JPWO2017077707A1 - 新規なクエン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]式(1)および(2)で表される化合物。
[2]式(1)で表される化合物が、以下の構造で表されることを特徴とする[1]の化合物。
[5]肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、[4]記載の肝障害抑制剤。
[6]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を加熱反応させることを特徴とする、式(1)で表される化合物の合成方法。
[7]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を、100〜130℃で、30分〜300分間反応させることを特徴とする、[6]に記載の合成方法。
[8]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合比(クエン酸の濃度:式(3)で表されるアミン化合物の濃度)が75:1〜12:10であることを特徴とする、[6]又は[7]に記載の合成方法。
[9]式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加した水溶液中で加熱することを特徴とする、式(2)の化合物の変換方法。
[10] 式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加したpH6.0〜12.0の水溶液を、80〜130℃で、20分〜240分間反応させることを特徴とする、 [9]に記載の変換方法。
[11]式(1)および (2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品。
[12] 式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品添加剤。
本発明の化合物は、以下の式(1)および(2)で表される化合物である。
以下の式(1)で表される化合物および式(2)で表される化合物には、ラットへの投与により血中AST及びALTの低減作用がみられ、肝障害抑制剤として使用することができる。上記血中のAST及びALTの測定値は肝組織の障害の程度により上昇する指標であり、正常値(基準値)の範囲(例えばASTが12〜40IU/L、ALTが5〜40IU/L)を逸脱している状態は、肝組織に何らかの障害性の病態が存在することを示す。本発明の肝障害抑制剤には、肝障害のある患者を治癒する肝障害治療効果や、肝障害のある患者の持続する肝障害の進行を防ぐことにより治癒を促進する治療効果に加え、健康な人が肝障害になることを防いだりする肝障害抑制効果がある。本発明において、肝障害とは種々の肝機能障害を意味し、例えば、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、胆汁うっ滞性肝障害、肝不全、アルコール性肝障害、NASH(Non-alcoholic steatohepatitis;非アルコール性脂肪性肝炎)、薬物性肝障害、自己免疫性肝障害等が挙げられる。
(食品としての利用)
さらに、以下の式(1)で表される化合物および式(2)で表される化合物が肝障害のある患者を治癒する肝障害治療効果や、肝障害のある患者の持続する肝障害の進行を防ぐことにより治癒を促進する治療効果に加え、健康な人が肝障害になることを予防する肝障害抑制効果があることに着目して、食品または食品添加剤として利用することができる。即ち、式(1)で表される化合物式および(2)で表される化合物の1種若しくは2種以上を含有する機能性食品、特定保健用食品、健康食品、食品素材、食品添加剤が挙げられる。
例えば、式(1)で表される化合物および式(2)で表される化合物の1種若しくは2種以上に、米粉、油脂、澱粉、乳糖、麦芽糖、植物油脂粉末、カカオ脂末、ステアリン酸などの適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、ペースト、ドリンク、ソフトカプセル、シームレスカプセル、ハードカプセル、顆粒、丸剤などに成形して食用に供してもよく、また、種々の食品、例えば、食パン、菓子パン等のパン;ジャム;ビスケット;クッキー;せんべい等の菓子;ケーキ;ガム;インスタントラーメン、インスタントみそ汁、インスタントスープ等のインスタント食品;アイスクリーム製品;ヨーグルト、牛乳、ドリンク剤、清涼飲料(お茶、コーヒー、紅茶、ジュース等)などの飲料に添加して使用してもよい。本発明の式(1)で表される化合物および式(2)で表される化合物の1種若しくは2種以上の配合量は、当該食用組成物の種類や状態等により適宜設定される。
(1)R1が置換基を有しないC1〜C3アルキル基。
(2)R1がカルボキシル基を有するC1〜C3アルキル基。R1がカルボキシル基を有するC1〜C3アルキル基として、具体的には、カルボキシル基を有するC1アルキル基(即ち、カルボキシル基を有するメチル基)、カルボキシル基を有するC2アルキル基(即ち、カルボキシル基を有するエチル基)、カルボキシル基を有するC3アルキル基(即ち、カルボキシル基を有するn−プロピル基若しくはイソプロピル基)、カルボキシル基を有するC1〜C2アルキル基、カルボキシル基を有するC2〜C3アルキル基が挙げられる。
(3)R1が水酸基を有するC1〜C3アルキル基。R1が水酸基を有するC1〜C3アルキル基として、具体的には、水酸基を有するC1アルキル基(即ち、水酸基を有するメチル基)、水酸基を有するC2アルキル基(即ち、水酸基を有するエチル基)、水酸基を有するC3アルキル基(即ち、水酸基を有するn−プロピル基若しくはイソプロピル基)、水酸基を有するC1〜C2アルキル基、水酸基を有するC2〜C3アルキル基が挙げられる。
本発明の式(1)で表される化合物が特に化合物I及びVであるとき、梅肉エキスから抽出、誘導、単離することによって得ることができる。具体的には、以下の手順で行うことができる。
式(1)で表される化合物は、以下に示すように、クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物とを脱水縮合反応することによって得ることができる。
本反応により環状の化合物IやIIを合成する場合、式(3)で表されるアミン化合物以外にアスパラギンやグルタミンを用いても合成することができる。また、本反応にはオートクレーブを用いることもできる。
加熱処理の時間と条件は、分解させようとする目的物の濃度や反応液のpHにより適宜調節することができるが、pH9.6〜pH12.0の条件では121℃で20〜60分の加熱処理が好ましい。また、本反応にはオートクレーブを用いることもできる。
この開環反応はpHに依存した反応であるので、上記の方法により式(1)で表される化合物を合成した場合、その反応混合液をそのまま使用し、塩基を加えてpHを調節することにより続けて行うことができる。また、上記の方法により式(1)で表される化合物を精製した場合でも、その精製物を水に溶解させた後に塩基を加えてpHを調製すれば、同様に反応させることができる。
また、本反応にはオートクレーブを用いることもできる。
式(4)で表される化合物は、具体的には、以下に示す化合物を例示することができる。
まず、梅肉エキスの濃縮液の調製を行った。ウメのDNAのみからなる野生種のウメ(品種:白加賀)を粉砕・搾汁し、得られた搾汁を加熱濃縮して、梅果汁の濃縮液(梅肉エキス)を得た。
[HPLC分析系]
装置:日本分光製高速液体クロマトグラフ
カラム:Excelpak CHA-E11(300mm×4.6mm I.D. Yokogawa analytical system)を2本連結
移動相:3mM硫酸水溶液
流速:0.5mL/min
カラム温度:55℃
注入量:20μL
検出波長:210nm
[HPLC分析系]
装置:Agilent Technologies製 1200型
カラム:Thermo Fisher SCIENTIFIC製 FLUOPHASE PFP (4.6×100mm, 5μm)
移動相:A:0.1%ギ酸水溶液 B:アセトニトリル A/B=98/2
流速:0.8mL/min
カラム温度:35℃
注入量:10μL
検出波長:200nm
2.化合物I及び化合物Vの合成および構造解析
[HPLC分析系]
装置:日本分光製高速液体クロマトグラフ
カラム:Excelpak CHA-E11(300mm×4.6mm I.D. Yokogawa analytical system)を2本連結
移動相:3mM硫酸水溶液
流速:0.5mL/min
カラム温度:55℃
注入量:20μL
検出波長:210nm
(化合物Vの合成)
(合成した化合物Iおよび化合物Vの単離と構造解析)
上記の高分解能カラムを用いた分析で分離・検出された活性成分(図7のピークAおよびB)および活性成分の派生物(図7のピークC、D、E)について、さらにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。その結果、活性成分の2本のピークのうち1成分(図7のピークB、以下ピークB)を単離することができた。その成分のLC-MS分析系による質量分析、NMRによる構造解析、IRによる官能基の解析をおこなった結果、以下の化合物Iとして示される構造であることが分かった。構造解析は、質量分析とNMR解析により化学式と基本骨格を特定し、IRスペクトルによる酸無水物(1800 cm-1付近)の否定とイミドに由来すると思われるスペクトル(1700cm-1付近)の確認により行った。この化合物は、アスパラギン酸のアミノ基とクエン酸の2つのカルボキシル基が縮合して環状イミド化した構造を有する。
[NMR分析系]
装置:Bruker Biospin社製 AVANCE500型(cryo Probe)
測定核種:水素(1H)、炭素(13C)
測定溶媒:D2O
測定方法:1H NMR、13C NMR、13C NMR(DEPT)、1H-1H COSY、HMQC、HMBC
[LC-MS分析系]
液体クロマトグラフ部
装置:Agilent Technologies製 1200型
カラム:Thermo Fisher SCIENTIFIC製 FLUOPHASE PFP (4.6×100mm, 5μm)
移動相:A:0.1%ギ酸水溶液 B:アセトニトリル A/B=98/2
流速:0.8mL/min
カラム温度:35℃
注入量:10μL
検出波長:200nm
質量分析部
装置:Agilent Technologies製 6140型
測定モード:PositiveモードおよびNegativeモード
測定質量範囲:m/z 50〜1350
[FT-IR分析系]
装置:Agilent Technologies社製 Cary670
測定方法:顕微ATR法
測定範囲:700cm-1〜4000cm-1
分解能:4cm-1
積算回数:64回
クリスタル:ゲルマニウム
NMR分析データ
1H NMR(500MHz,D2O)δ=2.89, 2.90, 2.99, 3.19, 3.22, 5.02;
13C NMR(125MHz,D2O)δ= 36.798, 43.990, 44.557, 53.739, 74.963, 176.172, 176.908, 178.084, 179.376, 182.172;
質量分析データ
LC-MS m/z:290(M+H)+,288(M-H)- (RT4.0分)
FT-IRデータ
1704.8cm-1 very strong
NMR分析データ
1H NMR(500MHz,D2O)δ=2.90, 2.96, 3.05, 3.25, 3.28, 5.15;
13C NMR(125MHz,D2O)δ= 36.129, 43.290, 44.400, 52.779, 75.201, 174.774, 175.865, 177.187, 179.214, 181.755;
質量分析データ
LC-MS m/z:290(M+H)+,288(M-H)- (RT4.0分)
FT-IRデータ
1706.9cm-1 very strong
これらの化合物は、化合物Iのイミド環が開環することで生成され、開環の様式によって化合物Vと化合物IXの二通りに分かれるが、アルカリ添加の条件下では化合物Vが優位に生成される。化合物Vにはクエン酸由来のプロパン鎖の2位の炭素(*を付記した炭素)を不斉炭素としたジアステレマーが存在するが、NMRとLC-MSのデータからこれらを見分けることはできない。これら化合物Vのジアステレオマーは、化合物Iのジアステレオマーの加水分解物としてそれぞれ一方が得られる。そして、化合物IXは、化合物Iのジアステレオマーのいずれの加水分解からも少量生成される。従って、活性成分の派生物の高分離能カラムを用いた分析で検出された3成分は、化合物Vのジアステレオマー2成分と、化合物IXであることが分かった。
1H NMR(500MHz,D2O)δ= 2.78, 2.88, 2.95, 3.05, 4.75
13C NMR(125MHz,D2O)δ = 38.7, 46.1, 47.3, 52.1, 76.6, 166.5, 174.0, 176.9, 177.3, 179.8
[化合物Vおよび化合物IXの混合物のデータ]
LC-MS m/z:308(M+H)+,330(M+Na)+,306(M-H)- (RT 2.8〜3.5分)
[LC-MS分析系]
液体クロマトグラフ部
装置:Waters製ACQUITY UPLC型
カラム:信和化工製ULTRON PS-80H(4.6×250mm)
移動相:0.1%ギ酸水溶液
流速:0.25mL/min
カラム温度:55℃
注入量:1μL
質量分析部
装置:Waters製Synapt G2-S型
測定モード:PositiveモードおよびNegativeモード
測定質量範囲:m/z 50〜1000
[化合物IIの合成反応液のLC-MSデータ]
LC-MS m/z:304(M+H)+,321(M+NH4)+,326(M+Na)+,629(2M+Na)+,302(M-H)-,605(2M-H)-(RT5.8分)
LC-MS m/z:130(M+H)+, 128(M-H)- RT11.5分)
[化合物IIIのデータ]
LC-MS m/z:258(M+H)+,275(M+NH4)+,280(M+Na)+, 256(M-H)-(RT7.9分)
[化合物IVのデータ]
LC-MS m/z:246(M+H)+,368(M+Na)+,513(2M+Na)+,244(M-H)-,489(2M-H)-(RT6.2分)
(1)リンゴ酸を使用した反応での比較
クエン酸(250mg/mL)とアスパラギン酸(11.1mg/mL)、及び、リンゴ酸(250mg/mL)とアスパラギン酸(11.1mg/mL)の水溶液をそれぞれ121℃で30分加熱した。反応溶液をHPLC分析したところ、クエン酸では明確な化合物Iのピークが見られたが(図11参照)、リンゴ酸では明確なピークが見られなかった(図12参照)。アスパラギン酸をアスパラギンに変えて同様に行った実験においてもクエン酸ではシングルピークの明確な化合物Iのピークが見られるが、リンゴ酸では明確なピークが見られなかった。そしてまた、クエン酸とリンゴ酸を混合して、同様の実験を行った場合でも、クエン酸由来の合成物(RT:21.1)しか確認されなかった。以上のことから、有機酸と、アスパラギンやアスパラギン酸等のアミノ酸とのイミド形成反応は、クエン酸のみに選択的に起こるといえる。
ヒドロキシクエン酸水溶液(1.19mol/L;クエン酸250mg/mLと同じモル濃度)に、アスパラギン酸(15mg/mL)とアスパラギン(100mg/mL)を溶解させ、121℃で180分加熱した。反応溶液をHPLC分析したところ、少なくとも主要な新規反応物として3つの新たなピークが出現した(図13参照)。ヒドロキシクエン酸とアスパラギンやアスパラギン酸などのアミノ酸が反応した場合、単純に同様のイミド形成反応が行われると2種類のイミド化合物が想定されるが、実際には3種類の主要な新規化合物が形成された。このことから、アスパラギンやアスパラギン酸などのアミノ酸とのイミド形成反応以外(例えばアミド形成反応)の副反応が強く起こったことを示し、ヒドロキシクエン酸では、イミド形成反応が選択的に行われない。
[試験例1]
(動物試験投与物の調製)
粗精製溶液I 100mLに、8N水酸化ナトリウム水溶液をpHメーターで確認しながら少量ずつ滴下し、溶液の液性をpH6.5に調整した。さらに、溶媒で希釈した。
粗精製溶液I 100mLに、8N水酸化ナトリウム水溶液をpHメーターで確認しながら少量ずつ滴下し、溶液の液性をpH8.6に調整した後、121℃で30分加熱し、さらに、溶媒で希釈した(加熱処理後の溶液のpHは、加水分解反応により酸形成され、pHが6.2ほどに変化する)。
(肝機能障害抑制効果に関する試験)
ラットの血漿中のAST値(左)、ALT値(右)の変化を示す図を図14に示す。化合物I投与物群、化合物V投与物群において、対照物投与物群と比較して、AST値、ALT値が有意に低値であったこと、すなわち、肝障害が治療、抑制されたことがわかった。
(粗精製化合物IのNASHに対する評価試験)
上記粗精製溶液I([0060])から、含有する化合物I濃度が26mg/mLとなるよう、HPLCクロマトグラムのピーク強度から化合物Iの濃度を決定し、粗精製物作製を行った。粗精製化合物I溶液の溶媒には、オリゴ糖・環状オリゴ糖・D−ソルビトールで構成される溶媒を使用した。
最終的な溶液のpHは水酸化ナトリウムを用いてpHを6.0とした。
妊娠17日目のC57BL/6Jマウス(日本チャールズリバー社製)30匹について、標準食として、ガンマ線照射固型飼料(CRF−1、オリエンタル酵母工業社製)の自由摂取、及び蒸留水の自由飲水下に個別飼育を行い、出産させた。産子マウスは、STZを投与するマウスと投与しないマウス(標準マウス)に分割した。
STZを投与する各マウスには、出生日を0日として出生後2日目に、インスリン用シリンジ(マイジェクター、テルモ社製)を用いて、STZ(シグマ社製)の10mg/mL(0.1Mクエン酸バッファーpH4.5)溶液20μLを背部皮下投与した。STZ投与後は4週齢に達するまで母乳栄養により飼育された。4週齢に達し、STZ投与後4週間経過した日に、雌雄の判別を行い、雄性の個体を選択した。この時点を離乳とし、これ以降、高脂肪食(HFD32、日本クレア社製)を給餌し、STZ誘発NASHモデルマウス群として飼育を行った。STZを投与しなかった標準マウスには、高脂肪食の代わりにCRF−1を給餌した。また、蒸留水の自由飲水下に飼育を行った。
5週齢に達した雄性のマウスは、6時間絶食した後、尾静脈を穿刺して静脈血を採取し、簡易血糖測定装置(グルテストNeoセンサー、三和化学研究所製)を使用して血糖値を測定した。また、同日に体重測定も実施した。
体重及び血糖値に基づいて、統計解析システムEXSAS7.7(CACエクシケア社製)を用いてNASHモデルマウスは層別無作為化割付にて群分けされた。上記粗精製化合物I溶液の投与を行う粗精製化合物I群と、対照物質のオリゴ糖・環状オリゴ糖・D−ソルビトールで構成される溶媒の投与を行う溶媒群の2群に分けた。群分け日を投与開始日として、当該日から14日間連続してそれぞれ午前9時から午前11時の間に1回と午後5時から午後7時の間に1回ずつ経口胃ゾンデを用いて、粗精製化合物I群には、10mL/kg(体重)の粗精製化合物I溶液を、溶媒群には、10mL/kg (体重)の溶媒を投与した。
試験物質の投与試験開始14日後の剖検日には、ソムノペンチル麻酔下に全ての動物から腹部大静脈より採血を行った。採血後は放血により安楽死させた。得られた血液は直ちにヘパリンが入った遠心チュープに回収し、3000rpmにて、10分間遠心分離して血漿を得た。
血漿中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)濃度とアラニンアミノ基転移酵素(ALT)濃度は、日立7180型自動分析装置を用いたJSCC標準化対応法により測定された。測定値は平均値±標準偏差(Mean±SD)で表示した。
結果を図15に示す。図15から明らかなように、溶媒群に比し、粗精製化合物I群の血漿中AST及びALT濃度はそれぞれ低減した。(unpaired t-test(溶媒群vs粗精製化合物I群)、*p<0.05vs溶媒群、正常群(n=5)、溶媒群(n=19)、粗精製化合物I群(n=15)、AST:p=0.05, ALT:p < 0.05)
[1]式(1)および(2)で表される化合物。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
[2]式(1)で表される化合物が、以下の構造で表されることを特徴とする[1]の化合物。
[3]式(2)で表される化合物が、以下の構造で表されることを特徴とする[1]の化合物。
[4]式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、肝障害抑制剤。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
[5]肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、[4]記載の肝障害抑制剤。
[6]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を加熱反応させることを特徴とする、式(1)で表される化合物の合成方法。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
[7]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を、100〜130℃で、30分〜300分間反応させることを特徴とする、[6]に記載の合成方法。
[8]クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合比(クエン酸の濃度:式(3)で表されるアミン化合物の濃度)が75:1〜12:10であることを特徴とする、[6]又は[7]に記載の合成方法。
[9]式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加した水溶液中で加熱することを特徴とする、式(2)の化合物の変換方法。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
[10] 式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加したpH6.0〜12.0の水溶液を、80〜130℃で、20分〜240分間反応させることを特徴とする、 [9]に記載の変換方法。
[11]式(1)および (2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
[12] 式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品添加剤。
(式中、R1は、カルボキシル基若しくは水酸基を有していてもよいC1〜C3アルキル基を表し、R2は、水素原子を表すか、又は、R1及びR2は、一緒になって環状構造を形成してもよく、C2〜C3アルキレン鎖を表す。)
Claims (12)
- 式(1)および(2)で表される化合物。
- 式(1)で表される化合物が、以下の構造で表されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 式(2)で表される化合物が、以下の構造で表されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、肝障害抑制剤。
- 肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項4記載の肝障害抑制剤。
- クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を加熱反応させることを特徴とする、式(1)で表される化合物の合成方法。
- クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合物を、100〜130℃で、30分〜300分間反応させることを特徴とする、請求項6に記載の合成方法。
- クエン酸と式(3)で表されるアミン化合物との混合比(クエン酸の濃度:式(3)で表されるアミン化合物の濃度)が75:1〜12:10であることを特徴とする、請求項6又は7に記載の合成方法。
- 式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加した水溶液中で加熱することを特徴とする、式(2)の化合物の変換方法。
- 式(1)で表される化合物を水酸化物イオンが生じるアルカリ性物質を添加したpH6.0〜12.0の水溶液を、80〜130℃で、20分〜240分間反応させることを特徴とする、請求項9に記載の変換方法。
- 式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品。
- 式(1)および(2)で表される1種若しくは2種以上の化合物を含む、食品添加剤。
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