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的总谷氨酸浓度(D-谷氨酸浓度和L-谷氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-11为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。
图4-12为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的L-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-13为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的总脯氨酸浓度(D-脯氨酸浓度和L-脯氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-14为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-赖氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。
图4-15为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的L-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-赖氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图4-16为扩张型心肌病模型小鼠(以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的总赖氨酸浓度(D-赖氨酸浓度和L-赖氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总赖氨酸浓度(纳摩尔/mL)。
图5-1为表示从9周龄HR-1小鼠摘出卵巢后的更年期模型小鼠(以下，称为“OVX”。)12只、与对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对照小鼠(以下，称为“sham”。)6只的体重的平均值和标准偏差的变化的图。纵轴表示小鼠的体重(克)。涂黑和斜线影线的棒图分别表示施行手术前的9周龄小鼠、与施行手术后第1周(10周龄)、第2周(11周龄)、第3周(12周龄)、第4周(13周龄)的更年期模型小鼠(OVX)和对照小鼠(sham)的体重的平均值和标准偏差。关于更年期模型小鼠(OVX)和对照小鼠(sham)的体重的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05(＊)或小于0.01(＊＊)。对于摘出卵巢后的更年期模型小鼠，从术后第2周起体重与对照小鼠相比显著地增加，显示出更年期模型小鼠制作成功了。
图5-2为表示更年期模型小鼠(OVX)3只中的第1只(OVX-3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-3为表示更年期模型小鼠(OVX)3只中的第2只(OVX-4)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-4为表示更年期模型小鼠(OVX)3只中的第3只(OVX-5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-5为表示对照小鼠(sham)4只中的第1只(Sham-16)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-6为表示对照小鼠(sham)4只中的第2只(Sham-17)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-7为表示对照小鼠(sham)4只中的第3只(Sham-19)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-8为表示对照小鼠(sham)4只中的第4只(Sham-20)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图5-9为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与更年期模型小鼠(OVX)相比对照小鼠(sham)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.015。
图5-10为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。关于L-组氨酸和L-苯基丙氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为0.017和0.037。
图5-11为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。关于苏氨酸和异亮氨酸，生物体内的D-体成为别体，因此％D作为D-别体浓度相对于D-别体浓度和L-体浓度之和的百分率来评价。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.002。
图5-12为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.005。
图5-13为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.017。
图5-14为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-谷氨酸浓度的百分率(％D/D-Glu)进行比较的表。D-天冬氨酸为酸性D-氨基酸，因此以被认为受到同样的代谢的D-谷氨酸浓度进行校正后评价。即使是％D/D-Glu，关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.006。
图6-1为表示移植了2×107个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第1只(S3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-2为表示移植了2×107个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第2只(S4)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-3为表示移植了2×107个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠中，移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第3只(S5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-4为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体3只中的第1只(C3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-5为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体3只中的第2只(C4)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-6为表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体3只中的第3只(C5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图6-7为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-精氨酸，与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.008。
图6-8为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。
图6-9为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。肉瘤移植小鼠的丝氨酸的％D比对照小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.016。
图6-10为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。
图6-11为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。关于D-天冬酰胺和D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于D-精氨酸的显著性差异，在Student的t检验中P为0.035。
图6-12为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率(％D/D-Asn)进行比较的表。由于D-天冬酰胺在哺乳类尿中较高浓度地存在，以及相对于总D-氨基酸浓度的比率最稳定，因此作为尿中浓度的校正的指标使用。关于D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.016。
图7-1为阿尔茨海默病模型小鼠(淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠Tg2576半合子雄8周龄小鼠，以下，称为“hemi”。)3只、与对照正常小鼠(C57BL，以下，称为“Wild”。)3只的尿中的D-丝氨酸浓度(D-Ser)、L-丝氨酸浓度(L-Ser)和两者合计(Ser)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。
图7-2为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。
图7-3为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Ser/D-allo-Thr)，或尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Ser/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比，尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0.01。
图7-4为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丙氨酸浓度(D-Ala)、L-丙氨酸浓度(L-Ala)和两者合计(Ala)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-丙氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。
图7-5为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。关于尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率(％D)，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。
图7-6为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸浓度(D-Met)、L-蛋氨酸浓度(L-Met)和两者合计(Met)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-Met浓度，有阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高的倾向。
图7-7为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。
图7-8为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Met/D-allo-Thr)或尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Met/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0.05。
图7-9为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸浓度(D-Leu)、L-亮氨酸浓度(L-Leu)和两者合计(Leu)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。
图7-10为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。
图7-11为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Leu/D-allo-Thr)或尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Leu/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为小于0.05和小于0.01。
图7-12为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-天冬氨酸浓度(D-Asp)、L-天冬氨酸浓度(L-Asp)和两者合计(Asp)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-天冬氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05。
图7-13为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-天冬氨酸浓度相对于总天冬氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。
图7-14为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(D-Phe)、L-苯基丙氨酸浓度(L-Phe)和两者合计(Phe)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。
图7-15为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度相对于总苯基丙氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。
图7-16为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Phe/D-allo-Thr)或尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Phe/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05。
图8-1为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下，称为“DAO+/+”。)个体3只中的第1只(DAO+/+1)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-2为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下，称为“DAO+/+”。)个体3只中的第2只(DAO+/+2)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-3为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下，称为“DAO+/+”。)个体3只中的第3只(DAO+/+3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-4为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠(ddY/DAO-，以下，称为“DAO-/-”。)个体3只中的第1只(DAO-/-1)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-5为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠(ddY/DAO-，以下，称为“DAO-/-”。)个体3只中的第2只(DAO-/-2)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-6为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠(ddY/DAO-，以下，称为“DAO-/-”。)个体3只中的第3只(DAO-/-3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。
图8-7为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
图8-8为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。
图8-9为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
图8-10为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
图8-11为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。
图8-12为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率(％D/D-Asn)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比，DAO酶缺损小鼠显著地高。
图9-1为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型小鼠(DDO+)个体4只中的第1只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-2为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型小鼠(DDO+)个体4只中的第2只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-3为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型小鼠(DDO+)个体4只中的第3只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-4为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型小鼠(DDO+)个体4只中的第4只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-5为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(DDO-)个体4只中的第1只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-6为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(DDO-)个体4只中的第2只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-7为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(DDO-)个体4只中的第3只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图9-8为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(DDO-)个体4只中的第4只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。
图10-1为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-2为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-3为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-4为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-5为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图10-6为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-7为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-8为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-9为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-10为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图10-11为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-12为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-13为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-14为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-15为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-16为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-17为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-18为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-19为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图10-20为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图11-1为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-2为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-3为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.05。
图11-4为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-5为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-6为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图11-7为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图11-8为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图11-9为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.05。
图11-10为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-11为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图11-12为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-13为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-14为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图11-15为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-1为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-2为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-3为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.05。
图12-4为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-5为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-6为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图12-7为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图12-8为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.05。
图12-9为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.01。
图12-10为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-11为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于显著性差异，p小于0.05。
图12-12为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-13为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-14为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-15为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图13-1为将对于各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归纳而得的追加的表。
图13-2为将对于各种疾病患者的各个最初样品的L-氨基酸的分析结果归纳而得的追加的表。
具体实施方式
以下所说明的本发明的实施例仅以例示作为目的，不限定本发明的技术范围。本发明的技术范围仅由权利要求的记载来限定。将不脱离本发明的宗旨作为条件，可以进行本发明的变更，例如，本发明的构成要件的追加、删除和置换。
以下的实施例按照美国国立卫生研究所(National Institutes of Health(NIH))的指导原则，由资生堂研究中心的伦理委员会承认后实施。
实施例1
各种疾病患者来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析(1)
1.材料和方法
(1)样品
健常人和各种疾病来源的血清样品由美国バイオサーブ社(BioServeBiotechnologies，Ltd，美国，马里兰州，Beltsville)获得。上述样品由被当前バイオサーブ社收购的GenomicCollaborative Inc.社采集。采血在患者的医师的管理下进行，根据与美国的医疗保险的互通性和说明责任相关的法律(HIPAA)的文件中规定的采血者的同意已经确认。这次分析所用的样品的提供者中健常者选择男女各4名全体人员为50岁的白人，且没有研究对象疾病的既往症的人。肾脏病患者选择未并发糖尿病的人。痴呆患者选择诊断为由阿尔茨海默病协会规定的7阶段的重症度的5期(每天的生活开始需要他人的辅助的阶段)的男性4名。大肠癌患者选择诊断为II期的男性4名。乳癌患者选择仅单侧发生并诊断为II期的女性4名。前列腺癌选择诊断为II期，未接受激素疗法和化学疗法的男性。肝损伤患者选择仅单侧发生并诊断为II期的女性。骨质疏松症患者选择女性。卵巢癌患者选择II期的女性。这次分析所用的样品的提供者中排除吸烟者。
(2)氨基酸立体异构体的全分析
上述样品供于采用由财津等开发的D、L-氨基酸同步高灵敏度分析系统(日本特许第4291628号)的氨基酸立体异构体的全分析。各氨基酸的分析条件的详细情况在HamaseK.等，J.Chromatogr.A，1143：105(2007)、HamaseK.，等，J.Chromatogr.A，1217：1056(2010)、MiyoshiY.，等，J.Chromatogr.B，879：3184(2011)中说明。简言之，样品在其20倍容积的甲醇中，以4℃、3,500rpm、2分钟用微均质系统(Micro Smash MS-100R，株式会社トミー精工)被均质化，以20,400×g进行10分钟离心。离心上清液10μL在40℃被减压干燥。在残渣中添加20μL的200mM硼酸钠缓冲液(pH8.0)和40mM NBD-F(4-氟-7-硝基-2,1,3-苯并二唑，东京化成工业株式会社)的无水乙腈溶液5μL，在60℃加热2分钟。反应后，添加75μL的2％(v/v)三氟乙酸水溶液。该混合液的2μL供于HPLC系统(NANOSPACE SI-2，株式会社资生堂，参照Sasabe，J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，109：627(2012)的补充信息。)。简言之，反相分离用分析柱使用保温于40℃的自社制的整体ODS柱(内径759mm×0.53mm，装填于石英玻璃毛细管)。流动相使用乙腈-三氟乙酸-水(容积比5:0.05:95)。流速为每分钟35μL。反相分离后，经由安装有150μL环的柱切换阀，目标的NBD化氨基酸分级自动地转移至对映选择性柱。对映异构体分离中，使用了作为手性选择剂采用(S)-萘基甘氨酸的スミキラルOA-2500S柱(内径250mm×1.5mmI.D.，自家填充，材料为株式会社住化分析中心制)。荧光检测以激发波长470nm、检测波长530nm实行。
2.结果
图1为将对于健常者和各种疾病患者的各个最初样品的D-氨基酸的分析结果归纳而得的表。表的各行表示样品提供者的疾病名，各列表示被分析的D-氨基酸的种类。表中，ND表示检测限度以下。色氨酸、半胱氨酸和酪氨酸的列的粗的右上斜影线表示这些氨基酸在这次样品中不能定量。向上的箭头表示该样品与第1行的健常男性的样品相比氨基酸量高，向下的箭头表示与第1行的健常男性的样品相比该样品的氨基酸量低。细的右上斜影线(例如，肾脏病样品的天冬酰胺等)表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的样品的氨基酸量的比例为2倍以上(向上箭头)或1/2以下(向下箭头)。粗的左上斜影线(例如，肾脏病样品的谷氨酰胺等)表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的样品的氨基酸量的比例小于2倍(向上箭头)或小于1/2(向下箭头)。
图1的肾脏病患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸中，丝氨酸、D-别苏氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸和苯基丙氨酸为D-氨基酸氧化酶的底物，天冬氨酸和谷氨酰胺为D-天冬氨酸氧化酶的底物。此外，即使一样是D-氨基酸氧化酶的底物，组氨酸、精氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、D-别异亮氨酸和异亮氨酸在肾脏病患者和健常男性中判断为血清浓度没有变化。此外，天冬氨酸和谷氨酸为D-天冬氨酸氧化酶的底物，在肾脏病患者和健常男性中判断为血清浓度没有变化。因此，肾脏病患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸的种类，不能仅由以往已知的D-氨基酸的代谢酶的特异性来说明。前列腺癌患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸为D-组氨酸和D-天冬酰胺，以及骨质疏松症患者样品中与健常男性样品相比血清浓度高的D-氨基酸为D-天冬酰胺，也不能仅由以往已知的D-氨基酸的代谢酶的特异性来说明。已知D-氨基酸氧化酶和D-天冬氨酸氧化酶都局部存在于肾脏的近曲小管。因此，对于肾脏病的患者而言，可以预测这些酶活性降低。在该情况下，可以认为成为这些酶的底物的D-氨基酸全部的分解被抑制，体内量上升。然而，实际上并不是全部的D-氨基酸，而是限于仅一部分D-氨基酸的体内量上升。其机理不清楚。暗示出这些疾病特异性的D-氨基酸的血清浓度的变化可以用于疾病的诊断。
由图1观察到，大部分种类的D-氨基酸在健常男性和各种疾病患者中没有差异，对于一部分氨基酸，与健常男性相比高2倍以上或低1/2以下。因此首先，关注于与健常男性样品相比较多的D-氨基酸中观察到大的变化的肾脏病，对于相同疾病，详细地研究了4名提供者的样品。
图2-1、图2-2、图2-3、图2-4、图2-5和图2-6分别为D-丝氨酸、L-丝氨酸、D-苏氨酸、L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-丙氨酸的血清浓度的每个疾病样品的分布图。样品1为健常男性，样品2为肾脏病患者，样品3为痴呆患者，样品4为健常女性，样品5为大肠癌患者，以及样品6为乳癌患者。图2-1中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丝氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-丝氨酸的血清浓度比其它样品高至少2倍以上。图2-3中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-苏氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-苏氨酸的血清浓度比其它样品高至少2倍以上。同样地图2-5中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丙氨酸的血清浓度基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-丙氨酸的血清浓度，4人中的3人比其它样品高至少2倍以上。与此相对图2-2、图2-4和图2-6中，对于L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-丙氨酸，健常者与这次研究的4种疾病患者的氨基酸量的分布都根据个体差异而分布范围宽。而且肾脏病患者的样品中，健常者的男女与其它疾病患者的样品相比有稍低的倾向，但作为整体，未确认到D-丝氨酸、D-苏氨酸和D-丙氨酸那样的显著的不同。
由图2-1～图2-6明确的D-氨基酸血清浓度的特征在于，对于健常者的男性和女性的样品，D-氨基酸的血清浓度都非常低，偏差也小。这一点对于其它D-氨基酸而言也是相同的(未显示数据)。此外，患者样品的D-氨基酸的血清浓度，在未确认到与疾病相关的变化的情况下，与健常者的情况同样地，对于D-氨基酸，血清浓度都为非常低的量，偏差也小。这导致诊断时假阳性少，因此成为利用D-氨基酸量进行的诊断的有用性的重要依据。此外，以将疾病特异性地变化的D-氨基酸量与其它因子进行了组合的参数表示时，该其它因子本身与上述D-氨基酸量相比与疾病的相互关系低的情况下，实质上仅得到与仅基于上述D-氨基酸量进行诊断的相同诊断特性。
图3-1、图3-2和图3-3分别为丝氨酸、苏氨酸和丙氨酸的样品的D-体量相对于D-体和L-体的量之和的百分率(％D)的分布图。图3-1中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丝氨酸的血清浓度占丝氨酸的总血清浓度的百分率基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-丝氨酸的血清浓度占丝氨酸的总血清浓度的百分率比其它样品高4倍以上。图3-2中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-苏氨酸的血清浓度占苏氨酸的总血清浓度的百分率基本上一定且低，与此相对肾脏病患者的D-苏氨酸的血清浓度占苏氨酸的总血清浓度的百分率比其它样品高4倍以上。同样地图3-3中显示，健常者的男性和女性、与痴呆、大肠癌和乳癌的D-丙氨酸的血清浓度占丙氨酸的总血清浓度的百分率为基本上一定的低值，与此相对肾脏病患者的D-丙氨酸的血清浓度占丙氨酸的总血清浓度的百分率，对于4人中的3人，比其它样品高4倍以上。
实施例2
小鼠疾病模型来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析
1.材料和方法
1.1氨基酸立体异构体的全分析
氨基酸立体异构体的全分析使用与实施例1中说明的D、L-氨基酸同步高灵敏度分析系统同样的系统，但不同点在于，输送泵使用了不具有缓冲器(ダンパー)的MS，通过采用MPS和低用量脱气器，可以大范围地选择第二维的流动相。
1.2小鼠疾病模型
本实施例中使用的小鼠疾病模型为扩张型心肌病模型小鼠、卵巢摘出后的更年期模型小鼠、肉瘤移植小鼠、阿尔茨海默病模型小鼠、DAO缺损小鼠和DDO缺损小鼠。以下对于各个小鼠详细地说明。使用小鼠的实验在九州大学大学院药学研究院进行。
1.2.1扩张型心肌病模型小鼠
作为心血管障碍的模型小鼠，使用了作为心肌构成蛋白质的1种的MLP(muscleLIM protein)缺损了的MLP-KO小鼠(Arber，S.等，Cell，88：393(1997))。获得扩张型心肌病模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下，称为“疾病”。)雄8周龄3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)雄8周龄4只的尿样品，分析了其全部氨基酸光学异构体含量。
1.2.2更年期模型小鼠
作为更年期模型小鼠，在麻醉下从HR-1小鼠9周龄雌摘出卵巢，缝合皮肤。也准备了对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对照实验的小鼠。测定施行手术前、和施行手术后第1周～第4周的体重。与对照小鼠进行比较，将确认了体重增大的个体作为更年期模型小鼠而供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.3肉瘤移植小鼠
作为肉瘤移植小鼠，准备移植了2×107个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠。移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。作为肉瘤移植小鼠的对照实验，在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.4阿尔茨海默病模型小鼠
作为阿尔茨海默病模型小鼠，淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠Tg2576(Hsiao，K.等，Science，274：99(1996))的半合子雄8周龄小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。C57BL雄8周龄小鼠作为对照正常小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.5 D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠
作为D-氨基酸代谢相关酶活性变化模型之一，D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠(Konno，R.等，Genetics 103：277(1983)，ddY/DAO-，以下，称为“DAO-/-”。)雄8周龄的个体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠雄8周龄的个体作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.6 D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠
作为D-氨基酸代谢相关酶活性变化模型之一，D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(Huang，A.S.等，J.Neurosci.，2：2814(2006)，以下，称为“DDO-”。)雄8周龄的个体供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型(以下，称为“DDO+”。)雄8周龄个体作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.7苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠
作为氨基酸代谢障碍模型小鼠之一，苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，Shedlovsky，A.等，Genetics134：1205(1993))在SPF条件下饲养的25-35周龄的雄5只供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。同一遗传背景的野生型等位基因的纯合子在SPF条件下饲养的25-35周龄的雄5只作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
1.2.8枫糖尿症疾病模型小鼠
作为氨基酸代谢障碍模型小鼠之一，(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，Homanics G.E.等，BMC Med Genet，7：33(2006)在SPF条件下饲养的8-10周龄的雄5只供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。同一遗传背景的野生型等位基因的纯合子在SPF条件下饲养的8-10周龄的雄5只作为对照小鼠供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。在一部分实验中，+/Dbttm1Geh的杂合子在SPF条件下饲养的8-10周龄的雄5只作为中间型供于尿中全部氨基酸光学异构体含量分析。
2.结果
2.1扩张型心肌病模型小鼠
图4-1为扩张型心肌病模型小鼠(MLP-KO小鼠，以下，称为“疾病”。)3只、与对照正常小鼠(以下，称为“正常”。)4只的尿中的D-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-2表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-丝氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-3为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总丝氨酸浓度(D-丝氨酸浓度和L-丝氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总丝氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-4表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.02。图4-5为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-6为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-精氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。图4-7为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总精氨酸浓度(D-精氨酸浓度和L-精氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总精氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-8为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.02。图4-9为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-谷氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-10为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总谷氨酸浓度(D-谷氨酸浓度和L-谷氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总谷氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-11为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。图4-12为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-脯氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-13为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总脯氨酸浓度(D-脯氨酸浓度和L-脯氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为总脯氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-14表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的D-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为D-赖氨酸浓度(纳摩尔/mL)。关于正常与疾病的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。图4-15表示扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的L-赖氨酸浓度的平均值和标准误差的棒图。纵轴为L-赖氨酸浓度(纳摩尔/mL)。图4-16为扩张型心肌病模型小鼠3只、与对照正常小鼠4只的尿中的总赖氨酸浓度(D-赖氨酸浓度和L-赖氨酸浓度之和)的平均值和标准误差的棒图。由这些结果可知，D-丝氨酸浓度有在疾病群中比正常群低的倾向，但未确认到显著性差异。然而如果以％D进行评价，则D-丝氨酸的％D在疾病群中比正常群显著地低。L-精氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地低。D-谷氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地高。D-脯氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地低。D-赖氨酸浓度在疾病群中比正常群显著地低。
2.2更年期模型小鼠
图5-1为表示从9周龄HR-1小鼠摘出卵巢后的更年期模型小鼠(以下，称为“OVX”。)12只、与对相同周龄的雌小鼠不进行卵巢摘出而仅进行了皮肤的切开和缝合的对照小鼠(以下，称为“sham”。)6只的体重的平均值和标准偏差的变化的图。纵轴表示小鼠的体重(克)。涂黑和斜线影线的棒图分别表示施行手术前的9周龄小鼠、与施行手术后第1周(10周龄)、第2周(11周龄)、第3周(12周龄)、第4周(13周龄)的更年期模型小鼠(OVX)和对照小鼠(sham)的体重的平均值和标准偏差。关于更年期模型小鼠(OVX)和对照小鼠(sham)的体重的显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05(＊)或小于0.01(＊＊)。对于摘出卵巢后的更年期模型小鼠，从术后第2周起体重与对照小鼠相比显著地增加，显示出更年期模型小鼠制作成功了。
图5-2、5-3和5-4为分别表示更年期模型小鼠(OVX)3只中的第1只(OVX-3)、第2只(OVX-4)和第3只(OVX-5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图5-5、5-6、5-7和5-8为分别表示对照小鼠(sham)4只中的第1只(Sham-16)、第2只(Sham-17)、第3只(Sham-19)和第4只(Sham-20)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。图5-9为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与更年期模型小鼠(OVX)相比对照小鼠(sham)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.015。图5-10为将年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。关于L-组氨酸和L-苯基丙氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别为0.017和0.037。图5-11为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。关于苏氨酸和异亮氨酸，生物体内的D-体成为别体，因此％D作为D-别体浓度相对于D-别体浓度和L-体浓度之和的百分率进行评价。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.002。图5-12为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于总L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.005。图5-13为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.017。图5-14为将更年期模型小鼠(OVX)3只和对照小鼠(sham)4只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-谷氨酸浓度的百分率(％D/D-Glu)进行比较的表。D-天冬氨酸为酸性D-氨基酸，因此以被认为是经受同样的代谢的D-谷氨酸浓度进行校正后评价。即使是％D/D-Glu，关于D-天冬氨酸，与对照小鼠(sham)相比更年期模型小鼠(OVX)也低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.006。
2.3肉瘤移植小鼠
图6-1、6-2和6-3分别为表示移植了2×107个肉瘤细胞的ICR系雄6周龄小鼠，且移植3周后确认了外植的肿瘤的生长的个体3只中的第1只(S3)、第2只(S4)和第3只(S5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图6-4、6-5和6-6分别表示作为肉瘤移植小鼠的对照实验而在相同环境下饲养的ICR系雄9周龄小鼠个体3只中的第1只(C3)、第2只(C4)和第3只(C5)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。图6-7为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。图6-8为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。图6-9为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。肉瘤移植小鼠的丝氨酸的％D比对照小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.016。图6-10为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。图6-11为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。关于D-天冬酰胺和D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于D-精氨酸的显著性差异，在Student的t检验中P为0.035。图6-12为将肉瘤移植小鼠3只(S3、S4和S5)和对照小鼠(C3、C4和C5)3只的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率(％D/D-Asn)进行比较的表。D-天冬酰胺较高浓度地存在于哺乳类尿中，以及相对于总D-氨基酸浓度的比率最稳定，因此作为尿中浓度的校正的指标使用。关于D-精氨酸，有与对照小鼠相比肉瘤移植小鼠高的倾向，关于显著性差异，在Student的t检验中P为0.016。
2.4阿尔茨海默病模型小鼠
图7-1为阿尔茨海默病模型小鼠(淀粉样β前体蛋白质高表达转基因小鼠Tg2576半合子雄8周龄小鼠，以下，称为“hemi”。)3只、与对照正常小鼠(C57BL，以下，称为“Wild”。)3只的尿中的D-丝氨酸浓度(D-Ser)、L-丝氨酸浓度(L-Ser)和两者合计(Ser)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。图7-2为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丝氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。图7-3为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Ser/D-allo-Thr)或尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Ser/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-丝氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-丝氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0.01。图7-4为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丙氨酸浓度(D-Ala)、L-丙氨酸浓度(L-Ala)和两者合计(Ala)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-丙氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。图7-5为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。关于尿中的D-丙氨酸浓度相对于总丙氨酸浓度的百分率(％D)，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.01。图7-6为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸浓度(D-Met)、L-蛋氨酸浓度(L-Met)和两者合计(Met)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-Met浓度，有阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠高的倾向。图7-7为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。图7-8为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Met/D-allo-Thr)或尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Met/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-蛋氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-蛋氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P都小于0.05。图7-9为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸浓度(D-Leu)、L-亮氨酸浓度(L-Leu)和两者合计(Leu)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。图7-10为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸浓度相对于总丝氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。图7-11为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Leu/D-allo-Thr)或尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Leu/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-亮氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比、尿中的D-亮氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，都是阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P分别小于0.05和小于0.01。图7-12为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-天冬氨酸浓度(D-Asp)、L-天冬氨酸浓度(L-Asp)和两者合计(Asp)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。关于尿中的D-天冬氨酸浓度，阿尔茨海默病模型小鼠比对照正常小鼠低，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05。图7-13为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-天冬氨酸浓度相对于总天冬氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为％D。图7-14为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(D-Phe)、L-苯基丙氨酸浓度(L-Phe)和两者合计(Phe)的平均值和标准误差的棒图。纵轴为浓度(纳摩尔/mL)。图7-15为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度相对于总苯基丙氨酸浓度的百分率(％D)的平均值和标准误差的棒图。图7-16为阿尔茨海默病模型小鼠(hemi)3只、与对照正常小鼠(Wild)3只的尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别苏氨酸浓度的相对比(D-Phe/D-allo-Thr)或尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比(D-Phe/D-allo-Ile)的图。关于尿中的D-苯基丙氨酸相对于D-别异亮氨酸浓度的相对比，阿尔茨海默病模型小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，在Student的t检验中P小于0.05。
2.5 D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠
图8-1、8-2和8-3分别为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠(ddY/DAO+，以下，称为“DAO+/+”。)个体3只中的第1只(DAO+/+1)、第2只(DAO+/+2)和第3只(DAO+/+3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图8-4、8-5和8-6分别为表示D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠(ddY/DAO-，以下，称为“DAO-/-”。)个体3只中的第1只(DAO-/-1)、第2只(DAO-/-2)和第3只(DAO-/-3)的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的表。甘氨酸由于不存在光学异构体，因此记载于L体的栏中。氨基酸全部通过NBD-F而被荧光衍生物化，使用本发明的全部氨基酸光学异构体含量分析装置进行了解析。色氨酸由于NBD衍生物的灵敏度低，因此在这次解析中设为nd。关于半胱氨酸，由于通过空气氧化而生成胱氨酸，因此作为半胱氨酸的含量极其低。因此在这次解析中设为nd。图8-7为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的D-氨基酸含量进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-8为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的L-氨基酸含量进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-9为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各氨基酸的D-体浓度相对于D-体浓度和L-体的浓度之和的百分率(％D)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-10为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部L-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总L)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。图8-11为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于全部D-氨基酸的浓度之和的百分率(％D/总D)进行比较的表。图8-12为将D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠3只(DAO+/+1、DAO+/+2和DAO+/+3)、与D-氨基酸氧化酶(DAO)缺损小鼠3只(DAO-/-1、DAO-/-2和DAO-/-3)的尿中的各D-氨基酸浓度相对于D-天冬酰胺浓度的百分率(％D/D-Asn)进行比较的表。关于D-丝氨酸、D-别苏氨酸、D-丙氨酸、D-脯氨酸、D-亮氨酸和D-苯基丙氨酸，与D-氨基酸氧化酶(DAO)野生型小鼠相比DAO酶缺损小鼠显著地高。
2.6 D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠
图9-1、9-2、9-3和9-4分别为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)野生型小鼠(DDO+)个体4只中的第1只、第2只、第3只和第4只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。图9-5、9-6、9-7和9-8分别为表示D-天冬氨酸氧化酶(DDO)缺损小鼠(DDO-)个体4只中的第1只、第2只、第3只和第4只的尿中全部氨基酸光学异构体含量分析结果的波形图。显示在DDO缺损小鼠的尿中，与野生型小鼠的尿中相比D-天冬酰胺浓度高，D-天冬氨酸和D-精氨酸的浓度也高。作为DDO酶的良好底物的D-谷氨酸在DDO缺损小鼠的尿中几乎未确认到。
由以上的2.5和2.6的结果可知，由于作为D-氨基酸代谢酶的DAO和DDO的缺损，特异性的D-氨基酸的浓度分别发生变化。即可以认为，通过控制它们的酶活性，可以控制特异性的D-氨基酸的浓度。
2.7苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠
图10-1为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-2为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-3为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-4为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-5为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于D-苯基丙氨酸浓度，与对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图10-6为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-7为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-8为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-9为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-10为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于L-苯基丙氨酸的浓度，与对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。
图10-11为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-12为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-13为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-14为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-15为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-16为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-17为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-18为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-19为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图10-20为表示苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠(苯基丙氨酸羟化酶(PAH)突变小鼠，Pahenu2/Pahenu2，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于L-苯基丙氨酸浓度，与对照小鼠相比苯丙酮酸尿症疾病模型小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。
2.8枫糖尿症疾病模型小鼠
图11-1为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-2为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-3为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的D-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，p小于0.05。图11-4为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-5为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-6为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-缬氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，p小于0.01。图11-7为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-别异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图11-8为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图11-9为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的L-亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，p小于0.05。图11-10为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-11为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于血浆中的D-异亮氨酸浓度，枫糖尿症小鼠比对照小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图11-12为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-13为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-14为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图11-15为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的血浆中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
图12-1为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-2为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-3为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的D-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，p小于0.05。图12-4为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-5为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-苯基丙氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-6为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-缬氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图12-7为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-别异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图12-8为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，p小于0.05。图12-9为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，Dbttm1Geh/Dbttm1Geh，涂黑)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的L-亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠高，关于显著性差异，P小于0.01。图12-11为表示枫糖尿症小鼠中间型(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的D-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。关于尿中的D-异亮氨酸浓度，与对照小鼠相比枫糖尿症小鼠中间型高，关于显著性差异，p小于0.05。图12-12为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-缬氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-13为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-别异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-14为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-异亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。图12-15为表示枫糖尿症小鼠(支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)突变小鼠，+/Dbttm1Geh，涂灰)和对照小鼠(涂白)各5只的尿中的L-亮氨酸浓度(纳摩尔/mL)和标准误差的棒图。
实施例3
各种疾病患者来源的样品的氨基酸立体异构体的全分析(2)
1.材料和方法
(1)样品
与实施例1同样地，各种疾病来源的血清样品由美国バイオサーブ社(BioServeBiotechnologies，Ltd，美国，马里兰州，Beltsville)获得。上述样品由被当前バイオサーブ社收购的GenomicCollaborative Inc.社采集。采血在患者的医师的管理下进行，根据美国的医疗保险的互通性和说明责任相关的法律(HIPAA)的文件中规定的采血者的同意已经确认。类风湿性关节炎样品来源于稍微可动的疾病状态的49岁的白人男性。肾脏癌样品来源于I期的47岁的越南人男性。肺癌样品来源于I期的65岁的越南人男性。心血管疾病样品来源于43岁的白人男性。多发性硬化症样品来源于复发缓解型的33岁的白人男性。急性骨髓性白血病样品来源于16岁男性。淋巴瘤样品来源于49岁越南人女性。银屑病样品来源于40岁的白人男性。糖尿病样品来源于50岁白人男性。系统性红斑狼疮样品来源于38岁白人女性。
(2)氨基酸立体异构体的全分析
上述样品的氨基酸立体异构体的全分析与实施例1同样地实施。
2.结果
实施例3的疾病样品的解析结果中，关于D-氨基酸，在图13-1中归纳分析结果，关于L-氨基酸，在图13-2中归纳分析结果。与实施例1同样地，表的各行表示样品提供者的疾病名，各列表示被分析的D-氨基酸的种类。表中，ND表示检测限度以下。向上箭头表示该样品与第1行的健常男性的样品相比氨基酸量高，向下箭头表示与第1行的健常男性的样品相比该样品的氨基酸量低。细的右上斜影线表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的样品的氨基酸量的比例为2倍以上(向上箭头)或1/2以下(向下箭头)。粗的左上斜影线表示这些样品的氨基酸量相对于上述健常男性的样品的氨基酸量的比例小于2倍(向上箭头)或小于1/2(向下箭头)。对于类风湿性关节炎而言，与对照的健常男性样品相比，L-谷氨酸的血清浓度上升，但L-谷氨酰胺和L-半胱氨酸下降。对于肾脏癌而言，与健常男性样品相比，D-丝氨酸的血清浓度上升，但D-丙氨酸的血清浓度下降。对于肺癌而言，与健常男性样品相比，D-丙氨酸的血清浓度下降。对于心血管疾病而言，与健常男性样品相比，L-精氨酸的血清浓度下降，但L-谷氨酸上升。对于多发性硬化症而言，与健常男性样品相比，D-丝氨酸的血清浓度上升，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于急性骨髓性白血病而言，与健常男性样品相比，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于淋巴瘤而言，与健常男性样品相比，L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于急性淋巴性白血病而言，与健常男性样品相比，L-谷氨酸的血清浓度上升，但L-半胱氨酸浓度下降。对于银屑病而言，与健常男性样品相比，L-精氨酸和L-半胱氨酸的血清浓度下降。对于糖尿病而言，与健常男性样品相比，D-丙氨酸和L-半胱氨酸的血清浓度下降，但L-谷氨酸的血清浓度上升。另外，对于系统性红斑狼疮而言，未确认到变化。
以往的氨基酸定量分析中，不能区分立体异构体，因此各氨基酸以其全部的立体异构体之和的方式被定量。然而，本发明的诊断方法中，可以将立体异构体分别区分为不同物质来定量。如图3-1～图3-3所示，如果将D-体的量以D-体和L-体的量之和的百分率(％D)来表示，则与大肠癌患者的D-丝氨酸量(图2-1)相比，大肠癌患者的丝氨酸的％D(图3-1)的偏差变少。同样地，与肾脏病患者的D-丙氨酸量(图2-5)相比，肾脏病患者的丙氨酸的％D(图3-3)的偏差变少。可以认为其理由在于，D-氨基酸量与疾病相关，并且通过外消旋化可能与L-体量相关，因此通过用D-体和L-体之和进行标准化，从而可以排除L-体量的变化的影响。这样，有时与疾病有相关性的D-氨基酸的量与其它物质的量也确认到相关性。这里，在该其它物质的量本身与上述疾病没有相关性的情况下，通过作成将上述D-氨基酸的量以上述其它物质的量进行标准化的参数(例如％D)，从而可以提高诊断特性。
对于今后多数的疾病，与D-氨基酸量的相互关系的研究大规模地展开。由此进一步期待在大量疾病中开发基于D-氨基酸量的诊断技术。

Claims (2)

1.一种用于判定疾病的疾病样品分析装置，其特征在于，包括下述机构：
将被检者的选自血清、血浆和血液中的试样中的氨基酸立体异构体进行分离、定量的机构；和
基于该氨基酸立体异构体的量的测定值与健常者的基准值输出关于疾病的病态信息的机构，
上述疾病是肾脏癌以外的肾脏病，所述氨基酸立体异构体为选自D-苯基丙氨酸、D-丝氨酸和D-丙氨酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的疾病样品分析装置，输出所述病态信息的机构包含下述机构：将被检者的氨基酸的异构体的量的测定值和健常者的氨基酸的异构体的量的基准值代入下述判别式来获得病态指标值的机构；和基于该病态指标值输出所述患者的关于疾病的病态信息的机构，
病态指标值＝(所述被检者的所述氨基酸立体异构体的测定值)/(健常者的所述氨基酸立体异构体的基准值)，或者
病态指标值＝[(所述被检者的所述氨基酸立体异构体的测定值)/{(所述被检者的所述氨基酸的D体的测定值)+(所述被检者的所述氨基酸的L体的测定值)}]÷[(健常者的所述氨基酸立体异构体的基准值)/{(所述健常者的所述氨基酸的D体的基准值)+(所述健常者的所述氨基酸的L体的基准值)}]。
CN201910586159.9A 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法 Pending CN110133299A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-061305 2012-03-18
JP2012061305 2012-03-18
CN201380019921.6A CN104246497B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380019921.6A Division CN104246497B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110133299A true CN110133299A (zh) 2019-08-16

Family

ID=49222264

Family Applications (11)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380019921.6A Active CN104246497B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910586159.9A Pending CN110133299A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201710913596.8A Expired - Fee Related CN107449923B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910586450.6A Active CN110133300B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910591882.6A Active CN110161256B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585495.1A Pending CN110133295A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN202210524153.0A Pending CN114966050A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910591893.4A Active CN110133301B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585588.4A Pending CN110133297A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585530.XA Active CN110133296B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585649.7A Pending CN110133298A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380019921.6A Active CN104246497B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

Family Applications After (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710913596.8A Expired - Fee Related CN107449923B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910586450.6A Active CN110133300B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910591882.6A Active CN110161256B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585495.1A Pending CN110133295A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN202210524153.0A Pending CN114966050A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910591893.4A Active CN110133301B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585588.4A Pending CN110133297A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585530.XA Active CN110133296B (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
CN201910585649.7A Pending CN110133298A (zh) 2012-03-18 2013-03-18 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20150079623A1 (zh)
EP (3) EP3663758A1 (zh)
JP (3) JP6037388B2 (zh)
CN (11) CN104246497B (zh)
IN (1) IN2014MN02060A (zh)
TW (2) TWI664425B (zh)
WO (1) WO2013140785A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105793712B (zh) * 2013-12-11 2018-01-05 株式会社资生堂 肾衰竭的早期诊断标志物
WO2016199928A1 (ja) * 2015-06-10 2016-12-15 国立大学法人金沢大学 腎臓病の病態バイオマーカー
CN105154487B (zh) * 2015-10-10 2019-03-05 中国科学院南海海洋研究所 氨基转移酶和异构酶在催化形成L-allo-Ile中的应用
CN109154621B (zh) * 2016-05-17 2022-08-05 国立大学法人大阪大学 肾脏病的预后预测方法及系统
AU2017266331A1 (en) * 2016-05-17 2018-12-06 Osaka University Blood sample analysis method and system, for determining diabetes
AU2017361186A1 (en) 2016-11-15 2019-06-13 Shiseido Company, Ltd. Multidimensional chromatographic analysis method and analysis system
JPWO2018159833A1 (ja) * 2017-03-02 2020-01-16 株式会社ニコン 細胞の判別方法、がんの検査方法、計測装置、がんの検査装置および検査プログラム
SG11201908102TA (en) 2017-03-03 2019-10-30 Shiseido Co Ltd Novel compound, fluorescence derivatization reagent including said novel compound, method for optically resolving optical isomer of amino acid in which said novel compound is used, and fluorescence derivatized amino acid
CN112469404A (zh) * 2018-06-07 2021-03-09 国立大学法人金泽大学 肾损伤的预防或治疗用的药物组合物
WO2020045364A1 (ja) * 2018-08-27 2020-03-05 株式会社 資生堂 乾癬を判定するための皮膚試料の分析方法及びシステム
JP7434678B2 (ja) * 2019-05-20 2024-02-21 花王株式会社 認知症又はそのリスクの検査方法
US20230037869A1 (en) 2019-12-27 2023-02-09 Kagami Inc. Method and system for estimating renal function
CN112180007B (zh) * 2020-09-16 2023-08-18 上海市皮肤病医院 基于代谢组学的泛发性脓疱型银屑病诊断标志物及其应用
CN111899883B (zh) * 2020-09-29 2020-12-15 平安科技（深圳）有限公司 少样本或零样本的疾病预测设备、方法、装置及存储介质
WO2023033178A1 (ja) * 2021-09-03 2023-03-09 Kagami株式会社 癌についての情報を提供する方法、癌についての情報を提供するシステム及び癌を治療する方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374651A (en) * 1991-09-27 1994-12-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of hypotension with arginine free essential and essential amino acids and arginine derivatives
CN101960309A (zh) * 2008-01-17 2011-01-26 东丽株式会社 用于肾癌诊断或检测的组合物及方法
CN102124103A (zh) * 2008-08-26 2011-07-13 国立大学法人九州大学 利用了Dao1-/-小鼠的D-氨基酸相关疾病的评价筛选方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4290893A (en) * 1979-05-08 1981-09-22 Yeda Research & Development Co. Ltd. Separation of amino acids by liquid chromatography using chiral eluants
NZ236114A (en) * 1989-11-22 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptide antagonists of bombesin and of gastrin releasing peptide, and pharmaceutical compositions
AU5360796A (en) * 1995-03-09 1996-10-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Peptide analogues of human myelin basic protein useful in treating multiple sclerosis
JPH0975078A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Ikeda Shokken Kk 耐熱性ｄ−アミノ酸オキシダーゼ、その製造法および微生物
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
EP0882736A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-09 Laboratoire Theramex S.A. LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them
CN1312721A (zh) * 1998-06-11 2001-09-12 福克斯契思癌症中心 评估糖尿病患者发生糖尿病相关病理情况的危险度的方法
JP4949560B2 (ja) * 1999-05-14 2012-06-13 ブランディーズ・ユニバーシティ 核酸をベースとする検出
US6479063B2 (en) * 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
US7223558B2 (en) * 2001-07-11 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding three novel human cell surface proteins with leucine rich repeats and immunologobulin folds, BGS2, 3, and 4 and variants thereof
FR2828693B1 (fr) * 2001-08-14 2004-06-18 Exonhit Therapeutics Sa Nouvelle cible moleculaire de la neurotoxicite
EP1485116A4 (en) * 2002-02-27 2006-06-07 Univ Wake Forest ANGIOTENSIN- (1-7) AND AGONISTS OF ANGIOTENSIN- (1-7) FOR THE INHIBITION OF GROWTH OF CANCER CELLS
FR2838444B1 (fr) * 2002-04-10 2016-01-01 Neovacs Nouveaux peptides et leur application en therapeutique
US20070298041A1 (en) * 2002-06-28 2007-12-27 Tomlinson Ian M Ligands That Enhance Endogenous Compounds
GB0219776D0 (en) * 2002-08-24 2002-10-02 Oxford Glycosciences Uk Ltd A protein involved in carcinoma
GB0223424D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Imp College Innovations Ltd Disease-associated gene
JP4581994B2 (ja) * 2002-12-09 2010-11-17 味の素株式会社 生体状態情報処理装置、生体状態情報処理方法、生体状態情報管理システム、プログラム、および、記録媒体
EP1577323B1 (en) * 2002-12-26 2013-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivative and use thereof
AU2003900777A0 (en) * 2003-02-21 2003-03-13 Medvet Science Pty. Ltd. A method of diagnosis and treatment
WO2004081527A2 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Sionex Corporation Systems for differential ion mobility analysis
US20060217316A1 (en) * 2003-04-02 2006-09-28 Ragab El-Rashidy Method for the treatment of prostate cancer
JP4291628B2 (ja) 2003-06-12 2009-07-08 株式会社資生堂 液体クロマトグラフ装置及び試料に含まれる光学異性体の分析方法
CN1557823A (zh) * 2004-02-12 2004-12-29 窦德献 L-或d-氨基酸合铂配位体、制备方法及其用途
AT500483B1 (de) * 2004-07-13 2006-01-15 Mattner Frank Dr Set zur vorbeugung oder behandlung der alzheimer'schen erkrankung
GB0417887D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Ares Trading Sa Protein
TWI434039B (zh) * 2005-03-18 2014-04-11 Shiseido Co Ltd 以鱗狀細胞癌抗原為指標之皮膚性狀評估方法
CN101189243A (zh) * 2005-04-06 2008-05-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的杂环及其作为chk1、pdk1和pak抑制剂的应用
JP2007077104A (ja) * 2005-09-16 2007-03-29 Shiseido Co Ltd 血管内皮増殖因子阻害剤
BRPI0708485A2 (pt) * 2006-03-02 2011-05-31 Perkinelmer Las Inc métodos para distinguir isÈmeros usando espectrometria de massa
US20070258899A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Karyon-Ctt Ltd Diagnostic and therapeutic agents
JP5005955B2 (ja) * 2006-05-24 2012-08-22 田辺三菱製薬株式会社 被験物質の脂質代謝異常症誘発可能性を予測する方法
ES2427924T3 (es) * 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
EP1900742A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-19 AEterna Zentaris GmbH Conjugates of disorazoles and their derivatives with cell-binding molecules, novel disorazole derivatives, processes of manufacturing and uses thereof
CN101578287B (zh) * 2006-09-06 2012-09-05 阿特纳赞塔里斯有限公司 地索拉唑及其衍生物与细胞结合分子的轭合物，新的地索拉唑衍生物，其制备方法及其应用
US20090075284A1 (en) * 2006-09-19 2009-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Metabolomic profiling of prostate cancer
WO2008089453A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2129775A1 (en) * 2007-02-12 2009-12-09 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
US8034780B2 (en) * 2007-07-16 2011-10-11 Mcphail Kerry Leigh Isolation, purification, and structure elucidation of the antiproliferative compound coibamide A
JP2009184981A (ja) * 2008-02-07 2009-08-20 Shiseido Co Ltd 抗ｄ−アミノ酸モノクローナル抗体及び、抗ｄ−アミノ酸モノクローナル抗体を用いたｄ−アミノ酸の免疫学的分析方法
TW201000116A (en) * 2008-05-14 2010-01-01 Takeda Pharmaceutical Peptide compound and use thereof
WO2009143489A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Archer Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiogenesis by a-beta peptide fragments
US20110311650A1 (en) * 2008-07-07 2011-12-22 Thomas Wang Multiplexed biomarkers of insulin resistance
JP2010038796A (ja) * 2008-08-06 2010-02-18 Human Metabolome Technologies Inc 疾患マーカー、および、疾患マーカーの測定方法
WO2010057647A2 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Universita' Degli Studi Di Milano Methods and compositions for the diagnosis and treatment of diabetes
EP2249161B1 (en) * 2009-05-05 2020-05-13 InfanDx AG Method of diagnosing asphyxia
CN101619092B (zh) * 2009-08-06 2012-08-15 中国人民解放军第三军医大学第二附属医院 肿瘤抗原trag-3模拟表位肽及其应用
CN102079771B (zh) * 2010-12-10 2012-10-03 郑州大学 具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物及其合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374651A (en) * 1991-09-27 1994-12-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of hypotension with arginine free essential and essential amino acids and arginine derivatives
CN101960309A (zh) * 2008-01-17 2011-01-26 东丽株式会社 用于肾癌诊断或检测的组合物及方法
CN102124103A (zh) * 2008-08-26 2011-07-13 国立大学法人九州大学 利用了Dao1-/-小鼠的D-氨基酸相关疾病的评价筛选方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.A.YOUNG等: "D-Amino acids in chronic renal failure and the effects of dialysis and urinary losses", 《AMINO ACIDS》 *
TAKESHI FUKUSHIMA等: "Determination of D-Amino Acids in Serum from Patient with Renal Dysfunction", 《BIOLOGY & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017223711A (ja) 2017-12-21
JP6214016B2 (ja) 2017-10-18
CN110133300B (zh) 2022-02-25
US20190025320A1 (en) 2019-01-24
US20150079623A1 (en) 2015-03-19
IN2014MN02060A (zh) 2015-08-21
JP6391787B2 (ja) 2018-09-19
EP2829877A4 (en) 2015-12-09
CN110133296B (zh) 2022-03-25
TWI615614B (zh) 2018-02-21
TW201736851A (zh) 2017-10-16
CN110133300A (zh) 2019-08-16
CN107449923A (zh) 2017-12-08
TWI664425B (zh) 2019-07-01
JP2013224929A (ja) 2013-10-31
EP3663758A1 (en) 2020-06-10
CN114966050A (zh) 2022-08-30
CN107449923B (zh) 2020-07-24
CN110133295A (zh) 2019-08-16
TW201344194A (zh) 2013-11-01
CN104246497B (zh) 2017-10-13
CN110161256B (zh) 2022-03-25
JP6037388B2 (ja) 2016-12-07
CN104246497A (zh) 2014-12-24
CN110133301B (zh) 2022-03-22
EP3795997B1 (en) 2022-08-24
CN110161256A (zh) 2019-08-23
CN110133296A (zh) 2019-08-16
EP3795997A1 (en) 2021-03-24
CN110133301A (zh) 2019-08-16
WO2013140785A1 (ja) 2013-09-26
CN110133298A (zh) 2019-08-16
CN110133297A (zh) 2019-08-16
EP2829877A1 (en) 2015-01-28
JP2017015741A (ja) 2017-01-19
EP2829877B1 (en) 2020-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104246497B (zh) 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法
JP2013224929A5 (zh)
US20190339281A1 (en) Marker for early diagnosis of kidney failure
Hagiya et al. Expression levels of PEPT1 and ABCG2 play key roles in 5-aminolevulinic acid (ALA)-induced tumor-specific protoporphyrin IX (PpIX) accumulation in bladder cancer
Lin Thyroglobulin and human thyroid cancer
CN109154619A (zh) 用于判定糖尿病的血液试样的分析方法及系统
CN109154621A (zh) 肾脏病的预后预测方法及系统
McCabe et al. Mass spectrometry-based atlas of extracellular matrix proteins across 25 mouse organs
CN101586167B (zh) 原发性肝细胞癌诊断试剂、试剂盒及防治药物
Ogawa et al. The relationship between the renal reabsorption of cysteine and the lowered urinary pH in diabetics
US10753924B2 (en) Method for selecting patients responsive for cancer treatments
Muntzel et al. Acute homocysteine administration does not elevate sympathetic nerve activity in rats
McLean Fibroblast Growth Factor-5 Promotes Ligand-Independent Activation of Androgen Receptor via the YAP/TAZ Pathway in Prostate Cancer
Terasaki et al. Physiological pharmacokinetics and membrane transport for drug delivery research

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200713

Address after: Osaka Japan

Applicant after: Mirror Co.,Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Applicant before: SHISEIDO Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190816

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication