HU207710B - Process for producing chelate-forming compounds containing ortho-ligating functional group - Google Patents
Process for producing chelate-forming compounds containing ortho-ligating functional group Download PDFInfo
- Publication number
- HU207710B HU207710B HU895608A HU560889A HU207710B HU 207710 B HU207710 B HU 207710B HU 895608 A HU895608 A HU 895608A HU 560889 A HU560889 A HU 560889A HU 207710 B HU207710 B HU 207710B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- carboxymethyl
- bis
- ethyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 138
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 32
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 claims description 3
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RVGYFCQEPAKZKD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-acetamido-2-(carboxymethoxy)phenyl]-2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(N(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=O)=C1 RVGYFCQEPAKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTQKKSJHZQNXHG-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCN Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCN RTQKKSJHZQNXHG-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminetriacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O OUDSFQBUEBFSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- GNCCGOJGGMPETN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-acetamido-3-[[bis(carboxymethyl)amino]-carboxymethyl]-2-hydroxyphenyl]-2-[bis(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=O)=C(O)C(C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=O)=C1 GNCCGOJGGMPETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 30
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 19
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 11
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 4
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 4
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QOPUBSBYMCLLKW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OCCC(C(O)=O)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QOPUBSBYMCLLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 2
- FCXSSZUUTJINKK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)C(=O)C1 FCXSSZUUTJINKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDUQYLIUGMHBDR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN Chemical compound [Na].[Na].[Na].CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCN WDUQYLIUGMHBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VYKYEBFQKSINNA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopiperazin-4-ium-1-yl)acetate Chemical compound OC(=O)CN1CCNCC1=O VYKYEBFQKSINNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSCANYCZJFVVAN-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethylamino)acetic acid;formaldehyde Chemical compound O=C.OC(=O)CNCC(O)=O JSCANYCZJFVVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNSTSVPCJTWSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethylamino]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCNCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YQNSTSVPCJTWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLOPPQNCSFZFX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-2-(carboxymethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound Nc1ccc(OCC(O)=O)c(CC(O)=O)c1 MKLOPPQNCSFZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEHQNGIUSNWQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-aminophenyl)-2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 CFEHQNGIUSNWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDTZVMJXGZJCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MTDTZVMJXGZJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WYMDDFRYORANCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJUPXUARSOQDA-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-acetamido-3-[[[3-[bis(carboxymethyl)amino]-1-carboxypropyl]amino]methyl]-2-hydroxyphenyl]methylamino]-4-[bis(carboxymethyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(CNC(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=O)=C(O)C(CNC(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=O)=C1 YXJUPXUARSOQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=N1 OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical class CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N O-phosphonohydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=O JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical group [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- KWIARQFOOLCENU-UHFFFAOYSA-N [amino-(4-hydroxy-3-iodophenyl)-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(N)C1=CC=C(O)C(I)=C1 KWIARQFOOLCENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFTJNIKGLUJJPI-NDSUJOINSA-N acetic acid (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N AFTJNIKGLUJJPI-NDSUJOINSA-N 0.000 description 1
- CQNUVRLDYLUAJS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pentane Chemical compound CC(O)=O.CCCCC CQNUVRLDYLUAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHXBZJUSLYIP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;piperazin-2-one Chemical compound CC(O)=O.O=C1CNCCN1 NAHHXBZJUSLYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical group NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022806 beta-thalassemia major Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006159 dianhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical group NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N gadolinium-159 Chemical compound [159Gd] UIWYJDYFSGRHKR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N indium-113 Chemical compound [113In] APFVFJFRJDLVQX-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-OUBTZVSYSA-N lanthanum-140 Chemical compound [140La] FZLIPJUXYLNCLC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-OUBTZVSYSA-N praseodymium-142 Chemical compound [142Pr] PUDIUYLPXJFUGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K samarium(iii) chloride Chemical compound Cl[Sm](Cl)Cl BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N scandium-47 Chemical compound [47Sc] SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/25—Aminoacetonitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új orto ligáló funkciós csoportot tartalmazó kelátok előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületekböl képezhető kelátok felhasználhatók a rák diagnosztikájában és/vagy terápiájában alkalmazható hatóanyag komplexek és konjugátumok előállítására.
Ismert, hogy a funkciós csoportot tartalmazó kelátok vagy a bifunkciós koordinátorok kovalens kötéssel rák- vagy tumorsejt epitopokra vagy antigénekre specifikus antitestekhez kapcsolhatók. Az ilyen antitest/kelát konjugátok radionuklid komplexei a diagnosztikában és/vagy terápiában felhasználhatók, mivel a radionuklidot a rákos vagy tumoros sejthez szállítják (Meares és munkatársai: Anal. Biochem. 142, 68-78, 1984, Krejcarek és munkatársai: Biochem. and Biophys. Rés. Comm. 77,581-585,1977).
A kelátképző aminokarbonsavak régóta ismertek. Tipikus példaként említhető a nitrilo-triecetsav (NTA), etiléndiamin-tetraecetsav (EDTA), hidroxi-etil-etiléndiamin-tetraecetsav (HEDTA), dietilén-triamin-pentánecetsav (DTPA) és transz-l,2-diamino-ciklohexán-tetraecetsav (CDTA).
Az aminokarbonsavakból kiindulva több bifunkcionális kelátképzőt állítottak elő. Ilyen például a DTPA ciklikus dianhidridje (Hnatowich és munkatársai: Science, 220, 613-615, 1983, valamint a 4 479 930 számú USA-beli szabadalmi leírás), valamint a DTPA vegyes karbonsavanhidridje (4 454 106 és 4 472 509 számú USA-beli szabadalmi leírás, Krejcarek és munkatársai: Biochem. and Biophys. Rés. Comm. 77, 581-585, 1977). Ha az anhidridet fehérjéhez kapcsolják, akkor a kötés amidkötésen jön létre és így az eredeti öt karboxi-metil-csoportból a dietilén-triaminon (DETA) négy marad vissza (Hnatowich és munkatársai: Int. J. Appl. Isot. 33, 327-332, 1982). Emellett a 4 432 907 és 4 352 751 számú USA-beli szabadalmi leírás olyan bifunkcionális kelátképző szereket ismertet, amelyek felhasználhatok fémionoknak szerves anyagokhoz, így szerves célmolekulákhoz vagy antitestekhez történő kapcsolásához. A fenti esethez hasonlóan a kapcsolat amidcsoporton keresztül képződik diamino-tetraecetsav-dianhidrid felhasználásával. Az anhidridekre példaként említhető az EDTA, CDTA, propilén-diamintetraecetsav és fenilén-l,2-diamin-tetraecetsav dianhidridje. A 4 647 447 számú USA-beli szabadalmi leírás több olyan komplex sót ismertet, amelyek valamely nyílt láncú komplexképző sav anionjából állíthatók elő és különböző diagnosztikai célokra felhasználhatók. A komplexképző sav karboxilcsoportjával képzett konjugáció során a kapcsolat a feltételezések szerint amidkötésen keresztül alakul ki.
Az irodalomból az amino-karbonsavakon alapuló bifunkcionális kelátképző szerek más csoportja is ismert. így például Sundberg és munkatársai (J. of Med. Chem. 17(12), 1304, 1974) az EDTA bifunkcionális analógjait ismertetik. Ezekre a vegyületekre példaként említhető az l-(p-nitrofenil)-etilén-diamin-tetraecetsav, l-(p-aminofenil)-etilén-diamin-tetraecetsav és az l-(p-benzodiazónium)-etilén-diamintetraecetsav.
Fehérjéknek a para-helyzetű szubsztituensen keresztül történő megkötése, valamint radioaktív fémionoknak kelátképző csoportokhoz történő hozzákapcsolása szintén ismert (Biochem. Biophys. Rés. Comm., 75(1), 149, 1977 és a 3 994 966 és 4 043 998 számú USA-beli szabadalmi leírások). Fontos körülmény, hogy az aromás csoport az EDTA molekulához az etilén-diamin rész szénatomján keresztül kapcsolódik. A 4 622 420 számú USA-beli szabadalmi leírás az EDTA, HEDTA és DTPA optikailag aktív bifunkcionális kelátképző monoszubsztituált fenil származékait ismerteti. Az irat szerint az amino-karbonsav rész a bifunkcionális kelátképző molekulához az etilénamin rész szénatomján keresztül kapcsolódik. Ezekben a vegyületekben egy alkiléncsoport kapcsolja a fehérjéhez történő kapcsoláshoz szükséges funkciós csoportot hordozó aromás csoportot a kelátképző funkciós csoportot hordozó poliamin szénatomjához. Hasonló, monoszubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismertetnek Brechbiel és munkatársai (Inorg. Chem., 25, 2772-2781, 1986), valamint a 4 647 447 számú USAbeli szabadalmi leírás és a WO 86/06384 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés. A 4 678 667 számú USA-beli szabadalmi leírás néhány makrociklusos, bifunkcionális kelátképző szert és ezek rézkelát konjugátumainak diagnosztikai és terápiás célból történő felhasználását ismerteti. Az amino-karbonsav rész a bifunkcionális kelátképző molekula többi részéhez a ciklikus szakasz gyűrűs szénatomján keresztül kapcsolódik. Ennek megfelelően, az egyik végével a ciklikus poliamin gyűrűs szénatomjához kapcsolódó linker a másik végével a fehérjével reakcióképes funkciós csoporthoz kapcsolódik.
Említésre méltó továbbá a bifunkcionális kelátképző szerek azon csoportja, amelyekben a molekula kelátképző része, vagyis az amino-karbonsav nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula fehérjével kapcsolódó részének funkciós csoportjához. A WO 84/03698 számú közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben bifunkcionális kelátképző szert például p-nitrobenzil-bromid és DETA reakciójával, majd ezt követő bróm-ecetsavas reakciójával állítják elő. A nitrocsoportot a megfelelő aminocsoporttá redukálják, amelyet tiofoszgénnel izotiocianátcsoporttá alakítanak. Ezek a molekulák lantanidákkal kelátokat képeznek és bioorganikus molekulához kapcsolva diagnosztikai szerként alkalmazhatók. Mivel a molekula linker része az amino-karbonsav egyik nitrogénatomján keresztül kötődik, a kelátképzésre képes egyik amino-karboxilcsoport elveszik. így öt helyett négy savcsoportot tartalmazó DETA bázisú bifunkcionális kelát állítható elő. Ebből a szempontból a bifunkcionális kelátoknak ez a csoportja hasonlít azokhoz a kelátképzőkhöz, amelyekben a fehérje amidcsoporton keresztül kapcsolódik, amely szintén egy karboxilcsoport elvesztését jelenti.
Ismert továbbá, hogy p-nitrobenzil-bromid és „blokkolt” dietilén-triamin, vagyis bisz(2-ftálimidoetil)amin reakciójával, majd a védőcsoport eltávolításával és klór-ecetsawal végzett karboximetilezéssel N’-p-nitrobenzil-dietilén-triamin-N,N,N”,N”-tetra1
HU 207 710 Β ecetsav állítható elő (Paik és munkatársai: J. Radioanalytical Chem, 57(12), 553-564,1980). Mivel a kötés nitrogénatomon keresztül képződik, itt is tetraecetsav-származékot kapnak. Az irat ismerteti továbbá a bifunkcionális kelátképzővel történő konjugációt, és indiummal történő kelátképzést. A nitrogénatom a karboximetilezés előtt a megfelelő alkil-bromiddal, etiléndiaminnal vagy dietilén-triaminnal helyettesíthető (Eckelman és munkatársai: J. Pharm. Sci. 64(4), 1975). Ezek a vegyületek radiofarmakológiai kontraszt anyagként alkalmazhatók.
Ismert az EDTA és DTPA bifunkcionális kelátképző szerek indium-111 komplexének bioeloszlása (Carney, Rogers és Johnson: 3rd International Conference on Monoclonal Antibodies, San Diego, California, USA 1988. február 4-6., „Absence of Intrinsically Higher Tissue Uptake írom Indium-111 Labeled Antibodies: Co-administration of Indium-111 and Iodine125 Labeled B72.3 in a Nude Mouse Model”, és „Influence of Chelator Denticity on the Biodistribution of Indium-111 Labeled B72.3 Immunoconjugates in Nude Mice”). Az aromás gyűrű acettátgyökön keresztül kapcsolódik az EDTA/DTPA részekhez. A 4 088 747 és 4 091 088 számú USA-beli szabadalmi leírások olyan etilén-diamin-diecetsav (EDDA) allapú kelátképző szert ismertetnek, amelyekben alkilén- vagy acetátgyökön keresztül aromás gyűrű kapcsolódik az EDDA részhez. Ezek a vegyületek a feltételezések szerint kelétként alkalmazhatók a hepatobilliáris funkció tanulmányozása során. Fémkomponensként előnyösen alkalmazható a technécium-99m. A feltételezések szerint kontrasztanyagnak alkalmas radionuklidként alkalmazható továbbá az indium-111 és az indium-113.
Martell és munkatársai (Inorganica Chemica Acta 138, 215-230, 1987) Cooley-féle anémia kezelésére alkalmas vas kelátképző szert ismertetnek. Az alkalmazott ligandum amino és karboxilát donor csoportokat tartalmazó EDTA analóg, ahol a további donor csoport lehet fenol vagy pirimidingyűrűn szubsztituált fenol, további fenolát és amino donort tartalmazó aminofoszforsav vagy -észtercsoport, karboxilát és/vagy fenolát donorcsoportot tartalmazó makrociklusos poliamin, triszhidroxámsav, triszkatechol és koordinációs amidcsoportokat tartalmazó multidentát ligandum. Az ilyen típusú áttétellel járó fájdalom, patológiás csonttörés, gyakori neurológiai probléma és erősen csökkent mozgékonyság jelentős mértékben megnehezíti a rákos beteg életét. Az áttételes betegek száma nagy, mivel a mell-, tüdő- vagy prosztatarákban szenvedő betegek közel 50%-ában csontáttétel fejlődik ki. Csont metasztázis kifejlődhet vese-, pajzsmirigy-, hólyag-, méhnyak- és más tumoros betegségeknél is, ami azonban a csont metasztázisban szenvedő betegeknek csupán 20%-át teszi ki. Az áttételes csontrák ritkán életveszélyes és ennek következtében a betegek a csontsérülés felfedezése után még éveken keresztül életben maradnak. A kezelés célja a fájdalom mérséklése, a narkotikus szerek felhasználásának visszaszorítása és az orvosi kezelés gyakoriságának csökkentése. Remélhető azonban, hogy a rák több fajtája gyógyíthatóvá válik.
Radionuklidoknak áttételes csontrák kezelésében történő felhasználása az ötvenes évek elejére nyúlik vissza. Azt javasolták, hogy megfelelő formában radioaktív részecskéket kibocsátó nuklidokat alkalmazzanak a mészképzés hibáinak kezelésére. Fontos, hogy ezek a nuklidok a csontsérülés környezetében halmozódjanak fel, emellett minimális mennyiségbenTegyenek jelen a lágy szövetekben és az egészséges csontokban. Ebből a célból radioaktív foszfor (P-32 és P-33) vegyületeket alkalmaztak, de a nukleáris és biolokalizációs tulajdonságok korlátozták a vegyületek alkalmazását (Káplán E. és munkatársai: J. Nuc. Med. 1(1), 1, 1960 és a 3 965 254 számú USA-beli szabadalmi leírás).
A csontrák kezelésére alkalmazták továbbá a bórtartalmú foszforvegyületeket. A vegyületeket intravénásán a testbe juttatták és ezek a csontvázban halmozódtak fel. A kezelt területek ezután neutronokkal besugározva aktiválták a bőrt és így biztosították a terápiás sugárzási dózist (4 399 817 számú USA-beli szabadalmi leírás).
Ennél az eljárásnál a normál szövetek károsítása nélkül a tumor sem kezelhető megfelelő dózisban. Sok esetben, főleg áttételes csontsérüléseknél, a tumor szétterjed az egész csontvázban (Seminars in Nuclear Medicine, IX(2), 1979. április).
Ismert továbbá a difoszfonáttal komplexbe vitt Re186 alkalmazása is (Mathieu L. és munkatársai: Int. J. App. Rád. and Isot. 30, 725-727, 1979. és Weinenger J., Ketring A. R. és munkatársai: J. Nuc. Med., 24(5), 125, 1983.). A komplex nehéz előállítása és tisztítása gátolja a széleskörű alkalmazást
Áttételes csontsérüléses betegek stroncium-89-cel is kezelhetők, de itt hátrányt jelent a hosszú felezési idő (50,4 nap), a magas vérszint és a mérsékelt gyógyulás (Firusian N., Mellin P., Schmidt C. G.: The Journal of Urology, 116, 764, 1976. és Schmidt C. G., Firusian N.: Int. J. Clin. Pharmacol. 93,199-205, 1974.).
A csont metasztázis enyhítő kezelésére alkalmazható az alfa-amino-(3-jód-4-hidroxi-benzilidén)-difoszfonát jód-131-gyel jelölt származéka is (Eisenhut M.: J. Nuc. Med., 25(12), 1356-1361,1984). A radioaktív jód terápiás radionuklidként történő alkalmazása nem előnyös, mivel közismert, hogy a jód a pajzsmirigyben felhalmozódik. A szerző szerint a vegyület egyik lehetséges metabolitja a jodid. Emellett, minden olyan jód131, amely a jódozási reakció és a mosás után visszamaradt, szintén a pajzsmirigyet károsítja.
Ismert, hogy az amino-karhonsavak fémionokkal kelátokat képeznek. Különösen stabil kelátok képezhetők az alkáliföldfém- és átmeneti fémionokkal.
Ismertek az amino-karbonsavak ritka földfém komplexei, ahol a kelát/fémion arány 10:1 (O’Mara és munkatársai: J. Nuc. Med., 10, 49-51, 1969). Ezek az anyagok jól felhalmozódnak a csontokban, ezért a csontváz vizsgálata során diagnosztikai szerként alkalmazhatók. A csonotk mellett nagyobb mennyiségben előfordulnak az izmokban és/vagy a májban is. A humángyógyászatban a ritka földfém nuklidok közül elsősorban az Sm-153 és az Er-171 terjedt el. Ezek a szerek azonban terápiás célból nem alkalmazhatók.
HU 207 710 Β
Ismertek továbbá az EDTA és NTA bizonyos radionuklidokkal, nevezetesen Sc-46, Y-91, La-140 és Sm153 ionokkal képzett komplexei (Rosoff B. és munkatársai: Int. J. App. Rád. and Isot. 14, 129-135, 1963), amelyek stabilitását a vizelettel történő lassú kiválasztás is mutatja. Ezek a komplexek kelát/fémion 5:1 arányt alkalmazva erős radioaktivitást mutatnak a májban, epében, vesében, tüdőben és csontokban.
A találmány orto ligáló funkciós csoportot tartalmazó új kelátok előállítására vonatkozik, amelyek komplexet képezhetnek fémekkel, elsősorban ritka földfémtípusú radioaktív fémekkel.
Radioaktív fémként előnyösen alkalmazható a szamárium-153 (153Sm), holmium-166 (166Ho), itírium-90 (^Y), promécium-149 (149Pm), gadolinium-159 (159Gd), lantánum-140 (140La), lutécium-177 (177Lu), itterbium-175 (175Yb), szkandium-47 (47Sc) és prazeodimium-142 (I42Pr). A kapott komplexek önmagukban vagy antitesthez, vagy ennek fragmenséhez kapcsolva terápiás és/vagy diagnosztikai célból felhasználhatók. A komplexek és/vagy a konjugátok megfelelő készítmény formájában in vivő vagy in vitro felhasználásra alkalmasak. A konjugátumot tartalmazó készítmények előnyösen alkalmazhatók a rák kezelésére, a humán-, valamint az állatgyógyászatban. Emellett, egyes kelánt-radionuklid komplexek előnyösen alkalmazhatók mészképző tumorok terápiájára és/vagy diagnosztizálására, valmint csontfájdalmak enyhítésére.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
Z jelentése aminocsoport, 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoport vagy izotiocianátocsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-COOH képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy -CO2H képletű csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy
-CH(R])-[N-(CH2)m]n-N(CH2COOH)2
I ch2cooh általános képletű csoport, ahol
Rj jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 1, 2 vagy 3,
B jelentése
-N-(CH2)m-[N-(CH2)ra]p-N-(CH2COOH)2 I 1
Rö CH2COOH általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, -CH2CO2H,
-CH2CN vagy -<CH2)m-N(CH2COOH)2 képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 0, 1,2 vagy 3, vagy
B jelentése -N(CH2COOH)2 képletű csoport.
Az adott esetben jelenlévő karboxilcsoport a B csoport nitrogénatomjától számítva az első szénatomhoz, vagyis a kelát rész nitrogénatomjához számítva az alfa szénatomhoz kapcsolódik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom. Ha a kelátot bifunkciós kelátképző szerként kívánjuk alkalmazni, akkor Z előnyös jelentése aminocsoport vagy izotiocianátocsoport.
Előnyösek továbbá az (I) általánoslépletű vegyületek szűkebb körét képező (Π) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben Z’ jelentése aminocsoport vagy -NH-CO-CH3 képletű csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-COOH képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport,
Rg’és Rg” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -CH2-COOH általános képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy R4, Rö’ és R6” közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
Z jelentése aminocsoport vagy -NH-CO-CH3 képletű csoport,
X jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-COOH általános képletű csoport,
R]’ésR4 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, azzal a megszorítással, hogy legalább az egyik jelentése karboxilcsoport,
R6’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -CH2-COOH képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy legalább három R6’ jelentése -CH2-COOH képletű csoport.
Farmakológiailag alkalmazható sóként szóbajöhetnek az (I) általános képletű vegyületek olyan sói, amelyek nem toxikusak és emlősök terápiájában vagy diagnosztizálásában felhasználhatók. Ezeket a sókat szerves vagy szervetlen savakból állítjuk elő a szokásos módon. A savakra példaként említhető kénsav, sósav, foszforsav, ecetsav, szukcinsav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kolsav, pamoinsav, mucinsav, glutaminsav, d-kámforsav, glutánsav, glikolsav, ftálsav, borkősav, hangyasav, laurilsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és más hasonló savak. Alkalmazhatók továbbá a szerves vagy szervetlen bázisokkal szokásos módon előállított sók. Bázisként előnyösen alkalmazható az ammóniumion, alkálifémion, alkáliföldfémion és hasonló ionok, ezen belül elsősorban a káliumion, nátriumion, ammóniumion vagy ezek elegyei.
Az (I) általános képletű kelátképző vegyületek előállíthatók a szokásos módon, például a Chelating Agents and Metál Chelates, Dwyer and Mellor, Academic Press, 1964, 7. kötet helyen leírt módon, valamint az aminosavakkal kapcsolatban a Synthetic Production and Utilization of Amino Acids, Kameko és munkatár1
HU 207 710 Β sai, John Wiley and Sons, 1974 irodalomban leírt eljárással.
Az (I) általános képletű kelátképző vegyületek találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy
A) egy (TV) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakolőgiailag alkalmazható sóját, a képletben Z és R5 jelentése a fenti,
X’ jelentése hidrogénatom,
H-B általános képletű vegyülettel és formaldehiddel vagy glioxilsawal reagáltatunk, ahol B jelentése a fenti, bázis és oldószer jelenlétében legfeljebb 20 °C hőmérsékleten, majd melegítés után az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben az alábbi lépéseket hajtjuk végre,
i) a kapott vegyületet halogén-karbonsavval reagáltatjuk pH = 9 vagy ennél nagyobb értéken bázis jelenlétében 20 ”C alatti hőmérsékleten és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében
X jelentése 1-4 szénatomos alkil-COOH képletű csoport, ii) az i) lépésben kapott és Z helyén -NH-CO-CH3 képletű csoportot tartalmazó vegyületet víz jelenlétében nátrium-hidroxiddal hidrolizálva Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, iii) az A) lépésben kapott vegyületet glikol-nitrillel reagáltatjuk bázis jelenlétében pH = 9 vagy ennél magasabb értéken, legfeljebb 20 °C hőmérsékleten, majd a cianocsoportot víz jelenlétében sósavval hidrolizálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rg jelentése -CH2CN képletű csoport, iv) az A) lépésben kapott és Z helyén -NH-CO-CH3 képletű csoportot tartalmazó vegyületet nehézvíz jelenlétében DCI vagy NaOD segítségével hidrolizáljuk melegítés közben, és így Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, és
v) a fenti lépések bármelyikében előállított és Z helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet tiofoszgénnel Z helyén izotiocianátocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vi) a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk Az eljárás megvalósítása során a 20 °C alatti hőmérsékletet jeges-vizes fürdő alkalmazásával biztosítjuk. A melegítést szobahőmérséklet feletti, előnyösen reflux hőmérsékleten végezzük. Bázisként alkalmazható nátrium-hidroxid vagy bármely más olyan bázis, amely a kívánt pH értéket biztosítja a reakcióban keletkező termék roncsolása nélkül. Oldószerként alkalmazható bármely inért oldószer, például víz vagy alkohol, így metanol. A kapott termék a szokásos módon, például oldószeres, így acetonos kicsapással izolálható.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók radioaktív fémionokkal, elsősorban radioaktív ritka földfém típusú fémionokkal képzett komplexek előállítására, valamint a komplexek és antitest vagy antitest fragmens konjugátumának előállítására. Ezek az új hatóanyagok emlősöknél felhasználhatók betegségek, elsősorban rák diagnosztizálására vagy kezelésére.
A találmány szerint előállított kelátok felhasználhatók más célokra is, így nemkívánatos fémek (így vas) eltávolítására a testből, mágneses rezonancia kialakítássára, különböző típusú polimerhordozókhoz történő hozzákötésre, így diagnosztikai szerek céljából, valamint lantanidák és pszeudo-lantanidák szelektív extrakcióval történő szétválasztására. Meszes tumor radioaktív kezelése mellett a találmány szerint előállított kelátokból képzett komplexek felhasználhatók még a csontvelő eltávolításánál és csontvelő pótlásnál.
Az (I) általános képletű vegyületek komplexeit a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során a kelátot a megfelelő fémmel reagáltatjuk. A kelátot általános feleslegben alkalmazzuk a fémhez viszonyítva.
Az (I) általános képletű vegyületek konjugátumait a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során a komplexet kovalens kötéssel valamely antitesthez vagy ennek fragmenséhez kapcsoljuk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg, anélkül,, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek szerkezetét az 1. táblázat mutatja.
A példa
Aszimmetrikus etilén-diamin-diecetsav
60,6 g ionmentesített vized 20,4 g (0,2 mól) 98%os N-acetil-etilén-diamint és 55,7 g (0,40 mól) brómecetsavat adunk egy reakcióedénybe és jeges-vizes fürdőn lehűtjük. Az elegyet kevergetés közben 25 tömeg%-os nátrium-hidroxidos oldattal mintegy pH =
8,1 értékre állítjuk, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatti értéken tartjuk. A jeges-vizes fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 7-8 értéken tartjuk. Eközben a hőmérsékletet 37 °C alatti értéken tartjuk, majd a jeges-vizes fürdővel periodikusan változtatjuk. A reakcióelegyet kevertetjük, 31 órán keresztül állni hagyjuk, majd gömblombikba töltjük, amelyet vízhűtéses visszafolyóhűtővel, mágneses keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és fűtőköpennyel látunk el. Hozzáadunk 40,1 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot és kevertetés közben mintegy 15 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük és közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. A szűrletet kvantitatíve (ionmentesített vízzel) főzőpohárba visszük és jeges fürdőn 25 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. Kevertetés közben hozzáadunk 100 ml ionmentesített vizet és 25 °C alatti hőmérsékleten koncentrált sósavval mintegy pH = 4 értékre állítjuk. Közepes üvegszűrőn vákuumban ismét szűrjük. Egy nagyméretű főzőpohárba mintegy 1200 ml etanolt töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. A fenti szűrletet kevertetés közben az etanolhoz adjuk. Olajos anyag képződik, amely fokozatosan fehér szilárd anyaggá alakul. 2 órai kevertetés után a szilárd anyagot közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. Légáramban mintegy 1,5
HU 207 710 Β órán keresztül, majd vákuumszekrényben néhány órán keresztül 55-60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 42,9 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely szervetlen sót tartalmaz és amely proton és szén NMR vizsgálatok szerint aszimetrikus etilén-diamin-diecetsav.
B példa
2-Oxo-l -piperazin-ecetsav, etilén-diamin-diecetsav-laktám
150 g ionmentesített vizet, 25,0 g (0,14 mól) szimmetrikus etilén-diamin-diecetsavat és 28 g koncentrált sósavat adunk egy gömblombikba, amelyet hőmérővel, hőfokszabályozóval, vízhűtéses visszafolyóhűtővel és fűtőköpennyel látunk el. A reakcióelegyet mágneses keverővei kevertetjük, 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük, majd a szűrletet 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 1,5 értékre állítjuk, majd közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. A szűrletet 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 5 értékre állítjuk, az illékony réteget vákuumban 60-70 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a szilárd maradékot vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. Proton és szén NMR vizsgálatok szerint szimmetrikus eíilén-diamin-diecetsav-laktámot kapunk.
C példa
2-Oxo-l,4-piperazin-diecetsav, etilén-diamin-triecetsav-laktám
Mintegy 40,8 g B példa szerint előállított 2-oxo-lpiperazin-ecetsavat és 70 g ionmentesített vizet adunk egy főzőpohárba és több órán keresztül mágneses keverővei kevertetjük. Ezután közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük, a szűrletet és 20,2 g bróm-ecetsavat főzőpohárba töltjük és teljes oldódásig kevertetjük. 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 7 értékre állítjuk, miközben jeges-vizes fürdővel 25 ”C alatti hőmérsékleten tartjuk. A fürdőt eltávolítjuk és az elegyet mintegy 35 ”C hőmérsékleten mintegy 4-5 órán keresztül kevertetjük, miközben 25 tömeg%-os nátriumhidroxid oldat segítségével pH - 7 értéken tartjuk. A reakcióelegyet néhány órán keresztül állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Mintegy 90-100 g maradékot közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. Az illékony részeket vákuumban 55-60 ”C hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten több órán keresztül szárítjuk. Proton és szén NMR vizsgálatok szerint etilén-diamin-triecetsav-laktámot kapunk.
D példa
Trinátrium-etilén-diamin-triecetsav
Mintegy 44,5 g C példa szerint előállított nyers 2-oxo-l,4-piperazin-diecetsavat és 280 g ionmentesített vizet töltünk egy főzőpohárba és teljes oldódásig kevertetjük. Kevertetés közben 110 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, miközben jeges fürdő segítségével 25 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Á hidrolízis beindításához az oldatot tartalmazó edényt °C hőmérsékletű fürdőbe merítjük. 15 perc elteltével az oldatot eltávolítjuk és jeges-vizes fürdőben lehűtjük. Proton és szén NMR vizsgálatok szerint trinátríum-etilén-diamin-triecetsavat kapunk lúgos hidrolízis oldatban.
E példa
4-Dietilén-triamino-ecetsav
Vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mágneses keverővei és hőmérővel ellátott lombikba 75,0 g ftálsavanhidridet, 350,5 g ecetsavat és 26,0 g dietilén-triamint adagolunk. A reakcióelegyet kevertetjük és másfél órán keresztül 116 ”C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Az illékony részeket vákuumban 65-70 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a kapott 218 g maradékot 600 ml etanolba öntjük kevertetés közben. 2 óra elteltével a szilárd anyagot közepes üvegszűrőn szűrjük. Kétszer 500 ml etanollal mossuk, majd vákuumban 60-65 °C hőmérsékleten szárítjuk. így mintegy 66 g diftaloil vegyületet kapunk.
A diftaloil vegyület etil-észterének előállításához 65,6 g diftaloil vegyületet, 17,7 g nátrium-karbonátot és 800 ml etanolt vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, adagolótölcsérrel, mechanikai keverővei, hőmérővel és hőfokszabályozóval ellátott lombikba töltünk. Kevertetés közben 15 perc alatt 51,0 g etil-bróm-acetátot adunk hozzá, majd 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. 200 ml etanolt Dean-Stark desztillációs feltéttel ledesztillálunk, majd a maradék reakcióelegyet őrölt jég hozzáadásával 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyet 5 órán keresztül jeges fürdőn tartjuk, majd közepes üvegszűrőn szüljük. A szilárd anyagot etanollal kétszer mossuk és vákuumban 65-70 °C hőmérsékleten szárítjuk. így mintegy 81 g etil-l,7-diftaloil-4-dietilén-triamin-acetátot kapunk. 30,32 g víz és 76,4 g koncentrált sósav elegyében
20,1 g (0,045 mól) etil-1,7-diftaloil-4-dietilén-triaminacetátot oldunk 93 °C hőmérsékleten, majd az elegyet
6,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott fehér csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet 60 °C hőmérsékleten vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. NMR vizsgálatok szerint a ftaloilcsoport nem hidrolizál teljesen. A két szilárd anyagot egyesítjük és kevés vízzel koncentrált sósavhoz adagoljuk. A sűrű elegyet 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. így 12,3 g ftálsavat kapunk. A szűrletet vákuumban bepárolva 13,9 g terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. A terméket vízben oldjuk, hozzáadunk 6 g 50 tömeg%-os nátriumhidroxid oldatot és aktív szénnel 100 °C hőmérsékleten kezeljük, szüljük és vákuumban bepároljuk. így 15,2 g 5-dietilén-triamin-ecetsavat kapunk.
I. példa
2-{(2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino]-etil)-aminoj2-( 5-acetamido-2-hidroxi-feml)-etánsav
10,3 g ionmentesített vizet, 15,1 g (0,1 mól) 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt, 14,8 g (0,1 mól) 50 tömeg%-os vizes glioxilsavat és 50,5 g metanolt adunk
HU 207 710 Β egy főzőpohárba és mágneses keverővei kevertetjük. Hozzáadunk 19,5 g A példa szerint előállított aszimmetrikus etilén-diamin-diecetsavat és jeges-vizes fürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet kevertetés közben 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 8,0 értékre állítjuk, miközben 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A jeges-vizes fürdőt eltávolítjuk, az elegyet pH = 8,7 értékre állítjuk és mintegy 2 órán keresztül 25-32 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mágneses keverővei, hőmérővel és futőköpennyel ellátott gömblombikba töltjük, kevertetés közben 8 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és közepes üvegszűrőn vákuumban szűqük. A szilárd anyagot levegőn 7 órán keresztül, majd vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. így mintegy 29,6 g szilárd anyagot kapunk, amelyet mintegy 300 g acetonnal eldörzsöltünk, és közepes üvegszurőn vákuumban szűqük. A szilárd anyagot további 300 g acetonnal mossuk, levegőn, majd vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül szárítjuk. így 26,7 g 2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5-acetamido-2-hidroxi-fenil)-etánsav-nátriumsót kapunk. A szilárd anyagot 180 g ionmentesített vízzel főzőpohárba töltjük és mágneses keverővei kevertetjük. Az elegyet koncentrált sósavval pH = 2,2 értékre állítjuk, amelynek hatására a felszabadult sav kicsapódik. A terméket szűqük, mintegy 150 g ionmentesített vízzel mossuk, vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. Mintegy 14,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek szerkezetét proton NMR vizsgálatok igazolják (lásd 1. táblázat).
2. példa
2-{(2-[(bísz(Karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboximetil)-amino}-2-(5-acetamido-2-[karboxi-metiloxi]-fenil)-etánsav
4,5 g ionmentesített vizet, 2,0 g bróm-ecetsavat és
2,5 g 1. példa szerint előállított 2-{(2-[(bísz(karboximetil))-amino]-etil)-amino}-2-(5-acetamido-2-hidroxifenil)-etánsavat töltünk egy kisméretű reakcióedénybe és jeges-vizes fürdővel hűtjük. A reakcióelegyet kevertetés közben 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 9,3 értékre állítjuk, miközben 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A jeges-vizes fürdőt eltávolítjuk és az elegyét 48 órán keresztül 35-40 °C hőmérsékleten kevertetjük, miközben 25 tömeg%-os nátriumhidroxid oldattal pH = 10,5-11,5 értéken tartjuk. A reakcióelegy egy részét (10,2 g) főzőpohárba töltjük és mágneses keverővei kevertetjük. 15 perc alatt 125 g acetont adunk hozzá, amelynek hatására olajos csapadékot kapunk. Az acetonos részt dekantáljuk, további 50 g acetont adunk a csapadékhoz, összekeverjük és a acetonos fázist eltávolítjuk. Az olajos maradékot levegőn, majd vákuumban 60-65 °C hőmérsékleten mintegy 2 órán keresztül szárítva sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket anioncserés kromatográfiával QSepharose-on 15 x 500 mm-es oszlopban 0-30 tömeg%-os hangyasavval 2 órán keresztül 3 ml/perc adagolással tisztítjuk. A frakciókat UV abszorpciós vizsgálattal ellenőrizzük és a megfelelő frakciókat egyesítjük. Liofilizálás után cím szerinti vegyületet kapunk (lásd az 1. táblázatot).
példa
2-{(2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboximetil)-aminoj-2-(5-amino-2-karböxi-metil-oxi-fe- ~ nil)-etánsav
Mintegy 40 mg 2. példa szerint előállított 2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-2-(5-acetamido-2-[karboxi-metil-oxi]-fenil)etánsavat 700 μΐ nehéz vízben oldunk és NaOD/D2O adagolásával pH = 13 értékre álb'tjuk. Az N-acetil-csoportot szobahőmérsékleten a megfelelő anilincsoporttá hidrolizáljuk. Proton NMR vizsgálatok szerint a cím szerinti vegyületet kapjuk (lásd az 1. táblázatot).
4, példa
2-f(2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino ]-etil)-( cianometil)-amino}-2-(5-acetamido-2-hidrojd-fenil)etánsav
3,1 g ionmentesített vizet és 2,5 g 1. példa szerint 2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5acetamido-2-hidroxi-fenil)-etánsavat adunk egy kisméretű üvegpohárba, majd jeges-vizes fürdőn lehűtjük. Az elegyet 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 9,8-9,9 értékre állítjuk, miközben -20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A jeges fürdőt eltávolítjuk és kevertetés közben 1,0 g 40 tömeg%-os vizes gbkol-nitril oldatot adunk hozzá, majd 25 tömeg%-os nátriumhidroxid oldattal pH = 9,9-10,0 értékre állítjuk. A reakcióelegyet hőmérővel, hőfokszabályozóval, vízzel hűtött visszafolyóhűtővel és hűtőköpennyel ellátott lombikba töltjük. Mágneses keverővei kevertetve 8 órán keresztül 49-50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és 72 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegy egy részletét (8,5 g) főzőpohárba töltjük és mágneses keverővei kevertetjük. 10 perc alatt 146 g acetont adunk hozzá, a kivált szilárd anyagról az acetont dekantáljuk, további 50 g acetont adunk hozzá, elkeverjük és az acetonos fázist eltávolítjuk. A szilárd maradékot vákuumban 60-65 °C hőmérsékleten mintegy 2 órán keresztül szárítjuk. így mintegy 2,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek szerkezetét proton NMR vizsgálatok igazolják (lásd az 1. táblázatot).
5. példa
2-{(2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino ]-etil)-(karboximetil)-aminoJ-2-(5-amino-2-hidroxi-fenil)-etánsav Mintegy 1,0 g 4. példa szerint előállított 2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(ciano-metil)-amino }-2-(5-acetamido-2-hidroxi-fenil)-etánsavat savas körülmények között hidrolizálva az amino-acetonitril funkciót a megfelelő acetátcsoporttá és az N-acetilcsoportot anilincsoporttá alakítjuk. Az amino-acetonitril vegyületet, 2,2 g nehézvizet és 7,8 g 20 tömeg%-os DCl-t kémcsőbe töltünk, ezt 33 percen keresztül 8889 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük, majd eltávolítjuk és lehűtjük. A hidrolízis proton NMR-rel követ7
HU 207 710 Β jük. Az oldatot fagyasztva-szárítva 1,3 g szilárd anyagot kapunk. A terméket anioncserés kromatográfiával Q-Sepharose-on 15 x 500 mm-es oszlopban 0-1 mól/1 ecetsavval 1 órán keresztül 3 ml/perc sebességgel eluálva tisztítjuk és 6 ml frakciót gyűjtünk. A frakciókat UV abszorpcióval vizsgáljuk és a megfelelő frakciókat egyesítjük. Liofilizálás után cím szerinti vegyületet kapunk (lásd az 1. táblázatot).
6. példa
2-f(2-[(bisz( Karboxi-metil))-amino ]-etil)-ammo }2-(5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsav és 2-[(2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]etil}-(karboxi-metil)-amino)-etil-(karboxi-metil)amino]-2-(5-acetamido-2-[karboxi-metil-oxi]-fenil)-etánsav
24,8 g ionmentesített vizet, 15,1 g (0,1 mól) 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt és 14,8 g (0,1 mól) 50 tömeg%-os vizes glioxilsavat főzőpohárba töltünk és jeges-vizes fürdőn lehűtjük. A reakcióelegyet 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 3,3 értékre állítjuk, miközben 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Hozzáadunk 9,8 g DETA-t, jeges-vizes fürdővel 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, amikoris a reakcióelegy pH = 10,2 értéket mutat. Az elegyet hőmérővel, hőfokszabályozóval, vízzel hűtött visszafolyóhűtővel és fűtőköpennyel ellátott lombikba töltjük, mágneses keverővei kevertetjük és mintegy 7 órán keresztül 75 “C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Egy nagyméretű főzőpohárba mintegy 1400 g acetont töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. 40 g fenti reakcióelegyet 10 perc alatt az acetonhoz adagolunk és így szilárd csapadékot kapunk. Az acetont dekantáljuk, a maradékot további 1460 g acetonnal elegyítjük és elkeverjük. A szilárd anyagot közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük, nagymenynyiségű acetonnal mossuk, majd vákuumban 6065 ”C hőmérsékleten néhány órán át szárítjuk. így mintegy 7,8 g szilárd anyagot kapunk, amely proton NMR vizsgálatok szerint a DETA vegyület kívánt izomerjeinek elegye.
5,3 g ionmentesített vizet és 4 g fent izolált szilárd anyagot főzőpohárba töltünk és mágneses keverővei mintegy 3 órán keresztül kevertetjük, miközben a szilárd anyag teljesen feloldódik. Kevertetés közben
10,1 g bróm-ecetsavat adunk hozzá, jeges-vizes fürdőn lehűtjük, 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 11 értékre állítjuk, miközben 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A jeges-vizes fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 50 órán keresztül 35-40 °C hőmérsékleten kevertetjük, miközben 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH = 10,5-11,5 értéken tartjuk. Egy főzőpohárba 240 g acetont töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. Mintegy 5 g fent előállított reakcióelegyet adunk az acetonos főzőpohárhoz, amelynek hatására szilárd csapadékot kapunk. Az acetont dekantáljuk, a maradékot további 245 g acetonnal keverjük, majd az acetonos fázist eltávolítjuk. A szilárd anyagot üvegszűrőn vákuumban szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 55-60 °C hőmérséklet en néhány órán keresztül szárítjuk. így mintegy 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (lásd az 1. táblázatot).
7. példa
2-{(2-[( bisz( Karboxi-metil) )-amino J-etil)-amino }2-(5-amino-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsav és
2-((2-((2-(( bisz( karboxi-metil) )-amino ]-etil]-(karboxi-metil)-amino)-etil}-(karboxi-metil)-ammo]-2(5-amino-2-( karboxi-metil-oxi )-fenil)-etánsav Mintegy 376 mg 6. példa szerint előállított 2.-((2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsavat és 2-[(2{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)-amino}-eíil-(karboxi-metiI)-amino]-2-(5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi]-fenil)-etánsavat 1,0 g nehézvízben oldunk és 5 csepp 37 tömeg%-os DCl-lel kezeljük. A savas oldatot 80 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán keresztül, amikoris proton NMR vizsgálat szerint gyakorlatilag teljesen átalakult az acetanilidcsoport. Az oldatot száraz jeges acetonos fürdőben fagyasztjuk és egy éjszakán keresztül liofilizálva cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában (lásd az 1. táblázatot).
8. példa
2-((2-( (bisz( Karboxi-metil) )-amino ]-etil)-aminoj(karboxi-metil)-aminoj-etil)-(karboxi-metil)-amino]-2-(5-atnino-2-( karboxi-metil-oxi )-fenil)-etánsav ml vízben 8,0 g E példa szerint előállított 4dietilén-triamin-ecetsavat oldunk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A hűtött oldathoz 6,08 g (0,04 mól) 4-acetamido-fenolt és 5,95 g (0,04 mól) 50 tömeg%-os vizes glioxilsav oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 °C alatti hőmérsékleten tartva 2,5 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. A kapott oldatot pH = 8,75 értéken lassan 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd kevertetés közben 4,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, végül egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a 25 ml maradékhoz 300 ml acetont adunk, az acetont a kapott szilárd csapadékról dekantáljuk. A csapadékot acetonnal többször mossuk, majd szárítás után 26,1 g sötét ragacsos szilárd anyagot kapunk. Ebből 26,05 g-ot 50 ml vízben oldunk, hozzáadunk 26,7 g (0,192 mól) bróm-ecetsavat, a kapott oldatot jeges fürdőn lehűtjük és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 10,5 értékre állítjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 23 órán keresztül 46 °C értéken melegítjük, miközben 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 10,5 értéken tartjuk. Ezután vákuumban 50 ml térfogatra bepároljuk, intenzív kevertetés közben 500 ml acetonhoz öntjük és a kapott csapadékot hagyjuk leülepedni. Az acetont dekantáljuk, a maradékot további 400 ml acetonnal elegyítjük, intenzíven elkeverjük és dekantáljuk. A műveletet 100 ml acetonnal megismételjük. A szilárd anyagot vákuumban szárítva 52,55 g barna szilárd anyagot kapunk. Ebből 2,00 g mintát 20 ml vízben oldunk és 1,48 g
HU 207 710 Β koncentrált sósavval kezelünk. Az oldatot 80 °C hőmérsékleten melegítjük addig, amíg proton NMR vizsgálatok szerint az N-acetil-csoport hidrolizálódik. Fagyasztva-szárítás után 2,13 g cím szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyag formájában (lásd az 1. táblázatot).
9. példa
2-[(2-/(2-f(2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino]-etil)~ (karboxi-metil)-amino}-etil)-(karboxi-metil)-amino/-etil)-(karboxi-metil)-amino]-2-(5-acetamido-2(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsav és 2-[(2-{(2[(bisz(karboxi-metil)-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-etil)-(2-[(bisz(karboxi-metil)-amino ]-etil)amino]-2-(5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsav
12,5 g ionmentesített vizet, 7,6 g 98 tömeg%-os Nacetamidofenolt és 7,4 g 50 tömeg%-os vizes glioxilsavat töltünk egy főzőpohárba és jeges-vizes fürdőn lehűtjük. Az elegyet 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 3,6 értékre állítjuk, miközben 20 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 7,2 g lineáris trietilén-tetraamint, amelynek hatására a pH 10,6 értékre emelkedik. Az elegyet hőmérővel, hőfokszabályozóval, vízzel hűtött visszafolyóhűtővel és fűtőköpennyel ellátott lombikba töltjük, mágneses keverővei kevertetjük, 4,5 órán keresztül 8083 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Egy főzőpohárba 175 g acetont töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. Mintegy 12 g fenti reakcióoldatot adunk az acetonhoz és így olajos csapadékot kapunk. Az acetont dekantáljuk, a maradékot további 175 g acetonnal elkeverjük, majd az acetonos fázist eltávolítjuk. A csapadékot vákuumban 60-65 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. így mintegy 3,1 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 100 g acetonban felvesszük, alaposan elkeverjük és közepes üvegszűrőn vákuumban szüljük. További 250 ml acetonnal mossuk és vákuumban mintegy 4 órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott, mintegy 2,0 g szilárd anyag proton NMR vizsgálatok szerint trietilén-tetraamin izomerek keveréke.
2,0 g ionmentesített vizet és 1,86 g fenti szilárd anyagot főzőpohárba töltünk és 1 órán keresztül kevertetjük, amelynek hatására a szilárd anyag szinte teljes mértékben feloldódik. Kevertetés közben 5,0 g bróm-ecetsavat adunk hozzá és az elegyet jeges-vizes fürdőn lehűtjük. Ezután mintegy pH = 10,5 értékre állítjuk és 47 órán keresztül 35-40 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben 25 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal pH = 10,5-11,5 értéken tartjuk. Egy főzőpohárba 130 g acetont töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. Mintegy 10,8 g fenti reakcióoldatot adunk az acetonhoz, amikoris szilárd csapadékot kapunk. Az acetont dekantáljuk, a amaradékot további 150 g acetonnal elegyítjük, elkeverjük, majd az acetonos fázist eltávolítjuk. A szilárd anyag vákuumban néhány órán keresztül 60-65 °C hőmérsékleten szárítva mintegy 7,2 g cím szerinti szilárd anyagot kapunk (lásd az 1. táblázatot).
példa
2.6- bisz[(bisz(Karboxi-metil))-amino)-(karboxi)metil]-4-(acetamido )-fenol
Egy főzőpohárba 38,6 g 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt, 35,3 g 98 tömeg%-os imino-diecetsavat, 150 ml metanolt, 38,5 g 50 tömeg%-os vizes glioxilsavat és 30 g ionmentesített vizet töltünk. Az elegyet jeges-vizes fürdőn lehűtjük és 50 tömeg%-os nátriumhidroxid oldattal kevertetés közben pH = 9,4 értékre állítjuk, miközben 30 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, hőmérővel és fűtőköpennyel ellátott lombikba töltjük, mintegy 74—76 °C hőmérsékletre melegítjük, miközben 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 8,7-9,5 értéken tartjuk. A melegítést 18 órán keresztül folytatjuk, miközben mintegy 40 g ionmentesített vízzel hígítjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. A szűrletet 75 g ionmentesített vízzel elegyítjük, a metanolt vákuumban mintegy 2025 °C hőmérsékleten eltávolítjuk és az oldatot néhány órán keresztül állni hagyjuk. A kivált csapadékot közepes üvegszűrőn vákuumban szűrjük. Mintegy 30 g szűrletet és 15 g etilétert elkeverünk és az éteres fázist elválasztjuk. Ezt a folyamatot 15 g, majd 10 g etil-éter alkalmazásával megismételjük. A vizes fázist vizes sósavval pH = 0,5 értékre állítjuk, az illékony részeket vákuumban 50-55 °C hőmérsékleten eltávolítjuk és így mintegy 13,5 g szilárd anyagot kapunk. Ezt 75 g metanolban felvesszük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vákuumban 70-75 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. A maradék proton NMR vizsgálatok szerint kevés szervetlen sót tartalmaz, de fő tömegében a kívánt biszubsztituált cím szerinti vegyület (lásd az 1. táblázatot).
11. példa
2.6- bisz{((2-[( bisz( Karboxi-metil))-amino ]-etil)(karboxi)-metil))-amino-metil}-4-(acetamido)-fenol
A D példa szerint előállított lúgos etilén-diamin-triecetsav-trinátriumsó oldatot jeges-vizes fürdőn lehűtjük és kevertetés közben sósavval mintegy pH = 13,8 értékre állítjuk. Az elegyet eközben 35 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk és így 210 g maradékot kapunk. A szilárd anyagot közepes üvegszűrőn vákuumban szüljük. A szűrletet 250 ml-es gömblombikba töltjük, amely vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mágneses keverővei, hőmérővel, hőfokszabályozóval, hűtőköpennyel és adagolótölcsérrel van ellátva. Az elegyet sósavval mintegy pH = 11 értékre állítjuk, miközben 30 °C hőmérséklet alatt tartjuk. Ezután mintegy 40 °C hőmérsékletre melegítjük, cseppenként 11,6 g 37 tömeg%-os formaldehid oldattal elegyítjük 35 perc alatt. A reakcióelegyet kevertetjük és 30 percen keresztül melegítjük, majd lehűtjük. 25 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mintegy pH· = 9,8 értékre állítjuk és adagolótölcsérbe töltjük Egy főzőpohárba 10,3 g 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt, 25,2 g ionmentesített vizet és 9,5 g
HU 207 710 Β tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot töltünk. Az elegyet teljes oldódásig kevertetjük. Az oldatot a fent megadott módon felszerelt gömblombikba töltjük és a megadott módon melegítjük és kevertetjük. A reakcióelegyet mintegy 65 °C hó'mérsékletre melegítjük, majd cseppenként mintegy 1 óra alatt hozzáadjuk a fent előállított formaldehid adduktumot. A reakcióelegyet további 12 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. Egy főzőpohárba 150 g acetont töltünk és mágneses keverővei kevertetjük. Mintegy 10 g nyers reakcióelegyet töltünk az acetonhoz és így olajos csapadékot kapunk. Az acetont dekantáljuk, a maradékot további 150 g acetonnal elegyítjük, elkeverjük, majd az acetonos fázist eltávolítjuk. A maradékot vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. így mintegy 3,1 g szilárd anyagot kapunk.
Mintegy 165 mg szilárd anyagot kevés vízben oldunk és Q-Sepbarose-zal töltött 1,5 x 50 cm-es oszlopra visszük és 0-1 mól/1 ammónium-acetát oldattal 2 órán keresztül 2 ml/perc adagolási sebességgel eluáljuk. A frakciókat 300 nm-nél vizsgáljuk. A termék a harmadik fő csúcsnál jelenik meg. Ezt izoláljuk és fagyasztva szántjuk. így 36,4 mg szilárd anyagot kapunk, amely proton és szén NMR, valamint Fab tömegsprektrometriás vizsgálatok szerint 2,6-bisz{((2[(bisz(karboxi~metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil))amino-metil}-4-(acetamido)-fenol (lásd az 1. táblázatot).
12. példa
2,6-bisz{((2-[(bisz(Karboxi-metil))-aminoJ-etil)(karboxi-metil))-amino-metil}-4-(amino)-fenol
Mintegy 264 mg 11. példa szerint előállított 2,6bisz {((2-[(bisz(Karboxi-metil))-amino]-etil)~(karboximetil))-amino-metil}4-(acetamido)-fenolt 5 mm-es NMR csőbe helyezünk és 0,5 ml nehézvíz és 0,5 ml 20 tömeg%-os DC1 elegyébe oldjuk. Az NMR csövet 85 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük egy rövid ideig, és a reakció lejátszódását NMR vizsgálattal követjük (az acetamid-metil protonok eltűnése és az ecetsav protonok megjelenése). A reakció mintegy 35 perc alatt játszódik le. A reakcióelegyet fagyasztva-szárítva nyers amin-hidrokloridot kapunk sötét szilárd anyag formájában. A nyersterméket kevés vízben oldjuk és Q-Sepharose-zal töltött 1,5 x 50 cm-es oszlopra visszük és ΟΙ mól/1 ammónium-acetáttal 3 óra alatt 2 ml/perc áramlással eluáljuk. A frakciókat 300 nm-nál vizsgáljuk. A tennék a harmadik fő csúcsban jelentkezik. Ezt izoláljuk és fagyasztva szántjuk. így 122 mg sárgás anyagot kapunk, amely a kívánt amin-származék és ammóniumklorid keveréke. Ezt a keveréket proton és szén NMR vizsgálattal és elemanalízissel jellemezhetjük, A sótartalmú terméket (több eljárásból összegyűjtött 250 mg) hangyasav formájú Q-Sepharose-on
1,5 x 50 cm-es oszlopban 0-10 tömeg%-os hangyasavval 4 órán keresztül eluálva tisztítjuk. A frakciókat 300 nm-en vizsgáljuk. A kívánt terméket az első csúcs tartalmazza. Ezt izoláljuk és fagyasztva-szárítjuk. így
8,3 mg fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek szerkezetét proton és szén NMR vizsgálattal és Fab tömegspektrometriával vizsgáljuk (lásd az 1. táblázatot).
13. példa
2,6-bisz{ ((2-[( bisz( Karboxi-metil amino )-etilJ(karboxi-metil))-amino-metil}-4-( izotiocianáto)-fe: nol
208 mg 12. példa szerint előállított keveréket (2,6bisz{((2-[(bisz(karboxi-metil))-amino)-etil]-(karboximeti]))-amino-metil}-4-(amino)-fenol és 15 tömeg% NH4C1) kevés vízben oldunk és Sephadex G-10-zel töltött 1 x 30 cm-es oszlopra visszük. A sómentes amint vízzel eluáljuk és fagyasztva-szárítjuk (11,5 mg). Ezt az amint 10 ml vízben oldjuk és gömblombikba töltjük. Hozzáadjuk 0,015 ml (10 ekvivalens) tiofoszgén 1 ml metilén-kloridban felvett oldatát, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután metilén-kloriddal többször mosva eltávolítjuk a tiofoszgén feleslegét és a vizes fázist fagyasztva-szárítjuk. A kapott nyers izotiocianátos terméket Fab tömegspektrometriával jellemezzük (lásd az 1. táblázatot).
14. példa
2-[( (bisz(Karboxi-metil))-amino)-metil]-4-( acetamido)-fenol
35,3 g ionmentesített vizet, 35,3 g (0,25 mól) 98 tömeg%-os imino-diecetsavat és 29,9 g 50 íömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mechanikai keverővei, hőmérővel, hőfokszabályozóval és adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba mérünk. A reakcióelegyet kevertetés közben 55 °C hőmérsékletre melegítjük, az adagolótölcsérből 15 perc alatt 21,5 g 37 tömeg%-os, vizes formaldehid oldatot adunk hozzá és 45 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük és adagolótölcsérbe töltjük. Egy gömblombikot a fent megadott módon felszerelünk és hozzáadunk 38,7 g (0,25 mól) 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt, 35,3 g ionmentesített vizet és 12,2 g 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet kevertetés közben mintegy 65 °C hőmérsékletre melegítjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk a fenti formaldehid-imino-diecetsav adduktum oldatot. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 65 ”C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 55,5 g koncentrált sósavat, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet néhány hétre állni hagyjuk, majd a kristályos csapadékot szűrjük, ionmentesített vízzel mossuk és 65 °C hőmérsékleten vákuumban több órán keresztül szárítjuk. így mintegy 17,4 g szilárd anyagot kapunk, amelynek szerkezetét proton NMR vizsgálattal igazoljuk (lásd az 1. táblázatot).
75. példa
2-([( bisz( Karboxi-metil))-amino ]-metil)-6({([(bisz(karboxi-metil))-amino ]-etil )-(karboxi-metil)-amino}-metil)-4-(acetamido)-fenol
Mintegy 5,7 g C példa szerint előállított nyers 2oxo-l,4-piperazin-diecetsayat és 38,6 g ionmentesített
HU 207 710 Β vizet főzőpohárba mérünk és a laktám teljes oldódásáig kevertetjük. Ezután jeges-vizes fürdőbe helyezzük és 30 ’C alatti hőmérsékleten 13,5 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot kémcsőbe töltjük és 10 percen keresztül 90 °C hőmérsékletű vízfürdőben melegítjük, majd jeges-vizes fürdőben lehűtjük. A laktám etilén-diamin-triecetsav trinátriumsóvá történő átalakulását proton NMR vizsgálattal követjük. A lúgos oldatot jeges-vizes fürdőbe merítjük és 25 ’C alatti hőmérsékleten sósavval mintegy pH = 11,9 értékre állítjuk. Ezután egy reakcióedénybe töltjük, 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,5 g 37 tömeg%-os, vizes formaldehid oldatot, miközben a pH érték beállításához kevés vizes lúgoldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül kevertetjük, miközben vizes nátrium-hidroxid oldat adagolásával pH = 11,ΟΙ 1,5 értéken tartjuk.
Egy külön reakcióedénybe 1,5 g 2,6-[((bisz(karboxi-metil))-amino)-etil]-4-(acetamido)-fenolt (12. példa) és 2,5 g ionmentesített vizet mérünk. Az elegyet jeges hűtőbe merítjük és 25 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldattal mintegy pH = 11 értékre állítjuk. A kapott fenolos vegyülethez mintegy 30 perc alatt 30 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a formaldehid adduktum oldatot. A reakcióelegyet további 10 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. Egy főzőpohárba 100 g acetont mérünk és mágneses keverővei kevertetjük. Mintegy 10 g nyers reakcióelegyet adunk az acetonhoz és így csapadék tornájában gumiszerű anyagot kapunk. Az acetonos részt dekantáljuk, a maradékot további 50 g acetonnal elegyítjük és jól elkeverjük. Az acetonos fázist eltávolítjuk és a maradékot vákuumban 60-65 ’C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. A kívánt terméket a nyers elegyből izoláljuk, amelyhez vizes oldat formájában Q-Sepharose-zal töltött oszlopra visszük. A kívánt frakciót all. példában leírt módon izoláljuk (lásd az 1. táblázatot).
U példa
N,N’-di(2-Hidroxi, 5-acetamido-benzil)-etilén-diamin-N,N'-diecetsav (összehasonlító példa) g (0,056 mól) etilén-diamin-N,N’-diecetsavat, g ionmentesített vizet, 7,0 g 50 tömeg%-os nátriumhidroxid oldatot és 5,0 g metanolt mérünk egy vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mechanikai keverővei, hőmérővel, hőfokszabályozóval, adagolótölcsérrel ellátott gömblombikba. A reakcióelegyet 55 ’C hőmérsékletre melegítjük, 9,2 g (0,11 mól) 37 tömeg%-os, vizes formaldehid oldatot mérünk az adagolótölcsérbe és 20 perc alatt a reakcióelegyhez adagoljuk. A reakcióelegyet ezután 1 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és egy adagolótölcsérbe töltjük. Egy fenti módon felszerelt reakcióedénybe 17,2 g (0,11 mól) 4-acetamido-fenolt, 36 g ionmentesített vizet, 2,0 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot és 36 g metanolt mérünk. Az elegyet 65 ’C hőmérsékletre melegítjük és a vizes formaldehid/etilén-diamin-N,N’diecetsav adduktum oldatot 1 óra 15 perc alatt hozzáadagoljuk. A reakcióelegyet további 12 órán keresztül 64-65 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük. A reakciótermék egy részét bepároljuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. Az oldatot sósavval pH = 1,5— 2,0 értékre állítjuk, amelynek hatására az acetil termék kicsapódik. A terméket szüljük, ionmentesített vízzel mossuk és vákuumban 55-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. A termék szerkezetét proton NMR vizsgálattal ellenőrizzük?
V példa
N, N’-di( 2-Hidroxi-5-amino-benzil)-etilén-diaminΝ,Ν’-diecetsav-hidroklorid (összehasonlító példa)
O, 9 g U példa szerint előállított termékhez 12,5 g ionmentesített vizet és 8 g koncentrált sósavat adunk. Az oldatot gömblombikban 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk és az amin-hidroklorid terméket vákuumban 50-60 °C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk. A termék szerkezetét proton NMR vizsgálattal igazoljuk.
W példa
Etilén-diamin-di[(2-hidroxi-5-acetamido-fenil)ecetsav] (összehasonlító példa)
30,0 g (0,20 mól) 50 tömeg%-os vizes glioxilsavat,
30,9 g (0,20 mól) 98 tömeg%-os 4-acetamido-fenolt és 22 g ionmentesített vizet mérünk egy vízzel hűtött visszafolyóhűtővel mechanikai keverővei, hőmérővel, hőfokszabályozóval, ellátott lombikba. A reakcióelegyet jeges-vizes fürdőben lehűtjük és kevertetés közben 30 ’C hőmérsékleten lassan 19,0 g 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 6,1 g (0,10 mól) etilén-diamint, majd a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet öt órán keresztül 85-86 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Mintegy 20 g vizes reakcióterméket 10 g etil-éterrel kezelünk, az éteres fázist eltávolítjuk és az eljárást megismételjük. A vizes fázist kevertetés közben sósavval mintegy pH = 4,2 értékre állítjuk, majd hozzáadunk 35 g acetont. Az acetonos fázist eltávolítjuk, a maradékot 65 g metanollal elkeverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 55-60 ’C hőmérsékleten néhány órán keresztül szárítjuk.
X példa
Etilén-diamin-di[(2-hidroxi-5-amino-fenil)-ecetsav] (összehasonlító példa)
4,5 g fenti szilárd anyagot 6 g ionmentesített vízzel és 21 g koncentrált sósavval elegyítünk. Az elegyet szűrjük és 6 g vízzel hígítjuk. Az oldatot vízzel hűtött visszafolyóhűtővel, mechanikai keverővei, hőmérővel ellátott lombikba töltjük, 1 órán keresztül 100-103 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd leszűrjük. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk és a terméket, az etilén-diamin-di(2-hidroxi-5-amino-fenil)-ecetsav-hidrokloridot vákuumban 60 ’C hőmérsékleten több órán keresztül szárítjuk. Az acetilcsoport hidrolízisét proton NMR vizsgálattal követjük.
A következő példákban a komplexek előállítását ismertetjük. A példákban a következő kifejezéseket alkalmazzuk:
HU 207 710 Β
OAc jelentése acetátcsoport,
VRK jelentése vékonyréteg-kromatográfia, környezeti hőmérséklet jelentése szobahőmérséklet, vagyis mintegy 20-25 °C, egy éjszakán keresztül jelentése mintegy 9-18 óra, SP-Sephadex C-25 gyanta egy kationcserélő gyanta, amely szulfonsavcsoportokat hordoz.
A vegyületek ittrium- és/vagy szamárium-komplexét az alábbi eljárással állítjuk elő, a komplexképződés százalékos arányát az alábbi módszerrel vizsgáljuk:
A komplexek előállításához 0,0003 mól/1 ittrium oldatot alkalmazunk (YC13.6H2O, 303,26 g/mól, Y(OAc)3, 12,1 tömeg% víz). A radioaktív YC13 sót radioaktivitást elosztjuk az eluátumokban és az oszlopban mérhető radioaktivitás értékével. Ezzel a módszerrel a komplexkötés nélküli ittrium az oszlopban marad.
Aszamárium komplexet az ittrium komplex előállí5 tásánál leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 0,0003 mól/1 szamáriumot állítunk elő úgy, hogy 348,7 g/mól Sm2O3-at oldunk 0,1 mól/1 sósavban. A radioaktív Sm-153-t 0,003 mól/1 koncentrációjú és 0,1 mól/1 sósavban felvett oldat formájában a Univer10 sity of Missouri Research Reactor, Columbia, Missouri, USA-tói kaptuk. A komplexképződés mértékét az ittrium komplexnél megadott módon ellenőriztük. A mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
| pld. | Z | X | r5 | n | Ri | r2 | r3 | R4 | B |
| 1. | -nhcoch3 | -H | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (a) |
| 2. | -nhcoch3 | ch2cooh | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (b) |
| 3. | -nh2 | ch2cooh | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (b) |
| 4. | -nhcoch3 | -H | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (c) |
| 5, | -nh2 | -H | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (b) |
| 6. | -nhcoch3 | CH2CO2H | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (d)+(e) |
| 7. | -nh2 | ch2cooh | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (d)+(e) |
| 8. | -nh2 | ch2cooh | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (e) |
| 9. | -nhcoch3 | ch2co2h | -H | 0 | - | - | -H | -COOH | (f)+(g) |
| 10. | -nhcoch3 | -H | (i) | 0 | - | - | -H | -COOH | (h) |
| 11. | -nhcoch3 | -H | (i) | 0 | - | - | -H | -H | (b) |
| 12. | -nh2 | -H | (j) | 0 | - | - | -H | -H | (b) |
| 13. | -nh2 | -H | (j) | 0 | - | - | -H | -H | (b) |
| 14. | -nhcoch3 | -H | -H | 0 | - | - | -H | -H | (h) |
| 15. | -NHCOCH3 | -H | (1) | 0 | - | - | -H | -H | (h) |
(Oakridge National Laboratories) használjuk a kívánt radioaktivitás elérésére. 10 μΐ ligandum oldatot 40 (0,03 mól/1) adunk 990 μΐ ittrium oldathoz, amikoris a ligandum/fém arány 1:1. (Tízszeres mennyiségű ligandum oldatot használunk akkor, ha a ligandum/fém arány 10:1.) Néhány mikroliter sósav avgy nátriumhidroxid felhasználásával az oldatot pH = 7,4 értékre 45 állítjuk. A komplexbe vitt ittrium mennyiségét kationcserélő módszerrel határozzuk meg.
ml-es műanyag oszlopot 1-2 ml vízben duzzasztott Sephadex C-25 kationcserélő gyantával töltünk meg.
A vizet nyomással gyantaréteg tetejéig feltöltjük. 15 μΐ 50 komplexet (alacsony radioaktivitás esetén alkalmazhatunk ennél nagyobb mennyiséget is) adunk a gyanta tetejére, majd 2 ml izotóniás sóoldat/koncentrált ammóniumhidroxid oldat 4:1 arányú keverékével eluáljuk. Az eluálást szintén nyomás alatt végezzük. További 2 ml eluens- 55 sel az összes folyadékot eltávolítjuk. A száraz gyantát egy harmadik számlálócsőbe töltjük és a három csövet nártium-jodid számlálóval Canberra-féle sokcsatornás analizátorral és komputerrel ligáljuk. A komplexképződés mértékének megállapításához a két eluátumban mérhető 60
2. táblázat
| Komplex pld. sz. | Vegyüld pld. sz. | Komplex (10:1) | |
| Y | Sm | ||
| 16 | 1 | 98 | |
| 17 | 2 | 99 | |
| 18 | 2 | 99 | |
| 19 | 3 | 99 | |
| 20 | 4 | 99 | |
| 21 | 5 | 99 | |
| 22 | 6 | 99 | |
| 23 | 7 | 96xx | |
| 24 | 8 | 99XX | |
| 25 | 9 | 99 | |
| 26 | 10 | 98 | |
| 27 ‘ | .11 | 99 | |
| 28 | 11 | 98x |
HU 207 710 Β
| Komplex pld. sz. | Vegyület | Komplex (10:1) | |
| 29 | pitj^z. | 99 | |
| 30 | 12 | 98 | |
| 31 | 12 | 98x | |
| 32 | 12 | 98x | |
| 33 | 15 | 99 |
x = ligandum/fém arány 1:1 xx = ligandum/fém arány 50:1
I-XVpéldák és A-F összehasonlító példák
Bifiinkcionális kelátok in vivő vizsgálata
Néhány ritka földfém kelát stabilitását állatokban elvégzett in vivő kísérletekkel ellenőrizték. így például Rosoff és munkatársai radioaktív ritka földfém kelátok egerekben mérhető eloszlását vizsgálták bizonyos amino-karbonsavakra vonatkozóan (International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 14,129-135,1963). Az in vivő kísérlet során megállapították, hogy a kelátképző szer és a szervetlen vagy szerves testalkotó ritka földfémmel szemben mutatott aktivitása meghatározza annak elhelyezkedését és kiválasztódását. A feltevések szerint az erős ritka földfém kelátok csak nagyon kismértékben disszociálódnak és választódnak ki, míg a gyenge és közepes erősségű kelátok sokkal könnyebben disszociálódnak és így a szervekben, így a májban feldúsulnak. Bár a májban mért radionuklid koncentráció nem mindig a gyenge komplex kötés következménye, néhány esetben ez a fémkelátnak a májjal szemben mutatott affinitásával magyarázható (lásd A és B összehasonlító példákat a 3. táblázatban). Az előállított vegyületekkel májfunkciót határozunk meg (Fritzberg, Alán R.: Radiopharmaceuticals: Progress and Clinical Perspectives, 1, 1986, valamint a 4 088 747 és 4 091 088 számú USA-beli szabadalmi leírások).
Az előállított szamárium- és/vagy ittrium-kelátok bioeloszlását vizsgálva a májban in vivő körülmények között kapott százalékos értékek kvalitatíve mutatják a kelát stabilitását. Összehasonlításként NTA és EDTA kelátok szolgálnak. A szamáriumot komplex kötés nélkül szamárium-klorid formájában is vizsgáljuk.
Sprague-Dawley féle 150-200 g testtömegű patkányokat ketrecekbe helyezünk és tetszőleges mennyiségű táplálékkal és vízzel látunk el. Mintegy 5 napos akklimatizálódás után az állatokat 15-30 percen keresztül fonó lámpa alá helyezve kitágítjuk a farokvénát. Ezután az állatokat vizsgálati ketrecbe helyezzük, a farkot alkohollal megtisztítjuk és a farki vénán keresztül 50-200 μΐ injekciót adunk be. A kezelés után az állatokat egy másik ketrecbe helyezzük, majd 2 óra elteltével megöljük. Az állatokat felboncoljuk, a szerveket ionmentesített vízzel leöblítjük, megszárítjuk és számlálóberendezéssel vizsgáljuk. Minden anyagból legalább három standardot készítünk és a százalékos dózis kiszámolásához az adott szervben mérhető radioaktivitást elosztjuk a standardban mérhető affinitással és szorozzuk százzal. A mérési eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
| Biológiai pld. sz. | Hatóanyag pld. sz.x | Fémkom- ponens | Májban mérhető dózis (%) |
| I | 1 | Y | 0,87 |
| II | 2 | Y | 0,22 |
| ΙΠ | 3 | Y | 0,22 |
| IV | 4 | Y | 1,4 |
| V | 5 | Y | 0,38 |
| VI | 6 | Sm | 0,38 |
| VII | 9 | Sm | 2,8 |
| VIH(IO) | 10 | Sm | 1,3 |
| VIH (300) | 10 | Sm | 0,12 |
| νίπ (10) | 10 | Y | 0,39 |
| VIII (300) | 10 | Ho | 0,26 |
| IX | 11 | Y | 0,22 |
| X | 11 | Sm | 0,33 |
| XI | 12 | Y | 0,28 |
| XII | 12 | Y | 0,18 |
| ΧΙΠ | 12 | Sm | 0,35 |
| XIV | 12 | Sm | 0,26 |
| XV | 15 | Y | 0,37 |
| Α | U (összehp.) | Sm | 12 |
| Β | X (összehp.) | Sm | 24 |
| C | EDTA | Sm | 8,4 |
| D | EDTA | Sm | 4,4 |
| Ε | NTA | Sm | 8,6 |
| F | SmCl^ | Sm | 39 |
x = A komplexekben a ligandum/fém arány 10:1 a I-XI., XHL és XV. példákban, 1:1 a ΧΠ. és XIV. példákban, 5:1 a C példákban és mintegy 300:1 a D és E példákban.
XVI. és XVII. példák
A fent leírt módon előállítjuk az ittrium és a l-(pamino-benzil)-dietilén-triamin-pentán-ecetsav (ABDTPA), illetve 2. példa szerinti ligandum (XVI. példa) vagy 12. példa szerinti ligandum (XVH. példa) 1:1 arányú komplexét. Ezekből 100 μΐ térfogatú alikvot részeket külön-külön centrifuga csövekbe töltünk. A fémet olyan feleslegben alkalmazzuk, hogy minimalizáljuk a térfogatváltozást és a szükséges időt. A fém hozzáadásától számított másfél óra elteltével a komplexképződés mértékét Sephadex C-25 kationcserélő módszerrel méqük és ezt hasonlítjuk a komplex eredeti mennyiséghez. A komplex százalék és az adagolt fém arányából számítható a ligandum/fém kpmplex labilitása. Az eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg és az EDTA-ittrium komplexhez hasonlítjuk.
HU 207 710 Β
4. táblázat
| Fém/H- gandum | Komplex képződés mértéke (%) | |||
| mólarány | XVI. példa | XVII. példa | ABDTPA | EDTA |
| 1 | 99 | 95 | 97 | 98 |
| 10 | 94 | 93 | 95 | 86 |
| 100 | 84 | 90 | 92 | 78 |
| 250 | - | 90 | 87 | 48 |
| 500 | 75 | 79 | 70 | 16 |
XVIII. példa
0,5 mól/1 nátrium-acetát pufferben (pH = 6,5) 0,18 mól/1 koncentrációjú oldatot készítünk l-(p-amino-benzil)-dietilén-triamin-pentán-ecetsavból (ABDTPA) és 12. példa szerinti ligandumból. Az oldatokat 0,03 mól/1 ittrium-klorid formájában 1,5 ekvivalens ittrium-90-nel kezeljük. A kapott komplex pH értéke 5-6. Az ittrium-90 feleslegét 1 ml Chelex gyantán távolítjuk el. A pufferolt termék komplex koncentrációja 0,0013 mól/1. Ebből megfelelő mennyiséget 1,7 x 10'9 mól aldehid-tartalmú CC-46 monoklón antitesthez adva komplex/antitest 40:1 arányú adduktumot képzünk. Egy óra elteltével az antitestre számolva 236 mól feleslegű NaCNBH3-t adunk az elegyhez és azt mintegy egy órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az antitestet és a kovalens kötésű komplexet a megkötetlen komplextől Sephadex G-25 gélszűréssel eltávolítjuk. Ezzel a módszerrel átlagban 5,0 komplex/antitest értéket kapunk l-(p-amino-benzil)-dietilén-triaminpentán-ecetsavra és 5,4 komplex/antitest értéket kapunk a 12. példa szerinti ligandumra.
XIX. példa
A XVIII. példa szerinti antitest/komplex konjugátum inért tulajdonságának bemutatására a konjugátumot felesleges mennyiségű dietilén-triamin-pentánecetsavval (DTPA) kezeljük. A tisztított antitest/komplex konjugátumot HEPES pufferhez (Ν-2-hidroxi-etilpiperazin-N’-2-etánszulfonsav) adjuk pH = 7,4 értéken és megfelelő mennyiségű 0,1 mól/1 DTPA oldattal (Ph = 7,4) kezeljük, ahol a DPTA mólfeleslege mintegy 1000 az antitesthez kötött komplexhez viszonyítva. Egy óra elteltével a minta alikvot részéből az antitest/komplex konjugátumot elválasztjuk az alacsony móltömegű részektől, majd a maradékot vizsgáljuk. Az eredményekből megállapítható, hogy az ABDTPA rendszerben több mint 98% ittrium, míg a 12. példa szerinti ligandumot tartalmazó rendszerben mintegy 39% ittrium vész el.
XX. példa
2,6-biszf ((2-[ (bisz( Karboxi-metil) )-amino ]-etil)(karboxi-metil))-amino-metil}-4-(amino)-fenol, szamárium komplex
Szamárium oldat előállításához egy 1 ml-es fiolában radioaktív 153Sm-et (200 μΐ 3 x 104 mól/1 koncentrációjú oldat 0,1 mól/1 sósavban felvéve, 6 x 10' 5 mmól) és „hideg” SmCl3 x 6H2O-t (4,8 mg, 1,31 x líí2 mmól) egyesítünk. Ezt az oldatot 3,2 mg (5,31 x 10'3 mmól) 11. példa szerint előállított 2,6biszf ((2-[bisz[(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboximetil))-amino-metil}-4-(acetamido)-fenolhoz adjuk. A reakcióelegyet 40 μΐ 1,0 mól/1 nátrium-hidroxiddal pH = 7 értékre állítjuk. Sephadex C-25 módszer szerint a komplexképződés mértéke 68%.
A kapott komplexet Q-Sepharose-on 1,25 x 21 cmes oszlopon 0-1 mól/1 nátrium-kloriddal 30 percen keresztül 2 ml/perc sebességgel áramoltatva és 285 nmnél vizsgálva anioncserés kromatográfiával tisztítjuk. A komplexet tartalmazó frakciókat (egyenként 1 ml, összesen 6 ml) egyesítjük, amikoris a komplexképződés mértéke 95%.
XXL példa
2,6-biszf((2-[(bisz( Karboxi-metil ))-amino ]-etil)(karboxi-metil))-atmno-metil)-4-(amino)-fenol, szamárium komplex és C-46 monoklón antitest konjugátum
Kis üvegfiolába 60 mg (7,14 x 10'1 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot töltünk és hozzáadunk 1 ml (mintegy 8,8 x 10‘4 mmól) XX. példa szerinti komplex oldatot. Az oldatot 10 μΐ (1,31 x 101 mmól) tiofoszgén 1 ml kloroformban felvett oldatával elegyítjük, majd a fiolát lezárjuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül rázzuk, majd a vizes fázist 1 ml kloroformmal kétszer mossuk. A komplexképzés mértéke 96%.
100 μΐ (mintegy 8,8 X 10'5 mmól) fenti izotiocianát Sm komplexet 100 μΐ 8 mg/ml koncentrációjú (mintegy 5,3 x 106 mmól) CC-46 monoklón antitesttel elegyítjük és 24 órán keresztül állni hagyjuk. A komplex/antitest konjugátum mennyisége méret szerinti kromatográfiás vizsgálat szerint 46%.
XXII. példa
2-/bisz( 2-[ ((bisz( karboxi-metil) )-amino)-etil j-amino-2-[5-amino-2-( karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav és 2-[(2-[(2-{bisz(karboxi-metil))~aminoj-etil)(karboxi-metil)-amino)-etil]-(karboxi-metil)-amino]-2-[5-amino-2-( karboxi-metil-oxi )-fenil]-etánsav, szamárium komplex
266 mg 7. példa szerinti Iiofilizált szilárd anyagot 1 ml vízben oldjuk. 33,85 μΐ oldatot 1 ml 3 x 104 mól/1 SmCl3 0,1 n sósavban felvett oldatával kezelünk, amely nyomokban radioaktív I53Sm-t tartalmaz. A komplex oldatot 50 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal mintegy pH = 13, majd 1,0 n sósavval mintegy pH = 7,5 értékre állítjuk. A komplexbe vitt szamárium mennyisége a 16-33. példa szerint meghatározva 100%.
A komplex inért tulajdonságának ellenőrzése kétszer 500 μΐ komplex oldatot külön fiolákba töltünk. Az egyik részletet 1-2 μΐ 0,1 n sósavval kezelünk a pH csökkenéséig, míg a másik részletet 0,1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük a pH növekedéséig. A komplexeket 5-10 percen keresztül ülepítjük, majd a komplex tartalmat a pH függ1
HU 207 710 Β vényében a 16-33. példában leírt módon ellenőrizzük. A mérési eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
| pH | Komplex tartalom (%) |
| 1 | 98 |
| 2 | 100 |
| 3 | 100 |
| 4 | 100 |
| 5 | 100 |
| 7 | 100 |
| 9 | 100 |
| 11 | 100 |
| 13 | 100 |
XXIII. példa
2-[(2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)-amino/-etil)-(karboxi-metil)-amino]-2[5-amino-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav szamáríum komplex
13,9 g 8. példa szerinti barnás szilárd anyagot 772 μΐ vízben oldunk. 500 μΐ ligandum oldatot 1 ml 3 x 10'4 mól/1 SmCl3 oldattal (0,1 n sósav) elegyítjük, amely radioaktív ,53Sm-t tartalmaz. A komplex oldatot 1,0 n nátrium-hidroxiddal mintegy pH = 7 értékre állítjuk. A komplexképződés mértéke a 16-33. példa szerint meghatározva 96%.
A komplex inért tulajdonságának meghatározásához 2 x 500 μΐ komplex oldatot külön fiolákba töltünk. Az egyik részletet a pH csökkenéséig 1-2 μΐ 1,0 n sósavval, a másik részletet a pH növekedéséig 0,1 n, 1,0 n, illetve 50 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük. A komplexeket mintegy 5 percen keresztül ülepítjük, majd a komplextartalmat a pH függvényében a 16-33. példákban leírt módon vizsgáljuk. A mérési eredményeket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
| PH | Komplex tartalom (%) |
| 1 | 91 |
| 2 | 88 |
| 3 | 92 |
| 5 | 96 |
| 7 | 96 |
| 9 | 99 |
| 12 | 98 |
| 13 | 99 |
A bioelosztás vizsgálatához komplexeket állítunk elő a ligandum és fém elkeverésével és pH = 7-8 értékre állításával. A komplexbe ment fém tartalmát kationcserélő kromatográfiával határozzuk meg. A szabad fémet a gyantán megkötjük, míg a komplexbe vitt fémet eíuáljuk.
100 μΐ komplexet Sprague-Dawley féle patkányok farki vénájába fecskendezünk. Kezelés után 1 órával az állatokat megöljük és szövetmintákat veszünk. A szöveteket lemérjük és a sugárzás mértékét nátrium-jodid számlálóban meghatározzuk és standard értékhez hasonlítjuk. A vérben mérhető dózist úgy számoljuk, hogy az állat tömegének becsült vértartalma 6,5%. Az izomzat számolásánál a testtömeg 46%-ából indulunk ki. A csontban mérhető mennyiség a combcsont dózisának huszonötszöröse. A következő példákban különböző ligandumokat, eltérő mennyiségeket és különböző fémeket alkalmazunk. Nem radioaktív fémeket alkalmazunk a kívánt ligandum/fém arány eléréséhez és nyomnyi mennyiségű radioaktív fémet alkalmazunk a bioeloszlás vizsgálatához.
XXIV. példa
A 10. példa szerinti ligandumot Sm-153 oldattal elegyítjük. Az Sm koncentráció 3 x 104 mól/1, a ligandumot háromszázszoros mólfeleslegben alkalmazzuk. A bioeloszlás 52,7% a csontban, 0,12% a májban, 0,005% a lépben, 0,23% az izomzatban és 0,05% a vérben.
XXV. példa
A 10. példa szerinti ligandumot Ηο-166-tal keverjük, a Ho koncentráció 3 X 104 mól/1, a készítmény háromszázszoros mólfeleslegű ligandumot tartalmaz. A bioeloszlás 52,9% a csontban, 0,26% a májban, 0,007% a lépben, 1,1% az izomzatban és 0,09% a vérben.
XXVI példa
A 10. példa szerinti ligandumot Sm-153-mal visszük komplexbe, Sm koncentrációja 3 x 104 mól/1, a ligandum tízszeres mólfeleslegben fordul elő. Bioeloszlás 48,5% a csontban, 1,3% a májban, 0,01% a lépben, 0,73% az izomzatban és 0,18% a vérben.
XXVII. példa
Egy nyulat a patkányoknál leírt módon kezelünk Y-90 tartalmú készítménnyel, ahol az Y koncentráció 3 x 104 mól/1, a 10. példa szerinti ligandum tízszeres mólfeleslegben fordul elő. A bioeloszlás 59% a csontban, 1,1% a májban, 0,19% a lépben, 1,5% az izomzatban és 0,68% a vérben.
XXVIII. példa
Az 1. példa szerinti ligandumot nyomnyi mennyiségű Υ-90-nel viszünk komplexbe. Az Y koncentráció 3 x 10-4 mól/1, a ligandumot tízszeres mólfeleslegben alkalmazzuk-. A patkányban mért bioeloszlás 56,1% a csontban, 0,87% a májban, 0,03% a lépben, 0,78% az izomzatban és 0,57% a vérben.
HU 207 710 Β
XXIX. példa
A jobb proximális felkarcsontban csontszarkómás és jelentős bénaságot mutató kutyát i. v. injekció formájában komplexszel kezelünk. A komplex előállításához 10. példa szerinti ligandumot Sm-153 oldattal kezeljük. Az Sm koncentráció 3 x 104 mól/1, a ligandumot háromszázszoros mólfeleslegben alkalmazzuk. Az Sm-153 fajlagos aktivitása 30 mCi/ml. A kezelés során alkalmazott Sm-153 dózis 0,95 mCi/kg testtömeg. A kezelés után egy héttel a kutya járása jelentősen javult.
általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, -CH2CO2H,
-CH2CN vagy -(CH2)m-N(CH2COOH)2 képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 0,1,2 vagy 3, vagy
B jelentése -N(CH2COOH)2 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy
A) egy (TV) általános képletű vegyületet vagy en10 nek farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletben
NMR adatok
| Példaszám | ppm |
| 1 | 2.0 (s, 3H); 2.41 (s, 4H); 2.95 (s, 4H); 4.42 (s, IH); 6.2-7.2 (m, 3H) |
| 2 | 2.2 (s, 3H); 2.61 (s, 4H); 2.9-3.4 (m, 8H); 4.6 (s,lH); 6.6-7.5 (m, 3H); 8.45 (s, IH) |
| 3 | 2.0-3.0 (m, 12H); 4.1 (s, IH); 6.4 (s, 3H); 8.1 (s, IH) |
| 4 | 1.9 (s, 3H); 2.35 (s, 4H); 2.75 (s, 4H); 3.5 (s, 2H); 4.15 (s, IH); 6.1-7.0 (m, 3H) |
| 5 | 3.0-3.4 (m, 4H); 3.4-4.2 (m, 6H); 4.6 (s, IH); 7.0-7.4 (m, 3H) |
| 6 | 2.35 (s, 3H); 2.55-4.6 (m, 19H); 7.0-7.8 (m, 3H) |
| 7 | 3.2-4.7 (m, 19H); 7.2-8.0 (m, 3H) |
| 8 | 3.0-4.6 (m, 19H); 6.8-7.8 (m, 3H) |
| 9 | 2.0 (s, 3H); 2.2-44 (m, 25H); 6.5-74 (m, 3H) |
| 10 | 2.1 (s, 3H); 3.15 (s, 8H); 3.35 (s, 2H); 6.4-7.2 (m, 2H) |
| 11 | 2.1 (s, 3H); 3.25 (s, 8H); 3.6 (s, 8H); 3.85 (s, 4H); 4.35 (s, 4H); 7.42 (s, 2H); 8.15 (s, IH) |
| 12 | 3.3 (s, 8H); 3.5 (s, 4H); 3.65 (s, 8H); 4.13 (s, 4H); 7.48 (s, 2H) |
| 13 | FAB MS: m/e 644 (M+H), 586 (-NCS) |
| 14 | 2.3 (s, 3H); 3.35 (s, 4H); 3.75 (s, 2H); 6.6-7.3 (m, 3H) |
| 15 | 2.1 (s, 3H); 3.28 (s, 2H); 3.5 (s, 4H); 3.8 (s, 2H); 3.95 (m, 6H); 4.27 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 7.2-8.2 (m, 2H) |
+ A 13. példára vonatkozóan tömegspektrum adatokat adunk meg.
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű orto ligáló funkciós csoporttal rendelkező bifunkcionális kelátok és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben Z jelentése aminocsoport, 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoport vagy izotiocianátocsoport,X jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos alkil-COOH képletű csoport,R3 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése hidrogénatom vagy -CO2H képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy-CH(R])-[N-(CH2)m]n-N(CH2COOH)2 ch2cooh általános képletű csoport, aholRj jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 1, 2 vagy 3,B jelentése-N-ÍCH.j^tN-ÍCH^Jp-N-CCH^OOH),I l r6 cii2coohZ és Rs jelentése a fenti,X’ jelentése hidrogénatom,40 H-B általános képletű vegyülettel és formaldehiddel vagy glioxilsavval reagáltatunk, ahol B jelentése a fenti, bázis és oldószer jelenlétében legfeljebb 20 °C hőmérsékleten, majd melegítés után az (I) általános kép45 letű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben az alábbi lépéseket hajtjuk végre,i) a kapott vegyületet halogén-karbonsavval reagáltatjuk pH = 9 vagy ennél nagyobb értéken bázis jelenlétében 20 °C alatti hőmérsékleten és így olyan (I)50 általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletébenX jelentése 1-4 szénatomos alkil-COOH képletű csoport, ii) az i) lépésben kapott és Z helyén -NH-CO-CH3 55 képletű csoportot tartalmazó vegyületet víz jelenlétében nátrium-hidroxiddal hidrolizálva Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, iii) az A) lépésben kapott vegyületet glikol-nitrillel rea60 gáltatjuk bázis jelenlétében pH = 9 vagy ennél16 3HU 207 710 Β magasabb értéken, legfeljebb 20 °C hőmérsékleten, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rg jelentése cianometilcsoport, majd a cianocsoportot víz jelenlétében kívánt esetben sósavval vagy DCl-lel hidrolizálva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rg jelentése -CH2COOH képletű csoport, iv) az A) lépésben kapott és Z helyén -NH-CO-CH3 képletű csoportot tartalmazó vegyületet nehézvíz jelenlétében DC1 vagy NaOD segítségével hidrolizáljuk melegítés közben, és így Z helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ésv) a fenti lépések bármelyikében előállított és Z helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet tiofoszgénnel Z helyén izotiocianátocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, vi) a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR5 -CHÍRO-tN-TOJ^CHzCOOHjj 1 ch2cooh általános képletű csoport, ahol Z, X, R3, R4 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR4 jelentése karboxilcsoport,Z, X, R3, R4 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenX jelentése hidrogénatom,Z, R3, R4, R5 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlető vegyületek előállítására, amelyek képletébenZ jelentése aminocsoport vagy izotiocianátocsoport X, R3, R4 R5 és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5-acetamido-2-hidroxi-fenil)-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-acetamido-fenolt és glioxilsavat aszimmetrikus etilén-diamin-diecetsavval reagáltatunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás 2-{((2[bisz(karboxi-metil))-amino)-etil]-(karboxi-metil)amino}-2-[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott 2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-éBl)-amino}-2-[5* acetamido-2-hidroxi-fenil]-etánsavat bróm-ecetsavval reagáltatunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti ii) eljárás 2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-2-[5-amino-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-((2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-2-[5-acetamido-2-(karboxi-métil-oxi)-fenil]etánsavat víz jelenlétében nátrium-hidroxiddal reagáltatunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti iii) eljárás 2-((2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino }-2-[5-amino-2-hidroxi)-fenil)-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5-acetamido-2-hidroxi)fenil)-etánsavat glikolnitrillel és nátrium-hidroxiddal 2-{(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(ciano-metil)-amino}-2-[5-acetamido-2-hidroxi)-fenil]-etánsavvá alakítunk és ezt víz jelenlétében sósavval hidrolizáljuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-{bisz(2[((bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-acetamidofenolt, glioxilsavat dietilén-triaminnal reagáltatunk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-((2-((2[bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-etil)-(karboxi-metil)-amino]-2-[5-acetamido2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-acetamidofenolt, glioxilsavat dietilén-triaminnal reagáltatunk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti iv) eljárás 2-{bisz(2[(2-[bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino}-2-(5amino-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil)-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-{bisz(2-[((bisz(karboximetil))-amino)-etil]-amino}-2-[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsavat nehézvíz jelenlétében DCl-lel reagáltatunk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti iv) eljárás 2-((2-((2[bisz(karboxi-metil))-amino)-etil]-(karboxi-etil)-amino)-etil}-(karboxi-metil)-amino]-2-[5-amino-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-[(2-{(bisz(karboxi-metil))-amino)-etil](karboxi-etil)-amino)-etil} -(karboxi-metil)-amino]-2[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsavat nehézvíz jelenlétében DCl-lel reagáltatunk.
- 15. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-((2-((2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)amino}-etil)-(karboxi-metil)-amino]-2-[5-amino-2(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy dietilén-triamin-ecetsavat és acetamidofenolt glioxilsavval reagáltatunk.
- 16. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-((2-((217HU 207 710 Β {(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)-amino}~etil)-(karboxi-metil)-amino]-etil)-(karboximetil)-amino} -2-[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy acetamidofenolt és glioxilsavat lineáris trietilén-tetraaminnal reagáltatunk.
- 17. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-[(2-{(2[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil)-amino} -etil)-(2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-amino] 2-[5-acetamido-2-(karboxi-metil-oxi)-fenil]-etánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-acetamidofenolt és glioxilsavat lineáris trietilén-tetraaminnal reagáltatunk.
- 18. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2,6bisz[(bisz(karboxi-metil)-amino)-(karboxi)-metil]-4(acetamido)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-acetamido-fenolt és imino-diecetsavat glioxisavval reagáltatunk.
- 19. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2,6-bisz{((2/(bisz(karboxi-metil))-amino/-etil)-(karboxi-metil))amino-metiI}-4-(acetamido)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy etilén-diamin-triecetsav-trinátrium sót és vizes formaldehidet 4-acetamido-fenollal reagáltatunk.
- 20. Az 1. igénypont szerinti iv) eljárás 2,6-bisz{((220 [(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil))amino-metil}-4-(amino)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz{((2-[(bisz(karboxi-metil))-amino]-etil)-(karboxi-metil))-amino-metil}-4-(acetamido)5 fenolt nehézvíz jelenlétében CDl-lel reagáltatunk.
- 21. Az 1. igénypont szerinti v) eljárás 2,6-bisz[((2{(bisz(karboxi-metil))-amino}-etil)-(kárboxi-metil))- * amino-metil]-4-(izotiocianato)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott 2,6-bisz{((2-[(bisz(karbo10 xi-metil))-amino]-etil }-(karboxi-metil))-amino-metil }4-(amino)-fenolt tiofoszgénnel reagáltatunk.
- 22. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-/((bisz(karboxi-metil))-amino)-rnetil/-6-[({[bisz(karboxi-metil)]amino)-etil}-(karboxi-metil)-amino)-metil]-4-(acet15 amido)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy imido-diecetsavat és formaldehidet 4-acetamido-fenollal reagáltatunk.
- 23. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás 2-[((bisz(karboxi-metil))-amino)-metil]-6-[({([bisz(karboxi-metil)]amino)-etil}-(karboxi-metil))-amino]-metil)-4-(acetamido)-fenol előállítására, azzal jellemezve, hogy etilén-diamin-triecetsavat és formaldehidet 2-[((bisz(karboxi-metil))-amino)-metil]-4-(acetamido)-fenollal reagáltatunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU911928A HU215932B (hu) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Eljárás orto ligáló funkciós csoportot tartalmazó kelátok komplexei, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU192991A HUT69173A (en) | 1988-10-31 | 1991-06-10 | Process for producing coniugates from chelant complexes containing ortho ligating functional group and bonded antbody or antbody-fragment and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26515888A | 1988-10-31 | 1988-10-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895608D0 HU895608D0 (en) | 1990-01-28 |
| HUT51594A HUT51594A (en) | 1990-05-28 |
| HU207710B true HU207710B (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=23009266
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911928A HU911928D0 (en) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Process for the production of chelates and its complexes containing orto ligating functional group, and the medical preparations containing thereof |
| HU895608A HU207710B (en) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Process for producing chelate-forming compounds containing ortho-ligating functional group |
| HU911929A HU911929D0 (en) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Process for the production of conjugates containing orto ligating functional group from chelate complexes and joint antibodies or antibody fragments and the medical preparations containing thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911928A HU911928D0 (en) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Process for the production of chelates and its complexes containing orto ligating functional group, and the medical preparations containing thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911929A HU911929D0 (en) | 1988-10-31 | 1989-10-30 | Process for the production of conjugates containing orto ligating functional group from chelate complexes and joint antibodies or antibody fragments and the medical preparations containing thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0570022B1 (hu) |
| JP (1) | JP2845328B2 (hu) |
| KR (1) | KR0153468B1 (hu) |
| CN (2) | CN1038929C (hu) |
| AT (3) | ATE121727T1 (hu) |
| AU (1) | AU628095B2 (hu) |
| BR (1) | BR8905657A (hu) |
| CA (1) | CA2001765C (hu) |
| DE (3) | DE68927271T2 (hu) |
| DK (1) | DK541389A (hu) |
| ES (2) | ES2092188T3 (hu) |
| FI (1) | FI895141A0 (hu) |
| HK (3) | HK122796A (hu) |
| HU (3) | HU911928D0 (hu) |
| IE (2) | IE980697A1 (hu) |
| IL (1) | IL92160A (hu) |
| NO (1) | NO178571C (hu) |
| NZ (1) | NZ231180A (hu) |
| PH (1) | PH31170A (hu) |
| PT (3) | PT92157B (hu) |
| SG (1) | SG44640A1 (hu) |
| TW (1) | TW201694B (hu) |
| ZA (1) | ZA898271B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10206690A1 (de) | 2002-02-18 | 2003-08-28 | Bsh Bosch Siemens Hausgeraete | Dampfgarer sowie Anordnung und Verfahren zum Dampfgaren |
| US5342925A (en) * | 1991-01-30 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Radioactive compositions for soft tissue tumors |
| US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
| DE4136489A1 (de) * | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Neue diethylentriamin-derivate und deren verwendung zu diagnostischen und therapeutischen zwecken |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5250728A (en) * | 1991-12-12 | 1993-10-05 | Hampshire Chemical Corp. | Preparation of ethylenediaminetriacetic acid |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| FR2706889A1 (en) * | 1993-06-23 | 1994-12-30 | Oreal | Use of N-(arylmethylene)ethylenediaminetriacetate, N-(arylmethylene)iminodiacetate or N,N'-di(arylmethylene)ethylenediaminediacetate compounds against oxidative stress |
| EP0668854B1 (fr) * | 1992-11-13 | 1999-10-13 | L'oreal | Utilisation de n-arylmethylene ethylenediaminetriacetates, n-arylmethylene iminodiacetates ou n,n'-diarylmethylene ethylenediaminacetates contre le stress oxydant |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| DE19507820A1 (de) | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| FR2737204B1 (fr) * | 1995-07-26 | 1997-09-12 | Oreal | Derives de n,n'-di(aralkyl)n,n'-di(carboxylakyl)alkylene di- ou triamine et de n-(aralkyl)n'-(carboxyalkyl) n,n'-di(carboxyalkyl)alkylene di- ou triamine et leur utilisation en pharmacie et en cosmetique |
| TR200002256T2 (tr) | 1998-02-04 | 2001-03-21 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Demir celatlama tedavisinde N,N' -BIS(2-Hidroksibenzil) etilendiamin-N, N'diasetik asit içeren farmasötikler. |
| US6646157B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-11-11 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for making HBED |
| ES2551880T3 (es) * | 2007-09-20 | 2015-11-24 | Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Consultingowe Adob Sp. Z O.O. Sp. K. | Un proceso para la preparación de ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilenodiamino-N,N'-diacético y sus derivados |
| CN102746341A (zh) * | 2012-07-20 | 2012-10-24 | 武汉工程大学 | 硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法 |
| CN104840563A (zh) * | 2015-05-09 | 2015-08-19 | 马德亮 | 一种治疗骨转移癌的中药制剂 |
| CN116806830A (zh) * | 2022-09-14 | 2023-09-29 | 江苏省农业科学院 | 一种溶杆菌来源嗜铁素的应用 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2763680A (en) * | 1953-12-15 | 1956-09-18 | Ciba Ltd | Imino-dicarboxylic acids and functional derivatives thereof and process of making same |
| CH353747A (de) * | 1955-12-06 | 1961-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von Schwermetallkomplexverbindungen und Verwendung derselben zur Bekämpfung von Schwermetallmangelerscheinungen von Pflanzen |
| DE1187132B (de) * | 1963-08-24 | 1965-02-11 | Agfa Ag | Photographisches Material |
| US4046793A (en) * | 1971-10-01 | 1977-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Chelates for the regulation of metal-deficiency phenomena in plants |
| US3994966A (en) | 1972-09-28 | 1976-11-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chelating agents |
| ES415154A1 (es) * | 1973-05-15 | 1976-02-16 | Dabeer Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados fenolicos de acidos hidro-xialquil-alquilenodiamino aceticos y sus sales. |
| US3965254A (en) | 1973-05-23 | 1976-06-22 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of calcific tumors |
| ES417766A1 (es) * | 1973-07-28 | 1976-02-16 | Dabeer Sa | Procedimiento para la obtencion de quelatos de hierro apli-cables como correctores de la clorosis ferrica en los vege- tales. |
| US4043998A (en) | 1974-10-09 | 1977-08-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | 1-(P-benzenediazonium)-ethylenediamine tetraacetic acid |
| US4088747A (en) | 1975-02-19 | 1978-05-09 | Australian Atomic Energy Commission | Phenolic amino-carboxylic acid radiopharmaceuticals |
| US4091088A (en) | 1975-02-19 | 1978-05-23 | Australian Atomic Energy Commission | Phenolic amino-carboxylic acid complexes for forming radiopharmaceuticals |
| US4193983A (en) | 1978-05-16 | 1980-03-18 | Syva Company | Labeled liposome particle compositions and immunoassays therewith |
| US4432907A (en) | 1979-09-10 | 1984-02-21 | Analytical Radiation Corporation | Diamine acid fluorescent chelates |
| US4352751A (en) | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| US4622420A (en) | 1980-03-18 | 1986-11-11 | The Regents Of The University Of California | Chelating agents and method |
| US4399817A (en) | 1981-06-30 | 1983-08-23 | The Procter & Gamble Company | Boron containing polyphosphonates for the treatment of calcific tumors |
| CA1205028A (en) * | 1981-07-01 | 1986-05-27 | Jerald C. Hinshaw | Fluorescent chelates and labeled specific binding reagents prepared therefrom |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| US4454106A (en) | 1982-06-07 | 1984-06-12 | Gansow Otto A | Use of metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| US4479930A (en) | 1982-07-26 | 1984-10-30 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Amines coupled wth dicyclic dianhydrides capable of being radiolabeled product |
| SE8301395L (sv) | 1983-03-15 | 1984-09-16 | Wallac Oy | Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler |
| US4824986A (en) | 1985-04-26 | 1989-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metal chelate protein conjugate |
| US4678667A (en) | 1985-07-02 | 1987-07-07 | 501 Regents of the University of California | Macrocyclic bifunctional chelating agents |
| IT1213029B (it) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
| US4831175A (en) * | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
-
1989
- 1989-10-27 IE IE19980697A patent/IE980697A1/en unknown
- 1989-10-27 NZ NZ231180A patent/NZ231180A/en unknown
- 1989-10-27 PH PH39431A patent/PH31170A/en unknown
- 1989-10-27 IE IE19980696A patent/IE980696A1/en unknown
- 1989-10-30 DK DK541389A patent/DK541389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-30 HU HU911928A patent/HU911928D0/hu unknown
- 1989-10-30 FI FI895141A patent/FI895141A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 JP JP1282843A patent/JP2845328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-30 HU HU895608A patent/HU207710B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 CN CN89108398A patent/CN1038929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-30 KR KR1019890015647A patent/KR0153468B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 NO NO894326A patent/NO178571C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 IL IL9216089A patent/IL92160A/en unknown
- 1989-10-30 TW TW080105912A patent/TW201694B/zh active
- 1989-10-30 HU HU911929A patent/HU911929D0/hu unknown
- 1989-10-30 CA CA002001765A patent/CA2001765C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-30 PT PT92157A patent/PT92157B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-30 AU AU43916/89A patent/AU628095B2/en not_active Ceased
- 1989-10-31 AT AT89120190T patent/ATE121727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-31 BR BR898905657A patent/BR8905657A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-10-31 ES ES93110123T patent/ES2092188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 EP EP93110124A patent/EP0570022B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 ES ES93110124T patent/ES2090787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 ZA ZA898271A patent/ZA898271B/xx unknown
- 1989-10-31 DE DE68927271T patent/DE68927271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 AT AT93110123T patent/ATE143353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-31 AT AT93110124T patent/ATE140917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-31 DE DE68922368T patent/DE68922368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 EP EP89120190A patent/EP0367223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 SG SG1996004766A patent/SG44640A1/en unknown
- 1989-10-31 DE DE68926913T patent/DE68926913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-31 EP EP93110123A patent/EP0566166B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-21 CN CN93118881A patent/CN1045290C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 PT PT101729A patent/PT101729B/pt active IP Right Grant
- 1995-06-27 PT PT101728A patent/PT101728B/pt active IP Right Grant
-
1996
- 1996-07-11 HK HK122796A patent/HK122796A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-25 HK HK98106633A patent/HK1007555A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 HK HK98106632A patent/HK1007554A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5342604A (en) | Complexes possessing ortho ligating functionality | |
| US5696239A (en) | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof | |
| US5124471A (en) | Bifunctional dtpa-type ligand | |
| JP2831073B2 (ja) | 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体 | |
| US5756065A (en) | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents | |
| US5652361A (en) | Macrocyclic ligands and complexes | |
| HU207710B (en) | Process for producing chelate-forming compounds containing ortho-ligating functional group | |
| CN107847618B (zh) | Hbed-二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途 | |
| KR0153501B1 (ko) | 오르토 결합 작용기를 갖는 킬란트 및 그의 착물 | |
| HU215932B (hu) | Eljárás orto ligáló funkciós csoportot tartalmazó kelátok komplexei, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NZ245370A (en) | Chelants containing amino groups;complexes,conjugates and pharmaceutical formulations thereof | |
| HU221187B1 (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, complexes and conjugates with antibody thereof and medicaments containing the same and diagnostics compraising these conjugates and complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |