TW201720791A - 新檸檬酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

由以下式（1）和（2）所表示的化合物（檸檬酸衍生物）是具有肝損傷抑制效果的新型化合物，可做為肝損傷抑制劑、食品添加劑來使用。 （式中，R1表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2表示氫原子，或R1及R2也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） [化1]□

Description

新檸檬酸衍生物
本發明是關於一種新檸檬酸衍生物，更詳細來說是關於一種具有肝損傷抑制效果的檸檬酸衍生物。
梅（Prunus mume）屬於薔薇科梅亞科李屬李亞屬，梅子，梅酒、梅肉萃取物等梅加工品有被食用。又，梅肉萃取物具有殺菌、恢復疲勞、胃保護作用等效果，攝取對健康有益。而且已知梅肉萃取物有改善血液循環效果（參照非專利文獻1、2）。上述血液循環改善效果，已知是起因於包含於梅肉萃取物的檸檬酸、蘋果酸等有機酸以及與糖加熱產生的梅華（Mumefural）及其關聯化合物（參照非專利文獻3）。
[化1]                   梅華(Mumefural)
做為包含梅肉萃取物的健康食品之一，市面上有販售Misatol（ミサトール，註冊商標），已知Misatol有誘發自噬的效果或病毒性肝炎患者的肝損傷抑制效果（專利文獻1、2）。
先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1  專利4842624號公報 專利文獻2  專利5577129號公報
非專利文獻 非專利文獻1  J. Agric. FoodChem., 1999, 47, 828-31 非專利文獻2  日本血液流變學研究會誌1, 65-67, 1998 非專利文獻3  日本血液流變學研究會誌13, 81-88, 2000
發明所欲解決的問題 本發明的課題是提供一種具有肝損傷抑制效果的化合物。
解決問題的手段 檸檬酸（IUPAC名：2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸）的碳鏈，即丙烷鏈中的一位碳（或三位碳）與二位碳結合的兩個羧基，與特定胺基酸的胺基形成醯亞胺鍵的化合物，以及藉由水解該醯亞胺化合物所獲得的檸檬酸衍生的丙烷鏈中的一位碳（或三位碳）結合的羧基與胺基酸的醯胺化合物，已知是具有肝損傷抑制效果的活性物質。
也就是說，本發明關於以下所述。 ［1］一種由式（1）和（2）所表示化合物。[化2]   （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） ［2］如［1］所述的化合物，其中由式（1）所表示的化合物是由以下結構所表示。 [化3]［3］如［1］所述的化合物，其中由式（2）所表示的化合物是由以下結構所表示。 [化4]［4］一種肝損傷抑制劑，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。 [化5]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） ［5］如［4］所述的肝損傷抑制劑，其中肝損傷是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 ［6］一種由式（1）所表示的化合物的合成方法，其特徵在於使檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合物加熱反應。 [化6]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） ［7］如［6］所述的合成方法，是以100～130℃，在30～300分之間，使檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合物反應。 ［8］如［6］或［7］所述的合成方法，檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合比例（檸檬酸的濃度：由式（3）所表示的胺化合物的濃度）是75：1～12：10。 ［9］一種式（2）的化合物的轉換方法，其特徵在於：在添加產生氫氧根離子的鹼性物質的水溶液中加熱由式（1）所表示的化合物。 [化7]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） ［10］如［9］所述的轉換方法，是以80～130℃，在20～240分之間，使由式（1）所表示的化合物在添加產生氫氧根離子的鹼性物質的pH6.0~12.0水溶液中反應。 ［11］一種食品，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。 [化8]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。） ［12］一種食品添加劑，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。 [化9]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
由式（1）和（2）所表示化合物，具有肝損傷抑制效果。又，化合物I及V也可以從梅肉萃取物萃取、誘發、分離。
（化合物） 本發明的化合物是由以下的式（1）和（2）所表示化合物。
[化10]
式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。
在也可以具有上述羧基或羥基的C1〜C3烷基中的C1～C3烷基，是碳數1～3的直鏈或支鏈烷基，具體來說可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基。此外，具有羧基的C1〜C3烷基由下式表示。
具有上述羧基的C1〜C3烷基，是由以下式所表示。 [化11] （波浪線表示對鄰接碳原子的結合位置。）
具有上述羥基的C1〜C3烷基，是由以下式所表示。 [化12]（波浪線表示對鄰接碳原子的結合位置。）
R1和R2可以形成環狀結構在一起，這樣的環狀結構時，C2〜C3烷基中羥基（R 1）具有羥基，其中具有R 2環與羧基的脫水縮合的狀態下它是一個結構。環形結構，例如，由下面的等式表示。
[化13]（波浪線表示對鄰接氮原子的結合位置。）
做為由式（1）所表示的化合物，可以例示為以下所示的化合物。 [化14]
即使在上述化合物中，較佳為化合物I。
由式（2）所表示的化合物，具體來說可以例示為以下所示的化合物。 [化15]
即使在上述化合物中，較佳為化合物V。
本發明的化合物還包括鹽的形態，做為這種鹽可列舉由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等產生的金屬鹽或由N，N'-二芐基乙二胺、氯普羅卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基賴胺酸、普羅卡因等所產生的有機鹽。雖然本發明的化合物具有複數個羧基，但也可以是1或2個以上的任意羧基成為鹽的形態。
由式（1）所表示的化合物具有不對稱碳原子，但像這樣的化合物包括所有可想到的光學異構物，這些光學異構物可以以任何比例使用。例如，一些光學活性化合物可以用鏡像異構物或外消旋體的任意比例的鏡像異構物的混合物，存在兩個以上的不對稱點時，也可以是任意比例的非鏡像異構物的混合物。但是，在使用天然物衍生的原料來製作的情況，因為在結構內具有來自L-胺基酸衍生的胺基，所以獲得與氮原子結合的不對稱碳相同的立體配置的結構體（檸檬酸的羥基所結合的不對稱碳衍生的非鏡像異構物的混合物）。本發明包括所有這些化合物及混合物。
（肝損傷抑制劑） 在以下的由式（1）表示的化合物及由式（2）表示的化合物，藉由對大鼠的給藥，看到血中AST及ALT的降低作用，可做為肝損傷抑制劑來使用。上述血中的AST及ALT的測量值是因肝組織損傷程度上昇的指標，脫離正常值（基準值）的範圍（例如AST為12～40IU/L、ALT為5～40IU/L）的狀態，表示肝組織存在有任何損傷性的病態。本發明的肝損傷抑制劑除了治癒肝損傷患者的肝損傷治療效果或藉由防止有肝損傷的患者持續進行的肝損傷來促進治癒的治療效果以外，還有防止健康人罹患肝損傷的肝損傷抑制效果。在本發明中，肝損傷是指各種肝機能損傷，列舉例如急性肝炎、慢性肝炎、脂肪乾、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、膽汁淤積性肝損傷、肝功能衰竭、酒精性肝損傷、NASH（Non-alcoholic steatoh epatitis;非酒精性脂肪性肝炎）、藥物性肝損傷、自體免疫性肝損傷等。 （做為食品的利用） 又，以下的由式（1）表示的化合物及由式（2）表示的化合物著眼於除了治癒肝損傷患者的肝損傷治療效果或藉由防止有肝損傷的患者持續進行的肝損傷來促進治癒的治療效果以外，還有防止健康人罹患肝損傷的肝損傷抑制效果，可以做為食品或食品添加劑來利用。也就是說，列舉含有一種或兩種以上的由式（1）表示的化合物及由式（2）表示的化合物的機能性食品、特定保健用食品、健康食品、食品素材、食品添加劑。 例如，在一種或兩種以上的由式（1）表示的化合物及由式（2）表示的化合物，添加米粉、油脂、澱粉、乳糖、麥芽糖、植物油粉、可可脂粉、硬脂酸等適當的助劑後，使用慣用手段，也可以成形為適合用的狀態例如糊劑、飲料、軟膠囊、無縫膠囊、硬膠囊劑、顆粒、丸劑等來供食用，或也可以添加於各種食品，例如麵包、甜麵包等麵包、果醬、軟餅、餅乾、仙貝等糕點糖果；蛋糕；口香糖；泡麵、速食味噌湯、速食湯；冰淇淋產品；優格、牛奶、飲料劑、軟飲料（綠茶、咖啡、紅茶、果汁等）來使用。本發明的一種或兩種以上的由式（1）表示的化合物及由式（2）表示的化合物的配合量，可根據該食用組成物的種類或狀態等適當設定。
[化16]
式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。在本發明中，R1 是也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基是指下面（1）～（3）的任一者。 （1）R1 是不具有取代基的C1〜C3烷基。 （2）R1 是具有羧基的C1〜C3烷基。R1 做為具有羧基的C1〜C3烷基，具體來說列舉具有羧基的C1烷基（即具有羧基的甲基）、具有羧基的C2烷基（即具有羧基的乙基）、具有羧基的C3烷基（即具有羧基的正丙基或異丙基）、具有羧基的C1〜C2烷基、具有羧基的C2〜C3烷基。 （3）R1 是具有羥基的C1〜C3烷基。R1 做為具有羥基的C1〜C3烷基，具體來說列舉具有羥基的C1烷基（即具有羥基的甲基）、具有羥基的C2烷基（即具有羥基的乙基）、具有羥基的C3烷基（即具有羥基的正丙基或異丙基）、具有羥基的C1〜C2烷基、具有羥基的C2〜C3烷基。
在也可以具有上述羧基或羥基的C1〜C3烷基中的C1～C3烷基，是碳數1～3的直鏈或支鏈烷基，具體來說可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基。此外，具有羧基的C1〜C3烷基由下式表示。
[化17]（波浪線表示對鄰接碳原子的結合位置。）
具有上述羥基的C1〜C3烷基，是由以下式所表示。 [化18] （波浪線表示對鄰接碳原子的結合位置。）
在R1及R2一起形成環狀結構的情況下，像這樣的環狀結構可列舉與在式（1）的環狀結構相同的結構。
本發明的肝損傷抑制劑，若包含由式（1）所表示的化合物及/或由式（2）所表示的化合物者，則沒有特別限制。又，包含在上述肝功能改善劑的由式（1）所表示的化合物及/或由式（2）所表示的化合物也可以以分離形態提供，但經萃取所獲得的包含化合物I及V的餾分或經合成獲得的反應溶液根據需要濃縮後的濃縮物形態（部分純化溶液）也包含在提供的形態中。
本發明的肝損傷抑制劑，也可以包含在藥品製造領域中廣泛使用的藥學上容許的載體。例如，做為此藥學上容許的載體，可列舉以下藥劑：溶劑（例如水、生理鹽水、緩衝液、甘油、有機溶劑）、乳化劑、懸浮劑、崩解劑、黏合劑、賦形劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、吸收延遲劑、脂質體等。此外，肝損傷抑制劑可配製成適合於非口服給藥、局部給藥或口服給藥的形態，做為這些給藥形態並沒有特別限制，可列舉錠劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑（例如無菌水溶液或分散液）、無菌粉劑等。
本發明的肝損傷抑制劑的有效給藥量是像這樣的肝損傷抑制劑所包含的由式（1）及式（2）所表示的一種或兩種以上的化合物量在2.5～32000 mg／日的範圍，較佳為3～600 mg／日（成人）的範圍。
（化合物的萃取） 本發明的由式（1）所表示的化合物，特別是化合物I及V時，可藉由從梅肉萃取物萃取、誘發、分離來獲得。具體來說可進行以下步驟。
首先，將僅由梅的DNA組成的野生種梅粉碎榨汁，加熱濃縮獲得的果汁，得到梅果汁的濃縮液。然後，適量加水於上述濃縮液，以離心分離除去沈澱物，獲得上澄液1。接下來，添加氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼基於上澄液1進行中和後，為了除去上述上澄液所包含的檸檬酸、蘋果酸，果膠等，添加氯化鈣，產生檸檬酸、蘋果酸，果膠等的鈣鹽，將這些鈣鹽離心分離並沈澱，獲得上澄液2。然後，藉由添加氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼基於上澄液2，調整pH為5.0～7.0，加入乙醇進行乙醇沈澱反應。將包含乙醇的混合物離心分離，分成上澄液（乙醇可溶性餾分）和沈澱物（乙醇不溶性餾分），再將乙醇溶液加到該沈澱物，同樣進行離心分離，得到沈澱物。
加入純水至上述沈澱物的混合物，藉由通過1kD〜100kD的超濾膜，除去高分子成分，得到含有低分子成分的濾液。加入乙醇水溶液至上述濾液，經離心分離獲得沈澱物，加純水至該沈澱物，除去蘋果酸鈣鹽的不溶物。以蒸發器濃縮除去了不溶物的溶液，獲得包含化合物I及V的餾分。該部分也可以做為包含化合物I及V的組成物來使用。之後，藉由進一步進行濃縮、適當柱色譜法等公知的純化處理，可獲得化合物I及V。
（化合物的合成） 如以下所示，由式（1）所表示的化合物可藉由檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物進行脫水縮合反應來獲得。
[式19]（在式（1）及式（3）中，R1 和R2 具有與上述相同的定義。）
檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的脫水縮合反應是將檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合物在80～100℃的水中加溫，溶解由式（3）所表示的胺化合物後，以100～130℃，較佳為115～125℃，在30～300分間，較佳為在120～240分間反應，可獲得由式（1）所表示的化合物。
再者，做為檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合比例（檸檬酸濃度：由式（3）所表示的胺化合物濃度）可以是75：1～12：10的任意範圍，列舉例如50：1～20：10、40：1～15：8、25：1～10：5的範圍。此外，這裡所說的濃度是指每單位體積的莫耳量（例如，mol/L、mmol/L、mmol/ml、μmol/Ｌ、μmol/mL）。做為一例，列舉在250〜750 mg/mL（1.19mol/L〜3.57mol/L）的檸檬酸水溶液，混合添加最終濃度10〜120 mg/mL的由式（3）所表示的胺化合物。而且，在合成的化合物I時，例示在250〜750 mg/mL（1.19mol/L〜3.57mol / L）的檸檬酸水溶液，混合添加相當最終濃度10〜20 mg/mL（75mmol/L〜150mmol/L）的天門冬胺酸與相當最終濃度80〜120 mg/mL（533mmol/L〜800mmol/L）的天門冬胺酸。在檸檬酸水溶液單獨添加最終濃度10〜120 mg/mL（75mmol/L〜800mmol/L）的天門冬胺酸的情況下，20 mg/mL以上的天門冬胺酸在在反應開始時未完全溶解。然而，藉由攪拌該混合懸浮液並進行反應，隨著反應進行逐漸溶解天門冬胺酸，最終可獲得相同的目的物。相較於天門冬胺酸，天門冬胺酸鹽水溶性高，所以在同樣濃度下反應開始時可溶解於檸檬酸水溶液。在以本反應合成環狀的化合物I或II的情況下，由式（3）所表示的胺化合物以外，也可以用天門冬胺酸或谷胺酸來合成。又，在本反應也可以使用高壓釜。
在藉由檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的加熱反應來合成由式（1）所表示的化合物的方法中，檸檬酸（IUPAC名：2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸）的碳鏈骨架的結合丙烷鏈的一位碳（或三位碳）與二位碳的兩個羧基與胺基形成醯亞胺鍵並產生冷凝和環化，成為環狀醯亞胺化合物。檸檬酸的一位碳與三位碳是化學等價碳，在任何羧基產生結合的時間點，將二位碳做為不對稱碳的立體異構體，使用L-胺基酸或D-胺基酸做為由式（3）所表示的胺化合物的情況下成為非鏡像異構物。
在上述有機反應使用溶劑的情況下，依需要將獲得的反應溶液濃縮後，也可以直接使用濃縮物，在進行適當的後處理後，也可以做為由式（1）所代表的化合物來使用。做為後處理的具體方法，可列舉萃取處理及/或結晶、層析等公知的純化。
由式（2）所表示的化合物是以上述方法水解從檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物合成的由式（1）所表示的化合物的醯亞胺鍵的一部份，可獲得如以下所述者。 [式20]（在式（1）及式（2）中，R1 及R2 具有與上述相同的定義。）
做為從由式（1）所表示的環狀醯亞胺化合物，變換成由式（2）所表示的胺化合物的方法，是藉由以鹼基加熱處理由式（1）所表示的環狀醯亞胺化合物的水溶液，以水解將醯亞胺鍵開環，做為醯胺化合物獲得。做為上述鹼基性條件，pH6.0以上，較佳為pH8.6以上，更佳為pH9.6〜pH12.0，做為適合使用的鹼基，可列舉在水中產生氫氧化物離子的，氫氧化鈉或氫氧化鉀。加熱處理的條件為90℃〜130℃條件下進行20分～240分。 加熱處理的時間與條件，可以根據做為分解的目的物濃度或反應液的pH值來適當選擇，但在pH9.6〜pH12.0的條件下，較佳為在121℃下加熱處理20～60分。此外，本反應也可以使用高壓釜。 由於此開環反應是依存於pH值的反應，所以以上述方法合成由式（1）所表示的化合物時，直接使用該反應混合物，並加入鹼基調節pH值，可持續進行。又，即使以上述方法來純化由式（1）所表示的化合物，若將該純化物溶解於水後加鹼基調節pH值，也可以進行同樣反應。又，本反應也可以使用高壓釜。
即使在此反應的開環產物，在檸檬酸的丙烷鏈的二位碳做為不對稱中心的立體異構物被維持，做為由式（3）所表示的胺化合物使用L-胺基酸或D-胺基酸的情況下，成為非鏡像異構物。又，隨著由式（2）所表示的醯胺化合物，產生該結構異構體的由以下式（4）所表示的化合物做為副反應產物，但該輛相較於（2）更受限。此外，在由式（4）所表示的化合物，從檸檬酸衍生的碳不會產生不對稱碳。 [化21]（在式（4）中，R1和R2具有與前述相同的定義。） 由式（4）表示的化合物，具體來說，可以例示以下所示的化合物。 [化22]
在上述有機反應使用溶劑的情況下，根據需要濃縮所獲得的反應溶液後，也可以直接使用濃縮物，在進行適當的後處理後，也可以做為由式（2）所表示的化合物來使用。做為後處理的具體方法，可列舉萃取處理及/或結晶、層析等公知的純化。
實施例 以下，關於本發明，雖然列舉實施例來具體說明，但本發明並非受限於任何這些。
1.活性成分的分離、純化 首先，梅肉萃取物的濃縮液的製備。將只由梅的DNA組成的野生種的梅（品種：白加賀）粉碎榨汁，加熱濃縮獲得的果汁，獲得梅果汁的濃縮液（梅肉萃取物）。
為了分析包含在梅肉萃取物中的水溶性成分，以39克的3mM硫酸水溶液（HPLC移動相）稀釋（40倍稀釋）上述濃縮液1克，以膜過濾器除去不溶性物質，獲得稀釋液。此稀釋液的高效能液相層析儀（HPLC）的層析圖表示在第1圖。HPLC分析條件如下。被認為是層析圖中的活性成分的目的成分是RT21.1分的峰值。 [HPLC分析系統] 裝備：日本分光公司（JASCO Corporation）製造的高效能液相層析儀 管柱：Excelpak CHA-E11（300×4.6毫米 內徑 橫河分析系統）兩根連結 移動相：3mM硫酸水溶液 流量：0.5毫升/分 管柱溫度：55℃ 注入量：20μL 檢測波長：210nm
接下來，進行包含活性成分的餾分製備。加800毫升水於上述濃縮液400克，以離心分離除去沈澱物，獲得上澄液1。然後，少量添加氫氧化鈉水溶液（40克/100毫升）於上澄液1，將液體中和至pH值6.8後，為了除去上述上澄液所包含的檸檬酸、蘋果酸，果膠等，添加氯化鈣（225克/ 400毫升）獲得混合物。在上述混合物中，雖然產生檸檬酸、蘋果酸，果膠等的鈣鹽，但將這些鹽離心分離並沈澱，獲得上澄液2。然後，藉由少量添加氫氧化鈉（40克/100毫升）溶液於上澄液2，調整pH值為5.8（液體量為800毫升）。每40毫升的此溶液，添加60毫升的乙醇（乙醇濃度為60％），進行乙醇沉澱反應。將包含60％乙醇溶液的混合物離心分離，分成上澄液（乙醇可溶性餾分）和沈澱物（乙醇不溶性餾分），加水至沈澱物成為400毫升，再加乙醇（600毫升），同樣進行離心分離，得到沈澱物。
將純水加入上述沈澱物成400毫升，將此溶液，藉由通過1KD超濾膜除去高分子成分，得到包含低分子成分的濾液。將乙醇加入上述濾液成為60％乙醇溶液，經由離心分離獲得沈澱物，加入純水250毫升至此沈澱物，除去難溶於水的物質（蘋果酸鈣鹽）。除去難溶物的溶液以蒸發器濃縮，獲得包含易溶於水成分的濃縮物。以HPLC分析包含於此濃縮物的成分。HPLC層析圖表示於第2圖。第2圖的HPLC分析條件與第1圖的HPLC分析條件相同。在此濃縮物中，除去一部分的梅肉萃取物衍生的雜質，增加被認為是活性成分衍生的頂峰（RT21.1分）的構成比例，進行部分純化。
擴大觀察包含上述活性成分的餾分的HPLC層析圖的結果，在活性成分的峰值（RT21.1分）的左肩看到隆起（肩峰），確認些微保持時間是短成分的峰值重疊。此肩峰的成分是因為活性成分中的主要峰值與保持時間非常接近，所以預測為關聯成分，調查隨著液體性質變化的峰值行為。結果，將液體性質調節為中性至鹼性，在121℃下，進行加熱處理30分的結果，在HPLC層析圖上，確認相當於肩峰位置的RT20.7分的成分增加。包含上述活性成分餾分的一部分在鹼添加條件下加熱處理的樣本的層析圖表示在第3圖。
從濃縮物（段落0053）的部分，梅肉萃取物衍生的活性成分（第3圖的RT21.1分的成分）與該活性成分經由鹼性加熱而變化的成分（第3圖的RT20.7的成分：以下為活性成分的衍生物），藉由分取用HPLC來進一步進行純化，在使用更優越解析度的管柱的HPLC評估系統進行成分分析。此分析結果表示在第4圖。使用高解析度管柱的結果，做為當初一根的峰值來觀察的活性成分（第3圖的RT21.1分的成分）被分成兩根（第4圖的峰值A及B）。又，活性物質的衍生物（第3圖的RT20.7分的成分）是使用此高解析度管柱的結果，分離成三成分（第4圖的峰值C、D、E）。在後述的解析，判斷此峰值A及峰值B是分子量為289的化合物I，峰值C、D、E是分子量為307的化合物V及IX。
使用高解析度管柱的HPLC分析條件如下所述。 [HPLC分析系統] 裝置：安捷倫科技（Agilent Technologies）製造的1200型 管柱：賽默飛世爾科技（Thermo Fisher Scientific）製造的FLUOPHASE PFP（4.6×100mm，5μm） 移動相：A：0.1％甲酸水溶液、B：乙腈、A/B=98/2 流量：0.8毫升/分 管柱溫度：35℃ 注入量：10μL 檢測波長：200nm
2.化合物I及化合物V的合成及結構解析 表示化合物I及化合物V的合成方法及結構解析的資料。
（化合物I的合成） [化23]
加水至450克檸檬酸（一水合物）（3.56mol），製備500毫升的濃檸檬酸溶液，加入60克的L-天門冬醯胺（最終濃度0.667 mol/L）與9克的L-天門冬胺酸（最終濃度0.113 mol/L）至此溶液，稀釋後將液量做為600毫升。將此反應液加入耐壓玻璃容器並密封，在90℃的水浴中加溫，將已添加的L-天門冬醯胺與L-天門冬胺酸完全溶解。然後，在加溫至約80℃的高壓釜內，加入此耐壓容器內的反應液，在121℃加熱處理180分。
反應後，將反應液自然冷卻至25℃後，從5公升的燒杯取出反應液，以冰冷卻。將約120克的氫氧化鈉溶解於500毫升的純水，將此氫氧化鈉水溶液以冰冷卻，逐漸加入上述反應液中，將反應液中和至pH值5.8（確認因為中和熱發熱所以溫度成為25℃）。中和後，以純水將反應液的容量成為1200毫升。然後，將200克的氯化鈣（二水合物）溶解於2公升的純水，製備氯化鈣溶液，其大約一半的量加入上述反應液，充分攪拌，靜置約16小時。在溶液中析出白色沈澱物（檸檬酸鈣）。再者，當添加氯化鈣溶液，新沈澱出白色沈澱物，所以逐漸加入氯化鈣溶液，在1200毫升的中和反應液，加入上述氯化鈣溶液約2公升（氯化鈣的量，1.36mol）。此混合溶液加入純水至總量為3600毫升，然後將檸檬酸鈣的白色沈澱物以離心分離除去，回收上澄液。接著，以蒸發器濃縮上澄液至800毫升。加入1860毫升的乙醇至濃縮的水溶液並攪拌。靜置一會兒後，加入乙醇的混合液分離成兩層，分為相對透明的上層層（乙醇層），與看到染色具有黏性的下層溶液。將下層分液回收，以純水稀釋至約800毫升後，以蒸發器除去殘留於溶液中的乙醇。對獲得的下層水溶液（部分純化溶液I）進行HPLC分析，在RT21.1分看到頂峰，確認合成了與預先從梅肉萃取物萃取、分離的活性成分相同的成分（第5圖）。此活性成分以後述的結構解析確認是化合物I。
在合成的活性成分的確認分析條件通過HPLC（第5圖）如下。 [HPLC分析系統] 裝置：JASCO製造的高性能液相色譜儀 管柱：Excelpak CHA-E11（300×4.6毫米 內徑 橫河分析系統）兩根連結 移動相：3mM硫酸水溶液 流量：0.5毫升/分 管柱溫度：55℃ 注入量：20μL 檢測波長：210nm
（化合物V的合成） 在上述的包含合成活性成分的部分純化溶液I，加入氫氧化鈉，分別調整液體性質成pH7.6、pH8.6、pH9.6的溶液中，在121°C，進行30分的加熱處理。在鹼性條件下加熱處理的各溶液，與化合物I的合成研究一樣，以HPLC評估系統分析，觀察化合物I的RT21.1分的峰值變化。其結果是，在調節至pH9.6的溶液，在RT21.1分的峰值幾乎消失，並在RT20.7分確認到新的峰值（第6圖）。在RT20.7分的成分是與在添加鹼條件下將預先從梅肉萃取物萃取純化的活性成分水解處理而得到的活性成分的衍生物一致。根據後述的解析發現此活性成分的衍生物的峰值主要包含化合物V與少量的化合物IX。化合物IX是化合物V的結構異構體。
（合成的化合物I和化合物Ⅴ的分離與結構解析） 在以上述的合成方法製作的部分純化溶液I，加入鹼，在pH6.5加熱處理（121℃30分鐘），製作包含活性成分（RT21.1分的成分）及活性成分（RT20.7分的成分）的樣本，用高解析度管柱的HPLC分析系統確認構成成分。其結果表示在（第7圖）。RT21.1分的成分分成第7圖的頂峰A與頂峰B的兩個頂峰，這些頂峰的保持時間，與從梅肉萃取物萃取分離的活性成分衍生的第4圖的頂峰A與頂峰B的保持時間一致。RT20.7分的成分在RT2.9～3.5分做為三個頂峰（第7圖的頂峰C、D、E）來觀察。這些HPLC的頂峰保持時間，與從梅肉萃取物萃取分離的活性成分的衍生物所衍生的頂峰（第4圖的頂峰C、D、E）的保持時間一致。從這些結果，確認以上述合成方法獲得的活性成分或其衍生物，與包含在梅肉萃取物的成分相同。
（分離及結構分析） 關於用上述高解析度管柱的分析所分離檢測到的活性成分（第7圖的頂峰A及B）及活性成分的衍生物（第7圖的頂峰C、D、E），進一步進行以高效能液相層析儀的純化。其結果是可分離活性成分的兩個頂峰中的一成分（第7圖的頂峰B，以下稱頂峰B）。以LC-MS分析系統進行其成分的質量分析、以NMR進行結構解析、以IR進行官能機解析的結果，瞭解做為以下化合物I表示的結構。結構解析藉由質量分析與NMR解析確定化學式與基本骨架，進行確認以IR光譜進行酸酐（在1800cm-1 附近）否定與被認為醯亞胺衍生的光譜（在1700cm-1 附近）。此化合物是縮合天門冬胺酸的胺基與檸檬酸的兩個羧基，而具有環狀醯亞胺化的結構。
在化合物I的結構解析使用的NMR、LC-MS、IR的測量條件如下。 [NMR分析系統] 裝置：Bruker Biospin公司製造的AVANCE500型（低溫探針） 測量核種：氫（1 H）、碳（13 C） 測量溶劑：D2 O 測量方法：1 H NMR、13 C NMR、13 C NMR（DEPT）、1 H-1 H COSY、HMQC、HMBC   [LC-MS分析系統] 液相色譜部裝置：安捷倫科技（Agilent Technologies）製造的1200型 管柱：賽默飛世爾科技（Thermo Fisher Scientific）製造的FLUOPHASE PFP（4.6×100mm，5μm） 移動相：A：0.1％甲酸水溶液、B：乙腈、A/B=98/2 流量：0.8毫升/分 管柱溫度：35℃ 注入量：10μL 檢測波長：200nm 質量分析部 裝置：安捷倫科技（Agilent Technologies）製造的6140型 測量模式：正模式及負模式 測量質量範圍：m/z 50～1350   [FT-IR分析系統] 裝置：安捷倫科技（Agilent Technologies）製造Cary670 測量方法：顯微ATR法 測量範圍：700cm-1 ～4000cm-1 解析度：4cm-1 累計次數：64次 水晶：鍺
[頂峰B的資料] NMR分析資料1 H NMR（500MHz，D2 O）δ=2.89,2.90, 2.99, 3.19, 3.22, 5.02；13 C NMR（125MHz，D2 O）δ= 36.798, 43.990, 44.557, 53.739, 74.963, 176.172, 176.908, 178.084, 179.376, 182.172；   質量分析資料 LC-MS m/z：290(M+H)+ ，288(M-H)- （RT4.0分） FT-IR資料 1704.8cm-1 非常強
[化24]（圖中的*表示檸檬酸衍生的結構中的不對稱碳的位置。虛線表示位於比平面更裡面，粗線表示位於前面）。
在此化合物I存在有將檸檬酸衍生的丙烷鏈的二位碳（*表示碳）做為不對稱碳的非鏡像異構物（雖然在天門冬胺酸衍生的結構內存在有不對稱碳，但將天然植物材料的梅做為原料的情況下，因為幾乎L體的胺基酸做為原料所以幾乎不存在鏡像異構物）。當此非鏡像異構物做為I（a）或I（b）時，上述分離的活性成分（頂峰B）為非鏡像異構物I（a）或I（b）的任一者，在上述表示的化合物I的NMR分析資料是I（a）或I（b）的一者的資料。從獲得的結果無法判斷分離的頂峰B是否相當於哪一個非鏡像異構物。第4圖與第7圖所示的活性成分衍生的兩個頂峰中的頂峰A（以下稱頂峰A）是分離的頂峰B的非鏡像異構物，可藉由分子量一致與NMR資料非常接近的類似光譜模式來確認。因此，關於頂峰A變豐富（混入一些頂峰B）的樣本，同樣地以LC-MS進行質量分析，以NMR進行光譜解析。質量分析的結果確認頂峰A與頂峰B的分子量皆與289一致，NMR的光譜資料也接近同樣的光譜模式。因此，做為活性物質來純化的頂峰A與頂峰B，確認是具有化合物I的結構的非鏡像異構物。
[頂峰A的資料] NMR分析資料1 H NMR（500MHz，D2 O）δ=2.90, 2.96, 3.05, 3.25, 3.28, 5.15；13 C NMR（125MHz，D2 O）δ= 36.129, 43.290, 44.400, 52.779, 75.201, 174.774, 175.865, 177.187, 179.214, 181.755；   質量分析資料 LC-MS m/z：290(M+H)+ ，288(M-H)- （RT4.0分）   FT-IR資料 1706.9cm-1 非常強
[化25]（圖中的*表示檸檬酸衍生的結構的不對稱碳的位置）
上述活性成分的衍生物，用高解析度管柱的分析結果，可確認由三成分構成的頂峰（0064）。關於這些三成分以LC-MS分析的結果，確認這三成分具有相同分子量（分子量307），在化合物I的結構（分子量289）附加1分子水分子的結構，是化合物I的部分水解物。進一步進行解析的NMR解析等的結果確認化合物V和化合物IX的存在。 這些化合物是藉由化合物I的醯亞胺環開環而產生，開還的樣式分為化合物Ⅴ與化合物IX兩種，但在添加鹼的條件下主要產生化合物Ⅴ。在化合物Ⅴ存在有將檸檬酸衍生的丙烷鏈的二位碳（*表示碳）做為不對稱碳的非鏡像異構物，但這些不能從NMR與LC-MS的資料數據來區別。這些化合物Ⅴ的非鏡像異構物做為化合物I的非鏡像異構物的水解物分別獲得一者。然後，化合物IX是從化合物I的非鏡像異構物的任一水解產生少量。因此，用高解析度管柱的分析所檢測的活性成分的衍生物的三成分，已知是化合物V的非鏡像異構物的二成分與化合物IX。
以下是化合物V的NMR（非鏡像異構物的一個資料），及化合物V與化合物IX的混和物的LC-MS（雖然三種同時測量，但是單一的結果）。分析條件是與化合物I的分析一樣。
[化合物V的NMR資料]1 H NMR（500MHz，D2 O）δ= 2.78, 2.88, 2.95, 3.05, 4.7513 C NMR（125MHz，D2 O）δ = 38.7, 46.1, 47.3, 52.1, 76.6, 166.5, 174.0,176.9, 177.3, 179.8 [化合物V和化合物Ⅸ的混合物的資料] LC-MS  m/z：308(M+H)+ ，330(M+Na)+ ，306(M-H)- （RT 2.8～3.5分）
（化合物II的合成） [化26]
在500毫克/毫升的檸檬酸（一水合物）水溶液，添加L-谷胺酸使最終濃度成為40毫克/毫升（在90℃的溶解極限量），完全溶解於90℃的水浴中，在高壓釜中進行121℃、240分的加熱處理。在加熱處理後，以HPLC評估系統分析的結果，在加熱處理後，用HPLC分析的結果，表現來自以加熱產生RT5.8分與RT11.5分的成分（第8圖）的頂峰。LC-MS分析結果表示，RT5.8分的成分（第8圖的頂峰1）的分子量為303，在L-谷胺酸的胺基，進行醯亞胺鍵結成檸檬酸成為與化合物I一樣骨架的化合物被合成。又，RT11.5分的成分（第8圖的頂峰2）的分子量為129，這與L-谷胺酸的側鏈與主鏈脫水縮合環化的L-谷胺酸酐的分子量一致。
用於上述化合物II的合成研究的HPLC分析，及LC-MS分析的分析條件如下。 [LC-MS分析系統] 液相色譜部 裝置：沃特斯（Waters）公司製造的ACQUITY UPLC型 管柱：信和化工製造的ULTRON PS-80H(4.6×250mm) 移動相：0.1％甲酸水溶液 流速：0.25毫升/分 管柱溫度：55℃ 注入量：1μL 質量分析部 儀器：沃特斯（Waters）公司製造的Synapt G2-S型 測量模式：正模式及負模式 測量質量範圍：m/z 50～1000 [S化合物II的合成反應溶液的LC-M資料] LC-MSm/z：304(M+H)+ ，321(M+NH4)+ ，326(M+Na)+ ，629(2M+Na)+ ，302(M-H)- ，605(2M-H)- （RT5.8分） LC-MS m/z：130(M+H)+ ， 128(M-H)- RT11.5分）
接下來同樣地，添加L-谷胺酸至檸檬酸溶液進行加熱處理。L-谷胺酸添加至檸檬酸（500毫克/毫升）水溶液的添加量為70毫克/毫升（在90℃的溶解極限量），完全溶解於90℃的水浴中，在高壓釜中進行121℃、240分的加熱處理。在熱處理後的溶液，以同樣的HPLC評估系統來分析的結果，獲得與將L-谷胺酸用於原料的情況下相同的保持時間的生成物的頂峰。因此，即使將L-谷氨醯胺用於原料來取代L-谷胺酸的情況，獲得具有同樣結構的化合物II。
（化合物III的合成） [化27]
將（S）-α-胺基-γ-丁內酯（也稱為（L）-絲胺酸內酯）添加於檸檬酸溶液（500毫克/毫升），使最終濃度為100毫克/毫升在90℃的溶解極限量），在高壓釜中進行121℃、240分的加熱處理。在加熱處理後，以HPLC分析的結果，在RT7.9分出現經加熱產生的成分衍生的頂峰（第9圖）。LC-MS分析的結果，RT7.9分的分子量為257，這表示在（L）-絲胺酸內酯的胺基，進行醯亞胺鍵結成檸檬酸成為與化合物I一樣骨架的化合物被合成。用於評估的HPLC分析及LC-MS分析的分析條件與化合物Ⅱ的評估相同。
藉由以上的化合物III的合成研究所獲得的LC-MS分析資料如下所示。 [化合物III的資料] LC-MS m/z：258(M+H)+ ，275(M+NH4)+ ，280(M+Na)+ , 256(M-H)- （RT7.9分）
（化合物IV的合成） [化28]
將L-丙胺酸添加至檸檬酸（500毫克/毫升）水溶液，使最終濃度成為100毫克/毫升（在90℃的溶解極限量），在高壓釜進行121℃、240分的加熱處理。在加熱處理後，以HPLC分析的結果，在RT6.2分出現經加熱產生的成分衍生的頂峰（第10圖）。LC-MS分析的結果，RT6.2分的分子量為245，這表示在L-丙胺酸的胺基，進行醯亞胺鍵結成檸檬酸成為與化合物I一樣骨架的化合物被合成。用於評估的HPLC分析及LC-MS分析的分析條件與化合物Ⅱ的評估相同。
藉由以上的化合物Ⅳ的合成研究所獲得的LC-MS分析資料如下所示。 [化合物Ⅳ的資料] LC-MS m/z：246(M+H)+ ，368(M+Na)+ ，513(2M+Na)+ ，244(M-H)- ，489(2M-H)- （RT6.2分）
（確認由檸檬酸和胺基酸加熱的合成方法是選擇性醯亞胺形成反應） （1）在使用蘋果酸的反應的比較 檸檬酸（250毫克/毫升）與天門冬胺酸（11.1毫克/毫升），以及蘋果酸（250毫克/毫升）與天門冬胺酸（11.1毫克/毫升）的水溶液分別在121℃加熱30分。以HPLC分析反應溶液，在檸檬酸雖然看到明確的化合物I的頂峰（參照第11圖），但在蘋果酸沒有看到明確的頂峰（參照第12圖）。即使將天門冬胺酸改成天門冬胺酸鹽來同樣進行實驗，在檸檬酸酸也看到單峰的明確的化合物I的頂峰，但在蘋果酸看不到明確的頂峰。然後，即使將檸檬酸與蘋果酸混合，進行同樣的實驗的情況下，只確認來自檸檬酸的合成物（RT：21.1）。從上述，有機酸與天門冬胺酸鹽或天門冬胺酸等的胺基酸的醯亞胺形成反應，可以說只選擇性地發生檸檬酸。
（2）在使用羥基檸檬酸的反應的比較     在羥基檸檬酸水溶液（1.19 mol/L；與檸檬酸250毫克/毫升相同的摩爾濃度），使天門冬胺酸（15毫克/毫升）與天門冬胺酸鹽（100毫克/毫升）溶解，在121℃下加熱180分。以HPLC分析反應溶液，做為至少主要新反應物出現三個新的頂峰（參照第13圖）。在羥基檸檬酸與天門冬胺酸鹽或天門冬胺酸等的胺基酸反應的情況，當單純進行相同醯亞胺形成反應，設想兩種醯亞胺化合物，但實際上形成有三個主要新化合物。因此，表示天門冬胺酸鹽或天門冬胺酸等的胺基的醯亞胺形成反應以外的副反應強烈產生，在羥基檸檬酸並未選擇性地進行醯亞胺形成反應。
如上，連接於相鄰的碳的兩個羧基形成形成胺基酸和醯亞胺的反應，在將如蘋果酸或羥基檸檬酸的部分相似檸檬酸的化合物做為原料的情況下，會失去其選擇性。另一方面，如上述化合物II、化合物III、化合物IV的合成研究可見，若形成醯亞胺的胺基為α胺基（與羧基結合的碳所結合的α胺基）為佳，因側鏈的結構，醯亞胺形成反應幾乎不會受到影響，不會失去醯亞胺形成的選擇性。
3.生物活性測試 [實驗例1] （動物實驗藥劑的製備）
（1）化合物I藥劑的製備 在部分純化溶液I 100毫升，以pH計確認8N氫氧化鈉水溶液並少量滴下，將溶液的液性調整為pH6.5。再以溶劑稀釋。
（2）化合物V藥劑的製備 在部分純化溶液I 100毫升，以pH計確認8N氫氧化鈉水溶液並少量滴下，將溶液的液性調整為pH8.6後，在121℃下加熱30分，進一步以溶劑稀釋（加熱處理後的溶液的pH值藉由水解反應形成酸，pH值變成約6.2）。
（關於肝功能損傷抑制效果的實驗） 將上述（1）～（2）的藥劑溶解於由寡醣、環狀寡醣、D-山梨醇所構成的溶劑，製備成給予的溶解液的化合物I及V的最終濃度為6毫克/毫升。對於在市售固體飼料的自由攝食及自來水的自由飲水下的8週齡Wistar雄性大鼠（日本查爾斯河實驗室公司），以上述比重換算的溶解液為6克/公斤給予口服藥劑七天。對照動物是僅以不包含上述（1）及（2）的溶劑6克/公斤給予口服藥劑七天。給藥開始的第七天，以750毫克/公斤的用量將半乳糖胺鹽酸鹽（和光純藥工業股份有限公司）對於對照物、化合物I及V的各給藥動物進行腹腔內給藥，給藥開始第九天，在戊巴比妥麻醉（50毫克/公斤）下進行剖腹，從腹部大動脈採取肝素化血液。所得血液分離成血漿，以JSCC標準化對應法測量AST、ALT值。在第14圖中，結果是以平均值＋標準差（1群動物數量，各20例）表示。*表示對照物群的顯著差異（p＜0.05），但在單因子變異數分析後，以鄧尼特測試（Dunnett's test）來檢定。第14圖是表示大鼠血漿中的AST值（左）、ALT值（右）的變化圖。在化合物I給藥藥劑群、化合物V給藥藥劑群，與對照物給藥藥劑群比較，發現AST值、ALT值是顯著低值，即肝損傷被治療、抑制。
[實驗例2] （對部分純化合物I的NASH的評估實驗）
（1）部分純化合物I溶液的製備 為了從上述部分純化溶液I（[0060]），使含有的化合物I濃度為26毫克/毫升，從HPLC色譜的頂峰強度決定化合物I的濃度，進行部分純化物製作。部分純化化合物I溶液的溶劑，使用由寡醣、環狀寡醣、D-山梨醇所構成的溶劑。最終溶液的pH值是用氫氧化鈉成為pH6.0。
（2）動物實驗步驟 關於懷孕第17天的C57BL/6J小鼠（日本查爾斯河實驗室公司）30隻，做為標準飲食，在γ射線照射固體飼料（CRF-1，由東方酵母工業公司製造）的自由攝食以及蒸餾水的自由飲水下進行個別飼養，使其生產。產子的小鼠分為給予STZ的小鼠與不給藥的小鼠。 給予STZ的各小鼠，將出生日訂為零，在出生後的第二天，使用胰島素注射器（Maijekuta，日本泰爾茂（TERUMO）公司製造），將STZ（Sigma公司製造）的10毫克/毫升（0.1M檸檬酸緩衝pH4.5）溶液20μL在背部皮下給藥。STZ給藥後，直到達到4週齡為止以母乳營養飼養。達到4週齡，在STZ給藥後經過四週的當日，進行雌雄判斷，選擇雄性個體。在此時間點斷奶，這之後餵食高脂肪食物（HFD32，日本CLEA公司製造），做為STZ誘發NASH模型小鼠群來飼養。未進行STZ給藥的標準小鼠，餵食CRF-1來代替高脂肪食物。又，在蒸餾水的自由飲水下進行飼養。 已達5週齡的雄性小鼠，在空腹六小時後，穿刺尾靜脈來採取靜脈血，使用簡單的血糖值測量裝置（Gurtest Neo sensor（グルテストＮｅｏセンサー），三和化學研究所製造）來測量血糖值。然後，同日也實施體重測量。 根據體重及血糖值，利用統計分析系統EXSAS7.7（CAC Ekushikea公司製造）來隨機分開NASH模型小鼠成不同群。分成兩群，即進行上述部分純化化合物I溶液的給藥的部分純化化合物I群與進行對照物質的由寡醣、環狀寡醣、D-山梨醇所構成的溶劑的給藥的溶劑群。將分群日做為給藥開始日，從該日持續14天，分別從上午九點到下午十一點間與從下午五點到下午七點間使用一次口胃管，對部分純化化合物I群給予10毫升/千克（體重）的部分純化化合物I溶液，對溶劑群給予10毫升/千克（體重）的溶劑。 在實驗物質的給藥時間開始十四天後的解剖日，在戊巴比妥麻醉下從所有動物腹部大靜脈進行採血。採血後以放血進行安樂死。獲得的血液立刻收集在有肝素的離心管中，以3000rpm離心分離10分鐘後得到血漿。 血漿中的天門冬胺酸胺基轉移酶（AST）濃度與丙胺酸胺基轉移酶（ALT）濃度是藉由使用日立公司7180型自動分析裝置的JSCC標準化對應法來測量。測量值是以平均值±標準差（Mean±SD）來表示。
（結果） 結果表示在第15圖。從第15圖可知，相較於溶劑群，部分純化化合物I群的血漿中AST及ALT濃度分別減少。（非成對t檢定（溶劑群vs部分純化化合物I群）、*ｐ＜0.05vs溶劑群、正常群（n=5）、溶劑群（n=19）、粗純化化合物I群（n=15）、AST：p=0.05、ALT：p＜0.05）
產業利用性 在使用本發明的化合物的實驗，血中AST及ALT減少。因此，本發明的化合物可做為肝損傷抑制劑來使用。
無。
第1圖表示以HPLC（高效液相層析法）對梅肉萃取物的水溶性成分進行的分析結果的圖。 第2圖表示以HPLC對包含梅肉萃取物衍生的生理活性成分的純化部分進行的分析結果的圖。 第3圖表示以HPLC對在鹼性條件下水解包含梅肉萃取物衍生的生理活性成分的部分的樣本的分析結果的圖。 第4圖表示以使用高解析度管柱的HPLC分析梅肉萃取物衍生的生理活性成分及其水解物的結果圖。 第5圖表示以HPLC對檸檬酸與L-天門冬胺酸反應產生的化合物I進行的分析結果的圖。 第6圖表示以HPLC對在鹼性條件下加熱處理由檸檬酸與L-天門冬胺酸所合成的化合物I進行的分析結果的圖。 第7圖表示以使用高解析度管柱的HPLC分析合成的化合物I及其水解物的結果圖。 第8圖表示以HPLC對檸檬酸與L-天門冬胺酸反應產生的化合物II進行的分析結果的圖。 第9圖表示以HPLC對化合物III的產生的分析結果的圖。 第10圖表示以HPLC對化合物IV的產生的分析結果的圖。 第11圖表示以HPLC對檸檬酸與天門冬胺酸的反應溶液進行的分析結果的圖。 第12圖表示以HPLC對檸檬酸與天門冬胺酸的反應溶液進行的分析結果的圖。 第13圖表示以HPLC對羥檸檬酸、天門冬胺酸以及天門冬醯胺的反應溶液進行的分析結果圖。 第14圖表示攝取化合物I、V時的大鼠的ALT值、AST值的變化圖。在圖中的各群，左側的棒形表示AST，右側的棒形表示ALT。 第15圖表示攝取化合物I時的NASH小鼠的ALT值、AST值的變化圖。在圖中的各群，左側的棒形表示AST，右側的棒形表示ALT。

Claims (12)

  1. 一種由式（1）和（2）所表示化合物。[化1]   （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中由式（1）所表示的化合物是由以下結構所表示。[化2]
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中由式（2）所表示的化合物是由以下結構所表示。 [化3]
  4. 一種肝損傷抑制劑，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。[化4]   （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
  5. 如申請專利範圍第4項所述的肝損傷抑制劑，其中肝損傷是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
  6. 一種由式（1）所表示的化合物的合成方法，其特徵在於使檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合物加熱反應。[化5]      （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
  7. 如申請專利範圍第6項所述的合成方法，是以100～130℃，在30～300分之間，使檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合物反應。
  8. 如申請專利範圍第6項或第7項所述的合成方法，檸檬酸與由式（3）所表示的胺化合物的混合比例（檸檬酸的濃度：由式（3）所表示的胺化合物的濃度）是75：1～12：10。
  9. 一種式（2）的化合物的轉換方法，其特徵在於：在添加產生氫氧根離子的鹼性物質的水溶液中加熱由式（1）所表示的化合物。[化6]   （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
  10. 如申請專利範圍第9項所述的轉換方法，是以80～130℃，在20～240分之間，使由式（1）所表示的化合物在添加產生氫氧根離子的鹼性物質的pH6.0~12.0水溶液中反應。
  11. 一種食品，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。[化7]      （式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
  12. 一種食品添加劑，包含由式（1）和（2）所表示一種或兩種以上的化合物。 [化8]（式中，R1 表示也可以具有羧基或羥基的C1〜C3烷基，R2 表示氫原子，或R1 及R2 也可以一起形成環狀結構，表示C2〜C3亞烷基鏈。）
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