TW201694B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW201694B
TW201694B TW080105912A TW80105912A TW201694B TW 201694 B TW201694 B TW 201694B TW 080105912 A TW080105912 A TW 080105912A TW 80105912 A TW80105912 A TW 80105912A TW 201694 B TW201694 B TW 201694B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
carboxymethyl
complex
bis
ethyl
Prior art date
Application number
TW080105912A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Application granted granted Critical
Publication of TW201694B publication Critical patent/TW201694B/zh

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

201694 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 本發明考慮含鄰位配合官能基之螯合劑及其錯合物與 軛合物，其製備方法，使用公式及其應用於癌症診斷及（ 或）治療上之方法。 官能化之聲合劑或雙官能配位子已知可共價吸附於對 癌或腫瘤細胞抗原基或抗原有專一性之抗體上。這些抗證 /螯合劑軛合物之放射核鍺合物在診斷及（或）治療應用 上可做爲將放射核轉移至癌或腫瘤細胞之一種途徑。見於 Meares 等，AnaZ.5i.oc/iem. 142,63-78, (19別）；及 Kre-.· — .jc〒rel< 等，β/oc/iem. and •Siop/iys. Comm. 77 , 58 1 -585 (1977)° 氨基羧酸螯合劑已於文獻上硏究數年。典型之氨基羧 酸有氮川三醋酸（NTA)，乙撑二胺四醏酸（EDTA)，乙 二醇乙撐二胺基三醋酸（HEDTA)，二乙撐三胺基五醋酸 (DTPA )及反式1，2 -二氨基環己烷四醋酸（CDTA)。 許多以氨基羧酸爲主之二官能基螯合劑已經被提出且 製備。例如 DTPA 之二環肝（Hnatowieh 等，Wace，112, )983; U.S. Patsnt· 4.47 9.930) ’ 以及 DTPA 之 殘基碳酸肝（Gmsow. U.S. 及 H72,5〇9: Krejcarek 等，Aochm. endSiop/iys.iies. Comm. 12. 58卜535, 1977)都曾在文獻上提出。酸肝藉形成醯鞍 鍵與蛋白質進行倡聯使得原來在二乙撐三胺（DETA)骨架 上之五個羧甲基剩下四個（H「:U〇wich等，WUp〆上οί. 11，327-332. 1982)。此外，在 u.S. Patents ii.U32,9〇7 及4，352，75 1討論到可用來連接金搦離子與「有機物質’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- IL -功· f 本紙張尺度遑用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x29?公釐）-3- A 6 B6 201694 五、發明説明（） 例如有機目標分子或抗體」之二官能基螯合劑。如上所述 ，此偶聯亦是利用二氧基四醋酸肝形成醯胺而達成。肝包 含EDTA，CDTA，丙埽二胺四醋酸及苯撑i 二胺四 醋酸之二酐。最近一份U_S. Patent 4,647,447報導了數 種由絡合酸陰離子形成之複合鹽類，可用於不同的診斷技 術。文中同時提起經由絡合酸之羧基之共軛作用，其可產 生一個醯胺鍵之鍵結。 另一類主成分爲氨基羧酸官能基之二官能基螯合劑亦 詳見於文獻中。Sundberg 等在 J_ 〇f Med. Chem. 17(12) ，：1304 (1974 )報導EDTA之二官能類似物。這類化合物 之代表爲1- (P -硝基苯撑）乙烯二胺基四醋酸，l-(p -氨基苯撑）乙埽二胺基醋酸及1- (p -苯重氮）乙烯二 胺基四醋酸。螯合基藉對位取代與蛋白質偶聯，以及與放 射性金屬離子之鍵結也被討論。适些複合物亦具於
Biopnys. Res. Comm. 75 ( ] ) , * 49 ( 1 977 )及 H<=nts + 3.99U.966及〃，〇ρ，9+·?3。必須注意的是芳香基與EDTA 構造之接觸是經由乙撐二胺基骨架上之一個碳原子形成。 以EDTA，HEDTA及DTpA爲主之光學活性二官能基螯 合劑可見於U_S. Patent 4,622,420。在此參考資料中， 氨基羧酸螯合基經由乙撐胺上之一個碳與其他二官能基分 子結合。這些複合物中，芳香基（其包含與蛋白質鍵結所 需之官能基）以一烷撑基與含聲合官能基之聚胺上之碳鍵 結。其他與适些複合物有關之參考資料包括Srsc’nbie 1等 > Inorg.Chem. 25r 2772-2781 0986 ), U.S. ?a.tent 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐）-4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 201694 五、發明説明（） ..1.64 7,叫 7 及一已出版之 P C丁應用，其.International Publication Number (國際出版號碼）爲 W0 互6/06384。 最近在U.S: Patent 4,678,667中亦介紹某些大環雙官能螯 合劑以及其銅螯合轭合物在診斷及治療上之用途。氨基羧 酸官能基藉環聚胺骨架上之一環上碳與其餘雙官能螯合分 子結合。因此，一個與環聚胺之環上碳在一端鍵結之連接 物，同時在其另一端與可和蛋白質反應之官能基鍵結。 另一類也値得注意之雙官能螯合劑含有複合物，其螯 合部分，也就是氨基羧酸藉由一氮與可和蛋白質反應分子 之官能基鍵結。Mikola等在一已出版之PCT應用（lncer national Publication Mumoer WO 5^/03698, 9/27/ί〇34 出版）報導一種由p-硝基苯溴與DET A反應後再與溴醋 酸反應形成氨基羧酸之雙官能螯合劑。硝基還原成胺基後 再與硫羰化二氯反應形成異硫氰酸鹽。這些複合物爲可與 生物有機分子鍵結以做成能與鑛|鍵結之雙官能螯合劑。因 爲氨基羧酸上之一個氮用來與分子之連接部分鍵結，因此 損失一個潛在氨基羧酸進行螯合作用。因此製備出一具有 四個酸基之DETA爲主之雙官能螯合劑。在此方面而言， 這類之雙官能螯合劑與那些經由一個醯胺基鍵結並隨後損 失一個羧基螯合基者是類似的。 I J.RadioanaiyticcdChem. 51(12)，553-564 (1930)中 ，Paik等提出利用、己辱化硝骞苯與一》保P的”二乙撑 三胺j也轉是雙-(2 -酞醯亞胺基乙基）胺反應後以氯醋 酸進行去保護作用及羧¥_化·.，産生Ν' - p -硝基苯二乙 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公-5- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 201694 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（） 撐三胺N，N，N〃，N〃一四醋酸。因爲經由氮之鍵結，可得 到一四醋酸衍生物。雙官能螯合劑之共軛化及與銦之螯合 亦被提及。Eckelman 等於 J. Pharm. Sci. 64 ⑷，（1975 )上提出在氮原子上之取代反應，其可藉與如》乙撑二胺 或在羧甲基化前含適當甲基溴之二乙撑三胺”反應達成。 這類複合物計劃用爲放射性藥物顯影劑。 最近 Carney, Rogers,及 Johnson 在 3rd. Internati ◦ nal Conference on Monoclonal Antibodies (第三届國際 單株抗體會議），San Diegdi，California - February 4-6, Ί983)發表標題爲"Absence οΓ Intrinsically Higher Tissue Uptake from Indium-111 Labeled Antibodies： Co-administration of in'clium-lll and Iodir.s-125 Labeled 372.3 in a Mude Mouse Model"友"Influence of Chel ator Denticity on the rioaistribucion of Indium-1 11 Labeled B72.3 Itnnunoc.onjugates in Nude Mice".之摘要 。文中討論一個與EDTA及DTPA雙官能螯合劑錯合之 銦111的生物分佈。芳香環藉由一醋酸自由基與EDTA/ PTPA部份鍵結。Hunt等曾於 u.S. Patents 4,〇88,了47 及 L09彳,088 (1978)介紹以乙撑二胺基二醋酸（EDDA )爲 主之螯合劑，其中芳香環與EDDA部分子鍵結由烷撐或醋 酸自由基達成。此複合物可做爲硏究肝膽系統功能之螯合 劑。最好的金屬爲辑99 m。銦ill及銦113亦可作用顯像 之放射核子。
Martell 寺於 T 33 . 215-230 C 本紙張尺度遑用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公發）-6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
201694 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 1987)發表一種治療地中海型貧血症所使用之配合基爲E-DTA之類似物，其含有氨或羧酸給予基，或額外的給予 基如酚或取代於吡啶環上之酚基；氨基次磷酸或含多餘酚 酶及氨基之酯；含羧基和（或）酚酶給予基之巨環聚胺； 三氧肪酸；三兒茶酚；以及有醯胺基之多配位基之配合基。 骨病毒之遷移的發展，對癌症病人而言是一種平常且 經常性的悲劇性事件。由病毒遷移傷害引起之疼痛、病理 性骨折，經常性的神經控不足，以及強迫的固定皆明顯降 低癌症病人生活的品質。感染病毒遷移性疾病之病人數目 龐大，因爲幾乎50 %感染胸部、肺部或攝護腺癌之病人 最後都會發展成骨病毒遷移。骨病毒遷移同時亦可見於腎 臓、甲狀腺、膀胱、子宮頸或其他癌症病人，這些佔了發 展成骨病毒遷移病人的20 %。遷移性骨癌很少會威脅生 命，有時病人在發現骨頭傷害後仍可生存數年。最初治療 的目的主要是減輕疼痛，減少麻醉劑需求並增加行動性。 很清楚的，也很希望能治癒某些癌症。 使用放射核治療瘤症轉移至骨頭可溯自19 50年代。 曾有人建議過將放射性顆粒放射核以適當形態注入來治療 鈣化傷害。這類核子必須要能以最少量濃縮於骨傷害區域 內並能達到柔軟組織及正常骨。曾提出使用放射性磷（P —32及P—33 )複合物，但其核子性質及生物區域化性卻 限制其用途〔Kaplam，E.，等，J· Nuc. Med.玉⑴，1，（ 1960); ( U. S. Patent 3,965,254 )〕。 另一種治療骨癌的嘗試是利用含有硼殘渣之磷複合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑）-7- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 201694 A6 ___B6_ 五、發明説明（） ，。此複合物利用靜脈注射注入體內而在骨骼系統中累積。 洽療區域再以中子發射活化硼而產生治療的放射劑量（U. S. Patent 4,399,817 ) ° 上述之步驟中，在給予腫瘤治療劑量時，不可避免的 會傷害到正常組織。在許多情況下，特別是遷移性骨骼傷 害，腫瘤會擴散至骨骼系統而無法進行照射或切除（Seminars in Nuclear Medicine IX ⑵ ， April, 1979)。 利用與二隣酸根錯化之錬186也曾被提出〔Mathieu， I · ^, int.J.App.Rad. & Isot. 725-727 ( 1979)； Weinengsr,Xetring, ί·. R.,等，丄尺仏对乂 巧(.5)，125，（1983) 〕-。然而此鍺合物之製備及純化限制了其廣泛的應用。 緦89也曾提出用來治療患遷移性骨骼傷害病患。然 而其缺點是長的半生期（50.4天），高血液水平，以及低 傷害對正常骨之比率 c Firusian, M., Mellin, P., Schmidt, c· G., The Journal of Urology, JJ_6 > 764， ( 1976) ; Schmidt, C. G., Firusian, N., Int. J. Clin. Pharmacol, j ?3 > ]99-205 , .(1975) ] ° 標有碘131之q; —氨基一（3—碘一4 一羥基苯叉）二 磷酸鹽曾被報導用來緩和骨骼遷移症〔£丨5611111_11：，1^.,】-Nuc. Med· 25(12)，1356— 1361，（1984)〕。由於已知碘 有在甲狀腺區域化之趨勢，使用放射性碘做爲治療用放射 核軟不理想。E isenhut列擧出碘化物爲此複合物之一種可 能之代謝產物。此外，任何在碘化作用中殘留而沒在沖洗 步驟中分離之碘13 1，同時也會對甲狀腺構成威脅。 本紙張尺度边用中困困家樣WNS)甲4規格(2Κ)Χ297公龙卜8: ' '一" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201694 A6 136 五、發明說明（） 和（或）診斷鈣化腫瘤之成分，以及（或）減輕骨豁疼痛 之治療劑成分。 本發明更詳細而言是針對含下式之復合物：
OX
R3I C——BI R4 . (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中： Z爲一親電子或親核部分，其容許與一抗體或其片段 之共價結合，或一不干擾其與放射核錯合化並可與抗體寅 抗髏片段結合之合成連接子共價結合； X爲氫，Q -C3烷基或cn COOH ; R:，R2 3 及R*個別爲氫，羥基，〇0211或Cr C3 烷基； 爲氫或（CH )n CUB ; B代表一直線形成分枝狀胺或聚烷撑胺，其中胺至少 —個氫原子被CR3R4C〇〇H基取代； η爲〇或1 ;或 其一種藥劑上可接受之鹽類。 當羧基存在時最好與Β中從氮起第一或第二個碳相連 ’也就是螯合基部分上氮之α或/3碳。最佳式1之複合物 爲那些η爲0，或&，R2，R3及R*個別皆爲氫，或η爲 0而R3或1^其中一者爲氫而其他爲COOH ;或者X爲氧者 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公灌) -10- 裝. -訂_ 線·
66 AB 201694 五、發明説明（） 。當此螯合劑要用作雙官能基螯合劑時，z最好爲氨基， 異硫氰酸根絡，氨基脲，硫代氨基脲，羧基，乙醯胺溴或 馬來醇，亞胺。 此外，本發明還包括含下式之複合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 战 ^1
其中Z'爲氫，冊2，丨〇2，nhc(o)ch3或k(r. )2,其中R’爲 氫或G —c3烷基； X 爲氫，Cl - C3 烷基或 C R3 R4 CO OH ; RS爲氫或COOH ; R、，R、及 R，5 在 , R's 至少一者爲氫 之條件下；或個別爲氫或CR3R4 COOH， 其一種藥學上可接受之鹽類。 本發明更甚而針對下式之複合物：
本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210X29·?公¢) -11 - 訂_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 B6 201694 五、發明説明（） 其中 z'爲氫，nh2，no2，nhc(o)ch3，n(r;)2 ，其 中V爲氫或c3烷基； .X爲氫，c!-c3烷基或CUCOOH ; 在至少其中一者爲COOH條件下個別爲氫， 或COOH ; R，3，，R、及R，e在至少三個爲CHCOO-H條件，個別爲氣或CHCOOH ;或 其一種藥學上可接受之鹽類。 本發明同時亦針對放射性金屬離子錯合物，特別是放 射性稀土金屬離子錯合物，以及與前述鍺合物及抗體或抗 體片段之軛合物。此外，本發明亦包括螯合劑一放射核錯 合物及（或）本發明之鈪合物以及一種薬學上可接受之擔 .體之詳細說明。在本說明中之藥學上可接受之擔體爲典型 的液態。本發明也包括在哺乳動物中施用一分有效量的製 劑，以診斷或治療疾病狀態，特別是癌症。 以下名詞在本文中代表如下意義：有關Z的定義；” 親電子”部分包括但不侷限於異硫氰酸根，乙醯胺溴，馬 來醯亞胺，亞胺酸酯，硫代酞醯亞胺，N—羥基丁二醯酸 酯，吡啶基二硫醚及苯基疊氮化物；”親核子”部分包括 但不限於羧基，氨基，醑基醯肝，氨基脲以及硫代氨基脲 ;”合成連接子”包括任何可與抗體或抗體片段共價鍵結 之合成有機或無機連接子，最佳的合成連接子爲生物可分 解連接子，其在病患血清中穩定，但在放射性同位素照射 之器官中有被酵素分解之潛力，例如生物可分解之胜或含 胜基團。在親電子部分中，異硫氰酸根，乙_胺溴及馬來 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 201694 A 6 B6 五、發明説明（） 醯亞胺爲最佳，特別是異硫氰酸根；對親核子部分而言， 以氨基，羧基，氨基脲及硫代氨基脲最佳，尤其是氨基及 羧基。Z之性質及（或）位置最好如上所述以免干擾螯合 反應。當最終的使用並不牽涉到螯合劑與蛋白質之連接時 ，Z可爲一非反應部分，如H，N02，NHC(0)CH3, NR’2(其 中爲Η或Ci — C3院基）。 ”匕-(：3 ”烷基包括甲基，乙基，正丙基及異丙基。 ”直鎵狀或分枝狀胺或聚甲撑胺”意指含至少一個且 通常多於一個氮原子之直線形或分枝鍊烷基部分。 本文中之”晡乳類”指以其乳腺分泌之乳汁來哺育其 幼體之動物，最好是溫血哺乳動物，更好是指人類。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”抗體”代表任何查.，接，單株交移性抗體（monoclonal chimeric antibody)或異抗體，最好是一單株抗體；”抗 體片段”包括Fab片段及F(ab')2片段，以及抗體上任一 部分有朝向所欲抗原基之專一性者。當吾人使用”放射性 金屬螯合劑/抗體軛合物”或”軛合物”時，”抗體”意 指完整之抗體及（或）抗體片段，包括其半合成或遺傳工 程變異體。最佳之抗體是CC —49及抗體片段如Fab及F (ab')2。其他可能之抗體是CC一 83及B72.3。融合瘤細 胞 B 72. 3 爲 American Type Culture Collection (美國菌 種保存ATCC)，其號碼爲ATC C HB 8108。其姐老凰見 株转鱭與丁AG 72之抗原基，一種與腫瘤有關之抗原相連 本文之”放射性金屬錯合物”或”錯合物”意指本發 本紙張尺度边用中國B家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐)-13- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 201694 A6 — _B6 _ 五、發明説明（） *明中一種複合物之錯合物，例如式一與一種稀土金屬離子 錯合，特別是一放射性稀土金屬離子，其中至少一個金屬 原子被螯合或被隔離；”放射性金屬離子螯合劑/抗體軛 合物”或”放射性金屬離子軛合物”意指與一抗體或抗體. 片段共價結合之”放射性金屬離子軛合物”；當”放射性 ”與”金屬離子”同時使用時指的是可發射粒子及（或） 光子之一種或數種稀土金屬同位素，例如153sm,.166Ho, 9〇Y, W9Pm,」5.9Gd，140La, 177Lu, .l75ib，-47Sc .及 Μ2Ργ 。”雙官能基配位子”，”雙官能螯合劑”及”官能化聲 合劑”可交替使用，其代表一種含有可與金屬離子螯合之 聱合部分之複合物，·以及一種結合在可與抗體或抗體片段 共價結合之螯合部分的—種連接基/間隔基。 本文中所稱”藥學上可接受鹽類”意指任何一種式⑴ 複合物之鹽類，其具足夠非毒性而可用來治療或診斷暗乳 類。因此根據此發明之鹽類是有用的。利用有機或無機來 源以標準反應合成之鹽類代表包括，例如，硫酸，鹽酸’ 磷酸，醋酸，琥珀酸，檸檬酸，乳酸，馬來酸’富馬酸’ 棕櫚酸，膽酸.，巴諸酸’黏酸’谷氨酸’ d樟腦酸’戊二 酸，乙醇酸，酞酸，酒石酸，甲醆，月.桂酸，繁酸’水楊 酸，甲烷磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦昧酸，苯甲酸’肉桂 酸及其他合適酸。同時亦包含從有機及無機來源以標準反 應形成之鹽，例如銨’鹼金屬離子，鹼土金屬離子以及其 他類似離子。特別是以式⑴複合物之鉛、鈉、銨鹽或其混 合物爲取佳。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公#) -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂- 線< 201694 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
五、發明説明（） 本文中提及之雙官能聲合劑（以式I爲代表）可與稀 土金屬，特別是1¾¾¾¾螯合而形成金屬離子 螯合劑（本文亦稱之爲”錯合物”）。由於具官能化部分 (在式⑴以” Z ”代表），這些錯合物可鍵結在如官能化 多元體擔體之官能化擔體上，或最好與抗體或抗體片段共 價結合。因此本文提及之錆食狻丑與抗體或抗體片段共價 —....................-------------------- 結合，而稱之爲”軛芦物”。 可用於本文提及之駈合物上之抗體或抗體片段，可以 熟知之技術製備。具高度專一性之單株抗體可利用已知雜 交技術製得，例如Kohler 及 Miistein〔iVaiure 256, 495- a9T ( i 975 );及 £ur. .至，5 1-5 1 ?㈠ 9了6 )〕。 這類抗體一般具高度專一性。與任何所欲之抗原或不完全 抗原相斥之抗體可用於以抗體爲主之放射性金屬離子軛合 物。使用在此放射性金屬離子轭合物之抗體最好是對一目 標抗原子具高度專一性之單株抗體或其片段。本發明中所 使用之抗體可與下列相斥；例如，腫瘤，細菌，黴菌’病 毒，寄生蟲，黏菌，分化或其他細胞膜抗兀，病原菌表囬 抗元，毒素，酵素，過敏原，藥物及生物活性分子。以下 爲部分抗體或抗體片段：CC-11，CC-15，CC- 30, CC-扑， CC-49 F(ab，）2， CC-49， CC-83， CC-83 F(ab')2， CC-92 及 幻2.3。〔cc-u9，CC-83 及 B72.3 抗體可見於 D. Colcher 等，Cancer Res , 4 597-M6〇3 (Aug. 15，1988 )〕。下列 之CC抗膛貯存在ATCC : CC-Π爲HB 9455; CC-o爲HB 9460; CC-30 爲 H3 9457; CC-46 爲 HB 料58; CC-49 爲 HB (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ r 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-15- 201694 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 9U59; CC-83_M HB 9M3;及.CC-92 爲 HB 945U。372.3 以的81〇8貯存於八丁(：(：中。在1].5.?31：61^4，193,983可 . —- · - · · 見更詳細之抗體名單。本發明之放射性金屬離子螯合劑/ 抗體軛合物特別適合用來診斷或治療各種癌症。 本發明中最隹之稀土金屬（_或假_)錯合物可以下 式代表： C〔Ln(BFC)〕 其中：Ln爲稀土金屬（總）離子，例如：C5>, ?Γ3' Nd--5·. ?ni-+, 5m3+? Ξυ3+? Gd3+, ΤΌ; + . Dy-+. Ηο-"? Ξγ-+, Tcn3+，ϊ:：>3+及L·/'或假||金屬離子，例如’Sc」'，ί3 + 及La>; 3FC代表雙官能基螯合劑；C代表一種藥學上可 接受之離子或離子基圑，其具有足夠電價使錯合物呈中性 。若BFC包含四個或更多負電部分，則C爲一個陽離子 或一組陽離子，例如 H+，Li+，Na+，K+，Rb+，、Cs+. :.!g2+， Cd+，3卢，2〆+，乜2+，_+，N(CH3)4+，N(C2H5.)44·, n(c3h7)4+, Ν((^·γϊ9)4+，as(c6h5)4+, [(c6.r:5)3?：〇2M+ 及其 他中子化之胺。若BFC包括2個負價部分，則C爲一陰 .離子如 F-，Cl_, Br-，1_，Cl〇n-，BF4_，Η2Ρ〇!!_，HC〇3~， hc〇2' ch3s〇3_，H3C-C5Hl{'rso3_，PF6，CHgCC^-及 〇 本發明與一種生理可接受之載體或其賦形劑或2具使 用。製備這些製劑的方法爲已知。這些製劑可爲懸浮液， 可注射溶液或其他適合形態。具或不具有輔劑之生理可接 受懸浮基質亦可使用。 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐）-16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 201694 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 利用”有效用量”之製劑來治療。劑量視所洽療疾病 而異。雖然本發明之製劑可用於細胞外診斷，細胞內診斷 之應用亦在考慮中。本發明之軛合物及製劑可也用於放射 免疫引導手術（RIGS);針對此目的亦可使用其他金屬如:,?9mTc.川‘ us%. 6iG三及 eeGa。 當本發明之螯合劑一放射核錯合物用來治療骨癌時必 須符合幾項標準。雖然放射核子性質是重要的，但是整個 放射核一螯合劑鍺合物之所有成分之總性質才是決定因素 。因爲應用在組成時必需考慮全體，因此某一特性之缺點 可能會被任何配位子或放射核或其組成之一種或較多種較 高級之性質掩蓋。 下面將討論在選擇本發明之組成之任何一種配位子與 放射核組合（也就是，錯合物）時所必須考慮之條件。缺 乏足夠多量配位子所組成之放射核一聱合劑錯合物在治療 上可能無效。 因此，藉著含有下列條件之組成，其才可能產生對鈣 化腫瘤有治療效杲之放射性劑量，而對柔軟組織產生最少 之劑量。 放射性核子必須優先注入骨骼而非柔軟組織。最好避 免肝或血液之吸收。 放射核必須從非骨骼組織迅速清理以避免對此組織造 成不必要之傷害，例如，其應迅速從血中移走。 本發明之組成建議使用於治療動物之鈣化腫瘤。這裡 所指之”鈣化腫瘤”包括骨骼系統爲第一個感染區之初級 本紙張尺度逍用中理B家標準(CNS)甲4規格(210x297公着）_17_ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- - 線- 201694 Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 腫瘤，以及遷移性骨癌，其中腫瘤從初級部位，例如攝護 腺或胸轉移至骨骼系統。本發明藉著引進一種治療性放射 劑提供一種減輕鈣化腫瘤疼痛及（或）滅小其尺寸，及（ 或）抑制其生長及（或）擴散，或使其返化或破壞。 在一段長時間中本成分可以單劑或多劑量使用。放射 核在踵瘤的施用必須要夠量方可產生上述之益處。 本發明其他螯合劑之其他應用包括去除體內不必要之 金屬（例如鐵），磁性共振影像，與多元體載體做各種不 同目的之連接，例如，做爲診查劑，以及藉選擇性萃取移 走fl系金屬或假系金屬。此外，產生放射核至鈣化位置 之金屬一配位基錯合物亦可用於骨髓之切除（也就是骨髓 移植）〇 放射核可以數種方式產生，在一核反應槽中’核子以 中子引爆而產生放射核，例如， Sm — 152 + 中子-^Sm—153 + Γ —射線 另一種獲得放射核子之方法是以直線加速器或迴旋磁 力加速器產生之粒子碰撞核子。另一方法則是將放射核子 從裂解產物之混合物中分離出來。本發明中獲得核子之方 式並非固定的。 本文中所述名螯合劑可以已知技術製備。其製備方法 可見 Chelating Agents and Metal Chelatss，Dwyer & Meilor, Academic ?rsss (1964)，Chapter 了。製備热基酸 之方法可見於 Synthetic Production and Utilization of Amino Acids， (edited by Kameko, et al.) 〇ohn Wi^ey 4 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中國8家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-18- 201694 A 6 B6
五、發明説明（） Sons ( 197^) 0 當式中之z爲一種親電子部分時，其亦可根據已知方 法製得。這些方法可見於Acc. c/ie/n. i2es. 11, 202-209 (1984)。 »·. '· 以下爲某些製備式I ，I，I螯合劑方法之範例： (A)以下式之複合物 0X
Z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 其中： ζ Μ—可與抗體或其片段共價結合之親電子或親核部 分，或者是一種不干擾與放射核錯合化之合成連接子，其可附著於菡輯莖甚it肆上； X爲氣」 R5 爲氫或（CR ，其中 RhRhRa, R* 個 別可爲氫，羥基，C〇2H或匕一Ca烷基’Π爲〇或1， T代表一直錬狀或分枝狀胺或聚烷撐胺，其中至少一個胺 氣被ca：^i4CQ2H基取代；或 其一種藥學上可接受之鹽類； 與一複合物B以及一醛或醛之先趨物反應，其中B代表一 直鍊狀或分枝胺或聚烷撐胺，其至少含有一個胺氫； 在驗以及一適當溶劑中，小於或等於20 °之溫度下，加熱 本紙張尺度边用中囲0家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）-19- 201694 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（） 並分離所需式I，I或I[之產物；
(B) 在pH9或更高的鹼中，20°C或更低之溫度下，以 步驟(A)之產物與一鹵化一酸反應產生式I ，I或I之複合物，其中至少一個Rt，R2，R3及R*爲. c〇2h ; (C) 將Z爲nhc(o)ch3之步驟⑻產物以氫氧化鈉在水中 水化產生式I，I或I之產物，其中z爲NH2 ;. (D) 在pH爲9或大於9之鹸中，小於或等於20°C溫度 下以步驟(A)中所得之產物與乙醇膪反應，並在水中以HC1 (鹽酸）水化氰基產生式I，I或1之產物，其中至少一 個 Rl，R2，R3 及 爲 CO2H; (E) 在D20中以DC1與Z爲NHC(O) CHa之步驟(A)產 物加熱水化產生式I，I或1，其Z爲NH2 ;以及 (F) 以任何Z爲NH2之步驟(A)至(E)之產物與硫光氣反應 產生Z爲異硫氰基之式I，I或]|產物。 上述各步驟之反應條件及試劑如下。當溫度爲”小於 或等於20°C ”時，通常是藉一冰/水浴達成。”加熱” 是在迴流或高於室溫時完成。最佳之”驗”爲氣氧化納， 但是任何可維持特定pH値而對反應產物無影響之鹸亦可 接受。”適當溶劑”指安定且可溶解反應物者，例如水、 醇類如甲醇。產物可以任何傳統方法分離，例如從丙酮之 溶劑中沈澱。 式I，I或I之錯合物可以傳統方法製備，例如在反 應條件下使螯合劑與金屬反應，而使金屬間可被螯合劑分 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線< 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 201694Λ.6 __B6 _ 五、發明説明（） 隔。螯合劑之量通常多於金屬。 式I，I及I之軛合物可以傳統方法製備，例如以鍺 合物與抗體或抗體片段共價結合。 本發明將以下列純粹爲本發明之利用範例來詳細說明， 例A.非對稱性乙撐二胺基二醋酸之製備 去離子水（60·6克），98%N—乙醯乙撑二胺（20-4 g，0.2莫耳）以及溴醋酸（55.7 .克，0.4莫耳）.加入反 應容器中並在冰水浴中冷卻。攪捽時混合液之pH以25% 氫氧化鈉溶液調節至8.1。移去冰水浴後再以25%氫氧化 鈉溶液維持pH値於7至8之間。溫度以間歇性置於冰水 浴中控制低於37°C。反應混合液攪摔並維持上述條件約 31小時後，移至一裝設有水冷式迴流冷凝管，磁性攪拌 子，溫度計、加料漏斗及加熱罩之圓底反應燒瓶。加入氫 氧化鈉溶液（40.1克之50%溶液）後，混合液在迴流系 統中加熱攪捽15小時，然後冷卻後以中號玻璃漏斗及眞 空抽氣機過濾。濾液以去離子水沖洗至燒杯中並在冰水浴 中冷卻至25。(：。1〇〇毫升之去離子水以攪挣加入後，pH 以濃鹽酸調至4，溫度仍維持在小於25 °C。混合物以中 號玻璃漏斗及眞空抽氣機過濾。加入約12〇〇毫升之乙醇 於大燒杯中並以磁性擾掸子攪摔。上.述爐液並加入乙醇中 完全混合。產生之油狀物質會逐漸轉變成白色固體。攪拌 繼續2小時後固體以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機過濾收集 。固體風乾1. 5小時後置於一眞空辑箱以55〜60。(：乾燥 數小時。大約可收集到42. 9克含無機鹽之白色固體，其 本紙張尺度通用中圏困家樣準陶甲4規格⑵〇χ297公放）_2卜--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -,ίτ 201694 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（） 經質子和碳NMR鑑定爲不對稱乙撐二胺二醋酸。 例B. 2 —氧代一 1—卩叙1秦醋酸；乙撞二胺I；醋酸之内醯胺 之製備 去離子水（15〇克），25.0克（ 0·14莫耳）之對稱 性乙撑二胺二醋酸及28克之濃鹽酸加入一設有溫度計、 溫度控制器，水冷式迴流凝管及加熱罩之圓底燒瓶中。 混合物以磁性攪拌子攪拌並在迴流系統中加熱後冷卻。內 容物以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機過瀘。濾液之pH以50 %氫氧化鈉溶液調節至1-5，並以中號玻璃漏斗及眞空抽 氣機過濾。濾液之pH以5 0%氫氧化鈉調節至5後，揮發 物質在眞空中60 — 70°C下除去。固體在眞空烘箱中55 一60°C下乾燥數小時。對稱性乙撐二胺二醋酸以質子及 碳NMR鑑定。 例C. 2—氧代一 1，4— &嘻二醋酸.；乙撐二胺三醋酸之 內醯胺之製備 大約4 0-8克由例B所製備之2 —氧代一1 一喷嗪二醋 酸以及70克之去離子水加入燒杯中以磁性攪拌子攪拌數 小時。內容物以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機過濾。濾液及 20·ϋ克之溴醋酸加入燒杯中並攪拌至溴醋酸溶解。pH 以25 %氫氧化鈉調至7左右。在鹸加入時，溫度於一冰 水浴中維持在小於25°C。冰水浴移去後，混合物在大約 35°C下攪拌4—5小時，pH以定期加入25 %氫氧化鈉維 持於7。反應混合物靜置數小時後，在眞空中濃縮至大約 90 — 100克之重量並以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機過濾。 本紙張尺度边用中国國家標準(CNS)甲4規格(210x297公-22- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 201694 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 揮發性物質在55 -60°C時在眞空狀態下從爐液中移去後 ，產物在55 — 60°C之眞空烘箱中乾燥數小時。乙撑二胺 三醋酸之內醯胺經由質子及碳NMR檢定。 例D-三鈉乙撑二胺三醋酸之製備 大約44-5克由例C之步驟所褽備之2 —氧代一134 — 脈嗪二醋酸，以及280克去離子水加入燒杯中攪拌至內醯 胺溶解。鹸溶液（11〇克，50% )攪捭加入。溫度以冰浴 維持在小於25°C。將含溶液之試管浸入87°C之水浴中達 成水解。15分鐘後移走溶液並於冰水浴中冷卻。經由質 子及碳NMR分析證實在鹼水解介質中含有三鈉乙撐二胺 三醋酸之存在。 ，例E· 4-二乙撐三胺醋酸之製備 在一設有水冷式迴流冷凝管，磁性攪掸子及溫度計之 燒瓶中加入75克酜肝，350·5克醋酸及26克二乙撑三胺 。混合物在約116°C下攪拌加熱約1. 5小時後冷卻。擇發 性物質在65 — 70°C眞空下除去後得到21 8克之物質。混 合物攪掸加入600克乙醇中。二小時後固體以中號玻璃漏 斗過濾可得。固體以500毫升之乙醇沖洗二次後在60—65 °C下於眞空烘箱中乾燥。大約66克之二酞醯複合物可收 集到。 二酞醯複合物之乙酯可由在設有水冷式迴流冷凝器， 加料漏斗，機械攪拌器及帶有溫度控制器之溫度計之瓶中 加入65.6克上述之二酞醯複合物，17-7克碳酸鈉以及 800毫升乙醇。51.0克之乙基溴化醋酸在15分鐘內加入 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線- 本紙張尺度边用中固國家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑）_23 201694 A6 ___B6____ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 攪拌中之混合液後加熱迴流6小時。乙醇以Pean-Star.k 蒸餾器蒸出去除，殘留之反應混合液加入冰塊後使其冷卻 至5°C。混合物在冰浴中冷卻5小時後，以中號玻璃漏斗 過濾。固體以乙醇沖洗二次後於65 — 70°C之眞空烘箱中 乾燥。大約可得到81克之乙基1,7—二酜醯一4 一二乙撐 三胺基醋酸。在30.32克之水及76.4克濃鹽酸中溶解 20.1克（0·045莫耳）乙基1,7 —二酞醯一4 —二乙撑三 胺基醋酸，並加熱至93°C，混合物在93°C下維持6.5小 時。產生之白色沈澱過爐後以水沖洗。濾液在6 0°C眞空 下濃縮成白色固證。NMR分析結果顯示酞醯基並未完全 水解。此二種固證混合後再以少量水加入濃鹽酸中。此黏 液迴流加熱6小時後，冷卻至室溫並過濾產生12-3克之 酞酸。濾液則在眞空下蒸發得13.9克黃色固體。此固體 加入6克50 %氫氧化鈉溶液使溶於水中後，在100°C下 以活性焦碳處理後過濾，並在眞空下蒸發得15.2克'4—二 乙撑三胺基醋酸。 例1 2—〔（2 —·[〔雙（羧甲基）〕一氨基}乙基）氨基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —2 —（ 5—乙醛胺基一2—羧酚基）一乙酸之製備 10.3克去離子水，98%4—乙醯胺基酚（15.1克， 0-1莫耳），50 %水合乙醛酸（14.8克，0-1莫耳）及 甲醇（50-5克）加入燒杯中並以磁性攪拌子攪挣。加入 例A製備之不對稱乙撐二胺基二醋酸（19·5克）後於冰浴 中冷卻混合。在攪掸時混合液之pH以50 %氫氧化溶液 調整至8。當鹸加入時，混合液之溫度維持小於20°C。 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-24- ~ 201694 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 移去冰浴後，混合液pH調整至8.7並在25 — 32°C下攪捽 約2小時。混合液再注入設有水冷式迴流冷凝器，磁性攪 掸子，溫度計及加熱罩之圓底燒瓶中。混合物在7 〇〇C下 攪拌加熱8小時後冷卻，以中號玻璃漏斗在眞空過濾。固 物風乾7小時後再置於55 — 60°C眞空烘箱中乾燥數小時 。大約可收集到29.6克固體。此固體再以3〇〇克丙酮攪 拌後並用中號玻璃漏斗及眞空抽氣機過濾。固體再以300 克丙酮沖洗後風乾，置於55 — 6〇°C眞空烘箱中乾燥1小 時。大約可收集到26.7克2—〔（ 2 — {〔雙（羧甲基）〕一 (氨基}乙基）氨基〕一2 —( 5 —乙醯胺一2—羥酚基）乙 酸之鈉鹽。此固體置於有180克去離子水之燒杯中以磁性 攪摔子攪掸。pH以濃鹽酸調至2. 2，在此時此產物之酸 態物質開始沈澱。沈澱物以過濾收集後以約I50g之去離 子水沖洗。產物，2」〔（2 —{〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基 )氨基〕一2—( 5—乙醯胺—2 —羥基酚）乙酸在55 — 60°C 之眞空烘箱中乾燥數小時。大約可得到14. 2克之產物。 質子NMR證實產物之構造。（見表I ) 例2 2 —〔（ 2—{(雙（羧甲基）〕一氨基}乙基）（羧甲 基）氨基〕一2—〔5—乙醯胺一2 —(羧甲基氧）酚 基〕乙酸之製備 4.5克去離子水，2. 0克溴化醋酸以及2. 5克例1製 備之2 —〔（2 —{〔雙（羧甲基）氨基}乙基）氨基〕2—（ 5—乙醯胺一2 —羥基酚）乙酸加入一小反應瓶中並於冰浴 中冷卻。攪掸時混合液之pH以25 %氫氧化鈉溶液調整至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線< 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*)-25- 201694 A6 B6 五、發明説明（) 9.3。當鹸加入時混合液之溫度維持小於2〇°C。移走冰 浴後.，混合物在35 - 40°C下攪挣48小時，其間則間隔 地加入25 %氫氧化鈉調整pH於ΙΟ. 5及11.5間。取出 10.2克之反應混合物置於.一小燒杯中並以磁性攪拌子攪掸 。在15分鐘內加入125克丙酮後'，在油狀物中產生沈澱 。丙酮以傾析法除去後，再加入50克丙飼，混合後，丙 飼層再傾析去除。油狀物風乾後於60 — 65°C之眞空烘箱 中供乾約2.小時後產生脆黃色固體。產物於ph'armacia -Inc.之Q-Sepharose進行陰離子交換層析純化。管柱尺寸 爲15公釐X 500公釐，在2个時中以從0到30 %之甲酸 淋洗，以3毫升/分收集率收集。收集液以UV (紫外光 )吸收監測後，將適當者混合並凍乾得所欲產物。（見表 I ) ° 例3 2—〔（2-{(雙（羧甲基）〕一氨基}乙基）（羧甲 基）氨基〕一2 —〔5—氛基一2殘甲基）酣〕乙酸 及其五鈉鹽之製備 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解約40毫克由例2步驟製備之2 —〔（ 2—{〔雙（羧 甲基）〕_氨基}乙基）（羧甲基）氨基〕一2 —〔5—乙醯 胺基一2 —（羧甲基氧）酚〕乙酸於7〇〇微升之D2〇中並以 Na〇D/D20調整pH至13。N-甲醯基水解成苯胺基之反 應可於室溫下進行，其構造以質子N MR鑑定。（見表I )。 例4 2—〔（2—{〔雙（羧甲基）〕一氨基}乙基）（氰甲 基）氨基〕—2—( 5—乙醯胺一2—羥基酚）乙酸之 製備 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）-26- 201694 Λ6 —-___ B6 _ 五、發明説明（） 3.1克去離子水及2.5克由例1步驟製得之2 —〔（2 —{〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基）氨基〕一2 —（ 5—乙醒胺 一2—羥基酚）乙酸，加入一小玻璃容器中並置於冰浴冷卻 之。pH値以25 %氣氧化納溶液調整至9.8 — 9. 9。驗液 加入時混合物溫度維持小於20°C。移去冰浴後混合加入 1克之40 %水化乙醇腈，pH以25 %氫氧化鈉調至9.9 —10· 0。混合液加入一設有含溫度控制器之溫度計，水冷 式迴流冷凝器及加熱罩之反應三角瓶中。反應混合物以磁 性攪拌子混合並加熱至49 — 50°C維持8小時後冷卻並置 於室溫72小時。反應混合物之一小部分（8. 5克）加入 燒杯中並以磁性攪摔子攪摔。在10分鐘內加入146克丙 酮後產生固體沈澱。丙嗣以傾析移去後，沈澱物再加入50 克丙嗣，混合後移走丙酮層。此物質於60 — 65°C眞空烘 箱中乾燥約4小時。大約可收集得2.9克產物。質子NMR 之結果支持此產物確爲所欲得之氨基乙腈衍生物。（見表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 例 1 2 雙 基 甲 羧 基 乙 基 氨 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基）氨基〕一2 —（5 —氨基一2—羥基酚）乙酸之製備 大約1克前述例4所製備之2 —〔（ 2—{(雙（·羧甲基 )〕一氨基}乙基）（氰甲基）氨基〕一2 —(5 —乙醯胺一2 —羥基酚）乙酸在酸性狀況下水解，使氨基乙腈官能基轉 化成相對之醋酸基，以及將N —甲醯基轉化成苯胺基。此 氨基乙腈複合物，2.2克020以及7.8克20 %之DCi加 入一玻璃試管中。試管置於一溫度控制水浴中將溫度控制 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 201694
66 AB 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 於88 — 89°C，維持3〇分鐘後移走並冷卻。水解後以質子 NMR檢驗。然後溶液再冷凍乾燥並凍結成1.3克固體。 產物於15公蜜X 1500公董裝有（Q : Sepharose )之陰離 子交換管柱中，在1小時內以0— 1M醋酸沖洗，並以3毫 升/分之速度收集6毫升分餾液。分餾液以紫外光吸收監 .測後將適當部分混合凍乾得產物。（見表I) 例6 2—〔雙（2 —{〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基）氨基 〕一2—〔5—乙醯胺一2 —(羧甲基氧）酚〕乙酸及2 一 U2—〔（2— {〔雙（羧甲基）氨基}乙基）（羧 甲基）氨基〕乙基}(羧甲基）氨基〕一2—〔5 —乙 醯胺一2—(羧甲基氧）酚〕乙酸之製備 24.8克去離子水，15.1克（0.1莫耳）98 % 4—乙 醯胺酚及14.8克50%水合乙醛酸（0.1莫耳）加入一燒 杯中並於水浴中冷卻。混合液之pH以25 %氫氧化鈉調至 3· 3，而溫度維持小於20°C。加入9.8克之DETA後， 溫度再於冰浴中保持低於20°C。加入DETA後之pH大 約爲10.2。混合物加入一設有溫度計，溫度控制器、水 冷式迴流冷凝管及加熱罩之反應三角瓶中。反應混合物以 磁性攪掸子混合後加熱至75°C，錐持7小時後冷卻。 1400克之丙酮以磁性攪掸子攪挣加入大燒杯中。在10分 鐘內將大約40克之反應溶液加入後產生固態物質沈澱。 丙酮以傾析法除去後再加入1460克之丙酮使固體完全混 合於丙酮中。固體以中號玻璃漏斗過濾回收。固體以大量 丙酮沖洗後於65 — 65°C之眞空烘箱中乾燥數小時。大約 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS>甲4規格(210X297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 A6 B6 201694 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可回收7.8克固體，其以質子NMR鑑定顯示其爲所欲得 之DETA複合物之異構物。 5-3克去離子水及4克上述分離所得之固體加入燒杯 中，以磁性攪掸子攪掸3小時至全部溶解。溴化醏酸攪掸 加入後置於冰水浴中冷卻。混合液之pH以25 %氫氧化鈉 調至大約11。當鹸液加入時溫度維持小於2〇°C。移走冰 水浴後混合物在35 — 40°C下攪捽50小時，pH以間歇性 加入25 %氫氧化鈉維持於ι〇. 5 — 11.5間。加入240克丙 酮於燒杯中並以磁性攪掸子攪拌。大約加入5克丙酮後產 生固體沈澱。丙酮部分以傾析法去除後再加入245克丙酮 ，混合後除去丙_層。固體以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機 收集之。固體以丙酮沖洗後在55 — 60°C之眞空烘箱中乾 燥數小時。大約收集到2.6克固體。（見表I ) 例7 2~〔雙（2 —{〔（雙（羧甲基）〕氨基}乙基）氨 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 基〕一2 —〔 5 -氨基一2 —(羧甲基氧）酚〕乙酸及2 —〔{ 2—〔（ 2 — {〔雙（羧甲基）氨基}乙基）（羧 甲基）氨基〕乙基}(羧甲基）氨基〕—2 一〔5 — 氨基一 2—(羧甲基氧）酚〕乙酸之製備 大約376毫克例6製備之2 —〔雙（2 — {〔（雙（羧甲 基）〕氨基}乙基）氨基〕一2—C5—乙醯胺一 2 —（羧甲基 氧）酚〕乙酸及2 —〔{2 —〔（2 —{〔雙（羧甲基）〕氨} 乙基）（羧甲基）氨基〕乙基}(羧甲基）氨基〕~2一〔 5 —乙醯胺一 2 —(羧甲基氧）酚〕乙酸溶解於1克之D2〇 中並加入5滴37 %DC2。此酸性溶液加熱至80°C維持2 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-29- 201694 A 6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 小時後，質子NMR光譜顯示幾乎所有的乙醯替苯胺基已 經轉換成苯胺基及醋酸。溶液於一乾冰丙酮浴中冷凍並凍 結過夜ώ產生淡棕色之產物。（見表I) 例8 2 —〔{ 2—〔（2 — {〔雙（羧甲基）〕一氨基}乙基）. (羧甲基）氨基〕乙基}(羧甲基）氨〕一2—〔5 — 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 氨基_2 —（羧甲基氧）酚〕乙酸之製備 在40毫升之水中溶解8克由例Ε步驟製備之.4 一二乙 撐三胺基醋酸後，於冰浴中冷卻。此冷卻溶液中再加入 6.08克（0.04莫耳）之4—乙醯胺酚及5.95竞（0.04 莫耳）之50%重量百分率之水合乙醛酸溶液。當以冰浴 保持溶渣之溫度小於20°C時，加入2.5毫升之50 %重量 百分率之氫氧化鈉。產生之pH爲8.7之溶渣逐漸加熱至 80°C後攪拌維持此溫度4.5小時後，然後冷卻隔夜。溶 液再於眞空中蒸發至25毫升後加入300毫升丙國。丙嗣 從產生之固體中傾析出後，固體以丙_沖洗多次後乾燥產 生一 26.1克之暗色黏滯物質。取26.05克之此固體溶解 於50毫升水中。溶解26.7克（0.192莫耳）之溴化醋酸 溶於此溶液中。產生之溶液置於冰浴中冷卻，PH以50% 氫氧化鈉調至10.5，待其溫度上升至室溫後再加熱至46 °C。溫度維持在46°C且pH以50 %氫氧化鈉維持在10.5 持續23小時。體積於眞空下濃縮至50毫升。濃縮溶液德 烈攪摔加入500毫升丙酮後產生沈澱。伺其靜止後傾析出 丙酮，然後加入額外400毫升丙酮後劇烈攪拌後傾析。最 後再以100毫升丙飼重新沖洗一次。固體在眞空烘箱中乾 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）-30— A 6 B6 20169^ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 燥至產生脆棕色固體約52.55克。取2克此棕色固體加入 20毫升水中並以1.48克濃鹽酸處理。此溶液加熱至80°C 直到質子NMR分析顯示N-乙醯部分已完全水解。此溶. 液冷凍乾燥後得2.13克含標題產物之棕色固體。 ‘ 例9 2-〔（ 2—〔（ 2-〔（ 2 —{〔雙（羧甲基）〕氨基}乙 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 基）（羧甲基）氨基〕乙基）（羧甲基）氨基〕乙 基）（羧甲基）氨基〕一2—〔5—乙醯胺一2 —（（羧 甲基氧）酚〕乙酸及2〔（2 —〔2 — ·（〔雙（羧甲基） 氨基}乙基）（羧甲基）氨基〕乙基（2—{〔雙（ 羧甲基）〕氨基}—乙基）氨基〕一2 —〔5 —乙醯胺 一 2羧甲基氧）酚〕乙酸之製備 12.5克去離子水，7.6克98 %4—乙醯胺酚，以及 7.4克50 %水化乙醛酸溶液加入燒杯中.並以冰浴冷卻。 混合物之pH以25 %氫氧化鈉調整至3.6，而溫度維持小 於20°C。此時加入7.2克直線形三乙撐四胺。加入後之 pH約爲10.6❶混合物注入一設有含溫度控制器之溫度 計、水冷式迴流冷凝管及加熱罩之反應三角瓶中。反應混 合物以磁性攪拌子攪拌並加熱至80 — 83°C，維持4.5小 時後冷卻。加入175克丙酮於一燒杯中並攪捽之。加入大 約12克之反應混合物後產生一油狀物之沈澱。丙鹬傾析 除去後再加入175克丙酮並持續攪拌。除去丙酮後，沈澱 物於60 — 65°C之眞空烘箱中乾燥數小時。大約可集得 3-1克之固體。此固體溶於1〇〇克丙酮中，充分混合後以 —中號玻璃漏斗及眞空抬氣機過濾。此固體再以250毫升 本紙張尺度边用中0IS家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) -31-一 ' " 201694 Λβ
丙酮沖洗後再置於60 —65°C之眞空烘箱中乾燥4小時。 大約收集得2克產物，其以質子NMR分析顯示有三.乙撐 四胺異構物之混合物存在。 加入2克之去離子水及1. 86克上述固體產物於一燒， 杯中攪掸1小時至固體全部溶解。在冰浴中攪拌加入5克 溴化醋酸。混合物之pH値在35 —4〇°C下維持在10.7 ， 持續47小時，pH以間歇加入25 %氫氧化鈉溶磙i持在 10.5 — 11.5。加入130克丙嗣並以磁性攪拌子攪掸。在 丙嗣中加入'大約10.8克之反應溶液後產生固體沈澱。傾 析出丙酮後再加入150克丙酮於沈澱物中，混合後再除去 丙_層。固體在60 — 65°C眞空烘箱中乾燥數小時。大約 可集得7.2克之固證。（見表I ) 例1〇 2 ,6—雙{〔雙（羧甲基）氨基〕（羧基）甲基}_ 4 —(乙醯胺）酚 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一·燒杯中加入38.6克98 %之4—乙醒胺酌35.3 克98%之亞氨二醋酸，150毫升甲醇，38.5克50%水化 乙醛酸及30克去離子水。混合物在冰浴中冷卻，pH値以 50 %氫氧化鈉調至9.4。在鹼液加入時溫度維持低於30% 。混合液再注入含有水冷式迴流冷煢器，溫度計及加熱罩 之反應三角瓶中。反應混合物加熱至74 — 76°C，pH以間 歇加入50 %氫氧化鈉溶液維持在8.7 —9.5間。混合液總 共加熱18小時。此時大約加入40克去離子水。冷卻後反 應混合液以中號漏斗與眞空抽氣機過濾。加入75克去離 子水於濾液中，且於20 —2 5°C眞空下除去甲醇。待溶液 本紙張尺度边用中國囲家標準(CNS)甲4規格(210x297公；《·) A6 B6 201694 五、發明説明（） 靜止數小時後，以中號玻璃漏斗及眞空抽氣機從溶液中濾 得沈澱之固體。混合大約30克爐液與15克乙醚後，分離 乙醚層。此步驟以15克及10克之乙醚重覆交替進行。水 層以鹽酸溶液調整PH至0.5，在5〇 — 55cc眞空下除去揮 發性物質。大約收集到13.5克之固體。加入75克甲醇於 此固體中，並以過爐除去不溶性鹽類。甲醇在眞空中除去 後，剩餘之固證在7〇—眞空烘箱中乾燥數小時。產 物中仍含有少數無機鹽類，其經質子NMR分析後發現大 部分爲雙取代產物。（見表I) 例11 2,6—雙{〔（2—{〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (羧甲基）〕氨基甲基}~4 一（乙醯胺基）酚之製備 將前述例D所製得之鹸性三鈉乙撐二胺三醋酸溶液於 冰浴中冷卻後，以鹽酸調整pH至13.8。在酸加入時，溫 度維持低於35 °C。在室溫下眞空中除去揮發物質直至 210克。固體以中號玻璃漏斗以眞空抽氣過濾。濾液再移 至設有水冷式迴流冷凝器，磁性攪掸子，溫度，溫度控制 器，加熱罩之250毫升圓底反應燒瓶中。PH値以鹽酸控 制於11。在酸液加入時溫度維持小於.30°C。反應物加熱 至40°C，並於35分鐘內從加料漏斗中逐滴加入37 %水 化甲醛溶液。反應混合物攪掸加熱30分鐘後冷卻。溶液 之pH以75 %氫氧化鈉調整至9.8並注入一加料漏斗。在 —燒杯中加入10.3克98% 4—乙醯胺酚，25.2克去離子 水及9.5克25 %氫氧化鈉溶液。反應物攪掸至完全溶解 。反應溶液再移入上述裝置之圓底反應瓶中攪拌加熱。混 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公藿）一 3 3- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 201^94 Λ6 136 五、發明説明（） 合物加熱至6〇°C時，在1小時中逐滴加入前述之甲醛加 合物溶液◊反應在65°c持續加熱攪拌12小時後冷卻。加 入150克丙酮於燒杯中，以磁性攪拌子攪掸。大約加入1〇 克粗反應混合物於丙酮中會形成一種油狀沈澱物。傾析出‘ 丙酮後再於沈澱物中加入多餘之150克丙酮，混合後除去 丙酮層。產物在55 — 60°C眞空烘箱中乾燥數小時。大約 收集得3.1克固體。將大約165毫克之固髏溶解於最少量 水中，注入一個 Q_Sepharose (Pharmacia Inc.出品）管 柱〔1.5公分X 50公分，醋酸形式〕，並在二小時中以濃 度階爲0至1M之醋酸銨以2毫升/分速度淋洗。觀察在 300nm之吸光。產物於第三個高峯中得到。其經分離及 冷凍乾燥後產生36.4毫克之固體，其經質子及碳NMR及 快速原子撞擊質譜儀鑑定爲2, 6—雙{ C (2—{〔雙（羧甲. 基.）〕氨基}乙基）（羧甲基）〕一氨基甲基} —4一（乙醯 胺）酚。（見表I ) 例12 2,6 —雙{〔（2— {〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基） (羧甲基）〕氨基甲基}一4一（氨基）酚 將264毫克例11製備之2，6—雙{〔（ 2—{〔雙（羧 甲基）〕氨基}乙基）（羧甲基）〕氨基甲基}—4_(乙醯 胺）酚置於5mm NMR管中，並以〇20 ( 0.5毫升）及DC1 (0.15毫升，20%)混合液溶解。NMR管置於85°C熱 水浴中一小段時間，並以NMR監測其反應之進行（乙醯 胺甲基質子消失而醋酸出現）。大約35分鐘後反應完全 。反應混合物冷凍乾燥後產生暗色固體之粗胺基氫氯化物 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) -34 Λ 6 Β6 201694 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。粗產.物溶於少量水中.並注入一個Q - Sepharose管柱中（ 1.5公分X 50公分），醋酸型式），在3小時中以2毫升 /分鐘之速度，以0至1M醋酸銨溶液階餍淋洗。觀察其 於3 00 nm之吸收。產物包含於第三支主峯中。其被分離’ 、冷凍乾燥後產生一淺琥珀色固體（.122毫克），其爲所 欲之胺基產物及氯化銨之混合物。產物性質以質子及辱N-MR及基礎分析鑑定。含鹽產物（從聯合槽中大約250毫 克）進一步在Q-Sephar〇se ( ι·5公分X50公分，甲酸鹽 態），以0 — 10 %甲酸濃度階沖洗4小時。觀察在300nm 之吸收。第一個主要峯中含有所欲產物。其經分離及冷凍 乾燥後產生白色結晶固體。構造'以質子及碳NiMR及快速 原子撞擊質譜儀鑑定。（見表I) 例13 2，6—雙{ C 2—{〔雙（羧甲基）〕氨}乙基）（羧 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 甲基）〕氨基甲基}一4一（異硫氰酸根）酚之製備 包含2,6—雙{〔（2 — {〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基 )(羧甲基）〕氨基甲基} —4 一（氨基）酚及例12製備無 機鹽類（ 208毫克，於NH<C1中爲15 % )之產物溶解於 少量水中，並通過—個 Sephadex G·-1 〇 ( Pharmacia，Inc* )去鹽管柱（1公分X 35公分）。無鹽胺以水沖洗並冷 凍乾燥（11.5毫克）。胺溶於11〇毫升水中並置於一圓底 反應燒瓶中。加入溶於甲撑氨（1毫升）之硫光氣（0.015 毫升，10eg)(當量）。反應混合物於室溫下攪拌1小時 。混合物以數分甲撐氣沖洗除去多餘之硫光氣並冷凍乾燥 水層產生經快速原子振動質譜儀鑑定爲異硫氰酸根產物。 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢)-3 5- 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 2〇l694 A6 _ ___B6__ — 五、發明説明（） C見表I ) J 14_ 2 —({〔雙（羧甲基）〕一氨基}甲基）一4 一（乙醯 胺）酚之製備 在一設備有水冷式迴流冷凝管、機械攪挣器，含溫度 控制之溫度計及加料漏斗之圓底燒瓶中，稱重35. 3克去 離子水，35·3克98 %亞胺二醋酸（0.25莫耳）及29.9 克50 %水合氫氧化鈉溶液。混合物加熱攪拌至55。(：。在 15分鐘內，由進料漏斗中加入水合37 %甲醛溶液（21-5 克）。反應混合物於55。(：中加熱45分鐘後冷卻並移至另 一加料漏斗。於一前述圓底燒瓶中，加入38.7克（0.25 旲耳）98 %4~乙酵胺紛，35.3克去離子水，以及12.2 克50 %水化氫氧化鈉溶液。混合物加熱攪拌至65°C後， '在3〇分鐘內加入甲醛一亞胺二醋酸邡合物。反應混合物 在65°C下加熱攪拌小時後冷卻之。加入濃鹽酸（55.5 克）後，反應混合物攪掸1小時。溶液靜置數週後過濾結 晶社:澱後，以去離子水沖洗後於65 °C下眞空烘箱中乾燥 數小時。大約回收17.4克固體。其構造由質子NMR鑑定 。（見表I ) 伊"5 2—( {〔雙（羧甲基）〕一氨基}甲基：)一6 —{〔（{ 〔雙（羧甲基）〕氨基}乙基）（羧甲基）氨基〕 甲基}~4 一（乙醍胺）酚之製備 大約加入5.7克由例C步驟製備之粗2—氧代一1,4 — 嶇嗪二醋酸，以及38.6克去離子水於燒杯中，並混合至 內醯胺完全溶解。加入鹼溶液（13· 5克50 %氫氧化鈉溶 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中囷國家標準(CNS)甲4規格(210X297公1)-36- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 201694 五、發明説明（） • 液），並將溫度於冰水浴中維持低於30°C。溶液然後移 至一玻璃試管內並浸漬於90°C水浴中1〇分鐘後，於冰浴 中冷卻。由內醯胺轉變爲乙撐二胺三醋酸之三鈉鹽可由質 子NMR鑑定。此鹸性溶液經加入鹽酸調節其pH至大約· 11.9。溶液冉移至一反應瓶中，在2〇分鐘內逐滴加入 1.5克37 %水化甲醛溶液。此時亦加入少量鹸液以調節 pH値。混合液繼續攪挣數小時，並間歇加入氫氧化鈉溶 液以調節pH至11.0〜11.5間。. 在另一燒羝中加入1.5克由例12製備之2 —（{〔雙（ 羧甲基）〕氨基}甲基）一4—(乙醯胺）酚，以及2 . 5克 去離子水。將溶液置於冰水浴中’，加入25 %水化氫氧化 鈉調節其pH至11。在3 0°C下於30分鐘內間歇加入前面 製備之甲醛加合溶液於酚聚合物中。反·應混合物於70 °C 下混合加熱10小時後冷卻。加入}0〇克丙酮於燒杯中並 以磁性攪拌子攪摔。大約加入10克粗反應及混合物於丙 嗣中會產生膠狀沈澱。傾析出丙_後再加入50克丙飼後 產物於丙酮中成形。丙圉層以傾析去除後，固體於60—65 °C之烘箱中乾燥數小時。需要之產物經由將粗混合物之 液態溶液通過Q- Sepharose管柱分離可得出例11中之部 分。（見表I ) N，N'—二（2-羥基，5_乙醯胺苯）乙撑二胺—N ，…一二醋酸之合成。（比較的） 10克，（0.056莫耳）乙撐二胺—N，N，—二醋酸，25 克去離子水，7克5〇 %氫氧化鈉溶液及5克甲醇加入一 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）-37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線- 201694 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 設有水冷式迴流冷凝管，機械攪挣器，具溫度控制器之溫 度計及一加料漏斗之圓底反應瓶中。反應混合物加熱至55 °C。在20分鐘內加入9.2克，0.11莫耳之37 %水化甲 醛溶液。反應混合物於5 5°C時加熱1小時後冷卻並移入’ 另一加料漏斗中。於一具上述設備之反應瓶中加入17.2 .克（0.11莫耳）4 —乙醑胺酚，36克去離子水，2克50 %氫氧化鈉溶液及36克甲醇。混合物加熱至65°C後於1 小時15分內加入水化甲醛/乙撑二胺一N，Ν'-二醋酸加 合液。反應混合物於64 —65°C間加熱12小時後冷卻。濃 縮一部分反應產物後於眞空中除去甲醇。溶液pH以鹽酸 調至1.5— 2，產生乙釀產物沈澱。物質經過濾後以去離 子水沖洗，於55 — 60°C眞空烘箱中乾燥數小時。其結構 以質子NMR鑑定。 例V N，hT—二（2—羥基一5~氨基苯）乙撑二胺一N , Ν'—二醋酸，氫氯鹽之製備（比較的） 於0.9克例U分離所得產物中加入12· 5克去離子水 及8克鹽酸。溶液於一圓底燒瓶中加熱迴流並攪掸1小時 。揮發性物質於眞空中除去後，在50 — 6〇°C眞空中乾燥 胺基氫氯鹽產物。其構造由質子NMR鑑定。 例W 乙撐二胺二C(2—羥基一5 —乙醯胺酚）醋酸〕之製 備。（比較的） 加入30克，（〇·2莫耳）之50%水化乙醛酸，兕％ 4—乙醯胺酚（3〇 .9克，0 2莫耳）及22克去離子水於 —設有水冷式迺流冷凝管，機械攪拌子及具溫度控制器之 冬紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公發）-38- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂_ 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 201694 A6 _______B_6_五、發明説明（） 溫度劑之圓底反應燒瓶中。燒瓶置於冷水浴中維持溫度低 於30°C，徐徐攪拌加入I9克5〇 %之氫氧化鈉溶液。 在低於30°C下加入乙撐二胺（6. 1克，0.1莫耳）。移走 冰浴後，反應混合物於85 — 86°C下攪掸加熱5小時。大’ 約20克水化反應產物以10克乙醚處理。除去乙醚後此步 驟再重覆。水部分以鹽酸調節pH至4.2，並加入35克丙 酮。除去並丟棄丙_層。攪拌加入65克甲醇於剩餘物中 。產生固體經過濾後於55 — 60°C眞空烘箱中乾燥數小時。 / · 例X 乙撑二胺〔（2—羥基一 5 —氨基酚）醋酸〕之製備（ 比較的） 於大約4:5克上述固體中加入6克去離子水及21克 濃鹽酸。混合物過濾後加入6克水。溶液置於一設有水冷| 式迴流冷凝器、機械攪拌器及一溫度計之圓底反應搿中。i 溶液於100 _ 103 °C下加熱1小時後冷卻。揮發性物質於丨 眞空中除去後，產物，即乙撐二胺二（2 —羥基一 5 —氨基I 酚）醋酸之氫氯鹽於6 0°C眞空烘箱中乾燥數小時。水解ί 乙醯官能基後以質子NMR鑑定。 錯合物之製備及百分率之決定. 在下面例子中下列名詞將被用到：cone.表示濃縮.的I ;OAc表示醋酸根部分，0C0CH3; TLC代表薄層色相 層析；室溫表示室溫或20至25°C ;過夜代表大約9至18 + 小時；SP-SephadexTW C-25 樹脂爲—由 Pharrnacia · . ’Inc.丨 銷售之含磺酸官能基之陽離子交換樹脂。 數種複合物之釔及/或之鍺合物之製備及錯合百分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 線· 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）-39- 201694 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
五、發明説明（） 率之決定如下： 釔錯合物之製備： 錯合物以於水中之0.003 Μ之釔溶液製備而得。（丨C1_3 ·όΗ2〇, 2:03.26 克 / 莫耳；：'(0Ac)3，Η2〇),。加入放. 射性:Ypi3 (OaKridge National. Ls'oo'r'atorig)產生所需之 計數數目。10微升之配位基溶液（0.03 Μ )加入99 0微 升之Y溶液中產生比率爲1:1之配位基一對~傘屬比。 .(對1〇 : 1之配位基對金屬比率而W需使用1〇倍之配位 基）。加入微升之鹽酸或氫氧化鈉調節pH至7.4。溶液以 下述之陽離子交換方法來測試錯合钇之量。 錯合百分率之決定： 於一丢棄式之毫升塑藤（Biorad)管柱中塡充1至 2毫升以水膨脹之卩ephadexTM C-25陽離子交換樹脂。水 分壓縮沖至樹脂上方。於樹脂頂端注入15滎升之錯合物 (若放射性弱時則多加）。再加入2毫升之4: 1 (V: V) 等滲壓鹽液··濃氫氧化銨溶液爲淋洗液，其滴入一計算管 中。此亦以壓力淋洗至樹脂頂端。再加入2毫升游洗液後 ，管柱壓力淋洗至除去全部之液體。乾燥樹脂置於第三個 計數管中，將此三管置於一利用與電腦相連之Canberra多 管式分析器之Nal中計數器來計算。鍺合百分率以二沖出 液之讀數除以沖出物加管柱內之讀數，全部乘1〇〇來計算 。利用此方法將未錯合之Ο保留於管柱中。 鈐鍺合物之製備/鍺合百分率之決定： 衫錯合物之製備與前述釔錯合物相同，其中〇. 0003M (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國Β家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐）_4〇_ 201694 A6 B6 五、發明説明（） 妗是將34 8. 7克/莫耳之Sm203溶解於0.1 Μ鹽酸。放射 性 Sm-153 由 University of Missouri Research Reactor， Columbia, Missouri.於 0.1M鹽酸中製備之 0.0003 M 溶 液中得來。 錯合百分率之決定與纟乙錯合物相同。結杲總結於表I。
表I 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 錯合化資料 錯合範例號碼 範例號碼 之復合物 %錯合百分率（10: ·ι) U 16 1 98 17 2 >99 18 2 >99 19 3 >99 20 h >99 21 5 99 22 6 >99 23 7 96** __ --1 24 8 〉9 9 ★ * . .25 9 >99 26 10 98 27 1 1 99 28 11 98* 29 12 99 3〇 12 98 31 12 98* 32 12 98* 33 15 99 *配位基/金屬比率爲1 : 1.; 林配位基/金屬比率大約爲50 ; 1。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X25)7公龙）-41» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ 訂· 201694 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） • _gti I- XV及比較範例A-F ：雙官能螯合劑之體內篩選 許多稀土螯合劑之穩定性與動物體內之測試有關。例 攻口 a〇sof f 等於.iViie厂naiiona/t/ourna/o/^Apph.ed Radiation and /她pes，H，'29-135 (丨963)，.報吿對某些氨基羧酸之放射. 性稀土螯合劑於老鼠體內分佈情形。其相關性發現爲在體 內時”螯合劑及身體組成（無機或有機）對稀土離子之競 爭性決定其激積及分泌”。強稀土螯合劑被認爲不易解離 而可被分泌出，然而弱及中等強度螯合劑較易解離而沈積 於器官，如肝中。然而，肝中之放射核濃度並非經常是由 於弱錯合物形成，在某些情況下是由於金屬聱合劑對肝之 親和力（見表1[之比較範例A及B )。事實上已有複合物 已製備並用來誶估肝功能（Fritzber^，Alan R.，βαΑορ/ι aramceuticals: Progress and Clinical Perspectives 2.» ( 1986 )； U-S. Patents-4,〇88,747 ..及 4,〇91,〇88 (Hunt 等）。 本文敍述之數種衫及/或亿螯合劑之生物分佈已經決 定，其於肝中之劑量百分率作爲體內箭選步驟以估.測签__合 一««一 I ，》，.，·_. ι__丨一· 一 -一T- rjnu.—r[||_ _ 1-B. , .,, .»»·--'·' -·*·* 濟丨夕穩定桦。NTA及EDTA二種螯合劑將被比較。同時 衫也以氯化衫之末聲合態注入。 從 Charles River Laboratories.購置里 150 至 200 克 Sprague-Dawley老鼠。這些動物置於籠中並額以水及食物 (無限制地）。其在使周前至少使其馴化5天。在注射錯 合物前，這些動物被置於加熱燈管下約15至30分鐘擴.張 其尾部血管。然後置於一限制欄中，以酒精清潔尾巴後， 由尾部血管注入50至200微升。注射後，這些動物放置 夂紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）-42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 201694 Λβ _B6 五、發明説明（） 於另一欄中約2小時後切斷其頸。其被解剖後各部分以去 離子水沖洗拍乾後，置於一扣除重量瓶中稱重。不管注射 劑量爲何，對同一種材料至少必須準備三種標準並以動物 各部分計算。劑量百分率爲器官內之計數器讀數除以標準 之讀數乘以1〇〇 (見表I )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *可_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 201694 Λ 6 Β6 五、發明説明（） 表I生物分佈骛料 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生物範例號碼 範例號碼 之孩合物* 金屬 於肝中注射 劑量百分率 丄 1 γ n S7 II 2 —*-J:. V Π ΡΡ III 3 ----—: V 0 70 IV U ----— V 1 U 7 _ ---... .0 .Y 0.38 厂 ” i 5 Sm 0 38 VII . 9 --------- Sen 2.8 V111 ( 10 ) 10 Sm 1.3 ./III(3〇〇） 10 ------1-- Sm 0. 12 VIII(10) 10 Y 0.39 ·>/ΙΠ(3〇〇) 10 Ho H 0.26 IX ] 11 Y 0.22 X 11 Sm 0-33 -·,·.-Χϊ· 12 γ 0.28 .'-'-XII 12 Y . 0.18 XIII 12 Stn 0.35 XIV 12 Sm 0.26 XV 15 Y 0.37 (A) U(comp) Sm 12 (B) ' X(comp) Sm 24 (C) _ EDTA Sm 8.4 (D) EDTA Sm 4.4 (E) NTA Sm 8.6 (F) SmCl3 Sm 39 *對例I- XI，XIII，錯合物之配位子/金屬比率 爲10 : 1 ;對例XII及XIV爲1 : 1 ;對例c爲 5 : 1，例D爲E大約爲300 : 1。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃）-44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· .可_ 線· 201694 Λ 6 Β6 五、發明説明（） 例 XVI 及 XVII : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依前述方法製備1 : 1之釔錯合物，與1 一（p—氨基 苯）二乙撐三胺五醋酸（ABDTPA)，一種文獻上著名之 雙官能聱合劑，及與例2之配位子（現爲例XVI )，例12 之配位子（現爲例XVII)。取出1〇〇微升之量注入離心管 中。加入過量金屬使全體積改變減小而時間標明。加入金 屬1小時半後，錯合百分率以Sephad ex C - 25決定，並 與錯合物之原量比較。鍺合百分率比加入之金屬可做爲配 位子一金屬錯合物易變性之指不。結果如下，並與EDTA —釔錯合物比較。 表：工\/ 錯合硏究· ·· < · 金虐/配位莫耳比例 鍺合百分率 範例XVI 範例 XVII ABDTPA EDTA I 1 - 99 95 97 98 : 10 93 95 86 i 100 84 9〇 92 78 250 -- 9〇 87 48 500 75 79 70 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
例 XV IIL 於ρΗ6·5之0.5M醋酸鈉緩衝液中製備0.18M/L 之1 一（ρ —氨基苯）—二乙撐三胺五醋酸（ABDTPA) ·途 液及0.18 M/L例12之配位基溶液。溶液再以1.5當量之 Υ-90處理得0.03 M/L氯化化。錯合物之pH爲5 —6。 將鍺合物通遇1毫升將體積之Chelex樹脂（Bio-Rad La- 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑) 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 201694 Λ6 ______B6__ 五、發明説明（） boratories)除去多餘之γ_90。純化錯合物之濃度爲〇.0〇13 Μ。加入適量之溶液於‘ CC-46單株抗$之L7 X 1〇-» —--------------------------- 莫耳醛寧液中，產生4〇: 1之錯合物與抗體。—小時暴 露後加入236莫耳過量（多於抗體）之NaCNBH3，溶液. 靜置約1小時。然後以Sephadex G-25膠過濾分離抗體 (及任何共價結合之錯合物）與未連接之錯合物。此步驟 / 對1 — ( P—氨基苯）二乙撐三胺五醋酸而言，每個抗體可 連接5.0個錯合物，對例12之配位子而言，每個抗體可 連接5.4個錯合物。 例 XI X . 爲了顯示例XVIII抗體一錯合物軛合體之安定性，此 軛合物以下列方法以過剩之二乙撐三胺五醋酸（DTP A ) 來挑戰。純化之抗體一錯合物在pH 7.4下加入H.E PE S 緩衝液（N-2-羥基乙基砺嗪-N、2-乙烷磺酸），並以 適量之0.1MDTPA溶液（pH7.4 )處理以確定超過錯合 物1000倍莫耳之DTPA連接於抗體上。大約1小時後， 取出一份以膠過濾將抗體一錯合物與低分子量物質分離。 結果顯示ABDTP A系統損失超過98 %之免，而利用例12 配位子之系統損失大約39 %釔。 例XX 2 ,6 —雙{〔（2—{〔雙〔羧甲基）〕氨基}乙基） (羧甲基）〕氨基一甲基}—4 —(氨基）酚，衫錯 合物之製備 在1毫升玻璃瓶中加入放射性1s3 Sm ( 200微升於 〇. 1 Μ鹽酸之3 X ΙΟ-* Μ溶液，6 X 1〇-5毫莫耳）’及 本紙張尺度逍用中a國家搮準(CNS)甲4規格(210x297公蚩）-4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· A 6 B6 2〇i694 五、發明説明（） ”冷” SmCl3.640(4.8 毫克，1·31>< 1〇-2 毫莫耳） 。此溶液加入由例11步驟製備之2, 6—雙{〔（2 — {〔雙 (羧甲基）〕氨基}乙基）（羧甲基）〕氨基甲基4一（ 乙醒胺）酚（3.2毫克，5-31X10^毫莫耳）°PH以氫‘ 氧化鈉（40微升之1 Μ溶液）調至7。錯合百分率以 5已？1^〇^(：-25之方法測得爲68%。 上述錯合物以陰離子交換層析（Q-Sepharose.，1.5 公分X21公分，在30分鐘內0至lMNaCl，2毫升/ 分鐘於28 5nm檢查）。結合含鍺合物部分（每個1毫升， 總共6毫升），其百分錯合率爲95%。 例XXI· 2,6-雙{〔（2-{〔（議_偏：雙（羧甲基）〕氨 }乙基）（羧甲基）〕氨基甲基} —4一（氨基）酚 ，釤錯合物與CC-46單株抗體之軛合 於一玻璃瓶中置.60毫克，7.14X10-1毫莫耳之碳酸 氣納，再加入例XX之錯合物溶液（1毫升，8.8X10-* 毫莫耳）。加入氣仿C 1毫升）中之硫光氣（10微升， 1·31 X ΙΟ-1毫莫耳）後密封玻璃瓶。混合物振盪分鐘 後，水層以氯仿（1毫升）沖洗二次。錯合百分率爲96% t • 上述之異硫氰錯合物（100微升，約8. 8 X 1〇-5毫莫 耳）與CC_46單株抗體（]_〇〇微升8mg/ml溶液，約 5-3 X l〇-e毫莫耳）結合後靜置24小時。以尺寸排斥層 :析法測得其錯合物與抗體鈮合、百分率爲46 %。 .例Χ莶Π· 2_〔雙（2-{〔雙（羧甲基）〕氨}乙基）氨基 〕一2 —〔5 —氨基—2—(羧甲基氧）酚〕乙酸及2 本紙張尺度边用中S Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙；）_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 201694 Λ 6 Β6 五、發明説明（） 一〔{2 —〔（2 —{〔雙（羧甲基）〕氨}乙基）（ 羧甲基）氨〕乙基}(羧甲基）氨}—2 —〔5—氨 基一2—（羧甲基氧）酚〕乙酸，钐錯合物之製備 溶解266毫克例7配位基之固體於i毫升水中成一溶. 液。取此溶液33.85微升以1毫升含有微量放射性⑴Sni 之3 X ΙΟ— M SmCl3 2 o.i N鹽酸溶液處理，鍺合物混 合液之pH以50 %氫氧化鈉調節至13後再以1 N鹽酸調 至7.5。複合Sm之百分率以例16至33之方法測試後爲 100 %。 將二份500歡升之錯合物溶液個別置於玻璃瓶中以顯 示其安定性。一部分以至2微升0.1 N鹽酸處理至pH下降 ，另一部分以0.1N氫氧化鈉處理至pH上升。錯合物在 每個pH改變時靜置5 — 1〇分鐘，然後在毎個pH値時取 樣以例16至33之方法測其錯合百分率。結杲於下表。 (請先閱讀背面之注意事項再墦寫本頁) 裝. 訂· 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表V pH 鍺合百分率1 1 98 2 100 3 100 4 100 5 100 7 100 9 100 11 1 〇n 13 100 本紙張尺度通用中Η圏家標準(CNS)甲4規格(210x29?公《)-48_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 201694 Λ 6 ____Β6 _ 五、發明説明（） ’例XXIII· 2 —〔 { 2—〔（ 2—{雙（羧甲基）〕氨基}乙基 )(殘甲基）氛基〕.乙基}(殘甲基）氧基〕一 2 -〔5 —氨基一2 —（羧甲基氧）酚〕乙酸，衫 鍺合物 將例8之棕色固體13. 9毫克溶於7 72微升水中成一 配位基溶液。溶解500微升此配位基溶液於含放射性1s3Sn Z 3 X 10— M SmCl3 (含 0.1N鹽酸）中。加入 1.0N氫 氧化鈉調整錯合物溶液之pH於7。錯合百分率以例16至 3 3之方法測得爲96 %。 錯合物之安定性以將二份500微升錯合物溶液個別置 於玻璃瓶中顯示。一部分以1-2微升之11^鹽酸處理至？过 下降，另一部分則以0.1 N , 1.0 N及5〇 %氫氧化鈉升高 pH。在每一個pH改變時，錯合物靜置5分鐘後，在此 pH下取樣以例16至33之方法測其錯合百分率。結杲如 下表。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 表VT pH 錯合百分率μ 1 91 2 88 3 92 5 96 7 96 9 99 12 98 13 99 本紙張尺度遑用中國a家標準(CNS)甲4規格(21〇x297公龙)_49_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 201694 Λ6 ___B_6_ 五、發明説明（） 生物分佈資料之範例 錯合物由混合配位基及金屬溶液製成，然後調節pH 至7-8。與配位基錯合金屬之數目由陽離子交換層析決定 。自由金屬被樹脂置留，而錯合態金屬則否。 · 100微升錯合液注入三隻Sprague Daw.ley老鼠之尾 部血管。二小時後老鼠以斷頸殺死並取其樣品組織。組織 稱重，每個組織中放射量以Nal中計數器測量並再標準値 相比較。在血中之劑量百分率是假設血液重爲動物重6.5 %而決定。肌肉則佔體重之46 %。在骨中之量爲股骨劑 量百分率之25倍。下列範例各有不同之配位子，使用之 配位子量及金屬量。非放射性金屬用來決定配位子與金屬 比率，而追踪放射性金屬則用來得知生物分佈。 例 XXIV. 例10之配位子與一1)-153溶液混合。Sm濃度爲3 X 10-* Μ，而配位子量爲多於300倍莫耳數。在骨之生物 分佈爲5 2.7 %，肝中爲〇· 12 %，脾中爲0.005 %，肌肉 中爲0.23%，0.05%於血中。 例 XXV. 例10之配位基與鈥166錯合。鈥濃度爲3 X 10— Μ 而配位基濃度大於其300倍。在骨中之生物分佈爲52.9 %，0. 26 %於肝中，脖中0·0 07 %，肌肉中爲1.1 %， 以及血中爲〇. 〇9 %。 m XXVI . 例10之配位子與y 153錯合，其中齡濃度3 X 10 — 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）_50_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 201694 A6 ___B_6____ 五、發明説明（） Μ，配位子濃度大於其10倍。在骨中之生物分佈爲48.5 %，肝爲.1.3%，脾〇· 001% ，肌肉中0.73.%，血中爲 0. 18 %。 例 XXVII. ’ 將含ΙΖ 90之配方以與老鼠相同方式注入兔子，其中 IfL·濃度爲3 X 10-4Μ，而例10之配位子濃度爲其10倍之 多。活性發現在骨中聚積C59%)，肝（1.1%)，脾（ 0. 119 % )，肌肉（1.5 % )及血液（0.68% )顯示少量 之吸收。 例 XXVIII. 例1之配位子以1¾ 90爲追踪τύ系錯合。这濃度爲3 X ΙΟ— Μ而配位子則大於10倍。老鼠之生物分佈（二隻 老鼠Ζ平均）顯示在骨中爲56· 1 %，肝0.87 %，脾0.03 %，肌肉0.78%，而血液中0.57%。 例 XXIX. —隻在右側肱骨有惡性毒瘤之狗呈現跛行狀態。以例 10之配位子與衫153溶液製備成錯合物。ijr濃度爲3 Χ104 Μ而所用之配位子濃度大於其300倍。0 153之比活性爲 30 mCi/ml。將此錯合物以每公斤狗重含〇. 95 mCi之钐 153血管注射於狗體內。注射後一星期狗的行走有顯著進 步。 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公釐)-51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 49 61 2 66 ΛΒ 五、發明説明（） 經濟部中央操準局員工消費合作社印製
........................^.....^· · · i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙）_ 201694 五、發明説明（） A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
........................裝.....y· · ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張々度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐）-53- 201694
66 AB
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
裝. •可· 2016^4 A 6 B6 五、發明説明（） 10 •NHCOCH, .NHCOC" •Η
CH*CPH
X =ooc 」人 — Η 露 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- ,,τ_ i -Η -i
—CC°H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
AOOH
sox r \\/noox \―COOM I-COOH z^oox SOH^oo= ΣΖ 2 r\
-COOM cool-
-COOH
COOH 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) —55 五、發明説明（） 13 12 66 ΛΒ η fs -Nos ,NH2 NIICOCK·
-H
X MOOC ·
HOOC HOOC ·
HOOC /N —/
J HOOC ·
HOOC
COOM
No- < /Jx. 姆1 :(兹) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•H
•H i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
—COOH
-COOH
,COOH
,COOH
,COOH \/
COOH •coo1 \/sox -/\/ \/so^ X o -* 2 規 4 甲 s CN 準 標 家 國 國 中 用 逍 度 尺 張 紙 本 6 5 201694 Λ 6 Β6 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
........................^.....y · · ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) -57-

Claims (1)

  1. 201694 六、申請專刊範®
    公告 A 7 B7 CT D7 7
    C — B 第80105912號專利再審査案申請專利範圍修正本 修正日期：81年10月19日 1. 一棰錯合物，其含有具鄰位配合官能性之螯合剤，該 螯合劑係具有化學式（I): (I) 其中 Z為-NHC0CH3 ， -ΝΗ»或-NCS ; X為氫或-CHBC0eH ; IMCIIU各獨立地為-Η或-C00H ; Β代表一具以下化學式之直線形或分枝狀聚烷撐 胺； 先間讀背面之注意事靖再填寫本頁 •訂· "ΝΗ ▲ ^^COOH N COOH CN 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 COOH COOH COOH COOH COOH
    -COOH .線. •COOH COOH •COOH •COOH 木紙張尺度適川屮Hq阈家標半（CNS) MM规格（210x297公犮）一f 一 81. 4. 5,000(H) 201694 _ D7 六、申請專利範® ：00H
    COO Η XOOH Γ\ NI— COOH XOOH COOH COOH 或 COOH 丨COO H •COOH :»爲氫或具下式之直線形或分枝狀聚烷撐胺 HO0C—^ -HOOC
    COOH HOOC —y .COOH 或 叫（ HOOC —’ N _ (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 其一種桀學上可接受之鹽類；係與選自Sn, Ho或 Y之金*離子錯合化。 2. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該金展離子 是1B3Sm，1ββΗο或 *°Y。 3. 依據申請專利範園第1項夸錯合物，其中該螯合劑係 2-〔（2-(〔雙《羧甲基〉〕胺基}乙基〉胺基〕-2-(5-乙酿胺基-2-羥苯基）乙酸。 4. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該螯合劑是 2-〔（2- {雙（羧甲基 >〕胺基}乙基 >(羧甲基）胺基〕 -2-〔5-乙醯胺基-2-(羧甲氣基）苯基〕乙酸。 5. 依據申請專利範圜第1項之錯合物，其中該螯合劑是 木紙張尺度適川屮w闲家標半（CNS) MM规格（210x297公货） 81. 4. 5,000(H) 201694 A 7 B7 C7 D7 六、申請專刊範s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 2-〔（2- {〔雙（羧甲基）〕胺基}胺基乙基）（羧甲基> 胺基〕-2-〔5-胺基-2-(羧甲氧基）苯基〕乙酸。 6_依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該蝥合琍是 2_〔（2-{〔雙（羧甲基）〕胺基}乙基〉（氰甲基）胺基 〕-2-〔5-乙醯胺基-2-羥苯基）〕乙酸。 7. 依據申請專利範圔第1項之錯合物，其中該螯合麵是 2-〔（2-{〔雙（羧甲基〉〕胺基）乙基）（羧甲基）胺基 〕-2- [5-胺基-2-羥苯基〉〕乙酸。 8. 依據申請專利範困第1項之錯合物，其中該蝥合劑是 2-〔雙（2- {〔（雙（羧甲基）〕胺基}乙基〉胺基〕-2- 〔5-乙睡胺基-2-(羧甲氧基）苯基〕乙酸。 9. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該整合爾是 2-〔（2-〔（2- {〔（雙（羧甲基〉〕胺基）乙基）（羧甲 基）-胺基〕乙基}(羧甲基 > 胺基〕-2-〔5-乙醣胺基-2-(羧甲氧基）苯基〕乙酸。 10. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該螯合劑是 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -線· 2-〔 <2-〔（2-〔（2- {〔雙（羧甲基）〕胺基}乙基〉-( 羧甲基胺基〕乙基 >(羧甲基）胺基〕乙基）（羧甲基〉 胺基〕-2- [5-乙瞳胺基-2-(羧甲氧基）苯基〕-乙酸 Ο 11. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該整合劑是 2-〔（2-〔（2- {〔雙 <羧甲基 >〕胺基}乙基）（羧甲基 胺基〕乙基>(2- {〔雙（羧甲基>〕胺基}乙基）胺 基〕-2-〔5-乙醯胺基-2-(羧甲氧基）苯基〕乙酸。 81. 4. 5.000(H) 本紙張尺度適川十闲W家#苹(CNS) M7 4规格(210x297公釐） A B c D 201694 六、申熗專利範園 12. 依镰申請專利範圈第1項之繕合物，其中該螯合劑是 (汸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2, 6-雙{ [ (2- {〔雙（羧甲基 >〕胺基} _(羧甲基〉 } -4-(乙醯胺基）酚。 13. 依據申請專利範園第1項之緒合物，其中該螯合劑是 2, 6-雙{ [ (2- {〔雙（羧甲基η胺基}乙基）-(羧 甲基 >〕胺基-甲基} -4-(乙醯胺基）酚。 14. 依據申請專利範園第1項之錯合物，其中該螯合劑是 2, 6-雙{〔（2- {〔雙（羧甲基>〕胺基}乙基 >-(羧 甲基 >〕胺基-甲基} -4-(胺基〉酚。 15. 依據申請專利範围第1項之錯合物，其中該蝥合劑是 2, 6」雙{〔（2- {〔雙 <羧甲基 >〕胺基}乙基）-(羧 甲基）〕胺基-甲基} -4-(異破佩醢基）酚。 16. 依據申請專利範圍第1項之錯合物，其中該螯合剤是 2-< {雙（竣甲基）〕胺基）甲基）-6- {〔（ {〔燹-（羧 甲基）〕胺基〉乙基〉（羧甲基）胺基〕甲基} -4-(乙醯 胺基）酚。 17. —棰錯合物，其含有具鄰位配合官能性之螯合劑，該 螯合劑係具有化學式U>: 經 濟
    A 7 B7 C7 D7 201694 六、申請專利範s 其中 和X係如在申諳專利範園第1項所定義者； R、為氫或COOH ; R 一 3、R' *和R' β係猜立地為氫或CFUIUCOOH(其 中Ra和R4係如在申請専利範圔第1項所定義者〉，但 有镝條件潙R / i、IT 3、IT *和IT β中至少有一餹爲 氫；或 其一種藥學上可接受之鹽類；輿逸自S·, Ηο或γ 之金羼離子錯合物。 18.依據申請專利範園第17項之錯合物，其中該金颶離子 是1 eaSa，1 ββΗο或 S0Y。 19·依據申諳專利範围第17項之錯合物，其中R' ^是-COOH ，R'a是氫，而 R'4和 R一*是-CHaCOOH。 20. 依據申請專利範園第19項之錯合物，其中Z-是 -NHC0CH3，而 X是氫。 21. —種錯合物，其含有具鄰位配合官能性之螯合劑，該 蝥合劑係具有化學式（1): (靖先閲讀背面之注意事項再填穷本百 .¾. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .線.
    III 木紙張尺度適〗丨丨十W «家#平（CNS) ιρ4规格(210x297公If) 一 81. 4. 5.000 (H) 201694 AT B7 C7 D7_ 六、申請專利範31 其中 2： /和X係如在申請專利範圃第1項所定義者； IT β傾別可為氫或C00H，但有偭條件是至 少有一傾為C00H ; 、FT*、fT «和R/s係獨立地為氫或 CR3R*C00H(其中R3和R4俤如申請專利範圍第1項所定 義者）但有值條件是至少有三禳為CRaIUC00H;或 其一棰藥學上可接受之》類；與遘自S»，Ho或Y 之金羼離子錯合化。 22. 依據申請專利範圍第21項之錯合物，其中該金鼷離子 是1»3Sn , * 6βΗο或 S°Y。 23. 依據申請專利範園第21項之錯合物，其中該轚合爾的 R 一 ^ 和 R 一《是-C00H，R 一 3，R ' *，R 一 β和 r ' 6是 -CHeCOOH 〇 24 _依據申請專利範園第21項之錯合物，其中該螯合劑的 Z是-關(：0(：119而\是氫。· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適川IMS家榀界（CNS)1P4规格(210x297公犮）—Z — 81. 4. 5.000 (H)
TW080105912A 1988-10-31 1989-10-30 TW201694B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26515888A 1988-10-31 1988-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201694B true TW201694B (zh) 1993-03-11

Family

ID=23009266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW080105912A TW201694B (zh) 1988-10-31 1989-10-30

Country Status (23)

Country Link
EP (3) EP0570022B1 (zh)
JP (1) JP2845328B2 (zh)
KR (1) KR0153468B1 (zh)
CN (2) CN1038929C (zh)
AT (3) ATE121727T1 (zh)
AU (1) AU628095B2 (zh)
BR (1) BR8905657A (zh)
CA (1) CA2001765C (zh)
DE (3) DE68927271T2 (zh)
DK (1) DK541389A (zh)
ES (2) ES2092188T3 (zh)
FI (1) FI895141A0 (zh)
HK (3) HK122796A (zh)
HU (3) HU911928D0 (zh)
IE (2) IE980697A1 (zh)
IL (1) IL92160A (zh)
NO (1) NO178571C (zh)
NZ (1) NZ231180A (zh)
PH (1) PH31170A (zh)
PT (3) PT92157B (zh)
SG (1) SG44640A1 (zh)
TW (1) TW201694B (zh)
ZA (1) ZA898271B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10206690A1 (de) 2002-02-18 2003-08-28 Bsh Bosch Siemens Hausgeraete Dampfgarer sowie Anordnung und Verfahren zum Dampfgaren
US5342925A (en) * 1991-01-30 1994-08-30 The Dow Chemical Company Radioactive compositions for soft tissue tumors
US5562894A (en) * 1991-08-09 1996-10-08 Regents Of The University Of California Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI
DE4136489A1 (de) * 1991-11-06 1993-05-13 Bayer Ag Neue diethylentriamin-derivate und deren verwendung zu diagnostischen und therapeutischen zwecken
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
US5250728A (en) * 1991-12-12 1993-10-05 Hampshire Chemical Corp. Preparation of ethylenediaminetriacetic acid
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
FR2706889A1 (en) * 1993-06-23 1994-12-30 Oreal Use of N-(arylmethylene)ethylenediaminetriacetate, N-(arylmethylene)iminodiacetate or N,N'-di(arylmethylene)ethylenediaminediacetate compounds against oxidative stress
EP0668854B1 (fr) * 1992-11-13 1999-10-13 L'oreal Utilisation de n-arylmethylene ethylenediaminetriacetates, n-arylmethylene iminodiacetates ou n,n'-diarylmethylene ethylenediaminacetates contre le stress oxydant
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
DE19507820A1 (de) 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
FR2737204B1 (fr) * 1995-07-26 1997-09-12 Oreal Derives de n,n'-di(aralkyl)n,n'-di(carboxylakyl)alkylene di- ou triamine et de n-(aralkyl)n'-(carboxyalkyl) n,n'-di(carboxyalkyl)alkylene di- ou triamine et leur utilisation en pharmacie et en cosmetique
TR200002256T2 (tr) 1998-02-04 2001-03-21 University Of Florida Research Foundation, Inc. Demir celatlama tedavisinde N,N' -BIS(2-Hidroksibenzil) etilendiamin-N, N'diasetik asit içeren farmasötikler.
US6646157B2 (en) 1999-12-21 2003-11-11 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for making HBED
ES2551880T3 (es) * 2007-09-20 2015-11-24 Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Consultingowe Adob Sp. Z O.O. Sp. K. Un proceso para la preparación de ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilenodiamino-N,N'-diacético y sus derivados
CN102746341A (zh) * 2012-07-20 2012-10-24 武汉工程大学 硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法
CN104840563A (zh) * 2015-05-09 2015-08-19 马德亮 一种治疗骨转移癌的中药制剂
CN116806830A (zh) * 2022-09-14 2023-09-29 江苏省农业科学院 一种溶杆菌来源嗜铁素的应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2763680A (en) * 1953-12-15 1956-09-18 Ciba Ltd Imino-dicarboxylic acids and functional derivatives thereof and process of making same
CH353747A (de) * 1955-12-06 1961-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Schwermetallkomplexverbindungen und Verwendung derselben zur Bekämpfung von Schwermetallmangelerscheinungen von Pflanzen
DE1187132B (de) * 1963-08-24 1965-02-11 Agfa Ag Photographisches Material
US4046793A (en) * 1971-10-01 1977-09-06 Ciba-Geigy Corporation Chelates for the regulation of metal-deficiency phenomena in plants
US3994966A (en) 1972-09-28 1976-11-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chelating agents
ES415154A1 (es) * 1973-05-15 1976-02-16 Dabeer Sa Procedimiento para la obtencion de derivados fenolicos de acidos hidro-xialquil-alquilenodiamino aceticos y sus sales.
US3965254A (en) 1973-05-23 1976-06-22 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of calcific tumors
ES417766A1 (es) * 1973-07-28 1976-02-16 Dabeer Sa Procedimiento para la obtencion de quelatos de hierro apli-cables como correctores de la clorosis ferrica en los vege- tales.
US4043998A (en) 1974-10-09 1977-08-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University 1-(P-benzenediazonium)-ethylenediamine tetraacetic acid
US4088747A (en) 1975-02-19 1978-05-09 Australian Atomic Energy Commission Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals
US4091088A (en) 1975-02-19 1978-05-23 Australian Atomic Energy Commission Phenolic amino-carboxylic acid complexes for forming radiopharmaceuticals
US4193983A (en) 1978-05-16 1980-03-18 Syva Company Labeled liposome particle compositions and immunoassays therewith
US4432907A (en) 1979-09-10 1984-02-21 Analytical Radiation Corporation Diamine acid fluorescent chelates
US4352751A (en) 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4622420A (en) 1980-03-18 1986-11-11 The Regents Of The University Of California Chelating agents and method
US4399817A (en) 1981-06-30 1983-08-23 The Procter & Gamble Company Boron containing polyphosphonates for the treatment of calcific tumors
CA1205028A (en) * 1981-07-01 1986-05-27 Jerald C. Hinshaw Fluorescent chelates and labeled specific binding reagents prepared therefrom
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4472509A (en) 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4454106A (en) 1982-06-07 1984-06-12 Gansow Otto A Use of metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4479930A (en) 1982-07-26 1984-10-30 Trustees Of The University Of Massachusetts Amines coupled wth dicyclic dianhydrides capable of being radiolabeled product
SE8301395L (sv) 1983-03-15 1984-09-16 Wallac Oy Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler
US4824986A (en) 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
US4678667A (en) 1985-07-02 1987-07-07 501 Regents of the University of California Macrocyclic bifunctional chelating agents
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
US4831175A (en) * 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0367223A2 (en) 1990-05-09
NO178571B (no) 1996-01-15
ES2090787T3 (es) 1996-10-16
IL92160A0 (en) 1990-07-12
DE68926913T2 (de) 1997-01-09
CN1042536A (zh) 1990-05-30
JPH02196761A (ja) 1990-08-03
NO894326L (no) 1990-05-02
CN1090286A (zh) 1994-08-03
PT92157B (pt) 1997-01-31
KR900006273A (ko) 1990-05-07
IE980697A1 (en) 2000-12-13
ATE121727T1 (de) 1995-05-15
HUT51594A (en) 1990-05-28
CA2001765C (en) 2003-12-30
AU4391689A (en) 1990-10-04
HU895608D0 (en) 1990-01-28
CA2001765A1 (en) 1990-04-30
CN1045290C (zh) 1999-09-29
DK541389A (da) 1990-05-01
DE68922368D1 (de) 1995-06-01
ATE140917T1 (de) 1996-08-15
HK1007554A1 (en) 1999-04-16
ES2092188T3 (es) 1996-11-16
EP0570022A2 (en) 1993-11-18
PT101729B (pt) 1999-11-30
NO894326D0 (no) 1989-10-30
NO178571C (no) 1996-04-24
JP2845328B2 (ja) 1999-01-13
IE980696A1 (en) 2000-12-13
EP0570022B1 (en) 1996-07-31
EP0566166A1 (en) 1993-10-20
NZ231180A (en) 1994-11-25
EP0367223A3 (en) 1990-09-05
BR8905657A (pt) 1990-06-05
PT101729A (pt) 1996-01-31
KR0153468B1 (ko) 1998-12-01
EP0570022A3 (en) 1993-11-24
DE68926913D1 (de) 1996-09-05
PT92157A (pt) 1990-05-31
DE68922368T2 (de) 1995-08-31
HU911928D0 (en) 1991-12-30
EP0566166B1 (en) 1996-09-25
PH31170A (en) 1998-03-20
DE68927271D1 (de) 1996-10-31
ZA898271B (en) 1991-06-26
PT101728B (pt) 1999-11-30
HK122796A (en) 1996-07-19
CN1038929C (zh) 1998-07-01
AU628095B2 (en) 1992-09-10
HU207710B (en) 1993-05-28
PT101728A (pt) 1996-01-31
DK541389D0 (da) 1989-10-30
ATE143353T1 (de) 1996-10-15
FI895141A0 (fi) 1989-10-30
HU911929D0 (en) 1991-12-30
IL92160A (en) 1994-07-31
DE68927271T2 (de) 1997-03-06
EP0367223B1 (en) 1995-04-26
HK1007555A1 (en) 1999-04-16
SG44640A1 (en) 1997-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201694B (zh)
US5696239A (en) Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof
US5342604A (en) Complexes possessing ortho ligating functionality
EP0587555B1 (en) A bifunctional dtpa-type ligand
JP3850870B2 (ja) カルボキシアミド変性ポリアミンキレート化剤及び放射性錯体及び結合体
JP2831073B2 (ja) 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体
JP2555391B2 (ja) 金属キレートー蛋白質複合体を形成するための主鎖多置換キレート
US7163935B2 (en) Scorpionate-like pendant macrocyclic ligands, complexes and compositions thereof, and methods of using same
CN107847618B (zh) Hbed-二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途
US6005083A (en) Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
KR20220004125A (ko) 진단제 및 방사성핵종 치료제로서의 전립선-특이적 막 항원 (psma) 억제제
KR0153501B1 (ko) 오르토 결합 작용기를 갖는 킬란트 및 그의 착물
NZ245370A (en) Chelants containing amino groups;complexes,conjugates and pharmaceutical formulations thereof
JP2002528458A (ja) 放射免疫療法用キレート化剤
HU215932B (hu) Eljárás orto ligáló funkciós csoportot tartalmazó kelátok komplexei, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására