JPH02196761A - オルト結合官能性を有するキレート剤類およびそれらの錯塩類 - Google Patents

オルト結合官能性を有するキレート剤類およびそれらの錯塩類

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JPH02196761A JP1282843A JP28284389A JPH02196761A JP H02196761 A JPH02196761 A JP H02196761A JP 1282843 A JP1282843 A JP 1282843A JP 28284389 A JP28284389 A JP 28284389A JP H02196761 A JPH02196761 A JP H02196761A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、オルト結合官能性を有するキレート剤類、そ
れらの錯塩類および接合体類、それらの調製方法、癌の
診断および／または治療において使用するための配合物
および使用する方法に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである：希土類タイプ
の金属イオンと錯塩を形成するオルト結合官能性を有す
る官能化アミンキレート剤剤の１つの群を開示する。錯
塩は抗体または抗体断片に共有結合させ、そして治療お
よび／または診断の目的に使用することができる。さら
に、ある種のキレート剤−放射性核種の錯塩は癌および
／またほの骨の痛みの解放のための治療剤および／また
は診断剤として有用な組成物において効果的に使用する
ことができる。
官能化されたキレート剤、または二官能性配位化合物は
、癌または腫瘍の細胞のエピトープまたはａｇに対する
特異性を有する抗体に共有結合することができることが
知られている。このような抗体／キレート剤の接合体の
放射性核種の錯塩は、診断および／または治療の用途に
おいて放射性核種を癌または腫瘍の細胞に運ぶ手段とし
て有用である。参照、例えば、Ｍｅａｒｅｓ　　ｅｔ　
　ａｌ。
アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔ、
Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１４２．６８−７８、（１９８４
）；およびＫｒｅｊｃａｒｅｋ　　ｅｔａｌｌ、バイオ
ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ュニケーション（Ｂｉ。
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、）、７
７．５８１−５８５　（１９７７）。
アミノカルボン酸のキレート剤は、知られており、そし
て数年にわたって文献において研究されてきている。典
型的なアミノカルボン酸はニトリロトリ酢酸（ＮＴＮ）
　、エチレンジアミノテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、ヒド
ロキシ溶離剤エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）
　、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およ
びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンテトラ酢
酸（ＣＤＴＡ）である。アミノカルボン酸に基づく多数
の二官能性キレート剤が提案されかつ調製されてきてい
る。例えば１、ＰＴＰＡの環状二無水物［Ｈｎａｔｏｗ
ｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、２２０．６１３−６１５　（１９８３）；米国特
許第４．４７９．９３０号）およびＤＴＰＡの混合カル
ボキシ炭酸無水物［Ｃａ　ｎｓｏｗ、米国特許第４．４
５４．１０６号および米国特許第４．４７２．５０９号
ＨＫｒｅｊｃａｒｅｋ　　ｅｔ　　ａｌ、、バイオケミ
カル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニ
ケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ
。
Ｃｏｍｍ、）　、７７．５８１−５８５　（１９７７）
】は文献において報告された。無水物をタンパク質に結
合するとき、結合はアミド結合をの形成を経て進行し、
こうしてジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）主鎖上にも
との５つのカルボキシメチル基のうち４つを残す［Ｈｎ
ａ　ｔ　ｏｗｉ　ｃｈ　　ｅ　ｔａｔ、、Ｉｎｔ、Ｊ、
Ａｐｐｌｉ、ｌ５ｏｔ。
３３．３２７−３３２　（１９８２）］。さらに、米国
特許第４．４３２．９０７号および米国特許第４．３５
２．７５１号は、金属イオンを「有機種、例えば、有機
標的分子または抗体」に結合するために有用な二官能性
キレート剤を開示している。上のように、カップリング
はアミド基を経てジアミノテトラ酢酸二無水物の利用に
より得られる。無水物の例は、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ、プ
ロピレンジアミンテトラ酢酸およびフェニレン１．２−
ジアミノテトラ酢酸の二無水物を包含する。最近、米国
特許第４．６４７，４４７号は、種々の診断技術におい
て使用するための錯化酸のアニオンから形成された、い
（つかの錯塩を開示している。アミド結合を経る連結を
与える錯化酸のカルボキシル基を経る接合は教示されて
いる。
アミノカルボン酸の官能性に基づく二官能性キレート剤
の他のクラスは、また、文献によく記載されている。こ
うして、Ｓｕｎｂｅｒｇ　　ｅｔａｌ、、ジャーナル・
オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、）、１７（１２）、１３４０　（１９７４）は、
ＥＤＴＡの二官能類似体を開示している。これらの化合
物は、１−（ｐ−ニトロフェニル）エチレンジアミンテ
トラ酢酸の代表例は、１−（ｐ−アミノフェニル）エチ
レンジアミンテトラ酢酸、および１−（ｐ−ベンゼンジ
アゾニウム）エチレンジアミンテトラ酢酸である。パラ
−置換基を経る調製へのカップリングおよび放射性金属
イオンのキレート基への結合は論じられている。化合物
は、また、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、）、７５　（１）、
１４９　（１９７７）および米国特許第３．９９４゜９
６６号および米国特許第４．０４３，９９８号に開示さ
れている。芳香族基のＥＤＴＡ構造への結合は、エチレ
ンジアミンの主鎖の炭素原子をを経ることが重要である
。ＥＤＴＡ％ＨＥＤＴＡおよびＤＴＰＡに基づく光学的
に活性な二官能性キレート剤は、米国特許第４．６２２
．４２０号に開示されている。また、この文献において
、二官能性キレート剤分子の残部への官能的なアミノカ
ルボン酸の結合はエチレンアミンの主鎖の炭素原子を経
る。これらの化合物において、アルキレン基は芳香族基
（これはタンパク質への結合に必要な官能性を含有する
）を、キレート化官能性を含有するポリアミンの炭素に
連結する。このような化合物の他の参考文献は、次のも
のを包含する：Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ、
、Ｉｎｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、２５．２７７２−２７８１　（１９８６）、
米国特許第４．６４７．４４７号および公開されたＰＴ
Ｃ出願Ｗｏ８６１０６３８４゜より最近、ある種の巨大
環式二官能性キレート剤および診断または治療のための
それらの銅キレート接合体の使用は、米国特許第４．６
７８．６６７号に開示されている。二官能性キレート分
子の残部へのアミノカルボン酸官能性の結合は、環状ポ
リアミン主鎖の環炭素を経る。こうして、環状ポリアミ
ンの環炭素の１端に結合したリンカ−は、また、タンパ
ク質と反応することができる官能基へその他方の端にお
いて結合している。
二官能性キレート剤の他のクラスは、また、注目に値し
、この分子のキレート化部分、すなわち、アミノカルボ
ン酸がタンパク質と反応することができる部分を含有す
る分子の断片に窒素を経て結合している化合物から成る
。例えば、Ｍ　ｉ　１１　ａｅ　ｔ　　ａ　＋　−、公
開されたＰＣＴ出願ＷＯ３４１０３６９８、公開日１９
８４年９月２７日は、ｐ−ニトロベンジルプロミドをＤ
ＥＴＡと反応させ、次いでブロモ酢酸と反応させてアミ
ノカルボン酸を生成することによって調製された、二官
能性キレート剤を開示している。ニトロ基を対応するア
ミン基に還元し、次いでイソシアネート基にチオホスゲ
ントの反応により転化する。これらの化合物は、ランタ
ニド類をキレート化することができる診断剤として使用
するための、生物−有機分子に接合することができる、
二官能性キレート剤である。この分子のリンカ一部分の
取り付けはアミノカルボン酸の窒素の１つを経るので、
１つの潜在的アミノカルボキシル基はキレート化のため
に失われる。こうして、４つ（５つではない）の酸基を
含有するＤＥＴＡに基づく二官能性キレート剤が調製さ
れる。これに関して、このクラス二官能性キレート剤は
、タンパク質への取り付けがアミド基を通してなされ、
引き統いてカルボキシルキレート化基が損失するものに
類似する。
ｐ−ニトロベンジルプロミドを「ブロッキングした」ジ
エチレントリアミン、すなわち、ビス−（２−ナフタル
イミドエチル）アミンと反応させ、引き続いて脱ブロッ
キングし、そしてクロロ酢酸でカルボキシメチル化して
、Ｎ’　　　９−ニトロベンジルジエチレントリアミン
Ｎ、Ｎ、Ｎ”、Ｎ”−テトラ酢酸を生成することは、Ｐ
ａｋｉ　　ｅｔｌｌ、、Ｊ、１Ｂｄｉ（＋ａｎａｌｙｔ
ｉｃａｌＣｈｅｍ、５７　（１２）、５５３−５６４　
（１９８０）に開示されている。再び、取り付けは窒素
を経るので、テトラ酢酸誘導体が得られる。二官能性キ
レート剤の接合およびインジウムとのキレート化が論じ
られている。アミン、例えば、「エチレンジアミンまた
はジエチレントリアミを、カルボキシメチル化の前に、
適当なアルキルプロミドと反応させる」ことによって、
窒素原子上で置換することは、また、Ｅｃｋｅｌｍａｎ
　　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６４　（１
９７５）において教示されている。化合物は潜在的放射
線製剤の造影剤として提案されている。
最近、ロウジャー（Ｒｏｇｅｒｓ）およびジョンソン（
Ｊ　ｏ　ｈ　ｎ　ｓ　ｏ　ｎ）　　（第３回モノクロー
ナル抗体についての国際会議；カルホルニア州すンジエ
ゴー１９８８年２月４〜６日）は、次のアブスツラクス
を開示した：題「インジウム−１１１標識抗体からの固
有に高い組織の吸収の不存在：ヌードマウスにおけるイ
ンジウム−Ｉｌｌおよびヨウ素−１２５標識８７２．３
の同時投与」および「ヌードマウスにおけるインジウム
−Ｉｌｌ標識８７２．３免疫接合体の生物分布へのキレ
ート剤デンチシティーの影響」。ＥＤＴＡおよびＤＴＰ
Ａの二官能性キレート剤と錆化したインジウム−Ｉｌｌ
の生物分布が開示されている。ＥＤＴＡ／ＤＴＰＡ部分
への芳香族環の取り付けは、アセテートラジカルを経る
。前に、米国特許第４，０８８．７４７号および米国特
許第４，０９１，０８８号（’Ｈｕｎｔ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、）（１９７８）に、エチレンジアミンジ酢酸（ＥＤ
ＤＡ）が開示されており、ＥＤＤＡ部分への芳香族環の
取り付けはアルキレンまたはアセテートラジカルを経る
、キレート剤に基づく。化合物は、ヘパトビラリ−（ｈ
ｅｐａｔｏｂｉｌｌａｒｙ）機能を研究するためのキレ
ート剤として有用であると教示されている。好ましい金
属はテクネチウム−９９ｍである。インジウム−１１１
およびインジウム−１１３は、また、像形成のための有
用な放射性核種であるとして教示されている。
Ｍａｒｔｅｌｌ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇａｎｉ
ｃａ　　Ｃｈｅｍｉｃａ　　Ａｃｔａ　　１３８．２１
５−２３０　（１９８７）は、クーリー貧血を処置する
ための鉄キレート剤を開示している。使用する配位子は
アミノ基またはカルボキシレート供与基をもつか、ある
いは次の基を有するＥＤＴＡの類似体である：ピリジン
環上で置換したフェノールのように存在する追加の供与
基またはフェノール基：追加のフェノレートおよびアミ
ノの供与体をもつアミノホスホン酸またはエステル基；
カルボキシレートおよび／またはフェルレート供与基を
有する巨大環式ポリアミン；ビスヒドロキアム酸；トリ
スカテコール；および対応するアミド基との多座配位子
。
骨転移の発生は、癌の患者にとって普通であるが、しば
しば危険な状態である。これらの転移の病変より生ずる
痛み、病理学的破損、ひんばんな神経学的欠損および強
制的不動化は、癌患者の寿命を有意に減少する。準安定
な病気にかかる患者の数は、乳癌、肺癌および前立腺癌
にかかるのすべてのほぼ５０％である。骨転移は、また
、腎臓、甲状腺、膀胱、頚および他の腫瘍をもつ患者に
おいて見られ、そして集合的に、これらの患者は骨転移
をもつ患者の２０％より少ない。転移の骨の癌は生命の
危険はめったになく、そして場合によって患者は骨の病
変の発見後数年間生き延びる。最初に、処置は痛みの解
放に集中し、麻酔剤の投与を必要とし、そして外来を増
加する。明らかに、癌のあるものは治癒することができ
ることが望まれる。
骨への癌の転移の処置のための放射性核種の使用は、１
９５０年の初期にさかのぼる。癌の病変の処置のために
適当な形態の放射線粒子を放出する核種の注射が提案さ
れた。このような核種は骨の病変の区域に集中し、柔ら
かい組織および正常な骨に到達するその量は最小である
。放射性リン（Ｐ−３２およびＰ−３３）化合物は提案
されたが、核および生物学的性質はこれらの化合物の実
用性を制限する［ＫａｐｌａｎＳＥ、ｅｔ　　ａｌ。
、Ｊ、Ｎｕｃ、Ｍｅｄ、ｌ　（１）、１（１９６０）米
国特許第３．９６５．２５４号］。
骨の癌を処置する他の試みは、ホウ素残基を含有するリ
ン化合物を使用してなされてきた。化合物は体に注射し
く静脈内）、そして骨格系中に蓄積する。次いで、処置
はニュートロンで照射して、ホウ素を活性化し、そして
治療学的放射線量を与える（米国特許第４，３９９，８
１７号）。
前述の手順において、治療学的投与量を正常の組織を実
質的に損傷しないで腫瘍に与えることは不可能である。
多くの場合において、ことに転移の骨の病変において、
腫瘍は骨格系全体を通じて広がり、そして切断または照
射は実際的ではない。
（Ｓｅｍｉｎａｒｓ　　ｉｎ　　Ｎｕｃｌｅａｒ　　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ　　ＩＸ（２）、Ａｐｒｉｌ、７９７９
）。
ジホスホネートと錯化したＲｅ−１８６の使用は、また
、提案された［Ｍａｔｈｉｅｕ、Ｌ。
ｅｔ　　ａｌ、、Ｉｎｔ、Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｒａｄ＆ｌ５
ｏｔ、３０．７２５−７２７　（１９７９）；Ｗｅｉｎ
ｅｎｇｅｒ％　Ｊ、、ＫｅｔｒｉｎｇｔＡ、Ｒ，ｅｔ　
　ａｌ、、Ｊ、Ｎｕｃ、Ｍｅｄ。
２４（５）、１２５（１９８３）］。しかしながら、こ
の錯体ために必要な調製および精製は、その実用性およ
び広い応用を制限する。
ストロンチウム−８９は、また、転移の骨の病変の患者
のために提案されてきている。しかしながら、長い半減
期（５０，４年）、高い８９７３球レベルおよび低い病
変対正常の骨の比は不利であることがある［Ｆｉｒｕｓ
ｉａｎｌＮ、、Ｍｅ＋１ｉｎ、Ｐ、、Ｓｃｈｍｉｄｔ、
Ｃ，Ｇ、、Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｕｒ
ｏｌｏｇｙ。
１１６．７６４　　（１９７６）；Ｓｃｈｍｉｄｔ。
Ｃ，Ｇ−、Ｆｉｒｕｓｉａｎ、、Ｎ、、　Ｉｎｔ、　　
Ｊ。
ＣＩ　　ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏ　　１．　．９３、１
９９−２０５　　（１９７４）］　。
夏−１３１標識σ−アミノ−（３−ヨウビー４−ヒドロ
キシベンジリデン）ジホスホネートを使用する骨の転移
の緩和処置が提案された［Ｆ　ｉ　５ｅｎｈｕ　ｔ、Ｍ
、　、Ｊ、Ｎｕｃ、Ｍｅｄ、２５　（１２）、１３５６
−１３６１　（１９８４）］。治療学的放射性核種とし
て放射性ヨウ素の使用は、甲状腺におけるヨウ素の局在
化のよく知られた傾向のために望ましさに劣る。エイセ
ンフト（Ｅ　ｉ　５ｅｎｈｕｔ）は、この化合物の可能
な代謝物の１つとしてヨウ素を列挙している。さらに、
ｌ−１３１はヨウ素化反応から残留し、そして洗浄手順
において分離されず、また甲状腺を危険にする。
アミノカルボン酸は、金属イオンをキレート化すること
が知られている。特に安定なキレート剤は、アルカリ金
属および遷移金属の系列からの金属と形成する。
１０：ｌのキレート剤対金属比のアミノカルボン酸の希
土類の錯塩は、Ｏ’Ｍａｒａ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、
Ｎｕｃ、Ｍｅｄ、、ＩＱ、４９−５１　（１９６９）］
ににおいて調製された。それらはすぐれた骨格の性質を
使用し、そして分散の骨格剤としての使用が提案されて
いる。高い骨の吸収に加えて、高い量の放射能が筋肉お
よび／または肝臓において観察された。評価された希土
類の放射性核種のうつで、’Ｓｍ−１５３およびＥｒ−
１７。
ｌは、ヒトにおける像形成のための最も適当な特性を有
するとして示された。しかしながら、これらの剤の実用
性は示唆されていない。
Ｒｏｓｏｆｆ、Ｂ、ａｔ　　ａｌ−１Ｉｎｔ、Ｊ。
Ａｐｐｌ、Ｒａｄ、ａｎｄ　　ｌ５ｏｔ、、１４．１２
９−１３５　（１９６３）には、ある種の放射性核種、
すなわち、５ｃ−１４６、Ｙ−９１，Ｌａ−１４０およ
びＳｍ−１５３とのＥＤＴＡおよびＮＴＡの錯塩が開示
されている。これらの錯塩と尿分泌との関係は示されて
いる。５：ｌのキレート剤対金属のモル比を使用し、そ
して高い放射能が肝臓、肺臓、腎臓および骨に観測され
た。
本発明は、金属、ことに希土類タイプの「放射性」金属
と錯塩を形成する、オルト結合官能性を有する新規なキ
レート剤に関する。好ましい放射性金属は、次のものを
包含する：サマリウムー１５３　（”３Ｓｍ）　、ホル
ミウム−１６６（”・Ｈｏ）、イツトリウム−９０（”
Ｙ）　、プロメジウム−１４９（””Ｐｍ）　、ガドリ
ニウム−１５９（ＩＩＩＧｄ）　、ランタン−１４０（
目・Ｌａ）、ルテチウム−１７７（”’Ｌｕ）　、イッ
テルビウＡ−１７５０７’Ｙ　ｂ）　、スカンジウム−
４７（”Ｓ　ｃ）またはプロセオジムー１４２　（””
Ｐ　ｒ）。そのように形成された錯塩は、それら自体使
用することができるか、あるいは抗体またはその断片に
結合し、そして治療および／または診断の目的で使用す
ることができる。錯塩および／または接合体は生体内ま
たは生体外の使用のために配合することができる。配合
した接合体の好ましい使用は、動物、ことにヒトにおけ
る癌の処置である。
さらに、キレート剤−放射性核種の錯塩は、石灰化（ｃ
ａｌｃｉｆｉｃ）腫瘍のための治療および／または診断
剤として有用な組成物においておよび／または骨の痛み
の解放のための治療剤として有用な組成物において、有
効に使用することができる。
さらに詳しくは、本発明は、式 式中、 ２は親電子または親核の部分であり、前記部分は抗体ま
たはその断片または合成リンカ−への共有結合を可能し
、前記合成リンカ−は放射性核種との錯塩の形成を妨害
しせず、そして抗体またはその断片と結合することがで
き、Ｘは水素、Ｃｌ−ＣｓアルキルまたはＣＲ。
Ｒ，Ｃｏ□Ｈであり、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３およびＲ２の各々は、独立に、水素、
ヒドロキシ、ＧＯ！ＨまたはＣ，−Ｃ３アルキル基であ
り、 Ｒ３は水素または（ＣＲＩＲｌ）、ＣＲｓＲａＢであり
、 Ｂは直鎖状もしくは分枝鎖状のアミンまたはポリアルキ
ルアミンであり、ここで少なくとも１つのアミン水素の
少なくとも１つはＣＲ，Ｒ４ＧＯ，Ｈ基で置換されてお
り、 ｎはＯまたはｌである、 のオルト結合官能性を有する二官能性キレート剤または
その製剤学的に許容されうる塩に関する。
カルボキシル基（存在するとき）はＢ基の窒素から第１
または第２の炭素原子、すなわち、キレート剤部分中の
窒素に対してａまたはβの炭素原子に結合することが好
ましい。式Ｉの好ましい化合物は、ｎが０であるか、あ
るいはＲいＲ１、Ｒ３およびＲ１が水素であるか、ある
いはｎが０でありかつＲ１またはＲ４の一方が水素であ
り、そして他方がＣ０ＯＨであるか、あるいはＸが水素
であるものである。キレート剤を二官能性キレート剤と
して使用するとき、２はアミノ、インチオシアナト、セ
ミカルバジド、チオセミカルバジド、カルボキシル、ブ
ロモアセトアミドまたはマレイミドである。
さらに、本発明は、式 式中、 Ｚ′は水素、ＮＨ，、ＮＯ，、ＮＨＣ（０）ＣＨｌまた
はＮ　ＣＲ’　）　！であり、ここでＲ′は水素または
Ｃ＊−Ｃｓアルキルであり、 Ｘは水素、Ｃ＊−ＣｓアルキルまたはＣＲ。
Ｒ４Ｃ０ＯＨであり、 Ｒ′、は水素またはＣ０ＯＨであり、 Ｒ′Ｓ、Ｒ″、およびＲｌｓは、独立に、水素またはＣ
Ｒｓ　Ｒ４ＣＯ＊　Ｈテあり、ただＬＲ’　、、Ｒ１、
およびＲ１、およびＲ′、の少なくとも１つは水素であ
る、 のオルト結合官能性を有するキレート剤またはその製剤
学的に許容されうる塩に関する。
さらに、本発明は、式 式中、 Ｚ’は水素、ＮＨ，、Ｎｏ！、ＮＨＣ（０）ＣＨ３また
はＮ（Ｒ″）、であり、ここでＲ′は水素またはＣｒ　
−Ｃｓアルキルであり、Ｘは水素またはＣ，−Ｃ，アル
キルまたはＣＲ３Ｒ，ＣＯ，Ｈであり、 Ｒ１、およびＲ１，の各々は水素またはＣ００Ｈであり
、ただし少なくとも１つはＣ０ＯＨであり、 Ｒ１１１、Ｒ′いＲ１、およびＲ″、は、独立に、水素
またはＣＲ，Ｒ，ＣＯ，Ｈであり、ただし少なくとも３
つはＣＲｓ　Ｒ４ＣＯｚ　Ｈである、のオルト結合官能
性を有するキレート剤またはその製剤学的に許容されう
る塩に関する。
本発明は、また、放射性金属イオンの錯塩、ことに放射
性希土類タイプの金属イオンの錯塩、および前述の錯塩
および抗体または抗体断片と形成した接合体に関する。
さらに、本発明は、また、本発明のキレート剤−放射性
核種の錯塩および／または接合体および製剤学的に許容
されうる担体を有する配合物を包含する。典型的には、
これらの配合物中の製剤学的に許容されうる担体は液状
である。本発明は、また、病気の状態、ことに有効量の
配合物を哺乳動物に投与することにより哺乳動物におけ
る、癌の診断または処置の方法を包含する。
ここで使用するとき、次に示す用語は、これらの意味を
有する＝２の定義に関して：　「親電子」部分は、次の
ものを包含するが、これらに限定されない：イミドシア
ネート、ブロモアセトアミド、マレイミド、イミドエス
テル、チオフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシミルエ
ステル、ピリジルイジサルファイドおよびフェニルアジ
ド；適当な「親核」部分は、次のものを包含するが、こ
れらに限定されない：カルボキシル、アミノ、アシルヒ
ドラジド、セミカルバジド、およびチオセミカルバジド
；　「合成リンカ−」は、次のものを包含するが、これ
らに限定されない：抗体または抗体断片に共有結合する
ことができる合成有機または無機のりンカー、好ましい
合成リンカ−は、患者の血清中で安定であるが、放射性
同位元素を清浄する器官内で酵素的に切断する潜在性を
有するもの、例えば、生物分解性のペプチドまたはペプ
チド含有基である、生物分解性合成リンカ−である。親
核部分のうちで、イソチアシアネート、ブロモアセトア
ミドおよびマレイミドは好ましく、ことにインチアシア
ネートは好ましく、そして親核部分のうちで、アミノ、
カルボキシル、セミカルバジドおよびチオセミカルバジ
ドは好ましく、ことにアミノおよびカルボキシルは好ま
しい。２の性質および／または位置は、キレート化反応
を認められ得るほどに妨害しないようなものであるこが
望ましい。最終用途がタンパク質へのキレート剤の取り
付けを含まないとき、２は、また、非反応性部分、例え
ば、Ｈ，Ｎｏ！、ＮＨＣ（０）ＣＨ３、Ｎ（Ｒ’）ｇ（
ここでＲ′はＨまたはＣ，−Ｃ。
アルキルである）。
用語’Ｃ＊　−Ｃｓ　Ｊアルキルは、メチル、エチル、
ｎ−プロピルおよびインプロビルを包含する。
用語「直鎖状もしくは分枝鎖状のアミンまたはポリアル
キルアミン」は、少なくとも１つ、通常ｌより多い窒素
原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分
を意味する。
ここで使用するとき、用語「哺乳動物」は、乳腺により
分泌される乳で子供を養う動物、好ましくは温血動物、
より好ましくはヒトを意味する。
「抗体」はポリクローナル、モノクローナル、キミエラ
の抗体またはへテロ抗体、好ましくはモノクローナル抗
体を呼ぶ；　「抗体断片」はＦｂ断片およびＦ（ａｂ’
）、断片、および所望のエピトープに特異的に向けられ
た抗体の部分を包含する。用語「放射性金属のキレート
剤／抗体接合体」または「接合体」を使用するとき、「
抗体」は完全な抗体および／または抗体断片を包含する
ことを意味し、半合成または遺伝的に操作されたそれら
の変位型を包含する。好ましい抗体は、ＣＣ−４９およ
び抗体断片、例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ′）、であ
る。他の可能な抗体は、ＣＣ−８３およびＢ７２．３で
ある。ハイプリドーマの細胞系８７２．３は、受託番号
ＡＴＣＣｈｂ８１０８でアメリカン・タイプ・カルチャ
ー・コレクション（ｔｈｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｔ
ｙｐｅ　　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）
に受託されている。他のネズミモノクローナル抗体は、
ＴＡＧ−７２、腫瘍関連抗原、のエピトープに結合する
。
ここで使用するとき、「輻射線金属錯塩」は、本発明の
化合物、例えば、式■の化合物の錯塩、例えば、希土類
タイプの金属イオン、ことに放射性希土類タイプの金属
イオンと錯化した錯塩を呼び、ここで少なくとも１つの
金属原子はキレート化または金属イオン封鎖されている
；　「放射性金属イオンキレート剤／抗体接合体」また
は「放射性金属イオン接合体」は、抗体または抗体断片
に共有結合している、放射性金属イオン接合体を呼ぶ：
　「放射性」は、言葉「金属イオン」に関連して使用す
るとき、粒子および／またはホトンを放射する、希土類
タイプの元素の１または２以上のアイソトープ、例えば
、１Ｉ３ｓ　ｍ、　１＠＠Ｈｏ’、　ＩｏＹ。
”’Ｐｍ、　　”’Ｇｄ、　　”・Ｌａｑ　　１７７Ｌ
　ｕ、　　””Ｙｂ５４７Ｓｃまたは１４！ｐ　ｒを呼
ぶ。用語「二官能性配位体」、「二官能性キレート剤」
および「官能性キレート剤」は、互換的に使用し、そし
て、抗体または抗体断片に共有結合する手段として働く
ことができるキレート剤部分に共有結合した、金属イオ
ンおよびリンカ−／スペーサ一部分とキレート化するこ
とができるキレート部分を有する化合物を意味する。
ここで使用するとき、「製剤学的に許容されうる塩」は
、哺乳動物の治療または診断において有用であるために
十分に無毒である、式（１）の化合物の塩を意味する。
こうして、塩は本発明に従って有用である。有機および
無機の両者の源から標準の反応により形成される塩の代
表例は、次のものを包含する：例えば、硫酸、塩酸、リ
ン酸、酢酸、コハク酸、ケイ皮酸、乳酸、マレイン酸、
フマル酸、パルミチン酸、コール酸、バモン酸、ムチン
酸、グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、グ
リコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ス
テアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン、ソルビン酸、ヒフリン酸、安息香酸、桂皮酸
および他の適当な酸、また、標準の反応により、有機お
よび無機の両者の源、例えば、アンモニウム、アルカリ
金属イオン、アルカリ土類金属イオン、および他の適当
なイオンから形成された塩を包含する。塩がカリウム、
ナトリウム、アンモニウムまたはそれらの混合物である
、式（Ｉ）の化合物の塩は、とくに好ましい。
ここに記載する二官能性キレート剤（式Ｉにより表され
る）を使用して、希土類タイプの金属イオン、とくに放
射性希土類タイプの金属イオンをキレート化または封鎖
して、金属イオンのキレート（また、ここで「錯塩」と
呼ぶ）を形成することができる。錯塩は、官能化部分（
式■においてｒＺＪで表される）が存在するため、官能
化された支持体、例えば、官能化ポリマーの支持体に結
合するか、あるいは抗体または抗体断片に共有結合する
ことができる。こうして、ここに記載する錯塩は、抗体
または抗体断片に共有結合することができ、そしてここ
で「接合体」と呼ぶ。
ここに記載する接合体において使用することができる抗
体または抗体断片は、この分野においてよく知られた技
術により調製することができる。
高い特異性の抗体は、この分野においてよく知られたハ
イブリダイゼーションにより、例えば、次の文献に記載
されている技術により生成することができる：Ｋｏｈｌ
ｅｎｊ；よびＭｉｌｓｔｅｉｎ。
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５６．４９５−４９７
　（１９７５）；およびヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・イムノロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、１ｍｍｕｎｏ　１．）
　、６．５１１−５１９　（１９７６）。このような抗
体は通常高度に特異的な反応性を有する。抗体標的され
た放射性金属イオン接合体において、所望の抗原または
ハプテンに対して向けられた抗体を使用することができ
る。好ましくは、放射性金属イオン接合体において使用
する抗体は、所望のエピトープに対して高い特異性を有
するを有するモノクローナル抗体またはその断片である
。本発明において使用する抗体は、例えば、腫瘍、バク
テリア、菌・かび、ウィルス、寄生体、マイフプラズマ
、分化および他の膜抗原、病原性表面抗原、毒素、酵素
、アレルゲン、薬物および生物学的に活性な分子に対し
て向けることができる。抗体または抗体断片の幾つかの
例は、次のとおりである：ＣＣ−１１．ＣＧ−１５、Ｃ
Ｇ−３０、ＣＣ−４６、ＣＣ−４９、ｃｃ−４９Ｆ　（
ａｂｏ　）３、ＣＧ−８３、ＣＣ−８３Ｆ　（ａｂ’　
）！、ＣＧ−９２および８７２．３である。［ＣＣ−４
９、ＣＣ−８３および８７２．３について、参照、Ｄ、
Ｃｏ１ｃｈｅｒ　　ｅｔ　　ａｌｏ、癌の研究（Ｃａｌ
ｌ　　Ｒｅｓ、）、４８．４５９７−４６０３（Ａｕｇ
、１５．１９８８］、次（７）ＣＣ抗体は、次のように
ＡＴＣＣに受託された：ＣＣ−１１゜ＨＢ９４５５　；
ＣＣ−１５、ＨＢ９４６０：ＣＣ−３０、ＨＢ９４５７
　：ＣＣ−４６、ＨＢ９４５３；ＣＣ−４９，９４５９
；ＣＣ−８３、ＨＢ９４５３；およびＣＣ−９２、ＨＢ
９４５４゜Ｂ７２．３はＡＴＣＣにＩ（Ｂ１２Ｏ３とし
て受託された。抗原のより完全なリストは米国特許第４
．　１９３．９８３号に見いだすことができる。本発明
の放射性金属イオンキレート剤／抗体接合体は、種々の
癌の診断および装置にきくに好ましい。
本発明の好ましい希土類タイプ（ランクニドまたは擬ラ
ンタニド）＃塩は、式： ％式％）］ にょう表され、ここでＬｎは希土類金属（ランクニド）
イオン、例えば、Ｃｅ　”、Ｐｒ”、Ｎ　ｄ　”Ｓｍ”
、Ｅ　ｕ　”、Ｇ　ｄ　”、Ｔｂ”、Ｄｙ３＋、ＨＯ■
、”””　　１ｍ”、Ｙｂ”およびＬｕ”、または擬ラ
ンタニド金属イオン、例えば、Ｓｃｖ”ｙ３＋およびＬ
ａ３＋であり、ＢＦＣは二官能性キレート剤であり、モ
してＣは全体の錯塩を中性とするために十分な製剤学的
に許容されうるイオンまたは基である。ＢＦＣが４また
はそれ以上の負に帯電した部分を有する場合、Ｃはカチ
オン、例えば、Ｈ”、Ｍｇ”、Ｃａ”、Ｓｒ”、Ｂａ”
Ｒａ　ｔ＋、Ｎ　Ｈ４”、Ｎ　（ＣＨｓ）　、　、Ｎ　
（Ｃ，Ｈｌ）　４、Ｎ　（Ｃｄ（ｓ）　４　、Ｎ　（Ｃ
ｉ）ｉｓ）　４　、Ａｓ　（ＣＨ３）１、［（ｃａＨｉ
）ｓｐ−１、Ｎ＋および他のプロトン化アミンである。
ＢＦＣが３つの負に帯電した部分を含有する場合、Ｃは
不必要である。ＢＦＣが２つの負に帯電した部分を含有
する場合、Ｃはアニオン、例えば、Ｆ−１ＣＩ−１Ｂｒ
−１ｌ−ＣＩＯ，−１ＢＦ４−１Ｈ，ＰＯ，−１ＨＣＯ
５−１ＨＣｏ、−１ＣＨＩＳＯ３−１）（ｓ　Ｃ−Ｃａ
　Ｈ４−Ｓ　ＯｓＰＦ、−１ＣＨｓ　ＣＯ！−およびＢ
　（ＣａＨａ）４−である。
本発明は製剤学的に許容されうる担体、例えば、そのた
めの賦形剤またはビヒクルとともに使用する。このよう
な配合物を調製する方法はよく知られている。配合物は
懸濁液、注射可能な溶液または他の適当な配合物の形態
であることができる。
製剤学的に許容されうる懸濁媒質は、アジュバントとと
もに使用することができる。
配合物の「効果量」は治療のために使用する。
投与量は処置すべき病気に依存して変化するであろう。
生体内の診断は本発明の配合物を使用して実施すること
ができるが、生体外の診断はまた本発明の配合物を使用
するとき考えられる。本発明の接合体および配合物は、
また、放射能免疫ガイドの外科（ＲＩ　ＧＳ）において
使用することができる；しかしながら、この目的に使用
することができる他の金属は、を包含する。　＃＊ｓ７
Ｃ，＋１３１１ｎ、・’Ｇａおよび・・Ｇ　ａ　” 本発明のキレート剤−放射性放射性核種錯塩は、骨の癌
の処置のために使用するとき、ある種の基準を満足しな
くてはならない。放射性核種の性質は重要であるが、放
射性核種−キレート剤錯塩を含有する組成物は決定因子
である。１つの性質の欠点は、この組成物中に使用する
とき全体として考えなくてはならないとき、配位子また
は放射性核種およびそれらの組み合わせの１または２以
上のの優秀性により克服することができる。
本発明の組成物において使用する放射性核種および配位
子の特定の組み合わせ（すなわち、錯塩）を選択すると
き、考慮しなくてはならない基準を次において論考する
。放射性核種−キレート剤錯塩は、本発明において使用
する適当な過剰の配位子が存在しないとき、治療的に有
用または有効でないであろう。
したがって、柔らかい組織への線量を最小にして、カル
シウムの（ｃａｌｃｉｆｔｃ）＠瘍へ治療学的放射性を
放出することができる、次の基準を有する組成物は必要
である。
放射性核種は柔らかい組織よりわむしろ骨に優先的には
供給されなくてはならない。最もとくに、肝臓または血
液中の吸収は望ましくない。
放射性核種は骨でない組織から急速に浄化されて、この
ような組織への不必要な損傷を避けるべきである。すな
わち、それは血液から急速に浄化されるべきである。
本発明の組成物のあるのについて提案される用途は、動
物におけるカルシウムの腫瘍の治療的処置である。ここ
で使用するとき、用語［カルシウムの（ｃａｌｃｉｌｉ
ｃ）腫瘍」は、骨格系が含まれる最初の部位である一次
腫瘍、および新生物が他の一次部位、例えば、前立腺ま
たは乳房から骨格系に広がる、転移性の骨の癌を包含す
る。本発明は、治療学的放射線量を供給することによっ
て、カルシウムの腫瘍の痛みを軽減しおよび／またはそ
の大きさを減少し、および／またはその増殖および／ま
たは広がりを阻害し、カルシウムの腫瘍を後退および／
または破壊する手段を提供する。
組成物は、単一の投与であるいは多数の投与で長い期間
にわたって投与することができる。腫瘍への放射性核種
の供給は、前述の利益を提供するために十分な量でなく
てはならない。
本発明のキレート剤のあるものの他の使用は、望ましく
ない金属（例えば、鉄）を体から除去すること、磁気共
鳴の像形成、種々の目的のためのポリマー材料への取り
付け、例えば、診断剤として、および選択的抽出による
ランタニド金属イオンまたは擬ランタニド金属イオンの
除去を包含する。さらに、放射性核種をカルシウム部位
へ供給するために使用する金属−配位子の錯塩は、骨髄
の切断（例えば、骨髄の移植）のための実用性を有する
ことができる。
放射性核種はいくつかの方法で製造することができる。
原子炉において、核種にニュートロンを衝突させて放射
性核種を生成する、例えば、Ｓｍ−１５２＋ニュー）ロ
ン−５ｍ−１５３＋ガンマ線 放射性核種を得る他の方法は、直線の加速器またはサイ
クロトロンにより生成した粒子を核種に衝突させること
である。なお他の方法は、崩壊生成物の混合物からを放
射性核種を単離することである。本発明において使用す
る核種を得る方法は、本発明とって臨界的ではない。
ここに開示するキレート剤は、この分野においてよく知
られている方法で調製することができる。
こうして、例えば、次の参考文献を参照。キレート剤お
よび金属キレート（ＣｈｅｌａｔｉｎｇＡｇｅｎｔｓ　
　ａｎｄ　　Ｍｅｔａｌ　　Ｃｈｅｌａｔｅｓ）、Ｄｙ
ｗｙｅｒ　　＆　　Ｍｅｌｌｏｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　
　Ｐｒｅｓｓ　（１９６４）％第７章、また、アミノ酸
を調製する方法について、参照、アミノ酸の合成的生成
および利用（５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎ　　ａｎｄ　　Ｕｔｔｌｉｚａｔｔｏｎ　　ｏｆ　
　Ａｍ１ｎｏ　　Ａｃｉｄ）（Ｋｍｅｋｏ編）　Ｊｏｈ
ｎ　　＆　　Ｗｉ　Ｉ　ｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ（１
９７４）。
２（式において）を親電子部分として選択するとき、そ
れはこの分野において既知の方法により調製することが
できる。このような方法は、次の文献に記載されている
：Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、１７．２０２−２０９　
　（１９８４）。
式１，１１またはＩＩＩのキレート剤を調製するために
使用することができる方法の幾つかの例は、次のとおり
である： Ａ）式 式中、 ２は親電子または親核の部分であり、前記部分は抗体ま
たはその断片または合成リンカ−への共有結合を可能し
、前記合成リンカ−は放射性核種との錯塩の形成を妨害
しせず、そして抗体またはその断片と結合することがで
き、Ｘは水素であり、 Ｒ，は水素または（ＣＲＩＲ１）　−ＣＲｓＲａＴであ
り、ここでＲ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４の各々は、独立
に、水素、ヒドロキシ、ｃｏｉＨまたはＣ，−Ｃ，アル
キル基であり、 ｎは０またはｌであり、そして Ｔは直鎖状もしくは分枝鎖状のアミンまたはポリアルキ
ルアミンであり、ここでアミン水素の少なくとも１つは
ＣＲ，Ｒ４Ｃｏ、Ｈで置換されている、 の化合物またはその製剤学的に許容されうる塩を、化合
物Ｂまたはアルデヒドまたはアルデヒド前駆体（ここで
Ｂは直鎖状もしくは分枝鎖状のアミンまたはポリアルキ
ルアミンであり、ここで少なくとも１つのアミン水素が
存在する）と、力性物質および溶媒の存在下に、２０℃
以下の温度において反応させ、次いで加熱しそしそ式■
、ＩＩまたはＩＩＩの所望の生成物を分離する： Ｂ）工程（Ａ）から得られた生成物をハロー（ＣＲＩＲ
ｌ）、ＣＲ３Ｒ４酸と、力性物質の存在下にｐＨ９以上
において２０℃以下の温度で、反応させて、Ｒ１、Ｒ８
、Ｒ８およびＲ４の少なくとも１つがｃｏｚＨである、
式■、ＩＩまたはＩＩＩの所望の生成物を生成する； Ｃ）工程（Ｂ）　１．：、ｊ’ＺはＮＨＣ（０）ＣＨ８
である、をＮａＯＨとＨ，Ｏ中で加水分解して、ＺがＮ
Ｈ，である式！、ＩＩまたはＩＩＩの所望の生成物を生
成する； Ｄ）工程（Ａ）から得られた生成物をグリコロニトリル
と、力性物質の存在下に、ｐＨ９以上および２０℃以下
の温度において反応させて、Ｒ１％Ｒ３、Ｒ８およびＲ
４の少なくとも１つがＣＯ！Ｈである、式１．ＩＩまた
はＩＩＩの所望の生成物を生成する； Ｅ）工程（Ｂ）、ここでｚはＮＨＣ（０）ＣＨｌである
、をＤＣＩとり、Ｏ中で、加熱しながら、ｋｚＬで、Ｚ
がＮＨ２である式１．ＩＩまたはＩＩＩの所望の生成物
を生成する；そしてＦ）工程（Ａ）〜（Ｅ）の１つから
得られた生成物、ここで２はＮＨ，である、をチオホス
ゲンと反応させて、Ｚがイソチオシアナトである、式！
、ＩＩまたはＩＩＩの所望の生成物を生成する。
種々の工程のための反応の条件および試薬は、次のとお
りである。温度が「２０℃以下」であるとき、これは通
常水／水浴の使用により達成される。「加熱」は還流ま
たは室温以上において実施する。好ましい「力性物質」
は水酸化ナトリウムであるが、反応から生成する生成物
に悪い作用を与えないで所望のｐＨを維持することがで
きる、任意の適当な塩基は許容されうる。「適当な溶媒
」は、不活性であり、そして反応成分に可溶性を提供し
、適当な溶媒の例は水およびアルコール、例えば、メタ
ノールである。所望の生成物は、普通の方法より、例え
ば、溶媒、例えば、アセトンからの沈澱により分離する
ことができる。
式１．ＩＩまたはＩＩＩの錯塩は、普通の方法により、
例えば、キレート剤を金属と、金属がキレート剤により
封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）される条件下に反応させる
ことによって調製される。
しばしば、キレート剤は金属より過剰量で存在する。
式１．ＩＩまたはＩＩＩの接合体は、普通の方法により
、例えば、錯塩を抗体または抗体断片に共有結合させる
ことによって調製される。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
一般式！を参照する化合物の構造は、表■にに示されて
いる。
出発物質の調製 実施例Ａ 非対称エチレンジアミン酢酸の調製 脱イオン水（６０，６ｇ）、９８％のＮ−アセチルエチ
レンジアミン（２０，４ｇ、０．２モル）およびブロモ
酢酸を反応器に添加し、そして氷水浴中で冷却した。こ
の混合物のｐＨを、撹拌しながら、２５％の水酸化ナト
リウム溶液でほぼ８゜１に調節した。混合物の温度を力
性物質の添加の間２０℃以下に保持した。氷水浴を除去
し、モしてｐＨを２５％の水酸化ナトリウム溶液の添加
により７〜８に維持した。温度を氷水浴で周期的に冷却
しながら３７℃以下に制御した。反応混合物をほぼ３１
時間上のように維持し、次いで水冷還流凝縮器、磁気撹
拌棒、温度計、滴下漏斗および加熱マントルを装備した
反応丸底フラスコに移した、水酸化ナトリウム溶液（４
０，１ｇの５％溶液）を添加し、この混合物を、撹拌し
ながら、還流温度にほぼ１５時間加熱し、次いで冷却し
、そして中程度のフリットガラスの漏斗および真空を使
用して濾過した。濾液を定量的に（脱イオン水を使用し
て）ビーカーに移し、そして氷水浴で２５℃以下に冷却
した。脱イオン水（１００ｍ１２）を撹拌しながら添加
し、そして温度を２５℃以下に維持しなからｐＨを濃塩
酸でほぼ４に調節した。
この混合物を中程度のガラスフリットおよび真空を使用
して濾過した。はぼ１２００ｍ１２のエタノールを大き
いビーカーに添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。上
からの濾液をエタノールに混合しながら添加した。油状
物質が形成し、これは白色固体に徐々にかわった。撹拌
をさらに２時間続け、この間中程度のガラスフリットの
漏斗および真空を使用して固体を濾過により集めた。固
体を空気に約１．５時間暴露して乾燥させ、次いで真空
炉に入れ、そして数時間５５〜６０°Ｃにおいて乾燥し
た。無機塩を含有する白色固体のほぼ４２゜９ｇが集め
られ、そしてプロトンおよび炭素のＮＭＲにより非対称
エチレンジアミンジ酢酸として同定された。
実施例Ｂ ２−オキソ−１−ピペラジン酢酸；エチレンジアミンジ
酢酸のラクタムの調製 脱イオン水（１５０ｇ）、２５．０ｇ　（０，１４モル
）の対称エチレンジアミンジ酢酸、および２８ｇの濃塩
酸を、温度計、温度制御器、水冷還流凝縮器および加熱
マントルを装備した反応丸底フラスコに添加した。この
混合物を磁気撹拌棒で撹拌し、還流しながら４時間加熱
し、そして冷却した。内容物を中程度のガラスフリット
漏斗および真空を使用して濾過した。濾液のｐＨを５０
％の水酸化ナトリウム溶液でほぼ１．５に調節し、そし
て中程度のガラスフリット漏斗および真空を使用して濾
過した。濾液のｐＨを５０％の水酸化ナトリウム溶液で
約５に調節し、そして揮発性物質を６０〜７０℃におい
て真空除去した。固体を真空炉内で５５〜６０℃におい
て数時間乾燥した。
対称エチレンジアミンジ酢酸のラクタムはプロトンおよ
び炭素のＮＭＨにより確証された。
実施例Ｃ ２−オキソ−１，４−ビペラジンジ酢酸；エチレンジア
ミントリ酢酸のラクタムの調製 はぼ４０．８ｇの実施例Ｂの手順により調製された２−
オキソ−１−ピペラジン酢酸および７０ｇの脱イオン水
をビーカーに添加し、そして磁気撹拌棒で数時間撹拌し
た。内容物を中程度のガラスフリット漏斗および真空を
使用して濾過した。
濾液および２０．０ｇのブロモ酢酸をビーカーに添加し
、そしてブロモ酢酸が溶解してしまうまで撹拌した。Ｉ
）Ｈを２５％の水酸化ナトリウム溶液でほぼ７に調節し
た。力性物質の添加の間、温度を氷水浴中の冷却により
２５°Ｃ以下に維持した。
氷水浴を除去し、そしてこの混合物をほぼ４〜５時間撹
拌し、その間２５％の水酸化ナトリウム溶液の周期的添
加によりｐＨを約７に維持した。反応混合物を数時間放
置し、次いでほぼ９０〜１００ｇの重量に濃縮（真空）
し、そして中程度のガラス７リツト漏斗および真空を使
用して濾過した。
揮発性物質を濾液から除去し、そしてこの物質を５５〜
６０℃の温度において真空炉内で数時間乾燥した。エチ
レンジアミトリジ酢酸のラクタムは、プロトンおよび炭
素のＮＭＲにより確証された。
実施例Ｄ エチレンジアミントリ酢酸三ナトリウムの調製はぼ４４
．５ｇの実施例Ｃの手順により調製された粗製２−オキ
ソ−１，４−ピペラジン酢酸および２８０ｇの脱イオン
水をビーカーに添加し、そしてラクタムが溶解してしま
うまで撹拌した。
力性物質の溶液（ｌｌＯｇ、５０％）を撹拌しながら添
加しｔ；。温度を２５°Ｃ以下に水浴中の冷却により維
持した。次いで、この溶液を含有する管を８７℃に制御
した水浴中に浸漬することによって加水分解を達成した
。１５分後、この溶液を除去し、そして氷水浴中で冷却
した。プロトンおよび炭素のＮＭＨによる分析により、
アルカリ性加水分解媒質中のエチレンジアミントリ酢酸
三ナトリウムの存在が確証された。
実施例Ｅ ４−ジエチレントリアミン酢酸の調製 水冷還流凝縮器、機械的撹拌機および温度計を装備した
フラスコに、３５０．５ｇの酢酸および２６．０ｇのジ
エチレントリアミンを添加した。
この混合物を撹拌し、はぼ１１．６℃に１．５時間加熱
し、次いで冷却した。揮発性物質を真空下に６５〜７０
℃において除去して、２１８ｇの重量を得た。この混合
物を６００ｇの水中に撹拌しながら注いだ。２時間後、
固体を中程度のガラスフリット漏斗を使用して濾過した
。固体を５００ｍａのエタノールで２回洗浄し、次いで
６０〜６５℃において真空炉内で乾燥した。はぼ６６ｇ
のシフタロイル化合物の物質が集められた。
水冷還流凝縮器、滴下漏斗、機械的撹拌機および温度計
および温度制御を装備したフラスコに、６５．６ｇの上
で調製したシフタロイル化合物、１７．７ｇの炭酸ナト
リウムおよび８００ｇのエタノールを添加することによ
って、シフタロイル化合物のエチルエステルを調製した
。ブロモ酢酸エチル（５１，０ｇ）を１５分かけて撹拌
した混合物に添加し、次いで１６時間還流加熱した。エ
タノール（２００ｍ（２）をディーンースターク蒸留ト
ラップを使用して蒸留により除去し、そして残留する反
応混合物を砕いた氷の添加により５°Ｃ以下に冷却した
。この混合物を水浴中でさらに５時間冷却し、そして中
程度のガラスフリフト漏斗を使用して濾過した。固体を
エタノールで２回洗浄し、そして６５〜７０℃において
真空炉内で乾燥した。はぼ８１ｇのエチル１．７−ジフ
タロイルー４−ジエチレントリアミンアセテートが得ら
れた。３０．３２ｇの水および７６．４ｇの濃塩酸中に
、２０．１ｇ　（０，０４５モル）のエチル１゜７−ジ
フタロイルー４−ジエチレントリアミンアセテートを９
３℃加熱しながら溶解し、そしてこの混合物をを９３℃
に６．５時間保持した。得られる白色沈澱を濾過し、そ
して水で洗浄した。
緒にした濾液を６０℃において真空下に濃縮して白色固
体を得た。ＮＭＲ分析は、フタロイル基が完全に加水分
解していないことを示した。次いで、２つの固体を一緒
にし、そして少量の水で濃塩酸に添加した。次いで、こ
のスラリーを６時間還流加熱し、室温に冷却し、そして
濾過して１２．３ｇの７タル酸を得た。次いで、濾液を
真空下に蒸発させて、１３．９ｇの生成物を黄色固体と
して得た。この生成物を水中に６ｇの５０％の水酸化ナ
トリウムの添加により溶解し、そして活性炭で１００　
’Ｏにおいて処理し、次いで濾過し、そして真空下にに
蒸発すると、１５．２ｇの４−ジエチレントリアミン酢
酸が得られた。
最終生成物の調製 実施例１ ２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）】アミノ
）エチル）アミノ］−２−（５−アセトアミド−２−ヒ
ドロキシフェニル）エタン酸の調製脱イオン水（１０，
３ｇ）、９８％のアセトアミドフェノール（１５，１ｇ
、Ｏ，１モル）、５０％のグリオキシル酸（１４，８ｇ
、０．１モル）およびメタノール（５０，５ｇ）をビー
カーに添加し、そして磁気撹拌棒を使用して混合した。
実施例Ａの手順により調製した、非対称エチレンジアミ
ンジ酢酸（１９，５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を
氷水浴中で冷却した。この混合物をｐＨを、撹拌しなが
ら、５０％の水酸化ナトリウム溶液でほぼ８．０に調節
した。この混合物の温度を力性物質の添加間２０℃以下
に維持した。氷水浴を除去し、そしてこの混合物をｐＨ
８，０に調節し、そしてほぼ２時間２５〜３２℃に調節
した。
この混合物を、塩化エチレン還流凝縮器、磁気撹拌棒、
温度計および加熱マントルを装備した反応丸底フラスコ
に移した。混合物を、撹拌しながら、７０℃に８時間加
熱し、次いで冷却し、そして中程度のガラスフリットの
漏斗および真空を使用して濾過した。固体を空気へ暴露
して７時間乾燥し、次いで真空炉に入れ、そして５５〜
６０℃において数時間乾燥した。はぼ２９．６ｇの固体
を集めた。次いで、この物質をほぼ３００ｇのアセトン
とともに撹拌し、そして中程度のガラスフリットの漏斗
および真空を使用して濾過した。固体をもう一度追加の
３００ｇのアセトンで洗浄し、空気乾燥し、次いで真空
炉に１時間５５〜６０℃において入れた。はぼ２６．７
ｇの２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）アミノ］　−２−（５−アセトアミド−
２−ヒドロキシフェニル）エタン酸ナトリウム塩が集め
られた。
これらの固体および１８０ｇの脱イオン水をビーカーに
入れ、そして磁気撹拌棒で撹拌した。ｐＨを濃塩酸で２
．２に調節し、この点において生成物の酸の形態が溶液
から沈澱し始めた。生成物を濾過により集め、そしてほ
ぼ１５０ｇの脱イオン水で洗浄した。生成物の２−　［
（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エチル
）アミノ］−２−（５−アセトアミド−２−ヒドロキシ
フェニル）エタン酸を真空炉内で５５〜６０℃において
数時間乾燥した。プロトンＮＭＲはこの生成物の構造を
立証した。（表Ｉ参照。） 実施例２ ２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ
）エチル）（カルボキシメチル）アミノ］−２−［５−
アセトアミド−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニ
ル〕エタン酸の調製 脱イオン水（４，５）、ブロモ酢酸（２，０ｇ）および
実施例１の手順により調製した２−［（２−（［ビス（
カルボキシメチル）］アミノ）エチル）アミノ］　−２
−（５−アセトアミド−２−ヒドロキシフェニル）エタ
ン酸（２，５ｇ）　を、小さい反応器に添加し、そして
氷水浴で冷却した。
混合物のｐＨを、撹拌しながら、２５％の水酸化ナトリ
ウム溶液で９．３に調節した。混合物の温度を力性物質
の添加の間２０℃以下に維持した。
氷水浴を除去し、そしてこの混合物をを３５〜４０℃に
おいて４８時間撹拌し、その間２５％の水酸化ナトリウ
ム溶液の周期的添加により１０．〜１１．５に維持した
。この反応混合物の一部分（ｌＯ，２ｇ）をビーカーに
添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。アセトン（１２
５ｇ）をこの溶液に１５分かけて添加して、油の沈澱を
得た。アセトンの部分をデカンテーシヨンにより除去し
、そして追加の５０ｇのアセトンを沈澱に添加し、混合
、そしてアセトン層を除去した。油を空気乾燥し、次い
で真空炉内で６０〜６５℃において約２時間乾燥して、
もろい黄色固体が得られた。この生成物をＱ−セファロ
ーズ（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ■）の１５　ｍｍＸ　５００
　ｍｍのカラムのアニオン交換クロマトグラフィーにか
け、０〜３０％のギ酸の勾配で３ｍＱ／分の流速で２時
間かけて溶離し、そして分画を集めた。分画をＵＶ吸収
により監視し、適当な分画を一緒にし、そして凍結乾燥
して所望の生成物を得た。（表■参照。）実施例３ ２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）
エチル）（カルボキシメチル）アミノ］−２−［５−ア
ミノ−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタ
ン酸、五ナトリウム塩の調製はぼ４０ｍｇの実施例２の
手順により調製した２−［（２−（［ビス（カルボキシ
メチル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミ
ノ］−２−〔５−アセトアミド−２−（カルボキシメチ
ルオキシ）フェニル〕エタンｉｌｌ、７００μａのり、
０中に溶解し、そしてＮａ０Ｄ／Ｄ２０でｐＨ１３に調
節した。Ｈ−アセチル基の対応するアンリン官能性への
加水分解を周囲温度において進行させ、そしてプロトン
ＮＭＲにより追跡し、これにより構造が実証された。（
表■参照。）実施例４ ２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ
）エチル）（シアノメチル）アミノ］　−２−（５−ア
セトアミド−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸の調製 脱イオン水（３，１ｇ）および２．５ｇの実施例１によ
り調製した２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）
］アミノ）エチル）アミノ］−２−（５−アセトアミド
−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸を小さい反応器に
添加し、そして氷水浴中で冷却した。ｐＨを２５％の水
酸化ナトリウム溶液で９．８〜９．９に調節した。混合
物の温度を力性物質溶液の添加の間２０℃以下に維持し
た。
氷浴を除去し、１．Ｏｇの水性４０％のグリコニトリル
溶液を混合しながら添加し、モしてｐＨを２５％の水酸
化ナトリウム溶液で９．９〜１０゜０に調節した。この
混合物を、温度制御器を含む温度計、水冷還流凝縮器お
よび加熱マントルを装備した小さい反応器に移した。反
応混合物を磁気撹拌棒で撹拌し、４９〜５０℃に８時間
加熱し、冷却し、そして周囲温度において７２時間放置
した。反応混合物の一部分（８，５ｇ）をビーカーに添
加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。アセトン（１４６
ｇ）をこの溶液に１０分かけて添加し、固体の物質の沈
澱が生じた。アセトンの部分をデカンテーションにより
除去し、追加の５０ｇのアセトンを沈澱に添加し、混合
し、そしてアセトン層を除去した。この物質を真空炉で
６０〜６５°Ｃにおいて約４時間乾燥した。はぼ２．９
ｇの生成物が集められた。プロトンＮＭＲは所望のアミ
ノアセトニトリル誘導体を立証した。（表Ｉ参照。）実
施例５ ２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）
エチル）（カルボキシメチル）アミノ］２−（５−アミ
ノ−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸の調製 はぼＬ　Ｏｇの実施例４の手順により調製した２−［（
２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エチル）
（シアノメチル）アミノ］　−２−（５−アセトアミド
−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸を、酸性条件下に
加水分解して、アミノアセトニトリル官能性を、対応す
るアセテート基におよびＮ−アセチル基をアニリン基に
転化した。
このアミノアセトニトリル化合物、２．２ｇのり、０お
よび７．８ｇの２０％のＤＣＩをガラス管に添加した。
この管を温度制御した水浴中に８８〜８９℃において合
計３３分間入れ、次いで除去し、そして冷却した。加水
分解をプロトンＮＭＲにより追跡した。次いで、この溶
液を凍結乾燥して、ｌ　３ｇの固体を得た。生成物を１
５ｍｍｘ５００ｍｍのカラムのアニオン交換（Ｑ−セフ
ァローズ）により精製し、０〜１モルの酢酸の勾配で１
時間かけて３ｍＱ／分の流速で溶離し、そして６ｒｒｌ
の分画を集めた。分画をＵＶ吸収により監視し、適当な
分画を一緒にし、そして凍結乾燥すると、所望の生成物
が得られた。（表Ｉ参照。）実施例６ ２−［ビス（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エ
チル）アミノ］　−２−［５−アセトアミド−２−（カ
ルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸および２−
　［（２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル）
（カルボキシメチル）アミノ］　−２−［５−アセトア
ミド−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタ
ン酸の調製脱イオン水（２４，８ｇ）、１５．１ｇ（０
゜１モル）の９８％の４−アセチルアミドフェノールお
よび１４．８ｇの５０％の水性グリコール三（０，１モ
ル）をビーカーに添加し、そして氷水浴中で冷却した。
混合物のｐＨを２５％の水酸化ナトリウム溶液で３．３
に調節し、その間温度を２０℃以下に調節した。次いで
、ＤＥＴＡ　（９゜８ｇ）を添加した。もう−度、温度
を２０℃以下に氷水浴中の冷却により保持した。ＤＥＴ
Ａの添加合計、ｐＨはほぼ１Ｏ０２であった。この混合
物を、温度計、温度制御器、水冷還流凝縮器、および加
熱マントルを装備した反応フラスコに移した。反応混合
物を磁気撹拌棒で撹拌し、そして７５℃にほぼ数時間加
熱し、そして冷却した。アセトン（１４００ｇ）をビー
カーに添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。はぼ４０
ｇの上で調製した反応溶液を１０分かけて添加すると、
固体物質の沈澱が生じた。アセトンの部分をデカンテー
ションにより除去し、そして追加の１４６０ｇのアセト
ンを添加し、固体を粉砕し、そしてアセトン下によく混
合した。固体を中程度のガラスフリットの漏斗および真
空を使用して濾過した。固体を真空炉内で６０〜６５℃
の温度において数時間乾燥した。はぼ７．８ｇの固体が
回収され、ＮＭＲはＤＥＴＡ化合物の所望の異性体の混
合物を示した。
脱イオン水（５，３ｇ）および４ｇの上で単離した固体
をビーカーに添加し、そして磁気撹拌棒で約３時間撹拌
し、その時固体は完全に溶解した。
ブロモ酢酸（ｌｏ、１ｇ）を撹拌しながら添加し、そし
てこの混合物を氷水浴中で冷却した。この混合物のｐＨ
を２５％の水酸化ナトリウム溶液でほぼ１１に調節した
。温度を力性物質の添加の間３０℃以下に調節した。氷
水浴を除去し、この混合物を５０時間３５〜４０℃の温
度において５０時間撹拌し、その間２５％の水酸化ナト
リウム溶液の周期的添加によりｐＨをほぼ１Ｏ０５〜１
１゜５に維持した。アセトン（２４０ｇ）をビーカーに
添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。はぼ５ｇの反応
溶液をアセトンに添加し、固体が沈澱した。アセトン部
分をデカンテーションし、追加の２４５ｇのアセトンを
添加し、混合し、そしてアセトン層を除去した。固体を
中程度のガラスフリットの漏斗および真空を使用して濾
過により集めた。
固体をアセトンで洗浄し、次いで真空炉内で５５〜６０
℃において乾燥した。はぼ２．６ｇの固体を集めた。（
表■参照。） 実施例７ ２−［ビス（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エ
チル）アミノ］　−２−［５−アミノ−２−（カルボキ
シメチルオキシ）フェニル】エタン酸および２−　［（
２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）
エチル）（カルボキシメチル）アミノコエチル）　（カ
ルボキシメチル）アミノ］　−２−［５−アミノ−２−
（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸の調製 はぼ３７６ｍｇの実施例６の手順により調製した２−［
ビス（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エチル）
アミノ］　−２−［５−アセトアミド−２−（カルボキ
シメチルオキシ）フェニル］エタン酸および２−　［（
２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）
エチル）（カルボキシメチル）アミノコエチル）　（カ
ルボキシメチル）アミノ］−２−［５−アセトアミド−
２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸を
、ｌ。
ＯｇのＤ２０中に溶解し、そして５滴の３７％のＤＣＩ
で処理した。次いで、この酸性溶液を８０℃に２時間加
熱し、その後プロトンＮＭＲスペクトルは事実上すべて
のアセトニトリル基がアニリン基および酢酸基に転化し
たことを示した。次いで、この溶液をドライ−アイスア
セトン浴中で凍結し、そして−夜凍結乾燥して所望の生
成物を淡褐色固体として得られた。（表Ｉ参照。）実施
例８ ２−［（２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）】
アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノコエチル
）　（カルボキシメチル）アミノ］−２−〔５−アミノ
−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル〕エタン酸
の調製 ８．０ｇの実施例Ａにおいて調製した４−ジエチレント
リアミン酢酸を４０ｍＱの水中に溶解し、次いでこの混
合物を水浴中で冷却した。この冷却した溶液に、６．０
８ｇ　（０，０４モル）の４−アセトアミドフェノール
および５．９５ｇ　（０゜０４モル）の水中のグリオキ
シル酸の５０重量％の冷却した溶液を添加した。このス
ラリーを２０℃以下に氷浴で保持しながら、２．５ｍｆ
ｆの部分の５０重量％の水酸化ナトリウムを添加した。
得られるスラリーをｐＨ８，７５において８０℃に加熱
し、そしてこの温度に４．５時間撹拌しながら保持し、
次いで一夜冷却した。次いで、この溶液を真空下に蒸発
させて約２５ｍ１２の体積にし、モして３００ｍｆｆの
アセトンに添加した。生ずる固体からデカンテーシヨン
した。固体をアセトンで数回洗浄し、そして乾燥して２
６．１ｇの生成物を暗色の粘着性の固体として得られた
。この固体の２６．５ｇの部分を５０ｍ＋２の水中に溶
解した。この溶液に、２６．７ｇ　（０，１９２モル）
のブロモ酢酸を溶解した。生ずる溶液を水浴中で冷却し
％　ｐＨを１０．５に５０重量％の水酸化ナトリウムで
５０重量％に調節し、室温に加温し、次いで４６℃に加
熱しＩ；。温度を４６℃に保持し、次いで５０重量％の
水酸化ナトリウムの添加により約２３時間ｐＨを１０．
５に保持した。次いで、体積を５０ｍｆｆに真空下に減
少させた。濃縮した溶液を５００ｍ＋２のアセトンに激
しく撹拌しながら添加し、そして生ずる沈澱を沈降させ
た。アセトンをデカンテーションし、追加の４００ｒｎ
２のアセトンを添加し、激しく撹拌し、次いでデカンテ
ーションした。最後の洗浄を同一の方法で１００ｍ（１
のアセトンを使用して実施した。固体を真空下に乾燥し
て、５２．５５ｇのもろい褐色の固体を得た。２．ＯＯ
ｇのこの褐色固体の試料を２０ｍＩ２の水に溶解し、そ
して１．４８ｇの濃塩酸で処理した。この溶液をプロト
ンＮＭＲスペクトルによる分析がＮ−アセチル部分の完
全な加水分解を示すまで８０℃に加熱した。次いで、こ
の溶液を凍結乾燥して、２．１３ｇの標題生成物を含有
する褐色固体が得られた。（表Ｉ参照。）実施例９ ２−　［（２−［（２−［（２−（［ビス（カルボキシ
メチル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミ
ノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノコエチル）（
カルボキシメチル）アミノ］−２−［５−アセトアミド
−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸
およヒ２−　［（２−［（２−（［ビス（カルボキシメ
チル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ
コエチル）（２−（［ビス（カルボキシメチル）］アミ
ノ）エチル）アミノ］　−２−［５−アセトアミド−２
−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸の調
製 脱イオン水（１２，５ｇ）、９８％の４−アセトアミド
フェノール（７，６ｇ）および５０％の水性グリコール
酸溶液（７，４ｇ）をビーカーに添加し、そして氷水浴
中で冷却した。この混合物のｐＨを２５％の水酸化ナト
リウム溶液で３．６に調節し、その間温度を２０°Ｃ以
下に調節した。
直線のトリエチレンテトラアミン（７，２ｇ）を添加し
、その間温度を２０°Ｃ以下に維持した。トリエチレン
テトラアミンの添加後のｐＨはほぼ１０．６であった。
この混合物をを、温度制御器を含有する温度計、水冷還
流凝縮器および加熱マントルを装備した反応フラスコに
移した。反応混合物を磁気撹拌棒で撹拌し、８０〜８３
℃で４．５時間加熱し、そして冷却した。アセトン（１
７５℃）をビーカーに添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌
した。はぼ１２ｇの反応溶液を添加すると、油が沈澱し
た。アセトンの部分をデカンテーションにより除去し、
追加の１７５ｇのアセトンを添加し、そして撹拌を続け
た。アセトン部分を除去し、そして沈澱を真空炉内で６
０〜６５℃において数時間乾燥した。はぼ３．１ｇの固
体を集めた。次いで、固体をｌ　ＯＯｇのアセトン中で
スラリーにし、そして中程度のガラス７リツトの漏斗お
よび真空を使用して濾過した。次いで、固体を追加の２
５０ｒｒｌのアセトンで洗浄し、再び真空炉内で６０〜
６５°Ｃにおいて約４時間乾燥した。はぼ２゜０ｇの物
質が回収され、プロトンＮＭＲスペクトルはトリエチレ
ンテトラアミン異性体の混合物の存在を示した。
脱イオン水（２，０ｇ）および１．８６ｇの上の固体の
生成物をビーカーに添加し、１時間撹拌し、そのとき固
体はほとんど溶解した。ブロモ酢酸（５，０ｇ）を撹拌
しながら添加し、そのとき混合物を氷水浴中で冷却した
。この混合物のｐＨをほぼ１Ｏ３５に調節し、そして３
５〜４０℃の温度に４７時間維持し、その間ｐＨを１Ｏ
０５〜１１．５に２５％の水酸化ナトリウム溶液の周期
的添加により維持した。アセトン（１３０ｇ）をビーカ
ーに添加し、そして磁気撹拌棒により撹拌した。はぼｉ
ｏ、８ｇの反応溶液をアセトンに添加し、固体が沈澱し
た。アセトンの部分をデカンテーションより除去し、追
加の１５０ｇのアセトンを沈澱に添加し、混合し、そし
てアセトン層を除去した。固体を真空炉内で６０〜６５
℃において数時間乾燥した。はぼ７．２ｇの固体が集め
られた。（表■参照。） 実施例１０ ２．６−ビス（（ビス（カルボキシメチル）アミノ）（
カルボキシ）メチル）　−４−（アセトアミド）フェノ
ールの調製 ３８．６ｇの９８％の４−アセトアミドフェノール、３
５．３ｇの５０％のイミドジ酢酸、１５０ｒｒｌのメタ
ノール、３８．５ｇの５０％の水性グリコール酸溶液お
よび３０ｇの脱イオン水をビーカーに添加した。この混
合物を氷水浴中で冷却し、そして混合しなからｐＨを５
０％の水酸化ナトリウム溶液でほぼ９．４に調節した。
温度を力性物質の添加の間３０℃以下に維持した。混合
物を、水冷還流凝縮器、温度計および加熱マントルを装
備した反応フラスコに移した。反応混合物をほぼ７４〜
７６℃に加熱し、ｐＨを監視し、そして５０％の水酸化
ナトリウム溶液ん添加により８゜７〜９．５に保持した
。この混合物を合計１８時間加熱した。この時間の間、
はぼ４０ｇの脱イオン水を添加した。冷却後、反応混合
物を中程度のガラスフリットの漏斗および真空を使用し
て濾過した。脱イオン水（７５ｇ）を濾液に添加し、そ
してメタノールを真空下に周囲温度（約２０〜２５°Ｃ
）において除去した。この溶液を数時間放置し、そして
沈澱した固体を中程度のガラスフリットの漏斗および真
空を使用して濾過により除去した。はぼ３０ｇの濾液お
よび１５ｇのエチルエーテルをよく混合し、次いでエー
テル層を分離した。
この方法を順次に１５ｇおよびｌｏｇのエチルエーテル
を使用して反復した。水性層を水性臭化水素酸溶液で約
０．５のｐＨに調節し、そして揮発性物質を真空下にに
５０〜５５℃の温度において除去した。はぼ１３．５ｇ
の固体を集めた。メタノール（７５ｇ）を固体に添加し
、そして不溶性塩を濾過により除去した。メタノールを
真空下に除去し、そして残りの固体を真空炉内で７０〜
７５°Ｃにおいて数時間乾燥した。生成物は、まだ多少
の無機塩を含有し、プロトンＮＭＲスペクトルにより分
析し、そして主としてビス−置換生成物であった。（表
■参照。） 実施例１１ ２．６−ビス（［（２−（［ビス（カルボキシメチル）
］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）］アミノメチ
ル）−４−（アセトアミド）フェノールの調製 実施例りの手順により調製した、アルカリ性エチレンジ
アミントリ酢酸溶液を水浴中で冷却し、そして塩酸を撹
拌しながら添加してｐＨ約１３゜８にした。温度を酸の
添加の間３５℃以下に維持した。揮発性物質を真空下に
周囲温度において除去して、２１０ｇの重量にした。固
体を中程度のガラス７リツトの漏斗および真空を使用し
て濾過により除去した。濾液を、水冷還流凝縮器、磁気
撹拌棒、温度計、温度制御器、加熱マントルおよび滴下
漏斗を装備した２５０ｍＱの丸底フラスコに移した。ｐ
Ｈを塩酸で約１にした。温度を酸の添加の間３０℃以下
にした。この混合物をほぼ４０℃に加熱し、モしてｌ　
１．６ｇの３７％の水性ホルムアルデヒド溶液を滴下漏
斗から３５分かけて満々添加した。反応混合物をさらに
３０分間加熱し、次いで冷却した。この溶液を２５％の
水酸化ナトリウム溶液で約９．８のｐＨに調節し、そし
て滴下漏斗に移した。ＩＯ，３ｇの９８％の４−アセト
アミドフェノール、２５．２ｇの脱イオン水、および９
．５ｇの２５％の水酸化ナトリウム溶液をビーカーに添
加した。この混合物を完全に溶解するまで撹拌した。こ
の溶液を前述のように装備した反応丸底フラスコに移し
、そして加熱および撹拌を開始した。この混合物をほぼ
６５℃に加熱し、その時点で上のように調製したホルム
アルデヒド付加物溶液をほぼ１時間かけて満々添加した
。反応混合物をさらに１２時間撹拌しかつ６５℃に加熱
し、次いで冷却した。アセトン（１５０ｇ）をビーカー
に添加し、そして磁気撹拌棒で撹拌した。はぼｌｏｇの
粗製反応混合物をアセトンに添加して、油状物質が沈澱
した。アセトン部分をデカンテーションし、追加の１５
０ｇのアセトンを沈澱に添加し、混合し、セしてアセト
ン層を除去した。この物質を真空炉内で５５〜６０℃に
おいて数時間加熱した。はぼ３．１ｇの固体を集めた。
はぼ１６５ｍｇの固体を最小量の水中に溶解し、モして
Ｑ−セファローズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｉｎｃ、か
ら）カラム［１５ｍｍＸ５Ｑｃｍ１アセテートの形態］
上に装入し、そして０〜１モルの酢酸アンモニウムの勾
配で２時間かけて２ｍ（２／分の流速で溶離した。３０
０ｎｍにおける吸収を観察した。生成物は第３主要ピー
ク中に含有された。これを単離し、そして凍結乾燥する
と、３６．４ｍｇの固体が生成し、これをプロトンＮＭ
Ｒスペクトルおよび急速原子衝突質量スペクトルにより
２．６−ビス（［（２−（［ビス（カルボキシメチル）
］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）］アミノメチ
ル）　−４−（アセトアミド）フェノールとして特徴づ
けられた。（表１参照。） 実施例１２ ２．６−ビス（［（２−（［ビス（カルボキシメチル）
アミノ）エチル）（カルボキシメチル）］アミノメチル
）　−４−（アミン）フェノールの調ほぼ２６４ｍｇの
実施例ｔｉの手順により調製した２、６−ビス（［（２
−（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）エチル）（
カルボキシメチル）］アミノメチル）　−４−（アセト
アミド）フェノールを５ｍｍのＮＭＲ管に入れ、モして
り、０（０，５ｍ１２）およびＤＣＬ　（０，５ｍ（１
，２０％）の混合物中に溶解した。ＮＭＲ管を熱水浴（
８５℃）中に短時間入れ、そして反応の進行をＮＭＲに
より監視した（アセトアミドメチルのプロトンの消失お
よび酢酸の出現）。３５分後、反応は完結した。反応混
合物を凍結乾燥して、粗製アミン塩酸塩を暗色固体物質
として得た。粗製生成物を最小量の水中に溶解し、モし
てＱ−セファローズカラム（１，５ｃｍＸ５０ｃｍ、ア
セテート型）上に装入し、そして０〜１モルの酢酸アン
モニウムの勾配で３時間かけて２ｍ＜１／分で溶離した
。
３００ｎｍにおける吸収を観察した。生成物は第３主要
ピーク中に含有された。これを単離し、凍結乾燥すると
、淡い琥珀色の固体（１１２ｍｇ）が残り、これは所望
のアミン生成物および塩化アンモニウムの混合物であっ
た。生成物の混合物をプロトンおよび炭素のＮＭＲおよ
び要素分析により特徴づけた。塩含有生成物（−緒にし
たバッチから２５０ｍｇ）をさらにＱ−セファローズカ
ラム（１，５ｃｍＸ５０ｃｍ、ホルメート型）上に装入
し、モして０〜１０％のギ酸の勾配で４時間かけて溶離
した。３００ｎｍにおける吸収を観察した。生成物は第
１主要ピーク中に含有された。
これを単離し、凍結乾燥すると、８．３ｍｇの白色結晶
質固体が得られＩ；。構造はプロトンおよび炭素のＮＭ
Ｒおよび急速原子衝突質量スペクトル分析により確証さ
れた。（表！参照。）実施例１３ ２．６−ビス（（［（２−［ビス（カルボキシメチル）
アミノ）エチル）（カルボキシメチル）］アミノメチル
）−４−（インチオシアナト）フェノールの調製 実施例１２の手順により調製された２、６−ビス（［（
２−（［ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル）（
カルボキシメチル）］アミノメチル）　−４−（アミノ
）フェノールおよび無機塩（２０８ｍｇＳＮＨ，ＣＩ中
の１５％）を含有する生成物を、最小量の水中に溶解し
、モしてＱ−セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ＠）Ｇ
−１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｉｎｃ、）の脱塩カラ
ム［１ｃｍｘ３５ｃｍ）に通過させた。塩不含アミンを
水で溶離し、そして凍結乾燥した（Ｉ　１．５ｍｇ）。
このアミンを水（ｌｏｒｒｌ）中に溶解し、そして反応
丸底フラスコに入れた。塩化メチレン（１ｍＱ）中に溶
解したチオホスゲン（０，０１ｍＱ。
ｌＯ当量）を添加した。反応混合物を室温において１時
間撹拌した。次いで、この混合物を幾つかの部分の塩化
メチレンで洗浄して過剰のチオホスゲンを除去し、そし
て水性層を凍結乾燥して粗製のインチオシアナト生成物
が得られ、これを急速原子衝突質量スペクトル分析によ
り特徴づけた。
（表１参照。） 実施例１４ ２−（（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）メチル
）−４−（アセトアミド）フェノールの調製 脱イオン水（３５，５ｇ）、３５．３ｇの９８％のイミ
ノ酢酸（０，２５モル）および２９．９ｇの５０％の水
性水酸化ナトリウム溶液を秤量して、水冷還流凝縮器、
機械的撹拌機、温度制御器を有する温度計および滴下漏
斗を装備した反応丸底フラスコに入れた。この混合物を
撹拌しながら５５℃に加熱した。水性３７％ホルムアル
デヒド溶液を滴下漏斗に入れ、そして反応フラスコに１
５分かけて添加した。反応混合物を５５℃にほぼ４５分
間加熱し、冷却し、そして滴下漏斗に移した。前述のよ
うに装備した丸底フラスコに、３８゜７ｇ（０，２５モ
ル）の９８％の４−アセトアミドフェノール、３５．３
ｇの脱イオン水および１２．２ｇの５０％の水性水酸化
ナトリウム溶液を添加した。この混合物を、撹拌しなが
ら、はぼ６５℃の温度に加熱し、そしてホルムアルデヒ
ド−イミノジ酢酸付加物溶液を３０分かけて添加した。
反応混合物を６５℃にさらに１２時間加熱し、そして冷
却した。濃塩酸（５５，５ｇ）を添加し、そして反応混
合物を１時間撹拌した。この溶液を数週間放置し、次い
で結晶質沈澱を濾過し、脱イオン水で洗浄し、そして真
空炉内で６５℃において数時間乾燥した。はぼ１７．４
ｇの固体が回収された。構造をプロトンＮＭＲにより実
証された。
（表１参照。） 罠罠！±５ ２−　（（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）メチ
ル）−６−（［（（（ビス（カルボキシメチル））アミ
ノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ】メチル）−
４−（アセトアミド）フェノールの調製 はぼ５．７ｇの実施例Ｃの手順により調製した粗製２−
オキソ−１，４−ピペラジンジ酢酸および３８．６ｇの
脱イオン水をビーカーに添加し、そしてラクタムが溶解
するまで混合した。力性物質溶液（１３，５ｇの水酸化
ナトリウムの５０％溶液）を添加し、その間氷水浴中で
冷却することによって温度を３０℃以下に保持した。次
いで、この溶液をガラス管に移し、そして９０℃の水中
に４０分間浸漬し、次いで氷水浴中で冷却した。
ラクタムのエチレンジアミントリ酢酸の三ナトリウム塩
はプロトンＮＭＲにより確証された。次いで、アルカリ
性溶液を塩酸の添加によりほぼ１１゜９のｐＨに調節し
た。温度を氷水浴により２５℃以下に維持した。この溶
液を反応器に移し、そして１．５ｇの水性３７％の溶液
を２０分かけて滴々添加した。少量の水性力性物質溶液
をまたこの時間の間ｐＨの調節のために添加した。この
混合物をさらに１時間撹拌し、水性水酸化ナトリウム溶
液の周期的添加によりｐＨを１１．０〜１１゜５に維持
した。
別の反応性に、１．５ｇの実施例１２の手順により調製
した２−（、（［ビス（カルボキシメチル）１アミノ）
エチル）−４−（アミノ）フェノールおよび２．５ｇの
脱イオン水を添加した。水性２５％水酸化ナトリウム溶
液を、冷却しながら、添加してｐＨを約１１にした。次
いで、上のように調製したホルムアルデヒド付加物溶液
を３０分かけてフェノール化合物にほぼ３０℃の温度に
おいて添加した。反応混合物を混合し、そして７０℃に
さらに１０時間撹拌し、次いで冷却した。アセトン（１
００ｇ）をビーカーに添加、し、そして磁気撹拌棒で撹
拌した。はぼｌＯｇの粗製反応混合物をアセトンに添加
して、ゴム状物質が生じた。
アセトン部分をデカンテーションし、さらに５０ｇのア
セトンをこの物質に添加し、そして生成物をアセトン下
に粉砕した。アセトン層をデカンテーションにより除去
し、そして固体を真空炉内で６０〜６５°Ｃにおいて数
時間乾燥した。所望の生成物をオレンジ色の混合物から
、実施例１１におけるように固体の溶液をＱ−セファロ
ーズのカラムに通過させ、そして所望の分画を単離する
ことによって単離した。（表１参照。） 実施例Ｕ　　Ｎ、Ｎ’−ジ（２−ヒドロキシ、５−アセ
タミドベンジル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸
の製造（比較） 水冷式還流コンデンサー、機械的撹拌器、温度制御装置
を持った温度計及び添加漏斗を備えた丸底反応フラスコ
に、エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（ｌ　Ｏｇ、
０．０５６モル）、脱イオン水２５ｇ、５０％水酸化ナ
トリウム溶液７、Ｏｇ及びメタノール５．０ｇを加えた
。反応混合物を５５℃に加熱した。水性３７％ホルムア
ルデヒド溶液（９，２ｇ、０１１１モル）を添加漏斗に
入れて重量を秤り、そして２０分間にわたり乾燥した。
反応混合物を５５℃で１時間加熱し、次いで冷却し、他
の添加漏斗に移した。上記の如く備えた反応フラスコに
、４−アセタミドフェノール（０，１１モルＮ７．２ｇ
、脱イオン水３６ｇ、５０％水酸化ナトリウム溶液２．
０ｇ及びメタノール３８ｇを加えた。この混合物を６５
℃に加熱しそして水性ホルムアルデヒド／エチレンジア
ミン−Ｎ　、Ｎ’−ジ酢酸アダクト溶液を１時間１５分
にわたり加えた。反応混合物を６４−６５°Ｃで追加の
１２時間加熱し、次いで冷却した。反応生成物の一部を
濃縮しそしてメタノールを真空下に除去した。溶液を塩
酸によりｐＨ１，５−２，０に調節して、アセチル生成
物の沈でんが生じた。この物質を濾過し、脱イオン水で
洗浄し、真空オーブン中５５−６０℃で数時間乾燥した
。構造はプロトンＮＭＲにより確かめられた。
実施例Ｖ　　Ｎ、Ｎ’　−ジ（２−ヒドロキシ−５−ア
ミノベンジル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’　−ジ酢酸
の、塩酸塩の製造（比較） 実施例Ｕで単離した生成物的０．９ｇに、脱イオン水１
２．５ｇ及び濃塩酸８ｇを加えた。この溶液を丸底反応
フラスコにおいて還流で加熱しそして１時間撹拌した。
揮発分を除去しく真空中）、アミン塩酸塩生成物を真空
オーブン中で５０−６０°Ｃにて数時間乾燥した。構造
はプロトンＮＭＲにより確かめられた。
実施例Ｗ　エチレンジアミンジ［（２−ヒドロキシ−５
−アセタミドフェニル）酢酸］の製造（比較）水冷式還
流コンデンサー、機械的撹拌器、温度制御装置を持った
温度計を備えた丸底反応フラスコに、水性（５０％）グ
リコール酸（３０，０ｇ、０゜２０モル）、９８％４−
アセタミドフェノール（３０，９ｇ、０．２０モル）及
び脱イオン水（２２ｇ）を加えた。この７ラスコを氷／
水浴で冷却し、温度を３０℃以下に維持しながら５０％
水酸化ナトリウム溶液１９．０ｇを撹拌下にゆっくりと
加えた。エチレンジアミン（６，１ｇ、０．１０モル）
を３０’Ｃ！より低い温度で加えた。水浴を除去しそし
て反応混合物を加熱し、８５−８６°Ｃで５時間撹拌し
た。約２０ｇの水性反応生成物をエチルエーテルｌＯｇ
で処理した。エーテル層を除去し、上記手順を再び繰り
返した。水性部分を次いで塩酸により約４．２のｐＨに
調節し、そして３５ｇのアセトンと共に撹拌した。アセ
トン層を除去し、捨てた。残りの物質に、撹拌しながら
メタノール６５ｇを加えた。得られる固体を炉遇しそし
て真空オーブン中で５５−６０°Ｃにて数時間乾燥した
。
シー５−アミノフェニル）ｉｎ］（比較）上記固体的４
．５ｇに、脱イオン水６ｇ及び濃塩酸２１ｇを加えた。
混合物を濾過しそして水６ｇを加えた。この溶液を、水
冷式還流コンデンサー機械的撹拌器、温度計を備えた丸
底反応フラスコに入れた。溶液を１００−１０３℃で１
時間加熱し、次いで冷却した。揮発分を真空中で除去し
、そして生成物、エチレンジアミンジ（２−ヒドロキシ
−５−アミノフェニル）酢酸の塩酸塩を真空オーブン中
６０°Ｃで数時間乾燥した。アセチル官能性の加水分解
はプロトンＮＭＲで追跡した。
錯体製造及び百分率錯体決定 下記の実施例では下記の用語を使用した。濃は濃縮した
を意味し、ＯＡｃはアセテート部分、０ＣＯＣＨＩを意
味し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し、周囲
の温度は室温又は約９−２５°Ｃを意味し、−夜は約９
−１８時間を意味し、ＳＰ−セファデックス　Ｃ−２５
樹脂はファーマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｉｎｃ）
により販売されている、スルホン酸官能性を持ったカチ
オン交換樹脂である。
いくつかの化合物のイツトリウム／及び／又はサマリウ
ム錯体を製造しそして百分率錯化を下記の如くして決定
した。
イツトリウム錯体製造 ０．０００３Ｍイツトリウム水溶液（Ｙ　Ｃ１３゜６Ｈ
ｚＯ１３０３，２６ｇ１モル；Ｙ（ＯＡＣ）３．１２．
１％Ｈ，Ｏ）を調製することにより錯体を製造した。放
射性ＹＣＩｓ（オークリッジ・ナショナル・ラボラトリ
ーズ）を加えて所望のカウント数を得た。ｌＯμＱの配
位子溶液（０，０３Ｍの）をＹ溶液９９０μａに加えて
ｌ：ｌの配位子対金属比を得た。（１０：ｌ配位子対金
属比に対しては１０倍の量の配位子溶液を使用した）。
次いでマイクロリットル量の塩酸又は水酸化ナトリウム
を使用してｐＨを７．４に調節した。次いで下記するカ
チオン交換法を使用して、この溶液を錯化イツトリウム
の量について試験した。
百分率錯体決定 使捨て可能なｌｏｍＱプラスチック（バイオラド）カラ
ムに、水で膨潤させたセファデックスＣ−２５カチオン
交換樹脂１−２ｍ（２を充てんした。水を樹脂の頂部に
圧力溶離させた。１５μＱの錯体（又はもしカウントが
低ければそれより多い）を樹脂の頂部に加えた。これに
続いて４　：　ｌ　（Ｖ／Ｖ）等張性塩２濃水酸化アン
モニウム溶液２ｍρを溶離剤として加え、これを計数管
に滴下させた。これも又樹脂の頂部に圧力溶離された。
追加の２ｍＱの溶離剤を加え、モしてカラムを圧力溶離
させてすべての液体を除去した。乾燥した樹脂を次いで
第３計数管に入れそして３つの管をコンピュータに連結
されたカンベラマルチチャンネルアナライザー（Ｃａｎ
ｂｅｒｒａ　ｍｕｌＬｉｃｈａｎｎｅｌ　ａｎａｌｙｚ
ｅｒ）を使用してＮａｌウェルカウンター（Ｎａｌ　ｗ
ｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｅｒ）でカウントした。百分率錯体
は２回の溶離におけるカウント数ｉ溶離十カラムにおけ
るカウント数で割り、１００倍することにより決定され
た。この方法により、未錯化イツトリウムはカラムに保
持された。
サマリウム錯体の製造／％錯体の決定 ０．１Ｍ塩酸にＳｍｚＯｘ（３４８−７ｇ１モル）を溶
解することにより０．０００３Ｍサマリウムを調製した
ことを除いては、イツトリウム錯体についた前記した如
くしてサマリウム錯体を形成した。
放射性Ｓｍ−１５３は、ミズーリ州、コロンビアのミズ
ーリ・リサーチ・リアクター大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ　ｏｆ　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅ
ａｃｔｏｒ）から０．１Ｍ塩酸中のＯ，０００３Ｍ溶液
として得られた。
百分率錯体の決定はイツトリウム錯体の場合と同じ方法
で行った。結果を表■に要約する。
表■ 錯化データ 木配位子／金属比は約ｌ：ｌであった。
Ｘ＊配位子／金属比は約５０：ｌであった。
成る種の希土類キレートの安定性は動物における生体内
試験と相関している。例えば、ロソフ（Ｒｏｓｏｆｆ）
等は、インターナショナル・ジャーナル・オブ・アプラ
イド・ラジエイション・アンド・アイソトープ（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｐｐ
ｋｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌ５ｏｔｏｐｅ
ｓ）、±１．１２９−１３５（１９６３）において、成
る種のアミノカルボン酸についてマウスにおける放射性
希土類キレートの分布について報告している。見出ださ
れた相関関係は、生体内の″゛希土類イオンに対するキ
レート化剤と身体構成成分（無機物及び有機物）の競合
パがその堆積及び分泌を決定するということであった。
強い希土類キレートは非常に僅かしか解離せずそして分
泌されるが、弱及び中間強度のキレートは容易に解離し
そして肝臓などの器官に堆積される。しかしながら、肝
臓中の放射性核種の濃度は必ずしも弱い錯体形成による
のみならず、成る場合には金属キレートが肝臓に対して
持っている親和性にもよる（表■の比較実施例Ａ及びＢ
参照）。
肝臓機能の評価のために化合物が製造されそして使用さ
れた［フリッツバーグ・アラン　アール、。
ラジオファーマシューティ力ルス二プログレスアンドク
リニカル　パースペクティブス　ｌ、　（１９８６）（
Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ、　Ａｌａｎ　Ｒ，、Ｒａｄｉｏｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　
ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ
　１＋（１９８６）；米国特許筒４．０８８７４７号及
び第４゜０６１．０８８号［ハント（Ｈｕｎｔ）等］。
　本明細書に開示された種々のサマリウム及び／又はイ
ツトリウムキレートのバイオ分布を決定しそして肝臓中
の百分率用量（ｐｅｒｃｅｎｔ　ｄｏｓｅ）を生体内ス
クリーニング法として使用してキレートの安定性を定量
的に評価した。ＮＴＡ及びＥＤＴＡのキレートも比較の
ために含めた。サマリウムも、キレート化していない形
態の塩化サマリウムとして注射した。
１５０−２００ｇの体重のスプラーグ・ドーリ−・ラッ
ト（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔｓ）をチャ
ールス・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入した。
これらの動物を、檻に入れそして水及び食物を随意に与
えた。動物を使用前に少なくとも５日間慣れさせた。錯
体の注射の前に、動物を熱ランプの下に置いて（１５−
３０分）局部静脈を拡張させた。次いで、動物を拘束檻
に入れ、足部をアルコールで掃いて（ａｌｃｏｈｏｌ　
５ｗ１ｐｅ）清浄にし、局部静脈を経由して動物に注射
した（５０−２００μａ）。注射の後、動物を２時間他
の檻に入れ、この時間の後頚部脱きゅう（ｃｅｒｖｉｃ
ａｌ　ｄｉｓｌ。
ｃａｔｉｏｎ）により動物を殺した０次いで動物を解剖
し、部分を脱イオンＨ，Ｏで洗浄し、軽くたたいて乾燥
しくｐａｔｔｅｄ　ｄｒｙ）、風袋を秤った秤量びん（
ｔａｒｅｄ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｖｉａｌ）に入れて重
量を秤った。どんな量の注射がなされても、同じ物質の
少なくとも３つの標準を調製しそして動物部分について
カウントした。用量の百分率は標準におけるカウントの
数で割った器官におけるカウントの数の１００倍である
（表■参照）。
表■ バイオ分布データ 錯体は実施例１１■、Ｘ１ｌｌ及びＸｖについては配位
子／金属比１０：１で、実施例■及びＸ２Ｖについては
１：１で、実施例Ｃについては５：ｌで、実施例り及び
Ｅについては約３００：ｌで製造された。
実施例ＸＶＩ及びＸ■ イツトリウムと、１−（ｐ−アミノベンジル）ジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸（ＡＢＤＴＰＡ）、文献で使用
された周知の二官能性キレート化剤及び実施例２の配位
子（ここでは実施例Ｘ■となる）及び実施例１２の配位
子（ここでは実施例Ｘ■となる）とのＩｌｌ錯体を前記
の方法により製造した。
数１００マイクロリツトルのアリフォートを次いで別々
の遠心管に引き込んだ。全容量変化が最小であるような
過剰の金属が添加されそしてその時間を控えた。金属添
加の半時間の後、セファデックスＣ−２５法により百分
率錯体を決定しそしてこれを錯体の元の量と比較した。
百分率錯体対添加金属は、配位子−金属錯体の不安定性
に関する指標を与える。結果を下記に示しそしてＥＤＴ
Ａ−イットリウム錯体と比較する。
表■ 錯体の検討 実施例Ｘ■ １−（ｐ−アミノベンジル）ジエチレントリアミンペン
タ酢酸（ＡＢＤＴＰＡ）の０．１８Ｍ／Ｌ溶液及び実施
例１２の配位子の同じ０．１８Ｍ／Ｌ溶液をｐＨ６，５
の０．５Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液において調製した。次
いでこれらの溶液を０゜０３Ｍ／Ｌ塩化イツトリウムと
してイツトリウム−９０の１．５当量で処理した。過剰
のＹ−９０は、ケレツクス（Ｃｈｅｌｅｘ）樹脂（パイ
オーラド・ラボラトリーズ）の床容量１ｍ（２に錯体を
通すことにより除去された。適当な量の溶液をＣＣ−４
６モノクロ一ナル抗体を含むアルデヒド１．７Ｘ１０−
９モルに添加して、４０：ｌの錯体対抗体の比を得た。
１時間の暴露の後２３６モル過剰の（抗体に対して）Ｎ
ａＣＮＢＨ，を加えそして溶液を約１時間放置した。こ
の時間の後、抗体（及び共有結合した錯体）をセファデ
ックスＧ−２５ゲル−過により未結合錯体から分離した
。この手順は、１−（ｐ−アミノベンジル）ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸について平均５．０の錯体／抗体
を与えそして実施例１２の配位子について平均５．４の
錯体／抗体を与える。
実施例ＸＩＸ 実施例Ｘ■の抗体−錯体結合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｃ
ｏｍｐｌｅｘ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の不活性である
ことを証明するために、この結合体に下記の如くして過
剰のジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）でチ
ャレンジさせた。精製した抗体−錯体を、ｐＨ７，４の
ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジ
ン−Ｎ’　−２−エタンスルホン酸）に加えそして適当
な量のＯ，１ＭＤＴＰＡ溶液（ｐＨ７。
４）で処理して、抗体に結合した錯体に対して１０００
倍モル過剰のＤＴＰＡを確実にした。１時間の後、アリ
フォートを取り出しそして抗体−錯体結合体をゲルー過
により低分子量物質から分離した。この結果は、ＡＢＤ
ＴＰＡ系はイツトリウムの９８％以上を失うが、実施例
１２の配位子を使用する系はイツトリウムの約３９％を
失うことを示す。
実施例ＸＸ ２．６−ビス（［（２−（［ビス（カルボキシメチル）
］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）】アミノメチ
ル）−４−（アミノ）フェノール、サマリウム錯体の製
造 １ｍｆｆのバイアル中で、放射性””Ｓ＋ｏ（０、ｌ　
Ｍ塩酸中の３ＸｌＯ−’Ｍ溶液、６×ｌθ″″５ミリモ
ル）及び“冷”ＳｍＣ１５，６Ｈ！０（４−８ｍｇ５１
．３ＩＸＩＯ″″２ミリモル）を−緒にすることにより
サマリウム溶液を調製した。この溶液を、実施例１１の
方法により製造した２、６−ビス（［（２−（［ビス（
カルボキシメチル）］アミノ）エチル）（カルボキシメ
チル）］アミノメチル）−４−（アセタミド）フェノー
ル（３，２ｍｇ、５．３１Ｘ１０−３ミリモル）に加え
た。次いでｐＨを水酸化ナトリウムの添加（１，０Ｍ溶
液４０μａ）により７に調節した。百分率錯体はセファ
デックスＣ−２５法により６８％であることが決定され
た。
上記錯体をアニオン交換クロマトグラフィー（Ｑ−七７
７０−ス、ｌ　、　　５ｃｌＩＩＸ　２１ｃｍ、　　３
０分にわたり０−ＩＭＮａｃＩ、２ｍａ１分、２８５ｎ
ｍで検出）により精製した。錯体含有画分（各１ｍＬ合
計６ｍｆｆ）を−緒にしそして百分率錯体が９５％であ
ることを決定した。
実施例ＸＸＩ ＣＣ−４６モノクロ一ナル抗体に対する２、６−ビス（
［（２−（［ビス（カルボキシメチル）ｊアミノ）エチ
ル）（カルボキシメチル）］アミノメチル）−４−（ア
ミノ）フェノール、サマリウム錯体の結合（Ｃｏｎｊｕ
ｇａｔｉｏｎ） 炭酸水素ナトリウム（６０ｍｇ、　７　、　１４　ｘｔ
ｏ−’ミリモル）を１ドラムのガラスバイアルに入れ、
そして実施例ＸＸからの錯体溶液を加えた（１ｍＱ。
約８．８Ｘ１０−’ミリモル）。クロロホルム（１ｍ１
２）中のチオホスゲン（１０ｐＱ、１．３１Ｘ１０−１
ミリモル）を加え、そしてこのバイアルをシールした。
混合物を１５分間振とうさせ、この後水性層をクロロホ
ルム（１ｍ＜２ずつの量）で２回洗浄した。百分率錯体
をチエツクしそして９０％であることが見出だされた。
上記のイソチオシアネートｓｍ錯体（１００μｇ、約８
．８ＸＩＯ−ｓミリモル）を、ＣＣ−４６モ／クロ一ナ
ル抗体（８ｍｇ／ｍｆｆ溶液１００１２．約５．３Ｘ１
０〜６ミリモル）と−緒にしそして２４時間放置した。
抗体に結合した錯体の量はサイズ排除クロマトグラフィ
ーにより４６％であることが決定された。
実施例ｘｘｍ ２−Ｆビス（２−（［（ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）アミノ］−２−［５−アミノ−２−（カ
ルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸及び２−　
［（２−［（２−（［（ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ］エチル）
（カルボキシメチル）アミノ］−２−［５−アミノ−２
−（カルボキシメチルオキシ サマリウム錯体の製造 水１ｍｆｆ中に凍結乾燥した固体２６６ｍｇを溶解する
ことにより実施例７からの配位子の溶液を製造した。こ
の溶液の３３．８５μａアリクオートを痕跡量の放射性
１°Ｓｍを含むＯ．ＩＮ塩酸中の３ＸＩＯ″″’Ｍ　Ｓ
　ｍＣ　Ｉｓ　１　ｍ　Ｑで処理した。錯体溶液のｐＨ
を、５０重量％水酸化ナトリウムを使用して約１３に調
節し、次いで１．ＯＮ塩酸を使用して約ｐＨ７．５に調
節した。錯化した百分率Ｓｍは、実施例１６−３３に記
載の如くして決定し、１００％であることが見出だされ
た。
錯体の不活性さは、錯体溶液の２つの５００μａのアリ
フォートを別々のバイアルに入れることにより証明され
た。１つの部分はｐＨが下がるまで０．１Ｎ塩酸１−２
μａ量で処理し、そして他の部分は０．ＩＮ水酸化ナト
リウムで処理してｐＨを上昇させた。錯体を各ｐＨ変化
の際に５−１０分間放置し、次いでそれらをサンプリン
グして実施例１６−３３に記載の方法によりそのｐＨで
の百分率錯化を決定した、結果を下記の表に示す。
表Ｖ 実施例ｘｘｍ ２　−　［（２　−　［（２　−　（［（ビス（カルボ
キシメチル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）
アミノ］エチル）（カルボキシメチル）アミノ］−　２
　−　［５−アミノ−２−（カルボキシメチルオキシ）
フェニル］エタン酸、サマリウム錯体の製造 水７７２μα中に褐色がかった固体１３．９ｍｇを溶解
することにより実施例８からの配位子の溶液を製造した
。この配位子溶液の５００μａを、放射性１５３３ｍを
加えた３Ｘ１０″″’ＭＳＩＩＩＣ１３（０−ＩＮ塩酸
を含む）１ｍｆｆ中に溶解することにより錯体を製造し
た。錯体溶液のｐＨを、１．ＯＮ水酸化ナトリウムの添
加により約７に調節した。百分率錯化は、実施例１　６
−３　３に記載の方法により決定し、９６％であること
が見出だされた。
錯体の不活性さは、錯体溶液の２つの５００μＱのアリ
フォートを別々のバイアルに入れることにより証明され
た。１つの部分はｐＨが下がるまで０．ＩＮ塩酸１−２
μＱ量で処理し、そして他の部分はＯ．ＩＮ，１．ＯＮ
及び５０重量％の水酸化ナトリウムで処理してｐＨを上
昇させた。錯体を各ｐＨ変化の際に５−１０分間放置し
、次いでそれらをサンプリングして実施例１　６−３　
３に記載の方法によりそのｐＨでの百分率錯化を決定し
た、結果を下記の表に示す。
表■ バイオ分布データの実施例 配位子及び金属の溶液を混合し、次いでｐＨを７−８に
調節することにより錯体を製造した。配位子に錯化した
金属の量はカチオン交換クロマトグラフィーにより決定
された。遊離金属は樹脂により保持され、錯体の形態に
ある金属は保持されなかった。
前記錯体１００μａを３匹のスプラーグ・ドーリ−・ラ
ットの足部静脈に注射した。注射して２時間の後、ラッ
トを頚部脱きゆうにより殺しそして組織の試料を採取し
た。組織の重量を秤りそして各組織の放射線の量を、Ｎ
ａｌウェルカウンター（Ｎａｌ　ｗｅｌｌ　ｃｏｕｎｔ
ｅｒ）を使用してカウントの数を測定しそしてそれらを
標準と比較することにより決定した。血液中の％用量（
％　ｄｏｓｅ）は、血液の重量が体重の６．５％である
と仮定して決定された。
筋肉は体重の４６％を使用して計算された。骨（ｂｏｎ
ｅ）における量は、大腿（ｆｅｍｕｒ）における％用量
の２５倍であった。下記の実施例は、使用される配位子
、配位子の量及び金属の量において異なる。
非放射性金属を使用して、所望の配位子対金属比を得、
そしてトレーサー放射性金属を使用ルでバイオ分布を得
た。
実施例ＸＸＩＶ 実施例１Ｏの配位子をＳｍ−１５３溶液と混合した。Ｓ
ｍの濃度は３ＸｌＯ−’Ｍであり、そして３００倍のモ
ル過剰で配位子を使用した。バイオ分布は、骨で５２．
７％、肝臓で０．１２％、肺臓で０．００５％、筋肉で
０．２３％、血液で０゜０５％であった。
実施例ＸＸＶ 実施例１Ｏの配位子をＨｏ−１６６に錯化させた。ＨＯ
の濃度は３×１０″″４Ｍで”あり、そして配合物は３
００倍のモル過剰の配位子を含んでいた。
バイオ分布は、骨で５２．９％、肝臓で０．２６％、肺
臓で０．００７％、筋肉で１．１％、血液で０．０９％
であった。
実施例ＸＸ■ 実施例１Ｏの配位子を、Ｓｍの濃度３Ｘ１０−’Ｍ及び
１０倍のモル過剰の配位子を使用してＳｍ−１５３に錯
化させた。バイオ分布は、骨で４８゜５％、肝臓で１．
３％、肺臓で０．００１％、筋肉で０．７３％、血液で
０．１８％であった。
実施例ＸＸ■ Ｙが３Ｘ１０−’ＭであるＹ−９０及び１０倍モル過剰
の実施例１Ｏの配位子を有する処方で、ラットと同じ方
法でラビットに注射した。活性は骨に集中しており（５
９％）、肝臓（１，１％）、肺臓（０，１９％）、筋肉
（１，５％）及び血液（０゜６８％）は最小の吸収を示
す。
実施例ＸＸ■ トレーサーとしてＹ−９０を使用して実施例１の配位子
を錯化させた。Ｙ濃度は３Ｘ１０−’Ｍであり、配位子
は１０倍のモル過剰で加えた。ラットバイオ分布（２匹
のラットの平均）は、骨で５６゜１％、肝臓で０．８７
％、肺臓で０．０３％、筋肉で０．７８％、血液で０．
５７％を示した。
実施例ＸＸＴＸ 犬が右近位上腕骨（ｒｉｇｈｔ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｈ
ｕｍｅｒｕｓ）を有しておりそしてかなりのびっこを引
いて歩いていた。実施例ＩＯの配位子をＳｍ−１５３溶
液と共に使用して錯体を調製した。Ｓｍの濃度は３Ｘ１
０−’Ｍであり、モして配位子は３００倍のモル過剰で
使用した。Ｓｍ−１５３の比活性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　
ａｃｔｉｖｉｔｙ）は３０ｍＣ１／ｍＱであった。この
犬に、犬の体重光たりＳｍ−１５３，０，９５ｍＣ１を
含むこの錯体を静脈内注射した。注射の後、犬の歩き方
は著しく改善された。
本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ る。
ｌ１式 式中、 ２は親電子または親核の部分であり、前記部分は抗体ま
たはその断片または合成リンカ−への共有結合を可能し
、前記合成リンカ−は放射性核種との錯塩の形成を妨害
しせず、そして抗体またはその断片と結合することがで
き、Ｘは水素、Ｃｓ−ＣｓアルキルまたはＣＲ。
Ｒ４Ｇ　Ｏ２Ｈであり、 Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１およびＲ４の各々は、独立に、水素、
ヒドロキシ、Ｃｏ、ＨまたはＣ，−Ｃ。
アルキル基であり、 Ｒ１は水素または（ＣＲＩＲ＊）　−ＣＲｓ　Ｒａ　Ｂ
であり、 Ｂは直鎖状もしくは分校鎖状のアミンまたはポリアルキ
ルアミンであり、ここで少なくとも１つのアミン水素の
少なくとも１つはＣＲ，Ｒ。
ＧＯ，Ｈ基で置換されており、 ｎは０または１である、 のオルト結合官能性を有する二官能性キレート剤または
その製剤学的に許容されうる塩。
２、ｎは０である、上記第１項記載の二官能性キレート
剤。
３、Ｒ１はＣｏ、Ｈである、上記第１または２項記載の
二官能性キレート剤。
４、Ｘは水素である、上記第Ｌ　２または３項記載の方
法。
５、Ｒ１，ＲｓおよびＲｓの各々は水素である、上記第
１〜４項のいずれかに記載の二官能性キレート剤。
６、Ｚはアミノ、イソチオシアナト、セミカルバジド、
チオセミカルバジド、カルボキシル、ブロモアセトアミ
ドまたはマレイミドである、上記第１〜５項のいずれか
に記載の二官能性キレート剤。
７．２−　（（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）アミノ］　−２−（５−アセトアミド−
２−ヒドロキシフェニル）エタン酸である、上記第１項
記載の二官能性キレート剤。
８．２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）】アミ
ノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ］−２−［５
−アセトアミド−２−（カルボキシメチルオキシ）フェ
ニル］エタン酸である、上記第１項記載の二官能性キレ
ート剤。
９．２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミン］−２−［
５−アミノ−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル
］エタン酸である、上記第１項記載の二官能性キレート
剤。
１Ｏ１２−［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）（シアノメチル）アミノ］−２−（５−
アセトアミド−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸であ
る、上記第１項記載の二官能性キレート剤。
１１２−　［（２−（［ビス（カルボキシメチル）］ア
ミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ］　−２−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸であ
る、上記第１項記載の二官能性キレート剤。
１２．２−　［ビス（［ビス（カルボキシメチル）】ア
ミノ）エチル）アミノ］　−２−［５−アセトアミド−
２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸で
ある、上記第１項記載の二官能性キレート剤。
１３．２−　［（２−［（２−（［ビス（カルボキシメ
チル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ
１エチル）　（カルボキシメチル）アミノ］　−２−［
５−アセトアミド−２−（カルボキシメチルオキシ）フ
ェニル］エタン酸である、上記第１項記載の二官能性キ
レート剤。
１４．２−　［（２−［（２−［（２−（［ビス（カル
ボキシメチル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル
）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ１エチ
ル）（カルボキシメチル）アミノ］　−２−［５−アセ
トアミド−２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル］
エタン酸である、上記第１２！記載の二官能性キレート
剤。
１５．２−　［（２−［（２−（［ビス（カルボキシメ
チル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ
１エチル）（２ｉ［ビス（カルボキシメチル）］アミノ
）エチル）アミノ１−２−［５−アセトアミド−２−（
カルボキシメチルオキシ）フェニル］エタン酸である、
上記第１項記載の二官能性キレート剤。
１６．２．６−ビス（（ビス（カルボキシメチル）アミ
ノ）（カルボキシ）メチル）　−４−（アセトアミド）
フェノールである、上記第１項記載の二官能性キレート
剤。
１７．２．６−ビス（（（２−（［ビス（カルボキシメ
チル）］アミノ）エチル）（カルボキシメチル）】アミ
ノメチル）−４−（アセトアミド）フェノールである、
上記第１項記載の二官能性キレート剤。
１８．２．６−ビス（［（２−（［ビス（カルボキシメ
チル）アミノ）エチル）（カルボキシメチル）］アミノ
メチル）−４−（アミノ）フェノールである、上記第１
項記載の二官能性キレート剤。
１９．２．６−ビス（（［（２−［ビス（カルボキシメ
チル）アミノ）エチル）、（カルボキシメチル）］アミ
ノメチル）　−４−（イソチオシアナト）フェノールで
ある、上記第１項記載の二官能性子レート剤。
２０．２−（（［ビス（カルボキシメチル）］アミノ）
メチル）−６−（（（（［ビス（カルボキシメチル））
アミノ）エチル）（カルボキシメチル）アミノ１エチル
）　−４−（アセトアミド）フェノールである、上記第
１項記載の二官能性キレート剤。
２１、式 式中、 ２′は水素、ＮＨ，、Ｎｏ、、ＮＨＣ（０）ＣＲ５また
はＮＣＲ’）ｚであり、ここでＲ″は水素またはＣＩＣ
ｓアルキルであり、 Ｘは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣＲ。
Ｒ４Ｃ０ＯＨであり、 Ｒ″、は水素まＩ；はＣ０ＯＨであり、Ｒ１５、Ｒ１４
およびＲ１，は、独立に、水素またはＣＲ３Ｒ，Ｃ０２
Ｈであり、ただしＲ’　ｌ、Ｒ″、およびＲ’　４およ
びＲ″、の少なくとも１つは水素である、 のオルト結合官能性を有するキレート剤またはその製剤
学的に許容されうる塩。
２２、Ｒ１、はＣ０ＯＨであり、Ｒ′、は水素であり、
モしてＲ’　４およびＲ’　ＳはＣＨ，Ｃ０ＯＨである
、上記第２１項記載のキレート剤。
２３、Ｚ’　ｌ；１ＮＨｃ　（０）ＣＨ，−Ｃ’あり、
モジてＸは水素である、上記第２２項記載のキレート剤
。
２４、式 式中、 ２゛は水素、ＮＨ，、Ｎｏ、、ＮＨＣ（０）ＣＨ３また
はＮ　ＣＲ’　）　！であり、ここでＲｏは水素または
Ｃ，−〇ｍアルキルであり、 Ｘは水素またはＣｌ−ＣｓアルキルまたはＣＲ、Ｒ４Ｇ
　Ｏ、Ｈであり、 Ｒ’　ｌおよびＲ″、の各々は水素またはＣ０ＯＨであ
り、ただし少なくとも１つはＣ０ＯＨであり、 Ｒ１１、Ｒｌ　いＲ′、およびＲ１、は、独立に、水素
またはＣＲｓ　Ｒ４ＣＯ２Ｈであり、ただし少なくとも
３つはＣＲ３Ｒ、Ｃ０１Ｈである、のオルト結合官能性
を有するキレート剤まｔ；はその製剤学的に許容されう
る塩。
２５、Ｒ′、およびＲ１２はＣ０ＯＨであり、Ｒ″　８
、Ｒ″　い　Ｒ１、およびＲ１、はＣＨ，Ｃｏ。
Ｈである、上記第２４項記載のキレート剤。
２６、Ｚ′はＮＨＣ（０）ＣＨ３であり、そしてＸは水
素である、上記第２５記載のキレート剤。
２７、Ｌａ５Ｃｅ、Ｐｒ５Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ。
Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ５Ｌ
ｕＳＹまたはＳｃから選択される金属イオンと錯化した
、上記第１〜２６項のいずれかに記載のキレート剤また
はその製剤学的に許容されうる塩からなる錯塩。
２８、金属イオンは””Ｓ　ｍ、　”’Ｈｏ　、　Ｓｏ
Ｙ。
口’Ｐ　ｍｓ　”’Ｇ　ｄ　％　目０Ｌ　ａ、　＋７’
Ｌ　ｕｌ”’Ｙ　ｂ。
４７Ｓｃまたは１４２ｐｒである、上記第２７項記載の
錯塩。
２９、抗体または抗体断片に共有結合した上記第２７ま
たは２８項記載の錯塩からなる接合体。
３０、抗体またはその断片はモノクローナル抗体または
その断片である、上記第２９項記載の接合体。
３１、抗体または抗体断片はＣＣ−４６、ＣＣ−４９、
ＣＣ４９Ｆ　（ａｂ’　）２、ＣＣ−８３、ＣＣ−８３
Ｆ　（ａｂ’　）ｚまたはＲ７２，３である、上記第３
０項記載の接合体。
３２、上記第２７または２８項記載の錯塩および生理学
的に許容されうる担体からなる製剤学的配合物。
３３、上記第２９項記載の接合体および生理学的に許容
されうる担体からなる製剤学的配合物。
３４、哺乳動物に有効量の上記第３２または３３項記載
の配合を投与することからなる、哺乳動物における病気
の状態を診断および／または処置する方法。
３５、病気の状態は癌である、上記第３４項記載の方法
。
３６、動物に治療学的に有効量の上記第３２または３３
項記載の配合を投与することからなる、骨の痛みを有す
る動物を治療学的に処置する方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｚは親電子または親核の部分であり、前記部分は抗体ま
    たはその断片または合成リンカーへの共有結合を可能し
    、前記合成リンカーは放射性核種との錯塩の形成を妨害
    しせず、そして抗体またはその断片と結合することがで
    き、 Ｘは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはＣＲ＿３Ｒ＿
    ４ＣＯ＿２Ｈであり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４の各々は、独立に
    、水素、ヒドロキシ、ＣＯ＿２ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿３
    アルキル基であり、 Ｒ＿５は水素または（ＣＲ＿１Ｒ＿２）＿ｎＣＲ＿３Ｒ
    ＿４Ｂであり、 Ｂは直鎖状もしくは分枝鎖状のアミンまたはポリアルキ
    ルアミンであり、ここで少なくとも１つのアミン水素の
    少なくとも１つはＣＲ＿３Ｒ＿４ＣＯ＿２Ｈ基で置換さ
    れており、 ｎは０または１である、 のオルト結合官能性を有する二官能性キレート剤または
    その製剤学的に許容されうる塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｚ′は水素、ＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＿
    ３またはＮ（Ｒ′）＿２であり、ここでＲ′は水素また
    はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、 Ｘは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはＣＲ＿３Ｒ＿
    ４ＣＯＯＨであり、 Ｒ′＿１は水素またはＣＯＯＨであり、 Ｒ′＿３、Ｒ′＿４およびＲ′＿５は、独立に、水素ま
    たはＣＲ＿３Ｒ＿４ＣＯ＿２Ｈであり、ただしＲ′＿１
    、Ｒ′＿３およびＲ′＿４およびＲ′＿５の少なくとも
    １つは水素である、 のオルト結合官能性を有するキレート剤またはその製剤
    学的に許容されうる塩。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｚ′は水素、ＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＿
    ３またはＮ（Ｒ′）＿２であり、ここでＲ′は水素また
    はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、 Ｘは水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルまたはＣＲ＿３
    Ｒ＿４ＣＯ＿２Ｈであり、 Ｒ′＿１およびＲ′＿２の各々は水素またはＣＯＯＨで
    あり、ただし少なくとも１つはＣＯＯＨであり、 Ｒ′＿３、Ｒ′＿４、Ｒ′＿５およびＲ′＿６は、独立
    に、水素またはＣＲ＿３Ｒ＿４ＣＯ＿２Ｈであり、ただ
    し少なくとも３つはＣＲ＿３Ｒ＿４ＣＯ＿２Ｈである、
    のオルト結合官能性を有するキレート剤またはその製剤
    学的に許容されうる塩。 ４、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ
    、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｙまた
    はＳｃから選択される金属イオンと錯化した、特許請求
    の範囲第１〜３項のいずれかに記載のキレート剤または
    その製剤学的に許容されうる塩からなる錯塩。 ５、抗体または抗体断片に共有結合した特許請求の範囲
    第４項記載の錯塩からなる接合体。 ６、特許請求の範囲第４項記載の錯塩および生理学的に
    許容されうる担体からなる製剤学的配合物。 ７、特許請求の範囲第５項記載の接合体および生理学的
    に許容されうる担体からなる製剤学的配合物。 ８、哺乳動物に有効量の特許請求の範囲第６または７項
    記載の配合を投与することからなる、哺乳動物における
    病気の状態を診断および／または処置する方法。 ９、動物に治療学的に有効量の特許請求の範囲第６また
    は７項記載の配合を投与することからなる、骨の痛みを
    有する動物を治療学的に処置する方法。
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